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1. HEMATOPOIESE E OS LINFCITOS T A hematopoiese ou hemopoiese a produo dos elementos celulares e figurados do tecido sanguneo.

. A atividade hematopoitica gera mais de nove tipos celulares diferentes, divididos em: linhagem linfoide (linfcitos T e B, clulas NK (natural killer) e clulas dendrticas linfoides); e linhagem eritromielide (macrfagos, eosinfilos, neutrfilos, mastcitos, eritrcitos etc), a partir de uma entidade celular denominada clula-tronco hematopoitica ou HSC (hematopoietic stem cell) O desenvolvimento da linhagem linfoide conta com diversos stios acessrios e complementares. Mas, para efeitos didticos este texto focar somente as principais fontes ou tecidos linfoides primrios, que so: a medula ssea para linfcitos B e o timo para linfcitos T.

Os linfcitos T so elementos da imunidade adquirida. Eles so caracterizados pela expresso do receptor de clulas T ou TCR (T-cell receptor) e, por de formarem diversas subpopulaes com diferentes funes no seu desempenho fisiolgico. A maturao das clulas T feita no timo. Funcionalmente, os linfcitos T dividem-se em linfcitos T auxiliares ou helpers, linfcitos T citotxicos e linfcitos T supressores. A defesa primria contra patgenos no citosol o linfcito T citotxico (Tc ou TCL). Contrariamente, a defesa primria contra um patgeno no interior de vesculas uma sub-diviso de linfcitos T auxiliares (Th1). - Linfcitos T citotxicos

TCLs so uma subdiviso de linfcitos T que expressam um tipo especial de antgeno nas suas superfcies chamado CD8. Essas clulas reconhecem antgenos do patgeno que so exibidos na superfcie da clula infectada e matam a clula impedindo portanto que a infeco se espalhe pelas clulas - Clulas T Auxiliares Th Clulas Th so uma subdiviso de clulas T que expressam um tipo especial de antgeno nas suas superfcies chamado CD4. H trs subpopulaes de clulas Th: Clulas Th0, Th1 e Th2. Quando clulas no iniciadas Th0 encontram um antgeno em tecidos linfides secundrios, elas so capazes de se diferenciar em clulas inflamatrias Th1 ou em clulas auxiliares Th2, que podem ser distinguidas pelas citocinas que elas produzem (Figura 2). Se uma clula Th0 se torna uma Th1 ou uma Th2 depende das citocinas no meio, que so influenciadas pelo antgeno. Por exemplo, alguns antgenos estimulam a produo de IL-4 o que favorece a gerao de clulas Th2 enquanto que outros antgenos estimulam a produo de IL-12, que favorece a gerao de clulas Th1. Clulas Th1 e Th2 afetam clulas diferentes e influenciam o tipo da resposta imune, como mostrado na Figura 3. Citocinas produzidas pelas clulas Th1 ativam macrfagos e participam na gerao de clulas Tc, resultando em uma resposta imune mediada por clulas. Contrariamente, citocinas produzidas pelas clulas Th2 ajudam a ativar clulas B, resultando na produo de anticorpos. Alm disso, citocinas Th2 tambm ativam granulcitos. Igualmente importante, cada subpopulao pode exercer influncias inibitrias uma em relao outra. IFN- produzido pelas clulas Th1 inibem a proliferao de clulas Th2 e Il-10 produzida pelas clulas Th2 inibe a produo de IFN- pelas clulas Th1. Alm disso, embora no mostra do, IL-4 inibe a produo de clulas Th1. Assim, a resposta imune dirigida ao tipo de resposta que requerida para lidar com o patgeno encontrado respostas mediadas por clulas para patgenos intracelulares ou respostas humorais contra patgenos extracelulares. - Linfcitos T regulatrias (Tregs) Clulas T regulatrias (Tregs) so uma populao de clulas recentemente descrita que regulam respostas imunes. Elas no impedem a ativao inicial de clula T; ao contrrio, elas inibem uma resposta contnua e impedem respostas

crnicas e potencialmente danosas. Elas no tm caractersticas de clulas Th1 ou Th2, mas elas podem suprimir as respostas de Th1 e Th2. 2. RECEPTORES DE DE CLULA T (TCR) O TCR um heterodmero composto de uma cadeia e uma de aproximadamente igual tamanho (Figura 8). Cada cadeia tem uma cauda citoplasmtica curta mas de tamanho suficiente para transduzir um sinal de ativao para a clula. Ambas as cadeias tm uma regio transmembrana que compreende os aminocidos hidrofbicos pelos quais a molcula ancorada na membrana celular. Ambas as cadeias tm uma regio constante e uma regio varivel semelhante s cadeias de imunoglobulina. A regio varivel de ambas as cadeias contm regies hipervariveis que determinam a especificidade para o antgeno. Cada clula T carrega um TCR de uma nica especificidade (i.e. h excluso allica).

3. RECONHECIMENTO DO ANTGENO PELA CLULA T As clulas T reconhecem antgenos que se originam no interior de outras clulas, como peptdeos virais de clulas infectadas, atravs da ligao especfica aos peptdeos antignicos que so apresentados na superfcie das clulas infectadas no contexto das molculas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC). As clulas T utilizam seus TCR para reconhecer a combinao singular da molcula do MHC com o peptdeo antignico. Diferente das clulas B, que reconhecem apenas uma poro do antgeno, a clula T reconhece os resduos da molcula do MHC do peptdeo antignico.

A interao entre o TCR e molculas de MHC no muito forte. Molculas acessrias so necessrias para ajudar a estabilizar a interao (Figura 11). Estas incluem: 1) CD4 ligando-se a MHC de Classe II, que assegura que clulas Th somente interajam com APCs; 2) CD8 ligando-se a MHC classe I, que assegura que clulas Tc possam interagir com clulas alvo; 3) CD2 ligando-se a LFA-3 e 4) LFA-1 ligando-se a ICAM-1. As molculas acessrias so invariantes e no contribuem para a especificidade da interao, que apenas determinada pelo TCR. A expresso de molculas acessrias pode ser aumentada em resposta a citocina, que uma maneira pela qual citocinas modulam as respostas imunes. 4. EFETIVIDADE DE LINFTICOS T As funes efetoras das clulas T so induzidas somente quando complexos MHC: peptdeos so reconhecidos na superfcie da clula alvo pelo receptor de um linfcito T efetor ativado. Esse reconhecimento instrui a clula T efetora a aderir mais fortemente clula-alvo portadora do antgeno e a liberar suas

molculas efetoras diretamente na clula-alvo, levando ativao ou morte desse alvo. 4.1. CLULAS TH NAS RESPOSTAS IMUNES Depois que as clulas Th reconhecem um antgeno especfico apresentado por uma APC, elas podem iniciar vrios processos imunes centrais. Eles incluem: 1) seleo dos mecanismos efetores apropriados (ex. Ativao de clulas B ou gerao de Tc); 2) induo da proliferao das clulas efetoras apropriadas e 3) aumento da atividade funcional de outras clulas (ex. Granulcitos, macrfagos, clulas NK). H trs subpopulaes de clulas Th: Clulas Th0, Th1 e Th2. Quando clulas no iniciadas Th0 encontram um antgeno em tecidos linfides secundrios, elas so capazes de se diferenciar em clulas inflamatrias Th1 ou em clulas auxiliares Th2, que podem ser distinguidas pelas citocinas que elas produzem. Se uma clula Th0 se torna uma Th1 ou uma Th2 depende das citocinas no meio, que so influenciadas pelo antgeno. Por exemplo, alguns antgenos estimulam a produo de IL-4 o que favorece a gerao de clulas Th2 enquanto que outros antgenos estimulam a produo de IL-12, que favorece a gerao de clulas Th1. Clulas Th1 e Th2 afetam clulas diferentes e influenciam o tipo da resposta imune. Citocinas produzidas pelas clulas Th1 ativam macrfagos e participam na gerao de clulas Tc, resultando em uma resposta imune mediada por clulas. Contrariamente, citocinas produzidas pelas clulas Th2 ajudam a ativar clulas B, resultando na produo de anticorpos. Alm disso, citocinas Th2 tambm ativam granulcitos. Igualmente importante cada subpopulao pode exercer influncias inibitrias uma em relao outra. IFN- produzido pelas clulas Th1 inibem a proliferao de clulas Th2 e Il-10 produzidas pelas clulas Th2 inibe a produo de IFN- pelas clulas Th1. Alm disso, embora no mostrado, IL-4 inibe a produo de clulas Th1. Assim, a resposta imune dirigida ao tipo de resposta que requerida para lidar com o patgeno encontrado respostas mediadas por clulas para patgenos intracelulares ou respostas humorais contra patgenos extracelulares. 4.2. CLULAS TCD8 NAS RESPOSTAS IMUNES

Os Linfcitos TCD8 so os linfcitos citotxicos ou tambm chamado de Killers. Os receptores TCR liga-se a outros que todas as clulas humanas possuem (complexo MHC I), e que apresentam pptidos (fragmentos deprotenas) que elas estejam a produzir superfcie da clula. No caso que os complexos MHC I (Complexo de Histocompatibilidade) - pptido sejam reconhecidos por uma clula TCD8, esta ltima desencadear a morte da clula que apresenta o pptido atravs de enzimas citoliticas chamadas de porinas que induzem a apoptose da clula alvo por desequilbrio osmtico. Todos os linfcitos TCD8 que tm receptores que reagem a substncias do prprio corpo morrem durante o seu "estgio" no timo. Quando o linfcito T CD8+ reconhece um antignico no-self com o seu receptor numa molcula MHC classe I de uma clula do organismo, ele liberta substncias (perforina) que criam um poro na membrana, lisando (rompendo osmoticamente) a clula, ou ento libertam mediadores (granzima) que induzem a clula a iniciar a apoptose (morte celular programada). H milhes de linfcitos CD8 em circulao no organismo, cada um com receptores aleatrios para todos os pptidos possveis no-self. Normalmente o linfcito T CD8 naive s mata as clulas se for estimulado por citocinas dos linfcitos T CD4 (reguladores: ver mais frente). Se um linfcito TCD8 com determinado receptor for estimulado dessa forma, ele divide-se em mais clulas citotxicas e um pequeno grupo de clulas aquiescentes e de longa esperana de vida, as clulas memria, manter-se-o em circulao (entre o sangue e os gnglios linfticos). Estas clulas de memria podem ser activadas mais tarde de uma forma mais eficiente, mais rpida e independentemente da presena de citocinas produzidas pelos linfcitos CD4, aps reconhecimento do pptido para o qual so especficas, apresentado por uma molcula de MHC classe I. 4.3. CELULAS T REGULATRIAS NAS RESPOSTAS IMUNES Os mecanismos efetores destas clulas ainda no foram claramente elucidados, entretanto, postula-se que haja trs mecanismos de ao para estas clulas: - Contato clula clula

Este tipo de mecanismo depende do contato da Tregs com a clula TCD4 efetora, requer a participao de molculas de superfcie, tais como TGF- e CTLA-4; alm de molculas citolticas (Fas e granzima B). A molcula CTLA-4 libera sinais inibitrios aps a ligao com o receptor de membrana B7-1 (CD80) expresso em clulas dendrticas e clulas T ativadas. - Liberao de citocinas inibitrias Em modelos experimentais in vivo o papel das citocinas inibitrias IL-10 e TGF1 na regulao da resposta imunolgica complexo e depende do tempo e contexto desta resposta. Enquanto a IL-10 inibe a ativao das APCs e antagonista do IFN-, sendo relacionada s reaes de controle da inflamao nos tecidos alvo.