6.6.4. Terapia trombolitica.

Farmacologia

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Captulo 6. 6. Fibrinolisis y frmacos trombolticos

4. TERAPIA FIBRINOLTICA: FARMACOLOGA
En los ltimos aos la terapia brinoltica se ha desarrollado ms ampliamente que otras reas de la medicina. Cada ao, las publicaciones sobre terapia tromboltica van en umento, debido a que, las enfermedades tromboemblicas son una de las principales causas de morbi-mortalidad en el mundo occidental. El tratamiento brinoltico tiene como n potenciar la trombolisis, restaurando el ujo de un vaso (arterial o venoso) ocluido recientemente por un trombo. Est dirigido al tratamiento del trombo ms que a la causa de la trombosis. Se diferencia por ello del tratamiento anticoagulante, el cual se emplea primariamente para prevenir la formacin de trombos y evitar la progresin y extensin de los ya formados. Los frmacos brinolticos son proteasas que actan como activadores directos o indirectos del plasmingeno, dando lugar a la conversin de esta proenzima en su forma activa (plasmina), que a su vez cataliza la degradacin de brina o bringeno y la disolucin del cogulo. Estos frmacos pueden subdividirse tericamente en activadores brinespeccos y no brinespeccos (Fig. 4). Los activadores no brinespeccos como la estreptoquinasa (SK), la uroquinasa (UK), y la anistreplasa (APSAC), convierten tanto al plasmingeno circulante como al unido al cogulo en plasmina, dando lugar no slo a la lisis de la brina en el cogulo, sino tambin a una importante brinogenolisis sistmica, brinogenemia y elevacin de los productos circulantes de la degradacin de la brina (PDF). En virtud de su relativa selectividad por el complejo binario plasmingeno-brina, los activadores brinespeccos (t-PA, scu-PA, reteplasa) dan lugar, fundamentalmente, a la lisis de brina en la supercie del cogulo sin afectar tericamente al bringeno circulante

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(31). Los frmacos trombolticos han sido clasicados tambin como de primera, segunda y tercera generacin, segn se han ido incorporando a la teraputica habitual de las enfermedades tromboemblicas (tabla III). 4.1 AGENTES TROMBOLTICOS DE 1 GENERACIN 4.1.1 Estreptoquinasa (SK): Identicada en 1933 por Tillet y Garner (1), utilizada en un primer ensayo teraputico para disolver un derrame pleural en 1948 (32) y administrada intravenosamente por primera vez en 1955 (33). Estructura qumica: La SK es una protena extracelular no enzimtica constituida por una cadena polipeptdica compuesta por 415 aminocidos sin puentes disulfuro y un Pm de 47.400 daltons, que se obtiene, principalmente, de cultivos de streptococos beta-hemolticos del grupo C. Mecanismo de accin: La SK por s misma carece de actividad proteoltica precisando de su unin con el plasmingeno en proporcin 1:1 para formar el complejo activador. Este complejo es el verdadero activador del plasmingeno, hidrolizando al resto del plasmingeno a nivel del enlace Arg561-Val562 y transformndolo en plasmina (34). El plasmingeno que se une a la SK mantiene su estructura funcional ("kringles"), responsables de su anidad por la brina, una propiedad la cual es mantenida, aunque en un menor grado, por el complejo SK-plasmingeno. La SK, por tratarse de un brinoltico no especco, no slo activa al plasmingeno unido a la brina sino tambin al plasmtico, induciendo hiperplasminemia. Adems tambin provoca depleccin del bringeno circulante y de los factores V y VIII de la coagulacin con aumento concomitante de los productos de degradacin del bringeno en plasma. Se ha descrito tambin un disminucin de los niveles de antitrombina III, antiplasmina y alfa1-macroglobulina tras el tratamiento con SK. Con la dosis usual de 1.500.000 UI, el bringeno disminuye a un 20% aproximadamente de su valor inicial y hay un aumento de los productos de degradacin del bringeno; sin embargo, y a pesar de la existencia de este estado ltico sistmico se ha observado prcticamente la misma incidencia de complicaciones hemorrgicas que con otros agentes trombolticos que presentan mayor anidad por la brina (35). Por otra parte, la plasmina estimula la conversin de kalikreingeno en kalicrena, por lo que la infusin de SK produce liberacin de quininas.

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A este hecho se ha atribuido en parte el efecto hipotensor que se produce en la mayora de los pacientes que reciben SK. Farmacocintica: La cintica de este frmaco no es bien conocida, ya que su concentracin plasmtica y su vida media dependen de su anidad por el sustrato y de las concentraciones plasmticas de anticuerpos anti-SK. A diferencia de los frmacos brino-especcos, el efecto brinoltico de la SK no es directamente proporcional a la dosis administrada y vara marcadamente de un paciente a otro. Esto es, en parte debido a la variabilidad en el nivel de anticuerpos anti-SK y en parte debido al inusual mecanismo de accin, el cual precisa la presencia de plasmingeno como cofactor y como sustrato. Tras su administracin intravenosa, la SK es eliminada del torrente circulatorio de forma bifsica: a) la fase ms rpida se debe a la inactivacin parcial de la SK por anticuerpos especcos, de manera que cantidades pequeas de SK son eliminadas con una vida media de 4 minutos; se ha objetivado que para neutralizar los anticuerpos circulantes en el 95% de las personas sanas se precisan dosis de SK de 350.000 UI.; b) tras la saturacin de los anticuerpos circulantes anti-SK, la mayor parte de la SK libre se une con el plasmingeno para formar el complejo activador de la brinolisis; la eliminacin de la SK en esta segunda fase se produce con una vida media aproximada de 30 minutos. Los ttulos de anticuerpos anti-SK aumentan rpidamente a los 5-6 das de su administracin, alcanzando concentraciones mximas varias semanas despus (ttulos de 50-100 veces superior a los basales), y se normalizan a los 4-6 meses, por lo que una nueva administracin de SK durante este perodo es controvertida (35). La mayor parte de la SK es degradada y excretada por el rin en forma de pptidos y aminocidos. La SK apenas atraviesa la barrera placentaria, pero sus anticuerpos especcos s, por lo que debera evitarse su administracin durante las primeras 18 semanas de gestacin (36). Efectos secundarios: Al igual que ocurre con otros frmacos trombolticos, la principal complicacin del tratamiento con SK es la hemorragia, la cual est relacionada con la dosis y duracin de la infusin intravenosa. El sitio de sangrado ms frecuente es el lugar donde se ha realizado un procedimiento invasivo. En un estudio que incluy 5.860 pacientes tratados con SK se observ sangrado mayor en un 0,3 % de los pacientes y menor en un 3,7 % en ausencia de cualquier procedimiento invasivo (37). La hemorragia que se puede provocar tras un tratamiento brinoltico

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viene dada por dos factores: a) por una parte, debido a la lisis de la brina del trombo, en los lugares de dao vascular, y b) por otra, al estado ltico sistmico que se crea como resultado de la formacin sistmica de plasmina que produce brinogenolisis, destruccin de otros factores de la coagulacin especialmente factor V y VIII, deplecin de bringeno y generacin de productos de degradacin del bringeno con accin anticoagulante. La SK debido a su origen bacteriano es antignica y por tanto puede producir reacciones alrgicas. Un 4 % de los pacientes del Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2) que recibieron SK tuvieron reacciones alrgicas incluyendo ebre, escalofros, urticaria o rash. El shock analctico afortunadamente es muy raro (0,1-0,5 %); sin embargo, la hipotensin arterial precis resucitacin con uidoterapia en 7-10 % de los pacientes (38). En nuestra experiencia la hipotensin arterial es ms frecuente (aprox. 70%) durante la infusin i.v. de SK, predominantemente, en IAM de localizacin Inferior, si bien se corrige con aporte rpido de volumen. Con poca frecuencia la administracin de SK produce vmitos, diarrea, dolor abdominal, anorexia, ebitis, hipertransaminemia, alteraciones del sistema nervioso central (delirio, depresin, reacciones psicticas, etc.) y afectacin renal (glomerulonefritis por formacin de inmunocomplejos). Tambin se han descrito algunos casos de sndrome de Guillain-Barr supuestamente relacionados con SK, al igual que la aparicin de sndrome de distrs respiratorio agudo (39). Durante muchos aos se ha estado debatiendo si los pacientes tratados con SK APSAC deban recibir una nueva dosis. Varios estudios se han realizado en esta lnea y actualmente se ha demostrado que tras el tratamiento con estos frmacos, el organismo crea anticuerpos tipo Ig G que perduran durante aproximadamente 4 aos; sin embargo, no hay ningn estudio que haya demostrado que estos valores serolgicos estn asociados con un aumento en la frecuencia de aparicin de reacciones alrgicas ni con una disminucin en la ecacia del tratamiento tromboltico (40, 41, 42). 4.1.2 Uroquinasa: La UK es un activador endgeno y no brinespecco del plasmingeno que fu aislada inicialmente en la orina humana (2), obtenindose ms adelante a partir de diferentes tejidos como endotelio, clulas renales y varios tumores, y recientemente, utilizando tcnicas recombinantes de DNA (43). Fue utilizada por primera vez para el tratamiento del IAM en los aos 60 y actualmente es el tromboltico recomendado para el tratamiento del IAM en Japn, siendo su actividad

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tromboltica similar a la de la SK, pero su aplicacin en clnica ha estado limitada por su alto coste y por la inexistencia de grandes estudios randomizados que prueben su ecacia. Estructura qumica: La UK es una sern-proteasa similar a la tripsina, compuesta por dos cadenas polipeptdicas (A y B) de 20.000 y 34.000 daltons, respectivamente, y unidas por un puente disulfuro, siendo sta la forma siolgica o nativa. Bernick y Barlow demostraron en cultivos celulares que la aparicin de UK era precedida por la de un proenzima inactivo, pro-UK, de cadena nica y 54.000 daltons de peso molecular. Posteriormente se comprob que la pro-UK era convertida en la forma activa por la accin de la plasmina que hidroliza el enlace peptdico Lis158-159Isol dando lugar a la UK de doble cadena, tambin denominada HMW-UK (44). Ms tarde, utilizando distintos mtodos experimentales (45), se han descrito dos formas de UK con pesos moleculares de 54.000 (HMW-UK) y 36.000 (LMW-UK) daltons. Se ha comprobado que la HMW-UK es la forma nativa mientras que la de bajo peso molecular (LMW-UK) es el resultado de la degradacin proteoltica de la UK nativa por la uropepsina de la orina o durante su proceso de puricacin. En general, las preparaciones comerciales de UK contienen ambas en proporciones diferentes, de acuerdo con el mtodo usado para su puricacin y a pesar de las diferencias observadas in vitro, ambas formas de UK tienen similar ecacia "in vivo" (46). Mecanismo de accin: La UK acta activando al Glu-plasmingeno por rotura de un enlace peptdico Arg561-Val562 y produciendo los cambios estructurales necesarios para la formacin de Glu-plasmina, una enzima proteoltica tripsina-"like", la cual degrada a la brina y a otras protenas plasmticas (47). Al igual que la SK es un activador no brinespecco por lo que provoca un estado ltico sistmico. La administracin de UK produce una disminucin rpida de la concentracin plasmtica de plasmingeno y de forma paralela aumentan los niveles circulantes de plasmina. Cuando alcanza concentraciones elevadas, adems de brinolisis, puede producir alteraciones de la coagulacin al reducir los niveles plasmticos de bringeno y de los factores V y VIII de la coagulacin, y provoca la formacin de productos de degradacin del bringeno. Actualmente ningn agente tromboltico tiene capacidad para lisar el cogulo sin producir efectos sistmicos. Farmacocintica: La cintica plasmtica de la UK es biexponencial con una semejante fase inicial (vida media de 4 minutos) para ambas formas y una vida media nal ms corta para la forma HMW-UK,

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aproximadamente de 10-20 minutos (48). El metabolismo de la UK no est bien estudiado en el hombre, pero parece que la mayor parte se metaboliza en el hgado y una proporcin pequea es eliminada por la orina en su forma activa. Al contrario de lo que sucede con la SK, existe una relacin directa entre la dosis de UK administrada y el efecto farmacolgico inducido, de tal manera que puede establecerse una correlacin lineal entre la actividad tromboltica plasmtica y la dosis de UK. Esta estrecha relacin es debida probablemente a su mecanismo de accin y a la ausencia de anticuerpos neutralizantes. Efectos secundarios: Al igual que la SK su principal efecto secundario es la hemorragia. La UK carece de propiedades antignicas en humanos por lo que su administracin no produce anticuerpos neutralizantes ni reacciones de hipersensibilidad a diferencia de la SK. Esto supone que el tratamiento puede ser repetido en cortos espacios de tiempo. Las preparaciones de UK pueden tener propiedades adversas ya que existe una actividad tromboplstica residual incluso en las preparaciones altamente puricadas, lo que provoca un estado transitorio de hipercoagulabilidad, caracterizado por una elevacin de la concentracin del factor VIII y un aumento del tiempo de tromboplastina parcial al inicio de la infusin. Sin embargo, a pesar de su efecto potencial sobre el sistema de coagulacin, no se han observado efectos secundarios debidos a este estado transitorio de hipercoagulabilidad (49). 4.2 AGENTES TROMBOLTICOS DE 2 GENERACIN Es un grupo de trombolticos de los cuales el mejor estudiado y conocido es el t-PA. Este grupo tambin incluye otros como los derivados acilados del complejo activado SK-plasmingeno (APSAC) y la UK de cadena nica (pro-UK scu-PA). La caracterstica fundamental de estos frmacos (t-PA y scu-PA) es la posibilidad terica de lograr una trombolisis selectiva. Debido a su especicidad por la brina (Fig.4), debe ser posible el uso de estos agentes para la lisis selectiva de brina y, por consiguiente evitar el aumento en los niveles de plasmina circulantes que conllevan a la digestin del bringeno y otras protenas del organismo. Estudios en humanos demostraron que la especicidad por la brina de estos frmacos no es absoluta y que dosis teraputicas efectivas causan un grado variable de brinogenolisis, siempre menor que el observado tras la administracin de SK. En denitiva, se pretenda reducir la incidencia y/o severidad de complicaciones hemorrgicas, pero esto, actualmente an no se ha conseguido.

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4.2.1 Activador tisular del plasmingeno (t-PA): La existencia de un activador tisular del plasmingeno fue demostrada en 1947 por Astrup y Permin (50) y, ms tarde, Todd observ que la actividad de esta sustancia se localizaba en las clulas endoteliales vasculares, pero hasta 1983 no se obtuvo la prueba denitiva de que el t-PA se sintetizaba en clulas endoteliales (51). En 1980 se identic el t-PA en clulas de melanoma y un ao ms tarde se puric dicho enzima de cultivo de dichas clulas. El aislamiento del cdigo complementario del DNA, su localizacin en el cromosoma 8, su introduccin en el genoma de clulas ovricas de hamster y su posterior expresin en cultivos de estas clulas, ha facilitado la produccin a gran escala de este frmaco, as como mediante tcnicas de ingeniera gentica. Estructura qumica: El t-PA es una enzima producida de manera natural por las clulas endoteliales vasculares del hombre y se considera el mediador endgeno clave en la activacin del plasmingeno intravascular (52). Es una glicoprotena de 68.000 daltons de Pm y constituda por 530 aminocidos. Es sintetizada y secretada primariamente como molcula de cadena nica (sct-PA, Alteplase), dividindose posteriormente en una doble cadena (tct-PA, Duteplase) unidas por un nico puente disulfuro debido a la rotura del enlace Arg278-Ile279 por la accin de una serie de protenas endgenas tales como la plasmina, kalicreina tisular y factor X activado. Esta doble cadena contiene una cadena pesada A con un Pm de 36.000 daltons y 278 aminocidos derivada de la parte amino-terminal y una cadena ligera B con un Pm de 32.000 daltons y la secuencia de aminocidos 279-530 del extremo carboxi-terminal. Estructuralmente, la regin amino-terminal se compone de varios dominios homlogos a otras protenas: a) los residuos del 1 al 43 son homlogos a los de la bronectina, denominado dominio "nger"; b) los residuos comprendidos entre las aminocidos 44 y 91 son homlogos a los del factor de crecimiento epidrmico (dominio EGF); y c) los residuos del 92 al 173 y del 180 al 261 son homlogos a las regiones "kringle" del plasmingeno. La regin "kringle-2" junto con el dominio "nger" son esenciales para la unin con la brina mientras que el dominio EGF es el que permite la jacin a las clulas hepticas para su posterior aclaramiento. La regin carboxi-terminal (279-530) es homloga a la de otras protenas sricas y contiene la regin responsable de la actividad cataltica compuesta por los siguientes aminocidos: His322, Asp371 y Ser478 (53).

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Ante la presencia de brina, no han sido observadas marcadas diferencias entre la actividad de las dos variantes de t-PA (54). Mecanismo de accin: La brinolisis siolgica es regulada por una serie de interacciones moleculares entre el t-PA, plasmingeno,PAI-1, alfa2-antiplasmina y brina. En ausencia de brina, el t-PA activa pobremente el plasmingeno por tratarse de un agente brinespecco. Sin embargo, al formarse la brina, el t-PA y plasmingeno se unen al cogulo y, de forma ordenada y secuencial, se produce la activacin del plasmingeno. El t-PA tiene una gran especicidad por la brina, lo que supone un gran aumento de su actividad enzimtica en presencia de brina y esto parece ser el resultado de un cambio conformacional tanto en el t-PA como en el plasmingeno producido tras la unin a la brina. El t-PA y el plasmingeno se unen a la brina directamente gracias a la presencia de los dominios "kringle". El plasmingeno tiene cinco dominios "kringle", teniendo una alta anidad por la brina el primero de ellos. El t-PA posee dos dominios "kringle" y el segundo junto con el dominio "nger" es esencial para la unin con la brina (55). La alta anidad del t-PA por el plasmingeno en presencia de brina permite la activacin ecaz de la brina del cogulo, mientras que no se produce en plasma una ecaz activacin del plasmingeno. A diferencia de la plasmina libre, que es rpidamente inhibida por la alfa2antiplasmina, la plasmina formada sobre la supercie de la brina tiene sus lugares de unin de lisina (LBS) y su lugar activo ocupado, por lo que es lentamente inactivada por la alfa2-antiplasmina (vida media de 10 a 100 seg comparada con la de la plasmina libre que es de 0,1 seg). La cadena sencilla de t-PA una vez en la supercie de la brina es rpidamente convertida a cadena doble (56). La relativa especicidad del t-PA sobre la brina parece aumentar la velocidad con la que este agente consigue la recanalizacin coronaria respecto a otros agentes no brinespeccos, adems de aumentar la capacidad para lisar cogulos relativamente antiguos (57). Por el contrario, esta temprana tasa de recanalizacin se ha acompaado por una mayor incidencia de reoclusiones, 13% frente al 8% con respecto a los agentes no brinespeccos (58). Al parecer este aumento de la tasa de reoclusiones esta relacionada con la escasa depleccin de bringeno que se provoca (59) ya que, a dosis convencionales, los niveles de bringeno srico apenas disminuyen un 50% de su valor, con una elevacin mnima de los productos de degradacin del bringeno. Otras propiedades del t-PA son la activacin del sistema del complemento y activacin de plaquetas in vivo.

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Farmacocintica: La farmacocintica del t-PA puede ser explicada por un modelo bicompartimental (60), compuesto por un compartimento central, el plasmtico, y otro perifrico. En estudios experimentales en animales se ha visto una rpida acumulacin y degradacin en el hgado, y una lenta velocidad de eliminacin del t-PA del plasma en animales que haban sufrido una hepatectoma funcional. Se ha demostrado que el t-PA es eliminado casi exclusivamente por el hgado al ser reconocido a nivel del dominio EGF, aunque no puede excluirse la contribucin de otros mecanismos siolgicos en su eliminacin, como puede ser el catabolismo pulmonar a pesar de que su signicacin sea muy escasa (61). La vida media inicial del t-PA recombinante en sujetos sanos es de 5-6 minutos, siendo la vida media nal de aproximadamente 64 minutos (62). Efectos secundarios: El efecto secundario ms comn, al igual que ocurre con otros agentes trombolticos, es el riesgo de hemorragia, siendo ste prcticamente el mismo que para la SK o la UK, a pesar de que el t-PA es bastante brinespecco. La incidencia de hemorragia es menor cuando se utiliza en el tratamiento del IAM comparado con otras enfermedades como la trombosis venosa, ya que la duracin del tratamiento en este ltimo caso es mayor. La incidencia observada de hemorragia cerebral con dosis de 100 mg, es del 0,4 % que asciende al 1,3 % cuando la dosis aumenta; mientras que la frecuencia de sangrado gastro-intestinal es del 5 %, hemorragia genito-urinaria del 4 %, equimosis del 1 %, y hemorragia retroperitoneal, gingival y epistaxis < del 1%. Las hemorragias menores a nivel de los lugares de puncin venosa o arterial son frecuentes, situndose entre un 25-50 % (63). No se han descrito reacciones inmunolgicas ni alrgicas graves, aunque s se han observado algunos casos de hipersensibilidad leve como prurito o urticaria (63). Otros efectos secundarios pueden ser nuseas y vmitos, hipotensin arterial y ebre, aunque no se sabe hasta que punto son debidos al tratamiento o son atribuibles al propio IAM (57). 4.2.2 Complejo activador SK-plasmingeno acilado (APSAC): Es un complejo equimolecular no covalente formado por SK y plasmingeno humano (lis-plasmingeno), cuyo centro cataltico ha sido acilado de forma reversible por un derivado p-anisol (p-amidinofenilp-anisate). Dicha molcula es inactiva y se halla protegida de los inhibidores circulantes hasta que sufre la deacilacin.

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Este frmaco tiene una serie de ventajas tericas: a) mayor vida media (90-100 minutos), lo cual permite su administracin en bolo (64); b) es un frmaco no brinespecco aunque presenta mejor unin a la brina y acumulacin en el trombo, por lo que causa menor brinogenolisis que la SK; c) menor incidencia de reacciones adversas secundarias al tratamiento: las reacciones alrgicas, incluyendo el shock analctico, ocurren con la misma frecuencia, mientras que la hipotensin es menos frecuente que tras el tratamiento con SK (65). 4.3 AGENTES TROMBOLTICOS DE 3 GENERACIN Este grupo est compuesto por una serie de agentes trombolticos que intentan mejorar las caractersticas de sus predecesores de 1 y 2 generacin. La mayora de estos agentes no son utilizados en la clnica, ya que estn en fase experimental y casi todos son obtenidos por ingeniera gentica. Son pocos los trombolticos de 3 generacin que han comenzado a utilizarse en ensayos clnicos con humanos, despus de extensos estudios de experimentacin "in vitro" y con animales y que actualmente comienzan a utilizarse en la clnica diaria. 4.3.1 Reteplasa (r-PA): Es un activador del plasmingeno cuyo diseo se bas en el activador natural del plasmingeno de tipo tisular y es elaborado por tcnicas genticas de recombinacin en E. coli (66). Consiste en una molcula de cadena nica que contiene 355 aminocidos correspondiente a las secuencias de codicacin del 1 al 3 y del 176 al 527 aminocidos del t-PA nativo. Su expresin en E.coli produce una protena no glicosilada que se acumula dentro de las clulas en forma de cuerpos de inclusin inactivos que tienen que ser replegados in vitro y puricados para restaurar su estructura nativa (67). El gen de la reteplasa no tiene la secuencia de ADN complementario que codica los tres dominios N-terminales ("nger", EGF y "kringle-1") que se encuentran en el t-PA nativo, pero mantiene los dominios "kringle-2" y proteasa srica en forma funcional (67), lo que le inere una serie de caractersticas diferenciales con respecto al t-PA nativo. Mecanismo de accin y farmacocintica: La reteplasa es un activador del plasmingeno recombinante no glicosilado y sus diferencias estructurales con la alteplasa le coneren una vida media ms larga (18 minutos frente a 3-6 minutos del t-PA), con dos consecuencias derivadas: primera, se necesita menos dosis de frmaco para mantener niveles teraputicos, y segunda, puede administrarse en forma de "bolus" intravenoso, iniciando ms rpidamente la trombolisis y consiguiendo,

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por tanto, una reperfusin ms precoz. Comparada con t-PA, la reteplasa tiene menos anidad por la brina debido a carecer del dominio "nger", el cual es una regin homloga a la bronectina y proporciona al t-PA su alta anidad de unin a la brina (68). Aunque es deseable que la molcula presente una cierta especicidad por la brina, ya que disminuye la plasminemia, una anidad muy alta puede comportar una concentracin elevada del brinoltico en la supercie del cogulo de brina, como ocurre con el t-PA, lo que conlleva una menor penetracin en el cogulo. La r-PA al presentar anidad reducida, ve favorecida su penetracin en el interior del cogulo, especialmente, cuando su administracin es en forma de "bolus", lo que genera picos elevados de concentraciones plasmticas que favorecen la penetracin y difusin en el cogulo (67). La reteplasa presenta aproximadamente un 20-30 % de la potencia plasminogenoltica "in vitro" de la t-PA, determinada mediante ensayos estndar (67). La reteplasa , al igual que la alteplasa, se unen a la plasmina a nivel del enlace Arg275-Ile276, lo que indica que las dos molculas presentan los mismos dominios proteasa y "kringle-2", perdiendo de la misma manera su actividad cuando se incuban con el PAI-1. Por otro lado, la r-PA es menos efectiva que la alteplasa en la lisis de cogulos plasmticos ricos en plaquetas y trombos antiguos (69). Las propiedades farmacocinticas de la reteplasa se han estudiado en ratas, conejos, perros y primates (67). El aclaramiento heptico representa una cantidad mucho menor del aclaramiento plasmtico total en la reteplasa que en la alteplasa en todas las especies estudiadas. La reteplasa es eliminada principalmente por rin. Efectos secundarios: Los efectos adversos y la seguridad de la reteplasa se ha evaluado ampliamente en diversos ensayos clnicos (INJECT, RAPID-1, RAPID-2 y GUSTO III). La hemorragia interna puede producirse a nivel intracraneal, retroperitoneal, gastrointestinal, genitourinario o respiratorio, mientras que el sangrado externo o supercial, se da en zonas de discontinuidad cutnea y, normalmente, tiene relacin con procedimientos invasivos. La incidencia global de sangrado en pacientes que recibieron r-PA (doble bolo de 10 U + 10 U) en el estudio INJECT (70), RAPID-1 (71) y RAPID-2 (72) fue del 21,1 %. Este porcentaje fue similar al de SK y alteplasa (tabla IV). El sangrado intracraneal constituye la mayor preocupacin en cuanto a la seguridad en el uso de los agentes trombolticos. La incidencia global fue del 0, 7 % para la reteplasa. La incidencia global de accidentes vasculares cerebrales (isqumicos + hemorrgicos) en los 3.805 pacientes tratados con r-PA en los tres ensayos clnicos controlados fue

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del 1,1 %. No hubo diferencias signicativas en las tasas globales de accidentes vasculares cerebrales entre r-PA y SK en el estudio INJECT (1,23 % frente a 1 %) (tabla V). En cuanto a las complicaciones cardiovasculares, en el estudio INJECT se registr un nmero signicativamente menor (p<0,05) de pacientes tratados con r-PA que presentaron insuciencia cardaca congestiva y/o shock cardiognico que los tratados con SK. La incidencia de hipotensin, edema pulmonar, brilacin auricular o utter y asistolia, fue signicativamente inferior en pacientes tratados con r-PA, sufriendo al menos una complicacin cardiovascular el 60 % de los tratados con r-PA y el 63 % de los tratados con SK. Las diferencias entre reteplasa y alteplasa observadas en los estudios RAPID-1 y RAPID-2 no fueron signicativas para ninguno de los efectos cardiovasculares. La incidencia de complicaciones alrgicas en el estudio INJECT fue menor para el grupo de r-PA (1,1 %) que para el de la SK (2 %).

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