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Integrao metablica
Juliano Lemos Bicas
Sumrio
Introduo Resumo das vias metablicas principais Especializao dos rgos Concluso Exerccios
Sumrio
Introduo Resumo das vias metablicas principais Especializao dos rgos Concluso Exerccios
Introduo
Interligao metablica
ATP: moeda corrente de energia no metabolismo
- Fonte de energia p/ contrao muscular, transporte ativo etc. - Gerada pela oxidao de molculas (glicose, AG, aa). - Utilizada em biossnteses.
NADPH
- Principal doador de eltrons nas biossnteses redutoras.
Glicognio
Glicose
Nucleotdeos
Triacilgliceris
Glicose-6-fosfato
gliclise / gliconeognese
Ribose-5P
Via das Pentosesfosfato
cidos graxos
fosfoenolpiruvato
ATP
NADPH
Piruvato Acetil-CoA
Aminoacidos glicognicos oxalacetato
C.K.
Lactato
ATP
NADH FADH2
NADH
FADH2 ATP
Introduo
Regulao (recproca) das vias de sntese e degradao
Manuteno da homeostase (equilbrio dinmico), frente a variaes no fluxo (resposta demanda); Evitar ciclo ftil; Ocorre em pontos onde as reaes podem ser independentemente controladas (reaes irreversveis); Rotas compartimentadas (mitocndria x citossol).
Introduo
Estratgias de controle metablico
Interaes alostricas
Interaes no-covalentes Deteco rpida de sinais Ajuste da atividade c/ sinais Ex.: Fosfofrutoquinase, Acetil-CoA carboxilase
Introduo
Estratgias de controle metablico
Interaes alostricas Modificao covalente
Ex.: fosforilao enzimtica Com frequncia em resposta a hormnios Cascatas de amplificao Mais duradouras (s a min) que interaes alostricas (ms a s) Ex.: glicognio sintase
Introduo
Estratgias de controle metablico
Interaes alostricas Modificao covalente Ajustes nos nveis enzimticos
Altera velocidade de sntese e degradao de enzimas Longo prazo (h ou dias) Basicamente altera frequncia de transcrio do gene Depende da [S] ou da presena de hormnios
Introduo
Estratgias de controle metablico
Interaes alostricas Modificao covalente Ajustes nos nveis enzimticos Compartimentao
Clulas eucariticas Gliconeognese Ciclo da ureia Citoplasma: Via glicoltica Via pentoses-fosfato Sntese AG Memb. mitocondrial interna: Fosforilao oxidativa Matriz mitocondrial: -oxidao Ciclo de Krebs Cetognese
Introduo
Estratgias de controle metablico
Interaes alostricas Modificao covalente Ajustes nos nveis enzimticos Compartimentao Especializao metablica dos rgos
rgos com diferentes papeis metablicos Resultado da expresso gnica diferenciada
Sumrio
Introduo Resumo das vias metablicas principais Especializao dos rgos Concluso Exerccios
Via glicoltica:
Objetivo: Degradao
anaerbica da glicose para produo de energia; 10 reaes, 3 das quais irreversveis; Rendimento: 2 ATP e 2 NADH por molcula de glicose;
Glicose
gliconeognese
Gliconeognese:
Objetivo: fornecer glicose (manuteno da glicemia). Formao de glicose a partir de piruvato (outros substratos nocarboidrato), revertendo as 3 reaes irreversveis da via glicoltica. Custo: 4 ATP e 2 GTP (6 ATP eq.); 2 NADH.
via glicoltica
Piruvato
Regulao hormonal Glicose, insulina = via glicoltica, gliconeognese Glicose, glucagon = via glicoltica, gliconeognese adrenalina = via glicoltica, gliconeognese Interaes alostricas principais resultados: ATP, ADP = via glicoltica, gliconeognese ATP, ADP = via glicoltica, gliconeognese
gliconeognese
Fosfoenolpiruvato carboxiquinase
Fosfoenolpiruvato
Piruvato quinase
ADP
Oxalacetato
ATP
Piruvato
Complexo piruvato desidrogenase
Piruvato carboxilase
Pi
Frutose-1,6-bifosfato fosfatase
ADP
via glicoltica
Frutose-6-fosfato
Frutose-1,6-bifosfato fosfatase Frutose-2,6-bifosfato fosfatase Fosfofruto quinase 2
Frutose-1,6-bifosfato
Frutose-2,6-bifosfato
Frutose-6-fosfato
+ Frutose-2,6-bifosfato
fosfatase
Fosfofruto quinase 2
Frutose-2,6-bifosfato
Fosforilao enzimtica (AMPc)
Glucagon/Adrenalina
via glicoltica
Frutose-6-fosfato
Frutose-1,6-bifosfato fosfatase Frutose-2,6-bifosfato fosfatase Fosfofruto quinase 2
Frutose-1,6-bifosfato
Frutose-2,6-bifosfato
Desforilao enzimtica Insulina
Via alternativa gliclise para degradao de glicose; Fornece NADPH para biossntese de cidos graxos e ribose-5-fosfato (precursor de cidos nuclicos)
Glicose
ATP
Glicose-6-fosfato
NADPH
Glicono--lactona-6-fosfato 6-fosfogliconato
NADPH CO2
Ribulose-5-fosfato Frutose6-fosfato + Gliceraldedo -3-fosfato Xilulose-5-fosfato Sedoeptulose7-fosfato Eritrose-4-fosfato + Ribose-5-fosfato Gliceraldedo3-fosfato Frutose-6-fosfato
Atividade das desidrogenases dependente da relao [NADPH]/ [NADP+] (competio pelo stio ativo/interaes alostricas) + NADP+ NADPH
Glicose-6fosfato
Glicose-6-fosfato desidrogenase
Glicono--lactona6-fosfato
Piruvato
CO2 NADH
Acetil CoA
NADH
Oxidao do piruvato a CO2 com formao de cofatores reduzidos; 4 NADH + 1 FADH2 + 1 8 1 GTP por piruvato (8 2 FADH + 2 2 NADH + 2 2 GTP por glicose).
NADH CO2
FADH2 GTP
NADH CO2
Basicamente interaes alostricas ADP, AMP, NAD+ = Ciclo de Krebs e CPD ATP, NADH = Ciclo de Krebs e CPD Insulina: Complexo piruvado desidrogenase
+ + Insulina +
ATP NADH
Acetil-CoA
Ciclo de Krebs
ADP NAD+
Isocitrato
Isocitrato desidrogenase
-Cetoglutarato
ATP NADH
Ciclo de Krebs
ADP NAD+
-Cetoglutarato
-cetoglutarato desidrogenase
Succinil-CoA
ATP NADH
Ciclo de Krebs
ADP NAD+
NADH
NAD+ FAD
C. K.
FADH2
NADH, NAD+ = fosforilao oxidativa NADH, NAD+ = fosforilao oxidativa ATP, ADP = fosforilao oxidativa ATP, ADP = fosforilao oxidativa
NADH ADP + Pi ATP NAD+
Citocromo c reduzido
([ADP].[Pi]/[ATP])
Glicognese:
Objetivo: Polimerizao de glicose para armazenamento; Consumo de 1 ATP + 1 UTP por unidade glicose adicionada ao ncleo de glicognio
Glicose
(Glicognio)n glicogenlise
Glicogenlise:
Objetivo: fornecer Glicose glicose (manuteno da glicemia fgado ou fornecer energia msculo).
(Glicognio)n+1
glicognese
Glicose
Glicognio fosforilase
Acetil-CoA + Acil-CoA
Ciso de cadeia
OS(CoA ou ACP) OH O
Reduo (NADPH)
R
Oxidao (NAD+)
OS(CoA ou ACP)
desidratao
R
hidratao
OS(CoA ou ACP)
Reduo (NADPH)
R
Oxidao (FAD)
OS(CoA ou ACP)
AG + Glicerol
Albumina srica
rgos-alvo Insulina
+
AG no citossol
Glucagon/Adrenalina
Degradao AG
Acetil-ACP
HSCoA ACP ATP HCO3ADP + Pi H+
Malonil-ACP
HSCoA ACP
Malonil-CoA Citrato
Biossntese Colesterol
2 NADPH 2 NADP+
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
HMG-CoA redutase +
Mevalonato
Sumrio
Introduo Resumo das vias metablicas principais Especializao dos rgos Concluso Exerccios
Corpos cetnicos
ATP
- Condies normais: glicose nico combustvel (no utiliza AG!); - Estoque de glicognio ~nulo; - Portanto: necessita suprimento constante de glicose. - [GLI]sangue muito baixa = danos cerebrais, coma e at morte; - Jejum prolongado: uso de corpos cetnicos (poupa protenas);
GLI
Piruvato AcetilCoA CK PO
AG
ATP
- Sem gliconeognese, incapaz de exportar glicose (s/ glicose-6fosfatase); - Reservatrio de energia em poca de jejum
Protenas aa piruvato alanina sangue fgado alanina piruvato glicose (ciclo da Glicose-Alanina)
TAG
AG AG + glicerol
ATP
Abundncia de glicose = glicose AG TAG estoque (embora sntese AG = majoritariamente nos hepatcitos)
- Promove gliconeognese; - Define destino da glicose-6-fosfato (glicose, glicognio, acetilCoA ou via das pentoses fosfato); - Define destino de cidos graxos (acetil-CoA e corpos cetnicos, sntese de triglicrides e colesterol); - Promove degradao de aminocidos e sntese de protenas.
Degradao porfirinas e bases nitrogenadas, armazenamento Fe, detoxificaes etc.
1. Sntese protenas 2. Exportao 3. Precursor metablitos 4. Excesso = piruvato (ou intermedirios C.K.) + NH3 5 e 10. piruvato (ou int. C.K.) glicose 6. piruvato acetil-CoA 7 e 8. acetil-CoA C.K. F.Ox. 9. acetil-CoA AG TAG (estoque) 11. Jejum = protenas musculares aa ciclo glicose-alanina
Destinos finais AG: 7. AG fosfolip. e TAG (lipoproteinas de transp.) tecido adiposo (estoque) 8. AG livres albumina (transporte p/ msculos)
Sumrio
Introduo Resumo das vias metablicas principais Especializao dos rgos Concluso Exerccios
Concluso
Todas as vias so rigidamente controladas em pontos especficos Integrao
resposta caracterstica (muitas vezes opostas) para compostos equivalentes produtos/intermedirios de uma via interferem em outra (ex: citrato)
Sumrio
Introduo Resumo das vias metablicas principais Especializao dos rgos Concluso Exerccios
Exerccios
1. Descreva o papel da creatina/fosfocreatina na contrao muscular. Como e quando estas molculas so sintetizadas/consumidas?
3. Descreva as diferenas entre as isoenzimas fosfofrutoquinase 2 e frutose-6-fosfatase do musculo cardiaco e do figado. Como elas respondem [cAMP]? Qual implicao fisiolgica desta diferena?
Bibliografia
1. Berg, J.M.; Tymoczko, J.L.; Stryer, L. Bioqumica. 6a. Ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2008. 2. Nelson, DL; Cox, MM. Lehninger - Princpios de bioqumica. Traduzido por Simes, A. A.; Lodi, W. R. N. 3 ed. So Paulo: Sarvier, 2002. 3. Marzzoco, A; Torres, BB. Bioqumica bsica. 2a. Ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1999. 4. Salway, J.G. Metabolismo passo a passo. 3a. Ed. Porto Alegre: Artmed, 2009. 5. Voet, D; Voet, JG. Bioqumica. 3a. Ed. Porto Alegre: Artmed, 2006.