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ACTUALIZACION EN FORMULACIONES DE PROPOFOL

Para evitar los efectos adversos asociados con la administración de propofol en su formulación original se han logrado grandes avances en su
farmacología. No obstante, es preciso conocer las diferencias farmacológicas entre las distintas formulaciones antes de utilizarlas en la práctica clínica.

Resumen
En los últimos años se han logrado grandes avances en la farmacología del propofol. Estos avances se han producido con el
fin de evitar los efectos adversos colaterales asociados con la administración de propofol en su formulación original. Estos
efectos no deseados son: el dolor a la inyección intravenosa, la hiperlipidemia y la contaminación bacteriana. La industria
farmacéutica ha introducido formulaciones como el propofol con EDTA, metabisulfito o bencilalcohol para evitar la
contaminación bacteriana. También se ha utilizado lipuro para evitar el aumento de los niveles de triglicéridos. Existen
formulaciones más avanzadas de propofol en ciclodextrina o en nanopartículas (IDD-propofol). Por último, conoceremos los
profármacos del propofol. Es preciso conocer las diferencias farmacológicas entre las distintas formulaciones antes de
utilizarlas en la práctica clínica.

Introducción
Los hipnóticos intravenosos (IV) constituyen uno de los pilares de la anestesia intravenosa. La aparición de nuevos
fármacos con características farmacológicas adecuadas ha desarrollado de manera notable el concepto de anestesia IV.

El propofol es el último de los fármacos hipnóticos IV introducidos en la clínica para la práctica anestésica. Su estructura
química se corresponde con el 2,6-di-isopropil-fenol, y la acción anestésica se produce por la interacción con el receptor
GABAA, facilitando la apertura del canal de cloro.1 Desde su aparición se ha convertido en el fármaco anestésico
intravenoso más utilizado. En la práctica clínica se ha observado que existe una alta variabilidad en las dosis de propofol
que precisan los pacientes. Actualmente se conoce que un gran número de factores influyen en la dosis de propofol
requerida para la inducción y mantenimiento anestésico. La edad, el sexo, peso, velocidad de infusión, administración de
otros fármacos, composición de las formulaciones e incluso la ansiedad del paciente han sido estudiados como posibles
covariables que puedan explicar la variabilidad interindividual en la dosis de inducción.2-5 Pero los factores que se ha
demostrado que influyen en la dosificación del propofol son: peso,6-10 edad,8,11-15 sexo16-18, enfermedad19y formulación
farmacéutica.20-22 El afán de la industria farmacéutica en los últimos años ha consistido en mejorar la formulación del
propofol para intentar disminuir los efectos no deseados que presenta, como el dolor a la inyección, hipertrigliceridemias
en administraciones prolongadas y facilidad para la contaminación bacteriana.

Se ha observado que estos cambios en la formulación pueden generar modificaciones en la farmacocinética y en la


farmacodinámica del propofol,23 el ejemplo más claro lo encontramos cuando comenzaron los estudios preclínicos con
propofol, donde la formulación inicial estaba vehiculizada a través del cremofor-EL, que más tarde fue reemplazada por la
formulación en emulsión24 debido a problemas de dolor a la inyección intravenosa y a reacciones anafilactoideas. Se
observó que la formulación en emulsión era más potente en la duración del sueño que la del cremofor-EL y el
T1/2 constante de velocidad de equilibrio es más corto para el cremofor-EL respecto de la emulsión.20 Todo esto implica
que al modificar la formulación farmacéutica podemos generar un fármaco con características farmacológicas diferentes.
Además, el propofol no es soluble en agua por lo que la preparación de nuevos solventes para su inyección no es tarea
fácil.

Esta revisión recoge los avances en formulaciones diferentes de propofol que se han producido en los últimos años y sus
diferencias respecto de la formulación original.

Nuevas formulaciones de propofol Propofol con EDTA


La adición de EDTA al propofol en emulsión se realizó con el fin de intentar evitar la colonización del propofol por
bacterias. El EDTA es un quelante iónico que inhibe el crecimiento microbiano, es soluble en agua y predominantemente
reside en la fase acuosa de la emulsión.25 Esta nueva formulación fue introducida en el mercado en 1996 y desde
entonces las infecciones atribuibles al propofol han disminuido significativamente.26 Los estudios realizados en voluntarios
no han indicado que existan diferencias en los parámetros farmacocinéticos ni farmacodinámicos en el propofol con EDTA
respecto del original,9,27 ni que la adicción de EDTA en pequeñas concentraciones afecte la estabilidad de la emulsión,25 lo
que sí se ha comprobado con la nueva formulación con EDTA, es que es más efectiva que la formulación que contiene
sulfito en inducir el “silencio eléctrico”, ya que éste se alcanza con menores dosis y la profundidad de la supresión
electroencefalográfica a cualquier dosis es más profunda con propofol-EDTA.28,29

Propofol con metabisulfito


La adición del metabisulfito al propofol se realizó también con el fin de evitar la colonización bacteriana. Tras su
aprobación por la FDA fue comercializado y desde entonces aparecieron publicaciones que señalan el riesgo de reacciones
alérgicas al sulfito y el efecto broncoconstrictor del metabisulfito.27 Era conocida la sensibilidad al sulfito, en forma de
broncoespasmo y asma, que tenía lugar en pacientes con vías aéreas reactivas y se daba tras inhalación, administración
entérica o IV. Rieschke y col.30 midieron la resistencia de las vías respiratorias tras la intubación en pacientes fumadores,
compararon propofol que contenía EDTA y propofol con sulfito. Se comprobó que las resistencias eran más elevadas en
los pacientes que fueron anestesiados con propofol que contenía sulfito. El efecto beneficioso del propofol, atenuación de
la contracción muscular en las vías aéreas inducida por la intubación, desaparece con la administración del metabisulfito.

Sneyd comenta que la adicción de sulfito disminuye el pH de la formulación de propofol, y esto podría comprometer la
estabilidad de la emulsión, produciendo un incremento en el número y tamaño de las gotas en la ampolla.31 Otros autores
indican que el sulfito reacciona con los componentes de la emulsión, incluidos los lípidos, y que el propofol actúa como un
prooxidante en presencia de oxígeno, lo que resulta en oxidación de los lípidos y del propofol;25 las consecuencias de
estas reacciones no están claras porque no se han realizado estudios, pero podrían estar en relación con parte de los
cuadros alérgicos descritos con este preparado.

Propofol con bencil-alcohol


Con el fin de evitar la colonización bacteriana, se desarrolló una formulación con bencil-alcohol, aunque puede
desencadenar alguna reacción alérgica. Esta emulsión presenta un pH más fisiológico (7-8.5) que las dos anteriores. El
bencil-alcohol actúa como inhibidor bacteriano, pero está asociado a la aparición del síndrome de Gasping (depresión del
SNC, acidosis metabólica, respiración jadeante, junto con niveles elevados de bencil-alcohol en sangre y orina) y muerte
en pacientes pediátricos.32

Propofol en emulsión con albúmina


Esta formulación consiste en emulsionar lípidos con albúmina sérica y propofol o únicamente albúmina con propofol. Se
sabe que la presencia de albúmina ayuda a la estabilización de las emulsiones. Estas formulaciones se han probado en
estudios preclínicos, y se observó una actividad anestésica similar a la de la formulación original.25

Propofol-lipuro
También se ha desarrollado el propofol-lipuro, que consiste en la sustitución del intralipid por una formulación constituida
por cadenas de triglicéridos de longitud media y larga en igual proporción. Con esta formulación lo que se obtiene es una
disminución en el dolor a la inyección. Existen diversos estudios comparativos entre propofol clásico y propofol-lipuro que
concluyen que la inyección intravenosa de propofol-lipuro 1% provoca menos dolor que el propofol clásico al 1%. Parece
que se debe a que presenta una menor concentración de propofol en la fase acuosa de la emulsión, del orden de 14 ± 0.5
μ g/ml respecto del propofol original, que es de 18.6 ± 0.6 μ g/ml, lo cual representa una reducción del 25% de la
concentración de propofol libre en la fase acuosa. Parece que no existen diferencias farmacocinéticas ni farmacodinámicas
respecto al propofol clásico: el comienzo y el cese de acción son semejantes.20,27,33 El propio laboratorio farmacéutico que
lo elabora describe el “síndrome de infusión de propofol”, que puede producir acidosis metabólica, hiperpotasemia,
hiperlipidemia, rabdomiólisis e insuficiencia cardíaca. En todos los casos en que se ha presentado este síndrome, las dosis
de propofol que precisaban los pacientes para mantener una sedación adecuada en ventilación mecánica era superior a 4
mg/kg/h. Por lo que se recomienda no exceder esta dosis de propofol con este tipo de formulación.34

Propofol IDD
A partir de una nueva tecnología que utiliza nanopartículas para el desarrollo de los fármacos, llamadainsoluble drug
delivery (IDD), se ha desarrollado el propofol IDD. Se trata de microemulsiones en las que el núcleo lipídico se encuentra
encerrado en una trama fosfolipídica y todo ello a su vez en una fase acuosa, el propofol se encuentra disuelto en el
núcleo lipídico.35 Su apariencia física es transparente y clara.36
Actualmente el propofol IDD se encuentra en fase de estudio en voluntarios sanos. En los estudios de comparación con el
propofol clásico se observó que no existen diferencias en el tiempo de pérdida de la consciencia ni en las concentraciones
plasmáticas de propofol.36 Tampoco se modifica la recuperación de la consciencia tras suspensión de la infusión37 ni
existen diferencias en el índice biespectral al final de la infusión. La única diferencia significativa encontrada, está en los
niveles de triglicéridos, que son inferiores en este tipo de formulación.22 Está descrito el dolor a la inyección, referido por
muchos de los voluntarios, que algunos de los autores adjudican al solvente y otros a la molécula de propofol.

Se observaron diferencias significativas en las concentraciones plasmáticas y en el tiempo hasta el despertar entre ambas
formulaciones entre hombres y mujeres: el despertar es más rápido en las mujeres y las concentraciones plasmáticas al
finalizar la infusión fueron menores.38

Propofol en ciclodextrina
La ciclodextrina es un carbohidrato cíclico soluble en agua, contiene una cavidad hidrofóbica tridimensional que ubica la
molécula soluble en lípidos en un núcleo hidrofóbico.39 Los beneficios potenciales de este tipo de formulación incluirían la
reducción del dolor a la inyección, la disminución de la supresión inmune dependiente de la administración lipídica, la
ausencia de reacciones alérgicas a los lípidos o sulfitos, ausencia de hipertrigliceridemia y reducción del crecimiento
bacteriano.27 Esta formulación todavía se está ensayando en animales, ya que se intenta conocer si las características
farmacocinéticas y farmacodinámicas se modifican con la reformulación del fármaco. En su estudio, Egan40 encuentra que
la farmacocinética y la farmacodinámica del propofol en ciclodextrina, en comparación con el propofol clásico, son
similares. Este autor observó pequeñas diferencias, como que el pico de concentración es ligeramente más elevado en el
propofol clásico, pero el comportamiento farmacológico general de ambos es similar. Desde el punto de vista
farmacocinético no existen diferencias significativas en el clearance ni en el volumen de distribución en estado estable, y
farmacodinámicamente tampoco existen diferencias en la concentración efectiva, la constante de velocidad de equilibrio y
el efecto máximo.

La contribución de la ciclodextrina en el desarrollo de nuevas formulaciones farmacéuticas se está extendiendo a otros


fármacos anestésicos como la bupivacaína, el midazolam y el rocuronio.39

Emulsión baja en lípidos


Se ha ensayado una formulación en una emulsión baja en lípidos que contiene un 50% menos de lípidos que la
convencional. En los estudios farmacodinámicos se ha observado que no hay diferencias significativas en la instauración
del efecto, en las dosis requeridas para alcanzarlo, en los valores del índice biespectral, en las variables hemodinámicas y
en los tiempos de recuperación. Lo que se puso de manifiesto fue una incidencia aumentada de dolor a la inyección con
este tipo de formulación.41,42

AM149
Se ha ensayado una nueva formulación galénica de propofol (AM 149) al 1% que no contiene aceite de soja, para que los
niveles de triglicéridos en sangre no sean tan elevados como con la formulación original, aunque esta nueva formulación
no presentaba diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos, se tuvo que suspender el
ensayo clínico por la alta incidencia de tromboflebitis y dolor a la inyección que presentaba el grupo de voluntarios
anestesiados con esta nueva formulación.25,31,43
Propofol libre de lípidos
También existe una formulación de propofol libre de lípidos que no contiene lecitina de huevo, está recomendada para
pacientes alérgicos al huevo y lo utilizan en India en pacientes vegetarianos estrictos debido a sus creencias
religiosas.34,44 Pero no se conoce la composición del fármaco porque el laboratorio farmacéutico no lo indica. No existen
datos de estudios en animales o ensayos clínicos en humanos, por lo que se cuestiona si es ética la administración de este
fármaco.45 Lo que si está documentado es el dolor que produce a la inyección.46

Profármacos
El potencial beneficio que pueden ofrecer este tipo de formulaciones es el de evitar la infusión de lípidos, el no tener que
añadir inhibidores del crecimiento bacteriano y anular las posibles complicaciones de la inestabilidad de las emulsiones.
Se han ensayado diferentes tipos de profármacos. De todos ellos el que se encuentra más avanzado es el GPI 15715, un
profármaco del propofol soluble en agua que tras su hidrólisis libera propofol, grupos fosfato y formaldehído. En los
estudios farmacocinéticos que se realizaron primero en animales se halló que este tipo de formulación presentaba una
T1/2 más prolongada que el propofol original, además de un volumen de distribución aumentado. Desde el punto de vista
farmacodinámico se observó un retraso en el comienzo de acción, con duración de acción y potencia mayores respecto del
propofol original.47 Actualmente se están realizando ensayos clínicos en voluntarios sanos con este tipo de propofol. El
primer estudio en humanos, realizado por Fechner y col.48 estudió las características farmacocinéticas y farmacodinámicas
en humanos y halló que no producía dolor a la inyección pero sí una sensación de hormigueo en todo el cuerpo, pero más
intensa en la región perineal, que es independiente de la dosis.27 Desde el punto de vista farmacocinético, el volumen de
distribución es mayor que el del propofol, además el tiempo en alcanzar la concentración pico está aumentado tras la
administración de un bolo por la conversión del profármaco en fármaco y la vida media dependiente del contexto también
esta aumentada.31 En cuanto a la farmacodinámica se observó que esta formulación presenta una mayor potencia en
inducción del sueño que el propofol. En un estudio realizado en voluntarios sanos se comparó la farmacocinética 49 y la
farmacodinámica50 del GPI 15715 con la del propofol clásico. Desde el punto de vista farmacocinético se observó que las
concentraciones plasmáticas de propofol tras la hidrólisis del GPI 15715 son inferiores a las del propofol clásico en dosis
equipotentes, y el clearance y volumen de distribución del propofol del profármaco son superiores al original,49 tal y como
indicaba Fechner en su trabajo.48 En relación con la farmacodinámica, el GPI 15715 presenta el tiempo en alcanzar el pico
en el valor de índice biespectral mayor que el propofol clásico y los efectos farmacodinámicos también son más
prolongados. Hemodinámicamente, la estabilidad es similar para ambos, salvo una ligera taquicardia inicial para el
propofol del profármaco. Las parestesias y prurito pasajeros también se describen en la inyección del GPI 15715, así
como la ausencia de dolor a la inyección intravenosa.50

El modelo farmacocinético-farmacodinámico descrito para el propofol es un modelo tricompartimental al que se ajustan la


mayoría de las formulaciones descritas (Figura 1).34 Este modelo consta de tres compartimientos donde el fármaco se
redistribuye continuamente en función de los gradientes de concentración, que están representados por unas constantes
de distribución o aclaramiento.51 El GPI 15715 no se ajusta a este modelo, se trata de un modelo no lineal de seis
compartimientos, con un compartimiento del lugar del efecto49,50 (Figura 2).34 Los autores indican que las concentraciones
de propofol provenientes del GPI 15715 son buenas predictoras de las concentraciones en el lugar del efecto y del efecto
farmacológico.50
Las posibles aplicaciones de este tipo de formulación serían, según estos autores, el mantenimiento anestésico y la
sedación, por sus claras ventajas en cuanto a la ausencia de acumulación lipídica y el poco riesgo de sobreinfección
bacteriana que presenta.48 De todas maneras, habrá que esperar para observar si esta formulación es capaz de desplazar
al propofol o simplemente ocupar un lugar secundario en el arsenal anestésico.

En conclusión, la aparición de una importante cantidad de formulaciones farmacéuticas de propofol crea en el clínico la
necesidad de conocer las diferencias que existen entre ellas, ya que dependiendo de la adjudicación hospitalaria,
dispondremos de diferentes formulaciones en zonas hospitalarias distintas y que irán variando a lo largo del tiempo.
Además, este campo de la farmacología se encuentra en continua experimentación, por lo que probablemente en poco
tiempo aparezcan nuevas formulaciones en estudio, aunque es difícil saber qué repercusión tendrán en la práctica clínica
diaria, pero quizás alguna de ellas suponga una revolución anestésica.