El sistema del complemento

Como se sabe, la inmunidad innata cumple un papel de erradicacin de los agentes patgenos gracias a procesos humorales y celulares. En el caso de la inmunidad humoral no especfica, se puede mencionar el sistema del complemento. Ante la entrada de un patgeno se ponen en marcha diversas vas capaces de erradicarlo, cada agente generar la activacin de distintos sistemas. En el caso de la inmunidad inespecfica (innata) humoral, uno de sus protagonistas es el Sistema del complemento. Sin embargo, este protagonismo se pierde por ejemplo con la infeccin viral, puesto que los interferones alfa y beta cobran un papel fundamental. Est constituido por molculas implicadas principalmente en la defensa frente a infecciones y clulas tumorales. Parte de los factores del complemento potencian la inflamacin y la fagocitosis y actan produciendo la lisis de clulas y microorganismos. El complemento es especialmente importante frente a grmenes Gram negativos que pueden ser directamente lisados por anticuerpos y complemento. La mayor parte de los factores del complemento son protenas plasmticas y una pequea proporcin de ellos son protenas de membrana. Muchos de los componentes del complemento (C2, C3, C4, C6, C7, C8, Factor B y Factor I) son polimrficos, es decir que existen diferentes formas allicas que se expresan con distintas frecuencias en poblaciones o razas. El hepatocito es el principal productor de factores del complemento. No obstante, por ejemplo los componentes de C1 son sintetizados por las clulas epiteliales del intestino y del sistema genitourinario y los adipocitos sintetizan factor D. Se ha observado que los macrfagos activados producen algunos factores del complemento; sin embargo, esto solo tiene importancia, en el foco inflamatorio. Las citosinas inflamatorias (IL1, IL6 y TNF) e IFN-gamma incrementan la sntesis de algunos factores del complemento en el hgado. Posee distintas propiedades y su activacin puede realizarse de tres modos:

Va clsica La va clsica comienza casi siempre estimulada por la formacin de complejos antgenoanticuerpo. Ya se ha visto que tanto la IgG como la IgM pueden activar al complemento (a excepcin de IgG de tipo 4). Esta va puede separarse en dos estados, uno primario en el que intervienen C1 - C2 - C3- C4 y una segunda etapa en comn con el resto de las vas en la que intervienen C5 - C6 - C7 - C8 y C9.

Primera etapa:
1 - Se forma el complejo antgeno-anticuerpo. La interaccin entre estos suscita cambios en la conformacin molecular del fragmento Fc de la inmunoglobulina en cuestin. Estos cambios generan un sitio de adhesin para C1 expuestos en la seccin CH2 de la partcula del anticuerpo. 2 - La molcula de C1 est formada por subunidades C1q (que posee seis brazos helicoidales y un tallo), 2 subunidades C1r y 2 subunidades C1s. Todas estas subunidades se encuentran estabilizadas por el ion calcio. 3 - Se desarrolla la interaccin complejo anticuerpo-antgeno + cabezas globulares de la estructura helicoidal de C1q. Se requiere, por lo menos, la participacin de dos sitios de unin a C1q. La Ig G solo posee un sitio de adhesin por partcula, por tal motivo se requieren como mnimo dos molculas IgG. La IgM por su parte, expone ms sitios de adhesin cuando se encuentra en forma de 'grapa'. Esto explica por qu la IgM es ms propensa a activar el sistema. 4 - La interaccin entre la regin Fc y C1q activa a C1r adquiriendo propiedades de serinproteasa, C1r. C1r por su parte, clivar a C1s generando su forma activa: C1s. 5 - C1s tiene dos sustratos, C2 y C4. Ser primero C4 quien interacte con l produciendo C4a (pequeo) y C4b (grande). C4b se fijar a la membrana de la clula blanco, C4a difunde hacia el plasma. C2 por su parte, encuentra un sitio de unin en C4b, como todo este complejo se encuentra cerca de C1s, C2 es clivado por sta generando C2a y C2b. En este caso, el fragmento ms pequeo es C2b (que difunde hacia el plasma) quedando unido a C4b el fragmento C2a.

6 - Queda formado el complejo C4b2a (C4b + C2a). A ste se le denomina Convertasa de C3, porque justamente C3 es su sustrato a quien activa generando C3a y C3b (tener en cuenta los pequeos fragmentos generados C3a, C4a, C5a para ms adelante, se les llama anafilatoxinas). La convertasa C4b2a es capaz de generar decenas de molculas de C3b, por ello se le suele llamar a este paso "amplificador". 7- C3b se unir a C4b2a generando C4b2a3b, complejo que recibe el nombre de Convertasa de C5. La subunidad C3b de este complejo se unir a C5 para que el resto lo hidrolice generando C5a y C5b. C5b es un componente clave para la formacin del "sistema de ataque" a la membrana celular. Cabe destacar que no toda el C3b generado participa en el complemento, tambin hay una fraccin que difunde hacia el plasma con funcin de opsonizacin.

Segunda Etapa:
En esta etapa se da la convergencia de las tres vas. Participan aqu C5b, C6, C7, C8 y C9 con la finalidad de formar una estructura molecular conocida como complejo de ataque a la membrana. ste se insertar en la misma a fin de permitir el ingreso masivo de iones, partculas y agua provocando la prdida de la estabilidad celular y su muerte. 1.- C5b se une a la membrana celular, siempre en la regin hidrfila externa de esta. 2.- C5b se une a C6 formando C5b6. 3.- C5b6 interacta con C7 formando un complejo que comienza a exponer regiones hidrfobas capaces de penetrar a la seccin interna de la bicapa lipdica, el complejo recibe el nombre de C5b67 4.- C8 se une a C5b67 formando un pequeo poro de 10 Armstrong capaz de destruir glbulos rojos pero no clulas con ncleo. 5.- Finalmente, varias unidades C9 se unen al complejo C5b678 generando un poro que mide entre 70 y 100 Armstrong. Por l puede ingresar a la clula una gran cantidad de iones, molculas y agua a la vez que se pierden electrolitos importantes desembocando en la muerte de la misma.

Va alterna sta va se activa de manera ms temprana que la va clsica. Es independiente de complejos antgeno-anticuerpo, lo cual le permite ser catalogada como una va intrnsecamente innata y vigilante de la inmunidad dado que puede actuar en ausencia de inmunoglobulinas. Intervienen en ella las protenas C3, factor B, factorD y properdina. La va clsica involucra un paso llamado de amplificacin, donde el complejo Convertasa de C3 genera C3a y C3b en cantidad. Este C3b interectuar opsonizando clulas blanco o agentes patgenos. Tambin existe la posibilidad de que las protenas C3 sufran una hidrlisis espontnea sin necesidad de que la va clsica est activada (recordar que esta va acta independientemente de la presencia de complejos antgeno-anticuerpo).

Por lo tanto la activacin puede ser mediante dos mecanismos: Activacin secundaria a la actividad de la va clsica, que genera C3a y C3b. Por hidrlisis espontnea de C3 que forma C3a y C3b. El C3b generado por cualquiera de las dos vas, se unir en la membrana a antgenos extraos. Una vez afianzado a stos puede servir como sitio de unin del Factor soluble B. El factor B unido a C3b genera el complejo C3bB que se encuentra estabilizado por magnesio y que sufre un clivaje por parte de otro factor llamado Factor D. Dicho clivaje produce a partir del factor B los productos Ba y Bb, el primero difunde hacia el plasma y el segundo queda anclado en el complejo formando C3bBb. El complejo C3bBb funciona como Convertasa de C3 amplificando la reaccin tal como en la va clsica. Tiene por sustrato a C3 generando mayor cantidad de C3a yC3b. Pero para que el complejo C3bBb funcione requiere de la unin a una protena srica llamada Properdina. Cuando la properdina se une al complejo, ste se estabiliza prolongando su vida media hasta unos 30 minutos. El C3b generado por el complejo C3bBb se une a este mismo constituyendo una molcula ms grande llamada C3bBb3b, complejo anlogo al C4b2a3b de la va clsica tambin llamada 'Convertasa de C5' C3bBb3b toma por sustrato a C5 generando C5a y C5b. C5a difunde hacia el plasma y C5b se fija a la membrana de la clula blanco para continuar con el desenlace comn a todas las vas con la formacin del complejo de ataque a la membrana. (C6 - C7 - C8 - C9).

Va de las lecitinas Una ltima forma de accionar al sistema del complemento es la va de las lectinas. Como ya se ha mencionado, todas las vas (va clsica - va alterna - va de las lectinas) convergen en la formacin de C5b, producto a partir del cual se desencadena el complejo de ataque a la membrana. Dentro de la familia de las colectinas, se encuentra la protena MBL la cual es capaz de unirse a un amplio espectro de hidratos de carbono, pudiendo ser: manosa, glucosa, L-fucosa, Nacetilglucosamina o N-acetilmanosamina. Estos hidratos de carbono se encuentran presentes con mucha frecuencia en las superficies celulares de varios microorganismos.

La unin de MBL a estos componentes desencadena la activacin de proteasas asociadas a ella llamadas MASP-1 y MASP-2. Todo este complejo es similar al componente C1 que acta en la va clsica (con sus subunidades C1q, C1r, C1s). MASP-2 cumple una funcin anloga a C1s, toma como sustrato a C2 y C4 generando C2a, C2b, C4a y C4b. A partir de aqu se desarrolla la va tal como en la va clsica:

Formacin del complejo convertasa de C3: C4b2a 1 Amplificacin del proceso, generacin de ms C3b y C3a Unin de C3b al complejo C4b2a: formacin de convertasa de C5 (C4b2a3b) Clivaje de C5 en C5a - C5b Unin de C5b a C6, C7, C8. Formacin de un poro pequeo. Ensamblaje de C9 y formacin del poro mayor con la consecuente muerte celular.

Referencias Regueiro Gonzalez, J. R., et al. Inmunologa: Biologa y patologa del sistema inmune. 3ra edicin. Madrid, 2002. Editorial Mdica Panamericana. http://resumendeinmunologia.blogspot.mx/2011/07/que-es-el-sistema-delcomplemento.html (consultado el 25 de agosto del 2013 a las 18:46)