ONCOGNESIS TIROIDEA Un gen que contribuye directamente a la aparicin de un tumor se conoce como oncogn.

Un protooncogen es aquel que da lugar a un encogen despus de su alteracin gentica o por modificacin de las protenas que expresa. Despus de la modificacin, esos oncogenes pueden codificar un receptor alterado o mutado en la membrana celular cuya actividad produce seales de crecimiento y desarrollo anormales transmitidas al ncleo y, por tanto, sobreexpresin o expresin alterada. Como resultado, el crecimiento y la diferenciacin normales de cualquier lnea celular pueden ser transformadas de manera maligna. La comprensin ms reciente de un modelo gentico que lleva a la neoplasia tiroidea incluye dos procesos importantes: protooncogenes mutados, que causan produccin de protenas alteradas y aceleracin el crecimiento, y cambios de los genes supresores de crecimiento, que cuando son modificados permiten que ste no sea regulado en las clulas. Hay varios ejemplos de cada uno de esos grupos. ACTIVADORES DE ONCOGENES Familia de genes RAS Esta familia codifica protenas G de transduccin de seal. La activacin mutacional de este oncogn causa la produccin de una forma inactiva de una enzima (trifosfatasa de guanosina), ineficaz para activar la degradacin de protenas. Por lo tanto se permite la activacin continua de la acumulacin protenica por fracaso del proceso enzimtica. Al parecer hasta 40% de los tumores tiroideos pueden tener una de tres mutaciones puntuales del gen RAS (H-ras, K-ras, N-ras). Adems, las mutaciones ras pueden ocurrir en neoplasias benignas y malignas. Los pacientes que viven en regiones con deficiencia de yodo pueden tener una incidencia ligeramente menor de mutaciones ras, en comparacin con quienes viven en lugares con suficiente aporte de yodo. Las mutaciones K-ras aparecen ms a menudo en los canceres papilares inducidos por radiacin. Conforme se obtiene ms conocimiento acerca de esa familia particular de oncogenes, parece que el encogen tumoral puede relacionarse no slo con la prevalencia de ciertas mutaciones, sino tambin con otros factores genticos y ambientales, como la disponibilidad del yodo. Protooncogen RET El protooncogen RET codifica un receptor de cinasa de tirosina en la membrana celular y pudiese participar en la diferenciacin de clulas neuronales. Las clulas originadas en la cresta neural parecen tener mayor expresin de ese oncogn, porque se ha encontrado en el neuroblastoma, feocromocitoma y tejido del cncer medular tiroideo. Se ha demostrado que las alteraciones en ese sistema producen anomalas del desarrollo en varios tejidos neuronales, que incluyen el sistema nervioso gastrointestinal en la enfermedad de Hirschsprung. La expresin del oncogn RET se encuentra predominantemente slo en tejido canceroso. No se ha demostrado en ningn grado sustancias en procesos tiroideos patolgicos no malignos. Se ha demostrado activacin del encogen RET en la aparicin del cncer papilar tiroideo. Tambin pudiera ocurrir que los pacientes con el encogen tengan mayor tendencia a producir metstasis

distantes. Adems, talvez la expresin de RET vare en forma notoria en diferentes sitios geogrficos. En Japn se vincula con baja incidencia de expresin de RET en el carcinoma papilar de tiroides (3 a 5%), en tanto que los italianos tienen una tasa mucho mayor (33 a 36%). Tambin parece haber mayor prevalencia en nios y adultos con exposicin a las radiaciones. Esos datos sugieren que el encogen RET pudiera muy bien constituir un suceso gentico especifico del carcinoma papilar de la tiroides, pero a semejanza del gen ras, tambin podra variar geogrficamente o depende mucho de exposicin ambiental. El protooncogen RET tambin se vincula con elevada frecuencia de mutaciones sin sentido en pacientes con MEN tipo 2. El anlisis gentico de esa mutacin permite un diagnostico seguro de nios antes de la aparicin clnica de carcinoma medular de tiroides. Receptor de la hormona estimulante de la tiroides El receptor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH-R) es miembro de la familia de receptores acoplados a la protena G y controla la funcin y el crecimiento de clulas tiroides por activacin de las vas de la adenilatociclasa y fosfolipasa C. Se han demostrado alteraciones genticas que permiten mutaciones en el gen TSH-R en pacientes con hiperplasia tiroidea txica. En la actualidad a pesar de la bsqueda exhaustiva de mutaciones en el aparato gentico de TSH-R, no hay mutaciones definidas vinculadas que produzcan canceres especficos. Todas las mutaciones que se han encontrado produjeron formacin de ndulos hiperplsicos, pero benignos. Receptores de cinasa de tirosina Se pueden clasificar hasta 50 diferentes protenas de cinasa de tirosina como oncoprotenas, lo que hace al grupo de esta enzima la familia ms grande de oncoproteinas. La activacin de receptores de cinasa de tirosina produce una seria de sucesos que a travs de la fosforilacin activan vas de seal descendentes con resultados metablicos mltiples. Se han sealado tres grupos diferentes de receptores de cinasa de tirosina (Ret, trk y met) en la aparicin de cncer tiroideo. RET y trk representan sucesos activados por protooncogenes y met es un suceso gentico de sobreexpresin. GENES SUPRESORES DE TUMOR P53 Las mutaciones en el gen supresor de tumor p53 son algunas de las alteraciones genticas mas frecuentes y se han encontrado hasta en 50 tipos de lneas celulares tumorales humanas. Ese gen codifica una fosfoproteina que inhibe varios genes encargados del crecimiento y la diferenciacin celulares normales. Las mutaciones de p53 suelen encontrase en tejido tumoral y representan la etapa tarda de su crecimiento y diseminacin en el cncer tiroideo anaplsico ms mal diferenciado.