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Reviso sobre o metabolismo e ao da incretina GLP-1 no tratamento da Diabetes Mellitus tipo 2 Amanda Silveira Thomaz 1, Caroline Kohl Hillebrand

1, Lilian Corra Da Silva 1, Maiara dos Santos Carneiro 1, Priscila Braga Vieira 1, Tatiana Aparecida da Fontoura Timm 1, Gustavo Muller Lara 2 1-Acadmicos do curso de Biomedicina, Instituto de Cincias da Sade, Universidade Feevale 2-Professor do Curso de Biomedicina, Instituto de Cincias da Sade, Universidade Feevale

Resumo Incretinas potencializao so sobre um a grupo liberao de de hormnios que produzem um efeito de insulina. Dentre as incretinas, destaca-se o peptdeo 1 tipo Glucagon (GLP-1), que tem por funo: estimular a secreo de insulina, suprimir a secreo de glucagon, desacelerar o esvaziamento gstrico, aumentar a concentrao e manter a funo das clulas e levar a uma diminuio da glicose circulante. Com base nestas funes, o GLP-1 tornou-se um agente importante no tratamento da Diabetes Mellitus tipo 2 (DM 2). A disfuno da clula um componente necessrio ao desenvolvimento da DM 2. Em pacientes com DM 2, a ao da GLP-1 est diminuda aps a administrao oral de glicose. O defeito da incretina na DM 2 parece ter duas causas:

reduo na secreo da GLP-1 e efeito insulinotrpico profundamente deteriorado. Terapias baseadas em GLP-1 so agora amplamente utilizadas no controle da DM 2 e tm potencial para serem agentes antiobesidade eficazes, destacando-se como uma nova classe de hipoglicemiantes, anlogos ao GLP 1, regulando os nveis de glicose, estimulando a secreo de insulina, suprimindo a secreo de glucagon, retardando o esvaziamento gstrico e promovendo saciedade. Palavras-chave: Incretinas, GLP-1, Diabetes Mellitus tipo II, anlogos da GLP1 e inibidores da DPP-IV. Abstract Incretins are a group of hormones that produce a potentiating effect on insulin release. Among the incretins, stands out like Glucagon like peptide 1 (GLP-1), which is to: stimulate insulin secretion,

suppress the secretion of glucagon, slow gastric emptying, to increase the concentration and maintain the -cell function and lead to a decrease of circulating glucose. Based on these functions, GLP-1 has become an important agent in the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM). The -cell dysfunction is a component necessary for development of T2DM. In patients with T2DM, the action of GLP-1 is lowered after oral administration of glucose. The incretin defect in T2DM seems to have two causes: a reduction in the secretion of GLP-1 and insulinotropic effect deeply damaged. Therapies based on GLP-1 are now widely used to control T2DM and have the potential to be effective anti-obesity agents, especially as a new class of hypoglycemic agents, similar to GLP-1, regulating glucose levels, stimulating insulin secretion , suppressing glucagon secretion, slowing gastric emptying and promoting satiety. Keywords: Incretins, GLP-1, Diabetes Mellitus Type II, analogs of GLP-1 and DPP-IV. Introduo Incretinas hormnios so um e grupo liberados de na secretados

produzem um efeito de potencializao sobre a liberao de insulina. Dentre as incretinas, destaca-se o Peptdeo 1 tipo Glucagon (GLP-1) cujo sequenciamento foi realizado em 1980 e, desde ento, a sua propriedade de enterogastrona (fator que retarda o esvaziamento gstrico e auxilia a inibio da secreo de cido gstrico) tambm tm sido apreciada, por gerar uma resposta de insulina glicose dependente, sendo de fundamental importncia no tratamento da DM2. (1,2,3) Pacientes predispostos a com inmeras DM2 esto complicaes

decorrentes do perodo de exposio hiperglicemia, tais como doenas micro e macro angiopticas. so Esses pacientes, sobre inicialmente, aconselhados

mudanas de estilo de vida que englobam cuidados com a alimentao, reduo de peso e prtica de atividade fsica. Se essas medidas no foram eficazes no controle da glicose plasmtica indicado um agente de reduo da glicose-oral, geralmente metformina. (4) Entretanto, esse medicamento pode ser contraindicado para alguns pacientes e para outros mal tolerado, logo a DM2 se tornaria uma doena progressiva, com perda de capacidade das clulas beta. Contudo, surgiu uma nova classe de hipoglicemiantes, anlogos da GLP 1,

corrente sangunea aps a ingesto de alimentos e, ao alcanarem o pncreas,

administrados por injees que imitam a ao de um GLP -1 endgeno regulando os nveis de glicose, estimulando a secreo de insulina, glucagon, suprimindo retardando a o secreo de esvaziamento

Alm disso, os efeitos da GLP-1 na motilidade gastrointestinal parecem ser cruciais para o seu efeito de reduzir a glicemia ps-prandial e pode, potencialmente, representar o mecanismo dominante. (1) Em 1932, foi usado pela primeira vez o termo incretina para uma substncia secretada pela mucosa intestinal que reduziu de glicose no sangue. (7) Em 1964 foi testada uma carga de glicose por via oral que produziu uma secreo de insulina significativamente maior do que a produzida pela sobrecarga intravenosa de glicose. Esta observao foi publicada simultaneamente 50% fatores por da vrios insulina autores que levantaram a hiptese de que aproximadamente secretada aps a ingesto oral de glicose

gstrico e promovendo saciedade. (4) A ao dos anlogos de GLP-1 dependente de glicose, com pouco ou nenhum efeito nas condies hiperglicmicas, o que reduz a ocorrncia de hipoglicemia. Alm disso, existem evidncias de que esse medicamento auxiliaria na perda de peso. (4) Observando os benefcios acima citados, o objetivo realizar uma abordagem sobre os anlogos da incretina e sua aplicao no tratamento de DM2 (5). Histrico das Incretinas Os dois principais hormnios incretina so o GIP (polipeptdio inibitrio gstrico) e a GLP-1. (6) Tm sido reconhecidas muitas funes para o GLP-1, que atua em diferentes tecidos e sistemas: nas clulas beta (efeito incretina, trfico, antiapopttico e estimulante), nas clulas alfa pancretica (inibindo a secreo de glucagon), no sistema nervoso central (diminuindo a ingesto de alimentos e com outras funes na homeostase), no trato gastrointestinal cardiovascular. (7) e no aparelho

liberada

por

gastrointestinais

independentes de glicose. (7) O GIP foi sequenciado em 1970 e em 1985 a estrutura do GLP-1 foi conhecida. (7) Em 1986, foi documentada pela primeira vez uma reduo dos efeitos da incretina em pacientes com DM2 e, em seguida, em 1993 demonstraram que, neste grupo de pacientes quando mal controlados, uma nica perfuso exgena da GLP-1 aumentou os nveis de insulina de um modo

dependente da glicose e normalizou a hiperglicemia em jejum. (2) Efeito das Incretinas no organismo Os efeitos insulinotrpicos no GIP estimulam a secreo de insulina dependente da glicose, no influenciando as clulas pancreticas a secretar glucagon em humanos. J o GLP-1 estimula a secreo de insulina ps-prandial e em jejum, dependente da glicose. Estimula todos os passos da biossntese da insulina, entre os quais a transcrio do seu gene, providenciando assim um aumento das reservas de insulina na clula, aumentando a sensibilidade da clula glicose atravs do aumento da expresso de transportadores da glicose e glicoquinases, aumentando a responsividade glicose em clulas previamente resistentes. Inibe tambm, a secreo do glucagon ps-prandial e, sendo glicose-dependente, reduz o potencial desenvolvimento de hipoglicemias. (8) Os efeitos trficos sobre as clulas estimulam o crescimento e a sobrevivncia das mesmas, inibindo a apoptose o que implica aumento da massa de clulas ; melhoram a sobrevida das clulas aps exposio a agentes pr-apoptticos como a estreptozotocina, citocinas, cidos gordos e perxidos. Estudos de referem GLP-1 que acelera a a administrao

diferenciao e maturao de clulas

pancreticas fetais humanas o que sugere uma possvel aplicao dos agonistas do GLP-1 na preveno da diabetes, tratando indivduos em risco ou no perodo prdoena. Estas alteraes so vistas somente em modelos animais. (8) Os efeitos extra pancreticos no GIP inibem a secreo gstrica cida no estmago em doses supra fisiolgicas. O tecido gordos outros adiposo em tecidos regula o metabolismo (evidncia so pouco lipdico, com a incorporao de cidos triglicerdeos os efeitos experimental). No SNC, ossos e

conhecidos no Homem. (8) Os efeitos extra pancreticos no GLP-1 favorecem a homeostasia da glicose atravs dos seus efeitos em outros sistemas. No Sistema Nervoso Central, e efeitos antiproliferativos, neognicos

apoptticos nas clulas neurais; aumento da sensao de saciedade com consequente reduo do aporte calrico e perda de peso. No trato gastrointestinal h a diminuio da velocidade do esvaziamento gstrico dosedependente, bem como da absoro de glicose, que participa na reduo subsequente da concentrao da glicose plasmtica ps-prandial: leal brake. No sistema cardiovascular foram realizados estudos em doentes com DM2 que se refere

que a infuso de GLP-1 se associa a uma melhoria da funo endotelial e a efeitos cardioprotetores. Na gordura e no msculo ocorrem aes complexas e menos compreendidas. (8) Ambas as incretinas estimulam a secreo de insulina, e em modelos de cultura de clulas demonstrou-se que estimulam a produo de clulas . Embora seus efeitos sobre as clulas no estejam bem definidos, um estudo de seis semanas em pacientes com DM2, demonstrou que o tratamento com GLP-1 estava associado ao aumento expressivo sensibilidade a insulina. (9) GLP-1 e Diabetes Mellitus tipo 2 A DM2 a forma mais comum das diabetes diagnosticadas, a sua prevalncia tem aumentado drasticamente afetando mais de 200 milhes de pessoas em todo mundo. Estes pacientes apresentam obesidade centrpeta, que se associa ao aumento da gordura visceral, intimamente relacionada resistncia insulina, tendem a apresentar e de hipertenso arterial, baixo, e dislipidemia caracterizada por triglicrides elevados elevao HDL-colesterol fatores a chamada trombognicos, sndrome

Um paciente considerado portador de diabetes mellitus quando apresenta glicemia randmica 200 mg/dl, glicemia em jejum 126 mg/dL, ou glicemia ps prandial de 2 horas 200 mg/dl aps sobrecarga de glicose oral (75 g). (10) Quando a glicemia em jejum encontra-se entre 100 e 125 mg/dl ou entre 140 e 199 ng/dl aps sobrecarga de glicose, o individuo rotulado como portador de tolerncia reduzida glicose. A hemoglobina glicada, que reflete o controle glicmico nos dois ltimos meses, deve ser utilizada seguimento diagnstico. J em pacientes DM2 a fisiopatologia complexa e envolve a combinao de mltiplas alteraes nos mecanismos implicados na homeostasia da glicose. As trs alteraes fisiolgicas principais so a secreo reduzida de insulina, resistncia perifrica insulina e produo heptica excessiva de glicose. A disfuno da clula um componente necessrio ao desenvolvimento da doena. (8) Aps a ingesto oral de glicose em indivduos normais, as clulas pancreticas secretam insulina, alm disso, ocorre a liberao de hormnios chamados fundamentalmente da teraputica, para (6) o mas

atualmente j est sendo usada como

caracterizando metablica. (6)

incretinas (GIP-dependent insulinotropic polypeptide e GLP-1 glucagon-like peptide 1) pelo trato gastrointestinal com o objetivo de potencializar a secreo de insulina dependente de glicose e inibe a secreo do glucagon. As incretinas pertencem a uma famlia do peptdeo glucagon, GLP-1 clivado do precursor pr-glucagon intestinal e secretado das clulas L do leo e do clon, depois do consumo de nutrientes. So rapidamente degradadas pela enzima dipeptidil peptideo protease 4 (DPP-4), uma ubiquitria no organismo que explica a semi-vida plasmtica muito curta destes hormnios (GIP: 5-7minutos; GLP1: 1-2minutos). Assim, grande parte do GLP-1 j foi inativada pela DPP-4 antes de entrar na circulao sistmica, da a implicao das vias neurais, indiretas, para levar a cabo os seus efeitos. (6) A GLP-1 estimula a secreo de insulina, suprime a secreo de glucagon, desacelera o esvaziamento gstrico, aumenta a concentrao e mantm a funo das clulas , melhora a sensibilidade a insulina e leva a uma diminuio da glicose circulante. (9) Em pacientes com DM2 a ao da GLP-1 est diminuda, pois, aps a administrao oral de glicose estes indivduos tinham o efeito da incretina

deteriorado. O defeito da incretina na DM2 parece ter duas causas: reduo na secreo da GLP-1 Estudos e efeito foram insulinotrpico realizados para profundamente deteriorado do GIP. (3) avaliar a secreo de incretinas em um perodo de quatro horas depois do caf da manh em indivduos com DM2, em comparao com os que tinham tolerncia normal a glicose. Foi possvel demonstrar uma diferena significante da resposta do GLP-1 em indivduos com DM2.(11) Portanto, a infuso intravenosa de GLP-1 reduz a hiperglicemia de forma dependente de glicose, atravs da secreo aumentada de insulina e concomitante inibio da secreo de glucagon. No entanto, este duplo efeito sobre clulas e atenuado quando atinge os nveis baixos de glicose na circulao, o que resulta em uma diminuio dos nveis de insulina e em uma recuperao da resposta contra reguladora de glucagon, diminuindo com isso o risco de hipoglicemia. Incretinas na terapia da Diabetes Mellitus tipo 2 A GLP-1 exerce papel importante na homeostase da glicose, ela tem a capacidade de diminuir a glicemia psprandial atravs de vrias vias (12). Esta

incretina estimula a secreo e produo de insulina por clulas pancreticas, este efeito dependente de glicose, isto , ocorre apenas na presena de nveis elevados de glicose no sangue. (13) Alm de estimular a secreo de insulina o GLP-1 suprime a liberao de glucagon, desacelera o esvaziamento gstrico, melhora a sensibilidade a insulina e reduz o consumo de alimentos (9), aumenta a concentrao de clulas e mantm sua funo, e amplia a eliminao da glicose. Sabe-se que pessoas com DM2 tem baixas concentraes de GLP-1, mas a resposta de insulina preservada sustenta o potencial teraputico dos tratamentos com GLP-1. Em 2002 um estudo de Zander et. al. demonstrou melhoras significativas na funo das clulas , na sensibilidade insulina e de outros parmetros medidos em resposta a infuso contnua de GLP-1. O recente crescimento de estudos relacionados funo das incretinas e seus efeitos em pacientes com DM2, levou ao desenvolvimento de modalidades teraputivas que tem como objetivo a ampliao e estimulao da ao do GLP-1, as substncias que mimetizam as incretinas (anlogos), so as que tm o desenvolvimento mais extenso. ao

Os anlogos do GLP-1 aparecem como uma opo para pacientes que apresentam controle glicmico inadequado com a terapia oral dupla ou com metformina. Estes agentes podem ser

preferidos para pacientes nos quais a reduo substancial de HbA1c e /ou peso desejvel ou quando a hipoglicemia uma preocupao (12). Anlogos da GLP-1 uma nova classe de drogas, administrado por injeo, que imitam a do GLP-1. A ao destes medicamentos dependente da glicose, ou seja, quanto maior o nvel de glicose no plasma, maiores sero seus efeitos sobre a secreo de insulina, com o maior efeito nas condies hiperglicmicas, e pouco ou nenhum efeito quando a concentrao da glicose sangunea inferior a 65mg / dL (1). Tambm foi relatada a perda de peso com o uso desses anlogos. Existem hoje pelo menos seis anlogos de GLP-1: exenatide (Byetta, Lilly / Amylin) e liraglutide (Victoza, Novo Nordisk), que atingiram o mercado, enquanto albiglutide (GlaxoSmithKline) e taspoglutide (Ipsen e Roche) foram objetos dos estudos publicados. Outros, incluindo lixisenatide (sanofi-aventis) e LY2189265 (Lilly) esto em estudo (4). Seu uso

indicado quando os tratamentos de primeira e segunda linha no deram resultados. O exenatide e liraglutide possuem uma meia vida extendida por no serem degradados pela DPP-IV quando comparados com a GLP-1 endgena. O exenatide, aprovado em 2005, atualmente usado como um adjuvante injetado duas vezes ao dia antes almoo e jantar. Liraglutide foi aprovada em 2009 na Europa e em 2010 nos EUA e Japo, com aplicao de uma vez ao dia. (8) Incretinas na induo da pancreatite A replicao ductal pancretica esta aumentada em pacientes com obesidade e / ou DM2 (14), proporcionando uma possvel ligao entre o aumento do risco de pancreatite nesses em indivduos. (15) Estudos com camundongos feitos por Koehler et. al. utilizando exendina-4 (10 nmol / kg duas vezes por dia, durante 7 dias) e induzindo pancreatite com ceruleina, e um estudo inverso com mesma dose em at 6 dias mostrou aumento da massa do pncreas excrino induzindo genes associados a proliferao celular, mas no teve nenhum efeito sobre a pancreatite induzida quimicamente. Em concluso, se a terapia como GLP-1 induz baixo grau pancreatite, sobreposto, que est presente como um

resultado da obesidade e / ou diabetes do tipo 2, ento no haveria motivo de preocupao de que a exposio prolongada a esta classe de frmacos pode levar ao aumento risco de adenocarcinoma do pncreas.(15) Exenatide (Byetta, Lilly / Amylin) Exenatide um derivado do pptidio exendina-4 que ocorre naturalmente, foi isolado a partir das secrees salivares do lagarto Heloderma suspectum (monstro Gila. O pptido exendina-4 (exenatida) homloga GLP-1 e se liga avidamente no receptor eliminao injees de GLP-1, renal. sendo tambm geralmente resistente s aes da DPP-IV, (16) e sua administrada duas vezes por dia como e fornece substituio diria adequada de GLP-1. Est aprovada para o tratamento de DM tipo 2 em doentes que receberam tratamento concomitante com metformina ou sulfonilureias, embora as doses de sulfonilureias podem precisar de reduo para evitar a hipoglicemia. Ensaios clnicos demonstraram uma reduo nas concentraes de glicose em jejum e psprandial, uma reduo de 1-2% em concentraes de HbA1c, e uma perda moderada de peso de 2-5 kg.28-30. (17) Os efeitos colaterais da exenatida incluem nuseas e vmitos menos comumente, ou

diarria, particularmente no incio do tratamento. Exenatide parece exercer um efeito benfico sobre clulas , que pode ter implicaes para a progresso da doena, embora a longo prazo necessria uma maior pesquisa de resultados.(12) Devido sua eliminao via renal o uso da exenatide no recomendado em doentes com insuficincia renal grave [clearance de creatinina (ClCr) <30 ml / min] ou doena renal terminal. Liraglutide (Victoza, Novo Nordisk) um derivado de longa durao de ao feito por ligao covalente de GLP-1 a um cido graxo, este composto liga-se a albumina do soro, o que aumenta a durao da ao do GLP-1 por limitar o metabolismo por DPP-4 atrasando /

liraglutide, mas a relevncia clnica deste trabalho no clara. (17) A meia-vida deste composto, anteriormente designada NN2211 e agora chamado liraglutide, de aproximadamente 12 horas, em voluntrios saudveis, portanto, uma nica injeco diria pode entregar quantidades biologicamente ativas de GLP-1 para um perodo de 24 horas. Em pacientes com DM2, uma nica injeo subcutnia de liraglutide na hora de dormir reduziu os nveis de gliose durante a noite, reduziu as excurses de glicose durante um almoo padronizado, e aumentou a secreo de insulina estimulada pela refeio. No entanto, como com exendina-4 ou o GLP-1 natural, nuseas e vmitos so efeitos secundrios limitantes da dose. Taspoglutide (Ipsen e Roche) Taspoglutide tem homologia de 93% com o GLP-1 natural e totalmente resistente a degradao pela DPP-4. As aes biolgicas tem se demonstrado serem semelhantes aos do GLP-1, e depois de uma dose nica de 30 mg, verificado um efeito hipoglicemiante por at 2 semanas. (18) Taspoglutide mostrou-se capaz de proteger as clulas , reduzindo a apoptose em um modelo de roedor com diabetes do tipo 2 (Zucker Diabetic Fatty ).(18) Nos pacientes com DM2 taspoglutide

prolongando absoro a partir do local da injeo, e reduzindo a depurao renal.(16) Ele fornece grandes melhorias no controle glicmico, induz perda de peso, melhora os fatores de risco relacionados com a obesidade e reduz o pr-diabetes. Tambm est associada com redues na HbA1c e presso sangunea. Em estudos, animais demonstraram um aumento na ocorrncia de cncer medular da tiride com doses elevadas de

demonstrou ter restaurado a secreo de insulina.A Roche licenciou a droga em 2006 a partir de Ipsen SA. Em um estudo duplo-cego feito Nauck pacientes controlados monoterapia, et. al., com a com placebo-controle, DM2 metformina administrao em em de inadequadamente

(http://www.roche.com/investors/ir_update/ inv-update-2010-06-18b.htm). Albiglutide (Syncria, GlaxoSmithKline) Albiglutide um anlogo do GLP-1 humano resistente a degradao da DPP-4 acoplado a albumina humana no soro (19). A resistncia clivagem pela DPP-4 obtida por uma nica substituio (ala para Gly) no local de clivagem da molcula GLP-1. Semi-vida plasmtica de cerca de 5 dias, permitindo sua administrao uma vez por semana. Sua estrutura dupla ( em tandem) foi desenvolvida para aumentar a potncia em comparao com apenas uma molcula GLP-1(19) ligada albumina, assim, a cpia ligada a albumina funciona principalmente como um ligante. Albiglutide tem mostrado reduo significativa na HbA1c e na glicemia de jejum e presso arterial. Os efeitos adversos parecem ser bem conhecidos e semelhantes aos outros anlogos de GLP-1, tambm dependente da dose. Um estudo de Rosenstock et al duplo-cego randomizado, teve como objetivo avaliar a eficcia, segurana e tolerabilidade de doses incrementais de albiglutide, administrado por via subcutnea, com trs doses (4, 15 ou 30 mg por semana, 15, 30 ou 50 mg duas vezes por semana, 50 ou 100 mg mensal) em 356

taspoglutide nas doses de 5/10/20 mg semanal ou quinzenal 10/20mg, melhorou significativamente o controle da glicose em jejum e ps-prandial e quando combinado com metformina contou com substancial perda de peso. A magnitude da melhoria no controle glicmico observado com taspoglutide aps 8 semanas (-1,1% de diminuio em HbA1c a partir de uma linha de base de 7,9%)foi comparado favoravelmente com o observado com outros anlogos do GLP-1, tais como exenatida e liraglutide. Em um comunicado imprensa em junho de 2010 a Roche anunciou que a incidncia de reaes de hipersensibilidade, relatado como relacionado com taspoglutide, foi maior do que o esperado, embora continue a ser pouco frequente (incidncia cutneas e <1%). Os sintomas mais freqentemente relatados foram reaes sintomas foram gastrointestinais, freqentes. enquanto os sintomas cardiovasculares e respiratrios menos

pacientes com DM2, inadequadamente controlada com dieta e exerccio ou monoterapia com metformina, em todos os grupos durante todo o tratamento com albiglutide foram observadas melhora nos valores de HbA1c ( de -0,79 para -0,87%) e perda de peso (-1,1 para -1,7 kg). A incidncia gastrintestinais de eventos (nuseas, adversos vmitos e

A pacientes

progresso com

da

doena tipo

em 2,

diabetes

inevitavelmente, exige intensificao do tratamento para lidar com o declnio da funo -clula. Embora haja divergencias nas diretrizes sobre quando a considerar a introduo de terapias de incretinas, ha dados clnicos que comprovam a eficcia na glicemia e benefcios extra-glicmicos dos anlogos de GLP-1. Os anlogos do GLP-1 tm vantagens, combinando o controle da glicose no sangue eficaz na perda de peso, reduo da presso arterial e melhorias nas funes das clulas . As suas aes como a regulao da insulina e glucagon so importantes para o tratamento de pessoas com diabetes do tipo 2. Por conseguinte, existe um risco reduzido de hipoglicemia, especialmente quando h combinao com um agente oral como a metformina. Os anlogos de GLP-1 tem se mostrado uma boa opo de terapia com poucos efeitos adversos conhecidos e podem ser uma alternativa insulina imediata na combinao de agentes orais em pacientes com falha nestes tratamentos.

flatulncia), em indivduos que receberam albiglutide 30 mg semanal foi menor do que o observado para as doses mais altas quinzenais e mensais de albiglutide.(20) Consideraes Finais Em pacientes com DM 2, h disfuno das clulas , com consequente deteriorao do efeito insulinotrpico. Terapias baseadas em efeitos anlogos ao GLP-1 so agora amplamente utilizadas na DM 2, regulando os nveis de glicose, estimulando suprimindo a a secreo secreo de de insulina, glucagon,

retardando o esvaziamento gstrico e promovendo saciedade. Um entendimento maior da funo das incretinas no mecanismo do DM 2 levou ao desenvolvimento de novas modalidades teraputicas a esta doena, que a forma mais comum de diabetes diagnosticada e teve sua prevalncia aumentada drasticamente nos ltimos anos.

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