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Disc. Scientia. Srie: Cincias da Sade, Santa Maria, v. 8, n. 1, p. 21-38, 2008.

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ISSN 2177-3335

EQUIVALNCIA FARMACUTICA E ESTUDO COMPARATIVO DOS PERFIS DE DISSOLUO DE MEDICAMENTOS CONTENDO CIMETIDINA1 PHARMACEUTICAL EQUIVALENCE AND COMPARATIVE STUDY OF DISSOLUTION PROFILES OF MEDICATIONS CONTAINING CIMETIDINE
Patrcia Bortoluzi2 e Luciane Varini Laporta3 RESUMO
O presente trabalho teve como objetivo principal comparar, por meio do estudo de equivalncia farmacutica e do perfil de dissoluo in vitro, quatro medicamentos similares contendo cimetidina, com o medicamento referncia. As anlises foram realizadas em conformidade com a monografia de cimetidina comprimidos, descrita na Farmacopeia Brasileira (2001). Os similares 1, 3 e 4 so equivalentes farmacuticos do medicamento referncia, pois foram aprovados em todos os testes a que foram submetidos. Com exceo do similar 2, todos os demais medicamentos analisados liberaram mais de 85% do frmaco, em 15 minutos, sendo que a dissoluo no um fator limitante para a absoro, no necessitando realizar os clculos do fator de diferena e fator de semelhana. Somente o similar 2 no possui o mesmo perfil de dissoluo que o medicamento referncia, quando avaliados pela RE 310, fato esse que poder interferir na intercambialidade entre esses produtos. Palavras-chave: medicamentos similares, perfil de dissoluo in vitro.

ABSTRACT
Therefore, this study aimed to compare four similar medications containing cimetidine with the reference medicine through a pharmaceutical equivalence study and an in vitro dissolution profile. The analyses were carried out in
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Trabalho Final de Graduao - UNIFRA. Acadmica do Curso de Farmcia - UNIFRA. Orientadora - UNIFRA.

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accordance with the monograph for tablets of cimetidine described in the Brazilan Pharmacopeia (2001). Aside from the similar 2, all medicines analyzed released more than 85% of the drug in 15 minutes, and the dissolution is not a limiting factor for absorption, do not require the calculations of the factor of difference and similarity factor. Only the similar 2 not have the same dissolution profile as the reference drug when evaluated by RE 310, a fact that may interfere with the interchangeability of these products. Keywords: similar drug, in vitro dissolution profile.

INTRODUO
A lcera pptica uma doena inflamatria crnica do estmago e duodeno. Apesar de ocasionar baixa mortalidade nos pacientes, afeta a qualidade de vida dos mesmos, gerando, alm do incmodo fisiolgico, gastos econmicos diretos e indiretos (MARTINS et al., 2005). A histamina pertencente ao grupo dos autacoides, substncias naturais do organismo, e est envolvida em fisiopatologias como inflamao, alergia e lcera pptica. Sua ao pode ser antagonizada pelos inibidores da biossntese da histamina e pelos anti-histamnicos (KOROLKOVAS, 2006, p. 102). Entre os anti-histamnicos H2, a cimetidina (Figura 1) foi o primeiro frmaco capaz de prevenir e curar a lcera pptica, inibindo seletivamente a secreo cida estomacal e reduzindo a produo de pepsina, levando a diminuio dos sintomas, cicatrizao da leso e retardo ou preveno de recidivas da ulcerao (FUCHS et al., 2006, p. 788-798).

Figura 1 - Estrutura molecular da cimetidina.

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Existem, hoje, em comercializao no Brasil, mais de 18 mil apresentaes de frmacos, sendo que deste total 70% so similares. A cimetidina possui 28 similares, alm dos genricos j registrados na ANVISA (ANVISA, 2007). A maior parte das formas farmacuticas contendo cimetidina no Brasil de comprimidos, sendo, portanto, a de maior uso devido praticidade ao paciente, j que permite ser facilmente administrada, assegurando a exatido na dosagem. No entanto, as formas farmacuticas slidas so as que mais apresentam problemas de biodisponibilidade, pois implicam em uma srie de processos farmacuticos, que, se no forem adequados, podem afetar a desintegrao e dissoluo do frmaco, impedindo, assim, a liberao e absoro da substncia ativa. A atividade teraputica no depende apenas da atividade intrnseca do frmaco, mas, fundamentalmente, da formulao e forma farmacutica (STORPIRTIS, 1998; STORPIRTIS; CONSIGLIERI, 1995). A equivalncia farmacutica entre dois medicamentos se relaciona comprovao de que ambos contm o mesmo frmaco (mesma base, sal ou ster da mesma molcula terapeuticamente ativa), na mesma dosagem e forma farmacutica, o que pode ser avaliado por meio de testes in vitro (SHARGEL; YU, 1999; WORLD HEALTH ORGANZATION, 1999). Segundo a RDC 134 da ANVISA/MS de 29 de maio de 2003, todos os frmacos similares, que so cpias no testadas dos frmacos chamados de referncias, devem ser submetidos a testes de equivalncia farmacutica, para garantir qualidade e intercambialidade (BRASIL, 2003). A absoro de frmacos veiculados em formas farmacuticas de administrao oral, a exemplo dos comprimidos, depende da sua capacidade de se libertar da formulao e solubilizar em condies fisiolgicas, bem como da sua permeabilidade ao longo do trato gastrintestinal. A capacidade do frmaco estar disponvel, para ser absorvido, avaliada a partir de estudos de dissoluo, que permitem inferir sobre o perfil de liberao de um frmaco de o sua forma farmacutica de origem por meio da anlise em tempos pr-determinados (RODRIGUES et al., 2006). Nas formas farmacuticas slidas, a dissoluo pode ser afetada significativamente pelas caractersticas inerentes ao prprio frmaco, bem como pela presena de excipientes que favorecem ou dificultam a dissoluo, alm das tcnicas de fabricao empregadas. Portanto, formas farmacuticas slidas de uso oral, de liberao imediata ou modificada, so aquelas que, potencialmente, podem apresentar problemas em relao biodisponibilidade e bioequivalncia (ARANCBIA, 1991; BANKER; ANDERSON, 2001, p. 509-649; GIBALDI, 1991, p. 406).

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Atualmente, existe um mercado competitivo de medicamentos, com uma diversidade de marcas que beneficia a sociedade devido possibilidade de escolha e reduo de custos do produto. Consequentemente, os tratamentos tornamse menos dispendiosos. Refora, sobretudo, a responsabilidade das indstrias farmacuticas e os demais setores que produzem medicamentos em relao qualidade desses produtos comercializados, assegurando a adequabilidade dos mesmos com relao aos fins para os quais tenham sido produzidos, bem como garantir que ele seja eficaz, de qualidade e seguro. Portanto, no mais admissvel que novas formulaes sejam incorporadas no mercado, sem que se verifique se o princpio ativo veiculado pelo sistema seja adequadamente liberado e controlado (MORETTO; SHIB, 2000). Sendo assim, devido facilidade de ocorrerem problemas de bioequivalncia nessa forma farmacutica, ao grande nmero de similares contendo cimetidina no mercado brasileiro e necessidade de se assegurar a qualidade desses medicamentos, este trabalho se prope a realizar os testes de equivalncia farmacutica e perfil de dissoluo em quatro produtos similares, comparando os resultados obtidos com o medicamento de referncia.

MATERIAL E MTODOS
Reagentes Os reagentes utilizados foram: acetona (CARLO ERBA); cido actico glacial (MERCK); cido clordrico (MERCK); cido sulfrico (MERCK); gua ultrapura; cicloexano (MERCK); cloreto de metileno (CARLO ERBA); clorofrmio (CARLO ERBA); etanol (MERCK); e metanol (MERCK). Equipamentos Foram utilizados os instrumentos: balana analtica, BOSCH, modelo SAE 200; aparelho de dissoluo, PHARMA TEST, modelo PTWS-3E; espectrofotmetro, SHIMADZU - UV 1650 PC; aparelho de dureza, espessura e dimetro, PHARMA TEST, modelo PTB 3115; aparelho de friabilidade, PHARMA TEST, modelo PTF 10E; e aparelho de desintegrao, PHARMA TEST, modelo PTZ. Substncia Qumica de Referncia As substncias de referncia foram: cimetidina farmacopeia Brasileira 400 mg Lote: 1032.

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Amostras Foram analisadas quatro marcas comerciais de comprimidos similares contendo cimetidina 200 mg e o medicamento referncia, comercializados na regio central do estado do Rio Grande do Sul. As amostras foram classificadas, neste trabalho, como, similares 1, 2, 3, 4 e medicamento de referncia. Equivalncia Farmacutica As analises foram realizadas em conformidade com a monografia de cimetidina comprimidos, descrita na Farmacopeia Brasileira (2001). Identificao - As amostras foram identificadas por meio de espectrofotometria de absoro no ultravioleta, na faixa de 200 nm a 400 nm. Determinao de peso - As determinaes de peso para cada medicamento foram realizadas de acordo com os critrios da Farmacopeia Brasileira (1988), utilizando-se 20 comprimidos. Teste de desintegrao - O teste foi realizado com seis comprimidos, segundo os critrios descritos na Farmacopeia Brasileira (1988), nas seguintes condies: meio (gua), temperatura (37 + 2C), tempo mximo (60 minutos). Teste de friabilidade - O teste foi realizado com 20 comprimidos que foram inicialmente pesados e submetidos ao do aparelho que mantm uma velocidade de 20 rpm por 5 minutos. Aps o teste, os comprimidos intactos e livres de poeira foram novamente pesados. A porcentagem de friabilidade foi calculada conforme preconizado pela Farmacopeia Brasileira (1988). Teste de dureza - Submeteram-se 10 comprimidos, separadamente, a uma fora necessria para esmag-lo. A fora foi medida em Newton (N), conforme descrito na Farmacopeia Brasileira (1988). Doseamento - Pesaram-se e pulverizaram-se 20 comprimidos. Transferiu-se quantidade do p equivalente a 100 mg de cimetidina para um balo volumtrico de 200 ml, adicionou-se 50 ml de cido clordrico 0,1 M, agitou-se por 30 minutos, completou-se o volume com o mesmo diluente, homogeneizou-se e filtrou-se. Transferiu-se 1 ml do filtrado para balo volumtrico de 100 ml e completou-se o

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volume com cido clordrico 0,1 M. Para a quantificao do produto, construiuse curva analtica na faixa de concentrao de 1 g/ml a 9 g/ml utilizandose cimetidina SQR. Mediram-se as absorvncias das solues em 221 nm, utilizando-se cido clordrico 0,1 M para ajuste do zero. Calculou-se a quantidade de cimetidina presente nos comprimidos, atravs da equao da reta, obtida da curva analtica. Uniformidade de doses unitrias - Foi realizado pelo mtodo de uniformidade de contedo. Cada um dos 10 comprimidos foram transferidos para bales volumtricos de 200 ml, adicionou-se 50 ml de soluo de cido clordrico 0,1 M e agitou-se durante 30 minutos. Completou-se o volume com o mesmo solvente, homogeneizou-se e filtrou-se. Diluiu-se at a concentrao de 5 g/ml. Mediramse as absorvncias das solues em 221 nm, utilizando-se cido clordrico 0,1 M para ajuste do zero. Calculou-se a quantidade de cimetidina presente nos comprimidos, atravs da equao da reta, obtida da curva analtica. Teste de dissoluo - Foi realizado com seis comprimidos, segundo os critrios descritos na Farmacopeia Brasileira (1988), nas seguintes condies: meio (900 ml de gua), temperatura (37 + 2C), aparelhagem (cesta; 100 rpm) e tempo (15 minutos). Decorridos 15 minutos, retirou-se 10 ml do meio de dissoluo, filtrouse e diluiu-se com cido sulfrico 0,1 M at a concentrao de 5 g/ml. Para a quantificao do produto, construiu-se curva analtica na faixa de concentrao de 2 g/ml a 10 g/ml utilizando-se cimetidina SQR. Mediram-se as absorvncias das solues em 218 nm, utilizando-se cido sulfrico 0,1 M para ajuste do zero. Calculou-se a quantidade de cimetidina presente nos comprimidos, atravs da equao da reta, obtida da curva analtica. Perfil de dissoluo Na realizao dos perfis de dissoluo, utilizaram-se os parmetros descritos no teste de dissoluo, coletando-se alquotas do meio em tempos pr-estabelecidos (5; 10; 15; 20 e 40 minutos). O volume retirado foi reposto, empregando-se o mesmo meio, na mesma temperatura. As amostras foram filtradas e diludas at a concentrao adequada. A quantidade de frmaco liberado no meio de dissoluo foi determinada com auxlio de espectrofotmetro, no comprimento de onda de 218 nm. Para anlise estatstica dos dados obtidos com os perfis de dissoluo, existem modelos dependentes e independentes. Para a anlise dos modelos dependentes, os resultados obtidos nos ensaios de dissoluo foram aplicados nos

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diferentes modelos matemticos (Tabela 1). A constante de velocidade de dissoluo (k) corresponde ao coeficiente angular, meia-vida de dissoluo (t50%) e quantidade de cimetidina dissolvida aps 15 minutos do incio do ensaio de dissoluo (Q75%), que foram determinadas matematicamente a partir da equao da reta de regresso. O modelo matemtico que melhor descreve a cintica de dissoluo das formulaes foi selecionado aps a construo das curvas dos modelos citados acima e anlise da regresso linear, tomando-se apenas os pontos que correspondiam fase ascendente das mesmas (COSTA; LOBO, 2001).
Tabela 1 - Ordem/modelos de cintica de dissoluo utilizados na avaliao do perfil de dissoluo de comprimidos de cimetidina. Ordem/modelo Equao Zero ordem Q1=Qo+kot Primeira ordem lnQ1=lnQo+k1t Higuchi Q1=kHt

Como modelos independentes, foram calculados: o fator de diferena (f1), o fator de semelhana (f2) e a eficincia de dissoluo (DE%). O fator de semelhana (f1) calcula a porcentagem de diferena entre os dois perfis avaliados em tempos de coletas iguais e corresponde a uma medida de erro relativo entre os mesmos e o de diferena (f2) uma medida de semelhana entre as porcentagens dissolvidas de ambos os perfis. Eles so os modelos mais utilizados, pois so de fcil aplicao e interpretao, o que levou vrios rgos regulatrios, como o FDA e a ANVISA, a adot-los. Esses fatores foram propostos em 1996, por Moore e Flanner, e so representados por duas equaes, descritas a seguir:
e ,

em que: n = nmero de tempos de coleta; R = valor de porcentagem dissolvida no tempo t, obtido com o medicamento de referncia ou com a formulao original (antes da alterao); Tt = valor de porcentagem dissolvida do produto teste ou da formulao alterada, no tempo t. O critrio para que os dois perfis sejam considerados semelhantes so: f1=0 a 15 e f2= 50 a100. Para f1, o erro zero quando os perfis entre os medicamentos so idnticos e aumentam, proporcionalmente, com a diferena entre eles. Para f2, o resultado 100, quando as curvas so idnticas, e diminui, podendo chegar a zero, conforme aumenta a diferena entre os perfis (MOORE; FLANNER, 1996).

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Segundo descrito na RE 310, para aplicar f1 e f2, as seguintes condies devem ser observadas: Avaliar 12 unidades de cada produto. Empregar, no mnimo, cinco pontos de coleta. Incluir apenas um ponto acima de 85% de dissoluo para ambos os produtos. Para permitir o uso de mdias, os coeficientes de variao para os primeiros pontos (15 minutos, por exemplo) no devem exceder 20%. Para os demais pontos, considera-se o mximo de 10%. Nos casos em que a dissoluo for muito rpida, apresentando valor igual ou superior a 85% de frmaco dissolvido em 15 minutos, os fatores f1 e f2 perdem o seu poder discriminativo e, portanto, no necessrio calcul-los (ANVISA, 2004). A eficincia de dissoluo (ED) pode ser definida como a rea sob a curva de dissoluo, em um determinado tempo (t), expressa como a porcentagem da rea do retngulo que corresponde a 100% de dissoluo, no mesmo perodo de tempo. Foi calculada a partir das curvas de porcentagem de frmaco dissolvido versus tempo (perfil de dissoluo), obtendo-se a rea sob a curva (AUC) e a rea total do grfico. A ED calculada pela razo entre esses dois parmetros e expressa em porcentagem (KHAN, 1975). Para a anlise estatstica da eficincia de dissoluo, utilizou-se os seguintes programas estatsticos: Graphpad Instat (verso 3.00) e Graphpad Prism (verso 4.00). Os valores de eficincia de dissoluo foram comparados por ANOVA, para determinar se existe diferena significativa entre os resultados obtidos. Aplicou-se o teste de Tukey.

RESULTADOS E DISCUSSES
Equivalncia Farmacutica Teste de identificao Os espectros da SQR e das amostras, obtidos por espectrofotometria de absoro no ultravioleta, na faixa de 200 nm a 400 nm, exibiram mximo de absoro em 221 nm. A SQR apresentou absorbncia de 0,510, o medicamento referncia de 0,513, similar 1 de 0,497, similar 2 de 0,501, similar 3 de 0,500 e similar 4 de 0,496. Os testes de identificao so de natureza qualitativa, porm conclui-se que se trata do mesmo princpio ativo.

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Determinao da variao de peso A determinao de peso mdio visa a informar a homogeneidade por unidade do lote e constitui-se numa ferramenta essencial para o controle de qualidade, podendo indicar a ineficincia do processo de produo dos comprimidos. Segundo a Farmacopeia Brasileira a variao de peso aceitvel para comprimidos, com peso mdio superior a 250 mg de + 5%, no sendo permitidas mais do que duas unidades fora dos limites especificados e nenhuma unidade acima ou abaixo do dobro das porcentagens indicadas nos limites de variao. Todas as amostras cumpriram com o teste (Tabela 2).
Tabela 2 - Variao de peso dos comprimidos de cimetidina 200 mg. Produtos Referncia Similar 1 Similar 2 Similar 3 Similar 4 Peso mdio (g) (+ Limite de variao) 0,2842 g (+ 0,2984 g e 0,2700 g) 0,3158 g (+ 0,3316 g e 0,3000 g) 0,3536 g (+ 0,3712 g e 0,3359 g) 0,3363 g (+ 0,3531 g e 0,3195 g) 0,3868 g (+ 0,4062 g e 0,3675 g) Maior peso encontrado Menor peso (g) encontrado (g) 0,2902 0,3215 0,3584 0,3416 0,3902 0,2801 0,3110 0,3502 0,3304 0,3804 DPR (%) 1,07 0,93 0,64 0,90 0,60

DPR: Desvio Padro Relativo.

Teste de desintegrao A desintegrao definida como o estado no qual nenhum resduo da unidade permanea na tela metlica do aparelho. De acordo com a Farmacopeia Brasileira (1988), o tempo mximo permitido para a desintegrao de comprimidos de 30 minutos. Todas as amostras cumpriram com as especificaes do teste, sendo que o tempo mximo para a desintegrao dos comprimidos foi de 10 minutos (Similar 1) e, mnimo, de 4 minutos. Teste de friabilidade Considera-se aceitvel para o teste de friabilidade perda inferior a 1,5% do peso dos comprimidos, conforme descrito na Farmacopeia Brasileira (1988). Os comprimidos analisados cumpriram com as especificaes do teste, sendo que o valor mximo de perda obtido foi de 0,2% (Similar 2).

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Teste de dureza A Farmacopeia Brasileira (1988) especifica como dureza mnima aceitvel para comprimidos 30 N. Todos os medicamentos analisados cumpriram os requisitos do teste. Uniformidade de doses unitrias A Farmacopeia Brasileira (1996) considera aprovado na primeira etapa do teste de uniformidade de doses unitrias o medicamento que apresentar teor do princpio ativo entre 85% e 115% e desvio padro relativo menor do que 6%. Porm, se uma unidade estiver fora dos limites de 85,0% a 115,0% e nenhuma estiver fora da faixa de 75,0% a 125,0% da quantidade declarada ou se o DPR for > que 6,0%, ou se ambas as situaes forem observados, deve-se testar com mais 20 unidades. Todos os medicamentos analisados forma aprovados no primeiro estgio (Tabela 3).
Tabela 3 - Resultados do teste de uniformidade de contedo dos comprimidos de cimetidina 200 mg. Produtos n 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Mdia DP DPR (%) Referncia Teor (%) 99,74 97,00 97,17 98,78 97,72 97,89 99,57 96,34 97,54 96,65 97,84% 1,17 1,20 Similar 1 Teor (%) 96,60 95,50 96,23 95,17 96,32 95,23 97,14 96,54 97,75 96,60 96,31% 0,82 0,85 Similar 2 Teor (%) 105,47 103,09 103,62 105,09 103,06 104,24 103,91 104,36 104,06 104,09 104,10% 0,77 0,74 Similar 3 Teor (%) 96,54 97,98 95,43 95,00 96,80 97,49 96,49 96,23 95,63 96,52 96,41% 0,91 0,94 Similar 4 Teor (%) 97,11 96,81 96,33 96,56 97,28 97,38 96,81 94,94 96,53 96,86 96,66% 0,69 0,71

DP: Desvio Padro. DPR: Desvio Padro Relativo.

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Teste de dissoluo Para que os medicamentos possam exercer seu efeito teraputico, necessrio que as molculas do frmaco sejam dissolvidas nos fluidos gastrintestinais e, dessa forma, estejam disponveis para a absoro (GONZALES et al., 1995). Embora os adjuvantes farmacotcnicos sejam considerados inertes, do ponto de vista farmacolgico, podem exercer influncia significativa na velocidade de liberao do frmaco (VILLANOVA et al., 1999). A absoro de frmacos, por meio de comprimidos ou cpsulas, depende da dissociao da substncia ativa a partir da forma de apresentao, desintegrao, e dissoluo em condies fisiolgicas. Devido natureza crtica dos primeiros dois passos, a dissoluo in vitro constitui uma relevante predio da performance in vivo de medicamentos. Dentre todos os testes de controle empregados nesse tipo de apresentao, o ensaio de dissoluo mostra-se como um dos mais importantes, congregando na sua interpretao conceitos fsico-qumicos diversos. A Farmacopeia Brasileira (2001) estabelece que, no mnimo, 75% (Q) do frmaco deve estar liberado no meio de dissoluo, aps 15 minutos. Os resultados obtidos foram interpolados na curva analtica, previamente construda, garantindo linearidade na faixa de 2 a 10 g/ml (r2 1,00), no apresentando desvio de linearidade (p=0,05), quando avaliada pela Anlise de Varincia (ANOVA). Conforme monstrado na tabela 4, os comprimidos referncia, similares 1, 3 e 4 foram aprovados no primeiro estgio (E1), porm o similar 3 no dissolveu mais do que 75% (Q), sendo necessrio refazer o teste com mais 6 unidades. No segundo estgio (E2), quando se avaliou 12 unidades (E1 + E2), a mdia de frmaco dissolvido foi inferior ao Q (teor real da amostra dissolvida) e todas as unidades apresentaram resultados inferiores a T-15%. O mesmo aconteceu no terceiro estgio (E3), sendo o medicamento reprovado no teste.
Tabela 4 - Resultados do teste de dissoluo dos comprimidos de cimetidina 200 mg. Produtos n 1 2 3 4 5 6 Mdia Referncia (%) dissolvida 101,31 104,60 106,01 106,24 101,07 101,54 103,46% Similar 1 (%) dissolvida 100,13 100,13 99,19 98,95 100,60 101,31 100,05% Similar 2 (%) dissolvida 52,87 52,40 43,93 55,22 47,46 55,90 51,30% Similar 3 (%) dissolvida 94,25 94,49 94,72 98,25 94,25 98,25 95,70% Similar 4 (%) dissolvida 101,31 101,54 99,90 106,24 102,95 101,07 102,17%

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Doseamento Os limites especificados pela Farmacopeia Brasileira (2001) para esse frmaco so de, no mnimo, 90,0% e, no mximo, 110,0% da quantidade declarada de cimetidina. Todos os medicamentos analisados foram aprovados no teste (Tabela 5).
Tabela 5 - Resultados do doseamento dos comprimidos de cimetidina 200 mg. Farmcia n 1 2 3 Mdia DP DPR (%) Referncia Teor (%) 97,15 98,45 96,89 97,50% 0,84 0,86 Similar 1 Teor (%) 96,63 96,11 95,32 96,02% 0,66 0,69 Similar 2 Teor (%) 103,93 103,67 104,71 104,10% 0,54 0,52 Similar 3 Teor (%) 94,80 96,63 97,93 96,45% 1,57 1,63 Similar 4 Teor (%) 95,84 96,37 97,41 96,54 % 0,80 0,83

Estudo comparativo dos perfis de dissoluo A comparao de perfis de dissoluo til para selecionar formulaes durante o processo de desenvolvimento farmacotcnico, avaliar a estabilidade, otimizar formulaes, avaliar o efeito de determinadas alteraes em produtos j em comercializao, como ferramenta no controle de qualidade lote a lote e, tambm, para estabelecer a semelhana entre formulaes (MARCOLONGO, 2003). O perfil de dissoluo obtido determinando-se a quantidade de frmaco dissolvido em amostras seriadas do meio de dissoluo coletadas em intervalos previamente estabelecidos. A partir dos dados obtidos, construda uma curva de porcentagem de frmaco dissolvido em funo do tempo. Os resultados mdios referentes ao perfil de dissoluo do medicamento referncia e dos quatro similares de cimetidina 200 mg encontram-se descritos nas tabelas 6 e 7 e representados graficamente na figura 3. Percebe-se que o medicamento referncia e os similares 1, 3 e 4 apresentam perfis de dissoluo semelhantes entre si, liberando mais de 85% do frmaco em 15 minutos, diferindo apenas da quantidade de frmaco liberada nos primeiros tempos de coleta. Somente o similar 2 no apresentou o mesmo comportamento. Todos os perfis apresentaram DPR inferior a 20%, nos primeiros 15 minutos, e inferior a 10%, aps os 15 minutos, cumprindo com as determinaes da RE 310.

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Tabela 6 - Resultados mdios obtidos no estudo do perfil de dissoluo do medicamento referncia e dos similares 1 e 2 contendo cimetidina 200 mg. Tempo (min) 5 10 15 20 40 Medicamento Referncia % DPR dissolvida (%) 87,59 2,98 89,74 90,92 91,29 93,55 5,52 3,64 2,77 4,76 Similar 1 % dissolvida 36,19 66,96 87,44 88,08 87,98 DPR (%) 17,13 6,42 6,06 4,57 5,06 Similar 2 % dissolvida 10,30 33,45 54,11 66,53 75,55 DPR (%) 17,59 9,67 4,68 3,16 3,10

*Cada valor da tabela representa a mdia de 12 determinaes. Tabela 7 - Resultados mdios obtidos no estudo do perfil de dissoluo dos similares 3 e 4 contendo cimetidina 200 mg. Tempo (min) 5 10 15 20 40 Similar 3 % dissolvida 44,22 79,92 89,74 90,89 92,45 DPR (%) 19,67 12,17 5,58 3,99 3,74 Similar 4 % dissolvida 50,66 89,81 92,22 92,60 91,99 DPR (%) 19,27 4,04 2,53 2,70 3,66

*Cada valor da tabela representa a mdia de 12 determinaes.

Figura 3 - Representao grfica dos perfis de dissoluo do medicamento referncia e dos quatro similares contendo cimetidina 200 mg.

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A aplicao de modelos cinticos de dissoluo permite inferir mais detalhadamente sobre diferenas nos perfis de dissoluo de medicamentos. O modelo cintico de dissoluo de uma forma farmacutica avaliado por meio da linearizao dos dados de dissoluo de acordo com parmetros dependentes do tempo e/ou porcentagem de frmaco liberada. A escolha do modelo cintico mais adequado ocorre atravs da avaliao do coeficiente de correlao de Person, em que o modelo mais ajustado aquele prximo da perfeita linearidade (RODRIGUES et al., 2006). A linearizao dos perfis de dissoluo dos produtos estudados est apresentada na tabela 8.
Tabela 8 - Linearizao dos perfis de dissoluo, ajustados de acordo com o coeficiente de correlao de Pearson. Produto Ordem zero Primeira ordem Higuchi Referncia 0,9048 0,9844 0,9617 Similar 1 0,9867 0,9881 0,9264 Similar 2 0,9833 0,9984 0,9973 Similar 3 0,9027 0,9859 0,9429 Similar 4 0,7916 0,8532 0,8496

O ajuste dos valores demonstrou que o medicamento referncia e todos os similares apresentaram cintica de liberao de primeira ordem, na qual a quantidade liberada do frmaco, em funo do tempo, dependente da quantidade de frmaco remanescente na formulao, o que caracterstico para os frmacos de liberao imediata. Os modelos cinticos calculados para a liberao de frmacos geralmente no so utilizados como parmetros isolados de caracterizao da liberao, sendo avaliados juntos a outros como a constante de liberao (k), que calculada de acordo com cada modelo, pelo tempo de meia-vida (t50%) e pela quantidade liberada no tempo mximo do teste, no caso Q15min, como apresentado na tabela 9.
Tabela 9 - Parmetros cinticos de dissoluo dos produtos contendo cimetidina: constante de liberao (k), meia-vida (t50%), Q15min e eficincia de dissoluo (ED%). Produto Referncia Similar 1 Similar 2 Similar 3 Similar 4 k min-1 0,0312 0,1625 0,0666 0,1693 0,1847 t50% (min) < 1 minuto 4,26 10,40 4,09 3,75 Q15min (%) 90,92 87,44 54,11 89,74 92,22 ED (%) 85,45 73,35 51,90 78,25 81,02

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Observa-se que o medicamento referncia liberou o princpio ativo muito rapidamente no meio de dissoluo (t50%) (< 1 minuto). Os medicamentos similares 1, 3 e 4 possuem meia-vida (t50%) muito semelhantes, liberando, aproximadamente, 50% do frmaco em 4 minutos. O similar 2 possui 54,11% do frmaco liberado em 15 minutos, comprovado por sua baixa meia-vida (t50%) de 10,4 minutos. Os fatores de diferena (f1) e semelhana (f2) resultam de clculos matemticos simples que do origem a um valor numrico absoluto que determina o grau de diferena e semelhana entre dois perfis de dissoluo (MOORE; FLANER, 1996). A RE 310, de setembro de 2004, preconiza que para os frmacos que apresentam mais de 85% do seu principio ativo liberado no meio de dissoluo, em 15 minutos, a dissoluo no um fator limitante para a absoro e, nesse caso, os fatores f1 e f2 perdem seu poder discriminativo e, portanto, no precisam ser calculados (BRASIL, 2004). Conforme demonstrado nas tabelas 6 e 7, o medicamento referncia apresenta mais de 85% do frmaco dissolvido em 15 minutos, motivo pelo qual no se realizaram os referidos clculos. A eficincia de dissoluo (Tabela 9), nos ltimos anos, vem sendo utilizada como um parmetro de confiana na avaliao da equivalncia farmacutica entre formulaes (COSTA; LOBO, 2001). Para avaliao estatstica da eficincia de dissoluo, aplicou-se, primeiramente, o teste de Kolmogorov and Smirnov, para avaliar se todos os dados seguem uma distribuio normal. Como as amostras seguiam uma distribuio normal, efetuou-se a anlise de varincia (ANOVA), em que os perfis apresentaram diferenas significativas entre si (p = 0,05). Sendo assim, aplicou-se o teste de Tukey, no qual se pode observar que somente os similares 3 e 4 possuem a mesma eficincia de dissoluo (Tabela 10).
Tabela 10 - Teste de Tukey aplicado aos valores de eficincia de dissoluo encontrados. Produto Referncia Similar 4 Similar 3 Similar 1 Similar 2 Mdia (x) 85,45 81,02 78,25 73,35 51,90 x - 51,90 33,55 29,12 4,90 21,45 x - 73,35 12,1 7,67 4,9 x - 78,25 7,2 2,77 x - 81,02 4,43 -

*Valor de referncia para o teste: 3,95.

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CONCLUSES
O medicamento de referncia e os similares analisados cumpriram com os testes de identificao, peso mdio, dureza, friabilidade, desintegrao, uniformidade de doses unitrias e doseamento. O similar 2 foi reprovado no teste de dissoluo. Os similares 1, 3 e 4 so equivalentes farmacuticos do medicamento referncia, pois foram aprovados em todos os testes a que foram submetidos. O medicamento referncia e todos os genricos apresentaram cintica de liberao de primeira ordem, o que caracterstico para os frmacos de liberao imediata. Somente os similares 3 e 4 apresentam a mesma eficincia de dissoluo. Com exceo do similar 2, todos os demais medicamentos analisados liberaram mais de 85% do frmaco, em 15 minutos, sendo que a dissoluo no um fator limitante para a absoro, no necessitando realizar os clculos do fator de diferena e fator de semelhana. Somente o similar 2 no possui o mesmo perfil de dissoluo que o medicamento referncia, quando avaliados pela RE 310, fato esse que poder interferir na intercambialidade entre esses produtos.

REFERNCIAS

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