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UNIDAD III

FARMACOLOGIA DE LOS ANTIBACTERIANOS

Las penicilinas se clasifican como -lactmicos debido a su anillo lactmico de cuatro miembros, comparten caractersticas qumicas, mecanismos de accin, efectos farmacolgicos y clnicos as como caractersticas inmunolgicas. INTRODUCCIN Y ORIGEN La observacin de Alexander Fleming, en 1928 que las colonias de estafilococos eran lisadas sobre una placa contaminada con el moho Penicillium notatum que haban crecido en su laboratorio de St. Marys Hospital de Londres, sin embargo no se introdujo en la clnica sino hasta 1941 cuando Florey, Chain y colaboradores disearon mtodos adecuados para cultivar a gran escala el hongo y extraer lo que actual conocemos como la penicilina.

Su utilidad y popularidad se debe a su escasa toxicidad, alta eficacia (aunque algunos de los miembros de este grupo carecen de accin frente a bacterias resistentes) bajo costo y disponibilidad de una amplia gama de formas farmacuticas. QUMICA Y ESTRUCTURA Todas las penicilinas tienen la estructura bsica compuesta de un anillo de tiazolidina de 4 tomos de carbono, el cual se une a un anillo - lactmico que porta un grupo amino secundario. La integridad estructural del ncleo del acido 6-aminopenicilnico es esencial para la actividad biolgica de estos compuestos, si el anillo - lactmico es degradado enzimticamente por las -lactamasas bacterianas, el producto resultante el cido peniciloico, el cual pierde su actividad antibacteriana. Se diferencian por el segundo anillo lateral lo que otorga caractersticas farmacocinticas diferentes y permite la clasificacin del grupo penem, carbapenem, oxapenam y monobactam. PROPIEDADES FARMACODINAMICAS La pared celular bacteriana no se encuentran en las clulas de los mamferos, rodea completamente la membrana citoplasmtica manteniendo la forma de la clula y previniendo la lisis por poseer una presin osmtica interna, mucho mayor que las dems clulas y requieren una pared celular exterior rgida, por fuera de la membrana celular exterior, para prevenir la rotura osmtica en el medio isotnico de la sangre y tejidos de los mamferos. La pared celular bacteriana, esta compuesta de un polmero complejo entrecruzado, peptidoglucano (murena, mucopeptido) consistente de polisacridos y polipptidos. La unidad estructural del peptidoglucano, sintetiza en el citoplasma bacteriano contiene aminoazucares alternados N-acetilglucosamina y cido N- acetilmurnico. Un pptido de este 5 aminocidos se une al azcar acido N-acetilmuramico, este pptido termina en D- alanil-D- alanita.

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Las protenas fijadoras o ligadoras de penicilinas (PFP) (transpeptidasas, carboxipeptidasas), catalizan la reaccin transpptidasa que remueve la terminal alanita para formar un enlace cruzado con un pptido contiguo, una vez transportado a la cara externa de la membrana celular, cada nueva unidad se agrega a la pared en los puntos de crecimiento de esta, la cual proporciona a la clula bacteriana su estructura rgida. Las penicilinas inhiben la sntesis del mucopptido murena o peptidoglucano que forma la pared celular bacteriana, impidiendo los enlaces cruzados entre las capas del mucopeptido, lo que realiza por inhibicin de la enzima transpeptidasa responsable del ltimo paso en la sntesis del mismo. Despus de que un antimicrobiano -lactmico se ha unido a la PFP, se inhibe la reaccin de transpeptidacin, la sntesis de peptidoglucano se bloquea y la clula muere por lisis. Las penicilinas, ejercen accin bactericida pero solo causan lisis de las clulas, nicamente en crecimiento y su muerte se debe esencialmente a una desintegracin de la pared celular; en pocas palabras las bacterias se hinchan y terminan por estallar. Las penicilinas poseen accin bactericida lenta.

PROPIEDADES FARMACOCINTICAS Son cidos orgnicos dbiles, los valores bajos de pKa de 2.66-7.24 solubles en pH alcalino 5.5-6.5 Estos frmacos se administran por va parenteral IM, SC, IV, PO y tpico. Algunos son fcilmente desactivados por hidrlisis en el medio gstrico. La fraccin ionizada en plasma es alta, la cual impide su amplia distribucin. Su vida media es muy breve 0.5-1.2 horas. DISTRIBUCION EN LOS COMPARTIMIENTOS: ALTA MEDIA BAJA Articulaciones Liquido pleural Leche Medula sea SNC Ojo Msculo Rin Pulmn Hgado Piel Intestinos

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Cornea Cartlago Prstata

Son parcialmente metabolizadas en el organismo, siendo el hgado el lugar principal de esta inactivacin. Se eliminan por filtracin glomerular y por secrecin en los tbulos renales (60-100% en orina); tambin se elimina por leche. La nafcilina es una excepcin el cual se elimina por va biliar a travs de las heces. ALCANCE DE NIVELES TERAPUTICOS Por va oral alcanzan niveles teraputicos sanguneos en menos de 2 horas, el alimento retarda su absorcion, deben administrarse de 1-2 horas antes o despus de las comidas. Va IV es alta e inmediata mxima en minutos, mientras que la va IM y SC alcanzan niveles teraputicos entre 15-30 minutos. Por la va intramamaria durante las primeras horas a su administracion. Las suspensiones en aceite inerte se prolongan la absorcion durante 18 horas. Las penicilinas G benzatnica la absorcion se prolonga durante 7 das o ms. MECANISMO DE RESISTENCIA A LOS -LACTAMICOS

La resistencia de las bacterias a los antimicrobianos es por su habilidad de producir la enzima -lactamasa; la cual se denomina penicilinasa, la cual inactiva a la penicilina por lo crean resistencia al antimicrobiano. Entre estos procesos mencionamos los tres ms importantes: 1. Impermeabilidad, de la membrana externa de las bacterias gramnegativas al antimicrobiano, por medio de las porinas de la membrana externa, disminucin del acceso al sitio de accin. 2. Modificacin de las PFP, disminuye la afinidad del antimicrobiano por estas protenas. 3. Produccin de -lactamasa, producen enzimas -lactamasas, que hidrolizan la unin cclica amidica en antimicrobianos cromosmicos y plsmidos, el cual rompen el anillo -lactamico, destruccin del antibacteriano. Las bacterias grampositivas producen -lactamasas con base cromosmica. Las bacterias gramnegativas son cromosmicas y medidas por plsmidos.

CLASIFICACIN DE LOS -LACTAMICOS ESPECTRO REDUCIDO, SENSIBLES A LA -LACTAMASA Penicilinas G natural (bencilpenicilina) en forma de sales sdica potsica, procana y benzatnica; administracin solo por va parenteral. (IV, IM, SC menos la procana IV) Penicilina V (fenoximetilpenicilina), resisten los cidos gstricos. Reaccin de alergia comn por va parenteral. AMPLIO ESPECTRO SENSIBLES A -LACTAMASAS

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Aminopenicilinas; ampicilina y amoxicilina. Hetacilina, pivampicilina, talampicilina y mecilinam. Va de administracin parenteral y oral, estables en estmago; el alimento reduce su disponibilidad. ESPECTRO REDUCIDO, RESISTENTES A -LACTAMASAS Isoxazolilpenicilinas; oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y flucloxacilina. Meticilina (IV IM), floxacilina, nafcilina y temocilina. Estables en cido gstrico administracin por va parenteral y oral. SENSIBLES A -LACTAMASAS DE AMPLIO ESPECTRO Carboxipenicilinas; carbenicilina, ticarcilina (IV IM). Ureidopenicilinas; Azlocilina, mezlocilina (IV IM). Piperacnicas; piperacilina. Va de administracin parenteral y alguna oral (disponible en sal sdica) Ticarcilina llega combinado con el cido clavulnico. PROTEGIDAS FRENTE A -LACTAMASAS (POTENCIADAS) Amoxicilina y la ticarcilina, potenciadas con cido clavulnico y sulbactam, as como la ampicilina potenciada con sulbactam. Su espectro se asemeja a las cefalosporinas de segunda generacin, va de administracin solo oral. ACIDO CLAVULNICO POTASICO Profrmaco sinttico que carece de actividad antibacteriana propia y debe utilizarse en asociacin con un -lactmico; combinacin de la amoxicilina en relacin 1:2. Adems de la ticarcilina en relacin 1:15 esta formulacin solo IV. Es un inhibidor irreversible de las -lactamasas, conduce a la inactivacin de estas enzimas. La formulacin del producto utiliza sal de potasio. Su excrecin es mediante filtracin glomerular, muy sensible a la humedad; existen preparados para perros, gatos, bovinos prerumiantes, ovinos y porcinos, presentacin en comprimidos como en suspensin. SULBACTAM Profrmaco inhibidor irreversible de las -lactamasas, es considerado profrmaco. No posee actividad antibacteriana propia, preparados para pequeos animales, bovinos y equinos. Debe utilizarse en asociacin con un antimicrobiano como la ampicilina en relacin 1:2, amoxicilina, piperacilina, mezlocilina, cefoperazona y cefotaxima. TAZOBACTAM Inhibidor de las -lactamasas con actividad similar pero ms amplia que para el cido clavulnico y sulbactam, combinacion con la piperacilina en relacin 8:1 NUEVOS FARMACOS -LACTAMICOS CARBAPENEMS Imipenem (Nefrotoxico) - Cilastatina (inhibidor enzimtico renal), Meropenem, vas de administracin solo parenteral. MONOBACTMICOS Aztreonam, va de administracin solo parenteral, similar a la accin de las cefalosporinas de tercera generacin. Se ha indicado en pacientes alrgicos a las penicilinas y cefalosporinas. CARBACEFMICOS Loracarbef, va de administracin solo es oral, similar a las cefalosporinas de segunda generacin. INTERACCIONES FARMACOLOGICAS Sinergismo

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Aminoglicsidos, amikacina, cido clavulnico, sulbactam y tazobactam. Antagonismo Macrlidos, cefalosporinas, cloranfenicol, tetraciclinas, lincosamidas, sulfonamidas. Acido acetilsaliclico, alopurinol, anticonceptivos orales. INCOMPATIBILIDADES FISICOQUIMICAS FARMACOLOGICAS AMPICILINA No debe mezclarse con otras medicaciones por que puede variar el pH y desestabilizara. Es incompatible por va IV con: Cloranfenicol. Sulfisoxazol.

PENICILINAS G SODICA O POTASICA Precaucin se inactiva rpidamente en soluciones con pH 5.5 o superior a 8. Es incompatible por va IV con: Cefalotina. Sulfadiazina. Tetraciclinas. Vancomicina.
FARMACO INCOMPATIBILIDAD FISICOQUIMICA

Ampicilina Carbenicilina Penicilina G

Suero glucosado Eritromicina, gentamicina, lincomicina, tetraciclina Oxitetraciclina, clortetraciclina, gentamicina, soluciones glucosadas, todas las soluciones acidas, bicarbonato sodico, cloranfenicol, sulfonamidas

La ampicilina reducida su absorcin por alimentos, la ampicilina y penicilina G son incompatibles con muchos frmacos y soluciones, no deben mezclarse juntos. REACCIONES ADVERSAS POR ESPECIE *BOVINOS Los efectos adversos de los frmacos aplicados a bovinos generan entre 1-2.5% de reacciones adversas o interacciones indeseables. Adems se informa entre 18.6-25% de efectos adversos a diversos frmacos. El conocimiento de los efectos adversos de los frmacos en bovinos, se deber ser tomado con extrema precaucin. Reacciones de hipersensibilidad, disnea, ptialismo, prurito, fiebre, reacciones articulares, edema en cabeza o perineo, angioedema y diarrea. Penicilina G potasica Por va IV en becerros acidoticos son hipercaliemia, malabsorcion y trastornos en la flora intestinal. Penicilina benzatnica Prohibida su venta en Europa, por los residuos en carne y leche por un mes o mas. *EQUINOS Penicilina G procanica

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El mas utilizado en la clnica equina y toxicidad baja, solo una leve irritacin en sitio de aplicacin. La causa del 90% de las reacciones anafilcticas se debe al uso de la penicilina procanica. Penicilina G sdica Ocasiona alteraciones cardiopulmonares en caballos conscientes ya anestesiados, se ha vinculado con colitis aguda cuando se administra en altas dosis. Otras penicilinas La ampicilina puede inducir enterocolitis letal. Pivampicilina oral puede ocasionar reduccin del apetito, heces suaves y diarrea. *MASCOTAS Signologia nerviosa y coma, hipersensibilidad de tipo I, dolor articular, sensibilizacin de los ojos, erupciones cutneas e inflamacin articular. Amoxicilina Gatos irritacin cutnea, vmito, edema facial. Amoxicilina + acido clavulanico Choque anafilctico, vmito, rara vez faringitis y superinfecciones. Reacciones alrgicas diarrea, nuseas, colitis seudomembranosa y urticaria. Gatos, prurito facial, anorexia, depresin, paniculitis por va SC. Ampicilina Anafilaxia, nefritis aguda, colitis seudomembranosa con diarrea, superinfecciones y urticaria. Hetacilina Gatos, alopecia necrosis multifocal. EFECTOS SOBRE LAS PRUEBAS DE LABORATORIO La fosfatasa alcalina, SGPT, SGOT, recuento de eosinfilos puede dar valores elevados; de igual manera la creatinina serica. La penicilina procanica, suspender antes de las carreras en equinos puede ser de hasta 6 das. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA DE LAS PENICILINAS PENICILINAS G V Son activos contra bacterias grampositivos, aerbicas y anaerbicas obligados, son inactivas contra algunas bacterias gramnegativas como ser Pasteurella, Haemophilus spp. y Proteus. Los microorganismos sensibles son: Estreptococos, Estafilococos, Corynebacterium pyogenes, Clostridium, Erysipelothrix rhusiopathiae, Actinomyces ovis, Leptospira canicola, Bacillus antharacis, Fusiformis nodosus, y Especies nocardia. Resistencia a Estafilococos intermedius, Enterobacter, Bacteroides fragilis, Bordetella sp. Campylobacter. OXACILINA-CLOXACILINA-FLOXACILINA Y NAFCILINA Estafilococos aureus y epidermidis, Clostridium. Resistente a la beta lactamasa estafiloccica. AMPICILINA-AMOXICILINA Actividad contra bacterias grampositivas y gramnegativas incluyen Staphylococcus, Streptococcus, Corynebacterium, Clostridium, Escherichia, Klebsiella, Shigella, Salmonella, Proteus y Pasteurella.

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AMOXICILINA + ACIDO CLAVULANICO Excelente asociacin sinrgica, aumenta notablemente el espectro y eficacia contra agentes patgenos grampositivas y gramnegativas. Bacteroides fragilis y Estafilococos. CARBENICILINA TICARCILINA Y PIPERACILINA Penicilinas frente a Pseudomonas aeruginosa y varias cepas de Proteus, Shigella, Citrobacter, Enterobacter. IMIPENEM Bastante resistente a la destruccin por -lactamasas, su espectro es contra aerobios y anaerobios, Pseudomonas, Estreptococos, Enterococos, Estafilococos y Listeria. PERIDO DE SUPRESIN DEL FARMACO Y DE DESCARTE DE LECHE El perodo de supresin de los frmacos antes del sacrificio, destinados a la alimentacin y descarte de la leche, estas son determinadas por las agencias reguladoras de cada pas. Esta tabla solo sirve solamente como gua de referencia.

RESIDUOS DE PENICILINAS EN LACTEOS EN COCHABAMBA Existen residuos de estos antimicrobianos en la leche en la ciudad de Cochabamba. Solo en los lcteos sin pasteurizar sea leche cruda o natural. Fuente: MVZ. Rosemary Soria LIDIVECO. TOXICIDAD Y EFECTOS SECUNDARIOS Las penicilinas son frmacos muy seguros, las reacciones de hipersensibilidad (ganado bovino), como reacciones cutneas, angioedema, vasculitis, eosinofilia, colapso, hipersalivacin, temblores, vmitos, urticaria, colapso, fiebre, neutropenia, agranulositosis, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfadenopatia y anafilaxis aguda. Renal; en dosis altas en pacientes con insuficiencia renal puede producir convulsiones. Sistema nervioso; en dosis muy altas daos nerviosos y problemas neurotoxicos. Cardaco; la sal de sodio de penicilina G contribuye a la insuficiencia cardaca congestiva. Gastrointestinal; rara veces hepatotoxicidad. Sensibilidad cruzada entre penicilinas; cobayos, chinchillas, aves, serpientes y tortugas son sensibles a la penicilina G procanica. Cuando se administran por va oral, pueden producir anorexia, vmitos y diarrea. Las sales de depsito de las penicilinas G no deben inyectarse por va intravenosa. ANOMALIAS FARMACOLOGICAS Pueden llegar a producir anomalas como: Citopenias inmunomediadas. Asociados a anemias. Potenciacion de riesgo de hemorragias (anticoagulantes orales).

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Hipertermia.

REACCION DE HIPERSENSIBLIDAD A LAS PENICILINAS (ALERGIA) Un 3-10% de los pacientes tratados desarrolla una reaccin de hipersensibilidad acelerada o inmediata (durante las primeras 72 horas) mediados por la IgE frente a determinantes antignicos (metabolitos) de la penicilina, incluyen urticaria, fiebre, prurito intenso, hinchazn local, edema angioneurotico. Reacciones anafilcticas (espasmo bronquial, obstruccin del tracto respiratorio e hipotensin) ocasionan una mortalidad del 0.001%. El choque anafilctico se presenta en un promedio de 0.05%. Ocurren reacciones de hipersensibilidad tarda (a partir del 3 da) mediadas por IgM y IgG incluye exantema, eritema, vasculitis, neutropenia, nefritis intersticial. Nauseas, vmitos, diarreas, otras descritas con menor frecuencia dermatitis de contacto, anemia hemoltica reduccin del agregado plaquetario, hipernatremia o hipokalemia, mioclonias, convulsiones y coma. Las reacciones anafilcticas pueden ser fatales, por tanto se deben evitar el uso de penicilinas en pacientes con una historia de reaccin alrgica severa. Se puede identificar al 10% de los pacientes con elevado riesgo de sufrir reacciones alrgicas severas por medio del uso de pruebas cutneos contra los determinantes mayores y menores de penicilina (desensibilizacin). Los sntomas tienen directa relacin con la dosis y la va de administracion. Del 10 al 15% de las reacciones alrgicas vuelven a repetirse y solo el 1% que no las tuvo puede tenerla. Todas las penicilinas tienen a producir sensibilizacin y reaccin cruzada.

En general los accidentes alrgicos en pacientes hipersensibles son benignos y ceden con la supresin del tratamiento, pudiendo agregarse en casos intensos y severos el uso de antihistamnicos (Clorhidrato de difenhidramina), corticosteroides (Hidrocortisona, prednisolona, dexametasona) y/o epinefrina o adrenalina. DOSIFICACION EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL Y HEPATICA Reducir la frecuencia de administracin de la penicilina G, penicilina V, ampicilina+sulbactam, amoxicilina, amoxicilina+acido clavulanico y ticarcilina+acido clavulanico y meticilina. La dosis calculada sobre la base de la funcin renal y heptica debe reducirse en 50% dependiendo del estado del paciente. USO Y ABUSO DE LAS PENICILINAS Las penicilinas se encuentran entre los antimicrobianos, que se realiza un uso indiscriminado; los de amplio espectro, tambin erradican la flora normal y por eso predisponen al paciente a la colonizacin y superinfecciones, de especies oportunistas resistentes a los antimicrobianos que estn presentes dentro del medio hospitalario. En un estudio sobre errores en los tratamientos prescriptos se descubri estos datos: El paciente de hospital promedio, es vctima de error de medicacin a diario. Cada ao se produce al menos un milln y medio de eventos adversos, debido a frmacos no apropiados.

INDICACIONES Y APLICACIONES CLINICAS Faringitis Otitis Bronquitis Neumona Mastitis Tejidos blandos (abscesos, piodermas) Tejidos seos y articulares Tracto genital Ttanos Urinarios Biliar Entrica

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Intraabdominal Bacteriemia Septicemias Endocarditis bacteriana Infecciones periodontales Infecciones anaerobias Meningitis

*INDICADOS EN NEONATOS Penicilinas G y V Aminopenicilinas Amoxicilina + acido clavulnico Ticarcilina Ticarcilina+ acido clavulnico Ticarcilina + sulbactam Piperacilina Azlocilina Mezlocilina Carbenicilina

*INDICADOS EN HEMBRAS EN LACTACION Penicilina benzatnica c/48 horas Aminopenicilinas

*INDICADOS EN HEMBRAS EN GESTACION Penicilinas G y V Aminopenicilinas Amoxicilina + acido clavulanico

Utilizar solo en caso de extrema necesidad y valorando la relacin riesgo-beneficio. *POTENCIA-ESCALA CUANTITATIVA DE PENICILINA La potencia de la penicilina se expresa en unidades internacionales (UI), es equivalente a la actividad de 0.6 g de penicilina G sdica cristalina pura (estndar de referencia). A la que por conversin internacional, se ha designado 1 mg contiene una potencia de 1667 unidades Oxford Penicilina G benzatnica Penicilina G Potsica Penicilina G procanica Penicilina V estndar de referencia. 1 mg 1 mg 1 mg 1 mg contiene contiene contiene contiene 1211 1595 1009 1695 unidades unidades unidades unidades

La dosis y potencia antibacteriana de las penicilinas semisinteticas se expresan en peso. LAS PENICILINAS G; para su formulacin en la dosificacin estndar llevan UI/kg. las dems del grupo son en mg/kg. La concentracin inhibitoria mnima (CIM) de cualquier penicilina se expresa en g/mL PRESENTACION FARMACOLOGICA La forma cristalina seca de penicilina es estable, por grandes perodos por ej. por aos a 4 C Las soluciones pierden su actividad rpidamente por Ej. 24 horas a 20 C y deben ser preparados en el momento de la administracin. Las soluciones de penicilinas que necesitan reconstituirse con un diluyente, (anestsico local; agua destilada o simplemente suero fisiolgico salino estril) desde el momento de su dilucin estas tiene una duracin de 5-7 das en refrigeracin de +2-7 C.

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La frecuencia de administracin, depende del tipo de la sal que se usa:


PENICILINAS G HORAS

Sdica y Potsica Procanica Benzatnica Solucin oleosa Solucin monoestearato Las penicilinas tienen varias presentaciones comerciales como ser: Ungento intramamario. Suspensiones para reconstituir. Inyectables con solvente; por va IM, SC y IV. Colirios. Comprimidos. Comprimidos recubiertos. Cpsulas. Tabletas. Cremas drmicas.

4 24 3-7 das 24 48-72

EMPLEO DE ANTIMICROBIANOS POR ESPECIE Equinos Bovinos Caninos y felinos Porcinos Ovinos y caprinos Camlidos Aves ornamentales Pollos Glires Peces Reptiles Primates DOSIFICACION DE LAS PENICILINAS
FARMACO ESPECIE DOSIS VIA DE ADM. FRECUENCIA EN HORAS

G Sodica y potasica G procanica G benzatnica Penicilina V Cloxacilina Dicloxacilina Oxacilina Ampicilina Ampicilina sodica Amoxicilina sodica Amoxicilina accion

Todas Todas Todas Caninos y felinos Caninos y felinos Caninos y felinos Equinos Caninos y felinos Caninos y felinos Todas Caninos y felinos Equinos Bovinos

10000 - 60000 UI/Kg 10000 50000 UI/Kg 10000 -40000 UI/Kg 10 mg/Kg 20-40 mg/Kg 10-50 mg/Kg 20-50 mg/Kg 20-40 mg/Kg 10 mg/Kg 20-30 mg/Kg 10-20 mg/Kg 10-20 mg/Kg 10-30 mg/Kg 6-10 mg/Kg

IM SC IV IM SC IM SC PO PO IM IV PO IM IV PO IM IV PO IM SC IV PO IM SC IM IM SC

6-8 12-24 48-72 6-8 8 8 6-8 8 4-8 6-8 6-8 8-12 8 12-24

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prolongada Todas 15 mg/Kg IM Hetacilina Caninos y felinos 25 mg/Kg PO Ticarcilina Caninos y felinos 40-100 mg/Kg IV IM SC Carbenicilina Caninos y felinos 50-100 mg/Kg IV IM Piperacilina Caninos y felinos 50 mg/Kg IV Fuente: Antimicrobianos y antiparasitarios en medicina veterinaria. 2007

48 8-12 6-8 8 8

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