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DISCIPLINA DE GASTROENTEROLOGIA PEDITRICA ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA UNIVERSIDADE FEDERAL DE SO PAULO - UNIFESP

ESOFAGITE EOSINOFLICA: DIAGNSTICO E TRATAMENTO

TATIANA TIZZO HATAKEYAMA


Residente de 3 ano

Esofagite Eosinoflica: diagnstico e tratamento

DEFINIO A esofagite eosinoflica uma doena do esfago que tem se tornado cada vez mais reconhecida em crianas e adultos na ltima dcada. Uma srie de nomes e siglas tm sido aplicadas a esta doena, incluindo: esofagite eosinoflica (EE e EoE), esofagite eosinoflica primria (PEE), esofagite eosinoflica alrgica (AEE), e esofagite eosinoflica idioptica (IEE). O primeiro caso de esofagite eosinoflica foi descrito em 1977 por Dobbins e cols. At meados dos anos 1990, acreditava-se que a existncia do infiltrado eosinoflico era um sinal patognomnico da Doena do Refluxo Gastroesofgico (DRGE). A partir de 1993 foram publicadas as primeiras descries detalhadas da EE como uma entidade distinta. Os sintomas da EE so semelhantes aos da DRGE, porm apesar destas doenas poderem coexistir, as caracteristicas patolgicas e os sintomas da EE no respondem ao tratamento de supresso cida.

Gastroenterology 2007;133:13421363

Esofagite Eosinoflica: diagnstico e tratamento

EE uma condio clinico patolgica caracterizada por sintomas gastrointestinais, principalmente esofgicos, densa eosinofilia ( 15 eosinfilos intraepiteliais/ campo de grande aumento, em uma ou mais amostras de bipsia esofgica), associada a hiperplasia do epitlio escamoso; na ausncia de DRGE, descartada atravs da pHmetria ou pela falta de resposta clnica aps tratamento prolongado com inibidor de bomba de prtons.

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Esofagite Eosinoflica: diagnstico e tratamento

A eosinofilia esofgica no caracterstica exclusiva da EE, como pode ser observado na tabela a seguir.

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Uma equipe formada por 31 mdicos, participaram do Primeiro Simpsio Internacional de Pesquisa em Eosinofilia Gastrointestinal (FIGERS) e elaboraram um trabalho de reviso sistemtica da literatura mdica (80 estudos publicados de 1977 a setembro de 2006). Os estudos incluam um total de 323 adultos (22 89 anos), e 754 crianas (4 meses 20 anos). Os pesquisadores foram divididos em subgrupos, de acordo com sua rea de experincia (clnica, endoscopia, histopatologia, alergia e tratamento). E os dados relevantes foram discutidas entre os membros da comisso at se chegar a um consenso. Graus de recomendao utilizados: Grau A: baseado em ensaios clnicos randomizados ou de coorte, controlados. Grau B: evidncias de pelo menos um ensaio clnico, com ou sem randomizao, de coorte ou estudo de caso-controle. Grau C: de acordo com a experincia clnica (opinio especialistas) ou estudos descritivos.
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EPIDEMIOLOGIA-

A doena afeta mais o sexo mascullino (3:1 a 4:1). 76% dos 323 adultos e 66% das 754 crianas. No est claro se a EE est associada a uma predileo tnica ou racial. Em estudo de Noel e cols, foi identificado um aumento de 4 vezes na prevalncia da doena no centro-oeste dos EUA, entre os anos de 2000 e 2003. E uma incidncia de 1:10.000 crianas por ano, que se manteve constante no decorrer dos 4 anos. Dada a falta de mortalidade associada a EE, a prevalncia ao longo do tempo tende a aumentar, mesmo que a incidncia continue a mesma.

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FISIOPATOLOGIA-

A patognese da EE est diretamente relacionada com atopia. A maioria dos pacientes apresenta evidncias de hipersensibilidade a certos alimentos e alrgenos areos, bem como, uma histria concomitante de alergias respiratrias (asma do esfago). Pacientes portadores de rinite alrgica apresentam elevaes sazonais dos eosinfilos esofgicos (os alrgenos areos so responsveis por provocar uma resposta eosinoflica no esfago). Pacientes portadores de EE tambm apresentam variaes sazonais de seus sintomas.

Gastroenterology 2009;137:12381249

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Os alrgenos induzem as clulas Th2 a produzirem IL-13, o que pode causar hiperplasia do epitlio esofgico e superexpresso de eotaxina-3 e fibroblastos. Isto leva a quimio-atrao de clulas Th2 que, quando ativadas, produzem IL-5. Estas regulam o nmero de eosinfilos e sua resposta eotaxina-3.

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GENTICA H evidncias de que a EE tem forte associao familiar. Aproximadamente 10% dos pais de pacientes com EE tm histria de estenose esofgica e aproximadamente 8% tm a doena comprovada por bipsia. Em estudo com 798 pacientes peditricos, 27 tinham pelo menos um irmo ou pais com EE.

O PAPEL DOS EOSINFILOS Os eosinfilos so clulas capazes de iniciar respostas imunolgicas adaptativas, alm de manter e propagar reaes inflamatrias. Estudos in vitro tm demonstrado que os grnulos constituintes dos eosinfilos so txicos para vrios tecidos, incluindo o epitlio intestinal. Os grnulos eosinfilos contm um ncleo cristalide composto por uma base protica major (MBP) e uma matriz composta por uma protena catinica eosinoflica (ECP), uma neurotoxina derivada do eosinfilo (EDN) e uma peroxidase derivada do eosinfilo (EPO).
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MBP, EPO e ECP possuem efeitos citotxicos sobre o epitlio esofgico. A MBP age diretamente sobre o msculo liso aumentando sua reatividade, alm de induzir a degranulao de mastcitos e basfilos.

O envolvimento dos receptores de citocina, imunoglobulinas e complemento leva os eosinfilos a produzirem uma extensa gama de citocinas prinflamatrias: IL-1, IL-3, IL-4, IL-5 e IL-13, fator estimulador de colnias, TGFalfa, TGF-beta e TNF.

A inflamao eosinoflica desenfreada leva fibrose e angiognese, com consequente perda da elasticidade da parede do esfago e estreitamento luminal.

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MANIFESTAES CLNICAS-

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DIAGNSTICO-

ENDOSCOPIA

As anormalidades encontradas na mucosa esofgica endoscopia so: estrias longitudinais, friabilidade, edema, placas ou exsudatos esbranquiados, traqueizao do esfago (anis), mucosa em papel crepom e estreitamento. Todas as alteraes listadas acima, exceto as estrias longitudinais e a mucosa em "papel crepom, podem ser encontradas em outras doenas do esfago. Embora nenhuma das caractersticas sejam patognomnicas da EE, a presena de mais de um destes achados fortemente sugestiva de EE. Em contraste, alguns estudos tm relatado mucosa normal.

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Gastroenterology 2007;133:13421363 Arch Pathol Lab Med. 2010;134:815825

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Arch Pathol Lab Med. 2010;134:815825

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PhMETRIA E MANOMETRIA ESOFGICA Estes exames tiveram resultados normais em 90% e 100% das crianas estudas, respectivamente; e portanto, no tm valor diagnstico na EE.

RADIOLOGIA As alteraes radiolgicas, como estreitamento da luz esofgica, podem ou no ser observados na EDA e vice- versa. Um estudo contrastado pode ser benfico em crianas com vmitos, para se excluir etiologias anatmicas, como m rotao (Grau C). O exame radiolgico contrastado pode ser til para uma endoscopia subseqente, pois pode alertar o endoscopista a usar um endoscpio de menor calibre, proceder com maior cautela ou alert-lo para a necessidade de dilatao.
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BIPSIA

Vrios estudos mostram que alteraes histopatolgicas so frequentemente encontradas em amostras de bipsia obtidas de mucosa esofgica com aparncia macroscpica normal.

Portanto, as bipsias devem ser obtidas das pores proximal, mdia e distal do esfago.

Gonalves e cols realizaram um estudo retrospectivo e analisaram 341 amostras de bipsia de 66 adultos com EE. Os resultados mostraram que, com um limite de 15 eos/CGA, a obteno de um espcime de bipsia tinha sensibilidade de 55%, em contraste com sensibilidade de 100% com 5 espcimes de bipsia.

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RECOMENDAES (Grau C) Deve-se biopsiar as reas de aparncia anormal, bem como amostras do esfago mdio e proximal (mesmo se a mucosa estiver com aparncia normal). Bipsias do estmago e duodeno tambm devem ser obtidas para descartar outras patologias que cursam com eosinofilia em todo o trato digestivo, como a gastroenteropatia eosinoflica e as doenas inflamatrias intestinais.

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HISTOLOGIA De 1982 a 1995, o nmero de eosinfilos esncontrados no esfago era subvalorizado, e sua presena era atribuda DRGE. Todos os estudos usaram um nmero limite de eos/CGA para o diagnstico da EE, mas o nmero e o mtodo utilizado para gerar este nmero no era uniforme. A contagem de pico (maior nmero de eosinfilos dentro de 1 CGA), foi o mtodo mais comumente utilizado. Em alguns estudos foi calculada a mdia do nmero de eos/CGA, com base na contagem do nmero de eosinfilos em vrios CGAs representativos, ou em todos os CGA. A maioria dos trabalhos no relatou a ampliao e/ou as dimenses do CGA em que os eosinfilos foram contados.

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Esofagite Eosinoflica: diagnstico e tratamento

O nmero de eosinfilos por CGA usado para estabelecer o diagnstico de EE variou entre os estudos: > 15 eos/ CGA, > 20 eos/ CGA, > 24 eos/ CGA e > 30 eos/ CGA.

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J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 49:63-70

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MORFOLOGIA DOS EOSINFILOS E CARACTERSTICAS HISTOPATOLGICAS ASSOCIADAS A EE DEGRANULAO Major basic protein (MBP) tem sido usada como marcador da degranulao eosinoflica. Porm a interpretao da degranulao deve ser cuidadosa, pois a obteno e o processamento da bipsia pode causar degranulao de eosinfilos.

MICROABSCESSOS Microabscessos eosinoflicos, definidos como agregados de 4 ou mais eosinfilos, foram encontrados exclusivamente em pacientes com EE.

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CAMADAS SUPERFICIAIS O infiltrado inflamatrio eosinoflico se distribui preferencialmente na camada superficial (tero superior at tero mdio do epitlio escamoso).

HIPERPLASIA DA CAMADA BASAL definida quando a camada basal ocupa mais de 20% do epitlio. Alongamento de papila foi relatado em 50% a 100% dos casos de EE. Hiperplasia da camada basal e alongamento das papilas requerem sees bem orientadas e, portanto, pode ser difcil de ser avaliada.

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RECOMENDAES (Grau B) Definir um nmero fixo de eosinfilos como nico critrio para distinguir a EE da DRGE controverso. Com base nesta reviso da literatura e na experincia clnica coletiva, pode-se concluir que a contagem mxima de 15 eos/CGA um nmero mnimo para estabelecer o diagnstico da EE, dentro de um contexto clnico adequado.
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A Esofagite eosinoflica

C Refluxo Gastroesofgico
Arch Pathol Lab Med. 2010;134:815825

Esofagite Eosinoflica: diagnstico e tratamento

Arch Pathol Lab Med. 2010;134:815825

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ALERGIA/ATOPIA

A maioria dos pacientes com EE (50% -80%) atpica, baseada na coexistncia de rinite alrgica, e/ou asma, dermatite atpica ou na presena de sensibilizao alrgica da pele.

Doenas alrgicas em outros rgos podem afetar o esfago. Um potencial mecanismo seria a ingesto de plen, o qual interage com o tecido esofgico e causa reao alrgica local e eosinofilia.

interessante observar que pacientes com EE, por vezes, relatam variaes sazonais dos seus sintomas.

Gastroenterology 2007;133:13421363 J Clin Gastroenterol 2007;41:451453 J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 48:30-36

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Houve uma significante variao sazonal com o aumento do nmero de novos pacientes com EE. Poucos pacientes foram diagnosticados em poca de baixa exposio ao alrgeno ao ar livre, ou seja, no inverno, em comparao s estaes de alta exposio (primavera, vero e outono).
CONTAGEM DE EOSINFILOS PERIFRICOS

10% a 50% dos adultos e 20% a 100% das crianas apresentaram ligeiro aumento dos eosinfilos perifricos (2 vezes o normal). provvel que a presena de outras afeces alrgicas, em conjunto com a EE, tenha levado contagem elevada dos eosinfilos nesses pacientes.
Gastroenterology 2007;133:13421363 J Clin Gastroenterol 2007;41:451453

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CITOCINAS PERIFRICAS IL-13 esteve aumentada em 50% dos pacientes adultos com EE. Em um outro

estudo, envolvendo 47 crianas, a eotaxina-3 mostrou-se elevada na EE, e se correlacionou com os nveis de eosinfilos no esfago. A expresso da eotaxina-3 e sua variao gentica so promissores marcadores na distino da EE de outras causas de esofagite (Grau B).

EXPRESSO GNICA

Pacientes com EE tm demonstrado uma desregulao de aproximadamente 1% do genoma humano.

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PRICK TESTE

com 786 pacientes peditricos mostrou que aproximadamente dois teros dos pacientes tm testes cutneos positivos a pelo menos um alrgeno alimentar, enquanto que um terceiro no tem qualquer teste cutneo positivo. O nmero de alimentos testados no foram sempre relatados, mas variou de 13 a 42 alimentos. Os alimentos mais comumente relacionados foram: amendoim, ovo, soja, leite de vaca e trigo; alm de feijo, centeio e carne. RECOMENDAES (Grau C) Teste cutneo para alrgenos alimentares e ambientais devem ser considerados a fim de que potenciais alrgenos e o estado atpico dos pacientes com EE sejam identificados.

Estudo

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PATCH TESTE

Spergel e cols estudaram 146 crianas com diagnstico de EE por bipsia, que tiveram eliminao de alguns alimentos da dieta, baseado no resultado de prick e patch testes. Os autores descobriram que 77% dos pacientes tiveram resoluo da alteraes de bipsia, com base nesses resultados.

RECOMENDAES (Grau B) A combinao do prick e do patch teste mostrou-se bem sucedida em alguns trabalhos, porm outros estudos devem ser conduzidos, a fim de se estabelecer claramente o seu valor diagnstico .

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TRATAMENTO

No se sabe at o momento qual o impacto do tratamento a longo prazo e o ponto final da doena (alvio dos sintomas e/ou melhora dos aspectos endoscpicos e histolgicos).

SUPRESSO CIDA

Inibidores de bomba de prtons (IBP) so teis para o diagnsico da EE (falta de resposta a este tratamento). Porm, sabe-se que pacientes com diagnstico de EE podem desenvolver sintomas intermitentes de refluxo. A acidez irrita ainda mais o esfago j inflamado, e nestes casos podem responder aos IBPs, como terapia adjuvante. A exposio ao cido tambm faz com que o epitlio esofgico libere citocinas, as quais atraem mais eosinfilos.
Gastroenterology 2007;133:13421363 Cur Opin Gastroenterol 2009,25:366371

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DILATAO ESOFGICA

Estenose esofgica uma complicao da EE, porm sua incidncia no est bem estabelecida. A dilatao esofgica est indicada para os pacientes com sintomas secundrios estenose. Devido aos riscos do procedimento, como perfurao e lacerao, deve-se avaliar a possibilidade de outras modalidades de tratamento antes da dilatao, bem como exames que auxiliem o endoscopista na avaliao do calibre da estenose, escolha do aparelho, tamanho da vela de dilatao, etc (Grau C). Em estudos com adultos, a maioria dos pacientes obtiveram alvio aps a dilatao esofgica. No ocorreu perfurao, apesar de alguns relatos de lacerao da mucosa (mucosal tearing) com a introduo do aparelho. Outro estudo, com 84 pacientes adultos, relatou perfurao esofgica em 5% dos pacientes e 7% evoluiram com dor torcica.
Gastroenterology 2007;133:13421363 Gastrointestinal endoscopy 2010; 71

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Apesar da maioria dos pacientes ter apresentado alvio dos sintomas, as taxas destas complicaes so substancialmente maiores do que aquelas citadas em dilataes por outras causas de estenose.

Nurko e cols descreveram 7 pacientes peditricos que foram submetidos dilatao esofgica. Cinco deles apresentaram alvio completo dos sintomas enquanto 2 tiveram resposta parcial.

Apesar do sucesso obtido com este procedimento, 7% a 50% dos pacientes apresentaram recorrncia dos sintomas aps 2 a 24 meses, necessitando de novas dilataes.

Gastroenterology 2007;133:13421363 Gastrointestinal endoscopy 2010; 71

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CORTICOSTERIDE SISTMICO

Em 1998, Liacouras e cols demonstraram que o uso de corticosterides sistmicos levaram a significativo alvio dos sintomas, bem como das alteraes histolgicas, em 20 de 21 crianas estudadas. A experincia clnica mostra que os corticosterides sistmicos so teis quando se necessita de rpido alvio dos sintomas (pacientes com disfagia grave, desidratao devido dificuldade de deglutio, perda de peso, ou estenose esofgica).
Dose de prednisona: 1 a 2 mg/Kg/dia, mximo de 60 mg.

CORTICOSTERIDE TPICO

O primeiro estudo com corticide tpico foi realizado por Faubion e cols (1998), que descreveram o uso de Fluticasona ou Beclometasona em 4 pacientes com EE, os quais obtiveram melhora dos sintomas.
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Em estudos com 47 adultos, que receberam 440 500 g de fluticasona 2x/ dia, por 4 a 6 semanas, apenas 1 paciente no apresentou melhora. Houve completa remisso dos sintomas em 75% dos pacientes. Os efeitos adversos relatados foram: candidiase esofgica (3 pacientes) e boca seca (1 paciente). Houve recorrncia dos sintomas em 17 pacientes, num perodo de 3 a 18 meses aps a interrupo do tratamento. Em estudo envolvendo 33 pacientes peditricos foram administrados 220 440 g de fluticasona 2x/ dia, por 6 a 12 semanas. Melhora clnica e histolgica foram observadas em 31 dos 33 pacientes. Seis pacientes apresentaram candidiase esofgica. No foram relatados casos de recorrncia aps descontinuao do tratamento.

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Detalhes sobre o mtodo exato de administrao nem sempre so apresentados, mas a experincia clnica e os protocolos documentados recomendam que os pacientes deglutam a medicao (sem espaador). RECOMENDAES (Grau B) Doses de acordo com a idade do paciente e a frequncia de administrao dos corticosterides tpicos no foram estabelecidas (estas formulaes no foram desenvolvidas para administrao no esfago). Com base na opinio de especialistas e na literatura atual, sugerem-se doses iniciais de 440 880 g por dia para crianas e de 880 1760 g por dia, para adolescentes e adultos. Sabe-se que a dose de fluticasona inalada no deve ultrapassar 750 g/ dia, devido ao risco de perda ssea. Porm este risco no to grande quando o corticide tpico deglutido, pois ele rapidamente metabolizado.

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Pacientes devem ser instrudos quanto administrao. Os grnulos devem ser deglutidos. E o paciente no deve comer ou beber por pelo menos 30 minutos.

ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE LEUCOTRIENO

Atwood e cols estudaram 8 pacientes com EE que receberam antagonista de receptor de leucotrieno e 7 pacientes apresentaram melhora completa dos sintomas (1 paciente teve melhora parcial). Esta medicao induz alvio dos sintomas, porm seu uso no mostrou efeito benfico na eosinofilia.

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TRATAMENTO DIETTICO

Tem sido demonstrado alvio dos sintomas e das alteraes histopatolgicas com a remoo de antgenos alimentares, na maioria dos pacientes com EE. A eliminao de alimentos especficos pode ser baseada nos testes alrgicos e histria clnica.

ELIMINAO DE ALIMENTOS ESPECFICOS

Apesar de no se saber o real valor diagnstico do prick e do patch testes, estudo conduzido por Spergel e cols, demonstrou que houve alvio clnico e histopatolgico em 77% dos casos com dieta de eliminao dos alimentos especficos por 6 semanas.

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REMOO DE DETERMINADOS ALIMENTOS

Kagawalla e cols demonstraram sucesso no tratamento com a remoo dos 6 alimentos alergnicos mais comuns (lcteos, ovo, trigo, soja, amendoim e peixe/ frutos do mar), sem a realizao de testes alrgicos prvios (74% dos pacientes tiveram melhora clnica e histopatolgica).

FRMULA DE AMINOCIDOS O uso de uma frmula base de aminocidos atualmente o padro-ouro para determinar se os antgenos alimentares so responsveis pela EE naqueles pacientes que no respondem dieta de eliminao de antgenos especficos. O uso de frmula de aminocidos foi efetiva em 92% a 98% das crianas que receberam esta dieta de forma exclusiva. Os pacientes tiveram alvio dos sintomas aps 7 a 10 dias do incio da dieta e resoluo histolgica completa aps 4 a 5 semanas.
Gastroenterology 2007;133:13421363 Gastrointest Endoscopy Clin N Am 2008;18:179194

Esofagite Eosinoflica: diagnstico e tratamento

Porm, uma dieta de baixa palatabilidade, que muitas vezes necessita ser infundida por sonda nasogstrica, o que representa um fator limitante para sua utilizao, alm do seu alto custo. A reintroduo dos alimentos feita progressivamente, do alimento menos alergnico para o mais alergnico, e normalmente so introduzidos um a cada semana.

TRATAMENTO BIOLGICO

Um futuro e potencial tratamento o uso de anticorpos monoclonais. O anti IL-5 tem como alvo os receptores moleculares relacionados produo, migrao e ativao dos eosinfilos, e a consequente diminuio da inflamao do tecido esofgico. Este tipo de tratamento ainda requer maiores estudos e no pode ser recomendado para uso rotineiro.
Gastroenterology 2007;133:13421363 Gastrointest Endoscopy Clin N Am 2008;18:179194

Esofagite Eosinoflica: diagnstico e tratamento

H pacientes que apresentam melhora completa ou parcial dos sintomas, porm persistem com eosinofilia esofgica. O objetivo do tratamento da EE ainda continua incerto (melhora clnica x melhora histolgica). No h marcadores bem estabelecidos para predizer pacientes com maior risco, embora aqueles que j desenvolveram anormalidades morfolgicas, como estenoses j so considerados de maior risco. As maiores complicaes da EE so a remodelao e o estreitamento esofgico. RECOMENDAES (Grau C) Sugere-se que o tratamento seja dirigido inicialmente para o alvio dos sintomas. Nos pacientes com eosinofilia persistente, a deciso de continuar o tratamento deve ser baseada no grau dos sintomas, na idade do paciente, na presena de anormalidades morfolgicas do esfago, nos resultados de monitoramento, e de acordo com a opinio e preferncias do paciente e sua famlia.
Gastroenterology 2007;133:13421363

Esofagite Eosinoflica: diagnstico e tratamento

As estratgias para monitoramento da doena ainda no esto estabelecidas. Embora o acompanhamento dos pacientes at o momento ser curto, sabe-se que a EE no est associada ao desenvolvimento de malignidade. Alguns especialistas sugerem endoscopias peridicas, independentemente dos sintomas, enquanto outros sugerem endoscopias dirigidas principalmente se houver mudana dos sintomas. Se for necessrio repetir a endoscopia com bipsia, esta deve ser realizada no antes de 4 semanas aps a interveno teraputica anterior. Em pacientes assintomticos com eosinofilia persistente, pode-se repetir a endoscopia aps instituio do tratamento adicional. Para aqueles nos quais o tratamento adicional adiado, sugere-se repetir a endoscopia em 2-3 anos, para avaliar a progresso da doena. Nos ltimos anos, tem-se notado que h pelo menos trs bons motivos para tratar a EE: 1) melhoria da qualidade de vida quando a disfagia tratada, 2) reduo do grave risco de ferimento do esfago, evitando impactaes alimentares de longa durao, e 3) preveno de danos irreversveis de rgos por interromper a remodelao do tecido. Gastroenterology 2007;133:13421363
Cur Opin Gastroenterol 2009,25:366371