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Guia de Qualidade para Sistemas de Purificao de gua para Uso Farmacutico

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria | Anvisa

Copyright 2013. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde que citada a fonte. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) Presidenta da Repblica Dilma Rousseff Ministro da Sade Alexandre Padilha Diretor-presidente Dirceu Brs Aparecido Barbano Diretores Jos Agenor lvares da Silva Jaime Csar de Moura Oliveira Chefe de Gabinete Vera Maria Borralho Bacelar Gerente-geral de Inspeo, Monitoramento da Qualidade, Controle e Fiscalizao de Insumos, Medicamentos e Produtos, Propaganda e Publicidade Bruno Gonalves Arajo Rios Gerente de Inspeo e Certificao de Medicamentos, Insumos Farmacuticos e Produtos para Sade Jacqueline Condack Barcelos Coordenador de Inspeo de Medicamentos Andra Renata Cornlio Geyer Redao Anderson Vezali Montai Reviso Jacqueline Condack Barcelos Lcia Sciortino Giorgis Nelio Cezar de Aquino Roberto dos Reis Capa, projeto grafico e diagramaco Camila Medeiros (Uncom/Ascec/Anvisa) Adjunto do Diretor-Presidente Luiz Roberto da Silva Klassmann Adjuntos Neilton Arajo de Oliveira Luciana Shimizu Takara

Guia de Qualidade para Sistemas de Purificao de gua para Uso Farmacutico

Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria | Anvisa

1. INTRODUO

O processo de purificao da gua para uso farmacutico baseado na eliminao de impurezas fsico-qumicas, biolgicas e microbianas at se obterem nveis preestabelecidos em compndios oficiais aprovados pelas autoridades sanitrias. O controle da contaminao da gua para uso farmacutico fundamental, uma vez que a gua tem grande susceptibilidade para agregar compostos diversos e para sofrer recontaminao, mesmo aps a etapa de purificao. O controle de qualidade microbiolgico prioridade, uma vez que alguns tipos de microrganismos podem se proliferar nos componentes dos sistemas de tratamento e de distribuio da gua para uso farmacutico. Portanto, importante minimizar a contaminao microbiolgica por meio de tecnologias e aes apropriadas. A tecnologia a ser empregada na purificao da gua depende do tipo de gua que se pretende obter. Os requisitos de Boas Prticas de Fabricao (BPF) aplicados a elas esto em constante atualizao com o intuito de reduzir o risco de contaminao, seja qumica, biolgica ou microbiolgica. De forma genrica, pode-se dizer que os mtodos mais comuns e confiveis para obteno de gua purificada (AP ou PW) so a troca inica, a osmose reversa e a ultrafiltrao. Para obteno de gua para injetveis (API ou WFI) utiliza-se o processo de destilao ou outro mtodo de tecnologia igual ou superior a esta. No Brasil, os requisitos de qualidade da gua para uso farmacutico so estabelecidos em normas tcnicas de Boas Prticas de Fabricao (BPF) e tambm na Farmacopeia Brasileira. O regulamento tcnico vigente que descreve os princpios de BPF a RDC n. 17, de Abril de 2010 e a Farmacopeia Brasileira, 5 Edio, que foi estabelecida pela RDC n. 49, de 23 de Novembro de 2010. Apesar de esses documentos serem publicados pela Anvisa, seus contedos so fundamentados em recomendaes internacionais, fazendo com que estejam em consonncia com as tendncias mundiais. Entre os documentos considerados pela Anvisa como referncia para elaborao de normas tcnicas esto os guias publicados pela Organizao Mundial de Sade (OMS). O guia da OMS referente produo de gua para uso farmacutico foi atualizado em 2012 e publicado na Srie de Relatrios Tcnicos n 970. Em consonncia com essas alteraes, a legislao brasileira ser em breve atualizada. 5

Como as BPF so dinmicas e esto em constante evoluo, importante que as indstrias farmacuticas sempre busquem melhorias nos processos de purificao da gua, com o intuito de reduzir os riscos de contaminao. O objetivo principal da elaborao deste documento descrever os requisitos mnimos necessrios para os sistemas de produo de gua para uso farmacutico, bem como atualizar o mercado farmacutico sobre as tendncias regulatrias da Anvisa, no que se refere aos seguintes tpicos: Materiais de construo dos sistemas de purificao de gua. Tecnologias de produo de gua purificada (AP). Tecnologia de produo de gua para injetveis (API). Distribuio e armazenamento de gua para uso farmacutico (purificada e injetvel). Qualificao dos sistemas de AP e API. Reviso dos sistemas de AP e API. Objetiva-se tambm promover a harmonizao do entendimento sobre o assunto nas inspees sanitrias realizadas pelo Sistema Nacional de Vigilncia Sanitria (SNVS). Este documento abordar somente os critrios relacionados produo de gua purificada e de gua para injeo para uso farmacutico. Como referncia, foram utilizados guias internacionais, a legislao nacional e a experincia da Anvisa em inspees sanitrias. Como alternativa aos critrios apresentados neste documento, podem ser adotados procedimentos diferentes, contanto que sejam tecnicamente justificveis.

2. MATERIAIS DE CONSTRUO DOS SISTEMAS DE PURIFICAO DE GUA

Os materiais que entram em contato com a gua para uso farmacutico, incluindo a tubulao, as vlvulas e armaes, os lacres, os diafragmas e os instrumentos, devem ser selecionados para atender a requisitos bsicos, dentre os quais podem ser citados: 66 Compatibilidade: todos os materiais utilizados devem ser compatveis com a temperatura e as substncias qumicas utilizadas pelo sistema ou dentro dele. 66 Preveno de vazamento: nenhum dos materiais que entram em contato com a gua para uso farmacutico pode apresentar vazamentos dentro da faixa de temperatura de trabalho. 66 Resistncia corroso: a gua purificada e a gua para injetveis so altamente corrosivas. Para evitar falha do sistema e contaminao da gua, os materiais selecionados devem ser apropriados, o processo de soldagem deve ser controlado cuidadosamente, e todos os vedantes e componentes devem ser compatveis com a tubulao utilizada. O sistema deve ser submetido passivao aps a instalao inicial ou aps modificaes. Quando a passivao for realizada, o sistema deve ser totalmente limpo antes do uso. O processo de passivao deve ser realizado em consonncia com um procedimento documentado claramente definido. 66 Acabamento interno liso: devem ser utilizadas superfcies internas lisas que ajudem a evitar aspereza e fissuras no sistema de gua. 66 Soldagem: os materiais selecionados para o sistema devem ser facilmente soldveis, de forma controlada. 66 Desenho de flanges ou juntas: quando so utilizados flanges ou juntas, eles devem ser desenhados para atender a critrios higinicos ou sanitrios. Devem ser realizadas verificaes para garantir que os lacres corretos sejam usados e que estejam encaixados e ajustados corretamente. 66 Documentao: todas as informaes referentes aos componentes do sistema devem ser plenamente documentadas. 66 Materiais: devem ser utilizados materiais adequados que possam ser considerados como elementos sanitrios do sistema.

Para a construo dos Sistemas de gua para Uso Farmacutico os materiais devem possuir especificaes sanitrias apropriadas. Alguns materiais considerados elementos sanitrios prprios para um sistema de purificao de gua so o ao inox 316L (baixo teor de carbono) e o fluoreto de polivilideno (PVDF). O cloreto de polivinila (PVC) no um material considerado sanitrio, uma vez que, dentre outros fatores, altamente susceptvel contaminao microbiolgica (formao de biofilme), no resiste a determinados mtodos de sanitizao e pode contaminar a gua com agentes qumicos residuais. Dessa forma, do ponto de vista tcnico e do risco sanitrio, no se indica a utilizao do PVC em partes dos sistemas que possuem contato com gua com alto grau de pureza (AP/PW e API/WFI). O PVC pode ser utilizado apenas em equipamentos utilizados para obteno de gua com menor grau de pureza, tais como os deionizadores e os abrandadores. O reservatrio utilizado para armazenar a gua deve ser apropriado aos fins a que se destina, ou seja, deve ser construdo com material inerte, para que no seja fonte de contaminao de seu contedo. O material de construo deve apresentar caractersticas e rugosidade apropriadas para dificultar a aderncia de resduos, a formao de biofilme e a corroso pelos agentes sanitizantes. O ao inoxidvel 316L eletropolido, com baixa rugosidade, a escolha mais frequente para atender a essas exigncias. Eventualmente, sistemas de produo de gua para uso farmacutico podem ser construdos com polmeros plsticos, tais como o fluoreto de polivinilideno (PVDF), que, se bem projetado, atende s BPF atuais. A utilizao de ao inox 304 no recomendvel, uma vez que no possui resistncia adequada. O ao inox 316L, por sua vez, possui molibdnio e baixo teor de carbono em sua composio, o que aumenta consideravelmente a sua resistncia contra a corroso, contribuindo para a diminuio do risco de contaminao da gua.

3. TECNOLOGIAS DE PRODUO DE GUA PURIFICADA (AP)

O mtodo escolhido de purificao da gua, ou seja, a sequncia de etapas de purificao, deve ser apropriado qualidade da gua produzida. As especificaes para os equipamentos de purificao da gua e para os sistemas de armazenamento e distribuio devem possuir configuraes que evitem a proliferao microbiolgica. H diferentes tecnologias que podem ser empregadas para a produo de AP. Geralmente a AP produzida atravs de deionizadores, osmose reversa, ultrafiltrao e/ou eletro-deionizao. Contudo, o mais comum uma combinao dessas tecnologias. Sistemas mantidos em temperatura ambiente, tais como deionizadores, osmose reversa e ultrafiltrao so especialmente susceptveis a contaminao microbiolgica, particularmente quando o equipamento permanece esttico durante algum tempo, devido baixa ou a nenhuma demanda de utilizao da gua. Os filtros de barreira so conhecidamente repositrios de microrganismos retidos e, portanto, uma fonte crtica para a formao de biofilme e de endotoxinas A filtrao atravs de filtros de barreira (por exemplo, 0,2 m; 0,45 m e 1,0m) no deve ser usada nos anis de distribuio ou nos pontos de uso para controlar a biocontaminao. Tais filtros podem ocultar a contaminao, aumentando o risco de formao de eventuais biofilmes e consequentemente elevando o risco de contaminao microbiolgica e biolgica da AP. Quando a empresa utilizar um filtro de barreira imediatamente antes do tanque de armazenamento, dever existir um ponto de amostragem antes desse filtro e um plano de amostragem peridico, para assegurar que a gua antes do filtro no seja fonte de contaminao microbiolgica. A deionizao e a eletrodeionizao contnua so tecnologias eficazes para a remoo de sais inorgnicos dissolvidos. Os sistemas de deionizao, tambm conhecidos como sistemas de deionizao convencional, produzem gua deionizada de uso rotineiro, por meio de resinas de troca inica especficas para ctions e para nions. Essas resinas so polmeros orgnicos, geralmente sulfonados, na forma de pequenas partculas. As resinas catinicas capturam ons, liberando o on H+ na gua, j as

aninicas liberam OH-. Esses processos so regenerveis, respectivamente, com cidos e bases. Esse processo isolado no produz gua de alta pureza, pois o processo libera pequenos fragmentos da resina, facilita o crescimento microbiano e promove baixa remoo de resduos orgnicos. A deionizao atravs de resinas muito til como pr-tratamento da gua, pois muito eficiente na remoo de ons. A tcnica de deionizao com resinas, quando utilizada como nica etapa de purificao da AP no adequada, pois no atende s BPF e apresenta elevado risco de promover contaminao, tanto microbiana quanto fsico-qumica. Considerando que os leitos deionizadores so fontes potenciais de crescimento microbiano e de formao de biofilme, devido ao seu princpio de funcionamento e prpria constituio das resinas, conforme os conceitos de BPF atuais, no adequada a existncia de sistemas onde as etapas terminais de purificao consistam de deionizao seguida por um filtro de barreira. A tcnica mais empregada como etapa final de tratamento para a produo da AP a osmose reversa, pois ela capaz de reduzir consideravelmente o risco de contaminao microbiana da gua, alm de ser de fcil operao e manuteno. A ultrafiltrao e a destilao tambm podem ser utilizadas para este propsito.

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4. TECNOLOGIA DE PRODUO DE GUA PARA INJETVEIS (API)

No planejamento de construo de um sistema de produo de gua para injetveis devem ser consideradas a tecnologia apropriada envolvida no processo; a qualidade da gua de alimentao; a especificao exigida de qualidade da gua; a otimizao do tamanho do gerador de gua, a fim de evitar frequentes reincios e paradas do sistema; e as funes de descarga e esvaziamento. Algumas farmacopeias prescrevem ou limitam o estgio final de purificao na produo de gua para injetvel. Destilao a tcnica preferida, uma vez que considerada uma tcnica mais robusta, devido mudana de fase da gua, e em alguns casos, por causa do equipamento que operado em temperaturas muito elevadas. A gua da rede pblica de abastecimento pode conter contaminantes, tais como cloretos e substncias orgnicas volteis. Pelo fato de esses contaminantes possurem um tamanho fsico menor do que a gua, as membranas semipermeveis usadas na osmose reversa no so capazes de ret-los. Alm disso, no existem atualmente mtodos eficazes de identificao de todos os possveis contaminantes txicos presentes na gua. O aparelho de osmose reversa, se utilizado na produo de API, deve ser validado de forma a garantir que a qualidade da gua produzida seja equivalente preparada por destilao. Cumpre ressaltar que muitos equipamentos disponveis comercialmente no so projetados para tal uso. Dentre os inconvenientes relacionados s membranas de osmose reversa destaca-se a alta probabilidade de formao de biofilme. Em comparao com a destilao, o uso unicamente da tecnologia de osmose reversa para produo de API aumenta o risco de contaminao microbiolgica, devido principalmente aos seguintes fatores: 66 A formao de biofilme em ambos os lados da membrana de osmose reversa inicia-se dentro de minutos aps a unidade comear seu funcionamento. 66 O biofilme no lado anterior da membrana concentra uma grande variedade de subprodutos metablicos. A concentrao suficiente para que eles passem atravs da membrana.

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66 Um biofilme consiste em uma vasta variedade de bactrias gram-positivas e gram-negativas. 66 Bactrias patognicas so frequentemente encontradas em biofilmes, especialmente as micobactrias. 66 Os biofilmes so muito difceis de serem eliminados. Qualquer tentativa de usar biocidas resulta em um rpido aumento do crescimento de biofilmes aps o tratamento. 66 Os biofilmes podem ser formados no lado do permeado da membrana, dentre outros, pelas seguintes maneiras: quando ocorrem orifcios microscpicos e fissuras na membrana ou quando o lado do permeado da membrana no for estril. 66 O biofilme ir crescer e tornar-se muito resistente sanitizao em razo do glicoclice. 66 A osmose reversa um sistema de remoo percentual: devido alta concentrao de microrganismos, os subprodutos metablicos, as exotoxinas, entre outros, podem passar atravs da membrana. 66 Muitos tipos de membranas de osmose reversa no suportam sanitizao em altas temperaturas. 66 Em outras palavras, as membranas de osmose reversa se transformaro, na prtica, em um ponto de grande crescimento microbiano. Como as bactrias no biofilme crescem e se metabolizam, diversos subprodutos metablicos sero secretados, os quais incluem protenas e carboidratos, alguns dos quais podem ser biologicamente ativos. Esses contaminantes no so facilmente identificveis e quantificveis. Atualmente no possvel assumir que a qualidade de gua para injeo preparada por osmose reversa to segura quanto a gua preparada por destilao. Tecnicamente a tecnologia de osmose reversa inferior destilao, devido a um maior risco de contaminao fsico qumica, biolgica e microbiolgica da gua. Outro problema relacionado s membranas de osmose reversa est no processo de sanitizao, que geralmente realizado por agentes qumicos. Para que seja executado esse tipo de sanitizao, as membranas necessariamente devem ser retiradas para limpeza, o que favorece a possibilidade de contaminao do sistema. H tambm de se considerar que os processos de sanitizao qumicos so menos eficazes que a sanitizao trmica. No entanto, com a disponibilidade de novos materiais para tecnologias como a osmose reversa e a ultrafiltrao, que permitem operar e sanitizar em temperaturas mais elevadas, surgem novas aplicaes, possivelmente validveis, para produo da gua para injetveis.

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Considerando tais fatores, torna-se evidente que o processo de primeira escolha para obteno da API a destilao, em equipamento cujas paredes internas sejam fabricadas em metal apropriado, como o ao inox AISI 316L, o vidro neutro ou o quartzo. Alternativamente, a API pode ser obtida por processo equivalente ou superior destilao para a remoo de contaminantes qumicos e microrganismos, desde que seja validado e monitorado quanto aos parmetros estabelecidos. Atualmente os rgos reguladores tm cobrado esforos das indstrias farmacuticas no sentido de mitigar qualquer risco ao processo produtivo, de forma a garantir a qualidade e eficcia dos medicamentos que sero consumidos pela populao. Dessa forma, a operao unitria final para obteno de gua para injetveis deve ser limitada destilao ou outro processo equivalente ou superior. A tecnologia de destilao consagrada pelo seu longo histrico de confiabilidade e pode ser validada para produo de gua para injetveis.

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5. DISTRIBUIO E ARMAZENAMENTO DE GUA PARA USO FARMACUTICO (AP e API)

A gua para uso farmacutico deve ser produzida, armazenada e distribuda de forma a evitar contaminao microbiolgica, fsico-qumica ou biolgica. Os sistemas de armazenamento e distribuio devem ser considerados como uma parte crtica de todo o sistema. Os sistemas de purificao, armazenamento e distribuio de AP e API devem ser projetados de forma a evitar a contaminao e proliferao microbianas. O sistema de armazenamento e distribuio deve ser configurado para evitar a recontaminao da gua aps o tratamento e deve ser submetido a uma combinao de monitoramento em linha e em laboratrio, para garantir que a especificao apropriada da gua seja mantida. A proliferao de contaminantes dentro do tanque de armazenamento e do anel de distribuio deve ser controlada. A capacidade do tanque de armazenamento deve ser suficiente para oferecer reserva de curto prazo em caso de falhas dos equipamentos de tratamento da gua ou de incapacidade de produo devido sanitizao ou ciclo de regenerao. A distribuio de AP e de API deve ser realizada com anel de circulao contnua, uma vez que um sistema de gua sem anel de recirculao pode ser considerado basicamente um ponto-morto. A proliferao de contaminantes dentro do tanque de armazenamento e no anel de circulao deve ser controlada. O equipamento de tratamento da gua deve funcionar continuamente por perodos significativos de tempo para evitar ineficincia e desgaste, o que ocorre quando o equipamento ligado e desligado com frequncia. Devem ser adotados mecanismos de controle microbiano e sanitizao dos sistemas de gua purificada mantidos em temperatura ambiente, pois esses so particularmente suscetveis contaminao microbiolgica, principalmente quando os equipamentos permanecem estticos durante perodos de pouca ou nenhuma demanda de gua. A manuteno de um fluxo de circulao turbulento no sistema de distribuio de gua reduz a probabilidade de formao de biofilmes. Desta forma, os sistemas devem promover constante recirculao da gua. Condies sem

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fluxo ou baixo fluxo podem causar a proliferao microbiana e o desenvolvimento de biofilme, especialmente nas tubulaes de distribuio de gua. Considerando a relevncia do fluxo de gua para controle da carga microbiana, este parmetro deve ser monitorado constantemente. A configurao dos sistemas de distribuio deve permitir um fluxo contnuo e turbulento de gua em tubulao por recirculao. O uso de sistemas norecirculantes, sem anel de circulao ou de caminho-nico devem ser evitados, sempre que possvel. A experincia da indstria tem mostrado que sistemas de recirculao contnua so facilmente operados. Os sistemas dotados de anis de circulao, alm de diminuir significativamente a possibilidade de contaminao microbiana da gua, so mais fceis de serem submetidos sanitizao contnua e peridica. Excepcionalmente alguns sistemas sem tanque de armazenamento e sem anel de circulao poderiam ser aceitos, dependendo da finalidade da AP, como por exemplo, uma empresa que utilize gua apenas para lavagem de equipamentos. Poderiam tambm se enquadrar nesta excepcionalidade as empresas que utilizam gua somente esporadicamente, como por exemplo, uma vez por semana. Nesta situao ficaria evidente que o volume de gua utilizado associado frequncia no justificaria um sistema de gua com armazenamento e distribuio. No entanto, so necessrias justificativas tcnicas e procedimentos que garantam a segurana das operaes, mitigando o risco inerente. Por outro lado, para produo e distribuio de gua para injetveis (API) a ausncia de um sistema de armazenamento e distribuio inaceitvel devido ao alto risco envolvido no processo. Os procedimentos e tecnologias de sanitizao so de extrema importncia para o controle microbiano dos sistemas de produo, armazenamento e distribuio de AP e API. A temperatura do sistema um parmetro de extrema importncia a ser considerada no projeto. reconhecido que sistemas mantidos aquecidos em temperaturas entre 65 a 80C so autosanitizantes e, portanto, menos susceptveis contaminao microbiolgica do que sistemas que so mantidos em temperaturas mais baixas. Por serem considerados autosanitizantes, sistemas bem projetados e mantidos em temperaturas elevadas normalmente dispensam a sanitizao qumica frequente. Em sistemas mantidos em altas temperaturas, agentes qumicos so utilizados mais com o propsito de limpeza, durante as paradas de fbrica. O crescimento de microrganismos pode ser inibido por radiao ultravioleta, manuteno do sistema a quente (temperaturas maiores que 65C); sanitizao peridica do sistema utilizando gua quente (temperatura maior que 70C por um tempo adequado), sanitizao do sistema periodicamente usando gua 15

superaquecida ou vapor puro e sanitizao qumica rotineira usando oznio ou outro agente qumico eficaz. O material de construo do sistema deve ser resistente aos mtodos de sanitizao empregados. Em sistemas mantidos aquecidos, a reduo da temperatura, quando requerida pelo processo, deve ocorrer pelo menor tempo possvel. O ciclo de resfriamento e sua durao devem ser considerados durante a qualificao do sistema e devem fornecer resultados satisfatrios. Em sistemas a quente os reservatrios de gua devem ser encamisados para auxiliar na manuteno da temperatura da gua. Em sistemas mantidos e/ou sanitizados com altas temperaturas importante destacar que os sensores de temperatura devem estar localizados nos pontos mais crticos do sistema. Esses sensores devem registrar e demonstrar que a distribuio trmica homognea por todo o sistema, de acordo com o definido no projeto. Considerando os conceitos de BPF atuais e a mitigao do risco inerente ao processo de produo, armazenamento e distribuio de gua para uso farmacutico, bem como os conceitos tcnicos envolvidos nas tecnologias de sanitizao qumica e trmica, possvel inferir que a sanitizao trmica do sistema deve ser sempre a primeira escolha. A sanitizao trmica realizada por trocadores de calor sanitrios instalados no sistema. Nesse processo no existe abertura do sistema, no h necessidade de paralisao do sistema e tambm no h necessidade de realizar o enxgue com consequente descarte da gua para eliminao de agentes qumicos exigidos na sanitizao qumica. A AP possui uma especificao microbiolgica bem mais branda do que a API, o que possibilita com mais facilidade a manuteno de um sistema de AP em temperatura ambiente. De uma forma geral entendemos que sistemas de purificao de AP mantidos em temperatura ambiente apresentam risco muito menor do que sistemas de API mantidos nas mesmas condies. Os sistemas de AP mantidos em temperatura ambiente so mais fceis de serem controlados atravs de sanitizaes qumicas (por exemplo: ozonizao) do que sistemas de API. Alm disso, temos que considerar que desvios microbiolgicos no sistema de AP, na grande maioria das vezes, acarretam em um nvel de criticidade e de risco muito menor do que um desvio para API. Porm, mesmo para os sistemas de AP que so mantidos em temperatura ambiente, altamente recomendvel que existam trocadores de calor que sejam capazes de realizar sanitizaes trmicas peridicas. Considerando os requisitos rigorosos de qualidade da gua para injetveis e o risco inerente ao processo produtivo, difcil manter um sistema API operando de forma adequada em temperatura ambiente e realizando apenas sanitizaes qumicas peridicas. Alm disso, sistemas mantidos em temperatura ambiente so passveis de 16

contaminao, o que contrrio aos princpios do gerenciamento de risco das BPF atuais. Os sistemas de armazenamento e distribuio de API devem, prioritariamente, ser mantidos em temperaturas elevadas o mximo de tempo possvel, bem como sofrer sanitizaes trmicas peridicas. Quando existe a necessidade de utilizao da gua em temperatura mais baixa, por razes de processo, preconizado que o tempo em que a gua seja mantida em baixas temperaturas seja o menor possvel, ou seja, quando no h demanda de utilizao dessa gua (por exemplo, nos perodos noturnos ou durante os finais de semana) ela deve permanecer aquecida. Portanto, importante o correto projeto e instalao de trocadores de calor sanitrios com capacidade de aquecer e resfriar a gua de forma rpida.

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6. QUALIFICAO DOS SISTEMAS DE AP E API

Apesar de esta seo focar apenas na Qualificao de Desempenho (QD), importante ressaltar que qualquer sistema de purificao de gua deve ser submetido qualificao de instalao e qualificao de operao, independente de quando o sistema tenha sido instalado. No caso de novos sistemas ou de modificaes significativas em sistemas j existentes, a qualificao de projeto tambm deve ser considerada. Todos os sistemas de gua para uso farmacutico so considerados sistemas crticos de qualidade e de impacto direto na qualidade e segurana de medicamentos, portanto devem ser qualificados. As qualificaes devem seguir procedimentos previamente escritos e aprovados. Os dados obtidos devem ser devidamente registrados e revisados para aprovao. Devem ser consideradas no processo de qualificao possveis variaes sazonais que venham a afetar a qualidade da gua para uso farmacutico. As tcnicas de sanitizao ou esterilizao empregadas devem ser consideradas durante o planejamento do projeto do sistema e seu desempenho deve ser comprovado durante as atividades de qualificao. O primeiro princpio que deve ser considerado na qualificao de desempenho do sistema de gua que este estudo tem por objetivo proporcionar uma compreenso lgica de todo o sistema, bem como gerar subsdios tcnicos para a correta implementao dos procedimentos operacionais, em especial os de sanitizao, limpeza, manuteno e amostragem. Uma abordagem de trs fases deve ser usada para satisfazer o objetivo de comprovar a confiabilidade e robustez do sistema em operao, durante um perodo prolongado. Geralmente essas fases so denominadas Fase 1, Fase 2 e Fase 3. A Fase 1 a primeira etapa do estudo e precede a utilizao da gua pela indstria farmacutica. Ela deve ser realizada sempre que um sistema est iniciando as atividades produtivas ou quando sofre mudanas que impactem no processo. O conceito inicial para a Fase 1 que haja um monitoramento intensivo de todos os pontos amostrais do sistema para todos os parmetros especificados para gua, todos os dias consecutivos, por no mnimo duas semanas. Uma observao importante a ser feita que esta fase justamente utilizada para a verificar se o sistema robusto e

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possui capacidade de produzir, armazenar e distribuir AP ou API de forma confivel. Tambm nessa fase que a empresa deve ajustar seus principais procedimentos operacionais conforme a tecnologia e realidade do respectivo sistema de purificao, armazenamento e distribuio. Portanto na Fase 1 no justificvel a aprovao de um estudo de qualificao que apresente resultados fora da especificao, ou mesmo problemas tcnicos. Em tal situao a empresa deve abrir um desvio, investigar corretamente as causas do desvio, implementar aes corretivas e, finalmente, executar novamente a Fase 1. Na execuo da Fase 1 devem ser realizadas amostragens dirias ou monitoramento contnuo da gua de alimentao para verificar a sua qualidade. Um perodo de teste de duas semanas deve ser feito para monitorar o sistema intensivamente. A seguinte abordagem deve ser adotada: 66 Realizar testes qumicos e microbiolgicos de acordo com um programa previamente definido. 66 Amostrar ou monitorar a gua de alimentao diariamente para verificar a sua qualidade. 66 Amostrar ou monitorar continuamente a qualidade da gua aps cada etapa do processo de purificao. 66 Amostrar ou monitorar continuamente cada ponto de uso e outros pontos de amostragem definidos. 66 Desenvolver especificaes de operao apropriadas. 66 Desenvolver e finalizar os procedimentos de operao, limpeza, sanitizao e manuteno. 66 Demonstrar a produo e distribuio da gua na qualidade e quantidade requerida. 66 Utilizar e aprimorar os procedimentos de operao, manuteno, sanitizao e soluo de problemas. 66 Verificar provisoriamente os nveis de alerta. Na Fase 2, por um perodo adicional de duas semanas , deve ser realizado o monitoramento intensivo durante a implementao de todos os procedimentos aprimorados aps a finalizao satisfatria da Fase 1. O plano de amostragem deve ser o mesmo da Fase 1. O uso da gua para fabricao de produto farmacutico acabado durante esta fase pode ser aceitvel, desde que a Fase 1 esteja concluda e aprovada satisfatoriamente e dados da Fase 2 demonstrem qualidade de gua apropriada e esta prtica seja aprovada pela rea de Garantia da Qualidade. Eventuais desvios que ocorram nessa fase devem ser devidamente investigados e considerados

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na concluso do estudo. Geralmente esperado que a Fase 2 tambm seja finalizada sem desvios significativos no processo produo, armazenamento e distribuio da gua. A abordagem deve tambm: 66 Demonstrar a operao consistente dentro das especificaes estabelecidas. 66 Demonstrar produo e distribuio consistentes de acordo com os procedimentos operacionais padro. Na Fase 3 os procedimentos operacionais j devem estar revisados, ajustados e implementados. A periodicidade, tipicamente, de um ano aps a concluso satisfatria da Fase 2. Durante esta fase a gua pode ser usada para a fabricao de produto farmacutico acabado. Os objetivos dessa etapa da qualificao so: 66 Demonstrar desempenho confivel durante um perodo longo de produo. 66 Assegurar que as variaes sazonais sejam avaliadas. Os pontos de amostragem, frequncia e testes da Fase 3 devem ser reduzidos para o padro de rotina estabelecido nos procedimentos elaborados e revisados durante as Fases 1 e 2. Aps a concluso da qualificao do sistema de gua, deve ser realizada reviso dos dados obtidos, adotadas aes corretivas e adequao dos procedimentos operacionais, caso necessrio. Aps a reviso, deve ser estabelecido um plano de monitoramento de rotina. A requalificao de desempenho deve ser realizada sempre que ocorrer uma mudana que tenha impacto direto ou indireto na produo, armazenamento e distribuio da AP ou API. A anlise da necessidade da requalificao dever ser corretamente realizada, atravs do procedimento de controle de mudanas. O plano de amostragem para a requalificao das Fases 1 e 2 pode ser igual ou inferior ao da qualificao inicial, desde que isso seja devidamente justificado mediante anlise do risco da mudana.

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7. REVISO DOS SISTEMAS DE GUA (AP E API)

Os sistemas e os resultados obtidos no monitoramento da qualidade da gua devem ser revisados em intervalos regulares adequados. A equipe de reviso deve incluir representantes das reas de engenharia, garantia da qualidade, operaes e manuteno. A reviso deve considerar os seguintes tpicos: 66 66 66 66 66 66 66 66 66 66 66 mudanas realizadas desde a ltima reviso; desempenho do sistema; confiabilidade; tendncias de qualidade; falhas; investigaes; resultados fora de especificao obtidos durante monitoramento; alteraes na instalao; atualizao da documentao de instalao; livros de registros; situao da lista atual de procedimentos operacionais.

O relatrio de reviso peridica do sistema de gua no deve se restringir a analisar se os resultados fsicos qumicos, microbiolgicos e biolgicos esto dentro da especificao. A anlise apenas dos resultados de controle da qualidade no fornece uma viso dinmica do sistema e tambm no possibilita concluir se o sistema est realmente sob controle. Os objetivos principais da reviso peridica do sistema de gua so a anlise de tendncia dos dados de controle de qualidade, desvios, aes corretivas, resultados fora de especificao, entre outros, para justamente concluir se existe alguma tendncia, seja ela positiva ou negativa e, quando cabvel, estabelecer um plano de mudana. Exemplos de valores que podem ser ajustados aps uma correta reviso peridica so as especificaes dos limites de alerta. Ressalta-se que devem

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ser considerados na reviso peridica os dados de monitoramentos obtidos com equipamentos instalados em linha e tambm os resultados dos testes realizados em laboratrio. As atividades de reviso peridica dos sistemas de produo, armazenamento e distribuio devem estar devidamente descritas em procedimento aprovado. Os relatrios devem ser peridicos, geralmente anuais, e devem ser avaliados e aprovados pelo departamento de Garantia da Qualidade em conjunto com os demais setores envolvidos. A elaborao de uma correta reviso peridica do sistema de gua deve fornecer subsdios e evidncias tcnicas de que o sistema robusto e opera sem tendncias negativas ao processo, ou necessita de aes corretivas. A concluso do relatrio deve ser clara quanto necessidade de aes corretivas e da necessidade de uma nova requalificao de instalao, operao ou desempenho (Fases 1, 2 e 3).

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8. CONSIDERAES FINAIS

As diretrizes tcnicas constantes deste documento, extradas de normas tcnicas e farmacopeias nacionais e internacionais, buscam orientar as empresas para eventuais necessidades de adequao legislao vigente. Essas diretrizes indicam a necessidade de buscar melhorias contnuas nos sistemas de produo de gua purificada e de gua para injetveis. Ao cumprirem as Boas Prticas de Fabricao vigentes, as empresas diminuem o risco qualidade dos medicamentos fabricados. Dessa maneira, esto contribuindo para a melhoria na qualidade, segurana e eficcia dos medicamentos consumidos pela populao.

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9. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria - Anvisa SIA Trecho 5 - rea especial 57 - Lote 200 CEP: 71205-050 Braslia - DF Telefone: 61 3462 6000 www.anvisa.gov.br www.twitter.com/anvisa_oficial Anvisa Atende: 0800-642-9782 ouvidoria@anvisa.gov.br