Resumen Los imperativos evolutivos han obligado a dar una respuesta contundente y a proporcionar un comportamiento altamente orquestado del

sistema inmunolgico al mundo microbiano, estos han servido para promover la supervivencia de las especies y su propagacin. El legado resultante es una predisposicin inflamatoria, lo que suele pasar en gran medida incontrolablemente en el mundo moderno y es provocado no slo por patgenos sino ahora tambin por las personas. En este artculo, se describen las contribuciones de los autores a la edicin especial sobre la Inflamacin y la Salud Mental, a partir de los orgenes de la tendencia inflamatoria, sus races en la predisposicin gentica, a la adaptacin del comportamiento y en ltima instancia a desadaptaciones y sus consecuencias sobre el desarrollo del cerebro. Adems se describen, los mecanismos por los que el sistema inmunolgico se acopla al comportamiento incluyendo un papel central para la inflamacin que puede servir para enlazar el estrs psicolgico con respuestas inflamatorias y de comportamiento. Tambin se describen los sistemas de neurotransmisores que median los efectos del sistema inmune en el comportamiento a lo largo de las interacciones de la predisposicin inflamatoria con la depresin y su impacto convergente en la respuesta al estrs y la enfermedad mdica. Por ltimo, se trasladan a discutir las implicaciones surgidas, incluyendo los datos de un ensayo clnico con un antagonista de citoquinas en pacientes con depresin, lo que sugiere una interaccin de la predisposicin inflamatoria con otros legados evolutivos incluidos los relacionados con el consumo de alimentos y sus consecuencias modernas con la obesidad y el sndrome metablico. Tomados en conjunto, los artculos ofrecen una muestra de la rica literatura que ha evolucionado con respecto al papel del sistema inmune en los trastornos del comportamiento. La puesta a tierra de esta relacin en nuestro pasado evolutivo puede servir para futuras investigaciones tanto a nivel terico como teraputico.

1. Introduccin. Como ahora conocemos ms acerca de las interacciones entre el cerebro y el sistema inmunolgico, es cada vez ms evidente que las citosinas, las clulas y otras molculas inmunes desempean un papel de dos caras en el sistema nervioso central (SNC). En efecto, las molculas del sistema inmune y las clulas son un componente esencial de numerosos procesos que son fundamentales para el mantenimiento de la integridad neuronal incluyendo la neurognesis, la remodelacin sinptica y la neurotransmisin (Yirmiya y Goshen, 2011). Por ejemplo, la inhibicin de citoquinas a travs del uso de antagonistas o la orientacin de genes se asocian con alteraciones importantes en el aprendizaje y la relacin con el dficit aprendizaje, adems en los procesos elementales que apoyan estas funciones, incluyendo la memoria a largo plazo (Yirmiya y Goshen, 2011 ). Se han encontrado resultados similares despus de la remocin de componentes celulares del sistema inmune, incluyendo las clulas T y microglia (Kipnis et al, 2004;. Sierra et al, 2013;.. Ziv et al, 2006). Los datos recientes sugieren que incluso los efectos curativos de antidepresivos pueden ser, en parte, dependientes de la induccin de una respuesta inmune (Warner-Schmidt et al., 2011).

En conjunto estas influencias permanentes del sistema inmunolgico en la funcin neuronal son el fantasma de una fuerza destructiva impulsado por una respuesta inmunitaria hiperactiva o inflamatoria que, en su intento de contener y controlar una situacin percibida puede causar estragos en el cuerpo y el cerebro, lo que afecta el comportamiento en ltima instancia (Dantzer et al, 2008;.. Miller et al, 2009). Si bien el objetivo a corto plazo para dictar las respuestas de proteccin a nivel celular del organismo son esenciales para la supervivencia, a la larga, la activacin inmune crnica y la inflamacin, tienen un costo elevado, lo que contribuye a la carga personal y econmica de trastornos y desordenes neuropsiquitricos, as como otras enfermedades en nuestra sociedad. Se ha prestado la atencin adecuada a los mecanismos que producen los efectos de la inflamacin en el proceso para acceder a la patologa de las enfermedades mentales. Sin embargo, es importante reconocer que este es un mtodo para la locura, empezando por la necesidad de sobrevivir en un ambiente microbiano hostil en tiempos ancestrales, y en ltima instancia resulta en el legado de un proceso inflamatorio que cuando es activado o fomentado a travs de condiciones ambientales pueden conducir a una serie de enfermedades que estn excesivamente representadas en el mundo moderno, incluyendo trastornos alrgicos, enfermedades cardiovasculares, diabetes, cncer y trastornos neuropsiquitricos (Couzin-Frankel, 2010). En este nmero especial del Comportamiento Inmune del Cerebro comenzaremos con la evolucin humana y por medio de una serie de artculos vamos a ampliar la base de la tendencia inflamatoria, sus representaciones genticas, las nefastas consecuencias de un cerebro en desarrollo, los mecanismos que afectan a la funcin del SNC (Sistema Nervioso Central), el papel que juegan los desencadenantes ambientales y, finalmente su relevancia. 2. El hombre se encuentra con los microbios: el imperativo evolutivo La seleccin natural favorece a las personas que pueden sobrevivir hasta la edad reproductiva. En el mundo ancestral, la mortalidad secundaria a enfermedades infecciosas era una de las principales fuentes de la presin de la evolucin aplicada a la raza humana (Volk y Atkinson). Como resultado, las personas con una respuesta inmune ms fuerte o especfica a los patgenos predominantes fueron los ms propensos a sobrevivir y propagar la especie (Razn y Miller, 2013). Tan importante fue la necesidad de defenderse de estos ataques microbianos que los datos sugieren que los pueblos de Europa y Asia fueron los beneficiarios de un impulso crtico inmunolgico a travs de el apareamiento con Neandertales y otras subespecies humanas ahora extintas (Abi-Rached et al., 2011 ). En efecto, el anlisis de ADN humano moderno revela la presencia de genes derivados de Neandertales que se agrupan en el punto principal de histocompatibilidad humana y se asocia con una respuesta inmune ms agresiva a los agentes patgenos, incluyendo virus (Abi-Rached et al., 2011). En conjunto, esta evolucin humano-poca para generar una respuesta inmune vigorosa a los primeros encuentros con el mundo microbiano ha dejado a la humanidad con un legado inflamatorio que es tan importante para la salud hoy en da como lo fue entonces, aunque con beneficios y costos contrastando dramticamente. Dada la relacin ntima entre el cerebro y el sistema inmune, es importante reconocer que la

defensa exitosa contra patgenos implica la activacin de un conjunto complejo de interconexiones inmunolgicas con las respuestas de comportamiento (Razn y Miller, 2013). Desde el lado del comportamiento, la reorganizacin de las prioridades en la lucha contra la infeccin y la cicatrizacin de las heridas requiere de un comportamiento de alerta reducido (que puede ser alcanzado por los efectos de citoquinas en los ganglios basales), as como hipervigilancia contra ataques futuros (que puede ser alcanzado por los efectos en la corteza pre-frontal y la amgdala) (Miller, 2009). Tambin los sistemas inmunolgico y nervioso se han desarrollado mano a mano a travs del tiempo evolutivo, no debera sorprendernos que una de las consecuencias de nuestra tendencia a las respuestas inflamatorias es una vulnerabilidad a trastornos de la conducta que se acoplan a la inflamacin, como la reduccin de un comportamiento de alerta en forma de la depresin y la hipervigilancia en forma de ansiedad. En apoyo de esta teora se encuentran datos recientes que indican que los factores de riesgo de depresin pueden ser identificados por dos genes candidatos y mediante metodologas que incluyen el estudio de todo el genoma, pueden ser asociados habitualmente con la respuesta inmune a la infeccin, ello contribua probablemente a aumentar la supervivencia en el ambiente ancestral (Razn y Miller, 2013).

En el artculo de Anders et al. en esta edicin se desarrolla y se expande, la hiptesis de que los genes susceptibles a generar la depresin persisten en la poblacin humana debido a su importancia para las respuestas conductuales e inmunolgicas de proteccin a los desafos microbianos (Anders et al., 2012). La hiptesis de la defensa infecciosa propuesta no slo incorpora las ventajas anteriormente sealadas de conservacin de la energa a travs de los sntomas depresivos de la anhedonina, aislamiento social, la fatiga y el retraso psicomotor, tambin se hace referencia al impacto de los comportamientos depresivos en la reduccin de la exposicin a un mayor reto de los factores estresantes ambientales, infecciosos u otros as como la disminucin de la propagacin de la infeccin a sus congneres sociales. Estas conjeturas sitan el impacto de las presiones de seleccin evolutiva en un contexto social ms amplio que en ltima instancia puede implicar la interaccin de las vas inflamatorias con los mecanismos moleculares que subyacen a la conducta pro-social. De hecho, los datos muestran que la depresin est asociada con la disminucin de las concentraciones de oxitocina (Scantamburlo et al., 2007), una molcula que se cree ntimamente involucrada en las relaciones sociales, lo que reduce la propagacin de la infeccin a travs de los efectos inhibitorios sobre las vas moleculares que median la unin social.

En el documento de McDade et al. en esta edicin, se propone un interesante giro sobre la responsabilidad inflamatoria impuesta por la seleccin natural y probado por los datos de un gran grupo de jvenes adultos que residen en Filipinas, un entorno ecolgico y epidemiolgico que difiere sustancialmente de los Estados Unidos (McDade et al., 2012). Tomando de la hiptesis de la higiene que sugiere que la tendencia inflamatoria puede ser atemperada por la exposicin a viejos amigos en forma de bacterias patgenas, virus y parsitos (Razn et al., 2010), McDade y colegas muestran que la relacin entre el estrs y la inflamacin percibida (tal como se mide por la

protena C-reactiva (CRP)) es slo significativa en los individuos con bajos niveles de exposicin a microbios en la infancia. Para las personas con mayor exposicin temprana a agentes infecciosos (por ejemplo, la exposicin a las heces de los animales en la infancia y la luz en la estacin seca, cuando las exposiciones infecciosas post-parto tienden a ser altos), la percepcin de estrs en la edad adulta no se asoci con niveles elevados de CRP. Estos datos sugieren que mientras que una predisposicin inflamatoria es un legado evolutivo que ha servido a la humanidad, durante el tiempo evolutivo, pueden haber desarrollado pesos y contrapesos dentro del sistema inmune que son dependientes de la exposicin a un cierto nivel de patgenos. Tal exposicin se ha demostrado que es acorde con la tolerancia inmune, responsable en parte por la elaboracin de clulas T reguladoras antiinflamatorias (Tregs) y su produccin de citocinas antiinflamatorias como la interleucina (IL) -10 y el factor de crecimiento transformante beta (TGF) -(Raison et al., 2010). De hecho, los estudios clnicos han demostrado por ejemplo que la exposicin de las mujeres embarazadas a ciertos tipos de bacterias pueden reducir la probabilidad de atopia en su descendencia (Kalliomaki et al., 2001). Lamentablemente, en los pases ms desarrollados, como Estados Unidos, donde el saneamiento es tenido en alta estima, no slo existe una tendencia inflamatoria, aunque hay pocos patgenos amigables para generar una respuesta inmune ms tolerante, lo que podra contribuir a la tasas ms altas de enfermedades alrgicas y otras relacionadas con la inflamacin en los pases ms desarrollados (Raison et al., 2010). 3. Herencia gentica de la predisposicin inflamatoria Dada la interconexin entre la respuesta inflamatoria y de comportamiento al desafo inmunolgico, en conjuncin con la rica literatura que indica que los marcadores inflamatorios se incrementan en pacientes con un nmero de trastornos neuropsiquitricos incluyendo trastornos de ansiedad y depresin mayor (Miller et al., 2009), se tiene un inters considerable en si existe una relacin entre los genes que regulan la respuesta inflamatoria y el desarrollo de los trastornos depresivos. Los estudios se han centrado en los genes para una variedad de citoquinas inflamatorias, as como las variantes genticas en vas relacionadas con la sealizacin inflamatoria, tales como las enzimas implicadas en cido araquidnico (AA) del metabolismo. En el documento de Bufalino et al. en esta edicin, se revisa la literatura en esta rea, con la conclusin de que los polimorfismos de nucletido nico en una serie de genes de citoquinas, as como las variantes genticas que influyen en la funcin de clulas T se asocian no slo con un mayor riesgo para la depresin, sino tambin que reducen la capacidad de respuesta al tratamiento antidepresivo (Bufalino et al., 2012). Datos similares se reportan para las variantes genticas de la ciclooxigenasa 2 y la fosfolipasa 2, ambas enzimas involucradas en el metabolismo de AA. Estos datos proporcionan evidencia adicional para una conexin entre una predisposicin gentica a una tendencia inflamatoria y un aumento de la vulnerabilidad a los cambios de comportamiento incluyendo la depresin. Adems, estos hallazgos complementan los datos que las variantes genticas en IL-6 y la fosfolipasa 2 pueden predecir la respuesta de comportamiento al desafo de citoquinas. De hecho, en los pacientes que recibieron el tratamiento con interfern (IFN)-alfa, aquellos que sintetizan la baja produccin de IL-6 que exhibieron significativamente menos

sntomas depresivos del genotipo (Bull et al., 2009), mientras que el riesgo de polimorfismo de la PLA2 es asociado con concentraciones ms bajas de la cadena larga de cido graso omega-3 cido eicosapentae-NOIC (EPA) y los sntomas ms somticos de la depresin en los pacientes tratados con IFN-alfa, as como en pacientes con depresin mayor idioptica (Su et al. , 2010). Se debe tener en cuenta que la EPA y su cido docosahexaenoico omega-3 as como su contraparte (DHA), han demostrado que inhiben las respuestas inflamatorias in vitro (Li et al., 2005); y la disminucin del plasma EPA y las concentraciones de DHA se han asociado con la depresin mayor en un metaanlisis de la literatura en esta rea (Lin et al., 2010). De acuerdo con estos datos, en un estudio relacionado en este nmero, Lotrich et al. muestran que las concentraciones plasmticas ms bajas de DHA y una elevada proporcin de DHA + AA / EPA se asocian con el desarrollo de la depresin durante el tratamiento con IFN-alfa (Lotrich et al., 2012).

4. La inflamacin y el desarrollo del cerebro Durante el desarrollo, el cerebro es muy vulnerable a los efectos de las agresiones fisiolgicas. Como se indic anteriormente, las citoquinas juegan un papel esencial en el modelado de las sinapsis no slo en la edad adulta, sino especialmente durante el desarrollo. Las clulas inmunes, tales como la microgla tambin desempean un papel esencial en el desarrollo del cerebro, por ejemplo a travs de la regulacin del nmero de clulas precursoras neuronales en la corteza cerebral a travs de la fagocitosis (Cunningham et al., 2013). Por lo tanto, cualquier alteracin en el equilibrio relativo a la expresin de citoquinas y / o clulas inmunes (por ejemplo microglial) y la activacin durante este perodo crtico puede tener consecuencias nefastas para el desarrollo del cerebro. Una elegante serie de documentos relacionados con la infeccin materna temprana y estimulacin inmunitaria ha abierto el camino a una apreciacin cada vez mayor de la forma en que la infeccin temprana durante el desarrollo puede tener consecuencias en el comportamiento durante toda la vida. De hecho, la administracin de poli I: C a ratones preados ha demostrado que conducen a cambios dependientes de IL-6 en los comportamientos de la descendencia consistente con ambos trastornos del espectro autista (TEA) y la esquizofrenia (Smith et al, 2007.). En el documento de Garay et al. en esta edicin, se muestran las consecuencias de la activacin inmune materna utilizando poli I: C, tambin se estudia la expresin de citoquinas en mltiples regiones del cerebro a travs del tiempo (Garay et al, 2012.). Los resultados indican que los cambios especficos de la regin de larga duracin y la edad persisten por lo menos hasta el da postnatal 60. Curiosamente, los cambios en los efectos de las citoquinas no se asociaron con infiltracin de clulas inmunes en el cerebro o la evidencia de cambios brutos en la permeabilidad de la barrera sangunea del cerebro o el nmero de microglias. Por otra parte y un tanto inesperadamente, se encontraron disminuciones significativas en una serie de citoquinas durante los perodos pico de la sinaptognesis y la plasticidad sinptica. Estos datos sugieren que a pesar de la activacin inmune materna, esta conduce a una variedad de cambios de comportamiento coherentes con TEA y la esquizofrenia, el mecanismo de estas alteraciones puede ser una consecuencia de los cambios ms matizados en los efectos de citoquinas en la plasticidad neuronal

durante el desarrollo, en oposicin a un impacto monoltico de aumento en la inflamacin que lleva a ponerlo en un peligro neuronal generalizado. De acuerdo con la nocin de que el cambio de larga duracin en la regulacin inmune puede estar asociada con TEA, Breece et al. en este nmero reportan un aumento significativo en la frecuencia de las clulas dendrticas de la sangre perifrica de los pacientes con TEA (Breece et al., 2012). Las clulas dendrticas juegan un papel fundamental en la inmunidad innata, as como la activacin de las clulas T, la induccin de la tolerancia y la produccin de citoquinas y quimioquinas. Curiosamente, el aumento de las clulas dendrticas se asocian con un aumento de volumen de la amgdala izquierda y derecha, as como comportamientos repetitivos y sntomas gastrointestinales. Se ha informado anteriormente de un aumento en los volmenes de la amgdala en los nios con TEA (Kim et al., 2010), y el vnculo que se tiene con la desregulacin inmune, que es interesante a la luz de los estudios que indican que la amgdala puede ser un objetivo de la activacin inmune perifrica en estudios de individuos sanos que han sido vacunados contra la fiebre tifoidea y la endotoxina (Harrison et al, 2009;.. Inagaki et al, 2012). La conexin entre la funcin alterada de la amgdala y las respuestas especficas de comportamiento y corporal (gastrointestinales) en el contexto de las rdenes de activacin inmune requieren mayor investigacin, especialmente en lo que se refiere al valor potencialmente adaptativa de estas reacciones cuando se ve en un contexto evolutivo (por ejemplo, hipervigilancia, retraimiento social, y la anorexia como proteccin en respuesta a la infeccin - ver ms arriba). El papel de Ross et al. en este tema proporciona soporte adicional sobre que una respuesta inflamatoria crnica puede estar relacionada con el desarrollo de comportamientos alterados consistentes con TEA (Ross et al., 2013). El estudio se centra en los pacientes con el sndrome de delecin 22q11.2 (tambin conocido como sndrome de DiGeorge), un trastorno gentico que se asocia con un mayor riesgo para ASD y la esquizofrenia, as como la funcin de clulas T alterada incluyendo disminucin de la expresin Treg. En los pacientes con delecin 22q11.2, se encontraron correlaciones significativas entre el aumento de las citocinas inflamatorias y antiinflamatorias y la disminucin de los sntomas de ASD y un aumento de comportamientos repetitivos que alteran el comportamiento social. Teniendo en cuenta que en una serie de 22q11.2 lo sujetos no presentan sntomas similares a ASD, un aumento continuo de la disfuncin del comportamiento y el aumento de la inflamacin es especialmente interesante y ofrecen incluso un mayor apoyo para la esquizofrenia que es otro trastorno del desarrollo que se cree que est relacionado con alteraciones inmunitarias ( Fineberg y Ellman, 2013). Sin embargo, estudios sobre la respuesta inmune en los pacientes esquizofrnicos pueden ser complicado por el tratamiento antipsictico, dado que los medicamentos antipsicticos tienen un impacto significativo no slo en la funcin del neurotransmisor, sino tambin en el metabolismo del cuerpo de manera que promuevan el aumento de peso y la obesidad, que en s mismos estn asociados con un aumento de la inflamacin. En efecto, en el artculo sobre esta cuestin publicado por Miller et al., Se encontr que los pacientes con esquizofrenia y el sndrome metablico muestran recuentos totales significativamente ms alto de glbulos blancos, conteo de monocitos y concentraciones de protena c-reactiva (CRP) en la sangre perifrica en comparacin con los pacientes sin el sndrome metablico (Miller et al., 2012). Con el fin de obviar algunos de los factores de confusin que

introduce el tratamiento antipsictico crnico de la enfermedad, en el artculo presentado por Di Nicola et al. en esta edicin, las concentraciones sricas y los niveles de expresin gnica de leucocitos de citoquinas inflamatorias en pacientes con primer episodio de esquizofrenia eran examinados, junto con su asociacin con factores de estrs psicosocial y la duracin del tratamiento antipsictico (Nicola et al., 2012). Los niveles de expresin significativamente mayores en suero y el gen de una variedad de citoquinas inflamatorias se encontraron en los primeros pacientes con episodio de esquizofrenia en comparacin con los controles sanos. Curiosamente, una historia de trauma en la infancia y acontecimientos estresantes recientes, que han sido asociados con la exacerbacin de la esquizofrenia, tambin se asociaron con mayores niveles de citoquinas inflamatorias en los leucocitos de sangre perifrica y suero de pacientes con esquizofrenia. Estos hallazgos de una ditesis inflamatoria en pacientes con esquizofrenia relativamente temprana en el curso de la enfermedad apoyan la nocin de que un proceso inflamatorio puede contribuir tanto al desarrollo, as como el mantenimiento de la enfermedad. El vnculo entre la desregulacin inmune y trastornos del desarrollo como TEA y la esquizofrenia pueden tener una relevancia especial, dado que el trabajo reciente sugiere que la intervencin inmune temprana puede ser capaz de revertir trastornos de desarrollo impulsadas con un componente inmunolgico. Por ejemplo, en un modelo del sndrome de Rett que implica una mutacin gentica del gen MECP2, que codifica una protena de unin a metil CpG que afecta a la funcin neuronal, la patologa conductual se invirti mediante la sustitucin de microglia genticamente mutada con microglia de tipo salvaje (funcionamiento normal), lo que indica el potencial teraputico de las terapias inmunes dirigidas para los trastornos del desarrollo (Derecki et al., 2012). 5. Mecanismos de malestar y la melancola. Probablemente el aspecto ms estudiado de las interacciones entre el cerebro y el sistema inmune son los mecanismos por los que la activacin inmune y la inflamacin pueden influir en el comportamiento que conduce a sntomas que incluyen la depresin, la fatiga, retraso psicomotor, y trastornos del sueo. La mayora de los estudios en esta rea se han centrado en los seres humanos y en animales de laboratorio expuestos a una variedad de estmulos inflamatorios. Los mecanismos que han recibido la mayor atencin son las vas inmunolgicas que estn involucradas as como su impacto sobre el metabolismo de neurotransmisores y neurocircuitos relevantes para la regulacin del humor (Dantzer et al, 2008;.. Miller et al, 2013). Se debe tener en cuenta que, estos estudios son altamente dependientes de los modelos animales que reflejan las consecuencias de la inflamacin crnica. Aunque existen pocos de tales modelos animales, en el documento de Kubera et al. en esta edicin, se revisa una nueva estrategia de la administracin crnica de lipopolisacrido (LPS) a los ratones la cual exhibe semejanza (a una inflamacin crnica en los seres humanos) en trminos de los cambios inmunes inflamatorios crnicos y la respuesta a los antidepresivos que son evidentes hasta 2 meses despus de las ltima inyeccin de LPS (Kubera et al., 2013)

En un artculo en este nmero, Iwata et al. proponen la hiptesis de que la provocacin de la inflamasoma recientemente caracterizada puede servir como un enlace crtico entre el estrs y la depresin psicolgica, as como otras enfermedades relacionadas con la inflamacin (Iwata et al., 2012). El inflamasoma es un complejo de protenas que pueden detectar diversas seales de peligro, incluyendo no slo las molculas propias de patgenos, sino tambin molculas asociadas con el dao celular tales como el trifosfato de adenosina (ATP). Tras la activacin, la inflamasoma puede generar una respuesta inflamatoria en particular a travs de la produccin de IL-1-beta por la activacin de una caspasa que escinde el pptido precursor pro-IL-1-beta. Dada la capacidad de la inflamasoma para reaccionar a las seales de peligro generados por estmulos distintos de los agentes patgenos, los autores sugieren que la inflamasoma puede ser una posicin nica para servir como el mecanismo molecular que traduce las respuestas psicolgicas al estrs en una respuesta inflamatoria en ausencia de sensibilizacin con el patgeno. As, el inflamasoma puede representar una adaptacin evolutiva que extiende la respuesta inmune y de comportamiento a los agentes patgenos y el mundo microbiano, para incluir desafos que emanan de los depredadores, las personas y el mundo social. Aunque de valor significativo en la deteccin y respuesta al dao del tejido y la destruccin, en virtud de la inflamasoma, la predisposicin inflamatoria puede haber sido una entrada en el mundo moderno, donde la gente y no los patgenos o predadores representan los principales desafos. 5.2. Vas de neurotransmisores Gran parte de la atencin en trminos de los efectos de la inflamacin en los sistemas neurotransmisores se ha centrado en los efectos de las citoquinas inflamatorias en los caminos de la serotonina y la dopamina. En el artculo de Hayley et al. en esta edicin, se presta especial atencin al impacto de la citoquina inflamatoria IFN-alfa sobre la serotonina y el comportamiento en ratones (Hayley et al., 2012). La administracin aguda de IFN-alfa en el cerebro de los ratones se asoci con una induccin significativa de citocinas centrales junto con una disminucin significativa en la expresin de la serotonina (5-HT), as como la induccin de la anhedonia como comportamiento. La disminucin en la expresin del receptor de serotonina han sido reportados en otros estudios en animales de laboratorio y en lneas de clulas humanas tratadas con IFN-alfa (Cai et al, 2005;.. Ping et al, 2012). Por otra parte, la reduccin de ARNm del receptor de la serotonina ha sido descrita en pacientes con depresin mayor que murieron por suicidio (Anisman et al., 2008). Estas alteraciones en la expresin del receptor de la serotonina como una funcin de la exposicin de citoquinas son complemento de los estudios que indican que la estimulacin de las vas de sealizacin de citoquinas, incluyendo la p38 quinasa activada por protenas mitgenas tambin pueden reducir la sealizacin de la serotonina a travs de la activacin de la expresin y la funcin del transportador de la serotonina (Haroon et al., 2012 , Miller et al, 2009). Los datos tambin sugieren que la estimulacin inducida por citoquinas de la enzima indolamina 2,3dioxigenasa (IDO) puede disminuir la disponibilidad de triptfano, el precursor de aminocidos primarios de la serotonina, lo que reduce an ms la neurotransmisin de serotonina, mientras que tambin aumenta la produccin de quinurenina y sus metabolitos neuroactivos (ver ms abajo) (Haroon et al, 2012;.. Miller et al, 2009). Los efectos beneficiosos de los inhibidores de la

recaptacin de serotonina en los sntomas del estado de nimo en los pacientes tratados con IFNalfa son consistentes con la nocin de que el agotamiento de la actividad de la serotonina puede ser una consecuencia de los efectos de IFN-alfa y otras citocinas inflamatorias en funcin de la serotonina (Musselman et al., 2001). Una de las otras citocinas que pueden contribuir a la deplecin de triptfano y la generacin de quinurenina es el IFN-gamma. El IFN-gamma es un potente activador de la IDO, y en el artculo de Myint et al. en esta cuestin, se demostr que los pacientes con depresin, haban aumentado su quinurenina en comparacin con los controles asociados con un polimorfismo en el gen de IFN-gamma, se sabe que estos estn relacionados con un aumento de la produccin de IFN-gamma in vitro (Myint et al., en prensa). Estos datos apoyan an ms la interaccin de una predisposicin gentica a la inflamacin que a su vez est ligada con las vas metablicas que influyen en el comportamiento. En esta edicin, Corona et al., estudiaron ms a fondo el papel de la IDO y sus efectos sobre el metabolismo de la serotonina con los receptores de los ratones deficientes de fractalquina y que fueron tratados con lipopolisacrido (LPS) (Corona et al., 2012). Las Fractalkines son molculas liberadas por las neuronas que se ha demostrado son eficaces para reducir la activacin microglial durante los desafos inmunes con estmulos tales como LPS. La Fractalquina el receptor de ratones deficientes exhibe una respuesta inflamatoria y de comportamiento exagerada a LPS. Se encontr inhibicin de la IDO fractalquina en receptores de ratones deficientes para prevenir la disminucin inducida por LPS en la relacin de la serotonina y sus metabolitos, as como el bloqueo inducido por LPS al comportamiento depresivo. Curiosamente, la inhibicin IDO tambin revirti la activacin inducida por LPS de la microglia. Estos datos sugieren que adems de los efectos sobre el metabolismo de la serotonina, la IDO genera metabolitos quinurenina incluyendo el cido 3hidroxiquinurenina y quinolnico, ambos de los cuales promueven el estrs oxidativo que puede crnicamente activar la microglia. La inhibicin de la IDO parece bloquear este efecto. El posible papel del estrs oxidativo en la relacin entre la inflamacin y el comportamiento tambin se investiga en pacientes con depresin mayor en esta edicin por Rawdin et al. (2012). Estos investigadores informan que el aumento de marcadores de sangre perifrica de estrs oxidativo, medido por F2-isoprostanos se correlacion positivamente con la sangre perifrica de IL-6 y se correlaciona negativamente con IL-10 en pacientes con depresin mayor antes del tratamiento. Despus del tratamiento con el antidepresivo sertralina, los marcadores de estrs oxidativo y las citocinas inflamatorias ya no fueron correlacionados en estos sujetos, lo que indica que la inversin de los sntomas depresivos por la orientacin del sistema de la serotonina puede disociar la conexin entre el estrs oxidativo y la inflamacin. El estrs oxidativo tambin puede desempear un papel en el metabolismo de la dopamina. En un artculo de Felger et al. en esta edicin, los autores analizan la vulnerabilidad de la tetrahidrobiopterina (BH4) a la degradacin oxidativa (Felger et al., 2012). El BH4 es un cofactor esencial para las enzimas de la fenilalanina hidroxilasa que convierte la fenilalanina (phen) a tirosina hidroxilasa (Tyr) y la tirosina que convierte la tirosina en dopamina. En los pacientes administrados IFN-al-pha, la relacin phentyr se increment de manera significativa y fue negativamente correlacionada con el lquido cefalorraqudeo (LCR) de las concentraciones tanto

de la dopamina y su metabolito cido homovanlico. Adems, la relacin de phentyr se correlacion positivamente con la fatiga. Es de destacar que las concentraciones de LCR de BH4 se correlacionaron negativamente con la CSF IL-6 en este estudio. Tomados en conjunto, estos datos indican que las citoquinas inflamatorias pueden reducir la BH4, posiblemente a travs de la induccin de estrs oxidativo. La reduccin de BH4 a su vez puede disminuir la conversin de phenty a la dopamina que conduce a la fatiga. Aunque el trabajo previo ha demostrado una asociacin entre la proporcin phentyr y los sntomas depresivos en los adultos mayores (Capuron et al., 2011), estos datos son los primeros en vincular biomarcadores aminocidos perifricos de BH4 activos tanto en CNS (sntesis de monoamina) como en las concentraciones del SNC de BH4 y el comportamiento. 5.3. Neurocircuitos Ha habido un inters considerable en los neurocircuitos que participan en la inflamacin para producir cambios en el comportamiento. Los estudios en los pacientes que recibieron IFN-alfa, as como estudios en voluntarios sanos administrados con endotoxina y la vacuna contra la tifoidea han revelado que en el contexto de un estmulo inflamatorio, mltiples regiones del cerebro estn involucradas en el cambio de comportamiento, incluyendo los ganglios basales y las regiones lmbicas, incluyendo la corteza cingulada anterior, la amgdala y el hipocampo (Miller et al, 2013). En esta edicin, el trabajo de Savitz et al., investiga la relacin entre la expresin gnetica en clulas mononucleares de sangre perifrica, las respuestas hemodinmicas y la morfologa del cerebro en pacientes deprimidos no medicados frente a los controles sanos (Savitz et al., 2012). Curiosamente, varios genes relacionados con la inflamacin y las redes de genes se correlacionaron significativamente con las respuestas hemodinmicas en la amgdala y el hipocampo, as como la corteza prefrontal ventromedial. Adems, los genes relacionados con el "factor nuclear kappa B" (NF-kB) y el "factor de necrosis tumoral" (TNF) se asociaron con el volumen de la materia gris del caudado y los genes asociados con las respuestas de citocinas se correlacionaron con el espesor de la parte izquierda subgenual de la corteza cingulada anterior. Se debe tener en cuenta que, tanto en el caudado y la corteza cingulada anterior subgenual han demostrado ser los objetivos de las respuestas inmunes inducidas en los estudios anteriores (Miller et al., 2013). Adems, estas regiones del cerebro han demostrado ser cruciales en la expresin de la anhedonia y la fatiga, as como el estado de nimo deprimido en el contexto de la inflamacin (Miller et al., 2013). Por otra parte, la corteza cingulada anterior subgenual es el objetivo de la terapia de estimulacin cerebral profunda en pacientes con depresin severa resistente al tratamiento (Ressler y Mayberg, 2007). Tomados en conjunto, estos datos son algunos de los primeros en apoyar una relacin entre los marcadores inflamatorios perifricos y la activacin y morfologa de las regiones especficas del cerebro en el contexto de la depresin en la ausencia de estimulacin inmune exgena. 6. Componente ambiental en la predisposicin inflamatoria. Hay muchos factores ambientales que pueden interactuar como una predisposicin inflamatoria y facilitan una respuesta inflamatoria exagerada, de manera que en ltima instancia, afectan a

nuestra salud mental y fsica. Probablemente los problemas ms obvios y comunes en el mundo moderno son el estrs psicolgico y la enfermedad mdica. En el artculo de Fagundes et al., en este nmero, examina el impacto de un factor de estrs psicosocial en el suero de IL-6 en adultos sanos (Fagundes et al., 2012). Las personas con sntomas depresivos mayores, potencialmente indican la exposicin al estrs crnico, mostrando una cantidad significativamente mayor de IL-6 en respuesta al estrs de laboratorio que tuvieron las personas con menos sntomas depresivos, lo que sugiere que la exposicin al estrs crnico y los sntomas depresivos resultantes pueden mejorar las respuestas inflamatorias. En el documento de Smirnov et al. Que se encuentra en este nmero, el estrs leve crnico, impredecible en ratones (que induce comportamientos depresivos) sirve para bloquear la respuesta neuroprotectora de Copaxone, un medicamento utilizado para tratar la esclerosis mltiple, que se cree que acta en parte, mediante la estimulacin de una respuesta de clulas T neuroprotectoras ( Smirnov et al., 2013). Los autores sugieren que el efecto inhibidor de la tensin en la neuroproteccin inducida por Copaxane, puede haber sido relacionada con el estrs y las disminuciones inducidas en el nmero de clulas T. Curiosamente sin embargo, los efectos inhibitorios del estrs crnico sobre los efectos neuroprotectores de Copaxone, fueron revertidos por el tratamiento con el medicamento antidepresivo fluoxetina. En conjunto con el estudio anterior, estos datos sugieren que la depresin inducida por el estrs puede llevar a consecuencias inmunolgicas que subvierten los mecanismos homeostticos que implican las clulas T y su papel en la regulacin inmune. La inversin de la depresin y probablemente las alteraciones neuroendocrinas adjuntas pueden restaurar respuestas inmunorreguladoras y resiliencia al estrs en ltima instancia. En el trabajo de Steptoe en este nmero, se muestra la respuesta inflamatoria generada durante un "sndrome coronario agudo" (ACS, incluyendo infarto de miocardio o angina inestable) para dar lugar al desarrollo de la depresin y la ansiedad. De hecho, el recuento de clulas blancas de la sangre durante el ACS fueron asociados con sntomas depresivos 3 semanas ms tarde y con sntomas de ansiedad y sntomas cognitivos de la depresin 6 meses despus a un ACS (Steptoe et al., 2012). En el artculo de Harrison et al., en este nmero, un estmulo inflamatorio (vacunacin tifoidea) se sabe que conduce a una reduccin aguda en el estado de nimo, adems altera la variabilidad de la frecuencia cardaca y la presin arterial a travs de un impacto sobre el metabolismo del cerebro en el dorsal anterior y posterior de la corteza cingulada (Harrison et al., 2013). Estos datos sugieren que un impacto central de la inflamacin en el cerebro puede influir en el estado cardiovascular por contribuir a los cambios potencialmente perjudiciales en control autonmico cardiovascular. Por lo tanto, mientras que en la activacin de las vas inflamatorias pueden participar neurocircuitos pertinentes para el estado de nimo, la influencia de la inflamacin en el cerebro, tambin puede afectar el sistema cardiovascular en formas que contribuiran a generar una enfermedad cardiovascular. 7. Las pruebas y tribulaciones Aunque ha habido un gran inters en la hiptesis de que la tendencia inflamatoria puede contribuir a la vulnerabilidad de trastornos neuropsiquitricos como la depresin, la realizacin de la promesa de estos desarrollos tericos an no se ha materializado en la clnica. Hasta la fecha, ha

habido una escasez de estudios que analizan el impacto de las terapias antiinflamatorias en el comportamiento. Un puado de informes sugieren que la inhibicin de la inflamacin puede reducir los sntomas depresivos en pacientes con trastornos autoinmunes e inflamatorios, cncer avanzado, trastornos del sueo y depresin (Irwin et al, 2009;. Monk et al, 2006;. Muller et al, 2006.; raison et al, 2013;. Tyring et al, 2006). Sin embargo, pocos detalles se han dilucidado respecto a qu pacientes pueden ser ms propensos a responder a las intervenciones dirigidas inmunes. Por otra parte, si las terapias pueden tener xito por la orientacin de los efectos aguas abajo de citoquinas inflamatorias en las cuestiones pertinentes a la depresin an no han sido resueltas. En el documento de DellaGioia et al., presentado en este nmero; 7 das de pretratamiento de voluntarios sanos con la norepinefrina y la dopamina, inhibidor de la recaptacin de bupropin, fueron ineficaces en el bloqueo del desarrollo de los sntomas neurovegetativos despus de la administracin de LPS (Dellagioia et al., 2012). Estos resultados estaban en contraste con la eficacia observada previamente con citalopram que bloque la fatiga y la anhedonia despus de LPS (Hannestad et al., 2011). Las diferencias entre el citalopram y el bupropin pueden reflejar diferencias en las vas especficas de estos agentes (serotonina versus dopamina y norepinefrina, respectivamente), o pueden haber diferencias farmacocinticas que favorece el citalopram ms el bupropin. Por ejemplo, el citalopram tiene una vida media significativamente ms larga que el bupropin, y la ltima dosis de la medicacin se le dio la noche antes de la administracin de LPS. Esto es relevante para la identificacin de pacientes que pueden responder preferentemente a terapias dirigidas contra la inflamacin, en el artculo der Mehta et al., en este nmero, se presentan datos intrigantes de expresin gnica a partir de un ensayo clnico aleatorizado sobre la eficacia del infliximab antagonista de TNF en pacientes con depresin resistente al tratamiento (Mehta et al., en prensa). El examen de la respuesta al tratamiento en el infliximab en comparacin con el grupo de placebo revel una serie de transcripciones de genes que se asociaron con la glucosa y el metabolismo de los lpidos, lo que indica que las alteraciones en los procesos metablicos relacionados con la obesidad y el sndrome metablico pueden tener especial relevancia tanto para la inflamacin como para su tratamiento y la respuesta a medicamentos antiinflamatorios. Es de destacar que en el ao 2014, el comportamiento del cerebro y la inmunidad iniciarn una serie llamada Dedicada a la dieta, la inflamacin y el cerebro. Curiosamente, las alteraciones en la transcripcin de genes relacionados con el metabolismo de glucosa y lpidos se normalizaron por el tratamiento con infliximab en concierto con un cambio (disminucin) de las transcripciones de genes que representan seales inflamatorias, incluyendo la disminucin de los genes relacionados con el TNF y NF-kB. Teniendo en cuenta que slo haba una respuesta debido a la diabetes con infliximab y no hubo diferencias entre los respondedores y no respondedores del infliximab en el IMC, estos resultados sugieren que los procesos incipientes relacionadas con la glucosa y el metabolismo lipdico impulsado por la inflamacin pueden ser algunos de los primeros indicios de que los pacientes pueden tener ms probabilidades de beneficiarse de las terapias que se dirigen a el sistema inmune y la inflamacin para tratar la depresin y otras alteraciones del comportamiento. 8. Conclusin

Este nmero especial de Comportamiento del Cerebro y la Inmunidad fue diseado para proporcionar un mejor contexto para entender las complejas interrelaciones entre el sistema inmune y el cerebro, as como la relacin que tienen con los trastornos de conducta y de salud mental. Como se ha descrito, la interconexin ntima entre el cerebro y el sistema inmune existe en el marco de un pasado evolutivo, que ha dejado un legado de predisposicin inflamatoria que ha pasado sin fijarse en el mundo moderno, con la consecuencia de la inflamacin excesiva que contribuye a mltiples enfermedades, incluyendo las que afectan al cerebro. Los muchos mecanismos por los cuales el cerebro puede ser afectado por la inflamacin estn siendo dilucidados, y se tienen nuevas terapias para detener el dao potencial. Obviamente, se necesita mucho ms trabajo por hacer, sin embargo a travs de las contribuciones de los autores de este nmero especial, y los muchos otros cientficos comprometidos con la comprensin de la funcin del sistema inmunolgico en los trastornos de conducta, se producirn nuevos avances, en ltima instancia, marcando el comienzo de una nueva era mediante el cual el sistema inmune y el cerebro pueden trabajar juntos y en armona nuevamente.