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ARTIGO ORIGINAL 0RIGINAL PAPER

Alteraes no metabolismo da homocistena induzidas por aguardente de cana-de-acar em alcolatras


Homocystein metabolism alterations induced by sugar-cane liquor in alcoholics
Rogrio Nogueira Prioste1 Cesar Iracil Casagranda2 Christiane Martinez Hungaro1 Demerval Antonio Nunes3 der Aparecido Bueno2 Lilian Bordin3 Osmar Marchiotto Jr.2 Paulo Fernando de Moraes Nicolau3 Ren Izaias Lozano2 Victor Andriguetti Coronado Antunes2 Wilson Takahi Hida2 Tnia leme da Rocha Martinez4

Recebido em 16/09/02 Aceito para publicao em 10/02/03

Rio de Janeiro, v. 39, n. 3, p. 203-206, 2003

unitermos
Homocistena Folato Alcoolismo

resumo
O alcoolismo est relacionado a m nutrio e baixos nveis de vrias vitaminas que fazem parte do metabolismo da homocistena (Hci). O objetivo deste estudo foi analisar a prevalncia de hiperhomocisteinemia em pacientes com alta ingesto diria de aguardente de cana-de-acar. Foram includos neste estudo 31 homens hospitalizados para tratamento de alcoolismo. Hci, folato (Fol), vitamina B12 sricos e enzimas hepticas foram determinados e repetidos aps 21 dias de abstinncia alcolica. Os valores de Hci em mol/l antes e depois do tratamento foram, respectivamente, de 24,88 2,09 e 12,48 0,69. A abstinncia alcolica diminuiu significativamente os valores de aspartato aminotransferase, alanina aminotransferase e gamaglutamiltranspeptidase. No houve alterao dos

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nveis de hemcias, protenas totais e concentrao de hemoglobina corpuscular mdia. Os nveis de Hci antes do tratamento se correlacionaram com os de folato (r2 = 0,333). Estes resultados sugerem que o alcoolismo crnico est acompanhado por perturbao do metabolismo de aminocidos sulfurados e que a hiper-homocisteinemia etanol-induzida atravs de aguardente de cana-de-acar pode ser acompanhada de nveis sricos baixos de folato, agravando o estado nutricional destes pacientes.

abstract
Alcoholism is related to malnutrition and low levels of several vitamins that take part in the metabolism of homocystein (HCY). The objective of this study was to analyse the prevalence of hyperhomocysteinaemia in patients with heavy daily intake of sugar-cane liquor. In this study were included 31 hospitalized man for alcoholism treatment. Serum folate (FOL), HCY, vitamin B12 (B12) and liver enzymes were determinated and repeated after 21 days of alcohol withdrawal. The values of HCY in mol/l before and after treatment were respectivally of 24.88 2.09 and 12.48 0.69. The alcohol abstinence decreased significativally the values of aspartate transaminase, alanine aminotransferase and gamma-glutamyl transpeptidase. There were not alterations in red blood cell count, total protein and hemoglobin corpuscular media concentration. The levels of HCY before treatment are correlated to the FOL (r 2 = 0.333). These results suggested that chronic alcoholism is followed by disturbs of sulphur aminoacid metabolism and that the hyperhomocysteinaemia ethanol-induced by sugar-cane liquor may be accompanied by low serum FOL levels that aggrieves the nutritional status of these patients.

key y words
Homocystein Folate Alcoholism

1. Faculdade de Farmcia e Bioqumica de Presidente Prudente/Universidade do Oeste Paulista (Unoeste). 2. Faculdade de Medicina Dr. Domingos L. Cervolo/Unoeste. 3. Hospital Psiquitrico So Joo. 4. Instituto do Corao (Incor), Faculdade de Cincias Mdicas/ Universidade de So Paulo.

Alteraes no metabolismo da homocistena induzidas por aguardente de cana-de-acar em alcolatras

Prioste et al.

Introduo
O lcool tem complexos efeitos diretos no metabolismo da homocistena (Hci), os quais no esto completamente compreendidos, e efeitos indiretos mediados por interao com o metabolismo das vitaminas e outros folatos. Ambas as vias de transmetilao e transulfurao so afetadas. O abuso do lcool uma causa comum de hiper-homocisteinemia (3), j que o alcoolismo est relacionado a deficincias especficas de macronutrientes, incluindo as vitaminas envolvidas no metabolismo do carbono, folato (Fol), vitaminas B6 e B12. A possvel ligao Hci e lcool pode se originar do fato de o metabolismo da Hci ser fortemente ligado ao metabolismo destas trs vitaminas. De fato, a Hci representa a interseco de duas vias: metilao e dessulfurao. Na metilao, a Hci adquire um grupo metil do N-5-metiltetraidrofolato em uma reao dependente da vitamina B12, enquanto que, na via de transulfurao, a Hci se condensa com a serina para formar cistationina em uma reao catalisada pela cistationina--sintetase, enzima que contm o perodoxal5-fosfato. Recentemente alguns trabalhos tm demonstrado que o tipo de bebida alcolica ingerida pode ser um fator que influencia os nveis de Hci, vitaminas e cido flico no sangue (7). Consumidores de cerveja tm significativamente concentraes menores de Hci quando em comparao com consumidores de vinho ou destilados (4). Indivduos que ingerem mais de um litro de cerveja por dia tm significativamente menor concentrao de Hci e maior concentrao de folato no sangue do que os consumidores de menores quantidades de cerveja (9). O objetivo deste trabalho foi investigar o efeito do uso crnico em altas quantidades de aguardente de cana-de-acar, bebida popular entre os brasileiros e que no apresenta cido flico em sua composio, sobre o metabolismo da homocistena.

de dependncia alcolica estabelecido de acordo com o Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders (DSM-IV) da American Psychiatric Association, com ingesto de 300g a 750g dirios de lcool (mdia de 420g), avaliado de acordo com Cravo et al. (4). Os pacientes internados para tratamento de desintoxicao pararam de ingerir lcool imediatamente aps a admisso e no estavam ingerindo suplementos vitamnicos ou outros medicamentos antes de serem internados. As amostras de sangue (~ 10ml) foram coletadas, por tcnico experiente, na manh seguinte admisso e 21 dias aps, usando-se tubos estreis siliconizados e com vcuo (Vacutainer System, Becton Dickinson, Rutheford, NJ, EUA) entre 7 e 8 horas para evitar variao circadiana dos parmetros. A amostra coletada foi dividida em dois tubos: ~ 4ml em um, com anticoagulante (K3-EDTA), e em outro tubo com vcuo (Vacutainer), que foi deixado temperatura ambiente e depois centrifugado a 3.000g por 15 minutos para obteno do soro, que foi armazenado a -60C at o momento da anlise. Homocistena, Fol e B12 foram dosados usando-se kits comercialmente disponveis em um analisador automtico (IMX, Abbot Diagnostics, Illinois, EUA). Os parmetros aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), gamaglutamiltransferase (-GT) e protenas totais (PT) foram dosados atravs de kits comerciais (Sera-Pack, NY, EUA) em analisador automtico (Opera, Tarrington, EUA). Todas as amostras foram processadas simultaneamente com controle Precinorm e Precipath (Sera-Pack, Tarrytown, NY, EUA) e variao intraensaio e interensaio calculada (dados no-mostrados). A amostra com anticoagulante foi processada imediatamente para contagem de glbulos vermelhos (Hem) e concentrao de hemoglobina corpuscular mdia (CHCM) usando-se analisador hematolgico automtico Cell-Dyn 3000 (Abbot Diagnostics, Illinois, EUA). Estas anlises foram feitas em triplicata e com uso do controle Cell-Dyn 3000 Tri (Abbot Diagnostics, Illinois, EUA). A associao entre as variveis foi verificada atravs da anlise de correlao, e os resultados so apresentados com mdia erro padro da mdia (EPM). Um valor p < 0,05 foi considerado significante.

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Mtodos
Este estudo foi aprovado pelo Comit de tica da Universidade do Oeste Paulista e do Hospital Psiquitrico So Joo, local onde foi realizado o estudo, e todos os sujeitos deram por escrito seu consentimento livre e esclarecido. O presente estudo inclui 31 homens alcolatras com idade mdia ( EPM) de 40 1,4 anos entre 24 e 57 anos. Todos os pacientes ingeriam destilado alcolico em forma de aguardente de cana-de-acar e tiveram diagnstico

Resultados
Como mostrado na Figura 1, as amostras de soro de pacientes com dependncia alcolica tiveram na admisso (dia 0) nveis endgenos aumentados de Hci (valores

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de referncia de 5-15mol/l). O valor mdio ( EPM) no dia 0 foi de 24,88 2,09 (mediana: 21,08; extremos: 12,89mol/l/50mol/l). A concentrao plasmtica de Hci diminuiu durante o perodo de observao. Assim, o valor mdio diminuiu para 12,48 0,69 no 21 dia (mediana: 11,65; extremos: 7,65mol/l/25,04mol/l). A Figura 2 mostra uma significativa correlao negativa entre Hci e folato sricos na admisso, este ltimo com valores (mdia EPM) de 4,34ng/l 0,36ng/l (valores de referncia: 4ng/l-20ng/l), sendo que 48,3% dos pacientes tinham valores abaixo dos de referncia. No foi encontrada correlao significativa entre os nveis de Hci e idade, ou B12. O nvel desta vitamina foi de (mdia EPM) 597,2ng/l 56,51ng/l (valores de referncia: 170ng/l a 850ng/l) no dia 0 e 537,5 58,3 no dia 21, no havendo diferena estatstica significativa. Os resultados dos parmetros bioqumicos de avaliao heptica e hematolgica esto na Tabela. A abstinncia alcolica diminuiu significativamente os valores de AST, ALT e -GT. No houve alterao dos nveis de Hem, PT e CHCM.
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Tabela

Parmetros bioqumicos e hematolgicos antes e depois de 21 dias de abstinncia alcolica Dia 0 Dia 21
33,97 3,63* 35,22 5,19* 150,2 24,8* 6,82 0,09 4,68 0,09 32,29 0,11 4,19 0,48 537,5 58,29
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AST (UI/l) 103,7 20,59 ALT (UI/l) 62,25 13,8 -GT (UI/l) 273,8 66,9 PT (g/dl) 6,67 0,11 6 3 Hem (x 10 /mm ) 4,54 0,11 CHCM (g/dl) 32,27 0,11 Fol (ng/ml) 4,34 0,36 Vit B12 (pg/ml) 547,2 56,51

Valores so mdia EPM. *Students test: *p < 0,05. AST: aspartato aminotransferase; ALT: alanina aminotransferase; -GT: gamaglutamiltransferase; PT: protenas totais; Hem: contagem do nmero de hemcias; CHCM: concentrao de hemoglobina corpuscular mdia; Fol: cido flico; Vit B12: vitamina B12.

Discusso
O grupo de alcolatras estudado apresentou altos nveis de aminotransferases (AST e ALT) com relao AST/ALT superior a 2:1, sensveis indicadores de injria celular heptica. Houve aumento na concentrao srica de -GT, enzima encontrada nos hepatcitos e clulas biliares epiteliais, muito usada como marcadora de uso crnico de lcool (10). Estes resultados confirmam laboratorialmente o diagnstico de abuso de lcool nestes pacientes. Foram verificados altos nveis de Hci nos pacientes alcolatras no incio da internao. A Hci um aminocido produzido a partir do ciclo de metilao da metionina, um aminocido essencial contendo tiol, sendo totalmente ausente de qualquer fonte da dieta (6). A Hci metabolizada por remetilao em metionina; converso catalisada pela metionina-sintetase, ou em cistena por transulfurao. Esta ltima reao catalisada pela cintationina-b-sintetase. As vitaminas B12 e B6 so co-fatores essenciais, e o cido flico (folato) um co-substrato essencial nestes processos (8). Devido necessidade do folato na remetilao da Hci, plausvel que a concentrao tissular de folato esteja fortemente associada com a regulao do metabolismo e das concentraes de Hci, e as concentraes plasmticas, inversamente correlacionadas com as vitaminas mencionadas acima (8, 5). Portanto o aumento de Hci pode ser explicado pela deficincia nutricional de cido flico nestes pacientes.

Homocistena (mol/l)

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25 20 15 10 5 0 Dia 0 Dia 21 *

Figura 1 Valores de homocistena plasmtica durante a abstinncia alcolica (15 dias). Valores expressos em mdia EPM; *p < 0,05

10

cido flico (ng/ml)

7,5 5,0 2,5 0 0 10 20 30 40 50 60 70

Homocistena (mol/l)
Figura 2 Concentrao plasmtica de homocistena (Hci) e cido flico em alcolatras na admisso (dia 0). Correlao significante entre HCi e cido flico (p < 0,05); r2 = 0,3227

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Prioste et al.

A no-diminuio do nvel srico de B12 pode ser explicada, j que vrios estudos tm enfatizado que os nveis sricos ou plasmticos de vitamina B12 no so inteiramente confiveis como guia para deficincia tecidual de vitamina B12 e folato, e mostrou-se que a concentrao de Hci pode ser um indicador funcional sensvel da deficincia de folato e vitamina B12 (5). A ingesto de determinados tipos de bebida alcolica est relacionada positivamente com as concentraes sangneas de folato e vitamina B12, e negativamente de Hci (9), possivelmente devido ao alto contedo de folato em bebidas como vinho tinto e cerveja. Recentemente, Bleiche et al. relataram elevados nveis de homocistena aps trs dias de abstinncia alcolica, porm com nveis normais de folato sangneo na admisso, diferentemente dos resultados deste trabalho. Nos sujeitos des-

te estudo verificou-se que a bebida alcolica ingerida em todos os casos era aguardente de cana-de-acar, bebida que no contm folato, justificando os 48,3% dos pacientes que apresentaram baixos nveis de folato sangneo na admisso. Estes resultados sugerem que o alcoolismo crnico est acompanhado por perturbao do metabolismo de aminocidos sulfurados e que a hiper-homocisteinemia etanol-induzida atravs de aguardente de cana-de-acar pode ser acompanhada de nveis sricos baixos de folato, agravando o estado nutricional destes pacientes.

Agradecimentos
Os autores agradecem o suporte financeiro da Universidade do Oeste Paulista e do Hospital Psiquitrico So Joo.

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Referncias
1. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4. ed. Washington, DC: American Psychiatric Association Press, 1994. 2. Bleich, S. et al. Elevated homocysteine levels in alcohol withdrawal. Alcohol Alcohol, 35: 351-4, 2000. 3. Carmel, R. & James, S.J. Alcohol abuse: an important cause of severe hyperhomocysteinemia. Nutr. Rev., 60(7 Pt 1): 21521, 2002. 4. Cravo, M.L. et al. Hyperhomocysteinemia in chronic alcoholism: correlation with folate, vitamin B-12, and vitamin B-6 status. Am. J. Clin. Nutr., 63: 220-4, 1996. 5. Curtis, D. et al. Elevated serum homocysteine as a predictor for vitamin B12 or folate deficiency. Eur. J. Haem., 52: 227-32, 1994. 6. Finkelstein, J.D. Methionine metabolism in mammals. J. Nutr. Biochem., 1: 228-37, 1990. 7. Jayasinghe, S. Red wine, spirits, beer and serum homocysteine. Lancet, 355: 1522, 2000. 8. Kang, S.S.; Wong, P.W.K. & Norusis, M. Homocysteinemia due to folate deficiency. Metabolism, 36: 458-62, 1987. 9. Mayer Jr., O.; Simon, J. & Rosolova, H. A population study of the influence of beer consumption on folate and homocysteine concentrations. Eur. J. Clin. Nutr., 55(7): 605-9, 2002. 10. Pratt, D.S. & Kaplan M.M. Evaluation of abnormal liver-enzyme results in asymptomatic patients. NEJM, 27: 1266-71, 2000.

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Endereo para correspondncia


Rogerio Nogueira Prioste Rua Atlio Fabris 62 CEP 19053-380 Presidente Prudente-SP

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