CAPITULO 4

4. FASE TOXICODlNAMICA

4.1. lntroduccin La fase toxicodinmica se caracteriza por la presencia, en sitios especficos, del agente txico o de su producto de biotransformacin. Al interactuar con molculas orgnicas producen alteraciones bioqumicas, morfolgicas y funcionales que caracterizan al proceso de intoxicacin. Las acciones sistmicas son las que mejor defincr. la tase toxicodinmica, aunque los agentes qumicos tambin actan en los lugares de contacto como la piel, ojos, va dioestiva y vas respiratorias. En las exposiciones ocupacionales a varios agentes qumicos, las reacciones adversas producidas en el organismo son mltiples, pues los mecanismos de accin son innumerables. Los mecanismos implicados en los procesos de interaccin agente txico-sistema biolgico no se conocen com pletamente, con todo, la intensidad de la accin txica depende, entre otros factores, de la concentracin del agente en ellugar de accin, de la reactividad del agente con el organismo y de la susceptibilidad orgnica a los efectos adversos. El efecto crtico corresponde al primer efecto funcional adverso, reversible o irreversible, que ocurre a nivel celular, de tejido u rgano, resultante de la interaccin del agente txico con estructuras biolgicas. La concentracin del agente txico asociada al efecto crtico, se denomina concentracin crtica. En realidad, la concentracin crtica a nivel de rgano es la concentracin media en el rgano en cuestin. en el momento en que se alcance la concentracin crtica en las clulas ms sensibles. Con todo, se debe considerar que la concentracin crtica para un determinado rgano podr ser mayor o menor que le concentracin crtica para un tipo de clula en particular. Esto es verdad, pues ei tipo de clula que primeramente presenta la concentracin crtica no es necesariamente aquella que alcanz la mayor concentracin.
1

En virtud de las diferencias individuales, determinadas principalmente por factores biolgicos, la concentracin crtica en un rgano, para un determinado trabajador, podr no ser la misma para otro trabajador e incluso otro rgano podr ser el critico. El rgano crtico y el efecto crtico sern diferentes, en razn principalmente de la estructura qumica, de la concentracin y de la duracin de la exposicin. El rnercuno es un buen ejemplo, pues cuando la exposicin ocurre con altas concentraciones de vapores, a corto plazo, el rgano crtico es el pulmn. Cuando la exposicin ocurre a largo plazo, el rgano crtico es el sistema nervioso central. En la ingestin de compuestos inorgnicos de mercurio, solubles, el rgano crtico es el rin. Algunas veces, cuando los niveles de exposicin no son suficientes para alcanzar una concentracin crtica en un determinado rgano, aparecen efectos cuyas intensidades no evidencian, de forma clara, daos a las funciones celulares. Estas concentraciones se denominan subcrticas y los efectos resultantes son subcrticos. El efecto crtico irreversible provocado por el cadrruo a nivel renal, obliga a que sean detectados precozmente efectos denominados subcriticos. Estas observaciones son fundamentales, pues evidencian que ocurren exposiciones y son tiles para prevenir situaciones ms graves, permitiendo que sean puestas en prctica medidas preventivas. La selectividad para que un determinado rgano sea el critico. est relacionada con varios factores. Se presentan algunos de ellos a continuacin: Va de exposicin La va de introduccin utilizada por el agente quirruco. dependiendo de su reactividad qumica, podr ser el propio lugar de accin. Los agentes txicos introducidos y absorbidos en los sistemas respiratorio y cutneo, podrn distribuirse por la sangre sin que hayan pasado por el sistema heptico. Este hecho contribuye para que los agentes txicos puedan actuar de forma selectiva en determinados rganos. Distribucin Los agentes qumicos hidrosolubles, despus de ser absorbidos, adems de llevarles un largo tiempo para saturar los lquidos orgnicos, son fcilmente eliminados por la orina. Como

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regla general, la toxicidad de estos agentes depende fundamen talmente de la existencia de elevadas concentraciones sanguneas, que reflejan altos niveles intracelulares. Los agentes qumicos liposolubles, saturan rpidamente la sangre. son poco excretados y, por lo tanto, son bien distribuidos, depositandose en tejidos ricos en lpidos. Sin embargo, la insolubilidad de determinados agentes quimicos no siempre es una indicacin de su toxicidad, como acontece con los compuestos de slice. Tambin debemos considerar que los rganos que reciben mayor provisin de sangre, son generalmente los rganos crticos. Metabolismo Innumerables agentes txicos ejercen sus efectos interfiriendo en el metabolismo orgnico, de forma genrica o especfica. bloqueando actividades vitales. Como ejemplo, se citan entre otros: arsnico, mercurio, plomo, cianuro e Insecticidas organofosforados. Eliminacin El hgado y los riones son dos importantes vas de eliminacin, con todo, estos rganos presentan cierta selectividad para que determinados agentes txicos se concentren en ellos, provocando mayores daos en esos lugares.

4.2

Esta clasificacin no es ideal, presenta una serie de fallas como consecuencia de las caractersticas de los agentes qumicos al provocar acciones txicas, muchas veces complejas y mltiples. Con todo, es la preferida de varios investigadores del rea. El lugar e intensidad de la accin txica depende fundamentalmente de: la concentracin del agente qumico en la atmsfera; el tiempo de exposicin al agente qumico; el estado fsico de los agentes qumicos contaminantes; la solubilidad, hidroso!ubilidad y liposolubilidad; la afinidad del agente txico con molculas orgnicas: y la susceptibilidad individual.

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Esta clasificacin es la preconizada por Henderson y Haggard modificada y se refiere tanto a la accin local, en las vas respiratorias. como tambin a varios mecanismos sistmicos, considerndose sin embargo, la principal accin de la sustancia qumica. 4.2.1. Irritantes Los irritantes son agentes qumicos que ejercen accin inflamatoria en la mucosa de la va respiratoria por contacto directo. Son productos corrosivos y la intensidad de la accin depende fundamentalmente de la concentracin de dichas sustancias. El lugar de las vas respiratorias en que ocurre la accin irritante depende principalmente de la mayor o menor solubilidad en el agua. de la sustancia considerada. Se pueden dividir en primarios y secundarios.

4.2.1.1 Irritantes primarios Son considerados primarios por el hecho de que la ':Cln irritante local es la ms evidenciada, de inmediato, despus de la inhalacin. En cuanto al lugar de las vas respiratorias ms afectado podemos subdividirlo en:

Irritantes principalmente de las vas superiores. Son los ms solubles en agua: nieblas y polvos alcalinos amonaco cido crmico cido clorhdrico cido fluorhdrico anhdrido sulfuroso y otros. Irritantes tanto de las vas superiores como de las vas profundas, tejido pulmonar: Con solubilidad intermedia en el agua; halgenos (8r2, C12, 12) bromuro de ciangeno

7 0

cloruro de ciangeno dimetilsu Ifato ozono cloruro de azufre tri cloruro de fsforo pentacloruro de fsforo y otros
o

Irritantes de las vas profundas. principalmente vas respiratorias terminales y alvolos: Son poco solubles en agua: tri cloruro de arsnico dixido de nitrgeno tetraxido de nitrgeno fosgeno y otros

/.2.1.2 Irritantes secundarios Los irritantes secundarios adems de ejercer accin irritante local, ejercen accin sistmica. Ejemplos: sulfuro de hidrgeno (irritante local y depresor del centro respiratorio) fosfina (irritante local, neurotxico)

4.2.2. Asfixiantes Son agentes qumicos que provocan una deficiencia de oxqenacin sin interferir con el mecanismo de la ventilacin
4.2.2.1 Asjixiantcs simples () mecnicos.

Son considerados fisiolgicamente inertes y actan principalmente por estar presentes en concentraciones considerables en el aire del ambiente de trabajo y as, disminuyen la presin parcia! de oxgeno en el aire inhalado. El contenido de oxgeno en la atmsfera no deber ser inferior a 18% en las condiciones normales de presin atmosfrica, equivalente a la presin parcial de 135 mmHg, y temperatura.
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Ejemplos: etileno acetileno nitrgeno hidrgeno metano y etano helio nen propano propileno y otros.

"t.L. _. L."

")"4fi'

bi " S ixtantes )lOqlllllllCOS

Son agentes qumicos que provocan asfixia por actuar bioqumicarnente, evitando el transporte eficiente de oxgeno en la corriente sangunea o impidiendo la utilizacin normal de O2 por los tejidos. Ejemplos: monxido de carbono, interacta en el transporte de oxgeno por la hemoglobina, combinndose con la misma y formando la carboxihemoglobina; cianuro, inhibe la utilizacin de oxgeno por los tejidos, actuando en la cadena respiratoria por inhibicin del sistema citocromooxidasa; agentes metahemoglobinizantes: anilina, metilanilina, dimetilanilina, toluidina, nitrobenceno y nitritos, que actan a nivel de la hemoglobina formando metahemoglobina, interfiriendo, por lo tanto, en el transporte de oxgeno,

4.2.3. Anestsicos y narcticos Presentan accin depresora del sistema nervioso central, cuya intensidad depende principalmente de la concentracin del agente txico y de su accin especfica. Ejemplos: eter etlico y ter isoproplico hidrocarburos parafnicos: desde propano a decano cetonas alifticas: desde acetona a octanona 72

alcoholes alitticos: etlico, proplico, butlico y amlico steres, que se hidrolizan en el organismo a cidos orgni cos y alcoholes.

4.2.4 Sistmicos Son aquellos que actan en varios sistemas despus de ser absorbidos y distribuidos. Agentes hepatotxicos. Ejemplos: cloroformo tetracloruro de carbono bromotriclorometano cloroacetatdehdo benceno halogenado tsforo cloruro de vinilo TC O O (tetraclorod i benzo-p-c ioxi na)

Agentes nefrotxicos Ejemplos: cloroformo y tetracloruro de carbono, adems de ser hepatotxicos mercurio, cadmio y cromo PCS (bifenilospoliclorados) hid rocarburos policclicos ec::>naftilamina y 6'-naftilarnina Agentes neurotxicos . Ejemplos: sulfuro de carbono tri cloruro de nitrgeno alcohol etlico manganeso mercurio orgnico bromuro de metilo

DOT
compuestos organofosforados (OFP"" dhsopropiltluor tosta-

7 3

to, leptofos y mipafos) Agentes con accin a nivel sanguneo o sistema hernatopoytico. Ejemplos: benceno y homlogos nitritos, anilina y toluidina arsina Los metales tienen gran capacidad de interaccin con los SIStemas biolgicos, a travs de la afinidad que poseen con determinadas estructuras orgnicas. Esa afinidad parece ser mayor en los elementos con menor radio atmico y con varios estados de valer cia. pudiendo ligarse a grupos nucleoflicos como: sulfhidrilo (-SH), hidroxilo (-OH), amino (-NH2) y carboxilo (-COOH). Poseen, por lo tanto, mecanismos de accn diversos, desencadenando alteraciones en el sistema biolgico. Ejemplos: arsnico, cadmio, plomo, cobre, cromo. estao, manganeso, mercur:o y otros.

4.2.5 Carcingenos Ejemplos: bencidina -naftilamina 4-nitrodifen ilo crornots-) nquel cloruro de vinilo

4.2.6 Causante de neumoconiosis Generalmente son materiales particulados originados en varias actividades ocupacionales, como por ejemplo en el mineraje, construccin, pavimentacn, fabricacin de cermica, pigmentos y cosmticos. donde se originan agentes como slice. asbesto, grafito, talco, xidos de hierro, carburos de tungsteno, titanio, tntalo y aluminio.

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4.4 Mecanismos 4.2.7 Alergenos de accin txica de algunos agentes

A continuacin se presentan algunos mecanismos de accin Son agentes qumicos o productos que provocan reacciones txica considerados clsicos en Toxicologa. alrgicas. Ejempios: aceites, resinas, polen, fibras de algodn y del bagazo de caa y diisocianato de tolueno (lOI). 4.4.1 Monxido de carbono 4.3 Tipos de interaccin entre agentes txicos El monxido de carbono compite con el oxgeno por la hemoglobina. se inhala, a nivel del alvolo pulmonar, se combina Las Cuando interacciones generalmente ocurren cuando el hom bre est reversiblemente con la hemoglobina para formar la carboxihemoexpuesto a dos o ms agentes qumicos, resultando en alteraciones globina (Figura 17). La afinidad del de carbono con la de la toxicocintica y toxrcootnrmca que monxido les son caractersticas. hemoglobina es independiente, cerca de 240 veces la del Accin cuando los oxgeno. agentos txicos tienen distintas acciones y producen diferentes efectos. Efecto aditivo, ocurre cuando la magnitud del efecto producido por dos O ms agentes tXICOS es cuantitativamente igual a la suma de los efectos producidos lndividuamente. Ejemplo: accin aditiva del plomo y del arsnico en la biosntesis del hemo, produciendo aumento en la excrecin de coproporfirina. Sinergismo, ocurre cuando el efecto de dos o ms agentes txicos que se produce en forma combinada, es mayor que el efecto aditivo. Ejemplo: el insecticida fosforado EPN (o-etil op-nitrofenil fenilfosforotioato) aumenta la toxicidad del malatin, por inhibicin de la enzima carboxilesterasa, responsable de la biotransformacin del malatin. Potenciacin, ocurre cuando un agente txi ca tiene au mentado su efecto por actuar simultneamente con un aqente no txico. Por ejemplo, el propanol que no es hepatotxico, aumenta significativamente la hepatotoxicidad del tetracloruro de carbono. Antagonismo, ocurre cuando el efecto producido por dos agentes txicos es menor que el efecto aditivo, uno reduce el efecto del otro. Existen varios tipos de antagonismo: competitivo, qumico, no competitivo y funcional. Ejemplos: accin del plomo y del cinc sobre la actividad enzimtica del cido -aminolevulnico deshidratasa ( -ALAO), en la biosntosis del hemo. Podemos mencionar tambin ei antagonismo entre 02 y CO as como la accin do los quelantes sobre los metaies.

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PJRUVAT O

SUCCINATO

Tri
co

co

Figura 17. Formacin de la carboxihemoglobina

4.4.2 Cianuros El cianuro tiene la capacidad de inhibir enzimas poseedoras de metales en sus estructuras, especialmente el hierro y el cobre. El ion cianuro tiene especial afinidad con la citocromooxidasa, enzima de la fase final del mecanismo de transferencia de electrones para el oxgeno molecular. La respiracin celular es inhibida, ocurriendo una hipoxia histotxica. El cianuro se liga al hierro trvatente (Fe3+) formando el complejo citocromooxidasa (Figura 18).

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~ CITOCROMO-OXIDASA - F.3+ fCITOCROMO-OXIOASA CITOCROMO-OXIOASA . Fe2+

'"
eN

Figura 18. Cadena respiratoria e inhibicin de citocromo-oxidasa por el ion cianuro.

7 7

4.4.3 Sulfuro de carbono Las sustancias qumicas de inters bioqumico o sea. principalmente aminocidos y aminas biognicas, poseen estos grupos El sulfuropudiendo de carbono reacciona con agentes nucleotlicos: nucleoflicos, reaccionar con el los sulfuro de carbono. Los estos se caracterizan por la presencia de un par de electrones libros productos formados, ditiocarbamatos y totiazolidona, a travs de en la molcula. Reacciona conla los grupos: arnino (.NH~), mercapto sus grupos sulfhidrilos, tienen capacidad de formar quelatos con (SH) e hidroxilo (OH), segn las ecuaciones: metales esenciales. especialmente cobre y cinc. Otra accin txica del sulfuro de carbono ocurre probablemente con la piridoxamina, una de las formas hS RNH + CS ;:: ===~ 2 2 fundamentales de la vitamina 8 6, provocando inhibicin de los RNHC /" SH sistemas enzimticos en que...... la vitamina 86 est implicada como coenzima. Acido A continuacin se oitiocarbmico presenta la reaccin qumica correspondiente: RSH +CS2

Acido trltiocarbmico

Acido xantognico

+ es? ------CH2 -- eH -- COOH

C 11 s

""-/

N-H

Acido 2tiotiazolidonaAcarbox1ICO

78

NADPH + H+

@-NO

-:;::::::-S

CH-NH-C ......... SH

OH

Piridoxamina

Acido piridoxamna ditiocarbmico.

4.4.4 Anilina El efecto metahemoglobinizante de la anilina es debido a la accin de sus productos de biotransformacin, la fenilhidroxilamna y nitrobenceno, sobre la hemoglobina (Figura 19). La metahemoglobina no puede transportar oxgeno y, por lo tanto, una metahemoqloblnerrua elevada es incompatible con la vida. Cuando uno o ms de cuatro tomos de hierro de la hernoglobina son oxidados al estado frrico, la afindad del oxgeno con los otros tomos de hierro, disminuye.

7 9

HbFe2+ . O2 Nitrosobenceno Oxihemoglobina

NADP

@NHOH
/' Oxidacin Fenilhidroxilamina

HbFe3+. OH Metahemoglobina

@-NH,
Anilina

Figura 19.

Accin metahemoglobinizante de la anilina.

4.4.5 Plomo El plomo provoca diversas alteraciones bioqumicas, todas ellas nocivas, y no existe prueba de que cumpla alguna funcin esencial en el organismo humano. El plomo tiene la capacidad de formar ligaduras covalentes, principalmente con tomos de azufre de molculas biolgicas y tambin con grupos amino (-N H2) Y carboxilo (-COOH). As, este agento provoca alteraciones de la estructura terciaria de molculas orgnicas, adems de alterar y daar funciones bioqumicas.

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Interfiere en varias fases de la blosntesis del hemo (Figura 20), destacndose las inhibiciones de la cido Saminolevulnico deshidratasa ~.ALAD) y hemosintetasa y probablemente de la coproporfirin6geno descarboxilasa. En consecuencia, despus de estas interferencias, se tiene: aumento de excrecin urinaria del cido <5' -amnotevulnico (ALAU), aumento de excrecin urinaria de coproporfirina (COPROU), aumento de los niveles errtrocitaros de prataporfirina libre (PEL). Estas alteraciones se utilizan como indicador biolgico de exposicin.

4.4.6 Arsnico Los efectos evidenciados en la intoxicacin por arsnico se explican por su accin sobre el sistema responsable de la desearboxlacin oxidativa de los cidos cetnicos, especialmente del cido pirvico. Hay evidencias experimentales de que un nmero significativo de sistemas enzimtcos esenciales para la horneestasia son alterados y fue demostrado que todos estos sistemas poseen grupos sulfhidrilos (SH), como factor comn. En la descarboxilacin del cido pirvico, el arsnico trivalente inhibe el cido tlplco, responsable de la conversin del piruvato a AcetilCoA. A continuacin se representa la ecuacin general en que el arsnico trivalente reacciona con el cido lipico.

Acido lipico

Arsnico Trivalente

81

~
~
~

SUCCINILGo A + GLICINA a::

Fintel.S. ------- CoA + C02

Pb

AGIDO

-amnolevunico

o ALAPb

~ en
CL

: 5

PORFOBILlNOGENO UROPORFIBILlNOGENO -------I~ URO-U UPGdescarboxilasa COPROPORFIRINOGENO

ALAdeshidratasa ~---+-

-----+~ -COPROU
~ - Pb

a: o

PROTOPORFIRI NOGENO PROTOPORFIRINA IX

GPG-descarboxilasa

------___1H1.-

PIEL P b

:?;

1-

hemosintetasa

Fe" ~

I HEMO I

I L...--------:J_I
HEMOGLOBINA

GLOBINA

I~

Figura 20.

Esquema de la biosntesis del hemo (NAS/IRG, 1977).

8 2

Como consecuencia, se tiene una acumulacin de cido pirvico en la sangre y alteraciones en la formacin de la AcetilCoA (acetilcoenzima A) en varios tejidos. produciendo alteraciones principalmente en el sistema nervioso central,

() 4 A. 7 Insecticidas organofosforados
Sitio aninico

HG
Sitio catinico

=3~ =

Los insecticidas provocan cargado la inhibicin de la El sitio annico atrae organofosforados el nitrgeno cuaternario, positiacetilcolinesterasa (AChE) de las terminaciones nerviosas vamente, de la acetilcolina y el sitio estersico ejerce su accincoltnrgicas. hidroltica como se puede observar en la Figura 21, a continuacin: Para explicar el mecanismo se considerar el paratin, que para ser inhibidor de CH la3 acetilcolinesterasa, debe primeramente ser biotransformado en su forma anloga oxn (paraoxn), a travs de I/CH3 desulfuracin oxidativa. N-..
CH2 CH2

CH:!

I
Paratin metlico

I I

.-"'c ===
I
CH3

...---.....
O

Paraoxn metlico ENZI MA-ACETI LADA

COMPLEJO LaENZIMA-SUBSTRATO acetilcolineterasa

tiene la funcin de hidrolizar la acetilcolina, mediador del sistema nervioso en las terminaciones de las fibras postganglionares y en los ganglios del sistema parasimptico de la -w -w_..c:: unin neuromuscular y del sistema nervioso central, produciendo -..c:: _(J -(J colina y cido actico . -"" -""
-""

-:= -

-z -w

0-C-CH3

.. (CH3h-N-CH2-CH2 .~,,/
-C <,O ~~ CH

-""

-:::E

-w
H Colina

-z

~1IO
3

Acetilcollna

Acido actico

ENZIMA ACETILADA (ATAQUE H20)

La molcula de la enzima acetilcolinesterasa tiene dos sitios activos, un sitio aninico y un sitio catinico o estersico:

8 3

Con los insecticidas organofosforados (forma axn) lo que acontece con la acetilcolinesterasa, es anlogo a la situacin de la acetilcolina; con todo, el sitio ms comn de reaccin es el estersico. La diferencia bsica es que la enzima fosforBada es reactivada por hidrlisis lenta, bloqueando as el acceso de la enzima al sustrato natural acetilcolina. Las signos y sntomas comunes a estas intoxicaciones ocurren por acumulacin de acetilcolina en los receptores.

CHJ

CHJ

-p=o
1

'" / -~
o

~
N02
ENZIMA INSECTICIDA

/"-.
CHJ OH ACETATO

+e

11

ENZIMA REGENERADA

Figura 21. Proceso normal de hidrlisis de la acetilcolina. 84

p-nitrofenol

ENZIMA FOSFORILADA

LoS efectos provocados por la acumulacin del neurotransmisor en las sinapsis son bloqueados por el inhibidor competitivo, atropina, en el receptor. La enzima AChE fosforilada es reactivada por oximas, como la pralidoxima o 2-PAM. Las eximas dislocan el fosfato ligado a la enzima.

8 5

CUESTIONARIO Qu son los asfixiantes simples, y los bioqumicos? Cul es la diferencia entre sinergismo y antagonismo? Cules son los mecanismos de accin de los agentes txicos: monxido de carbono, cianuros, sulfuro de carbono. anilina, plomo, arsnico e insecticidas organofosforados? Cul es la importancia de conocer los mecanismos do accin txica de los agentes qumicos?

TEMAS PARA DISCUSION Presente un problema ocupacional del que tenga conocimiento o vivencia y en el que los conceptos relativos a la fase toxicodinmica hayan sido fundamentales para su solucin.

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