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Rafael Watanabe

A DA uma doena neurodegenerativa que se caracteriza, do ponto de vista macroscpico, por atrofia predominantemente cortical, mais acentuada no lobo temporal, principalmente na formao hipocampal. As reas corticais lmbicas, paralmbicas e do crtex de associao so mais comprometidas desde o incio. Do ponto de vista microscpico, h reduo do nmero de neurnios e de sinapses, e duas alteraes que marcam a doena: as placas senis e os emaranhados neurofibrilares (ENF).

Cada processo neurodegenerativo causa perda seletiva de populaes neuronais especficas. As principais hipteses que buscam explicar a morte neuronal nas doenas neurodegenerativas so: Estresse oxidativo Morte celular programada Agregao de protenas Distrbio na degradao de protenas Distrbio mitocondrial

A atualmente considerada mais provvel a que admite que a DA seja um processo decorrente da agregao anormal de protenas. Na DA, a presena de protenas anmalas particularmente o peptdeo beta-amiloide pode ser um desencadeante de estresse oxidativo (com formao de espcies reativas de oxignio e nitrognio) que, por sua vez, fator importante para ocorrncia de injria mitocondrial. A falncia mitocondrial que se segue que tambm parece ocorrer por ao txica direta do peptdeo betaamiloide levaria a perda sinptica e morte celular. Quanto hiptese de morte neuronal programada, ou apoptose, sabe-se que ela pode ocorrer, porm seu papel etiolgico na DA no est esclarecido. Existem evidncias cada vez mais fortes de que distrbios no sistema de degradao de protenas, denominado ubiquitinaproteassoma, formam a base de algumas doenas neurodegenerativas, como a doena de Parkinson, Esta hiptese, embora plausvel, como, alis, todas as demais, no considerada muito importante na fisiopatologia da DA.

O metabolismo mensurado por meio do consumo de glicose est cronicamente reduzido em algumas regies corticais, principalmente nas reas de associao situadas posteriormente nos lobos temporais e parietais, antes mesmo que existam alteraes neuropatolgicas da DA detectveis nessas regies. As alteraes do metabolismo causam distrbios dos mecanismos de reparao constante (plasticidade) que so mais necessrios com o avano da idade e podem contribuir para a neuropatologia da DA. Evidncias sugerem que na DA ocorre ativao de micrglia e astrcitos, que liberam citocinas infl amatrias e reagentes de fase aguda, e, juntamente com o peptdeo betaamiloide, levam leso neuronal e quebra da barreira hemato-enceflica. Alguns autores, no entanto, questionam se a presena de atividade inflamatria em modelos experimentais de DA so causa da doena, agente promotor ou ainda um mecanismo protetor.

Na DA so duas as principais protenas que formam agregados: a protena ou peptdeo beta-amiloide, que se situa nas placas senis, e a protena tau que se localiza principalmente nos emaranhados neurofibrilares

O principal constituinte da placa senil um peptdeo de 42 aminocidos (39 a 43, na verdade, mas o de 42 aminocidos encontra-se em maior quantidade) depositado na forma de polmeros que formam fibrilas mais ou menos organizadas e que adquirem as caractersticas fsico-qumicas de amiloide. A principal hiptese atual admite que o depsito de peptdeo beta-amiloide responsvel pelo desencadear do processo patolgico da DA - a teoria da cascata do amiloide.

Este peptdeo um fragmento de uma protena maior, denominada protena precursora do amiloide (APP, do ingls amyloid precursor protein) que codifi cada por um gene localizado no cromossoma 21. A APP uma protena de 695 a 770 aminocidos que contm uma pequena poro carboxi-terminal intracitoplasmtica, uma pequena poro intra ou transmembrana, ao passo que a poro amino-terminal situa-se no espao extracelular. O fragmento amiloidognico beta-amiloide constitudo por um peptdeo de 39 a 43 aminocidos que se situa, em parte, no segmento intramembrana e, em parte, no segmento extracelular da APP. A APP sofre clivagem, mediada por enzimas, resultando diferentes polipeptdeos. A clivagem mais comum segue a via denominada noamiloidognica, com a alfa-secretase, e ocorre na transio dos segmentos intramembrana e extracelular, cindindo, portanto, o fragmento betaamiloide e liberando todo o componente extracelular denominado APPs (ou APP secretado). Na clivagem do APP por esta via, como o peptdeo cindido ao meio, no h possibilidade de que esse peptdeo se deposite e, a doena no ocorreria.

Alternativamente, na via denominada amiloidognica, a APP cindida externamente ao fragmento betaamiloide (pela enzima beta-secretase, tambm denominada BACE1 -site APP-cleaving enzyme) e no segmento intramembrana (pela gama-secretase), liberando o peptdeo betaamiloide. Todas as mutaes do gene da APP associadas DA familial resultam em substituies de aminocidos situados dentro ou adjacentes ao fragmento beta-amiloide (Bertram & Tanzi 2003), que acarretam predomnio da via amiloidognica, com superproduo do peptdeo betaamiloide, particularmente do peptdeo com 42 aminocidos, que forma fibrilas mais facilmente e mais amiloidognico. Outras mutaes conhecidas, como as das pr-senilinas, tambm amplificam a via amiloidognica. O peptdeo beta-amiloide exibe efeitos txicos em cultura de clulas promovendo potencializao de aminocidos excitatrios, aumento do clcio intracelular, gerao de radicais livres e ativao da microglia e de fatores do complemento, alm de ter efeito txico sobre sinapses A teoria da cascata do amiloide encontra respaldo principalmente nos dados de estudos genticos.

Os ENFs so depsitos intracelulares neuronais que contm como principal componente uma protena normalmente presente nos neurnios, mas que na DA encontra-se anormalmente hiperfosforilada (por ao de quinases como GSK-3 [glycogen synthase kinase 3] e cdk5/p25 [cyclin dependent kinase e sua subunidade p25]). A protena tau importante para manter a integridade do sistema dos microtbulos que fazem o transporte de fatores trficos, neurotransmissores e protenas entre o corpo celular e dendritos e axnios e vice-versa. Quando hiperfosforilada no se liga s protenas dos microtbulos, agrega-se na forma de filamentos helicoidais pareados e acumula-se no pericrio. Com a perda de estabilidade dos microtbulos, o transporte por este sistema comprometido e o neurnio perde progressivamente suas conexes e caminha para a morte celular

o principal componente da PS a protena beta-amiloide, mais corretamente denominado peptdeo beta-amiloide e que depositado na forma de fibrilas constitudas por polmeros deste peptdeo. Antes de serem depositados como fibrilas polimricas, os peptdeos betaamiloide formam oligmeros solveis com baixo nmero de monmeros. Estes oligmeros podem ser a chave para a compreenso de alguns fenmenos clnicos e patolgicos at ento inexplicveis. Sendo solveis, podem ter efeitos em diversas regies, extra e possivelmente intracelularmente (Terry, 2001). A concentrao de oligmeros no crebro de pacientes com DA atinge nveis 70 vezes maiores do que os observados em controles (Gong e cols., 2003) e a correlao com o comprometimento cognitivo mais forte com as concentraes de oligmeros solveis do que com a densidade de PSs

H evidncias de que o peptdeo beta-amiloide age sobre receptores sinpticos (como receptores glutamatrgico NMDA, canais de clcio e receptores nicotnicos) enfraquecendo a atividade sinptica e promovendo um desbalano entre LTP e LTD (long term depression depresso de longo prazo). Alm disso, o peptdeo betaamiloide parece ser responsvel por reduo na atividade de fatores neurotrficos na sinapse. As evidncias de que os oligmeros interfiram na funo sinptica (e, talvez, em outras funes intracelulares), antes mesmo que ocorra leso anatmica, permitem aventar proposies importantes, como que a deteco precoce da presena de oligmeros no crebro (ou no lquido cefalorraquidiano ou no sangue) poder ser mtodo diagnstico precoce da DA.

Considera-se que a cascata inicia-se com perturbaes nos nveis basais de protena A-beta no crebro, seja por aumento na produo de A-beta, por aumento na razo A-beta42/A-beta40 ou ainda reduo da degradao ou depurao de A-beta. Com o aumento dos nveis relativos de A-beta42, h um aumento da oligomerizao do peptdeo, com disfuno sinptica progressiva e permanente com perda de espinhas sinpticas e distrofia neurtica. Paralelamente, inicia-se a deposio de amiloide em placas, inicialmente difusas, e posteriormente, com acmulo progressivo de formas fibrilares de A-beta e respostas inflamatrias locais (com microgliose e astrocitose). Com a evoluo da patologia, estresse oxidativo, alterao na homeostase de determinados ons (como o clcio) e outras alteraes bioqumicas ocorrem. Hiperfosforilao da protena tau, com formao de emaranhados neurofibrilares ocorrem posteriormente na cascata, que culmina com falncia energtica (associada a disfuno mitocondrial), falncia sinptica e neuronal difusa, morte neuronal e demncia progressiva.