OBESIDAD MORBIDA POR MUTACION EN EL GEN POMCiii Qu es la obesidad?

La obesidad es una enfermedad que consiste en un exceso de grasa en el cuerpo, esta enfermedad puede es multifactorial esto quiere decir que surge de la interaccin entre una predisposicin gentica y la presencia de determinados factores ambientales. De hecho, la contribucin gentica al ndice de masa corporal (IMC) se sita entre un 60 y un 84%. Factores ambientales La evidencia de que el hambre evita o revierte la obesidad, aun en las personas con gran carga gentica, junto a su incremento en los pases industrializados o en vas de desarrollo en los cuales la dieta es rica en grasas y carbohidratos, y los hbitos sedentarios han aumentado con el desarrollo econmico, se muestra a favor del factor ambiental en su origen y desarrollo.58 Otro hecho relevante lo representa el incremento epidmico de la obesidad en los ltimos veinte aos, que no puede ser explicado por alteraciones genticas poblacionales desarrolladas en tan corto tiempo. Por otra parte, a medida que la pobreza ha disminuido en pases industrializados o en vas de desarrollo, ha aumentado en forma proporcional la obesidad. Lo cierto es que el desarrollo econmico trae aparejado problemas sociolgicos importantes: aumenta la vida sedentaria al disponerse de medios de transporte, elevadores, equipos electrodomsticos diversos, incluido el uso del control remoto y el tiempo destinado a ver televisin o trabajar en el computador; a su vez, la actividad fsica programada, aunque se practique quizs con mayor frecuencia e intensidad, no es siempre por los ms sedentarios, y la mayora de las veces est seguida de un perodo de actividad sedentaria. Tambin se suman la comercializacin de comidas altas en caloras y bajas en nutrientes, el aumento en la frecuencia de estas por su fcil accesibilidad, el aumento en la ingestin de grasas saturadas y la disminucin en el aporte de comidas sanas, como los vegetales, frutas, pescado y cereales, cuyo costo y tiempo de preparacin puede ser mayor que el de la comida fcil. Todo esto, unido a efectos psicolgicos de la vida moderna con sus grandes conflictos, ayudan y perpetan el incremento del fenmeno.

Grado de heredabilidad de la adiposidad humana El grado de heredabilidad es la medicin de la contribucin relativa del factor gentico a la variabilidad de cierto rasgo. Una porcin sustancial de la variacin en la adiposidad humana puede atribuirse a la transmisin gentica. Como la obesidad es un proceso patolgico complejo que se define por una serie de mediciones, como el IMC, la masa grasa corporal y las concentraciones de leptina, entre otras, y puesto que estos fenotipos son rasgos clara y continuamente distribuidos, un enfoque gentico cuantitativo se antoja pertinente para analizar genticamente la obesidad. Otro enfoque para estimar la importancia de la gentica en el desarrollo de la obesidad es el clculo del riesgo de ser obeso cuando un pariente de primer grado es obeso o cursa con

sobrepeso. De esta manera se ha podido determinar que el riesgo de obesidad extrema (IMC mayor de 45) es hasta 7-8 veces mayor en familias con parientes que cursan con dicha obesidad extrema. Mtodos utilizados para identificar genes involucrados en el desarrollo de la obesidad La identificacin de genes que causan enfermedades a travs de anlisis de gentica molecular ha detectado con xito rasgos monognicos que poseen patrones simples de herencia mendeliana, como en la fibrosis qustica. Sin embargo, las llamadas enfermedades complejas, entre las que se incluyen la obesidad, la diabetes tipo 2, la hipertensin, la enfermedad cardiovascular, el asma, esquizofrenia y el cncer, no conforman el patrn simple monognico hereditario mendeliano. Hay una serie de factores que potencialmente dificultan el estudio de las enfermedades complejas; entre los ms importantes figuran los siguientes: la heterogeneidad gentica (o de locus), donde diferentes genes en diferentes posiciones en el genoma ejercen influencia sobre el riesgo de desarrollar la enfermedad; la heterogeneidad allica, donde variaciones diferentes en el mismo gen causan alteraciones fisiolgicas similares y la aparicin de la enfermedad; la penetrancia incompleta, en la que, a pesar de la presencia de mutaciones en el gen que causa la enfermedad, sta no se manifiesta quiz debido a un ambiente que no lo permite; a otros factores genticos compensatorios o a situaciones debidas al azar; la fenocopia, donde la aparicin espordica de la enfermedad es posible a pesar de la presencia de factores de riesgo mnimos porque el medio ambiente contribuye a ella e incrementa enormemente su aparicin, y la herencia polignica, donde, dependiendo de la estructura fisiolgica de los productos genticos, es necesario que existan mutaciones en varios genes simultneamente para el desarrollo de la enfermedad. Existen 3 enfoques fundamentales que se han utilizado para la identificacin de genes involucrados en el desarrollo de las enfermedades, en este caso, la obesidad. El primero se denomina estudio de asociacin de gen candidato nico tradicional, en el que se investiga la asociacin entre una variante gentica especfica y una variacin fenotpica. El segundo enfoque se denomina escaneo genmico amplio (genom-wide scan) e intenta detectar regiones cromosmicas como los QTL y, finalmente, genes dentro de esas regiones o QTL, en los que se pueda demostrar vnculos con la obesidad en una coleccin amplia de ncleos familiares.

El tercer enfoque para la identificacin de genes se basa en el perfil de expresin gentica de los tejidos, donde se puede comparar la variacin entre individuos obesos y delgados, y otras muestras informativas de diferentes tejidos. Este enfoque especifco se basa en el ARN, a diferencia de los 2 enfoques previamente descritos

Formas monognicas de obesidad humana Los estudios de gentica molecular han revelado cinco formas monognicas de obesidad mrbida que se producen como consecuencia de alteraciones en genes que codifican ligandos y receptores que participan en la conservada ruta de leptina-melanocortina: el gen que codifica para la leptina (LEP), para el receptor de la leptina (LEPR), para la pro-opiomelanocortina (POMC), la prohormona convertasa 1 (PC1) y el receptor de la melanocortina-4 (MC4R), Todos ellos codifican molculas proteicas que parecen interactuar en vas fisiolgicas ejerciendo una gran influencia en la homeostasis energtica, la regulacin del peso corporal y el almacenamiento del tejido adiposo. Gen POMC La proopiomelanocortina (POMC) es el nombre de un polipptido precursor de otras protenas, fundamentalmente hormonas. El gen POMC, situado en el brazo corto del cromosoma 2 codifica para el precursor de la ACTH (corticotropina srica) en la hipfisis y la lipotropina beta (LPH). La ACTH ejerce un efecto estimulador sobre la corteza suprarrenal; de ella se forman pptidos de menor tamao y que tienen diferente actividad biolgica: la melanocortina alfa (MSH) y el pptido del lbulo intermedio asociado a corticotropina (CLIP). Tambin la -LPH est compuesta por pptidos de menor tamao como son la endorfina y la lipotropina gamma (LPH), precursora, a su vez, de la melanocortina (MSH). La deficiencia de POMC genera hiperfagia y obesidad mrbida debido a la prdida de sealizacin de melanocortina en el receptor de la melanocortina-4 (MC4R) ya que ocasionan una disrupcin en la va leptina-melanocortina, pues interfieren la produccin de ACTH y, posteriormente, de MSH en el ncleo arcuato hipotalmico, siendo la interaccin de esta ltima con el receptor MC4R en el ncleo paraventricular el paso que media la respuesta anorexgena desencadenada por la leptina en el hipotlamo. Asimismo, la fraccin alfa de la MSH ejerce un retrocontrol negativo sobre la va orexgena y sobre su propia secrecin.

Sistema fisiolgico regulado por la leptina. La elevacin o el descenso de las concentraciones de leptina actan a travs del hipotlamo para regular el apetito, el gasto energtico y la funcin neuroendocrina y a travs de localizaciones perifricas para influir en sistemas como el inmunitario.

Va central utilizada por la leptina para regular el apetito y el peso corporal. La leptina induce, por medio de la proopiomelanocortina (POMC), un aumento de produccin de hormona estimuladora de los melanocitos alfa ( -MSH) por las neuronas del hipotlamo. Esta produccin requiere la presencia de la enzima procesadora PC-1 (proenzima convertasa 1). La -MSH acta como agonista en los receptores de melanocortina 4, en los que inhibe el apetito, mientras que el neuropptido AgRp (pptido relacionado con el Agouti) acta como antagonista de dichos receptores. Las flechas verde oscuro indican las mutaciones causantes de obesidad en el ser humano.

La deficiencia total de POMC se transmite como un rasgo autosmico recesivo y est causada por mutaciones homozigticas o heterozigticas compuestas con prdida de funcin en el gen POMC.

Adems de la deficiencia total de POMC, tambin se han descrito algunos casos de deficiencia aislada de beta-MSH, el ligando para el MC4-R derivado del POMC. Estos individuos tienen una mutacin POMC distinta en la regin que codifica para la beta-MSH. Esta deficiencia aislada de beta-MSH se traduce en un fenotipo clnico similar al observado en la deficiencia de MC4-R (obesidad infantil, hiperfagia y aumento en el crecimiento lineal) Los avances en la terapia con el pptido melanocortina pueden conducir al desarrollo de agonistas MC4-R capaces de mejorar la funcin de la melanocortina en estos pacientes. Sin embargo, un ensayo previo de 3 meses con administracin intranasal del fragmento ACTH 4-10 de la melanocortina no dio lugar a una reduccin del peso corporal. La administracin de hormona tiroidea tampoco tuvo ningn efecto sobre la obesidad. Aunque an no se ha definido el pronstico especfico para esta enfermedad, es probable que estos pacientes tengan un mayor riesgo de sufrir las complicaciones presentes en otros pacientes obesos (enfermedades cardiovasculares, cncer y diabetes tipo 2).

Genmica de la regulacin del peso corporal: mecanismos moleculares que predisponen a la obesidad Ral A. Bastarrachea, Shelley A. Cole y Anthony G. Comuzzie Department of Genetics. Auxology and Metabolism Working Group. Southwest Foundation for Biomedical Research. San Antonio. Texas. EE.UU. ii BASES MOLECULARES DE LA OBESIDAD Gabriel . Martos-Moreno, Jess Argente Hospital Infantil Universitario Nio Jess. Servicio de Endocrinologa. Universidad Autnoma. Departamento de Pediatra. Madrid