Qumica e Sociedade

Penicilina: Efeito do Acaso e Momento Histrico no Desenvolvimento Cientfico

Carolina Maria Fioramonti Calixto e der Tadeu Gomes Cavalheiro

O acaso e o momento histrico podem ser decisivos na descoberta e no desenvolvimento da cincia. Um exemplo relevante desse tipo de evento cientfico se refere descoberta da penicilina, a qual aconteceu ao acaso e cuja necessidade de antibiticos durante a II Guerra Mundial levou governo e sociedade a se unirem para a produo em massa dessa substncia. penicilina, estrutura e funo, antibiticos, Alexander Fleming

118
Recebido em 08/11/2011, aceito em 26/06/2012

objetivo geral deste trabalho oferecer subsdios estrutural da penicilina, que possibilitou e continua postericos para que o professor de ensino mdio, sibilitando modificaes estruturais com o propsito de ou mesmo de qumica orgnica em nvel superior, contornar o problema da resistncia dos microorganismos possa discutir a influncia de eventos cientficos na histria ao produto natural e s modificaes iniciais. e vice-versa. Tal exemplo pode se prestar Pode ocorrer que uma descotanto para aulas de qumica berta cientfica significativa no como de disciplinas correlacioNo ensino mdio, todo esse contexto seja transformada em benefcio nadas como farmcia, biologia, poderia ser usado como atrativo da para a sociedade at que um medicina, medicina veterinria ateno dos alunos para a importncia das dado fato ou momento histrico e outras. substncias orgnicas devido presena reforce a sua real necessidade e Todos os conceitos e as dos diversos grupos funcionais que as dificuldades para essa transinformaes decorrentes da compem a estrutura da penicilina e lhe formao sejam contornadas, descoberta, obteno, estrutura conferem suas propriedades, inclusive a mesmo que custa de esforos e atividade biolgica podem atividade biolgica. das pessoas envolvidas e invesser explorados didaticamente a timentos financeiros. Entretanto, partir da motivao provocada o mais comum que ocorra o pelo aspecto histrico e pela inverso, quando uma necessidade gera esforo e investiaplicao dos antibiticos em nosso cotidiano. mento para a soluo do problema. No ensino mdio, todo esse contexto poderia ser usado O foco especfico deste trabalho a descoberta da pecomo atrativo da ateno dos alunos para a importncia nicilina como um produto natural, seguida das dificuldades das substncias orgnicas devido presena dos dide sua produo em massa e a influncia de um evento versos grupos funcionais que compem a estrutura da histrico no caso, a II Guerra Mundial no desenvolvipenicilina e lhe conferem suas propriedades, inclusive a mento cientfico, pois a necessidade de antibiticos para atividade biolgica. A partir dessa premissa, seria mostrada tratamento dos soldados feridos motivou investimentos a importncia de estudar individualmente as diferentes do governo americano e esforos da sociedade civil e da funes orgnicas, respeitados os contedos daquele comunidade cientfica em prol da busca de meios para tal nvel de ensino. produo. Finalmente pode-se destacar a determinao A seguir, so apresentados os diferentes aspectos,
QUMICA NOVA NA ESCOLA Penicilina: Efeito do Acaso e Momento Histrico Vol. 34, N 3, p. 118-123, AGOSTO 2012

que os autores propem para serem abordados como subsdios aos objetivos propostos.

A histria da penicilina
Muitas vezes, a descoberta cientfica tem um quinho de acaso. Aliado a isso, o momento histrico tambm pode influir nesse desenvolvimento. A descoberta da penicilina o primeiro antibitico a ser produzido de forma biossinttica passa por esse exemplo. A penicilina foi descoberta por acaso, em uma das experincias de Alexander Fleming, e representou um marco importante na era dos antibiticos, pois a partir dela, foi possvel diminuir expressivamente o nmero de mortes causadas por doenas infecciosas. Aqui, as necessidades de medicamento para o tratamento de combatentes feridos durante a II Guerra Mundial tambm contriburam para o avano cientfico. Em 1928, no laboratrio do St. Marys Hospital, em Londres, durante os estudos com uma cultura de bactrias do gnero Staphylococcus, o mdico e professor de bacteriologia Alexander Fleming observou a presena de um bolor contaminando uma de suas culturas, o qual havia provocado a morte dessas bactrias (Goodman e Gilman, 2010).

Figura 2: Imagem do fungo Penicillium (Tudo sobre plantas, 2012).

Figura 1: Fotografia de Alexander Fleming (Desmentindo Verdades, 2011).

Aps essa constatao, Fleming isolou esse bolor e descobriu que pertencia ao gnero Penicillium (Figura2), atribuindo, assim, o nome de penicilina substncia antibacteriana. Foi constatado tambm que ela era capaz de inibir o crescimento de muitas das bactrias comuns que infectavam o ser humano (Fleming, 1947). Aps uma dcada da descoberta do fungo, os pesquisadores Florey, Chain e Abraham, da Universidade de Oxford, empenharam-se na investigao da penicilina como agente teraputico sistmico. Em 1940, esses pesquisadores constataram que a penicilina bruta disponvel produzia efeitos teraputicos notveis quando administrada via parental em animais experimentalmente infectados com estreptococos (Fleming, 1947). Em 1941, Abraham e seus colaboradores publicaram os primeiros resultados clnicos teraputicos de vrios pacientes gravemente enfermos por infeces refratrias a todas
QUMICA NOVA NA ESCOLA

as outras terapias da poca (Goodman e Gilman, 2010). Em virtude do grande sucesso no uso da penicilina nas prticas mdicas, foi necessrio produzi-la em larga escala. Entretanto, esse fator representava um grande desafio, pois nessa poca, eram necessrios quase 100 L do caldo no qual havia crescido o bolor para se obter uma quantidade do antibitico suficiente para tratar um paciente durante 24 horas (Goodman e Gilman, 2010). Devido a esse inconveniente, em 1942, os EUA iniciaram um amplo programa de incentivo pesquisa com o objetivo principal de produzir a penicilina em larga escala. Durante esse ano, foram produzidos 122 milhes de unidades de penicilina. Deve-se lembrar que a unidade internacional da penicilina (U) a atividade especfica de penicilina contida em 0,6 g do sal sdico cristalino da penicilina G, portanto 1,0 mg de penicilina G sdica pura equivale a 1667 U. Os primeiros estudos clnicos foram conduzidos na Universidade Yale e na Clnica Mayo com resultados notveis (Goodman e Gilman, 2010). No dizer de Fleming (1947), O desenvolvimento da penicilina em grande escala constitui uma histria maravilhosa. Governos, fabricantes, cientistas e todos, desde o operrio mais humilde, desempenharam sua parte. Havia o estmulo da guerra e grande nmero de colaboradores de toda espcie possua parentes prximos nas foras combatentes. A penicilina demonstrara aumentar consideravelmente a probabilidade de cura dos

119

Figura 3: Fotografia da apresentao comercial da penicilina (Mcientfica, 2012).

Vol. 34, N 3, p. 118-123, AGOSTO 2012

Penicilina: Efeito do Acaso e Momento Histrico

120

feridos e diminuir o seu sofrimento fsico. Os pesquisadores Como informao adicional, a Dra. Hodgkin recebeu o sentiam que estavam realizando algo para seus prprios amiPrmio Nobel de Qumica em 1964 pelas determinaes gos e parentes e nisto foram auxiliados pelas autoridades... estruturais de molculas biologicamente importantes, Em meados de 1942, Fleming (1947) relatou sua priusando tcnicas de raios X (Perutz, 1994). meira experincia no tratamento A estrutura bsica das penide um paciente com a penicilina cilinas consiste em um anel de A produo do antibitico em larga concentrada, como descrita a tiazolrico (A) ligado a um anel escala teve um avano decisivo a partir do seguir. -lactmico (B), ao qual se fixa procedimento de fermentao profunda Homem de meia idade, com uma cadeia lateral (R). O prprio para a biossntese da penicilina. De meningite estreptoccica, estava ncleo da penicilina constitui o uma produo inicial total de algumas morte, apesar do tratamento principal requisito estrutural para centenas de milhes de unidades por ms, sulfamdico. O estreptococo era a atividade biolgica, portanto, a quantidade fabricada atingiu mais de sensvel penicilina e Florey foi qualquer alterao qumica ou duzentos trilhes de unidades em 1950 bastante gentil em me dar todo transformao metablica nessa (Goodman e Gilman, 2010). o seu estoque de penicilina para parte da molcula leva perda de experimentar neste caso o pritoda a atividade antibacteriana. meiro caso de meningite a ser A cadeia lateral determina tratado. Aps poucos dias de tratamento, com injees muitas das caractersticas antibacterianas e farmacolgiintramusculares e intrarraquidianas, o paciente estava fora cas de um tipo particular de penicilina. A penicilina G (bende perigo e teve uma convalescena sem incidentes zilpenicilina, R = benzil), por exemplo, a que apresenta Em 1943, duzentos pacientes j haviam sido tratados maior atividade antimicrobiana, sendo a nica penicilina com penicilina, a qual passou a ser adotada por todos os natural utilizada clinicamente nos dias atuais. servios mdicos das Foras Armadas dos EUA (Goodman e Gilman, 2010). A produo do antibitico em larga escala teve um avano decisivo a partir do procedimento de fermentao profunda para a biossntese da penicilina. De uma produo inicial total de algumas centenas de milhes de unidades por ms, a quantidade fabricada atingiu mais de duzentos trilhes de unidades em 1950 (Goodman e Gilman, 2010). Nessa poca, a primeira penicilina comercializada Figura 4: Frmula estrutural geral da penicilina. custava valores dispendiosos por dose. Em 1976, o pesquisador Beecham descobriu um intermedirio biossinttico, Classificao das penicilinas o cido 6-amino penicilmico. Com isso, a obteno da penicilina passou a ser semissinttica, que reduziu signiSegundo Goodman e Gilman (2010), a classificao ficativamente os custos de comercializao (Menegatti et mais conveniente das penicilinas feita considerando-se al., 2001). o seu espectro de atividade antimicrobiana. A Tabela 1 apresenta tal classificao. A qumica das penicilinas A Figura 5 apresenta, no Algumas bactrias produzem uma enzima Como subsdio para o uso centro, a estrutura bsica da pechamada penicilinase, uma beta-lactamase, do tema em aula, fornecem-se nicilina e as cadeias laterais das ou seja, uma enzima capaz de quebrar as informaes a seguir. penicilinas conhecidas. o anel -lactmico. Uma vez que as A penicilina foi isolada inicialA partir dessa figura, nota-se penicilinas contm esse grupo -lactmico mente por Ernst Chain em 1942 que possvel obter uma granem sua estrutura bsica, a ruptura desse nos laboratrios da Dra. Dorothy de variedade de substncias, anel promove a inativao do antibitico. Hodgkin, em Oxford, Inglaterra, mudando-se as cadeias laterais, Assim, a molcula de penicilina quebrada tendo representado um grande substituintes da estrutura bsica e deixa de funcionar. desafio em relao elucidao da penicilina. Cada uma delas da sua estrutura. apresenta atividade antimicroEntretanto, apenas em 1944, biana especfica e estreitamente chegaram ao laboratrio da Dra. Hodgkin cristais, proverelacionada com a cadeia lateral, conforme demonstra a nientes dos EUA, com qualidade suficiente para serem Tabela 1. Um eventual tratamento com antibiticos peranalisados usando dados cristalogrficos, que revelaram mite valer-se das diferentes estruturas para uma infeco a estereoqumica completa da molcula da penicilina, especfica. incluindo um anel -lactmico, pouco usual, que fora proAlgumas bactrias produzem uma enzima chamada peposto poucas semanas antes por E. P . Abraham (Perutz, nicilinase, uma beta-lactamase, ou seja, uma enzima capaz 1994). de quebrar o anel -lactmico. Uma vez que as penicilinas
QUMICA NOVA NA ESCOLA Penicilina: Efeito do Acaso e Momento Histrico Vol. 34, N 3, p. 118-123, AGOSTO 2012

Tabela 1: Classificao das penicilinas e suas principais propriedades antimicrobianas (Goodman e Gilman, 2010). Nome genrico Penicilina G e Penicilina V Principais propriedades Altamente ativos contra cepas sensveis de cocos Gram-positivos. No apresentam resistncia penicilinase.

Meticilina, Nafcilina, Oxacilina, Atividade antimicrobiana menos potente contra os microrganismos sensveis Penicilina G. Cloxacilina e Dicloxacilina Apresentam resistncia penicilinase. Atividade antimicrobiana ampliada para incluir determinados microrganismos Gram-negativos. Ampicilina e Amoxicilina Esses frmacos so administrados com um inibidor de betalactamase, tais como clavulanato ou sulbactam, para impedir a hidrlise por betalactamases de amplo espectro. No apresentam resistncia penicilinase. Carbenicilina, Indanil-carbenicilina e Ticarcilina Atividade antimicrobiana ampliada para incluir espcies de Pseudomonas, Enterobacter e Proteus. Esses agentes so inferiores ampicilina contra cocos Gram-positivos. No apresentam resistncia penicilinase. Excelente atividade antimicrobiana contra Pseudomonas, Klebsiella e alguns outros microrganismos Gram-negativos. A piperacilina retm a atividade da ampicilina contra cocos Gram-positivos e contra L. monocytogenes. No apresentam resistncia penicilinase.

Mezlocina, Azlocilina e Piperacilina

121

Figura 5: Frmulas estruturais das penicilinas: Estrutura bsica (centro, R = H) e cadeias laterais substituintes (em vermelho): (a) penicilina G; (b) penicilina V; (c) meticilina; (d) oxacilina, (e) cloxacilina; (f) dicloxacilina, (g) nafcilina; (h) amoxicilina; (i) ampicilina; (j) carbenicilina; (l) indanil-carbenicilina; (m) ticarcilina; (n) mezlocilina; (o) piperacilina.
QUMICA NOVA NA ESCOLA Penicilina: Efeito do Acaso e Momento Histrico Vol. 34, N 3, p. 118-123, AGOSTO 2012

122
Figura 6: Frmula estrutural do peptidoglicano maduro (Silveira et al., 2006).

contm esse grupo -lactmico em sua estrutura bsica, a ruptura desse anel promove a inativao do antibitico. Assim, a molcula de penicilina quebrada e deixa de funcionar. Tais bactrias so resistentes a antibiticos que possuem o anel -lactmico na estrutura. Dessa forma, a modificao estrutural na preparao dos antibiticos tambm pode ser direcionada para evitar a ao da penicilinase, gerando estruturas resistentes ou no a essa enzima. Didaticamente, a Figura 5 permite mostrar vrios grupos funcionais; discutir as possibilidades de modificar uma substncia; e revelar a importncia do conhecimento das reaes orgnicas para o preparo de medicamentos.

imaturo, constitudo de cadeias longas de polissacardeos, os quais so transversalmente ligados por transpeptidases para formar o peptidoglicano maduro. As penicilinas inibem a enzima transpeptidase, de forma que no ocorre a sntese do peptidoglicano, provocando uma rpida lise das bactrias. O peptidoglicano maduro constitudo de cadeias de glicano, que consistem em filamentos lineares de dois amino-acares alternados (N-acetilglicosamina e cido N-acetilmurmico), unidos por meio de ligaes cruzadas por cadeias peptdicas como apresentado na Figura 6 (Goodman e Gilman, 2010).

Mecanismo de ao das penicilinas

Os antibiticos -lactmicos tm a capacidade de atuar de maneira eficaz e seletiva sobre algumas bactrias. Embora, na literatura, o mecanismo dessa ao seja muito discutido e incompleto, muitos pesquisadores apresentaram informaes suficientes para a compreenso do fenmeno bsico. Segundo Goodman e Gilman (2010), a parede celular das bactrias essencial para o seu desenvolvimento e crescimento, sendo o peptidoglicano (Figura 6) um importante componente da parede celular, que proporciona uma estabilidade mecnica rgida em virtude da sua estrutura reticulada com elevado nmero de ligaes cruzadas. De acordo com Silveira et al. (2006), o peptidoglicano biossintetizado pela polimerizao de um lipdeo catalisada pela enzima transglicosilase, que produz o peptidoglicano
QUMICA NOVA NA ESCOLA

O uso indiscriminado de antibiticos

importante destacar em sala de aula o risco causado pelo uso indiscriminado de antibiticos, o que tem relao direta com a formao do cidado consciente e responsvel com seus hbitos. Atualmente, um dos grandes problemas da sade pblica o uso abusivo e indiscriminado dos antibiticos, que pode causar a resistncia bacteriana a esses tipos de medicamentos como tambm tem contribudo no aumento do nmero de intoxicaes. O uso indevido se deve automedicao e ao uso de doses incompletas desses medicamentos. Esse aumento de resistncia ocorre por adaptaes biolgicas, pelas quais o microrganismo desenvolve mecanismos de defesa contra a ao do antibitico. Isso exige desenvolvimento frequente de novas drogas, mais potentes e mais ativas.
Vol. 34, N 3, p. 118-123, AGOSTO 2012

Penicilina: Efeito do Acaso e Momento Histrico

A necessidade de desenvolver frequentemente novas Deve ficar evidente desse debate a importncia da drogas se relaciona com esses fatos. Assim, as cadeias penicilina e, consequentemente, das molculas orgnicas laterais e os grupos funcionais em geral na sociedade contemadicionados (Figura 5) estrupornea, provocando assim o Deve ficar evidente desse debate tura geral da penicilina (Figura efeito motivador para o estudo a importncia da penicilina e, 4) mudam as propriedades da das funes orgnicas no enconsequentemente, das molculas substncia e, consequentemensino mdio e dos contedos orgnicas em geral na sociedade te, sua ao biolgica. mais avanados de qumica (e contempornea, provocando assim o Com base nesses proble bioqumica) no ensino superior. efeito motivador para o estudo das mas, em 26 de outubro de A Figura 5 mostra claramente funes orgnicas no ensino mdio e dos 2010, a Agncia Nacional de uma ampla gama de temas do contedos mais avanados de qumica (e Vigilncia Sanitria (ANVISA), contedo de qumica orgnica, bioqumica) no ensino superior. pela Resoluo da Diretoria que incluem: estrutura e sua Colegiada n 44, determinou relao com a atividade biolgique os antibiticos vendidos nas ca; estereoqumica; quiralidade; farmcias e drogarias do pas s podero ser entregues saturao de ligaes; anis aromticos e alifticos; heao consumidor mediante receita de controle especial terotomos; presena de funes orgnicas na atividade em duas vias. A primeira deve ficar retida no estabelecida molcula; entre muitos outros. mento farmacutico, e a segunda deve ser devolvida ao Agradecimentos paciente com carimbo para comprovar o atendimento (ANVISA, 2011). FAPESP: bolsa DR 2008/02590-1 (CMFC) e projeto de pesquisa 2010/11080-7.

Consideraes finais

Ao longo deste texto, foram apresentados aspectos histricos e obteno e relao estrutura/atividade relativos penicilina e seus derivados. Em consonncia com os objetivos, essas informaes poderiam ser usadas como subsdio para promover uma discusso inicial sobre o tema em uma forma de debate sobre os aspectos tericos envolvidos.

Carolina Maria Fioramonti Calixto (cmcalixto@hotmail.com), bacharel e mestre em qumica pelo Instituto de Qumica de So Carlos da Universidade de So Paulo, doutoranda pelo IQSC/USP . So Carlos, SP Brasil. der Tadeu Gomes Cavalheiro (cavalheiro@iqsc.usp.br), licenciado e bacharel em qumica pela Faculdade de Filosofia Cincias e Letras de Ribeiro Preto da USP , mestre pelo Instituto de Fsica e Qumica de So Carlos da USP , doutor e livre-docente pelo IQSC/USP , professor associado do IQSC/USP . So Carlos, SP Brasil.

123

Referncias
ANVISA. Disponvel em: http://portal.anvisa.gov.br/wps/ content/anvisa+portal/anvisa/sala+de+imprensa/menu+ noticias+anos/2010+noticias/venda+de+antibioticos+so+ podera+ocorrer+com+retencao+da+receita+na+farmacia, Acessado em: 18 jul. 2012. Mcientfica. Disponvel em: http://www.blog.mcientifica.com. br/alexander-fleming-a-penicilina/, Acessado em out. 2011. DESMENTINDO verdade. Benfeitor da semana: Alexander Fleming. Disponvel em: http://desmentindoverdades.blogspot. com.br/2011/06/benfeitor-da-semana-alexander-fleming.html. Acessado em: out. 2011. FLEMING, A. Penicilina e suas aplicaes prticas. So Paulo: Progresso, 1947. GOODMAN, L.S. e GILMAN, A. As bases farmacolgicas da teraputica. 11. ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2010.

MENEGATTI, R.; FRAGA, C.A. e BARREIRO, E.J. A importncia da sntese de frmacos. Cadernos Temticos de Qumica Nova na Escola, n. 3, p. 17-22, 2011. PERUTZ, M. Dorothy Hodgkin (1910-1994). Nature, v. 371, p. 20, 1994. SILVEIRA, G.P .; NOME, F.; GESSER, J.C.; S, M.M. e TERENZI. H. Estratgias utilizadas no combate resistncia bacteriana. Qumica Nova, v. 29, n. 4, p. 844-855, 2006. TUDO SOBRE PLANTAS. A descoberta da penicilina. Disponvel em: http://www.tudosobreplantas.net/213-descobertadapenicilina. Acessado em: jun. 2012.

Para saber mais:

SUPER. A penicilina. Disponvel em: http://super.abril.com.br/ superarquivo/1988/conteudo_111060.shtml

Abstract: Penicillin: Effect of Chance and Historical Moment in Scientific Development. A chance occurring event and historical moment can be crucial in the discovery and development in science. A very interesting example of such event refers to the penicillin, whose discovery took place by chance and the need of antibiotics during Second World War led government and society to come together for mass production of this substance. Keywords: penicillin, structure and function, antibiotics, Alexander Fleming.

QUMICA NOVA NA ESCOLA

Penicilina: Efeito do Acaso e Momento Histrico

Vol. 34, N 3, p. 118-123, AGOSTO 2012