114 article Metabolic syndrome and dementia associated with Parkinsons disease: impact of age and hypertension Sndrome

metablica e demncia associada doena de Parkinson: impacto da idade e da hipertenso arterial Arthur Oscar Schelp1, Cristiane Lara Mendes-Chiloff2, Rodrigo Bazan1, Vanessa Cristina Paduan2, Ana Beatriz Maringolo Pioltini3 Identification of risk factors for cognitive impairment in patients with Parkinsons disease (PD) has been the subject of many studies. Many of these have listed factors that were affirmed as predictive of situations associated with the natural history of dementia and PD, including postural instability and gait difficulty, advanced age, male sex and poor performance in baseline cognitive tests1-3. On the other hand, other studies have identified comorbidities associated with the risk of dementia in patients with PD, such as depression and gastroenterological disorders that are suggestive of autonomic dysfunction4,5. Some recent reports have shown an apparent protective effect from hypercholesterolemia; however, hypertension is considered to be a risk factor for PD6,7. The proposed clinical picture of Parkinsons disease dementia (PDD) is often limited to the presence of depression, visual hallucinations and greater impairment in visual reasoning tests, complemented with memory and executive impairment1. Few studies have focused on the correlation between cerebrovascular disease and the risk factors and cognitive symptoms of PD. In 1974, while analyzing Parkinsons cerebral arteriosclerosis 1Neurologist, Department of Neurology, Psychology and Psychiatry, Botucatu Medical School, So Paulo State University Jlio de Mesquita Filho (UNESP), Botucatu SP, Brazil; 2Psychologist, Department of Neurology, Psychology and Psychiatry, Botucatu Medical School, UNESP, Brazil; 3Medical student, Botucatu Medicine School, UNESP, Botucatu SP, Brazil. Correspondence: Rodrigo Bazan; Department of Neurology, Psychology and Psychiatry; Botucatu Medical School of So Paulo State University Jlio de Mesquita Filho (UNESP); Distrito de Rubio Jr; 18618-970 Botucatu SP - Brasil; E-mail: bazan.r@terra.com.br Conflict of interest: There is no conflict of interest to declare. Received 19 October 2010; Received in final form 23 August 2011; Accepted 20 August 2011 A BSTRACT TRACTTRACT Objective: To determine correlations between age and metabolic disorders in Parkinsons disease (PD) patients. Methods: This observational cross-sectional study included brief tests for dementia and the Mattis test. Signals of metabolic syndrome were evaluated. Results: There was no significant effect from the presence of hypertension (OR=2.36 for patients under 65 years old and OR=0.64 for patients over 65), diabetes or hypercholesterolemia regarding occurrences of dementia associated with PD (24% of the patients). The study demonstrated that each year of age increased the estimated risk of dementia in PD patients by 9% (OR=1.09; 95%CI: 1.011.17). Conclusion: There was no evidence to correlate

the presence of metabolic syndrome with the risk of dementia that was associated with PD. The study confirmed that dementia in PD is age dependent and not related to disease duration. Key words: dementia, Parkinsons disease, dyslipidemia, hypertension. RE SUMO Objetivo: Determinar correlaes entre idade e acometimento metablico em doentes com Parkinson. Mtodos: Estudo observacional, transversal, incluindo testes breves para demncia e teste de Mattis. Foi avaliada presena de sndrome metablica. Resultados: No houve efeito significativo da presena de hipertenso arterial (OR=2,36 em pacientes com menos de 65 anos e OR=0,64 em maiores de 65 anos), diabetes e hipercolesterolemia sobre ocorrncia de demncia associada com a doena de Parkinson (24% dos pacientes). O estudo demonstrou que, a cada ano de idade, o risco estimado para presena de demncia em parkinsonianos aumentou em 9% (OR=1,09; IC95%: 1.011.17). Concluso: No houve evidncias para associar presena de sndrome metablica com o risco de demncia associada doena de Parkinson. O estudo confirmou que a demncia na doena de Parkinson idade-dependente e no est relacionada ao tempo de durao da doena. Palavras-Chave: demncia, doena de Parkinson, dislipidemia, hipertenso. 115 Schelp AO et al. Parkinsons disease: dementia and what was then named senile dementia, Parkes et al.8 were unable to establish a single diagnosis for many patients, who were therefore excluded from their analysis. This shows the difficulty that existed at that time in distinguishing between these groups and, even more so, in establishing comorbidities. In 1998, based on pathological findings, Yoshimura9 determined that 13.5% of dementia patients with PD presented histopathological findings compatible with both PD and vascular dementia (VaD). This author drew attention to the fact that clinical Parkinsonism was frequently masked by vascular symptoms and that these cases tended to be diagnosed as multi-infarct dementia. The objective of the present study was to estimate the prevalence of dementia in patients with PD and the effect of risk factors, diabetes, hypertension and dyslipidemia, on occurrences of dementia in this population at a referral clinic within the public healthcare system. MET HODS This was an observational cross-sectional study conducted at a referral clinic (Botucatu University Hospital) in a medium-sized city (Botucatu; 150,000 inhabitants), between August 2009 and May 2010. The study was approved by the Research Ethics Committee of Botucatu Medical School, So Paulo State University. All participants, or their legal guardians, provided written informed consent. Selection and description of participants This study was open to patients with a clinical diagnosis of PD10 who were attending the Movement Diseases Outpatient Clinic. Patients were excluded if they presented focal lesions in neuroimaging examinations or a prior history of stroke (<6 months ago), if they were under investigation for atypical Parkinsonism or if their diagnostic hypothesis was dementia with Lewy bodies.

At baseline, 81 PD patients underwent a brief battery of screening tests for the presence of cognitive impairment. Patients with B12 and folate deficiency (n=2) were not considered eligible for analysis, thus leaving a total of 79 patients for this study. Those selected were further analyzed by means of a more specific neuropsychological schedule for dementia diagnoses. T echnical information The patients underwent a two-stage protocol. The cognitive screening (brief cognitive battery) included tests on memory and executive functions; a delayed recall test11; category verbal fluency; phonemic verbal fluency; and an executive clock drawing task (CLOX)12. The patients selected were assessed for particular cognitive traits using the Mattis Dementia Rating Scale (MDRS)13, with five subscales analyzing distinct cognitive domains: attention, initiative/perseverance, construction, concept and memory. These scales have been validated for the Brazilian population14. The following data were collected: sociodemographic (sex, age and education level); clinical history (diagnosis and treatment time); lipid profile (total cholesterol over 200 mg/dL); arterial blood pressure, in which levels above 140/90 mmHg were designated as hypertension; and diabetes, established through findings of glycemia greater than 126 mg/dL in two samples. The main sociodemographic and clinical characteristics of the sample are presented in Table 1. Statistical analysis The study population was characterized according to demographic variables, potential risk factors and dementia. The statistical analysis was divided into three stages: 1. Identification of variables/confounding factors (Tables 2 and 3). 2. Estimation of possible effects of double and triple interaction on the percentage occurrence of dementia (Table 4), using the Fisher exact test. Variables n % Age (years) From 42 to 60 17 21.3 From 61 to 65 13 16.3 From 66 to 70 13 16.3 From 71 to 75 20 25.0 From 76 to 80 12 15.0 Over 80

4 5.0 Sex Male 54 67.5 Female 25 31.5 Risk factors Diabetes 12 15.2 Hypertension 42 55.3 Dyslipidemia 29 37.2 Total risk factors 0 27 33.8 1 27 33.8 2 19 23.8 3 6 7.5 Dementia status No 60 76.0 Yes 19 24.0 Table 1. Sociodemographic and clinical variables of the sample. Variables p OR 95%CI Age (years) 0.08 0.027 1.09

(1.011.17) Male sex 0.11 0.852 1.11 (0.373.36) Time of diagnosis (years) -0.02 0.729 0.98 (0.881.10) Table 2. Adjusted logistic regression model estimating the effects of age, sex and time of diagnosis on occurrences of dementia. : estimated effect; OR: odds ratio; CI: confidence interval; p: p-value. 116 Arq Neuropsiquiatr 2012;70(2):114-118 3. Estimation of the effects of diabetes, hypertension and dyslipidemia on dementia, adjusted for confounding factors that were identified in step 1, and considering the possible effects of double and triple interaction (Tables 5 and 6) using point and interval estimates (95%CI) of the odds ratio (OR). All analyses were performed using SPSS software, version 15.0. The number of patients in the study (n=79) was determined through the number of eligible patients attended by the service who were included in the study. Despite this limitation, it is hoped that the tests applied have a statistical power of around 80%. RE SULTLTS The majority of the patients were men (67.5%). The patients ages ranged from 42 to 82 years. Most patients presented more than one risk factor for vascular disease, and hypertension was the most prevalent condition (55.3%), followed by dyslipidemia (37.3%). The mean length of time for which the patients had a diagnosis of Parkinsons disease was 6.7 years. The minimum and maximum lengths of time with the diagnosis were one and 20 years, respectively, and 50% of the patients had the diagnosis for fewer than five years. Among the patients evaluated, 24% were considered to be cases of dementia, according to the scale used (Table 1). Among the potential complication factors evaluated, there were indications that patient age had a significant effect on dementia. The logistic regression model determined that each additional year of patient age resulted in a mean increase in the estimated risk of dementia of 9% [odds ratio (OR)=1.09; 95% confidence interval (CI): 1.011.17] (Table 2). Indications that age had a significant effect on hypertension were observed, showing that the mean increase in the risk of hypertension per year was 7% (OR=1.07; 95%CI: 1.011.13). No statistically significant effect from age was found in relation to diabetes and dyslipidemia (Table 3). Regarding the possible effects of paired interactions between diabetes, hypertension and dyslipidemia, on dementia, the Fisher exact test showed no evidence of a statistically significant effect in relation to the percentage of occurrence of dementia (Table 4).

The effects of age on hypertension and dementia were estimated for subgroups of less than and greater than or equal to 65 years of age (Table 5). There were no indications of a statistically significant effect from hypertension, diabetes and dyslipidemia on dementia associated with PD. Among the patients under 65 years of age, the effect of hypertension on dementia resulted in an OR=2.36 (95%CI: 0.1829.70), while for patients aged 65 years or over the values were OR=0.64 (95%CI: 0.182.18) (Table 5). The difference between the confidence intervals was mainly due to the difference in subgroup size (n=27 for less than 65 years of age and n=49 for 65 years or older). The effects of diabetes and dyslipidemia were estimated independent of age (Table 6). The results provided no indications of any statistically significant effect on dementia from diabetes (95%CI: 0.395.49) or dyslipidemia (95%CI: 0.584.87) on dementia independently of patient age (Table 6). Outcome p OR 95%CI Diabetes 0.03 0.393 1.03 (0.961.11) Hypertension 0.06 0.023 1.07 (1.011.13) Dyslipidemia -0.01 0.836 0.99 (0.941.05) Table 3. Adjusted logistic regression model estimating the effect of age on diabetes, hypertension and dyslipidemia in patients with Parkinsons disease. : estimated effect; OR: odds ratio; CI: confidence interval; p: p-value. Diabetes Hypertension Dementia (%) p1 Absence Absence (n=29) 24.1 1.000 Presence (n=34) 23.5 Presence Absence (n=3) 33.3

1.000 Presence (n=10) 30.0 Diabetes Dyslipidemia Dementia (%) p1 Absence Absence (n=41) 17.1 0.228 Presence (n=23) 30.4 Presence Absence (n=5) 40.0 1.000 Presence (n=8) 25.0 Hypertension Dyslipidemia Dementia (%) p1 Absence Absence (n=25) 20.0 0.327 Presence (n=7) 42.9 Presence Absence (n=20) 20.0 0.728 Presence (n=23) 26.1 Table 4. Estimated percentage of patients with dementia according to presence or absence of diabetes, hypertension and dyslipidemia. 1Fishers exact test; p: p-value. Age (years) p OR 95%CI Less than 65 Hypertension 0.86 0.505 2.36 (0.1829.70)

65 or over Hypertension -0.44 0.479 0.64 (0.182.18) Table 5. Adjusted logistic regression model estimating the effect of hypertension on dementia, corrected for age. : estimated effect; p: p-value; OR: odds ratio; CI: confidence interval. Table 6. Logistic regression models adjusted to estimate the effect of diabetes and dyslipidemia on dementia. Variables p OR 95%CI Diabetes 0.393 0.556 1.48 (0.395.49) Dyslipidemia 0.519 0.338 1.68 (0.584.87) : estimated effect; p: p-value; OR: odds ratio; CI: confidence interval. Schelp AO et al. Parkinsons disease: dementia 117 1. Emre M, Aarsland D, Brown R, et al. Clinical diagnostic criteria for dementia associated with Parkinsons disease. Mov Disord 2007;22:1689-1707. 2. Levy G, Schupf N, Tang MX, et al. Combined effect of age and severity on the risk of dementia in Parkinsons disease. Ann Neurol 2002;51:722-729. 3. Aarsland D, Andersen K, Larsen JP, Lolk A, Kragh-Srensen P. Prevalence and characteristics of dementia in Parkinsons disease: an 8-year prospective study. Arch Neurol 2003;60:387-392. 4. Uc EY, McDermott MP, Marder KS, et al. Incidence of and risk factors for cognitive impairment in an early Parkinsons disease clinical trial cohort. Neurology 2009;73:1469-1477. 5. Marder KS, Tang MX, Cote L, Stern Y, Mayeux R. The frequency and associated risk factors for dementia in patients with Parkinsons disease. Arch Neurol 1995;52:695-701. 6. Simon, KC, Chen,H, Schwartzchil M, Ascherio A. Hypertension, hypercholesterolemia, diabetes and risk of Parkinsons disease. Neurology 2007;69:1688-1695. R eferences It was not possible to establish any statistical difference between the distinct cognitive domains evaluated by the MDRS and the presence of risk factors for cerebrovascular disease (data not shown).

DISCUSSION The study showed that 24% of the patients fulfilled the criteria for PDD. The data available showed that the mean prevalence of dementia associated with PD was 30%, with a range from 4% to 93%1,15. This large variability can be explained by the different methodologies used in different studies. In 1999, Winikates et al.16 proposed criteria for clinically distinguishing vascular dementia from idiopathic Parkinsonism, including analysis of plasma cholesterol levels and the presence of diabetes and hypertension. Among the 96 patients examined, 32 did not meet the criteria for a diagnosis of vascular dementia or for idiopathic Parkinsonism. Analysis of risk factors did not demonstrate that hypertension exerted any statistically significant effect on dementia in patients over or under 65 years of age, similar to the findings in relation to diabetes and dyslipidemia. However, the effect of age on hypertension in PD patients was significant when faced with evidence from the literature that hypercholesterolemia, arterial hypertension and diabetes do not show correlations with the risk of PD6,7. It should be noted that arterial hypertension, dyslipidemia and diabetes do not seem to be associated with occurrences of either PD or dementia throughout their evolution. Population-based studies in Brazil have shown that the prevalence of systemic arterial hypertension is 30.1%, with a significant association between arterial hypertension and age greater than 60 years, according to the hypertension criterion of 140/90 mmHg17. In a study on the relationship between hypertension alone in the elderly (over 65 years of age) and Alzheimer disease, vascular dementia and cognitive function, hypertension appears not to adversely affect memory, language or general cognitive function, but could be an antecedent of vascular dementia in the presence of heart disease or diabetes18. Even so, the present study did not demonstrate any significant association between arterial hypertension and age-corrected dementia (Table 5) or any correlation with the presence of diabetes or dyslipidemia (Table 6). The effect of age on patients with Parkinson and dementia was much higher than on those without significant cognitive deficits (Table 2). Population studies have shown a direct relationship between patient age and the prevalence of dementia in patients with PD, which is higher than 60% in individuals over the age of 80 years2,19,20. It was not possible to demonstrate any correlation with disease duration (Table 2), which is in agreement with other reports21,22. The question of disease duration versus patient age reappears as a central point, thereby corroborating the affirmation that PD is a chronic progressive disorder and that the most important determinant of clinical progression is advancing age (including the risk of dementia), rather than disease duration7. Models focusing on separating dopaminergic effects (linked to the disease) from non-dopaminergic (acetylcholinergic) effects and other systems that have been proposed, in order to elucidate this question23, have been reinforced by findings demonstrating that the presence of hypertension or dyslipidemia did not have any effect on dementia in PD. Evaluation of data obtained from applying the MDRS revealed similarities between the two groups, i.e. with and without risk factors associated with dementia. No significant abnormalities were observed with regard to attention and memory disorders.

Cognitive evaluation with brief tests has demonstrated limitations in discriminating between vascular dementia and Alzheimer-type dementia24. Similarly, it has not been possible to demonstrate differences in cognitive evaluations when comparing patients with Parkinsons dementia and metabolic risk factors with patients who did not present dyslipidemia, arterial hypertension or diabetes. It has been well demonstrated that comorbidities, such as hypercholesterolemia, arterial hypertension and diabetes, add to the financial cost of caring for elderly individuals with PD25. On the other hand, the data have raised numerous questions, including evidence that dyslipidemia, arterial hypertension and diabetes are not associated with the risk of PD development. However, after the disease has evolved for some years, an association between cerebrovascular disease and PD with dementia could still occur. Even considering the small sample size, this study reinforces the impression that age and hypertension are important in the pathophysiology of dementia associated with PD. Further studies are required to understand these findings. 118 Arq Neuropsiquiatr 2012;70(2):114-118 7. Lau LM, Koudstaal PJ, Hoffmann A, Breteler MM. Serum cholesterol levels and the risk of Parkinsons disease. Am J Epidemiol 2006;164:998-1002. 8. Parkes JD, Marsden CD, Rees JE, et al. Parkinsons disease, cerebral arteriosclerosis, and senile dementia. Clinical features and response to levodopa. Q J Med 1974;169:49-61. 9. Yoshimura M. Pathological basis for dementia in elderly patients with idiophatic Parkinsons disease. Eur Neurol 1988; 28 (Suppl 1): S29-S35. 10. Hughes AJ, Bem-Shlomo Y, Daniel SE, Lees AJ. What features improve the accuracy of clinical diagnosis in Parkinsons disease: a clinicopathologic study. Neurology 1992;42:1142-1146. 11. Nitrini R, Caramelli P, Herrera Jnior E, et al. Performance of illiterate and literate nondemented elderly subjects in two tests of long-term-memory. J Int Neuropsychol Soc 2004;10:634-638. 12. Royall DR, Cordes JA, Polk M. Clox: an executive clock drawing task. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64:588-594. 13. Mattis S. Mental status examination for organic mental syndrome in the elderly patient. In: Bellak L, Karasu TB (Eds). Geriatric Psychiatry. New York: Grune & Stratton; 1976:77-121. 14. Porto CS, Fichman HC, Caramelli P, Bahia VS, Nitrini R. Brazilian version of the Mattis dementia rating scale: diagnosis of mild dementia in Alzhemiers disease. Arq Neuropsiquiatr 2003;61:339-345. 15. Dubois B, Boller F, Pillon B, Agid Y. Cognitive deficits in Parkinsons disease. In: Boller F, Grafman J (Eds). Handbook of Neuropsychology. Amsterdam: Elsevier Science Publishers; 1991: 195-240. 16. Winikates J, Jankovic J. Clinical correlates of vascular parkinsonism. Arch Neurol 1999;56:98-102. 17. Rosrio TM, Scala LC, Frana GV, Pereira MR, Jardim PC. Prevalence, control and treatment of arterial hypertension in Nobres MT. Arq Bras Cardiol 2009;93:622-628. 18. Posner HB, Tang MX, Luchsinger J, Lantigua R, Stern Y, Mayeux R. The relationship of hypertension in the elderly to AD, vascular dementia, and cognitive function. Neurology 2002;58:1175-1181.

19. Mayeux R, Denaro J, Hemenegildo N, et al. A population-based investigation of Parkinsons disease with and without dementia. Relationship to age and gender. Arch Neurol 1992;49:492-497. 20. Martilla RJ, Rinne UK. Dementia in Parkinsons disease. Acta Neurol Scand 1976;54:431-441. 21. Hughes TA, Ross HF, Musa S, et al. A 10-year study of the incidence of and factors predicting dementia in Parkinsons disease. Neurology 2000;54:15961602. 22. Levy G, Tang MX, Cote LJ, et al. Motor impairment in PD: relationship to incident dementia and age. Neurology 2000;55:539-544. 23. Levy G. The relationship of Parkinsons disease with aging. Arch Neurol 2007;64:1242-1246. 24. Matioli MN, Caramelli P. Limitations in differentiating vascular dementia from Alzheimers disease with brief cognitive tests. Arq Neuropsiquiatr 2010;68:185-188. 25. Pressley JC, Louis ED, Tang MX, et al. The impact of comorbid diseases and injuries on resource use and expenditures in parkinsonism. Neurology 2003;60:8793.

114 artikel Sindrom metabolik dan demensia yang terkait dengan penyakit Parkinson: dampak usia dan hipertensi Sndrome metablica e demncia associada doena de Parkinson: impacto da idade e da hipertenso arteri Arthur Oscar Schelp1, Cristiane Lara Mendes-Chiloff2, Rodrigo Bazan1, Vanessa Cristina Paduan2, Ana Beatriz Maringolo Pioltini3 Identifikasi faktor risiko penurunan kognitif pada pasien dengan penyakit Parkinson (PD) telah menjadi subyek dari banyak penelitian. Banyak dari telah terdaftar faktor yang dikukuhkan sebagai prediksi situasi yang terkait dengan sejarah alam demensia dan PD, termasuk instabilitas postural dan kesulitan kiprah, usia lanjut, jenis kelamin laki-laki dan kinerja yang buruk di awal kognitif tests1-3. Di sisi lain, penelitian lain telah mengidentifikasi komorbiditas terkait dengan risiko demensia pada pasien dengan PD, seperti depresi dan gangguan Gastroenterological yang sugestif otonom dysfunction4, 5. Beberapa laporan terbaru telah menunjukkan efek perlindungan dari hiperkolesterolemia, namun hipertensi dianggap sebagai faktor risiko untuk PD6, 7. Gambaran klinis yang

diusulkan demensia penyakit Parkinson (PDD) sering terbatas pada kehadiran depresi, halusinasi visual dan penurunan yang lebih besar dalam tes penalaran visual, dilengkapi dengan memori dan impairment1 eksekutif. Beberapa penelitian telah difokuskan pada hubungan antara penyakit serebrovaskular dan faktor risiko dan gejala kognitif dari PD. Pada tahun 1974, ketika menganalisis serebral arteriosklerosis Parkinson 1Neurologist, Departemen Neurologi, Psikologi dan Psikiatri, Botucatu Medical School, So Paulo State University "Jlio de Mesquita Filho" (UNESP), Botucatu SP, Brasil; 2Psychologist, Departemen Neurologi, Psikologi dan Psikiatri, Botucatu Medical School, UNESP, Brasil; Mahasiswa 3Medical, Botucatu Kedokteran Sekolah, UNESP, Botucatu SP, Brasil. Korespondensi: Rodrigo Bazan, Departemen Neurologi, Psikologi dan Psikiatri, Botucatu Medical School of So Paulo State University "Jlio de Mesquita Filho" (UNESP); Distrito de Rubio Jr, 18.618-970 Botucatu SP - Brasil, E-mail: Bazan. r@terra.com.br Konflik kepentingan: Tidak ada konflik kepentingan untuk menyatakan. Menerima 19 Oktober 2010; Diterima dalam bentuk akhir Agustus 23, 2011; Diterima Agustus 20, 2011 A BSTRACT TRACTTRACT Tujuan: Untuk mengetahui korelasi antara usia dan gangguan metabolisme pada penyakit Parkinson (PD) pasien. Metode: Penelitian cross-sectional observasional meliputi tes singkat untuk demensia dan uji Mattis. Sinyal dari sindrom metabolik dievaluasi. Hasil: Tidak ada pengaruh yang signifikan dari adanya hipertensi (OR = 2,36 untuk pasien di bawah 65 tahun dan OR = 0,64 untuk pasien di atas 65), diabetes atau hiperkolesterolemia mengenai kejadian demensia yang berhubungan dengan PD (24% dari pasien). Studi ini menunjukkan bahwa setiap tahun usia meningkatkan risiko demensia diperkirakan pada pasien PD dengan 9% (OR = 1,09, 95% CI: 1,01-1,17). Kesimpulan: Tidak ada bukti untuk mengkorelasikan adanya sindrom metabolik dengan risiko demensia yang berhubungan dengan PD. Penelitian ini menegaskan bahwa demensia pada PD tergantung usia dan tidak berhubungan dengan durasi penyakit. Kata kunci: demensia, penyakit Parkinson, dislipidemia, hipertensi. RE SUMO Objetivo: Determinar correlaes entre idade e acometimento metablico em doentes com Parkinson. Metodos: Estudo observacional, transversal, incluindo testis breves para demncia e teste de Mattis. Foi avaliada presena de Sndrome metablica. Resultados: No houve efeito significativo da presena de hipertenso arteri (OR = 2,36 em pacientes com menos 65 anos de e OR = 0,64 em maiores de 65 anos), diabetes e hipercolesterolemia sobre ocorrncia de demncia associada com doena de Parkinson (24% dos pacientes). O estudo demonstrou que, sebuah cada ano de idade, o risco Estimado para presena de demncia em parkinsonianos aumentou em 9% (OR = 1,09; IC95%: 1,01-1,17). Concluso: No houve evidncias para associar presena de Sndrome metablica com o risco de demncia associada doena de Parkinson. O estudo

confirmou que demncia na doena de Parkinson idade-dependente e no est relacionada ao tempo de durao da doena. Palavras-Chave: demncia, doena de Parkinson, dislipidemia, hipertenso. 115 Schelp AO et al. Penyakit Parkinson: demensia dan apa yang kemudian disebut pikun, Parkes et al.8 tidak dapat menegakkan diagnosa tunggal untuk banyak pasien, oleh karena itu yang dikeluarkan dari analisis mereka. Hal ini menunjukkan kesulitan yang ada pada saat itu dalam membedakan antara kelompok-kelompok ini, dan bahkan lebih, dalam membangun komorbiditas. Pada tahun 1998, berdasarkan temuan patologis, Yoshimura9 ditentukan bahwa 13,5% pasien demensia dengan PD mempresentasikan temuan histopatologi kompatibel dengan PD dan pembuluh darah demensia (VAD). Penulis ini menarik perhatian pada fakta bahwa Parkinsonisme klinis sering disembunyikan oleh gejala vaskular dan bahwa kasus ini cenderung didiagnosis sebagai demensia multi-infark. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk memperkirakan prevalensi demensia pada pasien dengan PD dan efek dari faktor risiko, diabetes, hipertensi dan dislipidemia, pada kejadian demensia pada populasi di sebuah klinik rujukan dalam sistem kesehatan publik. MET HODS Penelitian ini merupakan penelitian cross-sectional observasional yang dilakukan di sebuah klinik rujukan (Botucatu University Hospital) di kota menengah (Botucatu, 150.000 jiwa), antara Agustus 2009 dan Mei 2010. Studi ini disetujui oleh Komite Etika Penelitian dari Botucatu Medical School, So Paulo State University. Seluruh peserta, atau wali hukum mereka, tersedia persetujuan. Seleksi dan deskripsi peserta Penelitian ini terbuka untuk pasien dengan diagnosis klinis PD10 yang menghadiri Gerakan Penyakit Klinik Rawat Jalan. Pasien dikeluarkan jika mereka disajikan lesi fokal dalam neuroimaging pemeriksaan atau riwayat stroke (<6 bulan yang lalu), jika mereka berada di bawah penyelidikan untuk Parkinsonisme atipikal atau jika hipotesis diagnostik mereka adalah demensia dengan badan Lewy. Pada awal, 81 pasien PD mengalami baterai singkat tes skrining untuk kehadiran gangguan kognitif. Pasien dengan defisiensi B12 dan folat (n = 2) tidak dianggap memenuhi syarat untuk analisis, sehingga meninggalkan total 79 pasien untuk penelitian ini. Mereka yang terpilih tersebut kemudian dianalisis dengan menggunakan jadwal neuropsikologi yang lebih spesifik untuk diagnosis demensia. T Informasi echnical Para pasien menjalani protokol dua tahap. Pemutaran kognitif (singkat baterai kognitif) meliputi tes pada memori dan fungsi eksekutif; penarikan kembali tertunda test11, kategori kefasihan lisan, fonem kefasihan lisan, dan gambar jam tugas eksekutif (CLOX) 12. Para pasien yang dipilih dinilai untuk sifat-sifat kognitif tertentu menggunakan Penilaian Demensia Mattis Scale (MDRS) 13, dengan lima sub-skala menganalisis domain kognitif yang berbeda: perhatian, inisiatif / ketekunan, konstruksi, konsep dan memori. Skala ini telah divalidasi untuk Brasil population14.

Data berikut dikumpulkan: sosiodemografi (jenis kelamin umur dan tingkat pendidikan); sejarah klinis (diagnosa dan waktu pengobatan), profil lipid (kolesterol total lebih dari 200 mg / dL), tekanan darah arteri, di mana tingkat di atas 140/90 mmHg adalah ditunjuk sebagai hipertensi, dan diabetes, ditetapkan melalui temuan glikemia lebih besar dari 126 mg / dL pada dua sampel. Karakteristik sosiodemografi dan klinis utama sampel disajikan pada Tabel 1. Analisis statistik Populasi penelitian ditandai sesuai dengan variabel demografi, faktor risiko potensial dan demensia. Analisis statistik dibagi menjadi tiga tahap: 1. Identifikasi variabel / faktor pembaur (Tabel 2 dan 3). 2. Estimasi kemungkinan efek dua dan tiga interaksi dengan persentase terjadinya demensia (Tabel 4), dengan menggunakan uji Fisher. Variabel n % Umur (tahun) Dari 42-60 17 21.3 Dari 61-65 13 16.3 Dari 66-70 13 16.3 Dari 71-75 20 25,0 Dari 76-80 12 15,0 Lebih dari 80 4 5.0 Seks Laki-laki 54 67.5 Perempuan 25 31,5 Faktor risiko Diabetes 12 15.2 Hipertensi 42 55.3

Dislipidemia 29 37.2 Faktor risiko total 0 27 33,8 1 27 33,8 2 19 23,8 3 6 7.5 Status Demensia Tidak 60 76,0 Ya 19 24.0 Tabel 1. Variabel sosiodemografi dan klinis sampel. Variabel p OR 95% CI Umur (tahun) 0.08 0.027 1.09 (1,01-1,17) Seks laki-laki 0.11 0,852 1.11 (0,37-3,36) Saat diagnosis (tahun) -0.02 0.729 0.98 (0,88-1,10) Tabel 2. Model regresi logistik Disesuaikan memperkirakan pengaruh dari usia, jenis kelamin dan waktu diagnosa pada kejadian demensia. : estimasi efek; OR: rasio odds, CI: confidence interval; p: p-value. 116 Arq Neuropsiquiatr 2012; 70 (2) :114-118

3. Estimasi efek diabetes, hipertensi dan dislipidemia pada demensia, disesuaikan dengan faktor pembaur yang diidentifikasi dalam langkah 1, dan mempertimbangkan kemungkinan efek interaksi dua dan tiga (Tabel 5 dan 6) menggunakan titik dan estimasi interval (95% CI) rasio odds (OR). Semua analisa dilakukan dengan menggunakan software SPSS, versi 15.0. Jumlah pasien dalam penelitian (n = 79) ditentukan melalui jumlah pasien yang memenuhi syarat dihadiri oleh layanan yang dilibatkan dalam penelitian ini. Meskipun ada keterbatasan ini, diharapkan bahwa tes diterapkan memiliki kekuatan statistik sekitar 80%. RE SULTLTS Sebagian besar pasien adalah laki-laki (67,5%). Usia pasien berkisar 42-82 tahun. Kebanyakan pasien yang disajikan lebih dari satu faktor risiko untuk penyakit vaskular, dan hipertensi adalah kondisi paling umum (55,3%), diikuti oleh dislipidemia (37,3%). Panjang rata-rata waktu yang pasien memiliki diagnosis penyakit Parkinson adalah 6,7 tahun. Panjang minimum dan maksimum waktu dengan diagnosis adalah satu dan 20 tahun, masing-masing, dan 50% dari pasien memiliki diagnosis untuk kurang dari lima tahun. Di antara pasien dievaluasi, 24% dianggap kasus demensia, menurut skala yang digunakan (Tabel 1). Diantara faktor-faktor komplikasi yang potensial dievaluasi, ada indikasi bahwa usia pasien memiliki dampak yang signifikan terhadap demensia. Model regresi logistik menetapkan bahwa setiap tahun tambahan usia pasien menghasilkan peningkatan berarti dalam perkiraan risiko demensia dari 9% [odds ratio (OR) = 1,09, 95% confidence interval (CI): 1,01-1,17] (Tabel 2 ). Indikasi bahwa usia memiliki pengaruh yang signifikan terhadap hipertensi yang diamati, menunjukkan bahwa rata-rata peningkatan risiko hipertensi per tahun adalah 7% (OR = 1,07, 95% CI: 1,01-1,13). Tidak ada efek yang signifikan secara statistik dari usia ditemukan dalam kaitannya dengan diabetes dan dislipidemia (Tabel 3). Mengenai kemungkinan efek interaksi dipasangkan antara diabetes, hipertensi dan dislipidemia, pada demensia, uji Fisher menunjukkan ada bukti efek signifikan dalam kaitannya dengan persentase terjadinya demensia (Tabel 4). Pengaruh usia pada hipertensi dan demensia diperkirakan untuk sub kelompok kurang dari dan lebih besar dari atau sama dengan 65 tahun (Tabel 5). Tidak ada indikasi dampak yang signifikan secara statistik dari hipertensi, diabetes dan dislipidemia pada demensia yang berhubungan dengan PD. Di antara pasien di bawah 65 tahun, efek hipertensi pada demensia mengakibatkan OR = 2,36 (95% CI: 0,18-29,70), sedangkan untuk pasien berusia 65 tahun atau di atas nilai-nilai yang OR = 0,64 (95% CI: 0,18-2,18) (Tabel 5). Perbedaan antara interval kepercayaan ini terutama disebabkan oleh perbedaan ukuran subkelompok (n = 27 untuk kurang dari 65 tahun dan n = 49 untuk 65 tahun atau lebih). Efek dari diabetes dan dislipidemia diperkirakan independen usia (Tabel 6). Hasil tidak memberikan indikasi adanya pengaruh signifikan secara statistik pada demensia akibat diabetes (95% CI: 0,39-5,49) atau dislipidemia (95% CI: 0,58-4,87) pada demensia independen usia pasien (Tabel 6). Hasil p

OR CI 95% Diabetes 0,03 0.393 1.03 (0,96-1,11) Hipertensi 0.06 0.023 1.07 (1,01-1,13) Dislipidemia -0.01 0,836 0.99 (0,94-1,05) Tabel 3. Disesuaikan model regresi logistik memperkirakan pengaruh usia terhadap diabetes, hipertensi dan dislipidemia pada pasien dengan penyakit Parkinson. : estimasi efek; OR: rasio odds, CI: confidence interval; p: p-value. Diabetes Hipertensi Demensia (%) p1 Ketiadaan Absen (n = 29) 24.1 1.000 Kehadiran (n = 34) 23,5 Kehadiran Absen (n = 3) 33.3 1.000 Kehadiran (n = 10) 30.0 Diabetes Dislipidemia Demensia (%) p1 Ketiadaan Absen (n = 41) 17.1 0.228 Kehadiran (n = 23) 30,4 Kehadiran Absen (n = 5)

40.0 1.000 Kehadiran (n = 8) 25,0 Hipertensi Dislipidemia Demensia (%) p1 Ketiadaan Absen (n = 25) 20,0 0.327 Kehadiran (n = 7) 42,9 Kehadiran Absen (n = 20) 20,0 0,728 Kehadiran (n = 23) 26.1 Tabel 4. Perkiraan persentase pasien dengan demensia sesuai dengan ada atau tidak adanya diabetes, hipertensi dan dislipidemia. Uji 1Fisher yang tepat, p: p-value. Umur (tahun) p OR 95% CI Kurang dari 65 Hipertensi 0.86 0.505 2.36 (0,18-29,70) 65 atau lebih Hipertensi -0.44 0,479 0.64 (0,18-2,18) Tabel 5. Model regresi logistik Disesuaikan memperkirakan dampak hipertensi pada demensia, dikoreksi untuk usia. : estimasi efek; p: p-value; OR: rasio odds, CI: confidence interval. Tabel 6. Model regresi logistik disesuaikan untuk memperkirakan efek dari diabetes dan dislipidemia pada demensia. Variabel p OR

95% CI Diabetes 0.393 0,556 1.48 (0,39-5,49) Dislipidemia 0.519 0,338 1.68 (0,58-4,87) : estimasi efek; p: p-value; OR: rasio odds, CI: confidence interval. Schelp AO et al. Penyakit Parkinson: demensia 117 1. Emre M, Aarsland D, R Brown, et al. Kriteria diagnostik klinis untuk demensia yang terkait dengan penyakit Parkinson. Mov Disord 2007; 22:1689-1707. 2. Levy G, Schupf N, Tang MX, et al. Gabungan efek usia dan tingkat keparahan pada risiko demensia pada penyakit Parkinson. Ann Neurol 2002; 51:722-729. 3. Aarsland D, K Andersen, Larsen JP, Lolk A, Kragh-Srensen P. Prevalensi dan karakteristik demensia pada penyakit Parkinson: studi prospektif 8 tahun. Arch Neurol 2003; 60:387-392. 4. Uc EY, McDermott MP, Marder KS, dkk. Insiden dan faktor risiko penurunan kognitif pada penyakit Parkinson kohort awal uji klinis. Neurology 2009; 73:1469-1477. 5. Marder KS, Tang MX, Cote L, Stern Y, Mayeux R. Frekuensi dan faktor risiko terkait untuk demensia pada pasien dengan penyakit Parkinson. Arch Neurol 1995; 52:695-701. 6. Simon, KC, Chen, H, M Schwartzchil, Ascherio A. Hipertensi, hiperkolesterolemia, diabetes dan risiko penyakit Parkinson. Neurology 2007; 69:1688-1695. R eferences Itu tidak mungkin untuk menetapkan perbedaan statistik antara domain kognitif yang berbeda dievaluasi oleh MDRS dan adanya faktor risiko untuk penyakit serebrovaskular (data tidak ditampilkan). PEMBAHASAN Hasil penelitian menunjukkan bahwa 24% dari pasien memenuhi kriteria untuk PDD. Data yang tersedia menunjukkan bahwa prevalensi rata-rata demensia yang berhubungan dengan PD adalah 30%, dengan kisaran dari 4% menjadi 93% 1,15. Variabilitas yang besar ini dapat dijelaskan oleh metodologi yang berbeda yang digunakan dalam studi yang berbeda. Pada tahun 1999, Winikates et al.16 kriteria yang diusulkan untuk demensia vaskular klinis membedakan dari idiopatik Parkinsonisme, termasuk analisis kadar kolesterol plasma dan adanya diabetes dan hipertensi. Di antara 96 pasien yang diperiksa, 32 tidak memenuhi kriteria untuk diagnosis demensia vaskular atau Parkinsonisme idiopatik. Analisis faktor risiko tidak menunjukkan bahwa hipertensi diberikan efek yang signifikan secara statistik pada demensia pada pasien di atas atau dibawah 65 tahun, mirip dengan temuan dalam kaitannya dengan diabetes dan dislipidemia. Namun, efek usia pada hipertensi pada pasien PD signifikan ketika dihadapkan

dengan bukti dari literatur bahwa hiperkolesterolemia, hipertensi arteri dan diabetes tidak menunjukkan korelasi dengan risiko PD6, 7. Perlu dicatat bahwa hipertensi arteri, dislipidemia dan diabetes tampaknya tidak terkait dengan kejadian baik PD atau demensia sepanjang evolusi mereka. Studi berbasis populasi di Brazil menunjukkan bahwa prevalensi hipertensi arteri sistemik adalah 30,1%, dengan hubungan yang signifikan antara hipertensi arteri dan usia lebih dari 60 tahun, sesuai dengan kriteria hipertensi 140/90 mmHg17. Dalam sebuah studi tentang hubungan antara hipertensi saja pada orang tua (di atas 65 tahun) dan penyakit Alzheimer, demensia vaskular dan fungsi kognitif, hipertensi tampaknya tidak mempengaruhi memori, bahasa atau fungsi kognitif umum, tetapi bisa menjadi anteseden vaskular demensia di hadapan penyakit jantung atau diabetes18. Meski begitu, penelitian ini tidak menunjukkan hubungan yang signifikan antara hipertensi arteri dan demensia usia dikoreksi (Tabel 5) atau korelasi dengan kehadiran diabetes atau dislipidemia (Tabel 6). Pengaruh usia pada pasien dengan Parkinson dan demensia jauh lebih tinggi dari pada mereka yang tidak defisit kognitif yang signifikan (Tabel 2). Studi populasi telah menunjukkan hubungan langsung antara umur pasien dan prevalensi demensia pada pasien dengan PD, yang lebih tinggi dari 60% pada orang di atas usia 80 tahun2, 19,20. Itu tidak mungkin untuk menunjukkan ada korelasi dengan durasi penyakit (Tabel 2), yang dalam perjanjian dengan reports21 lainnya, 22 tahun. Pertanyaan durasi penyakit dibandingkan muncul kembali umur pasien sebagai titik sentral, sehingga menguatkan penegasan bahwa PD adalah gangguan progresif kronis dan bahwa determinan paling penting dari perkembangan klinis usia lanjut (termasuk risiko demensia), daripada penyakit duration7. Model berfokus pada memisahkan efek dopaminergik (terkait dengan penyakit) dari non-dopaminergik efek (acetylcholinergic) dan sistem lain yang telah diusulkan, dalam rangka untuk menjelaskan question23 ini, telah diperkuat oleh temuan menunjukkan bahwa kehadiran hipertensi atau dislipidemia tidak memiliki efek pada demensia pada PD. Evaluasi data yang diperoleh dari menerapkan MDRS mengungkapkan kesamaan antara dua kelompok, yaitu dengan dan tanpa faktor risiko yang terkait dengan demensia. Tidak ada kelainan signifikan yang diamati berkaitan dengan perhatian dan memori gangguan. Evaluasi kognitif dengan tes singkat telah menunjukkan keterbatasan dalam membedakan antara demensia vaskular dan Alzheimer tipe dementia24. Demikian pula, belum mungkin untuk menunjukkan perbedaan dalam evaluasi kognitif ketika membandingkan pasien dengan demensia Parkinson dan faktor risiko metabolik dengan pasien yang tidak hadir dislipidemia, hipertensi arteri atau diabetes. Telah juga menunjukkan bahwa komorbiditas, seperti hiperkolesterolemia, hipertensi arteri dan diabetes, menambah biaya keuangan merawat orang tua dengan PD25. Di sisi lain, data telah mengangkat banyak pertanyaan, termasuk bukti bahwa dislipidemia, hipertensi arteri dan diabetes tidak terkait dengan risiko pengembangan PD. Namun, setelah penyakit telah berkembang selama beberapa tahun, hubungan antara penyakit serebrovaskular dan PD dengan demensia masih bisa terjadi.

Bahkan mengingat ukuran sampel yang kecil, studi ini memperkuat kesan bahwa usia dan hipertensi penting dalam patofisiologi demensia yang berhubungan dengan PD. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memahami temuan ini. 118 Arq Neuropsiquiatr 2012; 70 (2) :114-118 7. Lau LM, Koudstaal PJ, Hoffmann A, Breteler MM. Kadar kolesterol serum dan risiko penyakit Parkinson. Am J Epidemiol 2006; 164:998-1002. 8. Parkes JD, Marsden CD, Rees JE, et al. Penyakit Parkinson, arteriosklerosis serebral, dan pikun. Gambaran klinis dan respon terhadap levodopa. Q J Med 1974; 169:49-61. 9. Yoshimura M. secara patologis untuk demensia pada pasien usia lanjut dengan penyakit Parkinson idiophatic. Eur Neurol 1988; 28 (Suppl 1): S29-S35. 10. Hughes AJ, Bem-Shlomo Y, Daniel SE, Lees AJ. Apa fitur meningkatkan akurasi diagnosis klinis dalam penyakit Parkinson: studi klinikopatologi. Neurology 1992; 42:1142-1146. 11. Nitrini R, Caramelli P, Herrera Jnior E, et al. Kinerja pelajaran tua nondemented buta huruf dan melek huruf dalam dua tes jangka panjang memori. J Int Neuropsychol Soc 2004; 10:634-638. 12. Royall DR, Cordes JA, Polk M. Clox: jam tugas menggambar eksekutif. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64:588-594. 13. Mattis S. Mental pemeriksaan status untuk sindrom mental organic pada pasien lansia. Dalam: Bellak L, Karasu TB (Eds). Geriatric Psychiatry. New York: Grune & Stratton, 1976:77-121. 14. Porto CS, Fichman HC, Caramelli P, Bahia VS, Nitrini R. Brasil versi skala rating demensia Mattis: diagnosis demensia ringan pada penyakit Alzhemier itu. Arq Neuropsiquiatr 2003; 61:339-345. 15. Dubois B, F Boller, Pillon B, AGID Y. Kognitif defisit dalam penyakit Parkinson. Dalam: Boller F, Grafman J (Eds). Handbook of Neuropsikologi. Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1991: 195-240. 16. Winikates J, Jankovic J. Klinis berkorelasi parkinson vaskular. Arch Neurol 1999; 56:98-102. 17. Rosrio TM, Scala LC, Frana GV, Pereira MR, Jardim PC. Prevalensi, pengendalian dan pengobatan hipertensi arteri di Nobres - MT. Arq Bras Cardiol 2009; 93:622-628. 18. Posner HB, Tang MX, Luchsinger J, Lantigua R, Y Stern, Mayeux R. Hubungan hipertensi pada orang tua untuk AD, demensia vaskular, dan fungsi kognitif. Neurology 2002; 58:1175-1181. 19. Mayeux R, Denaro J, Hemenegildo N, et al. Sebuah penyelidikan berbasis populasi penyakit Parkinson dengan dan tanpa demensia. Hubungan dengan usia dan jenis kelamin. Arch Neurol 1992; 49:492-497. 20. Martilla RJ, Rinne Inggris. Demensia pada penyakit parkinson. Acta Neurol Scand 1976; 54:431-441. 21. Hughes TA, Ross HF, Musa S, et al. Sebuah studi 10 tahun dari kejadian dan faktor memprediksi demensia pada penyakit Parkinson. Neurology 2000; 54:1596-1602. 22. Levy G, Tang MX, Cote LJ, et al. Gangguan motorik pada PD: hubungan dengan insiden demensia dan usia. Neurology 2000; 55:539-544. 23. Levy G. Hubungan penyakit Parkinson dengan penuaan. Arch Neurol 2007; 64:1242-1246.

24. Matioli MN, Caramelli P. Keterbatasan dalam membedakan demensia vaskular dari penyakit alzheimer dengan tes kognitif singkat. Arq Neuropsiquiatr 2010; 68:185-188. 25. Pressley JC, Louis ED, Tang MX, et al. Dampak dari penyakit penyerta dan cedera pada penggunaan sumber daya dan pengeluaran parkinson. Neurology 2003; 60:87-93....