29 de abril del 2009--Ale Bravo Cefalosporinas parte II Entonces cmo se obtienen las cefalosporinas?.

Se toma una penicilina y se trata con un agente oxidante (AMCPB) y se oxida el azufre para obtener un sulfxido de penicilina. Este se trata con p-Tosilato en calor (un agente reductor) para reducir el sulfoxido, quedando un enlace + S-OH. Aqu se da un estado de transicin que permite es que el metilo en posicin 2 de la penicilina pueda unirse al azufre para formar el anillo de 6. El estado de transicin puede tener dos rutas: Una ruta es que los electrones de un enlace H-C (del metilo en el carbono 2 de la penicilina) pasen a formar doble enlace C=C y los electrones del enlace S-C pasen al azufre que estaba positivo. Luego los electrones el doble enlace C=C atacan al azufre y los electrones del enlace S-O pasan al oxgeno liberndose OH - al tiempo que un par de electrones de un enlace H-C pasan a formar el doble enlace C=C caracterstico de las cefalosporinas. La otra ruta que se puede dar es que los electrones de un enlace H-C (del metilo en el carbono 2 de la penicilina) pasen al azufre que estaba positivo y los electrones del enlace S-O pasen al oxgeno liberndose OH - as se forma un heterociclo de tres tomos. Entonces al final que sucede? Se pasa una penicilina con anillo de 5 a una cefalosporina con un anillo de 6. La penicilina si se puede obtener de manera eficiente a escala industrial mientras que el 7ACA no. Por eso se usa esta sntesis para obtener cefalosporinas.

Muy importante:
Acordarse como es que el hongo pasa de la isopenicilina N a la cefalosporina C. Entender como obtengo el 7ACA y para que me sirve. Como pasar de una penicilina a una cefalosporina. El anillo betalactmico que es el farmacforo de todos los betalactmicos. La estructura base de una penicilina y una cefalosporina, cosas importantes de cada una por aparte. Que modificaciones se le puede hacer biofarmaceuticamente: En penicilinas: Estructura base de una penicilina y el farmacforo (no son lo mismo). Con el COOH se puede formar una sal que puede ser sobretodo procanica o benzatnica las cuales funcionan como depot, o la sal puede servir para aumentar la solubilidad y no solo darla va oral sino darla intravenoso. Todas las penicilinas tienen su residuo amida en el plano externo. Y en este residuo evaluamos el impedimento estrico para que las beta lactamasas ataquen al anillo betalactmico. Si el grupo R es voluminoso va a ser ms difcil que entre en el sitio activo de la beta lactamasa. Y adems como hacer la penicilina ms resistente a la hidrlisis, colocando grupos extractores de densidad electrnica.

En cefaolosporinas: Se puede formar sal en el COOH. En la posicin 7 tiene un grupo R que tanto ms voluminoso ms resistente a las betalactamasas y si es extractor de electrones disminuye la probabilidad de hidrlisis del anillo betalactmico. El grupo R en la posicin 3 si es un acetilo hay mayor probabilidad de que se d una lactonizacin espontnea entonces hay un metabolismo alto: fcilmente se degrada. Entonces se cambia este grupo por grupos que hagan la lactonizacin menos espontnea como un grupo amina terciaria, una azida o alquilacin con un derivado de azufre. Si tengo un sulfihidrilo puedo tratarlo con una base y obtengo el nucleofilo Recordar que para que la cefalosporina tenga su accin farmacolgica, reaccione con la PBP (un nuclefilo) necesitamos el doble enlace C3=C4 que le da mayor tensin al anillo (de lo contrario se comportara como un ciclohexano) y un grupo saliente en el R del C3. Adems, no slo la PBP puede actuar como nuclefilo, sino tambin puede ser el agua o hidroxilos los que acten como nuclefilos y se porduzca una reaccin de degradacin.

El acetato es un buen grupo saliente as como est, y se necesita un buen grupo saliente para que se d la reaccin con la PBP, pero esto tambin es un inconveniente para la estabilidad de la cefalosprorina pues adems se pude dar reaccin de lactonizacin o bien el ataque de un OH u otro nuclefilo del medio. Entonces para disminuir esa estabilidad se cambia el acetilo por otro grupo saliente para al menos evitar la lactonizacin. Se supone que en el sitio activo tanto de las PBP como las betalactamasas hay una bolsa hidrofbica en donde interacciona con el grupo R, entonces si se coloca una molcula ms grande que la que cabe en esa bolsa hidrofbica es probable que disminuya la posibilidad de que se acomode bien, habra que ver la configuracin 3D. GENERACIONES DE CEFALOSPORINAS

Las generaciones de las cefalosporinas corresponden ms que todo a asuntos de mercado y al espectro contra el cual actan.

Las de primera generacin cefalotina, cefalexina y el cefadroxilo todas estas las tiene la caja y tambin se encuentran en las farmacias de comunidad su espectro es principalmente sobre Gram positivos y prcticamente nula contra Gram negativos. Tienen actividad comparada a la ampicilina (una penicilina), tiene actividad contra Staphylococcus productores de betalactamasas. Segunda generacin son ms efectivas contra Gram negativos aerbicas como H. influenzae y N.gonorrhoeae. Mejor resistencia contra beta lactamasas que la primera generacin, porque si lo ven Cefuroxima, Cefaclor, Cefprozil, Cefoxitina, Cefotetn, Cefamandol tienen grupos R ms voluminosos que los de primera generacin. Las de tercera generacin tiene activadad contra los Gram negativos principalmente los que son entricos, para infecciones intestinales y contra Gram positivos es poca, especialmente contra S. aureus. Las de cuarta generacin lo ms caracterstico es su actividad contra betalactamasas Lo ms importante es saber para cual tipo de Gram es cada generacin y el agente principal sobre el que actan. Generacin Primera Segunda Tercera Cuarta Actividad Gram+ Gram+ Gram Gram contra Staphylococcus H.influenzae Entricos aureus Pseudomona aeruginosa, Gram poca Neisseria gonorrhoeae N.Gonorrhoeae Escherichia coli Gram + poca S. aureus Hay que buscar cuales penicilinas son los anlogos de la cefalosporinas, es decir los que tenga el mismo R en la posicin 6 o 7 respectivamente. PRIMERA GENERACIN

De estos tres se puede decir que el cefadroxilo tiene mayor estabilidad contra betalactamasas porque el grupo R es ms grande. Cual sera ms estable a un pH mayor de 7 o pH menor de 5? El cefadroxilo. (El grupo R es un buen extractor) Cefalotina (primer cefalosporina modificada) _ IV porque es muy susceptible de lactonizacin, se degrada muy rpido, por eso no tiene buena absorcin oral _ Vida media breve (30 min): alto metabolismo y excrecin. til en procedimientos quirrgicos como profilaxis. _ Metabolito desacetilado 20-30% _ No penetra LCR _ Eficaz en infecciones estafiloccicas graves como endocarditis (resiente menos el ataque de betalactamasa estafiloccica)

Inestabilidad de la cefalotina ante esterasas en el hgado.

Cefalexina _Es anlogo de la ampicilina, se da VO, el sustituyente en C7 no aumenta el espectro antibacterial _El sustituyente en C-3 es un -CH3, no tiene un grupo saliente bastante importante pero acta bien, menos potente pero al sufrir desactivacin metablica mantiene la potencia. _Se usa en infecciones de tracto urinario, en tejidos blandos (S. aureus, S. pneumoniae y S. pyogenes), faringitis y heridas menores. Cefadroxilo _Es anlogo de la amoxicilina o sea tiene el mismo sustituyente en C-7 y puede administrarse por VO. _El sustituyente en C-3 es un -CH3 al igual que la cefalexina. _Es ms acido estable, el grupo R es un buen grupo extractor . _Propiedades inmunoestimulantes atravs de la activacin de linfocitos T (No se sabe cmo lo hace) SEGUNDA GENERACIN: ya aparece un R ms (R3).

R1 es para impedimento estrico y cido estabilidad. Saber explicar porque un grupo es ms extractor de electrones (en anillos aromticos el efecto inductor, capacidad de un sustituyente de soportar una carga negativa) R2 para evitar lactonizacin (saber explicar porque no hay lactonizacin, porque no hay carboxilos) y que sea un buen grupo saliente R3 es el que va hacia adentro del plano y es importante tambin para la resistencia bacteriana

Cefuroxima _Considerable resistencia a beta lactamasas pero no a todas _Pseudomona aeruginosa es resistente por penetracin disminuida, entonces en Pseudomona uno no usa Cefuroxima _Alcanza LCR (uso en meningitis por H. influenzae) _IV, IM, VO _En C3 tiene un Aciloetilster Cefoxitin _Es como la Cefalotina en C-7 y como Cefuroxima C-3 _Lo innovador es el metoxilo alfa orientado en C-7, efecto estrico aumenta la estabilidad ante betalactamasas _til contra gonorrea y con mayor probabilidad contra anaerobios _Tiende a inducir betalactamasas de amplio espectro Cefaclor _VO _Igual a Cefalexina solo que ste tiene un sustituyente Cloro en C-3 en lugar de un metilo. Entonces la probabilidad de lactonizacin es bajisima. _Espectro G+ y en cuanto a los G- ms activo que la 1era generacin pero menos que los otros de la 2da generacin _H. influenzae y M. catarrhalis Cefprozil _ VO (no lo afectan los alimentos) _ Es como la amoxicilina en C-7, pero tiene en C-3 un propenilo _ El ismero trans es ms activo contra Gram negativos _ Un poco ms potente que Cefaclor _ Ms activo que la primera generacin contra estreptococos sensibles a penicilina, E. coli, P. mirabilis, especies de Klebsiella y de Citrobacter. _Lo interesante es que el doble enlace conjugado podra hacer que ese grupo alquilo sea un buen grupo saliente. TERCERA GENERACIN