Futurs

Des avances mdicales qui changeront peut-tre un jour votre pratique

Pour prendre date

q Du lait de chvre thrombolytique

Infarctus du myocarde

COMMENT RPARER UN CARDIOMYOCYTE Membrane lse Liposome porteur danticorps anti-myosine

Des liposomes pour rparer les myocardes ischmis

Reboucher les myocytes ventrs par lischmie lors dun infarctus. Ce sera peut-tre possible grce aux immunoliposomes Lors de linfarctus, les membranes externes des myocytes qui ont cess dtre irrigus se dchirent, les macromolcules intracellulaires se rpandent dans la circulation et les cellules meurent. Ce phnomne de ncrose, qui dbute 20 minutes aprs le dbut de lischmie et stend pendant les 4 6 heures qui suivent, nest pas rversible par la reperfusion qui, au contraire, peut acclrer la mort des cellules en provoquant leur vidange, en produisant des radicaux libres toxiques etc. Une quipe de Boston vient dinventer un pansement cellulaire qui pourrait limiter le phnomne ncrotique. La stratgie est la suivante : reboucher les lsions du sarcolemme avec des liposomes afin de prserver la viabilit cellulaire. Mais comment diriger les liposomes sur les lsions ? En se servant des lments du cytosquelette cellulaire mis nu comme antignes pouvant attirer et ancrer des anticorps spcifiques pralablement intgrs dans la bicouche des liposomes. Ban An Kwaw et coll. ont utilis la

La firme amricaine Genzyme lve des chvres transgniques et les trait rgulirement pour extraire de leur lait des protines thrapeutiques. Ayant obtenu de bons rendements (un gramme de protine par litre de lait), elle compte mettre en route des essais cliniques ds avril prochain. Le produit test sera lantithrombine III. Nature medecine, octobre 1995.
q Surveillance aprs greffe du cur

Fibre myocardique Myosine

Les anticorps sont attirs par la myosine

Ancrage du liposome

Fusion des membranes

myosine comme antigne et ont incorpor des anticorps antimyosine dans leurs liposomes. Ils ont expriment le procd dans un modle dhypoxie de myocytes

de rats en culture. Aprs incubation, lattraction exerce par la myosine a t suffisante pour amener et accrocher les liposomes au niveau des lsions : le taux de survie des cellules ainsi traites a t de 90 %, alors que les cellules tmoins sont mortes 95 %. Les premires ont survcu ensuite plus dune semaine dans des conditions doxygnation normales. Quil y ait eu simple rustine ou fusion ultrieure des membranes lipidiques nest pas clair. Quoi quil en soit, cette approche innovante pourrait avoir des consquences cliniques importantes : les liposomes pourraient tre administrs par voie intra-coronaire et utiliss en conjonction avec la thrombolyse. Le nombre des cellules sauves de la ncrose pourrait tre sensiblement augment ce qui, selon les auteurs, pourrait grandement rduire la morbi-mortalit du post-infarctus. Les essais chez lanimal ont dbut ce mois-ci. (Nature Medicine, novembre 1995, vol. 1, p. 1195)

Marlene Rose et coll. (Harefield Hospital, Middlesex) ont trouv un moyen simple, sans danger et peu onreux de dpister les coronaropathies immunitaires qui se dveloppent frquemment dans les trois ans qui suivent une transplantation cardiaque. Il sagit de doser les anticorps dirigs contre une protine, la vimentine, libre par les cellules endothliales et/ou musculaires lisses des coronaires lorsque le systme immunitaire ragit contre le transplant. Par ailleurs, M. Rose estime que le blocage de lactivit de ces anticorps pourrait constituer une excellente thrapeutique. New Scientist, 14 octobre 1995
q Une araigne chirurgicale

Un fil de soie extrmement rsistant, non toxique, non immunogne, non dtruit par les bactries et les champignons, non dissous par les produits organiques, en un mot un fil parfait pour certaines sutures qui demandent tre particulirement striles et solides (ligaments, tendons) est en cours dexprimentation animale. Cette soie, fabrique jusqu prsent par une araigne dAmrique du Sud pour tisser sa toile, pourrait bientt tre produite par gnie gntique. Selon une communication du Dr M. Hussain au Congrs annuel de lAssociation des pharmacologues (Miami), la protine qui la constitue a dj t clone. Science , novembre1995.
q Un moustique vasodilatateur

Gntique

q Homosexualit

Drives sexuelles : un dbut dexplication

q Transsexualit

Quest ce qui fait que les garons effmins et les filles garons manqus (les Sissi boys et les Tomboys girls comme les appelle un psychiatre amricain) ont, souvent depuis leur tendre enfance, la conviction profonde dtre ns du mauvais sexe et se comportent de faon paradoxale ? Peut-tre la dimension fminine dune petite structure nerveuse situe la base du cerveau et dont le rle semble essentiel pour le comportement sexuel, du moins chez lanimal : le noyau de la strie terminale (NST) de lhypothalamus. Dans une tude anatomique post-mortem portant sur 42 sujets (transsexuels, homosexuels, htrosexuels hommes et femmes), une quipe nerlandaise vient de montrer que chez les six transsexuels examins (une petite srie), le volume du NST tait un peu infrieur celui des femmes (1,3 mm 3 contre 1,73 mm3 en moyenne ; n.s.) et bien infrieur celui des hommes tmoins (3 mm3), quils soient htro ou homoN 24 1995 A.I.M.

sexuels. Ces observations permettentelles daffirmer que le cerveau est un organe sexuel ? Les auteurs estiment que limprgnation hormonale lge adulte (les transsexuels avaient tous eu recours des traitements estrogniques ou une castration pour paratre plus conformes leurs dispositions mentales) ne peut expliquer la diffrence de taille du NST. En revanche, ils pensent que celle-ci pourrait tre due une action organisatrice des hormones sexuelles au stade du dveloppement (hypothse vrifie exprimentalement chez le rat). Ceci nous ramne lternel dilemme de loeuf et de la poule, inhrent aux corrlations entre dveloppement du cerveau et comportement. Il faudra attendre que limagerie nous fournisse des mesures neuro-anatomiques fiables, avant traitement et de manire rpte chez un mme sujet diffrentes poques de sa vie pour avoir la rponse , pense le neurophysiologiste S.M. Breedlove. Nature, 2 novembre 1995

Dean Hamer (laboratoire de biochimie du NIH, Etats-Unis) persiste et signe : il existerait bien un lien de causalit entre homosexualit masculine et chromosome X. Le chercheur vient de confirmer les rsultats dune tude quil avait publie il y a deux ans, rapportant une concordance anormalement leve de plusieurs marqueurs ADN situs sur le locus Xq28 du chromosome X chez des frres homosexuels. Ltude comprenait 40 familles. Ayant examin 33 familles supplmentaires, il confirme aujourdhui la corrlation chez lhomme, mais na pas, en revanche, retrouv de lien chez des soeurs lesbiennes. Les familles tudies excluaient celles dans lesquelles le pre ou loncle taient homosexuels. Certaines formes dhomosexualit masculines seraient donc transmises par la mre et lies gntiquement au chromosome X. La prdisposition gntique ne sappliquerait pas aux femmes. Par ailleurs, il semble hautement improbable quune variation gntique unique soit prsente chez tous les homosexuels et absente chez tous les htrosexuels estiment les chercheurs, qui penchent pour une explication multifactorielle de ce comportement. Nature Genetics, Novembre 1995

Le maxadilan a t dcouvert fortuitement par des chercheurs amricains qui avaient observ que les piqres du phlbotome, linsecte qui transmet la leishmaniose, provoquaient une importante rubescence cutane. Teste sur quatre sortes dartres animales, la protine produite par les glandes salivaires de linsecte a eu un effet quatre fois suprieur celui obtenu avec la nitroglycrine ! Reste maintenant savoir si leffet pourra tre reproduit chez lhomme et si il sera utilisable en thrapeutique (HTA, spasme artriel). Communication du Dr John F. Keaney (Boston) au congrs de lAmerican Heart Association (Anaheim., Californie)
q Une protine de la douleur

Une molcule orpheline appartenant la famille des endorphines et dcouverte rcemment par J.C. Meunier (Toulouse) vient enfin de trouver un toit. Inject dans des cerveaux de souris, le peptide, qui ressemble la dynorphine A et dautres opiodes, se lie avec une grande affinit aux rcepteurs ORL1 prsents en grande quantit dans le cerveau. Mais au contraire de ses cousines analgsiques, cette protine rend les souris hypersensibles la douleur. Ses dcouvreurs ont donc propos de la baptiser nociceptine. Linhibition de ses rcepteurs pourrait constituer la base dune nouvelle gnration danalgsiques. Nature, 12 octobre 1995

Alzheimer

Tout nest pas noir !

De nouvelles pistes thrapeutiques, un allgement du poids de la gntique, font souffler un vent despoir
(voir aussi p. 39 notre article sur le mode daction de la tacrine). q Allle 4 : une culpabilit allge q Activation du CRF

Pour prendre date

q Le fameux NO : non seulement un vasodilatateur, mais aussi un neurotransmetteur Cest ce que suggre une quipe amricaine qui a montr, chez la souris mle, quun dficit en NO-synthtase neuronale provoque un comportement extrmement agressif et une vritable boulimie sexuelle. Attaques sauvages et copulations incessantes caractrisent ces animaux lorsquils sont mis en prsence de congnres mles (quils soient sauvages ou dficitaires) ou femelles (quelles soient en priode doestrus ou non). Ce modle exprimental, qui confirme que la NO-synthtase est effectivement implique dans la modulation des comportements agressifs et sexuels, est rapprocher de ce qui est observ galement chez la souris prsentant une mutation du gne de la monoamine oxydase A (Voir larticle Dficit enzymatique et comportement agressif en page 59 de ce numro). Nature, 23 novembre 1995 q SEP : confirmation de lefficacit du copolymre I sur lvolution de la maladie Lextension 36 mois de lessai de phase III qui portait sur 24 mois a en effet permis de confirmer la rduction significative du nombre de pousses, un allongement du dlai de rechute et un ralentissement de la progression de la maladie. La persistence de lefficacit, qui tmoigne de la non production danticorps neutralisants, fait de ce polymre proche de la protine de la myline un candidat potentiel pour le traitement de fond de la SEP. Communiqu de la firme isralienne TEVA, qui produit le copolymre I sous le nom de Copaxone. q Cytotoxiques : aprs lif, le gui Une toxine extraite du gui pourrait bientt, aprs les taxodes extraits de lif, tre utilise pour dtruire les cellules cancreuses et celles qui sont responsables du rejet des organes transplants. La structure de la lectine du gui est un dimre compos de chanes de protines semblables celles de la ricine (poison violent bien connu des espions). In vitro, la toxine sest montr capable de dtruire les ribosomes. Lexprimentation animale devrait prochainement commencer. New Scientist, 4 novembre 1995.

Accus dtre lune des causes du dveloppement de la maladie dAlzheimer, lallle epsilon 4 du gne de lApo E ne serait responsable que de 50% de dmences 90 ans chez les homozygotes et dun tiers des cas chez les htrozygotes. Ces rsultats proviennent dun tude mene par des chercheurs australiens sur un chantillon de la population gnrale : 1135 personnes ges testes sur le plan cognitif en 19901991 par A. Henderson et dont 638 ont pu tre retrouves et analyses gntiquement en 1994. Dans cette population, la prsence de lallle 4 sest rvle rare (12,9 %), et lhomozygotie (gnotype 4/4) encore plus rare (10 patients seulement). Bien quencore levs, ces chiffres sont nanmoins trs infrieurs ceux obtenus par extrapolation dans des populations de malades (certains auteurs attribuaient l4 une pntrance dpassant 90 % !) et devraient (un peu) rassurer les porteurs de la mutation inquiets sur le devenir de leurs fonctions cognitives. Lancet, 25 novembre 1995.

(corticotrophin releasing factor) : un nouveau traitement ? Cest ce que suggre lquipe de Dominic Behan (San Diego, Californie) qui a montr dune part que cest le CRF libre et non le CRF li une protine spcifique (CRF-BP) qui est abaiss dans la maladie dAlzheimer et dautre part, que lutilisation de ligands spcifiques dissociant le CRF du complexe CRF-BP permettait daugmenter les taux synaptiques de CRF libre et de rtablir les fonctions cognitives, sans influencer toutefois les mcanismes de lanxit. Rappelons que le CRF est un peptide scrt par lhypothalamus qui agit sur lhypophyse en stimulant la scrtion dACTH, lhormone rgulatrice du systme cortico-surrnalien. D. Behan a

compar, par autopsie, les cerveaux de 10 patients atteints dAlzheimer et de tmoins sans pathologie nocorticale. On savait dj depuis les travaux de De Souza et coll. raliss entre 1985 et 1987 quil existe dans lAlzheimer une diminution importante du taux de CRF. Celle-ci saccompagne dune augmentation du nombre des rcepteurs au CRF et danomalies morphologiques des neurones correspondants. On savait galement que les troubles cognitifs du malade atteint dAlzheimer taient associes un taux infrieur de CRF dans le LCR et quen revanche, le CRF augmente les facults dapprentissage et de mmorisation chez les rongeurs (Koob, 1985). La confirmation de cette piste, diffrente de celle des neurones cholinergiques, pourrait avoir des applications cliniques intressantes. Nature, 16 novembre 1995

Hypercholestrolmie

Premier essai de thrapie gnique

Il sagit dune tude pilote mene par une quipe amricaine sur cinq patients porteurs dune hypercholestrolmie familiale homozygote et gs de 7 41 ans. Cette affection redoutable en raison des complications cardiovasculaires quelle entraine, se prtait particulirement bien ce type de thrapeutique, car elle est la consquence de la dfection du gne codant pour le rcepteur des LDL. Lexprience a consist prlever des hpatocytes chez les patients hypercholestrolmiques, les transfecter avec le gne normal puis les transplanter dans le foie via la circulation portale. Lexpression du nouveau gne a t dtecte chez tous les patients dans un nombre limit dhpatocytes prlevs dans le foie quatre mois aprs le transfert. Une rduction significative et prolonge du LDL cholestrol a t observe chez trois des cinq patients ; une augmentation de 53 % du catabolisme des LDL in vivo a t note chez un patient qui a rduit son taux de LDL srique de 150 mg/dl. Aucune complication nest suvenue. Cette tude dmontre la faisabilit de la technique, labsence de morbidit et la persistance de lexpression gnique quatre mois aprs lopration. Toutefois, la variabilit des rponses mtaboliques obtenues aprs cette reconstitution gntique de faible ampleur excluent une application plus large sans que les modifications ncessaires pour obtenir un transfert de gne plus important naient t apportes. Les hypocholestrolmiants (voir p. 12) ont encore de beaux jours devant eux ! Nature Medicine, Novembre 1995

q Dmence snile :

un plateau 95 ans ! Laugmentation de lesprance de vie dans les pays riches rend trs important le problme de la dmence snile. Notre destin est-il de payer par la draison le gain de longvit ? Une mta-analyse des travaux pidmiologiques ralise sur des populations ges de plus de 80 ans rpond par la ngative. La progression de la prvalence de la dmence snile se ralentit entre 80 et 84 ans ; le plateau (de 40 % tout de mme !) est atteint vers 95 ans. Ainsi la frquence de cette affection parait tre lie lge et non au processus de vieillissement luimme. Lancet, 7 octobre1995

Le Professeur

Barazu

par Got et Lewis

Avec laimable autorisation de Synthlabo

N 24 1995 A.I.M