La enfermedad de POMPE, otra gran desconocida

(Antonio M Ban Hernndez, Presidente de la Asociacin Espaola de Enfermos de Glucogenosis) La enfermedad de Pompe es una enfermedad metablica hereditaria, que consiste en una deficiencia congnita de la enzima alfa 1.4 glucosidasa, traducindose la misma en una acumulacin creciente de glucgeno en el mbito lisosomal, que afecta, principalmente, al tejido muscular. Hay medio centenar de enfermedades genticas producidas por deficiencias en las enzimas lisosomales y la enfermedad de Pompe es una de ellas. Tambin es conocida, por ejemplo, como glucognesis tipo II o Dficit de maltasa cida, Se estima que la incidencia de todos los subtipos clnicos es de uno por cada 40.000 nacimientos. La enfermedad de Pompe se da en todas las razas, y al ser una enfermedad autosnica recesiva, afecta por igual a hombres y a mujeres. Se calcula que, tan solo en los pases desarrollados, puede haber al menos unos 5.000 enfermos vivos. La enfermedad de Pompe es pues, un error innato del metabolismo que afecta al gen encargado de dar la orden de la sntesis de la enzima alfa 1.4 glucosidasa en los lisosomas. Dicho gen (GAA) se encuentra localizado en el brazo largo del cromosoma diecisiete (17q), Dependiendo del tipo de mutacin en el gen, existir una deficiencia total o parcial de la encima lisosomal 1.4 glucosodasa en las clulas del organismo .Esta deficiencia puede tener repercusiones sobre diversos tejido, aunque el efecto mas notable se produce en las clulas musculares, pues en ella se acumula gran cantidad de glucgeno residual. El deposito creciente de glucgeno en los lisosomas interfiere con la funcin celular y causa daos en las clulas. Se han identificado un gran numero de mutaciones del gen GAA, que pueden consultarse, por cierto, en la base de datos http://www.pompecenter.nl.

Tres variedades
Existen tres variedades de la enfermedad de Pompe: la infantil, la juvenil y la adulta, definidas cada una de ellas segn la edad de aparicin de los sntomas y la velocidad de progresin de la enfermedad, estando ambos parmetros determinados por el grado de actividad enzimtica del paciente (inferior al 1% de los valores normales en la edad infantil, entre el 1% y el 10% en la juvenil y entre el 10% y el 20% en la adulta). Los pacientes con la variedad infantil presentan la afectacin mas severa. Aunque los afectados parecen sanos al nacer, los primeros sntomas graves suelen detectarse al segundo mes de vida. La enfermedad progresa entonces muy rpidamente al depositarse el glucgeno, principalmente en el msculo esqueltico y en el corazn. En ausencia de tratamiento es muy raro que estos nios superen el ao de vida, estando la esperanza media de vida en torno a los ocho meses. El fallecimiento de los afectaos suele estar provocado por un fallo cardio-respiratorio, siendo muy frecuente la presencia se infecciones pulmonares que degeneran en neumona. Aunque cada paciente puede presentar peculiaridades propias, puede afirmarse que los sntomas mas caractersticos de esta variedad son: miocardiopata hipertrfica, sudoracin profusa ,macroglosia leve, cianosis, hepatomegalia moderada, dificultades para ingerir alimento, hipotona severa y progresiva, dificultad respiratoria aguda y progresiva. Los sntomas de las variedades tardas de la enfermedad, son los propios de una miopatia y pueden aparecer desde los tres primeros aos de vida hasta tan tarde como la sptima dcada de vida. Cuanto mas precoz sea la aparicin de los sntomas, mayor es el grado de afectacin del paciente. En las formas tardas de la enfermedad, los pacientes tienen una actividad enzimtico residual que, normalmente, es suficiente para que no se produzca una afectacin cardiaca. Sin embargo, el glucgeno si se acumula en el msculo esqueltico y en los casos mas severos en el

hgado. Aunque el deposito de glucgeno no se almacena tan rpidamente como en la variedad infantil, la enfermedad es progresiva, con efectos devastadores sobre la calidad y esperanza de vida de los afectados . En la variedad juvenil los primeros sntomas aparecen en la primera dcada, frecuentemente en el tercer ao de vida. Un primer signo de la enfermedad en estos nios es la dificultad para alcanzar a tiempo las habilidades motoras propias de la edad. En las etapas iniciales de la enfermedad surgen problemas a l hora de realizar pequeos esfuerzos fsicos, tales como subir escaleras, y mas adelante, los afectados terminan caminando con dificultad. A medida que progresa la enfermedad se ven principalmente afectados el tronco y los miembros inferiores, que tienen una consistencia firme al tacto. La escoliosis, la aparicin de contracturas en las articulaciones y el acortamiento de los ligamentos son complicaciones frecuentemente asociadas al progreso de la patologa. Mas adelante surgen problemas para ingerir alimentos y una severa insuficiencia respiratoria, que provoca la aparicin de neumonas recurrentes. Es frecuente que los afectados se encuentren por debajo de su peso ideal, lo que acelera el proceso de degradacin muscular. Este inconveniente se puede paliar mediante la implantacin de una gastrostomia. En pocos aos, los enfermos terminan en silla de ruedas y se hacen dependiente de la respiracin asistida, primero de forma nocturna mediante la utilizacin de respiracin asistida no invasiva (CPAP, BIPAP), y mas adelante con una ventilacin permanente a travs de traqueostoma, En ausencia de tratamiento, la mayor parte de los afectados, fallecen durante la segunda dcada de vida. La variedad adulta suele debutar entre la segunda y la sptima dcada de vida como una miopatia lentamente progresiva que puede degenerar en insuficiencia respiratoria, Entre las complicaciones frecuentes estn la dificultad o imposibilidad para caminar y la aparicin de problemas de columna y de contracturas musculares. A medida que la enfermedad progresa, los afectados pueden acabar en silla de ruedas y pueden hacerse dependientes de respiracin asistida. Los primeros signos de insuficiencia respiratoria suelen ser la aparicin de frecuentes dolores de cabeza durante la noche, dificultades para dormir, nauseas y dipne. Los afectados son muy proclives a infecciones respiratorias agudas que pueden ser causa frecuente de fallecimiento.

Terapias
Dentro de las terapias que se investigan actualmente para proporcionar una cura de la enfermedad de POMPE, la terapia de substitucin enzimtica (TSE) es la nica que ofrece unas perspectivas slidas de tratamiento de la enfermedad en un futuro inmediato. Desde 1998, se han llevado a cabo ensayos clnicos con seres humanos para probar la eficacia de la TSE. Los ensayos se han centrado en la administracin de una forma percusora de la enzima alfa1.4 glucosidada capaz de penetrar en los lisosomas. Dicha variedad de la encima se obtiene mediante tcnicas de ingeniera gentica y se conoce como alfa1.4 glucosidada humana recombinante. Los primeros ensayos de la enzima alfa 1.4 glucosidada humana recombinante, fueron llevados a cabo en Holanda, por la compaa farmacutica Fharmig, que produjo la encima a partir de leche de conejos transgenicos. Poco despus, la compaa farmacutica Synpac, empez a realizar tambin sus propios ensayos clnicos en Estados Unidos, pero con un producto desarrollado a partir de clulas CHO (Chinese Hamster Ovary). Sin embargo, desde 2000, la produccin del medicamento y los posibles derechos de comercializacin de estas dos versiones iniciales de la enzima se encuentran exclusivamente en manos de la compaa farmacutica norteamericana Genzyme, que ha optado por producirla enzima tan solo a partir de clulas CHO, al igual que se hace ya para otras enfermedades lisosomales. Recientemente, Genzyme ha desarrollado una nueva versin de la enzima CHO, de mas fcil produccin a gran escala, cuya entrada en el merado farmacutico se espera que se lleve a cabo en breve bajo el nombre comercial Myozyme. Los ensayos desarrollados por Genzyme se encuentran en la actualidad en su Fase iii. Hasta la fecha se han llevado ensayos clnicos en Holanda, Estados Unidos, Alemania, Francia, Blgica, Reino Unido y Taiwn, y se han establecido programas de uso en alguno de esos pases, as como en Canad, Italia, Espaa, etc. En dichos ensayos, los pacientes recibieron una infusin intravenosa

bisemanal de Myozyme ( o de sus versiones anteriores) de 20 mg/kg o de 40 mg/kg (dependiendo del grado de afectacin), aunque para algunos pacientes se han probado dosis mayores. La edad media de inclusin en los ensayos clnicos fue aproximadamente de cuatro meses de vida. Los resultados, que hasta la fecha, se han obtenido en los ensayos clnicos pueden resumirse de la siguiente forma: 1) Ha tenido lugar un aumento muy notable en las expectativas de vida de los pacientes tratados. En la actualidad, dos tercios de los pacientes tratados se encuentran con vida, habiendo alcanzado algunos de los pacientes infantiles la edad de cinco aos, no estando documentado que ningn caso de la variedad infantil de la enfermedad haya alcanzado dicha edad en ausencia del tratamiento .Ninguno de los fallecimientos ha estado provocado como consecuencia de la administracin del medicamento, ya que han sido debidos a las decisiones de las familias de cesar con la administracin del producto y/o de no someter a los pacientes a una prolongacin de la vida mediante tcnicas de respiracin asistida. 2) Se ha producido una mejora generalizada de la afectacin cardiaca en la practica totalidad de los pacientes infantiles tratados, traducida tanto en una mejora de la funcin cardiaca como en la disminucin del tamao del corazn. 3) Igualmente se ha producido una mejora generalizada de la afectacin heptica en la practica totalidad de los pacientes tratados. 4)En la mitad de los pacientes que siguen con vida tras la administracin de TSE, tambin ha tenido lugar una notable eliminacin de glucgeno en el diafragma y en el msculo esqueltico. Estos pacientes son capaces de respirar autnomamente y han alcanzado niveles de actividad motora que pueden considerarse prcticamente normales para su edad.

Cuanto mas precoz sea la aparicin de los sntomas, mayor es el grado de afectacin del paciente.
No obstante, es cierto que no todos los pacientes han respondido igual en la TSE, pues no todos han sobrevivido a la enfermedad y entre los que lo han hecho, parte de los pacientes han alcanzado tan solo cotas muy modestas en lo que se refiere al desarrollo de sus funciones motoras y a la mejora de su capacidad respiratoria. En cualquier caso, el hecho de que se haya logrado que pacientes con la variedad infantil de la enfermedad hayan llegado a cumplir los cinco aos de vida, respirando autnomamente, siendo capaces de ingerir alimentos y pudiendo caminar de manera independiente, supone un logro sin precedentes en la historia de la medicina.

La terapia de substitucin de la enzima es la nica que ofrece unas perspectivas slidas de tratamiento en un futuro inmediato. Investigacin
Buena parte de la investigacin reciente de la enfermedad de Pompe se ha centrado en el desarrollo de terapias genticas que pudieren proporcionar una correccin duradera del defecto gentico que causa la deficiencia enzimtica .La mayor parte de los estudios se ha basado en la utilizacin de virus adeno-asociados capaces de infectar las clulas y permitir la introduccin del gen que da la orden para lo sntesis de la encima alfa 1.4 glucosidasa. Siguiendo este enfoque, se han logrado muy buenos resultaos en ensayos pre-clnicos con modelos animales en los que, mediante infusin endovenosa, se logra una notable absorcin del gen en el hgado con el objeto de hacerle fabricar la encima para que esta sea distribuida por el resto del organismo, o bien en los que se ha logrado infectar directamente a ciertos msculos del organismo que, una vez una vez alcanzados por el vector vrico, son capaces de generar la enzima y hacer que esta llegue tambin a otros msculos. Igualmente, tambin se ha llevado a cabo con xito ensayos con modelos animales y los que se ha logrado insertar el gen directamente en las clulas musculares mediante mtodos de induccin gentica no vricos, tales como la utilizacin de un can de partculas o el uso de vectores de oligonucleotidos. En todos estos ensayos se ha logrado una correccin duradera (de al

menos seis meses del defecto gentico y un aumento notable de la actividad de la enzima alfa 1.4 glucosidada, con el consiguiente descenso del deposito de glucgeno en el msculo. En cualquier caso, aunque los resultados son esperanzadores, todos los intentos recientes de desarrollo de una terapia gentica, contra la enfermedad se han llevado a cabo exclusivamente con modelos animales y ninguno de ellos ha probado todava, directamente, con seres humanos, si se excepta un intento que tubo lugar, sin xito, en 1996. Las terapias genticas todava presentan problemas, como la reaccin del sistema inmunolgico frente a la infeccin con vectores vricos, la toxicidad de dichos vectores en las dosis utilizadas, o el control de los efectos secundarios que este tipo de terapias podran tener sobre el organismo humano. No cabe duda de que los avances en este campo estn siendo espectaculares y de que en los prximos aos, el tratamiento de la enfermedad de Pompe vendr a travs de este tipo de terapias en combinacin con la TSE. La posibilidad de tratamiento de los pacientes con la TSE supone que un diagnostico precoz de la enfermedad se convierta en un proceso esencial para que los enfermos no desarrollen secuelas irreversibles con anterioridad a su tratamiento. Esto adquiere especial relevancia para la variedad infantil de la enfermad, donde un retraso en el diagnstico de tan solo unas semanas, puede condicionar de forma definitiva la evolucin futura del paciente, incluso si se le proporciona la TSE. La AEEG considera que no existe un sifuciente grado de concienciacin en los hospitales espaoles sobre este aspecto, y que no se procede con la celeridad necesaria en el diagnostico ante una sospecha de la enfermedad de Pompe. El diagnostico de la enfermedad implicaria la realizacin de las suguientes pruebas: anlisis de laboratorio, pruebas cardicas, electromiograma, una biopsia muscular. La enfermedad de Pompe se puede detectar prenatalmente y la recomienda que las familias con antecedesntes directos o indirectos, principalmente de la variedad infantil de la enfermedad, realicen algunas de las siguientes pruebas de deteccin en posteriores embarazos. La Asociacin Espaola de Enfermos de Glucogenosis (AEEG9 lleva funcionando desde 1999 y formamos parte de FEDER (Federacin Espaola de Asociaciones de Enfermedades Raras), de EURORDIS (Federacin Europea de Asociaciones de Enfermedades Raras), y tambin de la IPA (International Pompe Association). En este momento contamos con un centenar aproximado de socios, siendo la mayora de ellos afectados y familiares de afectados por tres tipos de glucogenosis: la glucogenosis tipo I (Von Gierke), la glucogenosis tipo II ( Pompe), y la glucogenosis V (McArdle). Tenemos publicadas guas informativas de todos estos tipos. Todas aquellas personas que necesiten mas informacin pueden ponerse en contacto con nosotros en la siguiente direccin electrnica: amhernan ual.es, o al siguiente telfono: 9688048437. Aquellos mdicos interesados en obtener mas informacin sobre la enfermedad y su tratamiento pueden ponerse en contacto con el asesor medico de la AEG en la siguiente direccin: Dr. Manuel J. Lorente Acosta, Unidad de Cuidados Intensivos Peditricos, Hospital Torrecrdenas, Pasaje Torrecrdenas s/n, 04009 Almera. Correo electrnico: miorente arrakis.es. Fuente: Fundacin AFIM