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Terapia génica y principios bioéticos

Elaborado por: GUZMÁN OLEA EDUARDO, MEJÍA MARBÁN LILLIAN,


ORTIZ GIL MIGUEL ÁNGEL, PAREDES GARCÍA PRISMA y TORRES
MONTIEL RAFAEL.

1. Antecedentes

El genoma humano es el total de material genético (ADN) que contiene un


individuo, a partir del cual se construyen todos los elementos bioquímicos y
moleculares necesarios para vivir. Las alteraciones en el material genético de un
organismo pueden generar una gran variedad de problemas entre ellas algunas
enfermedades, por lo que desde 1990 y con el desarrollo del Proyecto del
Genoma Humano (PGH), comenzó a desarrollarse la terapia génica en seres
humanos, la cuál consiste en la introducción o corrección de genes exógenos
normales a células somáticas de un paciente con el fin de corregir un error
genético congénito o para modificar su patrimonio genético y curar ciertas
enfermedades1-2 de origen genético, pues desde finales del siglo XX, se han
considerado a las enfermedades genéticas como una de las principales causas
de morbilidad y mortalidad en el mundo occidental. 3

La terapia génica apareció hace más de 30 años y desde su origen provocó


controversias éticas, filosóficas y teológicas. La perspectiva actual de la terapia
génica es corregir alteraciones genéticas causantes de enfermedades. La biología
actual sostiene que todo ser vivo resulta de la interacción de su genoma con el
medio ambiente (incluye el intracelular), historia o circunstancias. Hay dos
intenciones fundamentales en la terapia génica de individuos. La terapia de células
somáticas y terapia de células germinales. La terapia de células somáticas cura a
los individuos pero no cura a su descendencia, lo que produce un problema ético
grave. 4
La primera intervención clínica basada en terapia génica se realizo en 1990, en
una niña de cuatro años, que sufría una inmunodeficiencia combinada grave.
Actualmente se encuentran en desarrollo más de 400 ensayos de terapia génica
que están encausados a corregir enfermedades como: cáncer, sida, fibrosis
quística, etc. Más de la mitad de todos los estudios clínicos de terapia génica se
centran en el cáncer, pero el siguiente grupo en importancia, alrededor de un 10%,
tiene como objetivo la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
agente etiológico del sida. La eficacia de las terapias génicas para trastornos
complejos, poligénicos, está evidentemente más distante que en el caso de las
afecciones monogénicas. No se pueden silenciar, por otra parte, los fracasos
habidos, incluso con muertes de pacientes, por la aplicación de esa terapia
génica.3

Actualmente Investigadores de los Estados Unidos, han demostrado la eficacia de


una terapia génica para luchar contra el SIDA. El objetivo fue introducir al humano
una ribozima, (enzima que evita la producción de dos proteínas clave relacionadas
con la replicación del VIH). La terapia génica logró mejorar el sistema inmune de
los pacientes y subir el recuento de linfocitos CD4 (células afectadas por el VIH).
Este ensayo también demostró que esta terapia es segura, por lo que podría
convertirse en una opción atractiva para combatir el SIDA, ya que con un único
tratamiento se podría reducir la carga viral del paciente, así como preservar su
sistema inmune y evitar los tratamientos convencionales con antirretrovirales.5 Por
otra parte, se realizó la fase I de un estudio en el que se implantaron fibroblastos
genéticamente modificados para liberar NGF en ocho pacientes con la
Enfermedad de Alzheimer. Después de 22 meses de seguimiento, no se
detectaron efectos adversos asociados al procedimiento, mejoró la función
cognitiva de seis pacientes y en una autopsia se demostró una respuesta
significativa a la liberación de NGF.6

Para poder alcanzar los objetivos de la terapia génica es necesario superar


problemas técnicos basados en un marco jurídico; como el de la Declaración
Universal sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos (UNESCO, París,
11 Noviembre de 1997): “Las investigaciones sobre el genoma humano y sus
aplicaciones abren inmensas perspectivas de mejoramiento de la salud de los
individuos y de toda la humanidad, pero destacando que deben, al mismo tiempo,
respetar plenamente la dignidad, la libertad y los derechos de la persona humana,
así como la prohibición de toda forma de discriminación fundada en las
características genéticas”.1

2. Objetivo/pregunta
Objetivos:

- Identificar las dificultades en la aplicación de terapia génica.


- Conocer las consideraciones éticas que se deben tomar en cuenta en la
aplicación de terapia génica en seres humanos.

Pregunta:
¿Es ético la utilización de terapia génica en seres humanos?
3. Desarrollo del problema

Elementos que deben considerarse en los ensayos de terapia génica para


ser empleada como estrategia terapéutica

Al igual que en otro tipo de medicamentos, las investigaciones en terapia génica


deben abordar los siguientes elementos y fases antes de ser empleados como
terapia:

Fase I, se refiere a la primera introducción de un medicamento en seres humanos.


Generalmente se estudian individuos normales para determinar a qué niveles de
uso del medicamento se observa toxicidad. A continuación, se realizan otros
estudios de dosis-respuesta en pacientes, para determinar la seguridad del
medicamento y, en algunos casos, indicios iniciales de su efecto.

Los estudios fase II consisten en ensayos clínicos controlados diseñados para


demostrar la eficacia y la seguridad relativa. Generalmente, se llevan a cabo en un
número limitado de pacientes estrechamente vigilados.

Los ensayos fase III se realizan después de establecerse una probabilidad


razonable de eficacia del medicamento y tienen como objetivo obtener información
adicional de su eficacia para aplicaciones específicas y una definición más precisa
de los efectos adversos asociados al medicamento. Esta fase incluye estudios
controlados y no controlados.
Los ensayos de la fase IV se realizan después de que el organismo nacional de
registro de medicamentos haya aprobado un medicamento para su distribución o
comercialización. Estos ensayos pueden incluir investigación destinada a explorar
un efecto farmacológico específico, a establecer la frecuencia de reacciones
adversas o a determinar los efectos de la administración a largo plazo de un
medicamento. Los ensayos de la fase IV pueden también estar diseñados para
evaluar un medicamento en una población que no se ha estudiado
adecuadamente en las fases de precomercialización (como los niños o los
ancianos) o para establecer una nueva indicación clínica para un medicamento.

Este tipo de investigación debe distinguirse de la que se realiza con fines de


comercialización, de los estudios para la promoción de las ventas y de la vigilancia
epidemiológica rutinaria para detectar reacciones adversas a los medicamentos; la
diferencia es que estas últimas categorías por regla general no necesitan ser
evaluadas por comités de ética.

Los ensayos con medicamentos de la fase I deben realizarse de conformidad con


los artículos de la Declaración de Helsinki que se refieren a la investigación
biomédica, en especial se debe seguir el artículo III.2 que declara que: “Los
participantes deben ser voluntarios sanos, ya sean personas sanas o pacientes
cuyas enfermedades no se relacionen con el diseño experimental”. Sin embargo,
en el caso de la terapia génica puede justificarse la no realización de esta fase ya
que no sería éticamente justificable realizar, por ejemplo, reemplazo genético en
pacientes sanos.
Los ensayos de medicamentos de la fase II y la fase III deben realizarse de
conformidad con los artículos de la Declaración de Helsinki que se refieren a "la
investigación médica combinada con la atención profesional (investigación
clínica)". En este sentido, la realización de ensayos clínicos con terapia génica es
perfectamente aceptable, ya que según el artículo II.1, el médico tiene libertad "de
usar una nueva medida diagnóstica y terapéutica, si a su juicio ofrece la
esperanza de salvar una vida, restablecer la salud o aliviar el sufrimiento".

Desgraciadamente, en algunos ensayos con terapia génica sería necesario incluir


un grupo control al que se le administraría placebo (en aquellas enfermedades
para las que aún no hay cura). En este respecto, el artículo II.6 indica que “El
médico pude combinar la investigación médica con la atención profesional, con el
propósito de adquirir nuevos conocimientos, solo en la medida que la investigación
médica se justifique por su posible valor diagnóstico o terapéutico por el paciente”,
y desde este punto de vista la administración de un placebo no sería ético ya que
no tiene un valor diagnóstico o terapéutico para el paciente. Sin embargo, este tipo
ensayos podría justificarse bajo el concepto de que muchas veces la terapia
génica es la única opción para mejorar la vida del paciente7.

En cada una de las etapas mencionadas se presentan una serie de dificultades


que deben ser solucionadas a fin de proporcionar una terapia segura y eficiente.

Las principales dificultades metodológicas a que se enfrenta la terapia


génica son las siguientes:
A) La introducción del gen en la célula con el mayor grado de seguridad tanto
para la célula como para el gen.
B) Elección del vector adecuado.
C) Garantizar la introducción del gen únicamente en las células diana.
D) Determinar la fracción de células que deben ser corregidas para obtener un
beneficio clínico.
E) Determinar si la sobreexpresión del gen es tóxica.
F) Determinación del tiempo de expresión del gen introducido.
G) Analizar si existe activación de la respuesta inmune contra el gen
introducido o el vector empleado.
H) Garantizar que el ADN transmitido a un paciente por razones terapéuticas
no pase a las células reproductoras (óvulos o espermatozoides) y sean
transmitidos a la siguiente generación.
I) Mejorar la investigación preclínica en modelos animales relevantes desde el
punto de vista de la eficacia y la toxicidad de las estrategias ensayadas.
J) Aplicación de terapia génica de acuerdo al tipo de herencia (principalmente
enfermedades mendelianas o que involucran un solo gen).
K) Identificación del patrón de herencia responsable de la enfermedad. Son
mejores candidatas las enfermedades recesivas.
L) Identificación de la naturaleza de la mutación que causa la enfermedad. Las
enfermedades que se generan por pérdida de la función son mejores
candidatas que las que se generan como consecuencia de una ganancia
funcional.
M) Determinación del tamaño del gen que se inserta en el vector. Los genes
con secuencias de pequeño tamaño son siempre mejores candidatos.9

Principio de respeto en la terapia génica


A la hora de analizar bioéticamente cualquier enfermedad genética, deben
considerarse al menos, los siguientes factores:
I) Grado de probabilidad de que el daño ocurra (no es lo mismo el 5% que el
90%).
II) Gravedad del daño si éste ocurriera (no es lo mismo padecer una dermatitis
que una demencia).
III) La edad que tendrá la persona cuando el daño ocurra (no es lo mismo tener
la predisposición para desarrollar una demencia a los 40 años que a los 90,
aunque en este último caso las probabilidades sean del 80%). Las
enfermedades a “plazo fijo” podrían clasificarse en prejubilatorias y
posjubilatorias, con las naturales connotaciones laborales que tendría esta
separación.
IV) Posibilidades de tratar o prevenir la enfermedad (no es lo mismo
diagnosticar una enfermedad que puede ser prevenida –como la
fenilcetonuria– o bien tratada –como el hipotiroidismo congénito– que
diagnosticar afecciones sin estas posibilidades).
V) Posibles efectos en el paciente del nuevo conocimiento genético: depresión,
discriminación negativa en la familia, en el ambiente laboral o en la sociedad
en general.
- El respeto prima facie de los principios y reglas bioéticas. La veracidad, el
consentimiento informado, el respeto por la privacidad y la confidencialidad,
así como un minucioso análisis del riesgo/beneficio, son elementos que no
pueden hacerse a un lado en la toma de decisiones. Insistimos en señalar
que por riesgo no debe entenderse exclusivamente el biológico sino,
asimismo, el posible daño psicológico y social.

Uno de los problemas que se presentan en los estudios de prueba de


intervenciones con terapia génica es el consentimiento informado. ¿Tenemos
derecho a decidir por las generaciones futuras?

Hay una discusión en torno a que la se piensa que la terapia génica germinal viola
la dignidad humana porque cambia el contenido genético de las siguientes
generaciones cuyo consentimiento no puede ser y cuyo interés es dificil de
dilucidar.

Por otra parte, la terapia génica germinal pone en riesgo la integridad del
patrimonio genético humano, seleccionando y determinando características de las
futuras generaciones.

Los argumentos habituales en contra de la terapia génica germinal (TGG)


son:
1. Se entorpece la variabilidad genética que ha resultado importante para la
supervivencia de las especies. Por ejemplo, algunos genes “deletéreos”
protegen al individuo en ciertos ambientes (caso de la anemia falciforme en
las zonas palúdicas).
2. Se produce iatrogenia negativa. La intervención médica puede mejorar al
hombre en el presente, pero puede acarrear efectos colaterales indeseables
para generaciones futuras.

Dado que los embriones y su futura descendencia no pueden dar su


consentimiento para la TGG, le corresponde a los padres este papel. Si no hubiera
ningún riesgo asociado con la TGG, no existirían mayores inconvenientes con el
consentimiento informado. Si los riesgos se limitaran al embrión, tampoco habría
problemas diferentes a los que podrían suscitarse cuando los padres toman
decisiones sobre sus hijos menores. Pero se sabe que la TGG implica riesgo para
todas generaciones que desciendan de ese embrión y que, obviamente, no
pueden dar su consentimiento. Por ejemplo, una consecuencia probable de la
manipulación genética podría ser el cáncer.

Aplicación del principio de justicia en terapia génica


El principio de justicia en terapia génica, deben ser los mismos que se demandan
en todas las áreas de la medicina, ya que el problema ético de la terapia génica,
es que la eficacia clínica no ha sido todavía demostrada; a pesar de los
numerosos protocolos, se pueden producir daños irreversibles. Y no todos los
tratamientos con terapia génica han sido exitosos, se ha visto que hay riesgos.

Debido a estos riesgos, se afecta al principio de justicia del informe de Belmont, ya


que se complica la equidad en la distribución de quien merece la aplicación de la
terapia génica.

Es más probable que cuando se autorice la utilización de la terapia génica en


seres humanos exista injusticia, ya que se negara el beneficio a algunas personas,
que tenga derecho al mismo.

Se deberán tomar en cuenta y aplicar algunas formulaciones ampliamente


aceptadas sobre la justa distribución de cargas y beneficios. Estas formulaciones
son: (1) a cada persona una parte igual, (2) a cada persona según su necesidad
individual, (3) a cada persona según su propio esfuerzo, (4) a cada persona según
su contribución a la sociedad, y (5) a cada persona según su mérito8

A todo lo anterior existe algunas complicaciones, ya que la justicia equitativa es la


más difícil de resolver, más si consideramos a los países subdesarrollados y a los
países en vías de desarrollo; es difícil que haya una cierta equidad social en el uso
de esta técnica, es por esto que en justicia, todo paciente tiene derecho a recibir
tratamiento cuando su vida está en riesgo.
Las complicaciones a las que se enfrenta la terapia génica ante el principio de
justicia, se deben a que es una terapia costosa y en muchas ocasiones de por
vida, por lo tanto, no está al alcance de muchos. En este sentido, los países
desarrollados deben tomar conciencia de las dificultades en los países en
desarrollo, procurando disminuir la distancia que separa la medicina para los ricos
de la de los pobres.

Hace falta además un dialogo entre los países para establecer los fundamentos de
justicia en terapia génica, de manera que no se presente el producto de la terapia
génica como si fuera a tener un gran éxito, sin mencionar todas las dificultades
inherentes a la técnica.

Principio de Beneficencia en Terapia génica

De acuerdo con los principios de Belmont, beneficencia se define como los actos
de bondad o caridad que van más allá de la estricta obligación, para lo que existen
dos reglas generales como expresiones complementarias de beneficencia: el no
haber alguno tipo de daño y el de acrecentar al máximo los beneficios y disminuir
los daños posibles. Claude Bernard, dice que uno no debe lastimar a una persona,
no importa que beneficios pudiera traer a otros. El juramento Hipocrático exhorta a
los médicos a “beneficiar a sus pacientes de acuerdo a su conocimiento”. Por lo
que el aprender que beneficiará puede requerir exponer a personas a riesgo. Esto
genera un dilema en decidir cuándo se justifica buscar ciertos beneficios a pesar
de los riesgo que puedan implicar y cuando se debe de ignorar los beneficios a
causa de los riesgos.

La terapia génica es una tecnología de innovación, por lo que debido a ello existen
problemas éticos que deben ser resueltos para poder equilibrar entre los riesgos y
beneficios que pueda tener el aplicarse para la cura de una enfermedad. Los
estudios de terapia génica, tienen como principal objetivo el de beneficiar a la
persona que recibirá el tratamiento, a pesar de ello, no se debe pasar por alto en
la decisión de la persona para participar en el estudio, para ello se debe de
explicar los beneficios que le puedan llevar la aplicación del tratamiento que podría
o no curar el padecimiento de alguna enfermedad como las monogénicas,
neurológicas degenerativas, cáncer, herpes, hepatitis, SIDA, etc.

En caso de que una persona acepte participar en el estudio, se debe de proteger


de cualquier daño a su salud y siempre teniendo un enfoque de beneficio, esto es
regulado por un Comité de inspección, siendo un método que determina si los
riesgos que presentará a los sujetos son justificados, para ello supervisa que haya
un minucioso control de los protocolos de la investigación, particularmente, en el
uso de la terapia génica supervisa para que los vectores utilizados sean inocuos y
por lo tanto evitar inserciones en el DNA en la línea germinal. Por otra parte, Los
miembros de la investigación tienen la obligación de reconocer los beneficios y los
riesgos a largo plazo que puedan resultar del desarrollo de los nuevos
tratamientos terapéuticos, por lo que los investigadores responsables de la
investigación se deben basar en estudios previos para poder determinar la
probabilidad de los riesgos-beneficios que pueda generar la aplicación de dicha
terapia génica; esto es importante tomarlo en cuenta, debido a que no todos los
tratamientos son exitosos, por lo que se ha visto que hay riesgos, como la
infección por el vector viral, la inducción de cáncer por la inserción de un gen
supresor de tumores o al activar un oncogén, respuesta inmunológica con
respuesta inflamatoria, etc.

Consideraciones legales sobre terapia génica en México

La terapia génica se encuentra en fase de desarrollo, por lo que en el ámbito del


derecho público están sometidas a la normatividad de la Ley General de Salud y
su reglamento en materia de investigación para la salud y de prestación de
servicios de atención médica.9
El 7 de febrero de 1984 fue publicada en el Diario Oficial de la Federación por el
Presidente Constitucional de los Estados Unidos Mexicanos MIGUEL DE LA
MADRID H., la Ley General de Salud en materia de Investigación para la Salud, la
cual establece, en su titulo tercero, capitulo 1, artículos; 61, 62, 63 y 64, los
lineamientos que se deben acatar para cuando se realice investigación en seres
humanos, sobre nuevos recursos profilácticos, de diagnósticos, terapéutico y de
rehabilitación o se pretenda modificar los ya conocidos.

Dentro de esta misma Ley General de Salud Mexicana, el capítulo II (artículos 85


al 88), establecen los lineamientos para Investigación que implique construcción y
manejo de ácidos nucleicos recombinantes. En resumen, esta Ley establece que
“Se requiere la autorización de la Secretaría para iniciar la experimentación”, y que
“Las investigaciones con ácidos nucleicos recombinados deberán diseñarse en tal
forma que se logre el máximo nivel de contención biológica, seleccionado los
sistemas de huésped y vector idóneos que disminuyan la probabilidad de
diseminación fuera del laboratorio de las moléculas recombinantes …”10

La actual legislación puede ser útil, pero no suficiente, ya que por los alcances
perjudiciales que podrían presentarse con este tipo de avances seria conveniente
que se creara una reglamentación especial, donde se tratara de distinta forma a la
terapia génica en células somaticas y la células germinales, puesto que los
alcances y peligros a los que es sometido el hombre son totalmente diferentes en
cada una.9
4. Conclusiones

Esta nueva modalidad terapéutica conocida como terapia génica, abrirá una
amplia gama de oportunidades de tratamiento para enfermedades genéticas
mendelianas, tales como hemofilia y la fibrosis quística, así como para
enfermedades complejas como las neoplasias y otras adquiridas como el sida. Es
evidente que existe un largo camino por delante parar lograr la eficacia clínica
deseada, su repercusión en la medicina sería muy importante.

México no puede quedar fuera de este importante flujo de conocimientos y


tecnología, que representa la terapia génica.

La terapia génica representa una gran oportunidad, que surge de los arrolladores
avances de la biotecnología, ingeniería genética, biología molecular, genética,
informática, etc. Las cuales se traducen en mayores posibilidades para el
tratamiento, control y la prevención de las enfermedades que nos afectan. Esto
significa que la Secretaria de Salud, debe redoblar esfuerzos para el cuidado de la
salud, mediante la incorporación de nuevas intervenciones efectivas y de amplia
cobertura de los servicios de salud. México no se puede darse el lujo de ser
inherente y pasivo en el umbral del advenimiento de la terapia génica. Las
posibilidades que ofrece en cuanto al mejoramiento de la salud son muy grandes y
es absolutamente indispensable aprovecharlas.

Por otra parte la terapia génica en México, promoverá áreas de investigación


científica, abriendo nuevas oportunidades de producción de información científica,
que pueda derivar en bienes para nuestra población.

Aun cuando los costos iníciales de la terapia génica son altos, estos resultan
relativamente moderados si se compara con sus beneficios. La terapia génica en
el México necesita, la elaboración de la legislación apropiada para que el humano
pueda enfrentar los nuevos retos de la aplicación de esta técnica, dentro de un
marco jurídico que proteja los derechos del individuo y, al mismo tiempo promueva
el desarrollo de estas nuevas aéreas de la ciencia con apego al respeto de los
derechos humanos y a los valores de nuestra sociedad.
6. Bibliografía

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Genoma Humano. Acta Bioethica, 2004 año/vol. X, número 002 Organización Panamericana de la
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2
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Energy Office of Science, Office of Biological and Environmental Research, Human Genome
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3
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Fisiopatología y Genética Molecular Humana Centro de Investigaciones Biológicas. C.S.I.C.
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4
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growth factor gene therapy for Alzheimer disease. Nat Med. 11(5):551-5; 2005.
7
Pautas Éticas Internacionales para la Investigación y Experimentación Biomédica en Seres
Humanos. ISBN 92 9036 056 9. Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias
Médicas (CIOMS), 1993, Ginebra, pp.57-58. Declaración mundial de Helsinki.
8
Informe Belmont. Principios éticos y directrices para la protección de sujetos humanos de
investigación. Reporte de la Comisión Nacional para la Protección de Sujetos Humanos de.
Investigación Biomédica y de Comportamiento
9
Kohn GA, Otomurio D, Bortz J y Sánchez NI. Gene Therapy: Medical Treatment, Eugenics or
Inheritance’s Hygiene? Acta bioeth.2004; 10(2) pp 143-153
10
Prieto Sierra MJ. Consideraciones genéticas, éticas y legales sobre las terapias
génicas.Derecho y cultura UNAM. Invierno 2001/primavera 2002.
11
Ley General de Salud. Cámara de Diputados del H. Congreso de la Unión.
[http://www.diputados.gob.mx/LeyesBiblio/pdf/142.pdf]