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AlteraoeConservaodosMedicamentos

Autores
AnselmoGomesdeOliveira Prof.Adjunto.DepartamentodeFrmacoseMedicamentos,FaculdadedeCinciasFarmacuticas Unesp MariaVirgniaScarpa Prof.AssistenteDoutor:DepartamentodeFrmacoseMedicamentos,FaculdadedeCincias FarmacuticasUnesp FaculdadedeCinciasFarmacuticasdaUnesp.RodoviaAraraquaraJakm01,CEP14801902 Araraquara,SP,Brasil. :oliveiag@fcfar.unesp.br

IIntroduo
Aindaqueaindstriafarmacutica,hmuitotempo,eraconscientesobreaimportnciado estudodaestabilidadedemedicamentosnodesenvolvimentodenovosprodutos,somenteporvolta dosanos60quecomearamosavanosreaisnessareadeconhecimento.Essesestudos incluemanlisedetalhadadosmotivosquepodemlevarmodificaodaestabilidade,tantodos frmacoscontidosnafrmulafarmacutica,comotambmdaformafarmacuticacomoumtodo, incluindosetodososadjuvantesfarmacotcnicos.

IIInflunciadosAgentesFsicos
Oefeitodosagentesfsicosnotemumarelaodiretacomfrmulafarmacuticaeincluifatores comoatemperaturadearmazenagem,luz,umidadeeradiaesionizantes. TemperaturaOaumentodatemperatura(calor)teminflunciadiretanaestabilidadefsicade muitasformasfarmacuticas,taiscomosolues,emulses,semislidos,suspenses, supositrios,etc.Asalteraescausadasincluem,desdeamodificaesreolgicas,jqueinterfere significativamentenaviscosidade,deformaesgeomtricasnaformafarmacutica,contribuiparaa desestabilizaodesistemasemulsionadosoususpensos,almdefavoreceraevaporaode solventesvolteis,aqualpodecausarrecristalizaes. Emboraocalornoalteremecanismosdereaesdedecomposiodefrmacos, umdos fatoresdeterminantesdavelocidadededecomposio.Porexemplo,adecomposiodoantibitico cefalospornicocefaclor,empHneutro,ocorreporaminliseintramolecular(figura1),cuja o velocidadedependentedatemperatura,deformaqueacada10 Cdeaumentonatemperatura,a constantedevelocidadededecomposioaproximadamenteodobro(tabela1).

Tabela1variaodaconstante develocidadededecomposiodeprimeiraordemdo cefaclor,comatemperatura Temperatura(oC) 30 40 50 60


5 1 10 xkobs(s ) 1,785

3,653 7,640 16,90

Deveseressaltarqueosmedicamentosquepodemserarmazenadostemperaturaambiente( o 25 C),otempototaldaestocagemcorrespondeaoprazodevalidadedomesmo,isto,tempoem queomedicamentodemoraparasedecomporem10%.Entretanto,duranteotransporte,o medicamentonodeveficarexpostoluzsolardiretanemsubmetidoaaltastemperaturas,em razodequeessasvariaesnoforamconsideradasnoclculodoprazodevalidadedomesmo. Poroutrolado,adiminuiodatemperatura(frio)podeserexcelenteagenteprotetor, principalmenteparaoscasosdesoros,vacinaseopoterpicos. Mas,emalgunscasos,o resfriamentotambmpodesercausadealteraes,provocandoprecipitaesourecristalizaes emleos,taiscomoleodefgadodebacalhau,leodercino,leoderosas.etc.Definesecomo frio,atemperaturaquenoexceda8,510oC.

LuzAdecomposiofotoqumicadecorrentedaabsorodeluzouenergiaradiantepela
molculadofrmacofotossensvel.Geralmente,asradiaescomcomprimentosdeondamenores que500nm,maisespecificamentenafaixade290450nm,quesoresponsveispelafotlise. Parececlaroqueessetipodealteraodependedafacilidadecomquealuzsepropaganomeioque contmofrmaco.Dessemodo,devidoamaiorfacilidadedepropagaodaluz,formas farmacuticastransparentes,taiscomosolues,xaropeseelixiressomaissusceptveisde alteraesquesuspenses,emulses,ps,comprimidos,etc. Asalteraesfsicasprovocadaspelaluzsomenosimportantesqueaqumicas,porque geralmenteouofrmacoconservasuaspropriedadesfarmacolgicasouosfenmenosso reversveis.Como,porexemplo,aeritrocentaurina,umtnicoamargoincolor,quepeloefeitodaluz o adquirecoloraovermelha,voltandosuaestruturaoriginalincolorporaquecimentoa130 C.

Asalteraesqumicassoasmaissignificativas,emrazodeque,namaioriadasvezes,os fenmenossoirreversveis,mas,emalgunscasos,podemserreversveis.Incluemreaesde isomerizao,reduo,oxidao,dimerizao,etc.

Osmtodosdeproteocontraasalteraesprovocadaspelaluzestodiretamenterelacionados comaescolhacorretadorecipientefinaldomedicamento.Orecipientedeveproporcionarproteo contraaluzouserresistenteluz.Asnecessidades,comrelaotransmissodeluz,sejapor proteoouresistncia,oupropriedadedoprpriomaterialconstituintedorecipienteou propriedadederivadadaaplicaodealgummaterialrevestidorsobreele.Recipientes transparentes,coloridosoutranslcidos,podemtornaseresistentesluz,pormeiodeum revestimentoopacoqueocoloquedentrodoslimitesdasexignciasdetransmissodeluz.Limites deTransmissodeLuz.Porexemplo,aXXIIIediodaFarmacopiaAmericanadescrevequea transmissodeluzparafrascosdevidrotipoNPefrascosplsticosparaprodutosdeusooraloude administraotpicanodeveexcedera10%. DeacordocomaFarmacopiaAmericanaXXIII,oslimitesdetransmissodeluzparafrascosde vidroseplsticosvariamcomovolumenominaldosmesmoseencontramsedescritosnatabelaII TabelaIILimitesdetransmissodeluzparafrascosdevidro Tamanho nominal (ml) 1 2 5 10 20 50 PorcentagemdeTransmissode entre290450 luz nm Frascos Ampolas Fechados 50 25 45 20 40 15 35 13 30 12 15 10

Paraostamanhosintermedirios,aplicaseovalorimediatamentesuperior,eparafrascos maioresque50mlaplicaolimitedosfrascode50ml. Umidadeumdosprincipaisfatorescausadoresdealteraesemmedicamentos.Adespeitodo fatodequeaguaosolventedeprimeiraopoemqualquerprocessodesolubilizao,tambm ummeionaturalparareaesdehidrlise.Frmacos,comoocidoacetilsaliclico,procanae cloranfenicol,contendofunesorgnicasstereseamidas,soextremamentesensveis:

RadiaesIonizantes Aimportnciadasradiaesionizantesestnautilizaofarmacuticacomo tcnicadeesterilizao,aplicveisaformasfarmacuticascomoinjetveiseoftlmicos.Asespcies deradiaesmaisempregadassoraioscatdicoseraiosgama.Entretantodeveseressaltarque apesardotempodeexposioserextremamentecurto(cercade1segundo),algunsfrmacos comoainsulinaetetraciclinassofacilmentedestrudas.Poroutrolado,amaioriadosantibiticos, corticosterides,sorosevacinassoresistentes.

IIIInflunciadeAgentesQumicos
Oefeitodeagentesqumicospodeserdenaturezaexternaformulao,taiscomocontaminantes originadosdorecipientequecontmomedicamentooudenaturezainterna,dependendodos constituintesdafrmulafarmacutica. 3.1Fatoresdenaturezaexternaformulao RecipientesAnaturezadosrecipientesdeveserconsideradatantonafasedeproduocomona fasedearmazenagemdoprodutoacabado,desdequeelesentramemcontatodiretocomo medicamento.Duranteaproduoindustrial,aconselhvelautilizaoderecipientesdeaoinx, osquaissoresistentesmaioriadassubstncias. Outrosmetais,comoferro,alumnioecobre,soincompatveiscommedicamentoscidosou bsicosformando,muitasvezescomplexostxicos.Aescolhadorecipienteparaaembalagemfinal doprodutodeimportnciafundamentalparaapreservaodaintegridadedoproduto,poisalm deconstituiranicabarreiradeproteocontraomeioexterno,estemcontatodiretocoma frmulafarmacutica. Apesar dequeprpriascaractersticasdasformulaespodemfornecerindicaesdotipode recipientesquedeveserutilizado,aconselhvelincluirsenosprogramasdeestabilidadeestudos sobreacompatibilidadedosmesmoscomaformulao.

Tradicionalmente,osrecipientesdevidrotmsidoutilizados,emrazodesuaimpermeabilidade e,dependendodafrmulaedotipodevidro,porseucarterinerte.Entretanto,algunstiposdevidro soincompatveiscomcertassubstncias,como,porexemplo,ovidrodeborosilcio(vidrotipoI) atacadoporpolilcoois,comoopolietilenoglicol,pelopropilenoglicol,porgluconatos,tartaratose oxalatos.Poroutrolado,nopermitemapassagemdegases,comooxignioegscarbnico,ede umidade,osquaispodemprovocaralteraesemmedicamentos. Osrecipientesdeplsticosoosmaispopulares,naatualidade,masrequerematenoespecial porsuasemipermeabilidade,muitasvezes,permitindoamigraodecomponentesdeformas farmacuticaslquidas,atravsdasparedesdofrascoeapassagemdegazes(O2eCO2 ),oque poderialevardesestabilizaodafrmula. Aratmosfricoumdosimportantesfatoresdealteraodemedicamentos.Algunsdeseus componentessoquimicamenteinertes,outrosinterferemisoladamenteouassociados(tabelaIII). TabelaIIIComposiodoaratmosfrico

Substncia Nitrognio Oxignio Argnio Gscarbnico Hidrognio

Volume% 78,03 20,99 0,93 0,03 0,01

Substncia Hlio Nenio Kriptnio Oznio Xennio

Volume% 0,0005 0,0018 0,0001 0,00006 0,000009

Onitrognioeoutrosgasesinertesnointerferemcomaestabilidadedemedicamentos. Ooxignioeoznioparticipamdereaesdeoxidao. Aumidadedoaratmosfrico,causainmerasalteraes,porhidrlise,considerandosequea umidaderelativadoar,emnossoPas,porvoltade6080%. 3.2Fatoresdenaturezainternaformulao InsolubilizaesFrmacoscomcoeficientesdesolubilizaomenoresqueasconcentraes exigidasnafrmulaparaseobterefeitofarmacolgicosoosprovveiscandidatosaesse problema.Seadiferenaentreessesparmetrosforgrande,aformafarmacuticaaseradotada certamenteserasuspensoouainda,utilizarintermediriosdesolubilizao,comooscompostos anfiflicosouacomplexaomolecular.Comoexemplo,porcomplexaodocidoacetilsaliclico comlisina,formandoselisinatodeAAS,comsolubilidade10vezesmaiordoqueadoAAS livre. Outroexemploreferesecomplexaomoleculardopiroxicamcom bciclodextrina,formando complexo1:1comsolubilidade14vezesmaior. pHOpHdefundamentalimportnciaparaaestabilidadedefrmacoscontidosemsolues farmacuticas.Cadafrmaco,dependendodesuaspropriedadesfsicoqumicas,possuiumaregio depHdemximaestabilidade,ondeavelocidadededecomposiomnima.Naseqncia, apresentaseoexemplodadecomposiodoAAS,gerandocidosaliclicoecidoactico.Pelos resultadosapresentadosnatabelaIV,verificasequearegiodepH2,48aqueapresentaomenor valorparaavelocidadededecomposiodoAAS. TabelaIVVariaodaconstantedevelocidadededecomposiodoAAScomopH

pH 0,53 1,33

1 k(dia ) 0,578 0,083

pH 6,00 6,98

1 k(dia ) 0,120 0,100

1,80 2,48 2,99 4,04 5,05

0,045 0,026 0,034 0,088 0,130

8,00 9,48 10,50 11,29 12,77

0,130 0,321 1,970 13,70 530

QuandoopHdemximaestabilidadenoseajustasolubilizaoouestnumafaixaque compatvelcomopHdostecidosorgnicos,sernecessriodecidirentreocomprometimento parcialdaestabilidadeemfavordoconfortodopacienteouviceversa.Oexemploclssicoestnas soluesdevitaminasdocomplexoB,cujaacideznecessriaparamanteraestabilidadeprovoca umaardnciamuitoacentuadanolocaldaaplicao. IncompatibilidadesEstesaspectotemumsignificadomuitoespecialemfarmacotcnica,desde que, emalgunscasos,podesernecessrioassociarvriassubstnciasativasnamesmafrmulae, damesmaforma,namaioriadoscasos,associarvriosadjuvantesfarmacotcnicos. Istopodeprovocaralgumtipodeincompatibilidadeentreassubstnciasativasouentre substnciaativacomosadjuvantes.Algunscasosclssicosdeincompatibilidadesentre substnciasativassodescritasnatabelaVedeincompatibilidadeentresubstnciaativacom excipientesestoapresentadosnatabelaVI. TabelaVIncompatibilidadeentresubstnciasativas

Frmaco1

Frmaco2 Tetraciclinas VitaminasComplexoB Hidrocortizona

Alterao

Cloranfenicol

ppt

Kanamicina

Heparina Fenobarbital Pentobarbital

ppt

Tetraciclina

PenicilinaG Cefalexina Riboflavina

ppt ppt Inativao

TabelaVIIncompatibilidadedoAAScomvriosadjuvantesfarmacotcnicos AAS+Lubrificantes* k AAS+Outros** k Isento 0,123 Isento 0,790 cidoesterico 0,133 10%cidohexmico 0,380

10%dehidrxidode 0,123 2,03 alumnio Talco 0,133 5%estearatodeclcio 4,73 Estearatode 5%estearatode 0,281 5,93 alumnio magnsio 10%trissilicatode Estearatodeclcio 0,986 8,40 magnsio Estearatode 1,314 magnsio * mgdecidosaliclicoporhora** mgdecidosaliclicoacada45dias leovegetal
EfeitodeSolventesOssolventessonecessriosparaasolubilizaodesubstncias.Entretanto, elespodemacelerarouretardarreaesdedecomposio.Porexemplo,opolietilenoglicolaumenta significativamenteaestabilidadedoAAS.Geralmente,polilcooiscomopolietilenoglicis, propilenoglicolouglicerolfuncionamcomoagentesantihidrolticosemformulaes.AtabelaVII apresentaresultadosdaestabilidadedavitaminaAempresenadevriossistemassolventes. o TabelaVIIEstabilidadedaVitaminaA96 C,empresenadeO2 .

Solvente cidoesterico Parafinaleve(nujol) Parafinacomum Espermacete lcoolcetlico Esqualeno


3.3Principaisprocessosdealteraodosmedicamentos

30minutos 1,00 2,25 18,15 20,00 20,00 31,50

HidrlisedesteresOcorreporsubstituionucleoflica,mecanismotpicodederivadosdecidos carboxlicos

HidrlisedeamidasTambmocorreporsubstituionucleoflica

OxidaoDependefundamentalmentedaestruturaqumicadasubstnciaativa,doefeitodaluze calor,dopHdafrmulaedapresenadecatalisadores.Umexemploclssicodessetipode alteraoadecomposiodavitaminaCporoxidao.

Omecanismodareaodeoxidaoenvolveumafaseinicial,ondeofrmacoradical(R) geradopeloefeitodaluzecalor, apartirdofrmaco(RH).Nafasesubsequente,depropagao,h aparticipaodiretadooxignio(O2),oqualreagecomofrmacoradical(R)gerandocidoradical (RCOO),oqualreagecomfrmacontegrogerandomaisfrmacoradical. Aterceirafasedareaodeoxidaoresponsvelpelaformaodeperxido(RO.)ehidrxido radicais(.OH)apartirdocidonoradical(RCOOH).Paraotrminodareaodeoxidao, necessrioobloqueiodafasedepropagao,quepodesedarespontaneamente,atravsdareao entreduasmolculascidosradicais,formandoumderivadonoreativo,ouporintervenodeum antioxidante,oqualreagemcomocidoradicalformandoprodutosnoradicais Primeirafase:Incio RH>R.+H.(decomposiotrmicaporefeitodaluzedocalor ) Segundafase:Propagao R.+O2>RCOO. RCOO.+RH>RCOOH+R.(NecessidadedapresenadeO2 ) Terceirafase:FormaodeHidrxidoePerxido RCOOH>RO.+.OH Quartafase:Final 2RCOO.>Produtosinativos Osantioxidantessosubstnciasoxidveis,comaltopoderredutor,capazesdefornecerum tomodehidrognioouumeltronaoradicallivre,recebendoemtrocaoexcessodeenergiada molcula.Dessaforma,oantioxidantereagecomaespciecidoradical,bloqueandoafasede propagaodeoxidao IntervenodoAntioxidante:AH RCOO.+AH>RCOOH+A. R.+AH>RH+A. 2A.>AA Principaisantioxidantes: ParasistemasaquososOssulfitos(SO32),bissulfitos(HCO31)emetabissulfitos(S2O52)so

antioxidantesmaisutilizadosnapreservaodemedicamentos.Soutilizadosemconcentraesna faixade0,10,2%emanidridossulfuroso(SO2 ),vertabelaVIII TabelaVIIIContedodeanidridosulfurosoemantioxidantes

Composto SO2 Na2S2O5 NH4HSO4 NaHSO3 K 2S2O5 (NH4)2SO3 Na2SO3 KHSO3

ContedodeSO2 (%) 100 67,4 64,6 61,6 57,3 55,2 50,8 53,3

Outrosantioxidantes,taiscomoocidoascrbicoeseussaistambmpodemserutilizadoscomo agentesantioxidantesemfrmulasfarmacuticas,emconcentraesgeralmentemenoresque 0,04%.Otioglicerol,tiosorbitoleocloridratodecistenatambmpodemserusadoscomessa finalidade. Parasistemasoleosos cidoNordiidroguaiartico(NDGA),usadonafaixadeconcentraoentre 0,050,1%.

Essecompostoativoemmeioneutrooulevementecidoetemcomoagentessinrgicoso cidoctricoefosfrico.solvelemleosa1,1%,etanol,glicerol,propilenoglicol.O butilhidroxianisol(BHA)bastanteutilizado,possuielevadaatividadeantioxidanteeincolore inodoro.estvelemtemperaturasmaiselevadas,sendoutilizadonafaixadeconcentraoentre 0,005a0,02%.

Obutilhidroxitolueno(BHT)umdosoxidanteseinibidordeatividadedemetaismuitoutilizado nareafarmacutica.Indicadoprincipalmenteparagordurasevitaminas,nasconcentraesentre 0,010,1%.

Ossteresdocidoglicotambmpossuemamplautilizaoemfarmcia.Particularmente,os derivadosgalatodeetilaegalatodepropilasoutilizadosnafaixadeconcentraoentre0,0050,1 %

PrincipaisagentesquelantesMetaisionizadosesolubilizadosnafrmulafarmacuticapodem catalisarasreaesdeoxidao.Considerandosequenemtodososantioxidantessocapazesde inibiraatividadecatalticadosmetais,emvrioscasos,necessrioassociaraosistemade proteoosagentesquelantes,cujafunoespecficadeseqestraroonmetlicodomeiode formaqueelenopossaagircomocatalisador.

IVInflunciadeAgentesBiolgicos
Organismosemicrorganismosvivos,doreinovegetaleanimal,podemcontaminaros medicamentose,emmuitoscasos,levarinstabilizaodaformafarmacutica.Ascontaminaes maisfreqentesincluem: Insetosdosgnerosptnus,calandraeascardeos,osquaiscontaminamgeralmentedrogas simples,principalmentederazesamilceasoumucilaginosas. Bactriasdosgnerosmicrococus,bacillusevibriopodemcontaminarpreparaeslquidase semislidas,algumasvezescausandoalteraesnacordomedicamento. Asalgascontaminampreparaeslquidasesemislidas,commenorfreqnciaqueas bactrias.Asmaisfreqentessoasalgasverde(protococusepleurococus)ealgasazuis( glicocapsa). Osfungosconstituemosmaissriosproblemasdecontaminaodemedicamentos.Atacamcom facilidadepreparaeslquidas,principalmentesolues,xaropesesemislidos,incluindocremes egis.Produzemenzimasoxidantesehidrolizantes,capazesdeprovocarmodificaesnas caractersticasfsicas,qumicasefarmacolgicasemmedicamentos. Aescolhadoconservanteadequadovaidependerdaformafarmacutica,danaturezaqumica doscomponentesdafrmulaedopHdapreparao. Entreosgruposdeconservantespossveisdeutilizaoencontramse: DerivadosAlifticos Etanol fungicidaefungistticonafaixadeconcentraode1517%,possuindoatividade antispticaa70%. GlicisGlicerol2040% Clorobutanol:Antispticobacterianonaconcentraode0,5% cidofrmicoecidopropanico

DerivadosAromticos FenoleCresol(o,m,pmetilfenol):Antispticotpicos.Soluesinjetveisno esterilizveispelocalor(concentraode0,5%).Possuiusolimitadopeloodorecolorao. teresfenlicosdoetilenoepropilenoglicol possuematividadeantifngicaem concentraesmenoresque1%. cidobenzicoebenzoatodesdiotambmpossuematividadeempHmenorque4,0. steresdocidophidroxibenzicosoosmaisutilizadosnareafarmacutica.Sua designaesgenricassonipas,paraseptseparabenos.Soantifngicosem concentraesnafaixade0,050,2%.Aassociaosinrgicaenvolveconcentraesde 0,18%denipagime0,02%denipazol.Soincompatibilidadescomtensoativoscomoos tweens,comgelatinaecarboximetilcelulosesdica

TabelaIXDesignaesdosderivadosdocidophidroxibenzico

Designao NipagimM NipagimA NipazolM Butilparasept Outrosconservantes

R Metlico Etlico Proplico Butlico

Cloretodebenzalcneousadoemconcentraesentre1:5001:10000 Cetrimidausadaemconcentraesentre1:50001:10000 Timerosal(tiomersal)usadoemconcentraesentre1:50001:50000 lcoolbenzlicousadoemconcentraesde0,5%

IVBibliografia

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