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CAPTULO 5- ANTICORPOS E ANTGENOS Dbora Oseliero- 3 perodo -Ac: protenas circulantes produzidas em resposta exposio a estruturas no prprias- Ag.

. -Mediadores primrios da Imunidade Humoral ( ativa os LB virgens) -Diversos e especficos no reconhecimento de estruturas moleculares no prprias. -As 3 classes de molculas usados pelo sistema imune adaptativo so: anticorpos (ligao de maior afinidade, maior capacidade de discriminao e maior gama de estruturas antignicas), MHC e receptores de antgenos dos linfcitos T. -Duas formas de Ac: - Ligados nas membranas das superfcies de LB (receptores de Ag) - Ac secretados ( neutralizam toxinas, impedem a entrada e disseminao de patgenos e eliminam microorganismos). - funes efetoras mediadas por Ac: - neutralizao dos microorganismos ou produtos microbianos txicos. - ativao do sistema complemento - opsonizao de patgenos - citotoxidade mediada por cels dependentes de Ac em que eles marcam cels infectadas para as lise por cels do Sistema Imune Inato - Ativao de mastcitos (elimina vermes parasitas) - Os Ac so sintetizados APENAS pelos LB. - LB expressam uma forma integral de membrana da molcula de Ac em sua superfcie que atua como receptores de Ag>exposio ao Ag> diferenciao em plasmcitos> secretam Ac (acumulam no plasma, secrees mucosas e lquidos intersticiais de tecidos). - As IgA correspondem a dois teros dos Ac: tratos respiratrios e gastrintestinal e transportados atravs de cels epiteliais da mucosa at os lmens desses tratos. Estrutura do Ac Caractersticas Gerais das Estruturas dos Ac:

Ac= Gamaglobulinas ou Imunoglobulinas (poro responsvel pela imunidade da frao gamaglobulina= Ig) -Todas as molculas de Ac tem as mesmas caractersticas estruturais bsicas, mas apresentam enorme variabilidade na regio de ligao aos Ag. - Uma molcula de Ac apresenta estrutura central simtrica: 2 cadeias leves idnticas e 2 cadeias pesadas idnticas. - As cadeias leves e pesadas contm uma sries de unidades homlogas repetidas que se dobram independentemente em uma forma globular denominada domnio Ig apresenta duas camadas unidas por ponte dissulfeto. - Regies amino terminais variveis (V): participam do reconhecimento de Ag. - Regies carboxiterminais constantes ( C): medeiam as funes efetoras das molculas de Ac - Regies Variveis: variabilidade nas sequencias de aa. Diferem Ac sintetizados por diferentes clones de LB. - Stio de Ligao ao Ag: regio V da cadeia pesada + regio V da cadeia leve ( cada Ig apresenta pelo menos 2 stios de ligao ao Ag). - As regies C da cadeia pesada interagem com outras molculas efetoras e cels do sistema imune, medeiam as funes biolgicas dos Ac. Podem ter 2 formas: - Cadeia pesada que ancora os Ac a membrana dos LB e poro carboxiterminal hidrofbica com segmento intracelular de carga positiva ( auxilia ancoragem da protena na membrana) - Secretada quando associada a cadeias leves de Ig e poro caboxiterminal hidroflica. - As funes de reconhecimento de Ag e funes efetoras das molculas de Ig so espacialmente segregadas. - Super famlia Ig: todas as molculas que apresentam domnios com a estrutura dobrada da Ig ( duas lminas beta pregueadas unidas por uma ponte dissufeto) inclusive outras protenas do Sistema Imune como molcula de IgG, receptor de LT, MHC I, Correcptor dos LT, molcula CD4, CD8, molcula de adeso ICAM 1.

Caractersticas Estruturais das Regies Variveis dos Ac - Segmentos Hipervariveis ou Regies Determinantes de Complementaridade (CDR): 3 curtos segmentos na regio V da cadeia pesada e 3 curtos segmentos na regio V da cadeia leve. Formam o stio de ligao ao Ag. - Da poro amino terminal so denominados CDR 1, CDR 2 e CDR 3, sendo o ltimo os mais variveis dentre essas regies. - A ligao a um Ag no apenas uma funo do CDR, resduos estruturais tambm podem fazer contato com um Ag. Alm disso, durante a ligao de alguns Ag um ou mais do CDR podem estar fora da regio de contato com a molcula no participando desta interao. Caractersticas Estruturais das regies Constantes dos Ac - As molculas de Ac so divididas em classes (istopos) e subclasses distintas com bases nas diferenas estruturais de suas regies C da cadeia pesada: IgA (IgA 1 e IgA 2), IgD, IgE, IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4) e IgM. - IgM e IgG: regio C contm 4 domnios IG sequenciais. - IgG, IgA e IgD: 3 domnios Ig na regio C. - Diferentes istopos e subtipos de Ac realizam diferentes funes efetoras, j que estas so mediadas pelas regies C da cadeia pesada a receptores de Fc em diferentes cls ( fagcitos NK e mastcitos) e protenas plasmticas (sistema complemento). - As molculas de Ac so flexveis permitindo sua ligao a diferentes formas de Ag: regio da dobradia. - Existem 2 istipos de cadeias leves: kappa e lmbida, diferenciadas por suas regies carboxiterminais constantes. - Ac: 2 cadeias leves idnticas kappa ou 2 cadeias leves idnticas lambida. - 60% dos Ac: kappa - 40% dos Ac: lambida * Alteraes significativas nesta relao podem ser observadas em pacientes com tumores de LB, uma vez que muitas cels neoplsicas por serem derivadas de um clone de LB, produzem uma nica espcie de molculas de Ac, todas com a mesma cadeia leve. A alterao na relao entre a frequncia de cels

produtoras de cadeias leves kappa e lambida costumam ser clinicamente empregada no diagnstico de linfomas de cels B. - IgM e IgA de mucosa secretadas formam complexos multimricos (interaes entre as regies FC): apresentam polipeptdeo denominado cadeia de juno (J). - IgM: pentmeros ou hexameros. - IgA: dmero. - Doena do soro: quando Ig de uma espcie introduzida em outra espcie o aceptor sintetiza Ac direcionados as regies C da Ig administrada o que limita a capacidade de tratamento dos indivduos com Ac produzidos por outras espcies. O mesmo pode acontecer em escala menor em indivduos da mesma espcie, refletindo polimorfismos hereditrios. - Altipo: variante polimrfica encontradas em indivduos da mesma espcie. - Iditipos: diferenas entre as regies V dos Ac relacionadas ao CDR. Ac Monoclonais - Tumor de Plasmcitos ( mieloma ou plasmocitoma): monoclonal, ou seja, produz Ac de uma nica especificidade. - Ac monoclonais: especficos para um nico eptopo de um Ag, ou mistura de Ag, usado na identificao da cels secretoras de Ig. - Aplicaes: - Identificao de marcadores fenotpicos nicos a determinados tipos celulares como o CD. - Imunodiagnstico - Deteco de tumores (diagnstico por imagem e colorao de tecidos com Ig marcadas). - Terapia: -Ac contra TNF usado no tratamento de artrite reumatoide e outras doenas inflamatrias -Ac contra CD20 para tratamento de leucemias de LB e depleo de LB em portadores de doenas autoimunes -Ac contra o receptor de fator de crescimento epidrmico do tipo 2 para erradicao das cels do cncer de mama

-Ac contra Fator de Crescimento endotelial vascular em pacientes com cncer de colo). - Anlise Funcional de molculas secretadas ou ancoradas a superfcie celular. - Limitaes: os Ac monoclonais geralmente so produzidos pela imunizao de camundongos, pode gerar doena do sono. Sntese , Montagem e Expresso das Molculas de Ig Meia Vida dos Ac - IgE: 2 dias na circulao ou meia vida longa quando ligada a cel. -IgA circulante: 3 dias -IgM circulante: 4 dias -IgG circulantes: 21 a 28 dias - Longa meia vida atribuda a capacidade de receptores Fc especficos, receptores neonatais de Fc ( FcRn), tambm envolvidos no transporte de IgG pela barreira placentria. O FcRn sequestra IgG por um perodo e depois devolve a circulao o que impede sua rpida degradao. - Esta maior meia vida usada para vantagens teraputicas ( protena fundida com Fc da IgG: imunossupressores. Ligao entre Ac e Ag Caractersticas dos Ag Biolgicos - Somente macromolculas so capazes de estimular LB (a ativao requer ligao cruzada) - Hapteno: molcula pequena que no capaz de estimular LB sozinho. Para a gerao de Ac especficos devem ser ligadas a carreadores. -Polivalncia ou Multivalncia: Mltiplos determinantes (eptopos idnticos em um mesmo Ag). - A disposio espacial dos diferentes eptopos em uma nica molcula proteica pode influenciar a ligao de Ac de diversas formas: - determinantes bem separados: duas ou mais molculas de Ac ligadas a um mesmo Ag sem influenciais as demais ( no sobrepostos). - Determinantes prximos, a ligao do Ac ao primeiro pode provocar interferncia histrica na ligao do segundo (sobrepostos).

- Determinantes lineares: diversos resduos de aminocidos adjacentes (frequentemente inacessveis na conformao nativa surgindo na protena desnaturada). - Determinantes conformacionais: resduos de aminocidos que no esto em sequencia mas espacialmente justapostos na protena dobrada. - Determinantes Neoantignicos: gerados por alteraes na estrutura da protena (fosforilao, acetilao, protelise...) Base Estrutural e Qumica da Ligao ao Ag - Os stios de ligao aos Ag de muitos Ac so superfcies planas que podem acomodar eptopos conformacionais de macromolculas, permitindo a ligao das Ig a macromolculas extensas. - MHC: acomodam pequenos peptdeos - O reconhecimento do Ag pelo Ac envolve a formao de uma ligao no covalente irreversvel. - Afinidade do Ac: fora da ligao entre um stio de combinao de Ac e um eptopo do Ag - Representada pela constante de dissociao (Kd): baixa Kd= maior afinidade de interao. - Avidez: fora de ligao do Ac ao Ag considerando a interao de todos os stios a todos os eptopos disponveis- maior em Ag polivalentes mesmo que estes possuam afinidade menor. - complexo Imune: Ag polivalente combinado a Ac especfico (podem conter tambm fragmentos de protenas do Sistema Complemento) - Zona de Equivalncia: concentrao correta de Ac e Ag- formam grandes complexos imunes na circulao que podem iniciar uma reao inflamatria provocando doenas de complexos imunes. Relaes entre a Estrutura e Funo nas molculas de Ac Caractersticas relacionadas ao reconhecimento do Ag - Especificidade: necessria para no reagir com molculas prprias de estrutura similar (reatividade cruzada)

- Diversidade: se ligam a um grande numero de diferentes ag. A coleo completa de Ac com diferentes especificidade representa o repertorio total de Ac. - Maturao de afinidade: a capacidade de neutralizao de toxinas e agentes infecciosos depende de sua forte ligao (alta afinidade e alta avidez). Os LB produtores de Ac de maior afinidade tem preferencia na ligao aos Ag tornando-se os clones dominantes a cada exposio subsequente o que aumenta a afinidade de ligao mdia dos Ac aos Ag durante a evoluo da resposta imune humoral. Caractersticas relacionadas s funes efetoras - Mediadas por pores Fc das Ig, istipos de Ac que diferem quanto as tais regies desempenham funes distintas. - IgG: recobre microorganismos tornando-os alvo de neutrfilos e macrfagos, j que sua regio Fc liga-se a receptores expressos em neutrfilos e macrfagos. - IgE se liga a mastcitos desencadeando sua deesgranulao. -Fc de IgG ou IgM tambm ativa a via Clssica do Sistema Complemento ao se ligar a protena C1q. - As funes efetoras dos Ac so iniciadas apenas por molculas que j se ligaram a Ag e no por Ig livres. - Alteraes nos istipos de Ac durante respostas imunes humorais influenciam como e onde estas eliminaram o Ag. - Mudana de Istipo: LB ativados podem mudar a classe de suas Ig para istipos mais adequados a eliminao do Ag sem mudar a especificidade. - As regies C da cadeia pesada dos Ac tambm determinam a distribuio tecidual das molculas de Ig.