ANESTESICOS GENERALES KATTERINE SIERRA HERNANDEZ QUIMICA FARMACEUTICA VIII SEMESTRE FARMACIA QUIMICA

ANESTESICOS GENERALES Historia La historia de los anestsicos generales empieza muchos siglos antes, la sntesis del ETER realizada por los alquimistas del siglo XIII en Espaa a partir del calentamiento y destilacin de el espritu del vino (alcohol) y el aceite de vitriolo (cido sulfrico) ,descubrimiento que tardara ms de tres siglos para ser introducido en la prctica mdica por el famoso alquimista Suizo Paracelso, quien despus de experimentarlo en animales en el ao 1605 ( lo dio en el alimento de las gallinas, las cuales caan en un profundo sueo ), administro a pacientes que sufran dolores insoportables, pero el ter tuvo que esperar cerca de 200 aos ms para que se considerara su uso como anestsico. Priestley en 1772 sintetiz el Oxido Nitroso, y en 1774 descubri el oxigeno, y demostr su importancia en la combustin haciendo arder una llama en su presencia, y en los seres vivos, experimentando con ratones, haciendo anotaciones sobre la vivacidad que demostraban al inhalar el nuevo gas. Priestley fue fundador de la sociedad neumtica en Bristol (Inglaterra), Nombrando como superintendente a un joven cirujano de nombre Humprey Davy, quien experimento con el oxido nitroso inhalndolo el mismo, sintindose tan contento que estallo en carcajadas, motivo por el cual lo denomino gas Hilarante, descubriendo sus efectos analgsicos, y proponindolo para aliviar el dolor de las intervenciones quirrgicas en el ao 1800. No fueron los mdicos sino los qumicos los que pusieron inters en los nuevos gases, descubriendo sus efectos recreativos, y organizando fiestas de ter y fiestas de gas hilarante, las cuales se volvieron muy populares, a las que asistieron dentistas y cirujanos, que adems notaron por casualidad la ausencia de dolor cuando reciban pequeos traumatismos durante las veladas. Fue en 1842 que el mdico Crawford Long realiz una extirpacin de un pequeo quiste en el cuello, a uno de sus pacientes bajo anestesia inducida con una toalla impregnada en ETER, pero como no publico sus resultados, el 16 de octubre de 1846 el dentista William Thomas Green Morton en el Hospital General de Massachussets hizo la primera demostracin pblica de los efectos anestsicos del ter di etlico administrado a Gilbert Abbot quien fue sometido a una extirpacin de un tumor en el cuello sin dolor, marcando esta fecha histrica como el inicio de la anestesia. Cuando realizamos hoy una anestesia general bajo mascara utilizando una mezcla de sevofluorane con oxigeno a un nio pequeo que est siendo operado de alguna ciruga ambulatoria, esencialmente estamos haciendo exactamente lo mismo que hizo MORTON hace mas de 150 aos en el Massachussets: Un eter voltil (el sevofluorane), que para producir su efecto en el Sistema Nervioso Central ingresa por el sistema respiratorio mientras el paciente respira espontneamente.

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Definicin y objetivos fundamentales de la Anestesia General En ausencia de una definicin fisiolgica que caracterice a la anestesia general, cabe caracterizarla fenomenolgicamente como la prdida de conciencia y de reactividad a estmulos dolorosos intensos, producida de forma reversible por la existencia de un determinado frmaco en el cerebro. Con la anestesia general se trata de realizar manipulaciones quirrgicas de muy diversa ndole con la mnima molestia para el enfermo. Para ello se deben conseguir los siguientes efectos: a) insensibilidad al dolor; b) prdida de los reflejos que, provocados por la tcnica quirrgica, perturban la intervencin o conllevan riesgo para el paciente; estos reflejos son tanto de carcter somtico (p. ej., movimientos de extremidades o cambios respiratorios) como vegetativo (p. ej., modificaciones del ritmo cardaco o de la salivacin); c) amnesia completa de cuanto acontece en el acto quirrgico; d) relajacin de la musculatura esqueltica que puede llegar a la parlisis completa, y e) prdida de conciencia. De todos estos efectos, son esenciales la analgesia, la prdida de reflejos y la relajacin muscular, hasta el punto de que existen tcnicas quirrgicas en las que el paciente permanece plenamente consciente (p. ej., anestesia raqudea). No obstante, lo ms frecuente es suprimir tambin la conciencia. Un anestsico general potente es capaz de conseguir todos estos efectos si se administra a una dosis suficiente, pero es preciso tener en cuenta que cada uno de estos efectos se origina en localizaciones distintas del SNC, y que son funciones que se deprimen con concentraciones diferentes de un mismo anestsico. En consecuencia, para obtener todos los efectos en grado ptimo y con un solo anestsico, se requerira una concentracin tan elevada que conllevara un riesgo excesivo de provocar depresin de centros bulbares esenciales, de la presin arterial o de la contractilidad y el ritmo cardacos, que se hiciera irreversible. Por esto, en la actualidad se aplican simultnea o secuencialmente aquellos frmacos que de forma individual, alcanzan uno o varios de esos objetivos: a) opioides para conseguir analgesia; b) paralizantes musculares para obtener relajacin muscular y prdida de reflejos somticos, y c) neurolpticos para reducir la variabilidad vegetativa refleja y las aferencias sensoriales, etc. De este modo, la prdida de conciencia y la amnesia, que no son objetivos esenciales pero con frecuencia convenientes, se consiguen con la adicin de un anestsico general a dosis que no constituyen riesgo alguno. Finalmente, la disponibilidad de respiradores fiables y seguros garantiza el mantenimiento permanente de una buena ventilacin alveolar y ello permite de modo temporal y sin riesgo vital incrementar las dosis de opioides, hipnticos o miorelajantes, para conseguir mejor su objetivo propio. ANESTESICOS INHALATORIOS Caractersticas generales Son sustancias que, introducidas por inhalacin a travs de las vas respiratorias, producen anestesia general. Las que se utilizan actualmente son: a) Gases: protxido de nitrgeno.

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b) Lquidos voltiles: los derivados halogenados Halotano Enflurano (etrano)

Y su ismero isoflurano (forano),

Sevoflurano

Y, ya en desuso, el metoxiflurano

Los compuestos actualmente en uso carecen de propiedades irritativas y poseen caractersticas que facilitan el proceso de induccin. Otros Frmacos anestsicos son: Tiamilal sdico Propofol Ketamina Etomidato

Mecanismos generales de la accin anestsica La prdida de conciencia y la falta de reactividad a estmulos intensos, que caracterizan a la anestesia, suponen la modificacin profunda del conjunto de

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procesos neurales que mantienen el estado de vigilia, es decir, la compleja interaccin entre las aferencias sensoriales, los sistemas internos de procesamiento y de integracin y los sistemas de elaboracin de respuestas coordinadas en su mltiple expresin: motora, intelectual y afectiva. Funciones tan complejas requieren, lgicamente, la accin de estructuras mltiples, desde el tronco cerebral hasta la corteza. Desde el punto de vista neuroqumico intervienen tambin numerosos sistemas de carcter excitador. Destaca entre ellos el sistema colinrgico de proyeccin cortical, cuyos ncleos se encuentran en la regin telenceflica basal (ncleo tegmental ventral, ncleo medial del septo, ncleo basal y ncleo de la banda diagonal) y proyectan abundantemente a la corteza cerebral. Pero otros muchos sistemas, tanto de proyeccin local como general, participan en estos procesos. Elemento esencial de todo este mecanismo es el aseguramiento de una fluida transmisin sinptica a lo largo de circuitos mltiples polisinpticos que, con frecuencia, funciona en forma de descargas repetitivas. Ello exige la permanente disponibilidad de los canales inicos que aseguren la correcta conductancia de iones y el engranaje entre las seales que modifican esos canales y los procesos metablicos intracelulares resultantes. Parece que la perturbacin de la transmisin sinptica es un elemento esencial en la accin del anestsico. Con frecuencia, la primera manifestacin es un aumento en la polarizacin de la membrana neuronal o proceso de hiperpolarizacin, que hace reducir la capacidad de respuesta de la neurona y alterar la transmisin. Dada la multiplicidad de molculas con poder anestsico y la variedad de sus caractersticas fisicoqumicas, resulta difcil encontrar aquella propiedad que sea comn a todos y explique en trminos unitarios la accin anestsica. Tradicionalmente, los anestsicos generales se han considerado agentes inespecficos que alteran la funcin de la membrana neuronal disolvindose en el componente lipdico y modificando sus propiedades fsicas (fluidez, volumen, tensin, permeabilidad, etc.). Las alteraciones originadas en la bicapa lipdica se traduciran en disfuncin de protenas cruciales para la transmisin sinptica (p. ej., canales inicos). Esta teora lipdica se basa en la observacin de Meyer y Oberton de que la potencia anestsica se correlaciona estrechamente con la solubilidad de los agentes anestsicos en lpidos. Sin embargo, las modificaciones en la bicapa lipdica originadas por dosis anestsicas de los distintos agentes son mnimas (similares a las causadas por un incremento de temperatura de 1 C) y no justifican los cambios funcionales necesarios para originar un estado de anestesia general. As mismo, recientemente se ha demostrado que la potencia anestsica se correlaciona igualmente bien con la capacidad para fijarse e inhibir la funcin de diversas protenas enzimticas purificadas y, por lo tanto, carentes de ambiente lipdico circundante (p. ej., la enzima luciferasa de la lucirnaga). Adems, se ha podido demostrar que el efecto de los anestsicos generales es estereoselectivo, incluso en el caso de molculas relativamente simples, como el isoflurano. Por todo ello, hoy en da se supone que los agentes anestsicos interactan directamente con protenas de membrana.

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La hiptesis ms aceptada en la actualidad es que los elementos diana fundamentales en la accin de los anestsicos sobre la transmisin sinptica son los canales inicos. Sin embargo, no est claro cules son los importantes. En general, los canales dependientes del voltaje no suelen verse afectados por concentraciones quirrgicas de los anestsicos, con la excepcin de los canales de calcio presinpticos relacionados con la liberacin de neurotransmisores, los cuales pueden ser diana de algunos agentes. La mayora de los datos experimentales sugieren un papel fundamental de los canales receptordependientes: el canal de calcio ligado al receptor NMDA del glutamato, el canal de cloro ligado al receptor GABAA y el canal de sodio vinculado al receptor colinrgico nicotnico. Algunos agentes, como la ketamina, actan preferentemente sobre receptores excitadores (NMDA). En cambio, benzodiazepinas, barbitricos, propofol, anestsicos esteroideos (alfaxalona), alcoholes alifticos y anestsicos inhalatorios (halotano, enflurano e isoflurano) actan potenciando de forma alostrica la accin inhibidora del GABA). Esta diversidad de canales, que, a su vez, existen en diversas isoformas, podra conferir a los anestsicos selectividad molecular y celular, afectndose con un agente determinado unos canales, pero no otros, y unas poblaciones neuronales, pero no otras, lo que justificara los distintos perfiles farmacolgicos. ESTRUCTURAS Y USOS DE LOS BARBITURICOS DE ACCION ULTRACORTA El cido barbitrico, es una 2,4,6 trioxohexahidropirimidina. El compuesto carece de actividad depresora central, pero la presencia de grupos alquilo o arilo en la posicin 5 le confiere actividades sedantes-hipnticas. El barbital es un derivado dietlico, que fue utilizado por primera vez como agente hipntico sedante en 1903. As, pues, todos los derivados del cido barbitrico tienen una importante accin depresora sobre los tejidos excitables, aumentando la accin inhibitoria postsinaptica del GABA en las terminaciones nerviosas. Su lugar de accin parece ser tambin el complejo macromolecular del receptor del GABA, y su unin junto con el GABA da lugar a la misma respuesta incrementando el flujo de cloro. Aunque la mayora de las intoxicaciones son debidas a ingestin, los barbitricos se encuentran disponibles en todas las formas. Clsicamente, los barbitricos se han agrupados segn la duracin de su accin. Los barbitricos de accin ultracorta son muy liposolubles, distribuyndose rpidamente por el SNC y posteriormente al resto de los tejidos. Administrados por va parenteral, su efecto comienza inmediatamente y tiene una duracin inferior a una hora; por lo que tienen un papel predominante en anestesia. Los barbitricos de accin intermedia o corta, tienen una liposolubilidad intermedia y se usan como ansiolticos y sedantes. Los de accin larga, son relativamente poco liposolubles y se usan principalmente como anticonvulsivantes. ACCION ULTRACORTA TIOPENTAL

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El tiopental es un tiobarbirico a causa de la sustitucin del oxgeno del carbono 5 por sulfuro. Este cambio estructural le confiere una iniciacin rpida y una corta duracin de accin. Mecanismos de Accin Los barbitricos deprimen el sistema de activacin reticular que juega un papel en el despertar. Ellos disminuyen el ndice de disociacin del GABA de sus receptores. El GABA produce un incremento en la conductancia del cloro a travs de los canales inicos produciendo hiperpolarizacin y consecuentemente inhibicin de las neuronas postsinpticas. Los barbitricos tambin deprimen selectivamente la trasmisin en los ganglios simpticos del SN, que puede explicar para algunos el descenso de la presin arterial que aparece despus de la inyeccin de los barbitricos. METOHEXITAL Barbitrico de accin rpida (oxibarbiturato metilado), soluble en agua con pH de 10-11 y 2-3 veces ms potente que el tiopental. Produce una anestesia ultracorta. Deprime el cortex cerebri sensorial, disminuye la actividad motora, altera la funcin cerebelosa y produce somnolencia o hipnosis dosis dependiente. Estos efectos se producen por aumento de la actividad del cido gama aminobutrico en el cerebro. El GABA es uno de los neurotransmisores ms inhibidores del SNC. Las alteraciones en el EEG son similares al del tiopental y a la propanidida. El metohexital causa un incremento inicial en la amplitud alfa, seguido de una disminucin progresiva en la actividad del EEG. Altas dosis producen EEG plano. Hay prdida de la conciencia en el tiempo de circulacin brazo/cerebro. No produce analgesia ni relajacin neuromuscular. En ancianos y nios puede producir una excitacin paradjica si hay dolor acompaante. Hay una recuperacin de la conciencia mucho ms rpida que con el tiopental. Comparado con el tiopental, la induccin de la anestesia con metohexital se asocia con mayor incidencia de fenmenos excitatorios, tales como mioclonas, tos e hipo, por estas razones se usa ms en la clnica el tiopental. Las mioclonas disminuyen su incidencia si se premedica o administra previamente IV narcticos morfnicos. Los efectos cardiovasculares son secundarios a la disminucin en el inotropismo y a vasodilatacin perifrica. No es irritante y hay poco peligro de trombosis venosa o lesin de tejidos por su extravasacin.