UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEAR PROGRAMA DE DOUTORADO EM DESENVOLVIMENTO E INOVAO TECNOLGICA EM MEDICAMENTOS DISCIPLINA:

BOAS PRTICAS DE FABRICAO

MARIO LUIS RIBEIRO DE MOURA DESCRIO DO PROJETO DE DOUTORADO NO CONTEXTO DE QUALITY BY DESIGN CONFORME DEFINIDO NO GUIA ICH Q 8:
PROJETO: DESENVOLVIMENTO E VALIDAO DE MTODO DE DISSOLUO E MTODO ANALTICO INDICATIVO DE ESTABILIDADE PARA COMPRIMIDO DOSE FIXA COMBINADA 4 EM 1 PARA TRATAMENTO DE TUBERCULOSE BASEADO NA ABORDAGEM QUALIDADE NA CONCEPO (QUALITY BY DESIGN - QbD).

FORTALEZA 2013

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEAR PROGRAMA DE DOUTORADO EM DESENVOLVIMENTO E INOVAO TECNOLGICA EM MEDICAMENTOS DISCIPLINA BOAS PRTICAS DE FABRICAO

MARIO LUIS RIBEIRO DE MOURA

DESENVOLVIMENTO E VALIDAO DE MTODO DE DISSOLUO E MTODO ANALTICO INDICATIVO DE ESTABILIDADE PARA COMPRIMIDO DOSE FIXA COMBINADA 4 EM 1 PARA TRATAMENTO DE TUBERCULOSE BASEADO NA ABORDAGEM QUALIDADE NA CONCEPO (QUALITY BY DESIGN - QbD).

Trabalho apresentado como exigncia para a disciplina Boas Prticas de Fabricao, do programa de ps-graduao em desenvolvimento e inovao tecnolgica em medicamentos; Professora: Dra. Fernanda Nervo Raffin.

FORTALEZA 2013

Sumrio
1. RESUMO ......................................................................................................................5 2. INTRODUO ............................................................................................................5 3. Definies e explicaes...............................................................................................7 3.1. Quality BY DESIGN (QBD) .....................................................................................7 3.2. Perfil DE QUALIDADE do Produto Alvo (PQPA)..................................................7 3.3. Atributos crticos de qualidade / atributos crticos do mtodo ..................................8 3.4. Anlise de risco .........................................................................................................9 3.5. ESPAO DE PROJETO, EP (DESIGN SPACE,DS) .............................................10 3.6. DESENHO EXPERIMENTAL FORMAL..............................................................10 4. O PROJETO ...............................................................................................................10 4.1. OBJETIVO Geral.....................................................................................................10 4.2. OBJETIVOS ESPECFICOS...................................................................................11 4.3. Mtodos: .................................................................................................................11 1.1.1. Reviso documental.......................................................................................11 1.1.1. Reviso documental...............................................................................................11 1.1.2. Determinao de teor e substncias relacionadas nos frmacos isolados......12 1.1.2. Determinao de teor e substncias relacionadas nos frmacos isolados..............12 1.1.3. Determinao de teor e substncias relacionadas nos medicamentos dose fixa combinada................................................................................................................12 1.1.3. Determinao de teor e substncias relacionadas nos medicamentos dose fixa combinada........................................................................................................................12

1.1.4. Determinao da solubilidade dos frmacos e estabilidade do frmaco na faixa de pH fisiolgico............................................................................................12 1.1.4. Determinao da solubilidade dos frmacos e estabilidade do frmaco na faixa de pH fisiolgico..................................................................................................................12 1.1.5. Seleo dos parmetros do teste de dissoluo.............................................12 1.1.5. Seleo dos parmetros do teste de dissoluo.....................................................12 1.1.6. Estudo de degradao forada.......................................................................13 1.1.6. Estudo de degradao forada...............................................................................13 1.1.7. Desenvolvimento e validao dos mtodos de dissoluo e quantificao...13 1.1.7. Desenvolvimento e validao dos mtodos de dissoluo e quantificao...........13 5. RESULTADOS ESPERADOS ..................................................................................13 6. REFERNCIAS..........................................................................................................13

1. RESUMO
Este trabalho, apresentado como tarefa para disciplina de Boas Prticas de Fabricao do curso de Doutorado em Desenvolvimento e Inovao Tecnolgica em Medicamentos, apresenta uma viso geral da aplicao da abordagem Quality by Design. So apresentadas algumas ferramentas descritas nos Guias ICH Q8(R2), Q9 e Q10 como Anlise de Risco e a metodologia Desenho de Experimento. Estes conceitos e ferramentas sero utilizados para desenvolvimento, otimizao e validao de mtodos de dissoluo incluindo o mtodo de quantificao e mtodos indicativos de estabilidade.

PALAVRAS-CHAVES

Tuberculose, comprimidos dose fixa combinada 4 x 1, Qualidade na Concepo, QbD, Desenho de Experimentos, mtodo de dissoluo, mtodo analtico indicativo de estabilidade, degradao forada. 2. INTRODUO
Este trabalho foi produzido como uma tarefa exigida para concluso da disciplina Boas Prticas de Fabricao, do Programa de Ps Graduao em Desenvolvimento e Inovao Tecnolgica em Medicamento. O trabalho consiste em descrever o projeto de pesquisa apresentado em consonncia com os princpios da abordagem Quality by Design. O ttulo do projeto apresentado "Desenvolvimento e Validao de Mtodo de Dissoluo e Mtodo Analtico Indicativo de Estabilidade para Comprimidos Dose Fixa Combinada 4 em 1 para Tratamento de Tuberculose Baseado na Abordagem Qualidade na Concepo (Quality by Design - QbD)". Pelo ttulo, percebe-se que o projeto apresentado pretende explorar a aplicao da abordagem QbD para o desenvolvimento e validao de mtodos analticos. Este trabalho no pretende apresentar um mtodo para desenvolvimento de mtodos analticos, pois este o objetivo do projeto apresentado. Este trabalho procura mostrar dois pontos importantes relacionados ao desenvolvimento do projeto proposto: 1) em que fases do desenvolvimento de produtos e processos farmacuticos usando QbD os mtodos analticos so essenciais; e, 2) como aplicar os princpios e ferramentas de QbD para desenvolver e validar mtodos analticos. O conceito de Quality by Design, recentemente adotado pela industria farmacutica nos Estados Unidos, Unio Europia e Japo, para desenvolvimento de produtos e processos tem

como objetivo garantir a produo de medicamentos e produtos mdicos com qualidade predefinida ICH Q8(R2). A adoo dos conceitos QbD pela indstria farmacutica reflete mais que um esforo meramente focado no atendimento a exigncias de conformidade com agencias regulatrias. A aplicao da nova abordagem, vista como o novo paradigma da indstria farmacutica, tem sido motivada pelas oportunidades para ajudar a melhorar a robustez dos processos de fabricao, aumentando o grau de entendimento da capacidade destes processos e facilitando os esforos de melhoria contnua para melhorar a qualidade dos produtos e aumentar a produtividade na fabricao. Com a utilizao da abordagem QbD, as empresas buscam assegurar que as caractersticas de desempenho dos produtos e processos sejam cientificamente planejadas para atender a objetivos especficos e no simplesmente derivadas do desempenho observado em lotes de teste. Os conceitos chave de QbD esto descritos nos guias ICH Q8 (R2) Desenvolvimento Farmacutico, Q9 Gesto de Riscos de Qualidade e Q10 Sistema de Qualidade Farmacutica. As mesmas oportunidades de melhoria da robustez, aumento do entendimento da capacidade e melhoria contnua de qualidade existentes para aplicao de QbD nos processos produtivos existem para a sua aplicao a mtodos analticos. Considerando um mtodo analtico como simplesmente um processo, possvel aplicar estes mesmos conceitos para prover maior confiabilidade da robustez dos mtodos analticos (Nethercote, Cook, Nasr, Schmitt, Buhse, 2013). Estas oportunidades so exploradas em alguns artigos em que os autores descrevem dois conceitos para estimular mais discusso entre indstria e agentes reguladores. Um conceito que as etapas, ferramentas e abordagens de QbD para processos de fabricao tm aplicao anloga para o desenvolvimento e uso de mtodos analticos. Assim, estas abordagens seriam utilizadas para o projeto, desenvolvimento, implementao e gesto do ciclo de vida de mtodos analticos (Schweitzer; Pohl; Hanna-Brown; Nethercote; Borman; Hansen; Smith; Larew. 2010). Outro conceito apresentado o uso de um Perfil Analtico Alvo (PAA). Este conceito similar ao conceito de Perfil de Qualidade do Produto Alvo. Tambm o conceito de Design Space (Espao de Projeto) foi batizado com nome diferente quando aplicado para mtodos analticos sendo chamado de Regio Opervel Projetada do Mtodo, ROPM (Method Operable Design Region, MODR). No discutiremos aqui a necessidade de nomear diferentemente as etapas de aplicao da abordagem QbD conforme se apliquem aos processos produtivos ou analticos. Entendemos que tudo que resultado de um processo um produto. O desenvolvimento e validao de mtodo analtico so processos que levam a obteno do produto "mtodo analtico validado".

Tambm a utilizao dos mtodos analticos constitui um processo para a obteno do produto "resultado analtico". A tabela 1 mostra as caractersticas da abordagem QbD nos ambientes produtivo e analtico. DESENVOLVIMENTO/MANUFATURA Abordagem sistemtica Perfil de Qualidade do Produto Alvo Conhecimento prvio Anlise de risco Espao de Projeto (Design Space) CINCIA ANALTICA Abordagem sistemtica Perfil Analtico Alvo Conhecimento prvio Anlise de risco Regio Opervel do Mtodo Projetado (Method Operable Design Region, MODR) Abordagem de ciclo de vida: melhoria contnua Abordagem de ciclo de vida: melhoria contnua

3. DEFINIES E EXPLICAES 3.1. QUALITY BY DESIGN (QBD)

Uma abordagem sistemtica para desenvolvimento que comea com objetivos predefinidos e enfatiza o entendimento do produto e do processo e controle do processo baseado em dados cientficos e gerenciamento de risco a qualidade.

3.2.

PERFIL DE QUALIDADE DO PRODUTO ALVO (PQPA)

O Perfil do Produto Alvo (PPA) reconhecido pela FDA como ferramenta estratgica

para desenvolvimento no guia para a industria e pessoal de reviso da FDA desenvolvido especificamente para entendimento do conceito para sua aplicao adequada. Este guia no define PPA, mas sim, explica o que e qual seu propsito, "O propsito de um PPA prover um formato para discusses entre um patrocinador e a FDA que pode ser usado durante o processo de desenvolvimento farmacutico..." O guia ICH Q8 define Perfil de Qualidade do Produto Alvo como "Um resumo

prospectivo das caractersticas de qualidade de um medicamento que idealmente sero conseguidas para assegurar a qualidade desejada, levando em conta segurana e eficcia do medicamento".

No ambiente de desenvolvimento de mtodo analtico, o equivalente ao PQPA foi denominado Perfil Analtico Alvo, PAA (em ingls, Analytical Target Profile, ATP). O PAA descreve o que se espera que o mtodo analtico far incluindo qual exatido, preciso e outras caractersticas so necessrias para o alvo analtico, focando no entendimento do mtodo atravs do conhecimento de sua variabilidade e das fontes desta variabilidade, objetivando sua reduo e controle. O PAA, deve ser um modelo representativo do uso pretendido para o mtodo. O objetivo do procedimento analtico deve ser claramente entendido, pois este ir governar as caractersticas de validao que precisaro ser avaliadas (ICH Q2(R)). PQPA e PAA definem os "objetivos predefinidos" declarados na definio de QbD. Entender o PQPA e o PAA um o passo inicial essencial para usar a abordagem QbD para desenvolvimento bem sucedido de produtos, processos e mtodos analticos. O objetivo de nosso projeto o desenvolvimento de um mtodo de dissoluo e respectivo mtodo de quantificao para comprimidos dose fixa combinada contendo isoniazida, pirazinamida, rifampicina e etambutol. Como exemplo, a elaborao de um PAA para este mtodo pode incluir caractersticas de qualidade como: ser capaz de permitir a previso sobre a biodisponibilidade dos frmacos durante os estudos de preformulao; prover resultados para apoiar deciso sobre a similaridade de perfis de dissoluo; permitir processo. deciso sobre conformidade de lotes para liberao; ser discriminativo para detectar mudanas no produto e

3.3.

ATRIBUTOS CRTICOS DE QUALIDADE / ATRIBUTOS CRTICOS DO MTODO

Conforme definido no guia ICH Q8 (R2), "um Atributo Crtico da Qualidade uma

propriedade ou caracterstica fsica, qumica, biolgica ou microbiolgica que deve estar dentro um limite, intervalo ou distribuio apropriada para assegurar a qualidade desejada do produto". Conforme definido no item anterior, o QTMP descreve o uso do mtodo em termos de aplicabilidade e confiabilidade quanto a segurana no apoio a decises que impactam a segurana e eficcia do medicamento. Para atender ao perfil de qualidade o mtodo deve ser dotado das caractersticas de qualidade necessrias para o fim desejado. Estas caractersticas so especificidade, exatido, preciso, sensibilidade, linearidade, intervalo, robustez e estabilidade da soluo. No contexto de validao de mtodo todas estas caractersticas so consideradas crticas e devem atender a critrios de aceitao especificados. No contexto de desenvolvimento quality by design so consideradas crticas as caractersticas que tenham impacto na capacidade do mtodo de fornecer resultados que permitam a tomada de deciso com segurana. Assim os atributos crticos de qualidade dos mtodos so aquelas caractersticas ou propriedades que

necessitam ser controladas para assegurar a confiabilidade do mtodo. Estas caractersticas de qualidade so afetadas pelos materiais utilizados como reagentes, solventes, filtros, colunas cromatogrficas, etc. (Atributos de Materiais, AM) e pelos parmetros analticos como temperatura, velocidade de agitao, tempo de agitao, etc. (Parmetro Analticos, PA).

3.4.

ANLISE DE RISCO
Anlise de Risco um processo valioso baseado em conhecimento cientfico usado

gesto de risco a qualidade (ICH Q9) que pode ajudar na identificao de quais atributos de materiais e parmetros de processo potencialmente tm um efeito nos Atributos Crticos da Qualidade. Um exemplo de aplicao da anlise de risco no desenvolvimento de procedimento analtico pode ser a identificao dos parmetros e materiais que afetam a confiabilidade do mtodo em relao a seus atributos de qualidade. Em uma tabela listamos na primeira coluna os atributos de qualidade do mtodo e na primeira linha os atributos de materiais e parmetros de processo. Para cada caracterstica atribuda uma cor indicativa do grau de risco em funo da variao dos atributos e parmetros avaliados, sendo vermelho para alto risco, amarelo para risco mdio e verde para risco baixo.
Atributos Qualidade Mtodo de do Parmetros do Processo ou Atributos de Materiais Conc. do cido (M) Especificidade Exatido Preciso Linearidade Intervalo Sensibilidade Robustez Estabilidade da soluo Conc. Surfa ctante pH Rotao (rpm) Temper atura Altura do coletor Opera dor Equipam ento

As caractersticas de qualidade do mtodo com maior impacto na capacidade do mtodo de fornecer resultados adequados ao uso devem ser estudas, entendidas e controladas. Esta criticalidade precisa ser discutida entre os beneficirios dos resultados obtidos, os analistas e os desenvolvedores.

3.5.

ESPAO DE PROJETO, EP (DESIGN SPACE,DS)

O guia ICH Q8 define espao de projeto como "... a combinao e interao

multidimensionais de variveis de entrada (ex., atributos de materiais) e parmetros de processo para os quais foi demonstrado garantia de qualidade". No contexto de desenvolvimento de mtodo analtico, a determinao do espao de projeto no um requerimento de nenhum compndio e sua submisso no exigncia regulatria. No entanto, sua determinao valiosa para o processo de validao do mtodo, no sentido que gera informaes importantes que conduzem a obteno de um mtodo validvel desde os primeiros estgios do desenvolvimento. Permite entendimento e robustez maior do mtodo. O entendimento da variabilidade do mtodo e das fontes de variabilidade permitindo seu controle e ou reduo. Entre as ferramentas usadas para determinao do espao de projeto para identificar os limites aceitveis de operao, o Desenho de Experimento uma das mais conhecidas.

3.6.

DESENHO EXPERIMENTAL FORMAL

O guia ICH Q8 define Desenho Experimental Formal como um mtodo estruturado e

organizado para determinar a relao entre fatores que afetam um processo e os resultados deste processo. Tambm conhecido como "Desenho de Experimento". Desenho de experimento um ramo da estatstica aplicada que lida com planejamento, execuo, anlise e interpretao de testes controlados para avaliar os fatores que controlam o valor de um parmetro ou grupo de parmetros

4. O PROJETO 4.1. OBJETIVO GERAL

Desenvolver e validar um procedimento para desenvolvimento de mtodo de dissoluo incluindo mtodo analtico quantitativo indicativo de estabilidade via CLAE com deteco UV para determinao simultnea de isoniazida, pirazinamida, etambutol, rifampicina e respectivas impurezas e produtos de degradao.

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Ateno especial para o foco principal do projeto que a utilizao da abordagem QbD para desenvolvimento de procedimento que poder ser utilizado para
desenvolver mtodos de dissoluo e mtodos indicativos de estabilidade, quaisquer que sejam os princpios ativos presentes na formulao.

4.2.

OBJETIVOS ESPECFICOS
Realizar estudos de solubilidade dos princpios ativos isoniazida, etambutol, pirazinamida e rifampicina individual e em combinaes na faixa de pH fisiolgico. Determinar a estabilidade das solues de isoniazida, etambutol, pirazinamida e rifampicina isoladamente e em combinaes na faixa de pH fisiolgico. Desenvolver e validar mtodo(s) analtico(s) indicativo(s) de estabilidade com nfase para medicamento tuberculosttico comprimido dose fixa combinada de 4 princpios ativos (isoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol); Selecionar meio biorelevante considerando o local de absoro, como passo limitante da taxa de absoro, a dissoluo ou a permeabilidade do frmaco. Desenvolver e validar mtodo(s) de dissoluo discriminativo(s) e biorelevante(s) com nfase para comprimidos dose fixa combinada tuberculosttico com 4 princpios ativos; Desenvolver e propor procedimentos com base estruturada para desenvolvimento de mtodo analtico e de dissoluo discriminativo e biorelevante, seguindo conceito do ICHQ8 (R2) visando a obteno de mtodos robustos e precisos.

4.3.

MTODOS:

1.1.1. Reviso documental. Nessa etapa sero examinadas as seguintes documentaes que serviro de base para a proposta do estudo.
Documentos regulatrios da ANVISA, FDA e EMEA relevantes para o desenvolvimento e validao de mtodos analticos; Guias ICH relevantes para a qualidade farmacutica;

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Captulo de Validao de Mtodos da Farmacopia Americana USP <1225>

1.1.2. Determinao de teor e substncias relacionadas nos frmacos isolados

Determinao do teor e substncias relacionadas dos frmacos individualmente utilizando mtodos descritos nas farmacopias quando disponveis. Realizao destas anlisesutilizando mtodos descritos em literatura cientfica j disponibilizada.

1.1.3. Determinao de teor e substncias relacionadas nos medicamentos dose fixa combinada
Anlise dos medicamentos dose fixa combinada ser realizada utilizando CLAE/DAD, e espectroscopia UV, para a caracterizao tima visando a compreenso do produto e apoio s atividades de desenvolvimento dos mtodos quantitativos para teste de dissoluo e produtos de degradao.

1.1.4. Determinao da solubilidade dos frmacos e estabilidade do frmaco na faixa de pH fisiolgico

Ser utilizado o mtodo Shake-flask para determinar o equilbrio de solubilidade de cada frmaco na faixa de pH 1,2 a 6,8, temperatura de 37C.

1.1.5. Seleo dos parmetros do teste de dissoluo

Para a seleo dos parmetros mais adequados para o teste de dissoluo ser utilizada a ferramenta Projeto de Experimento com as seguintes finalidades: avaliao do meio de dissoluo mais adequado para os princpios ativos na forma farmacutica em estudo; determinao do aparato a ser utilizado; Estabelecimento da rotao adequada; determinar volume de meio necessrio para estabelecer a condio "sink"; determinar tipos de filtros a serem utilizados; avaliar a necessidade da utilizao de tensoativos ou ncoras.

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1.1.6. Estudo de degradao forada

Ser realizado estudo de degradao forada conforme descrito nos guias da ANVISA e do ICH para obteno dos produtos de degradao potenciais. O conhecimento obtido deste estudo ser base para desenvolvimento do mtodo indicativo de estabilidade.

1.1.7. Desenvolvimento e validao dos mtodos de dissoluo e quantificao

Ser utilizada a abordagem descrita no guia ICH Q8 (Desenvolvimento Farmacutico) para desenvolvimento e validao do mtodo de dissoluo discriminativo e biorelevante e do mtodo quantitativo indicativo de estabilidade.

5. RESULTADOS ESPERADOS
Esclarecer a contribuio dos mtodos analticos nas diversas fases do ciclo de vida de um medicamento desde o seu desenvolvimento at sua distribuio no mercado; Esclarecer como os conceitos do guia ICHQ8 (R2) para o desenvolvimento farmacutico se aplicam ao desenvolvimento de mtodos analticos; Espera-se com a concluso desta pesquisa obter (1) um procedimento estruturado para o desenvolvimento e validao de mtodos de dissoluo com poder discriminativo para diferenas de atributos de qualidade de produto e variaes de parmetros crticos de processo produtivo de comprimidos, e, (2) um procedimento estruturado para desenvolvimento e validao de mtodo analtico indicativo de estabilidade para comprimidos dose fixa combinada 4 x 1 contendo rifampicina, pirazinamida, etambutol e isoniazida.

6. REFERNCIAS
BRASIL. AGNCIA NACIONAL DE VIGILNCIA SANITRIA (ANVISA), Resoluo RE n 899, de 29 de maio de 2003 . Braslia, 2003. Disponvel em: <http://www.anvisa.gov.br/legis/resol/2003/re/899_03re.htm>. Acesso em 06.fev.2013 ICH - INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONIZATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE. ICH Harmonized Tripartide Guideline: Pharmaceutical Development Q8, Step 4.2005. ICH - International Conference on Harmonization of Technical Requirement for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Harmonized Tripartide Guideline : Quality Risk Management Q9. Step 4.2005. ICH - International Conference on Harmonization of Technical Requirement for Registration of Pharmaceuticals for Human Use. ICH Harmonized Tripartide Guideline: Pharmaceutical

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Quality System Q10. Step 4.2008. JURAN J.M. A Qualidade Desde o Projeto. So Paulo: CENGAGE Learning, 1992.

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