EL EFECTO TUMORAL Introduccin Cuando una serie de anormalidades moleculares afectan el ciclo celular normal, la reparacin del ADN

o la susceptibilidad a la apoptosis, entonces puede darse la transformacin de una clula normal a una clula maligna. Sin embargo, an cuando los defectos genticos que una clula haya acumulado le permitan evadir los controles del ciclo celular, y dividirse, existen controles micro-ambientales del entorno que pueden modular, controlar o generar una presin de seleccin (darwiniana) para que se produzca el crecimiento exponencial de las clulas transformadas y/o la seleccin de los clones malignos (Hanahan y Weinberg, 2000; Loeb et al., 2003). Un pequeo foco neoplsico puede progresar y evadir la inmuno-vigilancia mediante muchos mecanismos de escape entre los que se encuentra la disminucin en superficie del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (Homsi J et al., 2005). Contribuyendo en este escenario, la modulacin de la respuesta inflamatoria va citoquinas, la expresin de quimioquinas y sus receptores por parte de las clulas tumorales pueden sumarse a las estrategias de escape (Balkwill y Mantovani, 2001). La respuesta inmune especfica contra el tumor reconoce y destruye muchas clulas malignas. En estos casos, el sistema inmunolgico reconoce antgenos mutados, oncoembrionarios o virales asociados al tumor que generalmente despiertan una respuesta inmunolgica dbil. Este tipo de respuesta, es aquella que, potenciada por el uso de ciertas citoquinas o estrategias vacunales, puede ser aprovechada con fines preventivos o teraputicos contra el tumor. Las clulas involucradas directamente en el rechazo tumoral son clulas T citotxicas especficas, NK, NKT y en menor proporcin clulas B productoras de anticuerpos especficos y macrfagos citotxicos. Concomitantemente con la presencia de clulas mediadoras y efectoras de la inmunidad antitumoral, en algunos tipos tumorales se aprecian cantidades considerables de macrfagos y clulas polimorfonucleares, caractersticas de la inflamacin (Figura 1). Por qu las clulas inflamatorias se renen en el entorno tumoral? APOPTOSIS
Introduccin
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La apoptosis es una forma de muerte celular caracterizada por hipereosinofilia y retraccin citoplasmticas con fragmentacin nuclear (cariorrexis) desencadenada por seales celulares controladas genticamente. Estas seales pueden originarse en la clula misma o de la interaccin con otras clulas. La apoptosis tiene un significado biolgico muy importante, que es opuesto al de la mitosis en la regulacin del volumen tisular. La apoptosis contribuye a dar la forma a los rganos durante la morfognesis y elimina clulas inmunolgicamente autorreactivas, las clulas infectadas y las genticamente daadas, cuya existencia es potencialmente daina para el husped. La apoptosis no presenta las fases de necrobiosis, necrofanerosis y necrolisis. Los signos morfolgicos de la apoptosis son muy semejantes a los de la necrofanerosis. En la apoptosis las alteraciones nucleares representan los cambios ms significativos e importantes de la clula muerta y los organelos permanecen inalterados incluso hasta la fase en que aparecen los cuerpos apoptticos. En la apoptosis destacan las alteraciones morofolgicas del ncleo frente a las del citoplasma, a la inversa de lo que ocurre en la necrosis en general. A diferencia de la apoptosis, la necrosis es una forma de muerte celular que resulta de un proceso pasivo, accidental y que es consecuencia de la destruccin progresiva de la estructura con alteracin definitiva de la funcin normal en un dao irreversible; este dao est desencadenado por cambios ambientales como la isquemia, temperaturas extremas y traumatismos mecnicos. La apoptosis se ha conocido con otros nombres: cuerpos de Councilman (hgado), cuerpos cariolticos (criptas intestinales), cuerpos tingibles (ganglio linftico), cuerpos de Civatte (piel), cuerpos hematoxilnicos (varios) Al microscopio de luz, las clulas apoptticas se observan como clulas pequeas, hipereosinfilas, de citoplasma redondeado u oval con o sin material nuclear basfilo. El citoplasma en fases ms avanzadas aparece fragmentado, que varan de tamao considerablemente. La cromatina aparece como masas hiperbasflas, densas. La fagocitosis de los cuerpos apoptticos no induce a los macrfagos para que estimulen una respuesta inflamatoria. Al microscopio electrnico, en la fase temprana hay condensacin de la cromatina, para formar masas crescnticas uniformemente densas, delimitadas; el nuclelo presenta disposicin perifrica de la cromatina con formacin de grnulos osmioflicos hacia el centro del ncleo; el ncleo fibrilar proteico forma una masa granular compacta usualmente adosada a la superficie interna de la cromatina condensada. El volumen celular est disminuido y la densidad celular aumentada. 1. Qu es y cundo se produce la Apoptosis Hasta hace bien poco, los cientficos crean que las clulas moran por acumulo de toxinas o cuando eran agredidas por factores externos, debido a un proceso llamado necrosis. Ahora se sabe que existe otra forma de muerte celular que permite eliminar clulas superfluas, defectuosas, o clulas cuya funcin haya finalizado, el suicidio celular programado o apoptosis. El papel de este fenmeno biolgico es fundamental en numerosos procesos vitales, y en innumerables enfermedades su investigacin puede resultar de gran ayuda. En 1972, el australiano John Kerr y sus colaboradores escoceses Andrew Wyllie y Alastair Currie describieron los diferentes aspectos morfolgicos de las clulas en la muerte programada y en la patolgica. Para distinguirlas, llamaron apoptosis a la primera, en oposicin a la necrosis. En griego antiguo, la palabra apoptosis significa el acto de caer, como caen los ptalos de las flores y las hojas de los rboles en el otoo, y fue elegido porque sugiere prdidas benficas (la muerte celular, en este caso), necesarias para el buen funcionamiento y la supervivencia del organismo. Posteriormente se hall que la muerte celular programada no solo ocurre durante el desarrollo, sino tambin en organismos maduros, a lo largo de la vida. Se observ que en la apoptosis, a diferencia de lo que ocurre en la necrosis, la clula participa de su propia destruccin, y que podra existir un vnculo entre la activacin "incorrecta" del suicidio celular y las enfermedades degenerativas (como el mal de Alzheimer, por ejemplo) y entre su falta de inhibicin y las enfermedades replicativas (como el cncer). Una caracterstica significativa de la apoptosis es que es "silenciosa". No hay, como en la necrosis, un "desorden" inflamatorio. Las clulas apoptticas son reconocidas por los macrfagos e ingeridas antes de que se desintegren.
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Eso evita el derrame del contenido celular, por lo que no hay inflamacin ni lesin del tejido; queda garantizado su normal funcionamiento. Es interesante destacar que ciertas clulas apoptticas no son eliminadas, sino que continan en su lugar, a veces durante toda la vida. Es el caso de los queratinocitos, clulas de la capa externa de la piel. Cuando las clulas de las capas ms profundas migran hacia la superficie, las clulas que componen esta capa mueren por apoptosis, pero en el proceso sustituyen su contenido por la protena queratina, que las transforma en un material impermeable. Es decir que la capa protectora ms externa de la piel est formada por clulas muertas, descamadas y cambiadas por otras, en promedio, cada 21 das. El cristalino tambin est formado por clulas muertas, que han sustituido la mayor parte de su citoplasma por protenas denominadas cristalinas. Las innovadoras ideas propuestas por el equipo de Kerr al comienzo de los setenta pasaron inadvertidas durante ms de una dcada, hasta que sus observaciones comenzaron a confirmarse. Hoy en da, un nmero insondable y continuamente creciente de cientficos investigan la apoptosis y, aunque muchos interrogantes continan sin respuesta, muchos principios bsicos comienzan a establecerse. 1.1 Por qu morir? Ideas como la muerte y la autodestruccin suelen ser siniestras y trgicas. Siempre? Depende del punto de vista, pues en la naturaleza tales conceptos pueden significar muchas veces la vida. Por muy cruel que parezca, el exterminio de los individuos ms dbiles de una especie por accin de depredadores, o la muerte espontnea de aquellos que tienen defectos letales (es decir, la supervivencia de los ms aptos) ayuda a esa especie a perpetuarse fuerte y sana. Este mecanismo de seleccin tambin parece ocurrir en niveles inferiores, como es el de las clulas. Muchas clulas en un organismo deben morir para que el conjunto sobreviva. Si la multiplicacin de clulas no es compensada por las prdidas, los tejidos y rganos creceran sin control, pudindose originar un proceso neoplsico. Segn parece las clulas, en su mayora, poseen instrucciones internas para suicidarse en el momento en que ya no son tiles para el organismo o en el caso de que comiencen a volverse potencialmente peligrosas. La muerte de las clulas se conoce desde hace mucho tiempo, pero se consideraba que este proceso era siempre perjudicial para el organismo. Hoy, por el contrario, se sabe que los seres pluricelulares en su desarrollo llegan a su forma final porque eliminan de modo selectivo cierto nmero de clulas. Por ejemplo, la rana inicia su vida como renacuajo, que es una forma adaptada al ambiente acutico, pero luego desarrolla otras estructuras para poder vivir sobre la tierra, al mismo tiempo que pierde las aletas, las branquias y la cola. En los insectos, el cambio de la larva por el animal adulto exige la muerte de millones de clulas. Otros ejemplos son menos evidentes. Durante la etapa embrionaria de todos los invertebrados ciertas neuronas deben enviar proyecciones largas y finas -los axones- hasta el msculo que debern controlar. Si una neurona no realiza esa unin, o la hace de modo inadecuado, est destinada a morir. 1.2 Los desencadenantes del suicidio celular, algunos ejemplos. La apoptosis puede ser activada de diferentes maneras. Una de ellas es la modulacin de las seales qumicas que mantienen la clula en actividad y multiplicacin, los denominados factores de crecimiento. En el caso de la cola del renacuajo, el desencadenante del "suicidio" sera el aumento de la concentracin de la hormona tiroxina, liberada por ciertas clulas de la rana. Se ha observado en el laboratorio que las clulas expuestas a altas concentraciones de tiroxina mueren, haya llegado el animal a la fase adulta o no. Mientras tanto, si las concentraciones de tiroxina se mantienen por debajo de los niveles normales, la cola persiste aun en una rana adulta. Dos ejemplos interesantes de induccin de apoptosis estn en el sistema inmunolgico. Uno de ellos es la muerte prematura de los linfocitos T, capaces de atacar al propio organismo que los gener. Originados en la mdula sea, los linfocitos T "maduran" en la glndula denominada timo (de ah la T), entran en la sangre y en el sistema linftico y pasan a tener un papel primordial en la defensa contra los microorganismos. Los linfocitos T poseen molculas proteicas en su superficie (receptores) que reconocen sustancias extraas y las combaten. Pero algunos linfocitos contienen receptores que reconocen elementos del propio organismo, lo que provocara una autoagresin si las
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clulas fuesen activas. Durante la maduracin en el timo solo sobreviven los linfocitos que se unen a componentes extraos; el resto es eliminado por medio de la apoptosis. El otro ejemplo est en la accin de los linfocitos T llamados citotxicos, los cuales pueden actuar, por ejemplo, contra una infeccin viral. Los virus solo sobreviven si estn dentro de una clula, ya que usan la maquinaria celular para producir sus propias protenas y generar nuevos virus que, a su vez, invaden otras clulas sanas. Las clulas infectadas, sin embargo, exponen en su superficie algunas de las protenas de los virus, las cuales son reconocidas por los linfocitos T citotxicos. El linfocito se une a la clula infectada y la "bombardea" con por lo menos dos tipos de protenas que, juntas, llevan a la muerte celular, sea por necrosis o apoptosis. Una de esas protenas es la perforina, que se inserta en la membrana celular y forma poros u orificios. El dao de la membrana es suficiente como para producir la necrosis de la clula. Se encontr posteriormente que una segunda protena, la enzima granzima B, se une primero a la superficie de la clula infectada y luego entra en ella. En el citoplasma, la granzima B desencadena la cascada de caspasas, probablemente a partir de la activacin de la caspasa 10. Pero las clulas citotxicas tambin inducen la apoptosis por medio de la protena Fas, presente en la membrana de varias clulas. Esa protena atraviesa la membrana por lo cual, por su porcin externa, puede unirse a otra protena, el ligando Fas (FasL), presente en la membrana de los linfocitos T citotxicos. Cuando un linfocito se une a la clula que quiere destruir, su FasL se une a la parte exterior de la Fas de la clula blanco, lo cual provoca que la parte interna de la Fas active a la caspasa 8, iniciando la cascada de caspasas. 2. Diferencias entre apoptosis y necrosis Una clula puede morir por dos vas, la apoptotica y la necrotica. 2.1 Apoptosis La apoptosis es un proceso ordenado y aseado, la clula decide que quiere morir, y lo hace sin molestar a las vecinas, es el suicidio silencioso; morfolgicamente se puede dividir en varias fases: En primera instancia las clulas que entran en apoptosis pierden los contactos que mantenan con las clulas del entorno soltndose del tejido. Se produce una marcada condensacin tanto del ncleo como del citoplasma, ocasionando una reduccin significativa del tamao de la clula. Las mitocondrias liberan citocromo c, sufren una prdida de potencial de membrana adems del fenmeno conocido como transicin de la permeabilidad, PT, que posiblemente est causado por la apertura de poros PT. La membrana nuclear y el nucleolo se disgregan a la vez que la cromatina se condensa. La cromatina es cortada intranucleosomalmente en fragmentos de tamao regular de aproximadamente 180 pares de bases (tamao de corte tpico de las endonucleasas). Esto sucede a las pocas horas de haber sido inducida la apoptosis. La membrana plasmtica empieza a formar protusiones e invaginaciones, comienza a presentar "burbujas" o "brotes" en su superficie, proceso llamado zeiosis, observndose un ligero y sensible aumento en su permeabilidad. Estas irregularidades membranosas pueden llegar a dividir la clula dando lugar a los llamados cuerpos apoptticos, que pueden contener en su interior orgnulos enteros condensados, o morfolgicamente normales, adems de restos del ADN. Las clulas que estn muriendo por apoptosis tambin se encargan de sealizar el hecho de que se estn suicidando a sus alrededores con la finalidad de que los cuerpos apoptticos sean reconocidos y fagocitados por los macrfagos; es una forma de muerte relativamente aseada. Esta sealizacin la realizan de dos formas: La primera consiste en un cambio en la composicin fosfolipdica de la membrana celular, provocada al disminuir la actividad de una aminofosfolipido translocasa dependiente de ATP y de escramblasas dependientes de calcio tras la PT mitocondrial, lo cual genera que la cara extracelular de la membrana plasmtica se enriquezca de molculas de fosfatidilserina (que en condiciones normales estaran en la cara citoslica). La segunda forma de sealizacin consiste en la liberacin de citoquinas proinflamatorias como la IL-1 "alfa" y "beta" y la IL-18.
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 Por ltimo los cuerpos apoptticos son rpidamente fagocitados y degradados en los lisosomas de los macrfagos.

Figura 1: En la apoptosis la clula se encoge, empiezan a aparecer burbujas y la cromatina se compacta, formando masas concentradas en los bordes internos del ncleo. Este proceso, que implica importantes cambios morfolgicos, es relativamente rpido, sucede en menos de 24 horas. Lo ms importante de este proceso es que durante el mismo no se produce vertido incontrolado alguno del contenido celular al exterior, evitandose as la respuesta inflamatoria que ocasionara un proceso de necrosis. 2.2 Necrosis La necrosis es un modo de morir diametralmente opuesto a la apoptosis; se trata de un proceso desordenado. En lugar de, como sucedia durante la apoptosis, condensarse y reducir su tamao, una clula que entra en necrosis toma incontrolablemente agua del exterior, con lo cual se hincha. Este hinchamiento hace que la membrana plasmtica reviente y se libere a los alrededores todo el contenido citoplasmtico, consecuencia cuanto menos desagradable para las clulas vecinas. Los orgnulos tambin se hichan en lugar de condensarse. Ni el ncleo se condensa ni la cromatina es procesada del modo en que lo era en la apoptosis. El DNA se degrada, pero la degradacin es ms tarda y da como resultado un muestrario de fragmentos ms continuo en cuanto al tamao, en lugar del efecto "escalera" de la apoptosis. La activacin de las nucleasas se realiza por otro mecanismo. El procesado y liberacin de la IL-1 es distinto en las clulas necroticas. Como suceda en durante la apoptosis, las clulas necroticas tambin pueden liberar IL-1 "alfa" y "beta", pero solo se procesa la IL-1 "alfa".

Figura 2: En la necrosis, la clula y los orgnulos citoplasmticos se hinchan, al tiempo que el ncleo se mantiene relativamente intacto; despus la clula se rompe, revienta. Importante: El hecho de que la apoptosis sea un proceso extremadamente ordenado, mientras que una necrosis se realiza de forma ms o menos catica, hace que la apoptosis sea un proceso dependiente de ATP, es decir, un proceso dependiente de enrga.
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3. Elementos que participan en la apoptosis Las clulas insustituibles, tales como las neuronas y las fibras musculares esquelticas, son ms resistentes a la apoptosis debido a que su prdida sera desastrosa para el organismo. Las clulas que pueden ser reemplazadas con facilidad, como las de la sangre, son ms propensas a morir de ese modo. Qu es lo que determina que algunas clulas sean ms susceptibles o ms resistentes a la apoptosis? Las primeras evidencias de que los mecanismos de suicidio celular son regulados por ciertos genes, surgen de los estudios pioneros de Robert Horvitz y sus colaboradores (del Massachussetts Institute of Technology (MIT), en los Estados Unidos) realizados en el Caenorhabditis elegans. Este pequeo nematodo de vida libre no solo es un excelente modelo para este tipo de estudio, ya que el organismo adulto posee exactamente 1090 clulas de las cuales 131 mueren durante su desarrollo, sino que se reproduce rpidamente en el laboratorio y es, adems, transparente: de modo que cada clula puede ser observada al microscopio individualmente. Otra ventaja del C. elegans es que todos sus genes son ya conocidos, lo cual permiti identificar a los 14 genes que poseen algn rol en la muerte programada de las clulas; estos genes fueron bautizados como ced (por C. elegans death genes). Para la destruccin de las 131 clulas, apenas dos de estos genes (el ced-3 y el ced-4) son indispensables; mutaciones en uno de ellos bloquean la apoptosis y las clulas del C. elegans que moriran continan saludables. El ced-3 es semejante al gen humano que corresponde a la caspasa 1, lo cual sugiere que ambos descienden de un mismo ancestro. Qu mecanismo hace que solo las clulas superfluas del C. elegans sean eliminadas? La respuesta parece estar en otro gen, el ced-9, que impide la accin de los dos genes suicidas, evitando la apoptosis. Parece ser que este "gen de supervivencia" se encuentra normalmente en muchas clulas que no deben morir, tal vez para protegerlas. En nematodos mutantes (en los cuales el ced-9 no es activo), muchas clulas que deberan conservarse en un adulto mueren por apoptosis. Por el contrario, en las mutantes que contienen ese gen en exceso ciertas clulas superfluas no son eliminadas. El gen de los mamferos equivalente al ced-9 del C. elegans es el que origina la protena Bcl-2 (por B-Cell Lymphoma). Varios trabajos sugieren que la Bcl-2 y otras protenas de la misma familia regulan, en gran parte, la susceptibilidad celular y la muerte programada. Esa funcin comenz a ser comprendida tras el estudio de pacientes afectados de un tipo de leucemia llamada linfoma de las clulas B. Se descubri que en esas clulas tumorales, el gen responsable de la Bcl-2 tiene una actividad excesiva y por lo tanto origina la produccin de grandes cantidades de protena. En general, los denominados oncogenes (o sea genes que causan cncer si son expresados en exceso) promueven la divisin celular, pero la superabundancia de Bcl-2 no tiene dichos efectos, hecho que intrig a los cientficos. El misterio fue resuelto cuando se descubri que la Bcl-2 impide la muerte celular, lo que lleva a la divisin descontrolada, a la acumulacin de clulas anormales y, por lo tanto, al cncer. Otros estudios mostraron que el efecto protector de la Bcl-2 es general, evitando la apoptosis en diversos tipos de clulas tanto de modo directo, bloqueando los complejos de caspasas; como indirecto, impidiendo la liberacin al citoplasma de componentes de la mitocondria capaces de activar a la caspasa 3. El exceso de Bcl-2, en tanto no sea suficiente para causar cncer, favorece la accin de otros oncogenes. Ciertas clulas normales producen niveles relativamente altos de Bcl-2. Se cree que esto preserva a las clulas cuya muerte sera devastadora para el organismo. El exceso de proteccin, sin embargo, tiene un precio: cuando se vuelven cancerosas, estas clulas generan tumores ms agresivos, ya que son ms resistentes a la induccin natural de la muerte programada. Esto puede aplicarse a los melanocitos, las clulas donde se produce el pigmento melanina, que oscurece la piel y ayuda a evitar la absorcin de dosis letales de luz solar. Los melanocitos precisan ser protegidos porque su muerte precoz amenazara a otras clulas de la piel pero, por causa de esa resistencia a la apoptosis, estas clulas pueden generar tumores muy agresivos (los melanomas) que forman metstasis rpidamente. C. elegans Mamferos Funcin

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CED9 CED4 CED3

Bcl-2 Apaf-1 Caspasa9

Antiapopttica Proapopttica Proapopttica

Otro gen involucrado en la apoptosis tambin fue detectado en estudios de tumores. El cncer surge cuando las clulas presentan mutaciones simultneas en genes que controlan el crecimiento y la supervivencia. Esos defectos, si no son muy importantes, pueden ser corregidos por las enzimas especializadas. En general, si la mutacin es irreparable, ocurre el suicidio celular, segn el principio "mejor muerto que equivocado, derivado del mejor solo que mal acompaado". El proceso es dirigido por un gen, presente en las clulas normales, que codifica a la protena p53 (el nmero se refiere a la masa de la molcula: 53 kDa). A diferencia del gen Bcl-2, el p53 desencadena la apoptosis. Clulas mutantes, sin ese gen, no sufren apoptosis, viven ms tiempo, acumulan ms mutaciones y se multiplican sin control, generando tumores. Puesto que protege al organismo del cncer, el p53 fue llamado el gen supresor de tumores. El p53 acta como guardian del genoma. Otros estudios demostraron que el gen p53 est alterado con mayor frecuencia en los portadores del cncer que en las personas sanas. Se hall que en ms de la mitad de todos los tumores slidos (incluyendo los de pulmn, intestino grueso y mama) las dos copias de ese gen estaban alteradas o haban sido eliminadas, por lo cual la protena p53 era defectuosa o, simplemente, no exista. El estudio de la apoptosis y del cncer est comenzando a esclarecer por qu muchos tumores resisten la radioterapia y la quimioterapia. Se pensaba que estos tratamientos destruan el tumor por necrosis, pero ahora se sabe que las clulas mueren en general por apoptosis. Lo que parece ocurrir es que tanto la radiacin como las drogas daan el ADN de las clulas cancerosas, activando el gen p53 y llevando al suicidio celular. Pero las clulas cancerosas sin p53 o con altos niveles de Bcl-2 no mueren, tornando intiles esas terapias. Hoy en da se est estudiando la posibilidad, an lejana, de usar terapias genticas que eviten la resistencia de las clulas cancerosas a la apoptosis. Una de esas terapias consiste en introducir el gen p53 en tumores en los cuales este no existe o est alterado, con el propsito de restaurar la produccin de esa protena en la clula. Por otra parte, tambin estn siendo investigadas diferentes formas de inactivar los genes Bcl-2 hiperactivos. 4. La apoptosis en las enfermedades. La muerte celular programada forma parte de diversos procesos vitales, tales como el desarrollo embrionario, el control de tumores y la regulacin de las poblaciones de clulas del sistema inmunolgico. Las alteraciones en los genes responsables de la autodestruccin pueden ser desastrosas. Por ser indispensable para la vida, la muerte de la clula debe seguir una planificacin meticulosa. Cualquier alteracin de su regulacin (tanto el exceso como la insuficiencia) puede provocar una serie de enfermedades. APOPTOSIS INSUFICIENTE 1. CNCER -Linfomas foliculares -Carcinomas con mutaciones de p53 -Tumores dependientes de hormonas Cncer de mama APOPTOSIS EXCESIVA 1. SIDA 2. ENFERMEDADES DEGENERATIVAS -Enfermedad de Alzheimer -Enfermedad de Parkinson -Esclerosis lateral amiotrpica

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-Cncer de prstata -Cncer de ovario 2. ENFERMEDADES AUTOINMUNES -Lupus eritematoso sistmico -Glomerulonefritis inmune 3. INFECCIONES VIRALES

-Retinitis pigmentosa 3. SNDROMES MIELODISPLSICOS -Anemia aplstica 4. LESIONES ISQUMICAS -Infarto de miocardio -Accidente cerebro vascular 5. ENFERMEDADES INDUCIDAS POR TOXINAS DEL HGADO

-Herpesvirus

Enfermedades asociadas con la muerte celular por apoptosis 4.1 Exceso de Apoptosis La apoptosis excesiva puede ser la causa de enfermedades neurodegenerativas, tales como el Alzheimer o el Parkinson, lesiones secundarias a una isquemia, retinitis pigmentosa (una causa de ceguera) y osteoporosis. En el caso de ataques cardiacos por isquemia, el bloqueo sanguneo lleva a la necrosis de las clulas que dependen del vaso afectado. Pero la destruccin no termina ah: las clulas prximas al rea afectada tambin mueren, aunque ms lentamente, y su apariencia sugiere la presencia de apoptosis. Parece ser que el contenido txico de las primeras clulas muertas, cuando no destruye las clulas vecinas por necrosis, las induce al suicidio. Las infecciones producidas por bacterias y protozoarios tambin pueden provocar la apoptosis. Bacterias tales como la Shigella flexneri y especies de la Salmonella, causantes de disenteras, invaden las clulas y liberan las protenas que activan a la caspasa-2 y llevan a la autodestruccin. El protozoo Trypanoma cruzi, causante del mal de Chagas, induce la apoptosis en algunas de las clulas que infecta (no en todas), pero no se conoce el proceso en detalle. 4.2 Defecto de Apoptosis La ausencia de la apoptosis, en la que la clula "se olvida" de morir, puede ocasionar enfermedades autoinmunes (en las que el sistema inmunolgico ataca al propio organismo), infecciones virales persistentes o tumores. Las enfermedades autoinmunes pueden generarse por fallos en el programa de muerte de las clulas T que reaccionan con las clulas del propio organismo. Las infecciones virales tambin pueden prolongarse por la ausencia de la apoptosis. Las clulas invadidas por el virus con frecuencia paran o reducen la sntesis de las propias protenas para fabricar la de los invasores. En general, esto bastara para llevar a la apoptosis de muchas clulas, pero algunos virus inhiben el proceso. El virus Epstein-Barr, agente de la mononucleosis y asociado a los cnceres linfticos, produce protenas parecidas a la Bcl-2 -inhibidora de la apoptosis- y molculas que inducen una mayor produccin de la protena en la clula. Otros desactivan o destruyen a la p53 (inductora de la apoptosis), como el virus del papiloma, principal causa del cncer de cuello de tero; por su parte, el virus de la viruela bovina produce una protena que impide la cascada de caspasas. El conocimiento de estas estrategias est facilitando la creacin de drogas que permitan bloquear la accin de los virus. 4.3 SIDA

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En el sida la induccin de la apoptosis en clulas sanas contribuye a la deficiencia del sistema inmunolgico, caracterstica de la enfermedad. El virus del sida (HIV) infecta bsicamente los linfocitos T "auxiliares", usando como puerta de entrada a la protena de superficie CD4. La "llave" que encaja en el CD4 y abre esa puerta es la protena vrica gp120 (una protena unida a azcares, cuya masa es de 120 kDa). Las personas con sida pierden gran parte de esos linfocitos, pero la mayora de los que mueren no parecen estar infectados y se ha comprobado que muchos mueren por apoptosis. Los estudios recientes sugieren que la gp120, tambin presente en la sangre de los portadores del HIV, activara el suicidio de las clulas no infectadas al unirse con la CD4. Las interacciones entre las protenas Fas y FasL, cuya produccin aumenta durante la infeccin, haran lo mismo. Los linfocitos T citotxicos (aunque no contienen el CD4) tambin son llevados al suicido, pues dependen de los factores de crecimiento derivados de los linfocitos T auxiliares para evitar el proceso. Esta es una pequea demostracin de cmo un mnima fallo en el programa de muerte presente en toda clula puede conducir a una enfermedad y, a veces, a la muerte del individuo. Cualquier descubrimiento es importante para la creacin de nuevas terapias y mtodos de prevencin que podran evitar o tratar con xito innumerables enfermedades hasta hoy incurables. 4.4 Las caspasas. La apoptosis requiere una maquinaria especializada y muy regulada. El elemento principal de esta maquinaria es un sistema proteoltico que incluye a una familia de proteasas denominada caspasas. Los enzimas de esta familia actan en una cascada que se inicia en respuesta a seales proapoptticas y culmina con el corte de un grupo de protenas, teniendo como consecuencia el desensamblaje de la clula, su muerte. APOPTOSIS Conclusin La apoptosis es uno de los mecanismos corporales que experimentan los organismo como medio de mantener la homeostasis de sus respectivos cuerpos, ocurriendo esto como Una muerte programada o suicidio de una clula cuando la misma puede perjudicar la dems integrante del conjunto al que ella pertenece. La influencia primordial de la apoptosis en el mantenimiento de la homeostasis y su inclusin en las patologas de algunas enfermedades complejas, es lo que le da su mxima importancia, ya que esta puede constituir la forma de atacar estas enfermedades en las que ella interviene directamente. Enfermedades como el cncer, el mal de parkinson, Enfermedad de Alzheimer y otras que atacan el sistema inmunologico como el sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) tienen que ver directamente con la apoptosis ya sea que esta ocurra de manera excesiva o insuficiente. por esta razn y mas por la explosin tecnolgica que existe en estos das como; el genoma humano, la clonacin , tanto as como la inclusin de ciberntica y la electrnica avanzada en la rama de la salud que cualquier descubrimiento es importante para la creacin de nuevas terapias y mtodos de prevencin que podran evitar o tratar con xito innumerables enfermedades hasta hoy incurables

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