Archives of Veterinary Science, v. 13, n.1, p.

1-12, 2008 Printed in Brazil

ISSN 1517-784X

PATOFISIOLOGIA DA DOR (Pathophysiology of pain)

KLAUMANN, P. R.1; WOUK, A. F. P. F.2; SILLAS, T.1
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Curso de Ps-graduao em Cincias Veterinrias UFPR 2 Departamento de Medicina Veterinria UFPR

RESUMO A dor pode ser definida como uma experincia sensorial e emocional desagradvel, associada a uma leso real ou potencial. A dor fisiolgica um reflexo protetor do organismo, para evitar uma injria ou dano tecidual. Frente leso tecidual a dor patolgica providenciar condies para a cicatrizao. Uma vez instalada a injria pode se introduzir o conceito de dor patolgica que, segundo sua origem, pode ser classificada como nociceptiva (somtica ou visceral) ou neuroptica. A dor pode tambm ser classificada segundo determinao temporal em dor aguda ou crnica. A nocicepo o componente fisiolgico da dor e compreende os processos de transduo, transmisso e modulao do estmulo nociceptivo. Uma vez instalado o estmulo nociceptivo, diversas alteraes neuroendcrinas acontecem, promovendo um estado de hiperexcitabilidade do sistema nervoso central e perifrico. O objetivo da presente reviso abordar a fisiopatologia do processo doloroso, bem como suas aplicaes na teraputica analgsica. Palavras-Chaves: dor, patofisiologia, anagesia, co. ABSTRACT Pain can be defined as an uncomfortable sensorial and emotional experience, associated with real or potential tissue damage. Physiologic pain is a protective reflex that prevents tissue damage. If injury or tissue damage occurs, pathologic pain is recognized to provide healing conditions. Based in the origin of pathologic pain, a classification of nociceptive, including somatic and visceral pain, and neuropathic pain is recognized. Pain could also be classified as acute or chronic. Nociception is the phisiologic component of pain and includes de concepts of trasnduction, transmission and modulation of nociceptive stimuli. If nociceptive stimuli is determined, several neuroendocrine responses occur, and a hiperexcitability state of the periferic and central nervous system is already installed. This article reviews the pathophysiologic pathways and their applications to pain treatment. Key words: pain, pathophysiology, dog, analgesia.

INTRODUO A dor foi conceituada pela primeira vez em 1986, pela Associao Internacional para o Estudo da Dor, como uma experincia sensorial e emocional desagradvel que est associada a leses reais ou potenciais. O termo nocicepo est relacionado com o reconhecimento de sinais dolorosos pelo sistema nervoso, que formulam informaes relacionadas leso. Baseado nestes conceitos, o termo dor seria melhor aplicado a seres humanos do que aos animais, pelo fato deste termo envolver um componente emocional. Mesmo assim tornou-se uma conveno o uso do termo dor para pacientes humanos e animais (HELLEBREKERS, 2002). LUNA (2006) considera a dor como sendo o quinto sinal vital, juntamente com a funo cardiorespiratria e a trmica. A exposio da pele ou qualquer outro rgo a estmulos potencialmente nocivos induz sensao desagradvel, informando o indivduo sobre o perigo real ou potencial para sua integridade fsica. Portanto, a informao processada pode ser diferenciada como dor fisiolgica ou dor patolgica (FANTONI e MASTROCINQUE, 2002; ALMEIDA et al., 2006). A dor fisiolgica aquela que induz respostas protetoras, como o reflexo de retirada (ou reao de fuga), com intuito de interromper a exposio ao estmulo nocivo. Este sinal tpico da dor aguda produzida por estmulos intensos na superfcie da pele. A dor visceral e a dor somtica profunda so causadas por estmulos inevitveis e apresentam respostas adaptativas especficas, geralmente so subagudas e podem vir acompanhadas de respostas autonmicas ou comportamentais especficas (FANTONI e MASTROCINQUE, 2002; HELLEBREKERS, 2002). Embora a inatividade temporria e o comportamento protetor como resposta dor subaguda possam trazer benefcios, a dor persistente pode levar a um estado de depresso semelhante ao desencadeado por estmulos estressantes inevitveis, no podendo ser considerada como uma resposta adaptativa. Estados dolorosos prolongados estimulam

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persistentemente os aferentes nociceptivos induzindo alteraes que aumentam os efeitos deletrios da dor crnica, introduzindo ento o conceito de dor patolgica. Enquanto a dor aguda um sintoma de alguma doena, a dor crnica uma doena propriamente dita, sendo nociva e independente ao estmulo que a gerou (FANTONI e MASTROCINQUE, 2002; HELLEBREKERS, 2002). A dor persistente pode ser subdividida segundo sua origem em nociceptiva e neuroptica. A dor nociceptiva resulta da ativao direta de nociceptores da pele e outros tecidos em resposta a uma leso tecidual, acompanhada de inflamao. A dor neuroptica ou neurognica origina-se devido a leses de nervos perifricos ou do sistema nervoso central (FANTONI e MASTROCINQUE, 2002; ALMEIDA et al., 2006). importante a descrio de algumas definies correlacionadas dor e suas formas de percepo: Nociceptor: receptor perifrico que responde a estmulos nocivos. Limiar dor: a menor intensidade de estmulo que permite ao indivduo perceber a dor. Alodinia: dor que surge como resultado de estimulao no-nociva sobre a pele normal. Hiperalgesia: aumento da resposta dolorosa produzida por um estmulo nocivo. Hiperalgesia primria: hiperalgesia na regio da leso tecidual. Hiperalgesia secundria: hiperalgesia na regio que circunda a leso tecidual. Analgesia: reduo ou anulao da dor. Hiperestesia: sensibilidade aumentada estimulao. Neuralgia ou nevralgia: dor localizada eu uma regio inervada por nervo especfico ou grupo de nervos (MUIR III et al., 2001; FANTONI e MASTROCINQUE, 2002). Dor Fisiolgica Nocicepo O componente fisiolgico da dor chamado nocicepo, que consiste dos processos de transduo, transmisso e modulao de sinais neurais gerados em resposta a um estmulo nocivo externo. De forma simplificada, pode ser considerado como uma cadeia de trs-neurnios, com o neurnio de primeira ordem originado na periferia e projetando-se para a medula espinhal, o neurnio de segunda ordem ascende pela medula espinhal e o neurnio de terceira ordem projeta-se para o crtex cerebral (MESSLINGER, 1997; TRANQUILLI, 2004).

Os dois sistemas de modulao nociceptiva mais importantes so mediados por receptores NMDA (N-Metil-D-Aspartato) e opiides, distribudos por toda extenso do sistema nervoso central. Entre os trs principais subtipos de receptores opiides, os receptores e podem inibir ou potencializar eventos mediados pelos receptores NMDA, enquanto o receptor antagoniza a atividade mediada por receptores NMDA. (RIEDEL e NEECK, 2001). Segundo PISERA (2005) o primeiro processo da nocicepo a decodificao de sensaes mecnica, trmica e qumica em impulsos eltricos por terminais nervosos especializados denominados nociceptores. Os nociceptores so terminaes nervosas livres dos neurnios de primeira ordem, cuja funo preservar a homeostasia tecidual, assinalando uma injria potencial ou real. Os neurnios de primeira ordem so classificados em trs grandes grupos, segundo seu dimetro, seu grau de mielinizao e sua velocidade de conduo: 1. Fibras A : so fibras de dimetro grande (maior que 10 m), mielinizadas e de conduo rpida, responsveis por sensaes incuas (FIGURA 1). 2. Fibras A : so de dimetro intermedirio (2 a 6 m), mielinizadas. Sua velocidade de conduo intermediria, modulando a primeira fase da dor: mais aguda ou semelhante pontada. 3. Fibras C: so fibras de dimetro pequeno (0,4 a 1,2 m), no mielinizadas e de velocidade de conduo lenta, responsveis pela segunda dor ou dor difusa, queimao persistente. 4. Na ausncia de dano tecidual ou nervoso as fibras A somente transmitem informao referente a estmulos incuos, como tato, vibrao e presso. Normalmente, a informao nociceptiva transmitida por fibras do tipo C e A localizadas na pele, vsceras, vasos sanguneos, peritneo, pleura, peristeo, tendo, fscia, cpsula articular e fibras do msculo esqueltico; sua distribuio dependendo da espcie e localizao anatmica, podendo aparecer a cada 2 a 10 mm (MESSLINGER, 1997; LAMONT e TRANQUILLI, 2000; MUIR III et al., 2001). As fibras A so responsveis pela primeira fase da dor, rpida e forte, do tipo picada ou ferroada e so sensveis a estmulos mecnicos intensos (mecanorreceptores de alto limiar). As fibras C produzem uma segunda fase

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de dor mais difusa e persistente e formam, na periferia, receptores de alto limiar para estmulos trmicos e/ou mecnicos. Existem tambm fibras do tipo C polimodais que respondem a estmulos mecnicos, trmicos e qumicos. Os campos receptivos destes neurnios oscilam entre 2 e 10 mm (BESSON, 1997; TRANQUILLI, 2004; PISERA, 2005). FORSS N. et al. (2005) relatam que os impulsos nociceptivos mediados pelas fibras A e C so processados numa mesma rea no crtex cerebral porm em diferentes janelas de tempo.

As fibras aferentes nociceptivas terminam no corno dorsal da medula, que pode ser dividida em seis lminas. Os neurnios nociceptivos do corno dorsal esto localizados nas lminas mais superficiais: a lmina marginal (lmina I) e a substncia gelatinosa (lmina II). A maioria desses neurnios recebem conexes diretas de fibras A e C. Muitos dos neurnios da lmina I respondem exclusivamente a estmulos nociceptivos e projetam-se para centros superiores. Alguns neurnios dessa lmina, denominados neurnios de faixa dinmica ampla (WDR), respondem de maneira gradativa a estimulao mecnica nociva e incua. A substncia gelatinosa (lmina II) formada quase que exclusivamente por interneurnios, tanto inibitrios quanto excitatrios (TRANQUILLI, 2004; PISERA, 2005; DREWES, 2006).

FIGURA 1 FIBRAS AFERENTES RESPONSVEIS PELAS INFORMAES NOCICEPTIVAS.

As lminas III e IV possuem neurnios que se conectam diretamente com terminais centrais de fibras A, que respondem predominantemente a estmulos incuos. A lmina V possui neurnios WDR que se projetam ao tronco enceflico e certas regies do tlamo. Recebem contatos monossinpticos de fibras A e A , tambm recebem informaes de fibras C. Os neurnios da lmina VI esto conectados de forma monossinptica com aferentes A de msculos e articulaes e respondem a estmulos incuos. Finalmente os neurnios das lminas VII e VIII do corno ventral podem responder a estmulos nociceptivos, mesmo que de forma mais complexa, atravs de conexes polissinpticas (PISERA, 2005). Segundo KITAGAWA et al. (2005) os neurnios nociceptivos em indivduos idosos exibem hiperexcitabilidade, sugerindo que o sistema nociceptivo do corno dorsal da medula espinhal torna-se sensibili-

zado com o avano da idade. Sua excitabilidade no pode ser aumentada pelo processo inflamatrio. As fibras aferentes (FIGURA 2) de primeira ordem formam conexes diretas ou indiretas com uma das trs populaes de neurnios do corno dorsal da medula: 1) interneurnios, subdivididos em excitatrios e inibitrios; 2) neurnios proprioespinhais que extendem-se por mltiplos segmentos espinhais e esto envolvidos com a atividade reflexa; 3) neurnios de projeo (WDR) que participam na transmisso rostral atravs da medula espinhal at centros supraespinhais como o mesencfalo e crtex. Os trs componentes so interativos e so essenciais para o processamento da informao nociceptiva, o que facilita a gerao de uma resposta dor apropriada e organizada (MILLAN, 1999; LAMONT e TRANQUILLI, 2000; DREWES, 2006).

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FIGURA 2 VIA AFERENTE DE TRANSMISSO DA INFORMAO NOCICEPTIVA

Particular ateno dada aos interneurnios opioidrgicos, que expressam encefalinas e dinorfina. Esses peptdeos inibem pr-sinapticamente a liberao de glutamato, substncia P e o peptdeo relacionado com o gene da calcitonina, a partir de aferentes nociceptivos primrios interagindo com receptores (OP3), (OP2) e (OP1) (PISERA, 2005; DREWES, 2006). A comunicao da informao nociceptiva entre neurnios ocorre por mediadores qumicos (neurotransmissores) que so: aminocidos

excitatrios ou inibitrios e neuropetdeos que so produzidos, armazenados e liberados tanto nas terminaes dos nervos aferentes como nos neurnios do corno dorsal. Os principais aminocidos excitatrios so o glutamato e o aspartato porm, em fibras aferentes do tipo C tambm encontra-se uma variedade de neuropeptdeos como a substncia P, neurotensina, peptdeo intestinal vasoativo, peptdeo relacionado com o gene da calcitonina e colecistocinina (LAMONT e TRANQUILLI, 2000; RYGH et al., 2005).

FIGURA 3 ESQUEMA DE SENSIBILIZAO DE NEURNIOS PERIFRICOS, APS INJRIA TECIDUAL.

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Em comparao com as fibras aferentes primrias e a medula espinhal, pouco se sabe no que diz respeito a neurotransmissores e receptores envolvidos em neurnios nociceptivos ou em vias modulatrias para estes neurnios a nvel talmico e cortical. Acredita-se que o glutamato e o aspartato constituam o principal mediador excitatrio envolvido na transmisso e processamento no sistema talamocortical. Os aminocidos inibitrios (GABA e glicina), as monoaminas (norepinefrina, serotonina e dopamina), acetilcolina e histamina tambm esto relacionadas com a excitabilidade talamocortical (LAMONT e TRANQUILLI, 2000). interessante destacar que o crtex cerebral expressa COX-2, o que sugere um provvel papel das prostaglandinas na modulao da informao nociceptiva nesta estrutura. Tambm foi demonstrada a expresso de citocinas no crtex cerebral (PISERA, 2005; RYGH et al., 2005). A informao sobre o dano tecidual conduzida por neurnios de projeo atravs de cinco vias ascendentes principais (FIGURA 3): 1. Trato espinotalmico. Composto por neurnios nociceptivos especficos e axnios de neurnios WDR das lminas I e V VII da medula espinhal. Esses neurnios projetam-se no sentido contralateral at o tlamo. 2. Trato espinorreticular. Compreende axnios de neurnios das lminas VII e VIII que terminam na formao reticular (bulbar e pontina), para logo ascender at o tlamo. Muitos dos axnios do trato espinorreticular ascendem sem cruzar a linha mdia. 3. Trato espinomesenceflico. formado por axnios de neurnios de projeo das lminas I e IV que se projetam contralateralmente at a formao reticular mesenceflica e a substncia cinzenta periaquedutal at os ncleos parabraquiais da formao reticular. Os neurnios parabraquiais projetam-se at a amigdala, um dos principais componentes do sistema lmbico, o que sugere que o trato espinomesenceflico contribui com os componentes afetivos da dor. 4. Trato espinocervical. Origina-se principalmente nas Lminas III e IV. Sua fibras fazem uma conexo sinptica no ncleo cervical lateral e no primeiro e segundo segmentos cervicais, para logo chegar ao tlamo atravs do trato cervicotalmico.

5. Trato espinohipotalmico. Compreende axnios provenientes das lminas I, V e VIII, que projetam-se diretamente no hipotlamo. Essas conexes participam nas respostas neuroendcrinas e autonmicas induzidas pela dor (LAMONT e TRANQUILLI, 2000; PISERA, 2005). Este complexo sistema de vias diretas e indiretas de transmisso das informaes nociceptivas inervam o tlamo, o mesencfalo, o sistema lmbico e a formao reticular. Estes centros nervosos so responsveis pela localizao da dor, sua intensidade, bem como os aspectos afetivos e cognitivos (PISERA, 2005). PLONER et al. (2006) observaram que a velocidade de conduo da informao dolorosa tanto na periferia quanto na medula espinhal mais lenta que a transmisso da informao ttil. Entretanto o processamento cerebral da dor substancialmente mais rpido do que o processamento da informao ttil, compensando a conduo lenta da periferia e da medula espinhal. A conseqncia um curto perodo de latncia estmulo-resposta, gerando resposta comportamental protetora imediata. A regio anatmica mais importante para o sistema de analgesia endgeno a substncia cinzenta periaquedutal do mesencfalo, considerada por alguns com sendo uma extenso caudal do sistema lmbico dentro do mesencfalo (LAMONT e TRANQUILLI, 2000). Este bloqueio produzido pela estimulao de vias descendentes que inibem os neurnios nociceptivos na medula espinhal, atravs de conexes excitatrias com neurnios serotoninrgicos e neurnios noradrenrgicos, que por sua vez descem at o corno dorsal da medula onde realizam conexes inibitrias com neurnios das lminas I, II e V (PISERA, 2005). Essas projees descendentes originadas no tronco enceflico podem inibir a descarga de neurnios nociceptivos de projeo, atuando diretamente sobre eles, por inibio de interneurnios excitatrios ou por estimulao de interneurnios inibitrios. Alm disso, estabelecem sinapse com terminais de aferentes primrios reduzindo a liberao de glutamato, aspartato e peptdeo relacionado com o gene da calcitonina. Alm de sua ao medular, os peptdeos opiides participam da ativao dos sistemas de inibio descendentes. A substncia cinzenta periaquedutal contm uma grande quantidade de receptores (OP3). Os peptdeos opiides inibem a descarga dos neurnios GABArgicos inibitrios, ativando as vias descendentes. (PISERA, 2005; DREWES, 2006).

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Dor patolgica A dor fisiolgica descrita at aqui, como uma entidade isolada um evento raro. Na maioria das vezes o estmulo nocivo no transitrio e pode estar associado com inflamao e injria nervosa significativa. Sob tais circunstncias, alteraes dinmicas no processamento da informao nociva so evidentes nos sistemas nervoso perifrico e central. Este tipo de dor chamado dor patolgica e envolve desconforto e sensibilidade anormal na sintomatologia clnica do paciente. A dor patolgica pode surgir de diferentes tecidos e pode ser classificada com dor inflamatria (envolvendo estruturas somticas ou viscerais) ou neuroptica (envolvendo leses do sistema nervoso). importante a caracterizao temporal da dor, fazendo distino entre dor aguda (ocorrncia recente) ou dor crnica (longa durao) (LAMONT e TRANQUILLI, 2000; JI e WOOLF, 2001; SCHAIBLE, 2006). A dor aguda tipicamente surge do trauma de tecidos moles ou inflamao e est relacionada com um processo adaptativo biolgico para facilitar o reparo tecidual e cicatricial. A hipersensibilidade na rea da injria (hiperalgesia primria), bem como nos tecidos adjacentes (hiperalgesia secundria) contribuem para que o processo cicatricial ocorra sem interferncias (LAMONT e TRANQUILLI, 2000; JI e WOOLF, 2001; MUIR III et al., 2001). A dor crnica persiste alm do perodo esperado de uma doena ou injria e tem sido arbitrariamente definida como aquela com durao maior que 3 a 6 meses. Pode manifestar-se espontaneamente ou ser provocada por vrios estmulos externos. A resposta tipicamente exagerada em durao, amplitude, ou ambas. A dor crnica alm de simplesmente manifestar-se por um longo perodo de tempo, implica numa sndrome debilitante que possui um significante impacto sobre a qualidade de vida do paciente e caracteriza-se por uma resposta pobre s terapias analgsicas convencionais (LAMONT e TRANQUILLI, 2000; JI e WOOLF, 2001). O sistema nociceptivo capaz de sofrer alteraes nos mecanismos de percepo e conduo dos impulsos, denominados neuroplasticidade. A neuroplasticidade pode aumentar a magnitude da percepo da dor e pode contribuir para o desenvolvimento de sndromes dolorosas crnicas (PETERSEN-FELIX e CURATOLO, 2002). Dor inflamatria ou nociceptiva A hipersensibilidade a principal caracterstica da dor patolgica e resulta de alteraes drsticas na funo do sistema nervoso. Este conjunto de alteraes denominadas plasticidade do sistema nervoso,
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um fenmeno que acontece perifericamente por reduo do limiar de ativao dos nociceptores; bem como centralmente, pela responsividade aumentada da medula espinhal aos estmulos sensoriais. (LAMONT e TRANQUILLI, 2000; SCHAIBLE 2006). Sob circunstncias fisiolgicas normais, estmulos mecnicos, trmicos e qumicos ativam nociceptores associados com fibras A e C para avisar sobre um estmulo nocivo. Cada estmulo est associado com certo grau de inflamao que inicia uma cascata de sensibilizao perifrica com eventos celulares e subcelulares. Clulas lesadas e fibras aferentes primrias liberam uma srie de mediadores qumicos, incluindo substncia P, neurocinina A e peptdeo relacionado com o gene da calcitonina, que tm efeitos diretos sobre a excitabilidade de fibras sensoriais e simpticas. Estes mediadores tambm promovem vasodilatao com extravasamento de protenas plasmticas e o recrutamento de clulas inflamatrias. Mastcitos, macrfagos, linfcitos e plaquetas contribuem para a formao de um ambiente complexo, composto por mediadores inflamatrios, como ons hidrognio, norepinefrina, bradicinina, histamina, ons potssio, citocinas, serotonina, fator de crescimento neural, xido ntrico e produtos das vias da ciclo-oxigenase e lipo-oxigenase do metabolismo do cido araquidnico. Parece que estas molculas agem melhor sinergicamente do que isoladamente, gerando o que se chama sopa sensibilizadora que efetivamente desencadeia a resposta para ativao das fibras A e C. Enquanto alteraes no limiar de transduo aferente caracterizada pela sensibilizao perifrica so responsveis pela zona de hiperalgesia primria na regio da injria tecidual, elas no explicam os aspectos comportamentais da dor, clinicamente. Entretanto, a identificao de uma subpopulao de terminais nervosos aferentes chamados nociceptores silenciosos tem contribudo para entendermos o fenmeno de sensibilizao perifrica. Estes nociceptores pertencem a uma classe de fibras C polimodais, amielnicas que demonstram pequena ou nenhuma atividade at que seja submetida estimulao extrema; entretanto, eles so excessivamente sensibilizados pelos efeitos da inflamao local e podem disparar vigorosamente sob tais condies (GARRY et al., 2004; LAMONT e TRANQUILLI, 2000; MUIR III et. al., 2001; SCHAIBLE 2006; SCHAIBLE 2007). Associada hiperalgesia primria (no local da injria) e secundria (nos tecidos ao redor da injria), observa-se tambm alodinia (sensibilidade a estmulos incuos). Tal condio agora reconhecida como resultado de alteraes dinmicas na excitabilidade dos neurnios do corno dorsal (sensibilizao central), que modifica suas propriedades nos campos receptivos. O primeiro estgio est relacionado

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durao dos potenciais de ao sinpticos lentos gerados por fibras A e C. Os potenciais sinpticos podem durar mais de 20 segundos e resulta na soma de potenciais de baixa freqncia repetidos em nociceptores estimulados, gerando uma despolarizao progressiva e de longa durao (LTP long term potentioation) nos neurnios do corno dorsal. Somente alguns segundos de estmulo de fibras C podem gerar vrios minutos de despolarizao ps-sinptica. Tambm observa-se um tipo de potenciao a curto prazo em neurnios espinhais aps estimulao de fibras C. Este evento, chamado Wind-up, mediado por receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), que ligam-se ao glutamato; e receptores da taquicinina, que ligam-se substncia P e neurocinina A. A ativao de receptores NMDA resulta em influxo de clcio e ativao da protena cinase C, que modifica estruturalmente o canal de NMDA, aumentando sua sensibilidade ao glutamato (LAMONT e TANQUILLI, 2000; GARRY et al., 2004; SCHAIBLE 2006). As fibras A que antes respondiam apenas sensaes incuas, so agora recrutadas gerando dor como resultado do processamento central alterado no corno dorsal da medula espinhal (LAMONT e TANQUILLI, 2000; GARRY et al., 2004; SCHAIBLE 2006). Os neurnios aferentes sofrem tambm alteraes fenotpicas importantes, em conseqncia da exposio a neurotrofinas como o fator de crescimento neural (NGF), liberado por clulas de Schwann, macrfagos, fibroblastos e queratincitos, aumentando a expresso de substncia P, glutamato, xido ntrico e peptdeo relacionado ao gene da calcitonina (PISERA, 2005). Dor visceral Os mecanismos neurais que envolvem a gerao da dor inflamatria e da dor visceral, por muito tempo foram tidos como iguais, porm existem diferenas relevantes. As vsceras raramente so expostas a estmulos externos mas so alvos comuns de diversas doenas. O conceito de aferentes nociceptivos ativados por um estmulo direto sobre o tecido difcil de transferir para os tipos de dor visceral. A sensibilidade do tecido visceral a estmulos trmicos, qumicos e mecnicos difere significativamente. As vsceras parecem mais sensveis distenso de rgos cavitrios de parede muscular, sem dano tecidual, isquemia, e inflamao. A rea sobre a qual o estmulo acontece pode ser uma determinante crucial no desenvolvimento dos tipos de dor. Os receptores mecnicos ou mecanorreceptores existentes na musculatura lisa de todas as vsceras ocas so do tipo A e C, e respondem a estmulos mecnicos leves, tenso aplicada ao peritnio, contrao e

distenso da musculatura lisa. O trato gastrintestinal possui receptores qumicos e mecnicos de adaptao lenta e rpida que so classificados em dois grupos: o grupo de receptores de alto limiar para estmulos mecnicos leves, e o grupo de baixo limiar para estmulos mecnicos que responde a estmulos agressivos e no agressivos. O primeiro grupo encontrado no esfago, sistema biliar, intestino delgado e clon e o segundo, apenas, no esfago e clon. A relao entre a intensidade do estmulo e a atividade nervosa somente evocada aps a estimulao nociva. (LAMONT e TRANQUILLI, 2000; KRAYCHETE e GUIMARES, 2003). A dor visceral profunda e dolorosa, mal localizada e, freqentemente relacionada a um ponto cutneo. O mecanismo da dor referida no est totalmente esclarecido, mas pode ser relacionado a ponto de convergncia de impulso sensorial cutneo e visceral em clulas do trato espinotalmico na medula espinhal. (GOMES et al., 2002) Dor neuroptica A dor neuroptica ou neurognica produzida pelo dano ao tecido nervoso. Caracteriza-se pela apario de hiperalgesia, dor espontnea, parestesia e alodinia mecnica e por frio (PISERA, 2005; SCHAIBLE, 2006). A leso de nervos perifricos induz descargas rpidas e intensas por perodos mais ou menos prolongados, na ausncia de estmulos. Estes estmulos parecem produzir a ativao de receptores NMDA, originando o fenmeno de wind up nos neurnios do corno dorsal da medula. Logo depois a induo de processos inflamatrios faz com que certos mecanismos desencadeantes da dor neurognica sejam comuns ao da dor nociceptiva. As extremidades do nervo lesionado aderem-se logo aps o trauma, podendo formar uma estrutura de crescimento irregular denominada neuroma, que pode dar origem a descargas espontneas e hipersensibilidade a estmulos mecnicos. So produzidos padres anormais de comunicao interneuronal na periferia, nas quais um neurnio modifica a atividade de neurnios adjacentes. Logo aps a leso, as fibras simpticas (que normalmente no afetam a sinalizao dos terminais sensoriais) respondem a estmulos, tanto na periferia como nos gnglios da raiz dorsal, a agonistas (norepinefrina), em particular os neurnios A. Os neurnios aferentes lesados tambm sofrem alteraes fenotpicas, observando-se maior expresso de peptdeos pr-nociceptivos, como a colecistoquinina (TJOLSEN e HOLE, 1993; LAMONT e TRANQUILLI, 2000; JI e STRICHARTZ, 2004; SCHAIBLE, 2006).
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KLAUMANN, P. R. et al.

Segundo PITCHER e HENRY (2005) em consequncia das alteraes fenotpicas que acontecem durante a neuropatia perifrica, os aferentes mielinizados sintetizam e liberam substncia P que ligamse a receptors NK-1. O resultado a expresso de neurnios nocicpetivos espinhais que respondem de forma exagerada a estmulos incuos. Uma importante seqela da injria nervosa e outras doenas do sistema nervoso como ataques virais, a apoptose de neurnios na periferia e no sistema nervoso central. A apoptose parece induzir sensibilizao e perda do sistema inibitrio, causando um processo irreversvel (ZIMMERMANN, 2001). Teoria do controle do gatilho ou do porto A teoria do porto proposta por MELZACK e WALL em 1965 ( apud MELZACK,1993), muito embora possa ser exposta em termos simples, possui diversificaes bastante complexas e por isso vem recebendo muita ateno atualmente, pelo fato de levar em considerao um elemento participante do mecanismo da dor: a emoo. Essa teoria pode ser exposta da seguinte maneira: os milhes de receptores do corpo conservam o crebro abastecido de informaes sobre temperatura e condies dos tecidos e rgos. Estas informaes so moduladas na Lmina II ou substncia gelatinosa. Como j visto, os receptores e o sistema nervoso central comunicam-se por meio de um complexo cdigo neural, que compreende a atividade relativa de fibras grossas e fibras finas. As fibras mais grossas ou A transmitem impulsos como os originados nos receptores do tato; as mais finas, do tipo C e A, de transmisso mais lenta, conduzem os impulsos de dor. Esses nervos convergem para a medula espinhal e ali, atravs de conexes com neurnios WDR, os autores da teoria admitem a existncia de um mecanismo semelhante a um porto que usualmente permanece fechado para bloquear a dor mas, s vezes, pode abrir-se para admiti-la (MELZACK, 1993; THURMON et al., 1996). Quando se arranha a pele suavemente, as fibras grossas conduzem impulsos que so percebidos, porm no traduzem uma sensao desagradvel pois a porta conserva-se fechada. Se a pele continuar a ser arranhada, cada vez com maior intensidade, mais receptores so estimulados e as fibras grossas sobrecarregadas fazem com que a porta se abra e as fibras finas transmitem impulsos dolorosos aos centros nervosos superiores (MELZACK, 1993; THURMON et al., 1996). Sugere-se ainda que a existncia de um estmulo nociceptivo no seja um pr-requisito para gerao de dor. A dor seria uma experincia multidiArchives of Veterinary Science, v. 13, n.1, p. 1-12, 2008

mensional produzida por padres caractersticos ou neuroassinaturas, geneticamente predeterminadas, que podem ser desencadeadas independentemente do estmulo nociceptivo ou modificadas por estmulos nociceptivos ao longo da vida do indivduo. Esta hiptese poderia explicar o aparecimento da dor fantasma e outras em que a percepo da intensidade da dor incompatvel com a complexidade da patologia (MELZACK, 1993; THURMON et al., 1996). Resposta sistmica dor e injria O sistema nervoso o principal alvo da informao nociceptiva e fornece o veculo pelo qual o organismo pode reagir contra estmulos. Dor induz respostas reflexas que resultam no aumento do tnus simptico, vasoconstrio, aumento da resistncia vascular sistmica, aumento do dbito cardaco pelo aumento da freqncia cardaca e do dbito cardaco, aumento do consumo de oxignio pelo miocrdio , diminuio do tnus gastrointestinal e urinrio e aumento do tnus msculo-esqueltico (MATHEWS, 2005). A resposta endcrina compreende aumento da secreo de corticotropina, cortisol, hormnio antidiurtico, hormnio do crescimento, AMP cclico, catecolaminas, renina, angiotensina II, aldosterona, glucagon e interleucina 1, com concomitante diminuio da secreo de insulina e testosterona. Estas alteraes so traduzidas por um estado catablico caracterizado por hiperglicemia, aumento do catabolismo protico, liplise, reteno renal de gua e sdio, com aumento da excreo de potssio e diminuio da taxa de filtrao glomerular. A estimulao nociceptiva de centros cerebrais leva hipoventilao e a resposta simptica descrita contribui para aumento da viscosidade sangunea, aumento do tempo de coagulao, fibrinlise e agregao plaquetria (LAMONT e TRANQUILLI, 2000; MATHEWS, 2005; TEIXEIRA, 2005). A estimulao nociceptiva do tronco cerebral causa taquipnia, com tendncia dor, secundria s doenas torcicas e abdominais, resultando em espasmos musculares de reflexo e fadiga involuntria da musculatura e consequente hipoventilao e piora na relao ventilao/perfuso (MATHEWS, 2005). Estes efeitos constituem a clssica resposta ao estresse e correspondem a uma adaptao desenvolvida para otimizar a sobrevivncia no perodo imediatamente aps a injria. No entanto, a persistncia deste quadro clnico pode ser deletrio, visto que a resposta neuroendcrina dor ps traumtica ou ps cirrgica suficiente para desencadear estado de choque (LAMONT e TRANQUILLI, 2000). A supresso do eixo adrenal-pituitrio da resposta hormonal ao estresse tem sido descrita como o principal objetivo do controle da dor. O reconhecimento

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de marcadores intracelulares do estresse tem redimensionado este objetivo. Estes marcadores so gerados nos neurnios do corno dorsal da medula espinhal e acredita-se que contribuam para mudanas fenotpicas nos neurnios sensoriais perifricos: 1) expresso de genes (c-fos) que codificam protenas envolvidas na iniciao da excitabilidade neuronal de longa ao, 2) ativao de enzimas (protena cinase C e xido ntrico sintase) que produz importante papel na sensibilizao central e desenvolvimento de tolerncia a opiides, 3) secreo de fator de crescimento neural e citocinas neuropoiticas que contribuem para sensibilizao central e perifrica (LAMONT e TRANQUILLI, 2000). Implicaes para o manejo da dor Segundo GLEED e LUDDERS (2006) a maioria das sndromes dolorosas so complexas e envolvem mais de um tipo de dor. A primeira estratgia para maximizar o sucesso da terapia analgsica o conceito de analgesia preemptiva. O tratamento iniciado antes da injria inibe o processo de sensibilizao perifrica e central. A segunda estratgia envolve a combinao de frmacos analgsicos e tcnicas que promovam efeito sinrgico como analgesia balanceada. Com estas tcnicas, pode-se utilizar baixas doses, diminuindo a possibilidade de efeitos colaterais (KUMAZAWA, 1998; LUNA, 2006). A analgesia preempitva ou analgesia preventiva envolve a administrao de analgsicos antes da injria tecidual, para minimizar a dor ps-operatria e promover um curto perodo de recuperao ao paciente. O principal objetivo da analgesia preemptiva bloquear o Wind-up celular e, com isso, bloquear a sensibilizao central, prevenindo a dor ou tornando-a mais fcil de controlar. Apesar do exposto, a tcnica no aceita para induo e manuteno de anestesia isoladamente e no elimina a necessidade de analgsicos no ps-operatrio (SHAFFORD et al., 2001; GLEED e LUDDERS, 2006; LUNA, 2006; ROBERTSON, 2006). A analgesia balanceada ou multimodal utiliza mais de uma modalidade de analgsicos. O processo de nocicepo e dor envolve diversos mecanismos e parece bvio que um nico frmaco no seja capaz de aliviar a dor completamente. Um plano efetivo inclui frmacos de diferentes classes analgsicas, atuando em pontos diferentes dos mecanismos fisiopatolgicos que envolvem a dor (ROBERTSON, 2006). A dor crnica, resultante da persistncia de estmulos nociceptivos ou disfunes do sistema nervoso, no uma verso prolongada da dor aguda. Dor crnica perde a funo biolgica e caracteriza-se pela sua natureza multidimensional, em que alm dos fenmenos neurofisiolgicos, os aspectos psicolgicos, cognitivos, comportamentais, sociais, familiares e vocacionais

tambm modulam a experincia dolorosa e devem ser combatidos atravs da terapia multimodal. (LAMONT e TRANQUILLI, 2000). Os opiides so um grupo de frmacos naturais ou sintticos amplamente utilizados no manejo de dor ps-operatria e em processos oncolgicos. Receptores opiides especficos esto localizados na periferia, medula espinhal e estruturas supra-espinhais, sendo os receptores (OP3) e (OP2) os de maior importncia clnica reforando a ao fisiolgica das endorfinas e a das vias inibitrias noradrenrgicas e serotoninrgicas. A eficcia analgsica dos opiides pode variar segundo a caracterstica, durao intensidade do estmulo; dosagem e espcie. Os opiides bloqueiam a transmisso perifrica e central da via nociceptiva aferente e por isso, tornam-se bastante eficientes no tratamento da dor inflamatria aguda. No entanto, eles no so igualmente eficazes para todo tipo de dor como, por exemplo, a dor neuroptica que possui uma resposta pobre ou de curta durao aos opiides (RIBEIRO et al., 2002, BASSANEZI e OLIVEIRA FILHO, 2006). Agentes opiides como tramadol e morfina contriburam para modulao da resposta neuroendcrina dor, aps a OSH em ces (MASTROCINQUE e FANTONI , 2001). Os anestsicos locais atuam tanto no bloqueio de canais de sdio, como prevenindo a transmisso do impulso nervoso e a excitao do nociceptor ou inibindo o processo modulatrio de nocicepo quando administrado por via central (LAMONT e TRANQUILLI, 2000; BASSANEZI e OLIVEIRA FILHO, 2006). Os anti-inflamatrios no esterides (AINE) continuam sendo a principal ferramenta no tratamento da dor crnica. Acredita-se que os efeitos analgsicos destes frmacos deve-se sua habilidade em inibir a atividade da ciclo-oxigenase e lipo-oxigenase e prevenindo a sntese das prostaglandinas e a sensibilizao de nociceptores perifricos. Existem dois tipos principais de COX: a COX- 1 e COX- 2, presentes na maioria dos tecidos. Existem tambm relatos da existncia de um terceiro tipo de COX (COX-3), presente principalmente no crtex cerebral, que inibida seletivamente por drogas analgsicas e antipirticas, como a dipirona e o acetaminofeno. A ao dos AINE dose /resposta limitada (efeito teto), ou seja, a sua administrao em doses superiores s recomendadas no proporciona analgesia suplementar, aumentando a incidncia de efeitos colaterais. (LAMONT e TRANQUILLI, 2000; BASSANEZI e OLIVEIRA FILHO, 2006; ROBES, 2006). J os glucocorticides diminuem a expresso do cido araquidnico e conseqentemente diminuio de seus metablitos (prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos), diminuem a expresso de interleucinas e TNF e parecem estar envolvidos na diminuio da resposta dolorosa em processos autoimunes (LAMONT e TRANQUILLI, 2000).

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Os 2-agonistas ligam-se a receptores prsinpticos localizados na fibras aferentes simpticas, modulando a liberao de norepinefrina, substncia P, peptdeo relacionado com o gene da calcitonina e outros neurotransmissores envolvidos na transmisso da informao nociceptiva. No SNC os receptores 2 encontram-se no tronco cerebral e a ativao de seus ncleos resulta em sedao e anestesia. Tambm no tronco cerebral, a ao dos agonistas 2 ativa uma via inibitria descendente da medula espinhal, diminuindo o tnus simptico. Na medula espinhal estes receptores esto localizados no corno posterior e sua ativao inibe a transmisso da informao dolorosa, resultando em analgesia (LAMONT e TRANQUILLI, 2000; BASSANEZI e OLIVEIRA FILHO, 2006). Os antagonistas dos receptores NMDA como a cetamina, previnem o fenmeno de wind-up e a conseqente sensibilizao dos neurnios do corno dorsal. Devido seu efeito modulatrio da medula espinhal, a cetamina pode ser eficaz no tratamento de dor neuroptica que normalmente no responde a opiides (LAMONT e TRANQUILLI, 2000). Os anestsicos gerais no so analgsicos. Entretanto estes frmacos inibem a percepo da dor induzindo o crtex cerebral no percepo da informao nociceptiva que est sendo recebida (inconscincia) (ROBERTSON, 2006). Novos indicadores na teraputica da dor A supresso da resposta clssica do eixo pituitrio-adrenal ao estresse, sempre foi reconhecido como o principal objetivo do manejo da dor. O reconhecimento de novos marcadores intracelulares gerados em neurnios do corno dorsal da medula espinhal criou um novo impulso para futuras terapias analgsicas. Estes marcadores so responsveis pelas alteraes fenotpicas nos neurnios sensoriais perifricos: 1) expresso de genes (c-fos) que codificam protenas envolvidas na iniciao da excitabilidade neuronal de longa durao. 2) ativao de enzimas (protena cinase C e NOS) que possuem um importante papel na sensibilizao central e desenvolvimento da tolerncia por opiides. 3) secreo do fator de crescimento neural e citocinas neuropoiticas, contribuindo para sensibilizao central e perifrica (LAMONT e TRANQUILLI, 2000). CONCLUSO O conhecimento da patofisiologia da dor ou nocicepo uma importante ferramenta para o entendimento dos mecanismos desencadeantes dos processos dolorosos, sejam fisiolgicos ou principalArchives of Veterinary Science, v. 13, n.1, p. 1-12, 2008

mente patolgicos. Tais informaes so essenciais para a instituio de uma terapia analgsica eficiente, preemptiva e multimodal, pois a sndrome dolorosa pode ser considerada uma doena, gerando alteraes na homeostasia orgnica que implicam em perda da qualidade de vida do paciente. As conseqncias negativas da dor de longe excedem alguma preocupao especial para a utilizao de analgsicos. O estresse causado por tal situao deve ser impedido de tomar propores catastrficas para o indivduo, ou seja, antes que haja a exausto das reservas biolgicas de energia. Devese ter em mente que no existem efeitos negativos da utilizao dos analgsicos, mas sim, relacionados escolha inadequada ou a dose. REFERNCIAS ALMEIDA, T. P.; MAIA, J. Z.; FISCHER, C. D. B.; PINTO, V. M.; PULZ, R. S.; RODRIGUES, P. R. C. Classificao dos processos dolorosos em medicina veterinria. Veterinria em Foco, v. 3, n. 2, p. 107118, 2006. BASSANEZI, B. S. B.; OLIVEIRA FILHO, A. G. D. E. Analgesia ps-operatria. Revista do Colgio Brasileiro de Cirurgia, v. 33 n. 2, p. 116-122, 2006. Besson, J.M. The complexity of physiopharmacologic aspects of pain. Drugs, v. 53, Suppl. 2, p.1-9, 1997. Drewes, A.M. The physiology of pain. Ugeskrift for Laeger, v.168, n. 20, p. 1941-1943, 2006. FANTONI, D. T.; MASTROCINQUE, S. Fisiopatologia e Controle da Dor. In: FANTONI, D.T.; CORTOPASSI, S. R. G. Anestesia em Ces e Gatos. So Paulo: Rocca, 2002. p. 323-334. FORSS, N.; RAIJ, T. T.; SEPPA, M.; HARI, R. Common cortical network for fisrst and second pain. Neuroimage. v. 24, n.1, p. 132-142, 2005. Garry, E.M.; Jones, E.; Fleetwood-Walker, S.M. Nociception in vertebrates: key receptor participating in spinal mechanisms of chronic pain in animals. Brain Research Reviews, v. 46, n. 2, p. 216-224, 2004.

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Recebido para publicao: Aprovado:

29/11/2006 03/03/2008

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