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PRINCPIOS DA ANTIBIOTICOTERAPIA EM MEDICINA VETERINRIA

Isabel Cristina Alves dos Santos Raimundo Vicente de Sousa Gilcina de Cssia Santana

1 INTRODUO

Os antibiticos so substncias qumicas produzidas por microorganismos (fungos, bactrias, actinomicetos). Essas substncias so capazes de destruir ou impedir o crescimento dos microorganismos patognicos. O uso de antibiticos para o tratamento de doenas mais antigo do que se pensa. Os chineses j conheciam, h mais de 2.500 anos, os benefcios do uso da casca de soja mofada em furnculos, abscessos e infeces similares. Existem vrios relatos mdicos que descrevem o tratamento padro para algumas infeces, como, por exemplo, o uso de terra e plantas, os quais provavelmente teriam a presena de microorganismos.

1. Professores do Departamento de Medicina Veterinria da UNIVERSIDADE FEDERAL DE LAVRAS(UFLA) Caixa Postal 37, 37.200-000 Lavras MG. 2. Mdica Veterinria

6 Atualmente se tem conhecimento de vrias drogas sintticas que possuem efeito similar ao dos antibiticos. A cada dia que passa, substncias novas, destinadas ao uso como antimicrobianos, so lanadas no mercado e, apesar do esforo que se tem feito no sentido de descrever a farmacologia dessas drogas, muitas informaes no esto disponveis. Grande parte das informaes encontradas na literatura so conflitantes, mas h um consenso quando se credita a crescente necessidade do desenvolvimento de novas drogas m utilizao das j existentes. O mau uso, vale ressaltar, est intimamente relacionado falta de informao das pessoas que utilizam as substncias antimicrobianas na prtica clnica. Com este trabalho objetivou-se fornecer alguns subsdios para estudantes de graduao e para os profissionais que atuam nas diversas reas da veterinria, bem como naquelas reas ligadas produo animal.

2 - CONCEITOS BSICOS COM RELAO AOS ANTIMICROBIANOS

2.1. Quimioterpicos Denominam-se quimioterpicos as drogas usadas na terapia antimicrobiana, as quais so produzidas quimicamente em laboratrios ou extradas

7 de plantas. Porm, o conceito de quimioterapia mais abrangente e se estende tambm ao tratamento de neoplasias. As sulfonamidas, trimetoprim, cido nalidxico, cido pipemdico, nitrofuranos e amprlio so exemplos dos principais quimioterpicos usados em medicina veterinria.

2.2. Antibiticos Denominam-se antibiticos as drogas usadas para o mesmo fim dos quimioterpicos, porm, produzidas por microrganismos ou seus equivalentes sintticos, que tm a capacidade de, em pequenas doses, inibir o crescimento ou destruir os microrganismos. Penicilinas, cefalosporinas e tetraciclinas so exemplos dos principais antibiticos usados em medicina veterinria.

2.3 Drogas bactericidas As drogas bactericidas so capazes de provocar a morte do agente infeccioso, independentemente do estado imunolgico do organismo e, por isso, so indicadas com mais freqncia. Exemplos: Aminoglicosdios Quinolonas

8 Polimixinas Penicilinas Cefalosporinas Bacitracina Rinfamicina

2.4 Drogas bacteriostticas As drogas bacteriostticas no eliminam o agente etiolgico, apenas o inibem, no permitindo a evoluo do estado infeccioso. A eliminao do microrganismo depende da competncia da defesa do organismo doente, devendo, portanto, estar o animal em condies imunolgicas perfeitas. Exemplos de drogas bacteriostticas: Sulfonamidas Macroldeo Trimetoprim Lincomicina / Clindamicina Cloranfenicol cido Pipemdico / cido Nalidxico

9 Tetraciclina Nitrofurantona

2.5 Bactrias Gram positivas X Gram negativas A denominao de Gram-negativo e Gram-positivo se deve ao tipo de colorao usada. As bactrias Gram-positivas se coram de azul-violeta pela colorao de Gram, ao passo que as bactrias Gram-negativas s se coram de rosa-avermelhado pela fucsina. As bactrias Gram-positivas possuem maior quantidade de peptidioglicano, um composto polimrico que forma uma estrutura rgida ao redor da membrana citoplasmtica. Apesar disso, a parede das clulas Gram-negativas quimicamente mais complexa. As paredes dos organismos Gram-positivos possuem menor quantidade de aminocido. O contedo lipdico das bactrias Gram-negativas consideravelmente maior que o dos organismos Gram-positivos. Um constituinte da parede celular da bactria Gram-negativa, o lipopolissacardeo, determina a antigenicidade, a toxicidade e a patogenicidade desses microrganismos.

10 3 - CLASSIFICAO DAS DROGAS SEGUNDO OS SEUS MECANISMOS DE AO

3.1 Drogas que atuam inibindo a sntese da parede microbiana As bactrias, leveduras e plantas apresentam um envoltrio externo membrana citoplasmtica denominado parede celular. Bactrias desprovidas de parede celular sofrem lise osmtica, portando, vital a presena dessa estrutura. As drogas que impedem a formao da parede microbiana causam a morte da bactria. Exemplos:

Antibiticos Beta-lactmicos a) Penicilinas naturais b) Penicilinas semi-sintticas c) Cefalosporinas Antibiticos No Beta-lactmicos a) Bacitracina b) Vancomicina c) Cicloserina

11 3.2 Drogas que Interferem nas Atividades Vitais dos Microrganismos As drogas que atuam na membrana citoplasmtica interferem na atividade microbiana. A membrana citoplasmtica possui uma permeabilidade seletiva; caso haja alteraes fsico-qumicas nessa membrana, a sada e a entrada de elementos vitais clula estaro comprometidas, podendo levar morte bacteriana. Exemplos dessas drogas: Polimixina Anfotericina Nistatina Colistina

3.3 Drogas que interferem na sntese de protena.

As drogas que interferem na sntese de protenas o fazem de forma reversvel ou irreversvel, conforme se observa abaixo: A) Atuao irreversvel: As drogas que atuam irreversivelmente possuem efeito bactericida, pois fazem com que a codificao da protena acontea de maneira anormal, formando-se protenas anmalas. Exemplos de algumas drogas que atuam dessa forma:

12 a) Estreptomicina b) Gentamicina c) Canamicina d) Neomicina e) Rifocina B) Atuao reversvel: As drogas que atuam dessa forma interferem em uma das fases da sntese protica, secundariamente s atividades de crescimento microbiano, como a formao de peptdeos com atividade enzimtica. Possuem efeito bacteriosttico. Exemplos de drogas que atuam dessa maneira: a) Cloranfenicol b) Tetraciclinas c) Macrolideos (eritromicina, espiramicina e etc.) 3.4 Drogas que Interferem na Duplicao do Cromossomo (DNA)

O DNA cromossmico formado por duas cadeias de nucleotdeos. Na diviso celular, as cadeias separam-se e uma nova cadeia complementar e formada a cada uma das antigas. Existem vrias drogas que impedem a du-

13 plicao cromossmica, porm, somente algumas no apresentam toxicidade clula animal. As mais usadas comercialmente so: Quinolonas Novobiocina Grisiofulvina

4 - PRINCPIOS A SEREM SEGUIDOS PARA O USO DE ANTIBITICOS O uso clnico de antibiticos exige o conhecimento de uma srie de noes bsicas e princpios gerais que permitam o seu emprego racional e a obteno dos resultados satisfatrios. Alguns desses princpios so: a) Indicao especfica. b) Ser to precoce quanto possvel c) Conhecimento do espectro antimicrobiano e mecanismo de ao. d) Posologia adequada s necessidades. e) Controle bacteriolgico rgido. f) Associao antibitica somente quando necessria. g) Terapia antibitica dirigida.

14 h) Tratamento local somente com antibiticos tpicos. i) Anlise crtica dos critrios de seleo.

5 - CRITRIOS NA ESCOLHA DO ANTIBITICO Existem vrios tipos de antibiticos, cada um com uma atividade especfica. Para que a droga usada tenha a eficcia que se pretende, necessrio conhecimento de alguns critrios. Os principais pontos a serem seguidos so: a) Conhecimento do agente etiolgico. b) Boa tolerncia pelo animal, no possuindo efeito imunodepressor. c) Ao e efeito antimicrobiano seletivo. d) Manuteno dos seus efeitos bactericidas, sem chances para a bactria desenvolver resistncia. e) Amplo espectro de ao do antibitico. f) Sensibilidade do microrganismo droga. (Pode-se usar o Antibiograma para se obter essa informao). g) Atoxidade para o organismo animal. h) Ao bactericida preferencialmente.

15 i) Alta concentrao da droga no local da infeco. j) Ser excretado ou metabolizado regularmente pelo organismo. l) Baixo custo de produo e facilidade de aquisio.

6 - CAUSAS DE INSUCESSO TERAPUTICO Quando o tratamento no bem sucedido, as possveis causas que podem ser apontadas so: a) Indicao incorreta - quando o antibitico no possui ao efetiva sobre o agente causador da doena. b) Antibitico ineficaz - em certos casos, parece que os microrganismos da flora normal inibem a ao do antibitico, no permitindo que esse atue de maneira especfica sobre o microrganismo responsvel pela infeco. c) Dosagem imprpria o que pode Induzir resistncia bacteriana. d) Imunossupresso do organismo doente - o antibitico e o hospedeiro agem em resposta conjunta contra o patgeno. e) Mudana do agente etiolgico.

16 f) Presena de corpos estranhos, como pontos de sutura, fragmentos sseos e outros objetos sujeitos a infeces localizadas. Esses corpos estranhos podem predispor a focos de bacteremia, tornando o tratamento mais difcil. g) Nas infeces circunscritas como abcessos pulmonares, abcessos intra-abdominais e piometra, s se chega ao sucesso teraputico aps a drenagem dos mesmos. h) Quando o pH do local no adequado para a ao do antibitico. Em locais onde h processos inflamatrios e nas infeces urinrias, em que, dependendo da espcie animal, o pH prejudica a ao dos antibiticos. Muitos antibiticos funcionam melhor em meio alcalino ou neutro, o que corresponde aos valores de pH urinrio dos herbvoros, ao passo que os carnvoros possuem um pH urinrio cido, atuando de forma contrria.

17 7 - DESCRIO DOS PRINCIPAIS ANTIMICROBIANOS

7.1 Antibiticos - Beta Lactmicos A) Penicilina: Descoberta por Fleming em 1929, foi o primeiro antibitico a ser usado. A penicilina natural obtida por fermentao do fungo Penicilium e at hoje permanece como um excelente antimicrobiano frente a inmeras infeces. A partir do momento em que se descobriu o seu ncleo central, uma srie de derivados foi obtida em laboratrio, constituindo o grupo das penicilinas semi-sintticas. As penicilinas interferem na sntese da parede celular. A no-

formao da parede celular implica na perda da integridade celular e a sua conseqente ruptura leva a bactria morte. Efeito tipicamente bactericida. Os microrganismos Gram-positivos so mais sensveis a esse grupo de antibiticos. Os sais de penicilina, como a Penicilina G procanica, possuem absoro e excreo lenta, assegurando 12 ou 24h, pelo menos, de nveis plasmticos desejveis. Raramente o antibitico atinge o crebro. A excreo essencialmente renal, mas pode-se encontrar pequena quantidade na bile e fezes. De acordo com seu mecanismo de ao, a sua toxicidade baixa para as clulas animais. Reaes alrgicas e anafilticas podem surgir em ces e

18 cavalos principalmente, sendo raras em ruminantes. Pela figura 1 pode-se ver a estrutura bsica das penicilinas. As penicilinas so classificadas em: a) Penicilina G cristalina b) Penicilina G procanica c) Penicilina G benzatinica d) Penicilina semi-sinttica e) Penicilina V

FIGURA 1 Estrutura qunica primria da penicilina

PENICILINA G CRISTALINA - Curta durao O seu uso se restringe a doenas graves, que exigem doses altas de

penicilina e uso contnuo, como no controle das mastites bovinas estafiloc-

19 cicas e estreptoccicas (no produtoras de penicilinase), cistites e pielonefrites causadas pelo Corynebacterium renale, etc. A via intramuscular para a penicilina G cristalina no muito aconselhvel por ser fortemente dolorosa.

PENICILINA G PROCANICA indicada no tratamento de infeces de moderada ou de pequena

gravidade, causadas por germes sensveis penicilina como, actinomicose, listeriose, pneumonias, faringites, difteria, otites, abcessos e na profilaxia do ttano.

PENICILINA G BENZATNICA de uso exclusivamente intramuscular, sendo lentamente absorvida

e s atinge nveis sricos eficientes oito horas aps a aplicao e mantendose at por cerca de 7 a 10 dias em baixos nveis. Indicada nas faringites, broncopneumonias, pneumonias e como complementao teraputica do tratamento de certas doenas, em que se empregam penicilinas de absoro mais rpida.

20 PENICILINAS SEMI-SINTTICAS Produzidas em laboratrio pela adio de diferentes radicais estrutura original das penicilinas naturais. So divididas em trs grupos: penicilinas semi-sintticas antiestafiloccicas, as de amplo espectro e as de curto espectro. B) Penicilinas Antiestafiloccicas So resistentes s betalactamases (penicilinases), sendo utilizadas no tratamento de infeces por estafilococos produtores de penicilinase; portanto, so resistentes penicilina. Exemplos: Oxacilina Cloxacilina Dicloxacilina

C) Penicilinas de amplo espectro Distribuem-se bem por todo organismo, inclusive no lquor, placenta e feto. Sua eliminao se d por via urinria em nveis elevados. inativa para estafilococos produtores de betalactamase. Exemplos: Ampicilina Amoxicilina Hetacilina

21 D) Penicilina V Quimicamente, a penicilina V a fenoximetil-penicilina, e a principal diferena em relao penicilina G de natureza farmacocintica, pois resistente ao pH estomacal, podendo ser administrada por via oral. ativa sobre microrganismos Gram positivos, cocos Gram negativos e espiroquetas. Diferentemente da penicilina G, no tem ao sobre bacilos Gram negativos, com exceo de cepas do Haemophilus. inativada pela enzima betalactamase.

7.2 CEFALOSPORINAS As cefalosporinas so antibiticos enquadrados dentro do conceito de drogas betalactmicas, pois possuem similaridade estrutural com as penicilinas. A cefalosporina C extrada de um fungo do gnero Cephalosporium e foi, a partir dela, que se deu origem aos vrios outros antibiticos que pertencem a esse grupo. Elas foram introduzidas na dcada de 1950, pelo fato de as penicilinas no serem mais efetivas contra estafilococos. So classificadas em celalosporinas de 1a, 2a e 3a gerao. Pela Figura 2 pode-se verificar a estrutura qumica das cefalosporinas.

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FIGURA 2 Estrutura qumica primria das cefalosporinas

CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAO: Apresentam estreito espectro de ao antimicrobiana, atuam sobre

bactrias Gram-positivas e so ativas contra estafilococcus produtores de penicilinase. Na Figura 3 pode-se ver os radicais substituintes para a formao da cefalotina. So exemplos de cefalosporinas de primeira gerao: a) cefadroxil b) cefazolina c) cefapirina d) cefradina

23 e) cefalexina f) cefalotina

FIGURA 3 Radicais para a formao da cefalotina

CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GERAO: So um pouco menos ativas do que as de primeira gerao contra

bactrias Gram-positivas; porm, tm maior atividade contra bactrias entricas Gram-negativas. Exemplos: a) cefamandol b) cefoxitina c) cefaclor

CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAO Possuem o maior espectro de ao contra bactrias Gram-negativas,

inclusive apresentando certa estabilidade na presena de penicilinase, porm so menos ativas contra bactrias Gram-positivas. Exemplos:

24 a) cefotaxima b) moxalactama c) cefoperazona d) ceftriaxona e) ceftazidima A vantagem das cefalosporinas em medicina veterinria sua atividade bactericida contra cocos Gram-positivos e bacilos Gram-negativos, que so clinicamente importantes. Essas drogas tambm esto livres de propriedades txicas, porm, o custo limita sua ampla utilizao, principalmente para animais de produo. Apenas quatro cefalosporinas so eficientemente absorvidas aps administrao oral: cefalexina, cefadroxil, cefradina e cefaclor. A administrao parenteral pelas vias intramuscular ou endovenosa, as quais so preferidas porque minimizam a freqncia de dor e irritao no local da injeo. As cefalosporinas so primariamente excretadas pelo rim e, como a maioria das drogas, no caso de insuficincia renal, a dose deve ser reduzida. Uma exceo a cefoperazona, a qual primariamente eliminada na bile.

25 7.3 SULFONAMIDAS So agentes antimicrobianos, bacteriostticos e em altas concentraes possuem efeito bactericida, mas nessas condies, podem causar graves reaes adversas ao hospedeiro. So muito difundidas na medicina veterinria. Inibem o crescimento bacteriano, interferindo na utilizao do cido paminobenzico (PABA) por parte dos microrganismos. De uma maneira geral, apresentam grande espectro de ao, atingindo bactrias Gram-positivas e negativas, mas existem microrganismos que no requerem cido flico para o crescimento ou podem usar o cido flico pr-formado, e esses so, portanto, resistentes s sulfonamidas. As sulfonamidas so classificadas de acordo com suas caractersticas farmacocinticas como se segue:

SULFONAMIDAS SISTMICAS So sulfas que quando administradas iro agir no organismo animal

de uma maneira generalizada e no local. So divididas em: A) Sulfas de ao curta: sulfisoxazol, sulfametizol, sulfaclorpiridazina, sulfadiazina, sulfacetamida, sulfamerazina, sulfametazina. B) Sulfas de ao intermediria: sulfametoxazol, sulfafenazol. C) Sulfas de ao Longa: sulfametoxipiridazina, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfametildiazina, sulfametoxipirazina.

26 SULFONAMIDAS PARA USO ORAL E AO INTESTINAL As que drogas citadas a seguir atuam n aluz do intestino quando administradas por via oral, sendo elas: sulfaguanidina, ftalilsulfatiazol, succinilsulfatiazol, ftalilsulfacetamida, salicilazosulfapiridina, nitrosulfadiazol.

SULFONAMIDAS DE USO TPICO O Sulfisoxazol e a sulfacetamida so destinadas ao uso tpico. Com exceo daquelas sulfonamidas preparadas para atuarem local-

mente, como as sulfas de ao entrica, que no so absorvidas, a administrao oral das sulfas resulta em absoro, podendo a taxa de absoro variar enormemente entre elas, dependendo do tipo de sulfa utilizada. Outro fator fundamental a se considerar, com relao taxa de absoro, a espcie animal. Assim, as aves so os animais que mais rapidamente absorvem esse quimioterpico, seguindo-se os ces e gatos. Os eqinos e sunos colocamse numa posio intermediria e os ruminantes apresentam lenta absoro. A privao de gua e a estase ruminal diminuem a absoro, enquanto o exerccio aumenta. A absoro das sulfas em locais como o tero, glndula mamria e pele lesada, de uma maneira geral, pequena, entretanto, pode ser suficiente para produzir toxicidade em animais sensveis.

27 As sulfas distribuem-se por todos os tecidos, atravessando inclusive a barreira hematoenceflica e placentria. Aps a absoro, distribuio e, em alguns casos, transformao metablica, as sulfonamidas so eliminadas na urina, fezes, bile, suor e lgrimas. Entretanto, o rim est primariamente envolvido na excreo dessas drogas. A cristalizao das sulfonamidas nos tbulos renais pode ocorrer quando h concentrao da droga dentro dos lquidos tubulares e o pH da urina diminuir. Essa cristalria, precipitao de metablitos acetilados na urina, pode ser evitada mediante a ingesto de quantidade abundante de gua e manuteno da urina alcalina. Existe maior probabilidade de ocorrer em carnvoros, em razo da natureza cida da urina. O uso de preparaes hidrossolveis tambm diminui sua incidncia.

7.4 TRIMETOPRIM A descoberta dessa substncia proporcionou a possibilidade de cura para diversas infeces, pois, em associao com a sulfa, sua ao torna-se muito eficaz. O trimetoprim atua inibindo uma enzima responsvel pela obteno do cido tetraidoflico. Possui uma grande afinidade somente com enzima bacteriana, sendo, assim, um quimioterpico bastante seguro.

28 H um vantajoso efeito sinrgico na associao de sulfa com trimetoprim, pois esses medicamentos atuam em etapas diferentes na formao do cido tetraidoflico. Outra vantagem dessa associao a menor incidncia de resistncia bacteriana; alm disso, ao contrrio do uso isolado de qualquer um desses quimioterpicos, a associao de sulfa e trimetoprim possui efeito bactericida de amplo espectro. A mais comumente encontrada trimetoprim com sulfametoxazol. Nas infeces urinrias, no h nenhum sinergismo entre as duas drogas, devendo-se administrar trimetoprim isolado. O trimetoprim sofre absoro total no trato gastrointestinal, distribui-se amplamente pelos tecidos e lquidos corporais (atinge altas concentraes nos pulmes, nos rins e no lquido cefaloraquidiano). Como o trimetoprim uma base fraca, sua eliminao pelos rins aumenta com a dimuio do pH urinrio.

7.5 TETRACICLINAS

So classificadas como antibitico de largo espectro de ao antimicrobiana. Atuam sobre bactrias Gram-positivas e Gram-negativas, Clamdias, Riqutsias e at sobre alguns protozorios. As tetraciclinas inibem a sntese protica dos microrganismos sensveis, ligando-se aos ribossomas e impedindo a fixao do RNA transportador.

29 A grande maioria das tetraciclinas absorvida por via oral; porm, muitos fatores interferem nessa via de administrao, comprometendo a biodisponibilidade do antibitico. O local onde ocorre a absoro o intestino delgado, e uma pequena quantidade pode ser captada pela mucosa estomacal de monogstricos. A administrao oral com alimentos derivados do leite, preparaes vitamnicas, anticidos e catrticos diminui a absoro da maioria das tetraciclinas, em virtude da formao de sais insolveis. Aps a absoro, as tetraciclinas distribuem-se amplamente pelo organismo, atingindo concentraes significativas na pele, pulmo, rins, msculos, fgado, globo ocular e lquidos orgnicos, podendo difundir-se pela placenta. A barreira hematoenceflica no atravessada de maneira significativa. A administrao intramuscular irritante, no sendo adequada, embora o cloridrato de oxitetraciclina seja indicado para a aplicao parenteral. Todas as tetraciclinas, exceto a minociclina e a doxiciclina, so excretadas na sua forma ativa pela urina, ou em menor proporo pela bile. As tetraciclinas causam irritao tecidual. Esse efeito pode provocar manifestaes gastrointestinais (nuseas, vmitos e diarrias), quando administrados por via oral. Em razo da ligao com o clcio, podem provocar arritmias cardacas e deposio em tecido sseo e dentes; por isso, evita-se a administrao de tetraciclinas em animais jovens ou em fase de crescimento, e em fmeas gestantes. A figura 4 mostra a estrutura qumica bsica das tetraciclinas.

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FIGURA 4 Estrutura qumica principal das Tetraciclinas

6.6 CLORANFENICOL

considerado um antibitico de largo espectro de ao, atuando sobre bactrias Gram-positivas e Gram-negativas, riqutsias, espiroquetas e micoplasma. O cloranfenicol inibe a sntese protica das clulas bacterianas, sem, contudo, deixar de interferir nas clulas da medula ssea dos mamferos, apresentando, assim, alta toxicidade. administrado preferencialmente pela via oral, porm, nos ruminantes, inativado pela flora ruminal. A via parenteral pode ser utilizada quando a droga se apresentar na forma de succinato monosdico. Aparece na maioria dos tecidos dentro de meia a uma hora aps a administrao oral. Atinge

31 as maiores concentraes no fgado, na bile e nos rins e penetra rapidamente nos tecidos do olho, apresentando grande eficincia em infeces oculares. O cloranfenicol difunde-se nos lquidos cerebroespinhal e pleural, atravessando tambm a placenta. A biotransformao ocorre no fgado, sofrendo conjugao com o cido glicurnico, para, posteriormente, ser excretado pelos rins, e uma parte considervel eliminada na forma ativa pela urina. O cloranfenicol no est aprovado pelo FDA (Food and Drug Administration), uma organizao americana responsvel pela fiscalizao de alimentos e medicamentos. O FDA no liberou o cloranfenicol para uso em animais produtores de alimento, em razo de sua tendncia em produzir anemia aplsica em determinadas pessoas susceptveis. A recomendao veterinria para o cloranfenicol na Gr-Bretanha tem-se restringido ao uso oftlmico e ao tratamento sistmico de grandes e pequenos animais, uma vez que estudos laboratoriais e clnicos mostraram no existir outro antibitico que pudesse ser efetivo. ( British Veterinary Association 1976). Nos Estados Unidos, nunca foi permitido o uso de cloranfenicol para animais de produo. Na Austrlia, no permitida nenhuma quantidade de resduos de cloranfenicol no alimento. Sendo, ento, proibido qualquer tipo de administrao nos animais de produo. O cavalo tem sido recentemente includo como animal de produo e, conseqentemente, o uso

32 de cloranfenicol oftlmico ou sistmico no permitido nessa espcie na Austrlia. Recentemente lanou-se no mercado uma nova molcula derivada do tiafenicol, o Florfenicol, que possui maior espectro de ao pela substituio do grupo hidroxila do carbono 3, por um tomo de flor, e com maior segurana por causa da substituio do grupo para nitro por um radical metilsulfonil, diminuindo a possibilidade do aparecimento de anemia aplsica. Recentemente o Ministrio da Agricultura proibiu a utilizao do cloranfenicol em animais de produo no Brasil, em virtude do potencial de toxicidade dos resduos presentes nos produtos destinados ao consumo humano. O mesmo rgo veio, mais recentemente, proibir a utilizao tambm em eqinos e determinar o recolhimento de todos os produtos base de colaranfenicol das prateleiras das lojas de produtos veterinrios. A Figura 5 mostra a estrutura do cloranfenicol.

FIGURA 5 Estrutura qumica do cloranfenicol

33 7.7 AMINOGLICOSDIOS Os aminoglicosdeos formam um importante grupo de antibiticos, dos quais se destacam a estreptomicina, gentamicina, amicacina, tobramicina, sisomicina, canamicina, neomicina e netimicina. So bactericidas, agem interferindo na sntese protica bacteriana, promovendo a formao de protenas defeituosas. So ativos contra bastonetes Gram-negativos, principalmente enterobactericeas, Pseudomonas e Serratia. A absoro dos aminoglicosdios no trato digestivo desprezvel; porm, so ativos na luz intestinal, quando administrados por via oral. Por essa razo, so administrados por vias parenterais para o tratamento de infec-

es sistmicas. Distribuem-se bem pelos tecidos, a partir do local da injeo. Ctions como Ca+2 e o Mg+2, e o meio anaerbio, impedem a penetrao do aminoglicosdio na clula bacteriana, impedindo sua ao. A excreo renal feita por filtrao glomerular, eliminando o agente na sua forma ativa. A ocorrncia de nefropatia pode provocar nveis altos de aminoglicosdios na circulao, favorecendo a toxicidade. Os efeitos txicos mais comuns desses antibiticos so a nefrotoxicidade e a ototoxicidade. A figura 6 mostra a estrutura principal da estreptomicina.

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FIGURA 6 Estrutura qumica principal do sulfato de gentamicina e seus radicais.

7.8 MACROLDIOS Os antibiticos macroldios so caracterizados pela presena de um anel lactona macrocclico em sua estrutura qumica e apresentam um espectro de ao limitado. Em medicina veterinria, os principais macroldios de aplicao teraputica so a eritromicina, tilosina, espiramicina e o tiamulim. So ativos contra bactrias Gram-positivas e micoplasma, e possuem boa atividade contra bactrias anaerbias. Agem impedindo a sntese protica, sendo bacteriostticos. Os macroldios so bastante lipossolveis, atravessando as barreiras celulares com facilidade. So bem absorvidos, quando administrados por via oral, biotransformados no fgado e parte pode ser eliminada de forma ntegra

35 pela urina. Mesmo administrados por vias parenterais, esses antibiticos podem ser eliminados na forma ativa pela bile e novamente absorvidos. So medicamentos muito seguros e seu efeito adverso mais importante , provavelmente, a irritao no local da aplicao intramuscular. A Figura 7 mostra a estrutura qumica da eritromicina.

FIGURA 7 Estrutura qumica da eritromicina

7.9 QUINOLONAS As quinolonas so um grupo de substncias qumicas antibacterianas, com aplicao tanto em medicina veterinria, como em medicina humana. Existem quinolonas de primeira gerao e segunda gerao (fluorquinolonas).

36 Primeira gerao: cido nalidxico, flumequina e o cido oxonlico. Segunda gerao (fluorquinolonas): enrofloxacin, norfloxacin, ciprofloxacin e pefloxacin. As quinolonas so antimicrobianos bactericidas e sua atividade se relaciona inibio da enzima DNA girase, impedindo o enrolamento da fita de DNA. Essas drogas no inibem a atividade dessa enzima nos mamferos. A via oral a principal via de administrao, e o pico mximo de concentrao srica das quinolonas varia de acordo com a espcie animal. O grau de biotransformao das quinolonas bastante varivel. O cido nalidxico, em sua maior parte, excretado na urina como um conjugado inativo; por outro lado, as fluorquinolonas so parcialmente biotransformadas, sendo excretadas na urina e na bile em altas concentraes como substncia ativa. Tm sido descritos danos cartilagem articular de ces jovens e potros, com a utilizao de qualquer fluorquinolona; portanto, contraindicada para animais nessa faixa etria. Cristalria em carnvoros tratados por longos perodos com fluorquinolona tambm foi observada.

8 - ASSOCIAES DOS PRINCIPAIS ANTIMICROBIANOS A associao de antimicrobianos deve refletir o conhecimento do mdico veterinrio e no a prtica condenvel de se tentar atingir o agente eti-

37 olgico ao acaso. Portanto, sempre que possvel, deve-se evitar a associao de antimicrobianos, restringindo-a a situaes especiais.

8.1 SINERGISMO Exemplos de associaes de carter sinrgico, ou seja, que possuem melhor efeito quando administrados em conjunto. a) aminoglicosdio + penicilina (estreptomicina + penicilina) b) aminoglicosdio + cefalosporina c) cido nalidxico + aminoglicosdio d) sulfa + trimetoprim e) aminoglicosdio + tetraciclina f) cloranfenicol + polimixina g) polimixina + sulfa h) rifamicina + trimetoprim

8.2 ANTAGONISMO Exemplos de associaes de carter antagnico, ou seja, que possuem pior efeito quando administrados em conjunto.

38 a) penicilina + macroldios b) penicilina + lincosamidas c) macroldio + cloranfenicol d) lincosamina + macroldios e) lincosamina + cloranfenicol f) macroldio + tetraciclina g) novobiocina + tetraciclina h) penicilina + tetraciclina i) penicilina + cloranfenicol j) cefalosporina + canamicina k) penicilina + sulfa

9. RESISTNCIA MICROBIANA A DROGAS Em virtude da resistncia, h sempre necessidade de se criar novos antibiticos. Logo nos primeiros anos da dcada de 1950, observou-se que a penicilina no era mais efetiva contra estafilococos; ento, outros antibiticos foram introduzidos, incluindo cefalosporina, estreptomicina e novobiocina e,

39 para esses antibiticos, em pouco tempo de administrao tambm se observou o mesmo fenmeno de resistncia bacteriana. A causa disso vem do uso abusivo e indiscriminado de antibiticos, o que seleciona bactrias geneticamente resistentes. A falta de exames bacteriolgicos e de testes laboratoriais de sensibilidade leva o clnico a erros na indicao de antimicrobianos e favorece os agentes infecciosos. Os meios de resistncia so vrios e sempre h novas descobertas. Os mecanismos mais conhecidos so: mutao nos cromossomos durante a diviso celular; mutao de um gene ou mltiplos genes selecionados, o mecanismo de resistncia extracromossmica em que uma estrutura citoplasmtica inteira (plasmdeo) permutada, alm do mecanismo de arranjos de genes que conferem resistncia plasmidiana s drogas. A importncia clnica da resistncia relevante. Se no mudarmos o conceito de que a resistncia pode ser barrada pela introduo de novas bases teraputicas e no nos empenharmos a descobrir novos recursos, uma simples epidemia estafiloccica poder matar milhares de pessoas. Algumas medidas relativamente simples poderiam auxiliar, como a busca de uma antibioticoterapia adequada, a prescrio de antibiticos somente quando realmente necessrios, o uso correto das doses e uma maior fiscalizao para impedir que pessoas inabilitadas possam adquirir essas drogas sem orientao de um profissional capacitado. Outras medidas a serem adotadas seria o uso restrito de antibiticos em animais de produo, como

40 j acontece no Reino Unido, retirada temporria de certos antibiticos do mercado, quando o nmero de bactrias resistentes se tornasse excessivo, e o controle de resistncia por meio de resultados obtidos no campo da gentica. Os tempos de meia-vida de alguns frmacos comumente utilizados so mostrados na tabela 1.

TABELA 01 Tempos de meia-vida em diferentes espcies de alguns agentes antimicrobianos comumente utilizados.
Eqinos (t ) 0,64 1,00 1,85 1,80 1,70 0,92 3,92 1,0 3,16 3,64 14,2 9,6 9,80 Ces (t ) 0,50 0,80 1,25 0,97 1,00 3,20 1,50 5,63 6,00 16,8 0,90 Cabras (t ) 0,41 1,47 0,67 6,40 3,42 6,0 1,30 Bovinos (t ) 0,70 0,95 3,50 2,85 2,00 4,60 2,50 10,8 4,00 8,20 1,60

Agente Penicilina G Ampicilina Gentamicina Kanamicina Amikacina Cloranfenicol Metronidazol Eritromicina Trimetoprim Sulfadiazina Sulfadoxina Oxitetraciclina Sulfametazina Tilosina

t = meia vida em horas

41 10. BIBLIOGRAFIA CONSULTADA BAYER, S.A. Antibioticoterapia. Informe tcnico. Produtos Veterinrios. So Paulo, 1993. BOOTH, N.H.; McDONALD, L. M. Farmacologia e teraputica em veterinria. 6 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1992. 997p. COSTA, S. O. P. Aspectos genticos e clnicos da resistncia bacteriana a drogas. Belo Horizonte,1979. 98p. FERREIRA, F.M. Antibioticoterapia em pequenos animais. So Paulo: cone, 1997. 214p. FERREIRA, P. M.; PESSOA, J. M. Antibioticoterapia em medicina veterinria. Belo Horizonte: UFMG. Departamento de Clnica e Cirurgia Veterinria, 1988. 57p. GOODMAN L. S.; GILMAN, A. As bases farmacolgicas da teraputica. 8. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1991. 1232p. KOROIKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Qumica farmacutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,1988. 783p. PAIVA NETTO, J. V. Antibiticos e quimioterpicos em medicina veterinria. Rio de Janeiro: Livraria Atheneu, 1989. 181p. PELCZAR, M. J.; REID, R.; CHANE, E. C. S. Microbiologia. So Paulo: Mcgrow-Hill do Brasil, 1980 v.1, 566p. PRADO, F. C. et al. Atualizao teraputica. 13. ed. So Paulo: Artes Mdicas, 1985. 277p.

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