Contedo de Bioqumica - UNIUBE Professora: Josana Martins Rodrigues Agreli

Metabolismo do Etanol Patogenia, Fatores nutricionais, Predisposio Gentica

Abuso e dependncia alcolica so os mais srios problemas mdicos do mundo industrializado. Sabe-se, atualmente, que a evoluo para cirrose heptica ocorre em cerca de 20% dos indivduos que ingerem acima de 60 a 80g de etanol por dia, durante mais de 8 a 10 anos. Essa evoluo depende da suscetibilidade individual, associada a fatores ambientais, exposio a drogas indutoras enzimticas, ou infeco concomitante pelos vrus das hepatites B e C. So lesadas, assim, as clulas parenquimatosas e noparenquimatosas do fgado, com a regenerao, remodelao e reestruturao completa dependendo de hormnios, de alguns fatores de crescimento e da perfeita comunicao intercelular. As mulheres so mais suscetveis ao desenvolvimento da doena heptica alcolica (DHA), e, nelas, a doena instala-se em idade mais baixa, aps mais curto perodo de exposio e ingesto de doses menores. Essa maior predisposio DHA depende da menor massa corprea e maior proporo de tecido adiposo que as mulheres apresentam. Parece que tambm guarda relao com a acentuada resposta do seu sistema de defesa aos neo-antgenos formados a partir de hepatcitos lesados, sendo entre elas, alm disso, mais elevadas a quantidade e disponibilidade de enzimas hepticas metabolizadoras do etanol, cursando com nveis sricos mais acentuados de acetaldedo e radicais de O2 livres. A enzima lcool desidrogenase de fgado humano (ADH) existe em mltiplas formas moleculares que resultam da associao de oito diferentes tipos de subunidades, alfa, beta 1, beta 2, beta 3, gama 1 e gama 2, pi, e chi, em molculas dimricas ativas. A gentica conta com modelo para essa multiplicidade como produtos de cinco locos gnicos, ADH1 at ADH5. O polimorfismo ocorre em dois loci, ADH2 e ADH3, que codificam as subunidades beta e gama. Todas as isoenzimas conhecidas homodimrica e heterodimrica tm sido isoladas e purificadas. A anlise das propriedades de estado estacionrio da cintica, substrato e especificidade de inibidores mostrou + diferenas substanciais nas propriedades catalticas das isoenzimas. Por exemplo, os valores de Km para NAD e etanol variam tanto quanto mil vezes entre as isoenzimas. Algumas das diferenas em propriedades catalticas podem ser relacionadas com substituies especficas de aminocidos na isoenzimas ADH. As enzimas da classe 4 esto presentes na mucosa gstrica e tm 60% de atividade reduzida nas mulheres o que lhes conferem maior alcoolemia (nveis elevados de lcool na corrente sangunea) e maior suscetibilidade aos efeitos txico do etanol em prazo mais curto do que o comparado com o dos homens. Embora o lcool ingerido em excesso possa determinar leso em qualquer rgo, o fgado, em virtude de ser o principal responsvel pela sua oxidao (80 a 90% em primeira passagem), mais suscetvel a esse tipo de agresso. No citoplasma dos hepatcitos, o etanol, aps absoro gstrica e intestinal, oxidado primeiramente em acetaldedo e em seguida a on acetato (cido acetoactico) e finalmente oxidado at CO2, consumindo nessa reao 85% do oxignio captado pelos hepatcitos:

Etanol

lcool desidrogenase
NAD
+

Acetaldedo
+

Acetaldedo desidrogenase
NAD
+

cido acetoactico
+

NADH + H

NADH + H

CO2

A presena excessiva de acetaldedo leva os pacientes a evolurem com leso de organelas, sobretudo de mitocndrias e microtbulos, e interrupo do transporte e exportao de protenas e gorduras. Nessa situao, os doentes desenvolvem balonizao de hepatcitos e esteatose. Essas reaes bioqumicas dependem da participao de trs sistemas enzimticos: 1) lcool-desidrogenase e aldedo-desidrogenase (presentes no citoplasma dos hepatcitos); 2) Sistema microssomal de oxidao do etanol (MEOS) (presente no retculo endoplasmtico dos hepatcitos); 3) Sistema catalase (distribudo nos peroxissomos).

Existe uma variedade de isoenzimas da lcool desidrogenase que oxidam o etanol suas diferenas esto no tamanho da cadeia polipeptdica e nas subunidades (e variam de classe 1 a 5 de isoenzimas). A enzimas da classe 1 so as mais especficas para o etanol e tambm as mais abundantes, so presentes no citosol e no possuem mecanismo de regulao. LEMBRAR: As enzimas da classe 4 esto presentes na mucosa gstrica e tm 60% de atividade reduzida nas mulheres o que lhes conferem maior alcoolemia (nveis elevados de lcool na corrente sangunea) e maior suscetibilidade aos efeitos do etanol.

Destinos do acetato:

Acetoacetato

Acetil-CoA sintase

Acetil-CoA

Vaso

cidos Graxos

Corpos cetnicos

Colesterol

Oxidado no Ciclo de Krebs em outros tecidos

Toxicidade do etanol
Etanol Etanol Acetaldedo

se interpe entre membranas aumentando a fluidez

Forma adutos com protenas e cidos nuclicos

Efeitos txicos, principalmente no SNC Afeta a liberao de NTs

Efeitos txicos em diversos tecidos

Depresso do SNC

Danificao e diminuio da atividade de mitocndrias e microtbulos

diminui vias inibitrias

diminui reflexos

alteraes visuais

O NADH produzido no metabolismo do etanol interfere nas seguintes reaes bioqumicas: O NADH aumenta porque no h controle regulatrio enzimtico sobre a oxidao do etanol; Diminui a via glicoltica e o ciclo de Krebs, que tambm tm como um dos produtos finais o NADH; Inibe a beta-oxidao dos cidos graxos; Ento os cidos graxos so direcionados para sntese de triacilgiceris no citosol o que pode provocar seu acmulo (esteatose); Como h consumo de O2 na oxidao do etanol a clula passa a realizar anaerobiose cujo produto final o cido lctico (lactato) o que provoca acidemia lctica; Esse cido lctico compete com o cido rico na excreo renal, sendo o cido lctico excretado na urina e o cido rico retido na circulao o que pode provocar hiperuricemia e a complicao de artrite gotosa em pacientes susceptveis. Inibe a neoglicognese porque h desvio dos substratos: piruvato para cido lctico; gliceraldedo-3-P para glicerol que constituir os triglicerdeos; e oxalacetato do ciclo de krebs para outras vias.

Principais sintomas da intoxicao aguda por Etanol: acidose lctica (porque piruvato convertido em cido lctico); hipoglicemia (inibe gliconeognese porque consome o intermedirios desviando-os para outras vias); coma alcolico (efeito txicos do etanol no SNC (parada aguda da respierao). Tratamento de energncia pela infuso intravenosa de glicose e em casos extremos retirar o lcool por hemodilise.