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REGENERACION HEPATICA

Dr. Jos Chianale Departamento de Gastroenterologa

Prometeo, uno de los titanes, hijo de Iapeto y de Climene y hermano de Atlas, rob el fuego de los dioses para entregrselo a los hombres de arcilla que habitaban la hmeda y fra tierra. Zeus lo castig haciendo que Vulcano lo atase a una roca donde todos los das bajaba un buitre que le desgarraba el vientre y se alimentaba de su hgado. Durante la noche, cerraban las heridas y el hgado se regeneraba, asegurando al buitre un eterno alimento y a Prometeo un eterno suplicio..........

La regeneracin heptica es una respuesta fundamental del hgado ante el dao tisular. La compleja interaccin de factores que determinan esta respuesta envuelve un estmulo (experimentalmente, una hepatectoma), expresin de genes, sntesis de diversos factores de crecimiento y la interaccin de otros factores que modulan la respuesta. El estudio del fenmeno ha permitido encontrar una serie de pistas que ayudan a comprender la organognesis y la manera como se producen las seales que determinan las respuestas observadas. Son, adems, un hermoso ejemplo de como la investigacin permite ir acumulando trozos de evidencia que van dilucidando el acertijo. En 1931, Higgins y Anderson observaron en ratas sometidas a una hepatectoma parcial, en las que extirpaban 2/3 del hgado dejando intactos los lbulos restantes, que stos crecan rpidamente hasta restablecer la masa heptica original en 5 a 7 das. Otros estudios, en perros, monos y humanos, han establecido que la respuesta regenerativa es proporcional a la cantidad de hgado removida. Incluso resecciones pequeas, menos del 10% de la masa heptica, dan como resultado una respuesta que lleva a la recuperacin del tamao original. Ello tambin sucede con el rgano in toto: al transplantar el hgado de un babuino en un ser humano, el hgado aumenta rpidamente de tamao y dentro de una semana alcanza el tamao del hgado humano. El fenmeno tambin se observa a la inversa. Al transplantar un hgado de un perro grande a uno de menor tamao, la masa del hgado transplantado disminuye hasta que se hace proporcional al nuevo cuerpo. Estos estudios demuestran que la masa heptica es regulada en forma precisa y que las seales pueden tener efectos positivos o negativos sobre dicha masa. En contraste con otros tejidos capaces de regeneracin (mdula sea, piel), la regeneracin heptica no depende de un grupo de clulas germinales ( stem cells) sino que se produce por la proliferacin de todas las clulas maduras remanentes:

los hepatocitos (las clulas funcionales principales), clulas epiteliales biliares (que recubren los canalculos), clulas endoteliales fenestradas (que recubren los sinusoides hepticos y permiten una intercambio directo entre la sangre y los hepatocitos), clulas de Kupffer (macrfagos en los sinusoides) y las clulas de Ito (clulas estrelladas cuyos largos procesos envuelven a los hepatocitos, que almacenan vitamina A, sintetizan diferentes protenas del tejido conectivo y secretan diferentes factores de crecimiento). Todas proliferan para restablecer el tejido perdido pero la velocidad de su respuesta es diferente. Los hepatocitos son los primeros en proliferar, primero alrededor del espacio periportal y luego extendindose hacia las venas centrales. Las otras clulas proliferan despus de los hepatocitos hecho que sugiere que son los estos los que producen el estmulo para dicha proliferacin. La figura 1 muestra la secuencia de la sntesis de DNA para cada tipo de clula luego de la hepatectoma en ratas.

Figura 1: Secuencia temporal de la sntesis de DNA en los diferentes tipos celulares del hgado. La actividad mxima de los hepatocitos ocurre dentro de las primeras 24 horas mientras que la proliferacin de los otros tipos de clulas ocurre ms tarde.

La arquitectura heptica se reestablece siguiendo una secuencia determinada. Luego de unos pocos das despus de la hepatectoma se observan acmulos de hepatocitos como resultado de su activa proliferacin. Luego, los procesos de las clulas de Ito penetran estos acmulos y producen diferentes tipos de laminina de manera que, eventualmente, los hepatocitos se reacomodan para formar las placas hepticas tpicas del hgado maduro. Los capilares de los acmulos, revestidos de la membrana basal capilar, cambian a la estructura sinusoidal con escasa matriz y revestidos de las clulas fenestradas y con presencia de clulas de Kupffer. El proceso ha sido repetido hasta con 12 hepatectomas sucesivas sin que d signos de agotamiento. La capacidad clonognica del hepatocito tambin parece ser ilimitada. En modelos en que el hgado es incapaz de sostener la vida del

animal, unos 1000 hepatocitos aislados inyectados en ese hgado crecen formando acmulos, iguales a los descritos en el modelo de hepatectomas parciales, y restablecen finalmente la masa heptica original salvando la vida del animal. Modelos matemticos permiten calcular que un solo hepatocito da origen a 1,7 x 1010 clulas al cabo de un mnimo de 34 divisiones celulares. Como un hgado de rata normal contiene 3 x 108 clulas, un hepatocito bajo estas condiciones es capaz de generar alrededor de 50 hgados de rata ......... Estudios con cultivos de clulas hepticas han mostrado que bajo el estmulo del factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF) y del factor de crecimiento epidrmico (EGF), los hepatocitos sufren primero un proceso de desdiferenciacin y luego uno de rediferenciacin para formar ya sea hepatocitos maduros o estructuras semejantes a ductos biliares. Esto muestra que los hepatocitos no son clulas difererenciadas terminalmente lo que es inesperado dado la gran complejidad de las funciones de un hepatocito maduro. Incluso ms espectacular que esto, es la capacidad de los hepatocitos de proliferar mientras mantienen simultneamente sus funciones esenciales: regulacin de la glucosa, sntesis de protenas, secrecin de bilis y biodegradacin de toxinas. Estas funciones se mantienen incluso si slo queda un tercio del rgano y el 90% de las clulas residuales estan proliferando. Esta actividad se debe a la interaccin de diversos eventos complejos como la regulacin de la matriz, disolucin y luego resntesis de los diferentes dominios de membrana especializados del hepatocito y la alineacin y coordinacin de unos 150 cromosomas en cada mitosis. Qu gatilla la respuesta regenerativa, cmo se regulan los diferentes etapas y cmo se detiene el proceso? Las investigaciones hasta ahora dejan muchas interrogantes, pero han permitido establecer una serie de hechos. El primero es que las seales mitognicas son producidas por elementos que aparecen rpidamente en la sangre y que son llevadas a los hepatocitos remanentes y estimulan su proliferacin. Tejido heptico transplantado a sitios extrahepticos tambin aumenta la sntesis de DNA luego de la hepatectoma. Elegantemente, ratas unidas a travs de una circulacin parabitica, muestran que al hacer la hepatectoma en una de ellas, el hgado de la otra se regenera tambin, observndose el efecto mximo cuando la hepatectoma es total. Existen factores de crecimiento envueltos directamente en la respuesta mitognica y una serie de otros factores que actuaran indirectamente pero cuya presencia es indispensable para generar los estmulos mitognicos apropiados. Dentro de los primeros estara el factor de crecimiento de los hepatocitos (HGF) que aumenta rpidamente luego de la hepatectoma, el factor de crecimiento epidrmico (EGF), y el factor de crecimiento transformador-a (TGF-a). HGF y TGF-a se produciran en los mismos hepatocitos y EGF en las glndulas de

Brunner en el duodeno, llegando al hgado a travs de la circulacin portal. Junto con stos, es necesaria la presencia de otros sistemas de seales que aparecen como necesarios para la produccin de estos factores o bien para que estos produzcan sus efectos: citoquinas, insulina y noradrenalina. La interaccin de estos factores aparece resumida en la figura 2 en la pgina siguiente. Las citoquinas, especialmente la IL-6 y TNF- a, secretadas por las clulas de Kupffer, aparecen como especialmente importantes en los mecanismos iniciales de la regeneracin. La insulina, si bien no tiene efectos mitognicos directos sobre los hepatocitos, es indispensable para que las seales mitognicas actuen apropiadamente. Igualmente, la noradrenalina tampoco acta como mitgeno, pero amplifica la accin de HGF y EGF a travs de la activacin del receptor adrenrgico a1, y, adems, induciendo la secrecin de EGF por parte de las glndulas de Brunner en el duodeno.