Álcool e Fígado

LCOOL E FGADO
UNIVERSIDADE DE CAXIAS DO SUL

Reitor: Prof. Ruy Pauletti / Vice-Reitor: Prof. Luiz Antonio Rizzon / Pr-Reitor de Planejamento e Desenvolvimento Institucional: Prof. Jos Clemente Pozenato / Pr-Reitora de Graduao: Prof Liane Beatriz Moretto Ribeiro / Pr-Reitor de PsGraduao e Pesquisa: Prof. Luiz Antonio Rizzon / Pr-Reitor de Extenso e Relaes Universitrias: Prof. Armando Antnio Sachet / Pr-Reitor Administrativo: Prof. Enestor Jos Dallegrave / Chefe de Gabinete : Prof Gela Regina Lusa Prestes / Coordenador da EDUCS: Prof. Mrio Gardelin. Conselho Editorial da EDUCS: Prof. Mrio Gardelin (Presidente) / Prof. Jayme Paviani / Jimmy Rodrigues / Luiz Antnio Assis Brasil / Prof. Paulo Luiz Zugno / Prof. Slvio Paulo Botom.
MILTON SRGIO BERTELLI FTIMA MARIA CONCI

com a colaborao de NGELO ALVES DE MATTOS MAURO SRGIO BERTELLI MNICA SOLDATELLI PAVIANI SRGIO G. S. DE BARROS
LCOOL E FGADO
EDUCS
by Milton Srgio Bertelli, Ftima Maria Conci e colaboradores 1 edio: 1997 Editorao e composio Suliani Editografia Ltda. R. Verssimo
Universidade de Caxias do Sul 1997
Dados Internacionais de Catalogao-na-Publicao (CIP) Biblioteca Central Universidade de Caxias do Sul Caxias do Sul, RS Bertelli, Milton Srgio, 1933lcool e fgado / Milton Srgio Bertelli, Ftima Maria Conci e colaboradores. Caxias do Sul: EDUCS, 1997. 219 p.: il. Bibliografia ISBN 1. Fgado Patologia 2. Cirrose heptica I. Conci, Ftima Maria II. Ttulo CDU 616.36 616.36-004
Direitos reservados:
EDUCS
Editora da Universidade de Caxias do Sul Rua Sinimbu, 387 Bairro de Lourdes Caixa Postal 1352
Tel.: (054)222.7667 95001-970 Caxias do Sul RS
Ao Nlson Pedrinho Ferrarri, professor e mdico, que soube ser colega leal e amigo de todas as horas, fica aqui nossa saudade. Ao Farjala Catan, professor e mdico que, pela convico de suas idias, retido de carter e pelo entusiasmo com que abraava suas causas, fica nossa admirao.
Agradecimentos
Queremos expressar aqui nossa gratido aos professores mdicos NGELO MATTOS por transmitir toda sua experincia no captulo sobre Peritonite Bacteriana Espontnea; e SRGIO BARROS pelo captulo atualizado de Hepatite C e lcool. Certamente, a presena destes dois renomados nomes da hepatologia brasileira enriquece sobremaneira esta obra. Ao mdio MAURO SRGIO BELL BERTELLI, pela atualizao e colaborao no Tratamento da Encefalopatia Heptica. mdica MNICA PAVIANI pela reviso exaustiva e precisa sobre o Metabolismo do Etanol.
Os autores agradecem tambm aos colaboradores: Cristina Antonini Arruda Danilo Calegari Ivana Bragante Leandro Totti Cavazzola Magda Morais Bestetti Maira Hartemann Marlia Zanette
SUMRIO
Introduo / 13 Primeira parte O PROCESSO DE DESENVOLVIMENTO DA DOENA HEPTICA ALCOLICA / 15 1 Metabolismo do lcool: aspectos bioqumicos / 15 1.1 Transformao do etanol em acetaldedo / 17 Via da desidrogenase alcolica / 17 Via da catalase / 22 Via do sistema microssomal de oxidao do etanol Meos / 24 1.2 Acetaldedo / 27 1.3 Transformao do acetaldedo em acetato / 30 2 Mecanismos de leso do lcool / 33 2.1 Alterao do potencial redox intracelular / 33 2.2 Efeitos gerais do acetaldedo / 35 2.3 Dano mitocondrial / 36 2.3.1 Evidncias morfolgicas / 37 2.3.2 Alterao na integridade funcional da mitocndria / 39 2.4 Estado hipermetablico e disponibilidade de oxignio / 44 2.4.1 Metabolismo do etanol e consumo de oxignio / 44 2.4.2 Disponibilidade de oxignio e dano heptico alcolico / 45 2.5 Fibrognese heptica / 47 2.5.1 Sntese do colgeno / 48 2.5.2 Degradao do colgeno heptico / 52
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Segunda parte HEPATOPATIAS ALCOLICAS / 55 3 Fatores predisponentes para o alcoolismo e para doena heptica alcolica / 57 4 Esteatose heptica / 63 4.1 Etiologia / 64 4.2 Quadro clnico / 64 4.3 Exames complementares / 65 4.4 Tratamento / 68 4.5 Prognstico / 68 5 Hepatite alcolica ou esteatonecrose / 70 5.1 Definio / 70 5.2 Etiologia / 71 5.3 Epidemiologia / 75 5.4 Quadro clnico / 76 5.5 Complicaes / 76 5.6 Exames complementares exames bioqumicos / 78 5.7 Tratamento / 82 6 Fibrose heptica / 85 6.1 Etiologia / 85 6.2 Quadro clnico / 86 6.3 Exames complementares / 86 6.4 Tratamento / 87 7 Cirrose heptica / 88 7.1 Cirrose alcolica / 89 7.2 Diagnstico da cirrose alcolica / 90 7.3 Fisiopatogenia / 90 7.4 Manifestaes clnicas da cirrose heptica / 91 7.5 Sintomas principais / 91 7.6 Diagnstico laboratorial da cirrose / 93 8 Sndrome hepatorrenal / 95 8.1 Patogenia da SHR / 96 8.2 Patologia / 97 8.3 Quadro clnico / 97 8.4 Alteraes laboratoriais / 98 8.5 Evoluo / 98 8.6 Diagnstico e diagnstico diferencial / 99 8.7 Tratamento / 99
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9 Hipertenso portal / 103 9.1 Etiologia / 103 9.2 Complicaes / 104 9.3 Fisiopatologia / 104 9.4 Diagnstico da hipertenso portal / 111 10 Encefalopatia heptica (EH) / 114 10.1 Definio / 115 10.2 Quadro clnico / 115 10.3 Exames complementares / 117 10.4 Etiologia / 119 10.5 Prognstico / 120 10.6 Neuropatologia / 121 10.7 Patogenia / 121 10.8 Tratamento de encefalopatia heptica / 126 11 Hemorragia por varizes de esfago / 130 11.1 Tratamento da hemorragia ativa / 130 12 Tratamento da ascite na cirrose heptica / 136 13 Peritonite bacteriana espontnea / 137 Terceira parte EPIDEMIOLOGIA / 159 14 Epidemiologia da cirrose / 160 14.1 Mortalidade por cirrose / 160 14.2 Mortalidade por cirrose em vrios pases / 161 14.3 Caxias do Sul X RS / 164 14.4 Sexo e lcool na cirrose / 166 14.5 Classe social e cirrose / 166 14.6 Epidemiologia da cirrose alcolica no Brasil / 167 14.7 Tratamento da cirrose heptica e nossa conduta frente ao alcoolista / 170
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15 Alcoolismo em Caxias do Sul / 171 15.1 Material e mtodos / 171 15.2 Resultados / 172 15.3 Ingesta alcolica por idade e sexo / 174 15.4 Quantidade de etanol ingerido / 176 15.5 Tempo de ingesta / 179 15.6 Estado nutricional / 182 15.7 Aspectos clnicos e quantidade de etanol ingerido / 184 15.8 Concluso / 185 16 Doenas hepticas em alcoolistas crnicos / 186 16.1 Material e mtodos / 186 16.2 Resultados / 187 16.3 Padres de alcoolismo / 189 16.4 Quadro clnico / 191 16.5 Avaliao bioqumica / 193 16.6 Laparoscopia / 202 16.7 Histologia / 205 16.8 Concluso / 207 17 Alcoolistas e o vrus da hepatite C / 209 17.1 O que vrus da hepatite C? / 209 17.2 Epidemiologia no paciente alcoolista / 210 17.3 Deteco / 211 17.4 Fatores de risco / 212 17.5 Repercusses da infeco pelo vrus C / 213 17.6 Hepatite viral do tipo C nos alcoolistas do RS / 213 17.7 Tratamento / 214 17.8 Concluso / 215
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AOS ALCOLICOS ANNIMOS

O estudo do doente cirrtico sempre foi para mim um desafio ao longo dos meus trinta anos de profisso. Cheguei a um estgio em que me dei conta de que deveria estudar e me dedicar ao dono do fgado e no s ao fgado. Foi neste momento que comecei a trabalhar com o alcoolista, procurando entend-lo e v-lo como na realidade : um doente orgnico. Iniciei um trabalho junto aos alcolicos annimos, porque cheguei concluso de que nenhum tipo de tratamento hospitalar ou em clnicas especializadas, s vezes por tempos longos, eficaz se no tivermos uma continuidade aps o paciente retornar s suas atividades, que deve ser, na nossa opinio, a mais precoce possvel. Foi nesta hora que a irmandade dos alcolicos annimos me acolheu e junto com eles fundamos grupos com vrias sesses semanais em hospital, com a ajuda inestimvel de um grupo formado de psiclogas e psiquiatras. assim que o alcoolismo est sendo abordado por ns e estamos obtendo sucesso no seu tratamento. um caminho difcil, rduo, mas as vitrias que temos conseguido tm um valor todo especial. No poderia eu, neste momento, deixar de agradecer profundamente equipe de psiclogas e psiquiatras orientada pela Dra. Isabel de Massena Pimentel Bissi e aos alcolicos annimos a inestimvel ajuda que sempre tive. Neles, certamente, est grande parte do sucesso alcanado.
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? Milton Srgio Bertelli
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PRIMEIRA PARTE
O PROCESSO DE DESENVOLVIMENTO DA DOENA HEPTICA ALCOLICA

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Mnica Soldatelli Paviani, autora desta parte, Mdica Psiquiatra, membro do Instituto de Gastroenterologia de Caxias do Sul e Componente do Grupo de Tratamento do Alcoolismo.
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METABOLISMO DO LCOOL
ASPECTOS BIOQUMICOS
Dentre as diversas funes do fgado, destaca-se a de desintoxicao de produtos txicos. Em vista disso, o lcool, sendo um desses agentes, encontra no fgado a possibilidade de diminuio de seu nvel de toxicidade. Como o termo lcool vago, usaremos neste trabalho, preferencial-mente, o termo etanol. Cerca de 2% a 10% da quantidade de etanol ingerida eliminada atravs dos rins e pulmes, o restante oxidado no fgado. Quando o etanol est presente neste, torna-se o seu combustvel de preferncia, podendo at deslocar 90% de todos os outros substratos normalmente utilizados pelo fgado. O etanol, no fgado, passa por complexos processos bioqumicos a chamada Oxidao do Etanol. Primeiramente o lcool (etanol) transformado em acetaldedo, sendo que o hepatcito tem trs vias para tal processo: 1. via da desidrogenase alcolica (ADH) em nvel do citossol; 2. via do sistema oxidante microssmico do etanol (MEOS), localizado no retculo endoplasmtico e 3. via da catalase localizada nos peroxissomas. (Fig.1) Em seguida, o acetaldedo transformado em acetil-Coa sob a ao da coenzima desidrogenase do acetaldedo e o acetil-Coa desdobrado em acetato. Em sntese, esse o metabolismo do etanol no fgado, que tem o objetivo de chegar ao acetato, substncia incua, como produto final. Pretende-se, agora, descrever cada etapa do metabolismo. Lieber (1981,316) realizou o seguinte esquema para representar o metabolismo do lcool:
16 / lcool e Fgado EDUCS
Figura 1 Oxidao do etanol no hepatcito e relao dos dois derivados (acetaldedo e H) com alteraes do metabolismo interno dirio como anomalias do metabolismo de lpides, hidratados de carbono e protenas. NAD = nicotinamida adenina dinucleotdeo; NADH = NAD reduzido; NADP = nicotinamida adenina dinucleotdeo fosfato; NADPH = NADP reduzido; MEOS = sistema microssmico do etanol; ADH = desidrogenase alcolica. A linha tracejada assinala vias que so deprimidas pelo etanol. O smbolo i- indica interferncia ou fixao.
1.1 TRANSFORMAO DO ETANOL EM ACETALDEDO

Normalmente, em condies fisiolgicas, ou seja, no paciente noalcolatra, a principal via do metabolismo do etanol a via da desidrogenase alcolica (ADH).
VIA DA DESIDROGENASE ALCOLICA A enzima desidrogenase alcolica est presente em maior quantidade no fgado, existindo, tambm, em pequena quantidade em outros teMetabolismo do lcool / 17
cidos, como o do rim e o da mucosa gstrica. A desidrogenase alcolica (ADH) existe, normalmente, com a possvel funo de desintoxicar pequenas quantidades de lcool produzidas por fermentao no intestino e, ainda, de desidrogenar esterides e participar da oxidao dos cidos graxos. A desidrogenase alcolica cataliza a reao:
CH3CH2OH citossol etanol NAD H+ ADH acetaldedo NADH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+
O etanol, para ser oxidado a acetaldedo, perde hidrognio (H+) que ser transferido para o cofator nicotinamida adenina dinucleotdeo (NAD), resultando na forma reduzida do cofador (NADH). O NAD funciona como cofador aceptor e receptor de hidrognio. Essa reao bioqumica pode resultar, em certas ocasies, na gerao excessiva de NADH, equivalentes redutores, levando a alterao do estado redox do citossol. O desvio do potencial redox considerado o primeiro passo de alterao provocada pela oxidao do etanol, pois responsvel por numerosas anomalias metablicas. Com a produo excessiva de NADH, tem-se, por exemplo, a elevao da concentrao de lactato em relao ao piruvato, devido produo maior de lactato e diminuio de sua utilizao. Atribui-se a essa alterao duas conseqncias metablicas: hipoglicemia e h iperlactacidemia. A hipoglicemia ocorre devido reduo do piruvato (em favor a via de formao do lactato) pela via metablica da glicose, ou seja, diminui a gliconeognese de aminocidos. A outra conseqncia a hiperlactacidemia, que pode evoluir para acidose lctica e reduzir a capacidade do rim de excretar cido rico. Esse fator, associado cetose induzida pelo lcool, leva hiperurecemia secundria, agravando ou precipitando episdios de Gota. Alguns dos equivalentes de hidrognio so transferidos do citossol por mecanismo de lanadeira para as mitocndrias. Uma vez que a membrana mitocondrial impermevel ao NADH, o equivalente redutor que corresponder ao H+ entrar na mitocndria ao participar de processos bioqumicos tipo: ciclo do cido mlico, ciclo de alongamento dos cidos graxos e ciclo do alfa-glicerofosfato, sendo estes mecanismos de lanadei-
ra. Estes ciclos so assim chamados, porque utilizam o hidrognio proveniente do NADH+ e o lanam para dentro da mitocndria. A alterao da relao NADH/ NAD eleva tambm a concentrao do alfa-glicerofosfato, que aprisiona cidos graxos, favorecendo o acmulo de triglicerdeos no fgado. Constatou-se, ainda, uma diminuio da oxidao de cidos graxos, na presena do etanol. Isso se explica por uma transferncia do hepatcito em utilizar o etanol como fonte de energia, no lugar dos cidos graxos, que sua principal fonte, em condies normais. Ou seja, normalmente, na ausncia do etanol, a fonte de H+, para a cadeia mitocondrial de eltrons, dada pelo ciclo do cido ctrico doador de hidrognio atravs da oxidao dos cidos graxos. Quando ocorre o mecanismo de lanadeira, em que os equivalentes de hidrognio gerados pela oxidao do etanol so lanados para dentro da mitocndria, o etanol passa a ser a fonte de hidrognio para a cadeia mitocondrial de transportes de eltrons. Outra maneira de o excesso de NADH levar a uma reduo da atividade do ciclo do cido ctrico pela diminuio da velocidade das reaes do ciclo, as quais precisam de NAD+. (Fig.2)
Figura 2 Mostra o mecanismo lanadeira, onde o hidrognio, proveniente da oxidao do etanol, utilizado, preferencialmente, na cadeia de transporte de eltrons. A oxidao dos cidos graxos se apresenta deprimida, com conseqente deposio heptica de gordura. E a atividade do ciclo do cido ctrico, normalmente doador de hidrognio, tambm encontra-se deprimida. ( : via predominante / : via deprimida)
Metabolismo do lcool / 19
A diminuio da oxidao de cidos graxos, resultando na deposio heptica de gordura, segundo Lieber (1981), possvel ser considerada como a principal causa da esteatose, primeira fase da leso heptica alcolica. preciso que fique claro que o acmulo heptico de gordura no aumenta indefinidamente, apesar de um consumo de lcool contnuo. Dessa forma, outros mecanismos influenciam para o avano da leso heptica alcolica, alm da alterao do estado redox.
Controle da Via da Desidrogenase Alcolica A concentrao da enzima ADH (desidrogenase alcolica) pode ser um fator importante na determinao da taxa do metabolismo do etanol. No entanto, quando os nveis de ADH estiverem normais, o que poder limitar o metabolismo ser a disponibilidade do cofator NAD (nicotinamida adenina dinucleotdeo) e a capacidade celular de dissociar o complexo ADH-NADH e reoxidar o NADH. A hiperatividade da enzima ADH no corresponde, necessariamente, a uma elevao da taxa de oxidao do etanol. J, quando os nveis ou a atividade da enzima ADH diminuem, esta torna-se um fator limitante, pois ocorre diminuio da taxa de oxidao do etanol. A atividade total da ADH no fgado mostrou-se um tanto dependente de alteraes dietticas. Por exemplo, uma diminuio na atividade da ADH ocorreu aps dieta deficiente em protenas observada em ratos, com efeitos similares no ser humano. Com esta constatao, conclui-se que a desnutrio pode proporcionar menor velocidade do metabolismo do etanol, aumentando os seus nveis sangneos e, conseqentemente, aumentando os efeitos do etanol sobre o crebro. Porm, isso no implica o efeito contrrio, ou seja, uma dieta rica em protenas no assegura ausncia de leses orgnicas na presena do etanol. Em alguns trabalhos, a induo da atividade de ADH foi observada aps ingesto prolongada de lcool. No caso de Bode e colaboradores, citados por Rognstand e Grunnet (1979), eles encontraram um aumento da atividade da ADH de 1.8 para 2.6 unit /g fgado aps uma semana de tratamento com lcool (15% de etanol na bebida de gua). No entanto, aps trs semanas de tratamento, a atividade da enzima declinou para valores-controles inferiores (1.5 versus 2.1 unit /g fgado nos controles). Como j foi mencionado, em nveis normais de ADH, um outro stiocontrole na via de metabolismo do etanol a reoxidao do NADH do citossol. A reoxidao do NADH ocorre na tentativa de equilibrar o excesso de equivalentes redutores no citassol. realizada atravs da transferncia de H+ do NADH para dentro da mitocndria, via sistemas de lanadeira e estes equivalentes redutores so, ento, oxidados pela
lanadeira e estes equivalentes redutores so, ento, oxidados pela cadeia de transporte de eltrons, isto , pela cadeia respiratria mitocondrial. As concentraes intracelulares de substratos intermedirios das lanadeiras so responsveis pela regulao da transferncia de equivalentes redutores a partir do citassol at as mitocndrias. Por exemplo, no jejum prolongado a velocidade do metabolismo do etanol reduz, devido aos nveis baixos de substratos para a lanadeira, diminuindo a atividade dos ciclos transportadores de H+. J a adio de substratos, os quais ativam vrias vias biossintticas, aumenta a utilizao do etanol no fgado. O piruvato e lactato ativam sistemas de lanadeiras pelo aumento dos nveis de elementos intermedirios. Tais elementos, como cido, aspartato e alfa-glicerofosfato, mostraram-se superiores em clulas de ratos alimentados do que em ratos em jejum, em estudos de diversos autores (Meijer e colaboradores; Ylikahri e Maenpaa), segundo Rognstand e Grunnet (1979). Enfim, uma variedade de substratos gliconeognicos estimula o metabolismo do etanol por aumentar a necessidade de energia. (Fig.3)
Figura 3 Os stios-controle do metabolismo do etanol so os seguintes: 1) nvel de ADH (desidrogenase alcolica): quando est baixo, uma quantidade maior de etanol fica sem ser oxidada; 2) reoxidao do NADH do citossol: quando diminui a reoxidao do NADH, menor quantidade de NAD fica disponvel para oxidao
do etanol; 3) cadeia respiratria mitocondrial: controla o metabolismo quando o nvel de lcool heptico est elevado, afetando a remoo do acetaldedo. Os seguintes sinais significam, respectivamente: (? )- aumento na concentrao; (? )diminuio na concentrao; (? )- via aumentada.
Outras importantes reaes que requerem energia so aquelas que mantm gradientes inicos entre a clula e o meio. Reaes, como a ativao da enzima Na+, K+ -ATPase. O aumento da atividade da bomba de sdio o mecanismo bsico pelo qual o metabolismo aumentado do etanol ocorre in vivo, aps consumo crnico de lcool, segundo estudos de Israel e colaboradores, citados por Rognstad e Grunnet (1979). Um exemplo para o aumento na atividade da bomba de sdio a ao termognica dos hormnios tireodeos. Consumo crnico de lcool tem efeitos similares no metabolismo heptico do etanol queles produzidos pelos hormnios tireodeos. Ambos os hormnios e o consumo crnico de etanol produzem marcado aumento na atividade da alfa-glicerofosfato oxidase mitocondrial. Os estudos sugerem, tambm, que a atividade a umentada dos sistemas de lanadeira deve ser um dos fatores responsveis pela resposta adaptativa ao consumo de lcool. O controle da utilizao de etanol pode ser exercido exclusivamente pela cadeia respiratria mitocondrial, se a capacidade da desidrogenase alcolica e os sistemas de lanadeira forem marcadamente mais altos que o fluxo atravs de suas etapas. Em caso de aumentar-se o nvel do etanol heptico, seu metabolismo pode ser controlado pela cadeia respiratria mitocondrial, pois afetar a remoo do acetaldedo da mitocndria (acetaldedo oxidado primeiramente na mitocndria). A via da desidrogenase alcolica tem o potencial de desintoxicar cerca de 180g de etanol por dia, segundo S. Sherlock (1988). Dessa forma a via primariamente utilizada pelo organismo.Quando os nveis de etanol ultrapassam esse limite, o fgado recorre a outra via, a MEOS.
VIA DA CATALASE Conforme citam Rognstand e Grunnet (1979), Chance e colaboradores esquematizaram o mecanismo de ao da catalase da seguinte forma:
catalase cat.H 2O2 + H 2O2 cat.H 2O2 (complexo I) cat. + O2 +2H2O
+ H 2O2
A catalase necessita de H2O2 para formar cat.H2O2, que reage com uma molcula de perxido de hidrognio, normalmente com outra mol-
cula de H2O2 (gua oxigenada). Mas pode reagir com o etanol, em circunstncias especiais. Reao tipo peroxidase:
cat. H 2O2 + CH3CH2OH cat. + CH3CHO + 2H2O
A maioria da catalase no hepatcito pode ser localizada nos peroxissomas que tm a maior capacidade de produzir perxido de hidrognio, embora este pode ser produzido tambm nos processos microssomais e mitocondriais. Estima-se que menos de 2% dos perxidos de hidrognio formados nos peroxissomas passam para o citoplasma, devido a dois motivos: permeabilidade da barreira e alto contedo de catalase nos peroxissomas. O perxido de hidrognio no citossol pode reagir preferencialmente com a glutationa peroxidase, no resultando em oxidao do etanol, nesse local.
Figura 4 Representa um peroxissoma, onde encontra-se a maior quantidade de catalase e de perxido de hidrognio, com a porcentagem maior de produo de complexo I. E, a seguir, representa a contaminao microssmica da catalase, com uma produo pequena de complexo I que, por sua vez, poderia reagir com o etanol.
O principal fator limitante para a atividade da catalase a taxa de formao de perxido de hidrognio, sendo que a gua oxigenada (H2O2) no muito fornecida no fgado. A quantidade de gua oxigena-
da produzida gira em torno de 3-3,6 mol /hora /g de fgado, correspondendo a 2% do ndice de oxidao de etanol, o que equivale a 178 mol /hora /g de fgado. Admite-se que o microssoma suplementado com NADPH pode produzir perxido de hidrognio numa taxa suficiente e a catalase pode ser encontrada em pequenas quantidades em microssomas isolados, ou seja, a catalase contaminou a frao microssmica, no fazendo parte da membrana do retculo endoplasmtico, a esse processo denomina-se preparaes microssmicas contaminantes. Dessa forma, a oxidao do etanol nos microssomas pode ser, em parte, devido ao da catalase. No entanto, Lieber faz a seguinte ressalva: "...acredita-se que a catalase no basta para explicar a oxidao microssmica do etanol" (1991, 365). (Fig. 4) Nveis baixos do complexo I de catalase (complexo perxido de hidrognio catalase) podem sugerir que est havendo a reao deste com o etanol, indicando a participao da catalase no metabolismo do etanol. Porm, a taxa de oxidao de etanol pela catalase baixa no fgado com baixa concentrao de etanol administrada. Enfim, de um modo geral, a via da catalase no representa significativa importncia no metabolismo do etanol.
VIA DO SISTEMA MICROSSOMAL DE OXIDAO DO ETANOL MEOS Esse sistema tem sido estudado pelo grupo de C.S.Lieber, que o chamou de MEOS Sistema Microssomal de Oxidao do lcool, apesar da denominao MEOS Sistema Microssomal de Oxidao do Etanol ser mais conhecida. Quem observou o sistema pela primeira vez foram Orme-Johnson e Ziegler em 1965, como menciona Rognstand e Grunnet (1979). Observou-se que o etanol, quando administrado por tempo prolongado, produz uma proliferao do retculo endoplasmtico liso (REL), o que indica que a frao microssmica do hepatcito, que contm o REL, est metabolizando o etanol. O sistema microssmico capaz de metabolizar o lcool necessita de O2 e da forma reduzida da nicotinamida adenina dinucleotdeo fosfato (NADPH), semelhantemente aos sistemas de hidroxilao de drogas:
C2H5OH + NADPH + H + + O2 CH3CHO + NADP+ + 2H2O
O MEOS se localiza nos microssomas e seus trs componentes m icrossomais so o citocromo P-450, NADPH-citocromo-c-redutase e fosfo24 / lcool e Fgado EDUCS
lipdios (lecitina). Na verdade, existe uma famlia de P -450, sendo que cada um especfico para cada tipo de indutor. Perante a variedade de citocromo P-450, o uso prolongado de etanol leva ao aumento de um tipo especial de P-450. Este mostrou ter caractersticas nicas, como preferncia ou capacidade seletiva para catalizar a oxidao do etanol. Joly e colaboradores, citados por Lieber (1981), demonstraram, em experimentos com ratos, que o P-450 induzido pelo lcool tem propriedades diferentes daquele induzido pelo fenobarbital ou pelo metilcolantreno, por exemplo. O aumento, induzido pelo etanol, do citocromo P -450 e de outros constituintes: fosfolipdios e redutase do citocromo P -450, juntamente com a proliferao adaptativa das membranas do REL, explica o aumento significativo da atividade da MEOS aps consumo prolongado de etanol. O conseqente aumento da oxidao do etanol foi demonstrado in vitro: quando a concentrao de etanol aumentou em tecido heptico isolado houve uma respectiva elevao da oxidao. Nos seres humanos, constatou-se acelerao progressiva da depurao sangnea do etanol, em concentraes altas deste. O MEOS, alm de repartir com os outros sistemas microssnicos a utilizao de O2 e NADPH, reparte, tambm, uma falta relativa de especificidade. Isto quer dizer que com o desenvolvimento do MEOS, h concomitante atividade a umentada de uma variedade de enzimas microssomais desintoxicadoras de drogas. Por exemplo, observou-se, no ser humano, em uso crnico de etanol, um aumento da depurao sangnea de meprobamato e pentobarbital e aumento dos nveis metablicos de aminopirina, tolbutamina, propranolol e rifampicina. Drogas, como warfarin, fenitona, tolbutamida e isoniazida, tm vida mdia mais curta (at 50%), em ex-alcolatras, sendo necessrias doses mais altas para fins teraputicos. Essa tolerncia metablica persiste por vrias semanas aps a abstinncia de lcool. Ocorre o contrrio da tolerncia com outras drogas, um exemplo a digitoxina que aumentar a sua vida mdia com o uso crnico de etanol, sendo necessrio reduzir as doses teraputicas, devido ao seu efeito acumulativo. A interao lcool-medicao pode ser perigosa, sendo necessria a abstinncia total de lcool no uso de inibidores da MAO, por exemplo. O dissulfiram leva a reaes importantes por inibir a transformao do acetaldedo em acetato. Outros medicamentos provocam reaes menores em presena do etanol, como metronidazol, cloranfenicol, griseofulvina, furazolidona, quinacrina e sulfonilurias. J constatou-se que o alcolatra tem uma tolerncia para vrias drogas. No entanto, o contrrio, o aumento na oxidao do etanol, observado aps induo de enzimas de metabolizao de drogas, no pode ser
confirmado, pois estudos divergem nos seus resultados. Enquanto a lguns experimentos in vivo ou in vitro demonstraram algum efeito, outros no foram conclusivos quanto ao efeito da administrao de drogas no metabolismo do etanol. Lieber (1981) relata que os barbitricos aumentam a atividade total do MEOS heptico e a depurao do etanol no sangue. Esta depurao acelerada ocorreria, tambm, em asmticos em conseqncia do consumo prolongado de drogas, e nos diabticos em uso de tolbutamida. A induo microssmica pode levar toxidade de certos compostos, ou seja, a toxicidade seria desencadeada com a ativao do retculo endoplasmtico pelas enzimas. Exemplos para isso temos o tetracloreto de carbono e drogas de uso comum, como isoniazida e acetaminofen que aumentam sua toxicidade por maior ativao pelos microssomas causada pelo uso crnico de etanol. Outro exemplo o da digitoxina, j citado acima. Associada toxicidade est a ativao intestinal de vrios prcarcingenos e mutgenos, que coincide com a maior incidncia de cncer observada em alcolatras. Estas questes todas foram revisadas por Lieber e colaboradores (1981). Microssomas induzidos tm tambm o efeito de acelerar a degradao do cido retinico, explicando, assim, os nveis baixos de vitamina A heptica em alcolatras. Essa depleo das reservas hepticas de vitamina A pode afetar a integridade dos hepatcitos. Foi observado, em ratas e no ser humano, o aparecimento de lisossomas multivesiculares, em condies de significativa depleo de vitamina A. Sabe-se que, habitualmente, a vitamina A em grandes quantidades toxica. No alcolatra mais facilmente ela torna-se hepatotxica, talvez devido a um aumento da formao de um metablito txico, como no caso dos agentes xenobiticos. A toxicidade da vitamina A tambm estaria relacionada com a induo de enzimas do retculo endoplasmtico. Em estudos com animais tratados cronicamente com etanol foram constatadas alteraes morfolgicas e funcionais nas mitocndrias, como sinais de toxicidade. Por isto, temos que cuidar da administrao de vitamina A em alcolatras, apesar de parecer lgico que, no alcolatra com baixos nveis da vitamina, deve-se corrigir seus nveis. Quanto mais administrarmos vitamina A, mais ser depletada, causando danos e mais causar toxicidade. A correo do dficit da vitamina A, em casos de cegueira noturna ou de disfunes sexuais, em alcolatras deve ser cuidadosa. A respeito ainda da induo de enzimas microssomais causada pela ingesto alcolica, em decorrncia do desenvolvimento do MEOS, temos a induo da enzima gama-glutamil transpeptidase (GGTP). A dosagem laboratorial da GGTP tem importncia na clnica para auxiliar no diagnstico de doena hepatobiliar e para avaliar abstinncia alcolica. Na
abstinncia alcolica seus valores apresentam-se normais, caso contrrio estaro elevados. Resumindo, o MEOS responsvel pelo metabolismo acelerado do etanol. um sistema importante na adaptao ao metabolismo do etanol aps o seu consumo crnico, porque tem capacidade de ser induzido e de desenvolver, aumentar sua capacidade. Conhece-se que com o consumo crnico de etanol aumenta a tolerncia ao etanol e a outras drogas. Isso explicado pelo MEOS, responsvel pela adaptao metablica onde h depurao acelerada do etanol do sangue e maior capacidade de metabolizar drogas. Estes conhecimentos foram obtidos em estudos controlados recentes, pois anteriormente a tolerncia ao etanol era atribuda apenas adaptao do Sistema Nervoso Central. A adaptao metablica, portanto, deve ser considerada.
1.2 ACETALDEDO
Todas as trs vias mencionadas tm, como produto da oxidao do etanol, o acetaldedo. Este uma substncia txica, por i sso a taxa de metabolismo do acetaldedo deve ser aproximada quela taxa em que o mesmo no atinge o nvel txico. O acetaldedo no um metablito natural em mamferos, apenas formado da oxidao do etanol, e, na ausncia deste, seu nvel no corpo zero. Trabalhos recentes mostraram que a concentrao de acetaldedo no a mesma em diferentes rgos do corpo. No fgado, a concentrao maior, comparada a outros tecidos. Uma pessoa de 70kg (padro) tem capacidade de metabolizar aproximadamente 180g de etanol por dia, embora esse valor possa ser bem maior em alcolatras. Nos seres humanos, a taxa de metabolismo do etanol no fgado est entre 0.9 e 2.3 mole/g /min. Isso designa um limite aproximado para a capacidade do rgo metabolizar acetaldedo. Observou-se que as concentraes de acetaldedo no sangue (taxa em M) so mais baixas que a quantidade total de etanol metabolizado no corpo. Isso implica que o acetaldedo est sendo metabolizado no mesmo rgo que o produz. Weiner (1979) cita os experimentos de Eriksson e Sip-pel que mostraram que quando a concentrao de acetaldedo no fgado era alta 200 a 250 mole/g , no sangue perifrico era de apenas 25 mole / ml. O nvel de acetaldedo no fgado tem que estar no mnimo entre 50 M e 100 M, antes de ser encontrado no sangue perifrico.
Segundo a citao de Weiner (1979), Truitt mostrou que alcolatras tendem a ter nveis mais altos de acetadedo sangneo do que os noalcolatras, recebendo a mesma dose de etanol (Grfico 1). Esse dado reflete a produo elevada de acetaldedo com catabolismo diminudo deste nos alcolatras. Catabolismo diminudo devido, possivelmente, ao dano heptico induzido pelo etanol, mudanas estruturais nas organelas, incluindo a mitocndria. Esta ficaria com a capacidade reduzida para oxidar o acetaldedo. Quanto ao sexo, as fmeas tenderam a ter concentraes mais altas de acetaldedo, comparadas com as dos machos, nos estudos de Eriksson e Sippel. Esse dado pode ser correlacionado com a constatao clnica de que a doena heptica alcolica ou a cirrose propriamente dita ocorre mais precocemente nas mulheres. No crebro, apenas uma pequena concentrao de acetaldedo pode ser encontrada durante a ingesto de etanol. No se sabe se essa quantidade suficiente para interferir no metabolismo cerebral ou nos eventos neuroqumicos. Tem sido mostrado que o corao pode metabolizar acetaldedo, claro, uma pequena taxa se comparado com o fgado. Na verdade, a atividade da desidrogenase do aldedo pode ser encontrada essencialmente em quase todos os tecidos do corpo, incluindo o corao, os rins, o msculo e o crebro. O acetaldedo, nesses tecidos, pode ser metabolizado, mas no formado, por isso seus nveis nesses tecidos so baixos.
Regulao do Metabolismo do Acetaldedo A concentrao de acetaldedo no fgado dependente da taxa de formao e da taxa de eliminao. Qualquer evento que influenciar um dos fatores acima sem influenciar o outro alterar o nvel de acetaldedo no fgado. A taxa de formao do acetaldedo basicamente a taxa total de oxidao do etanol pelo fgado, incluindo reaes catalisadas pela desidrogenase alcolica, pela catalase e pelo MEOS. A taxa de eliminao se d pela oxidao do acetaldedo a acetato, catalisada primeiramente pelo aldedo desidrogenase dependente de NAD. Alguma quantidade de acetaldedo pode ser reduzida a etanol, de volta ao citossol, pela desidrogenase alcolica sob certas condies, pois a reao reversvel:
ADH C2H5OH + NAD+ C2H4O + NADH + H+
Cerca de 1 a 5% do acetaldedo produzido no fgado no metabolizado neste e entra na circulao sistmica. Entre 50% e 100% desse acetaldedo, que sai do fgado, metabolizado em tecido no-heptico. Normalmente no se considera o fato de que acetaldedo produzir etanol no corpo. No entanto, sob condies em que a razo NAD / NADH diminui, no surpreendente que acetaldedo, realmente, possa ser reduzido a etanol in vivo. Um potencial redox favoreceria a formao do etanol. Como o acetaldedo oxidado na mitocndria, qualquer fator que diminua o sistema de transporte de eltrons mitocondrial afetar o metabolismo do acetaldedo. Este, tambm, ser influenciado pela condio da mitocndria com respeito ao seu edema, por exemplo. No h dvida de que dois fatores, o nvel do aldedo desidrogenase (ALDH) e a condio (estado) da mitocndria devem governar a taxa de oxidao do acetaldedo, ou seja, sua remoo (Fig.5). A relao entre a atividade da mitocndria, nveis de etanol e nveis de acetaldedo tem sido recentemente discutida por Eriksson, citado por Weiner (1979). A influncia do nvel da enzima ALDH, como reguladora do metabolismo do acetaldedo, ser tratada no subttulo seguinte. Considerando-se a influncia do estado da mitocndria, pode-se esperar que o estado nutricional geral do indivduo seja importante no estudo da oxidao do acetaldedo. Dietas hipoproticas diminuem a oxidao do etanol e acumulam acetaldedo, conforme o observado em experimentos.
Figura 5 A taxa de eliminao do acetaldedo (sua oxidao) depende: 1) do nvel da ALDH ou da menor atividade da ALDH; 2) do estado da mitocndria (menor habilidade para regenerar NAD+).
Alm de tudo isso, complicaes produzidas pela ingesto crnica de etanol, com respeito a nveis de minerais e vitaminas e sntese protica, podem tambm levar a alteraes no metabolismo do acetaldedo e, por conseguinte, afetar os nveis encontrados no corpo. Estes elementos podem salientar a constatao de Truitt, j mencionada, em que os nveis de acetaldedo sangneo em alcolatras so maiores que em noalcolatras para a mesma dose de ingesto de etanol. Enfim, o acetaldedo um metablico txico e deve ser efetivamente removido do corpo. Porm com o uso crnico de lcool, sua remoo torna-se cada vez mais difcil e, talvez, possa-se racionalizar um papel do acetaldedo no problema da intoxicao alcolica.
Grfico 1 O nvel de acetaldedo encontrado no alcolatra superior para a mesma quantidade de lcool ingerido.
1.3 TRANSFORMAO DO ACETALDEDO EM ACETATO

A enzima aldedo desidrogenese (ALDH) responsvel pelo metabolismo do acetaldedo. O modo de ao cataltico da ALDH no bem determinado, pois essa enzima tem sido bem menos investigada que a
desidrogenase alcolica. Segundo Weiner (1979), em 1963, uma reviso sobre a ALDH foi escrita por Jacoby. A reao catalisada pela ALDH essencialmente irreversvel:
ALDH aldedo + NAD+ + H 2O cido- + NADH + 2H+
Para essa reao, a enzima necessita do NAD, da mesma forma que a desidrogenase alcolica necessita. Assim, o metabolismo do etanol, como um todo, basicamente requer o envolvimento de duas etapas oxidativas dependentes de NAD, a primeira catalisada pela ADH (desidrogenase alcolica) e a segunda pela ALDH (aldedo desidrogenase). O aldedo desidrogenase, como outras desidrogenases dependentes de NAD, requer dois substratos, aldedo e coenzima. Na verdade, a ALDH requer gua como um terceiro substrato. Assim, a enzima tem uma escolha para ligar-se com o aldedo ou NAD e, a ALDH, como outras desidrogenases dependentes de NAD, liga-se ao NAD antes de ligar-se ao aldedo. A ALDH est localizada virtualmente em todos os rgos do corpo fgado, rim, tero, gnadas, intestino delgado. A enzima encontrada na mitocndria, como tambm no citossol e nas regies microssomais da clula. Formas multimoleculares de enzimas, possuindo diferentes propriedades catalticas e fsicas, podem ser encontradas em muitas das organelas subcelulares. O papel fisiolgico da existncia dessas isoenzimas no conhecido. No entanto, considera-se que a enzima ALDH mitocondrial a principal responsvel pelo metabolismo do acetaldedo. A oxidao de acetaldedo no fgado tem lugar na matriz da mitocndria. Durante moderada ingesto do etanol, quando o nvel de etanol encontrado no sangue est abaixo de 5 mM, o nvel de acetaldedo heptico estar abaixo de 10 M e sua oxidao ocorrer primariamente na mitocndria. Durante excessiva ingesta de etanol, quando os nveis de etanol no sangue podem ser to altos quanto 25 40 mM, o nvel de acetaldedo heptico pode atingir 200 M e, sob essas condies de excessiva produo de acetaldedo, este pode ser oxidado no citossol do fgado ou nos microssomos. O fgado capaz de metabolizar aproximadamente 90% a 95% do acetaldedo produzido durante a oxidao do etanol. Como j foi visto, o estado da mitocndria influencia o metabolismo do acetaldedo. Teramos que esclarecer, agora, a correlao do nvel da ALDH com o nvel do metabolismo do acetaldedo. incerto, se o nvel da enzima etapa limitante ou no no metabolismo. Certos trabalhos sugerem que a enzi-
ma pode estar presente em quantidade suficiente para manipular todo acetaldedo produzido, no sendo etapa limitante. Mas, j foi constatado que h nveis mais altos de acetaldedo, aps consumo de mesma quantidade de etanol, em alcolatras, do que em no-alcolatras. Na tentativa de explicar tal fenmeno, surgem algumas dvidas. Por exemplo, no se sabe se o etanol induz ou reprime a sntese de ALDH. O acmulo de acetaldedo no alcolatra pode ser explicado por uma atividade diminuda da ALDH ou pela reduo dos seus nveis. Foi observado que a reduo da enzima persiste aps a abstinncia em alguns alcolatras e desaparece em outros. O acmulo de acetaldedo tambm pode ser explicado em nvel de dano mitocondrial. Na presena de etanol ocorre uma diminuio na habilidade da mitocndria para regenerar NAD, que necessria na reao de transformao do acetaldedo em acetato e conseqentemente, com a falta de NAD, h repercusso na atividade da ALDH, que decresce. Na verdade, a reduo dos nveis de enzima parece no ter muita importncia ou influncia, pois foi observada reduo da sua isoforma citosslica, enquanto que a reduo da forma mitocondrial da enzima no est clara e, no entanto, esta ltima (forma mitocondrial da enzima) que catalisa a oxidao de quantidade significativa de acetaldedo. A forma citosslica no tem importncia expressiva. Quanto s drogas inibidoras de ALDH, a mais conhecida o dissulfiram (Antabuse). Uma pequena dose de dissulfiram (25-50mg/kg) reduziu em 26% a atividade da enzima, e doses maiores de 150-600mg/kg causaram 65% de reduo na atividade, aumentando a concentrao de acetaldedo heptico de 154 para 475 mM. Esses nveis elevados causaram toxicidade, e esta a base da administrao do dissulfiram: provocar toxicidade para deter o alcolatra de beber. Como produto do metabolismo do acetaldedo, tem-se o acetato. Este, em seguida, oxidado at gua e dixido de carbono ou, ento, transformado atravs do ciclo do cido ctrico em outros compostos bioqumicos importantes, tais como cidos graxos.
2
MECANISMOS DE LESO DO LCOOL
Os efeitos txicos do lcool podem ser atribudos ao acetaldedo e gerao de NADH.
2.1 ALTERAO DO POTENCIAL REDOX INTRACELULAR

Com a oxidao do etanol, pela desidrogenase alcolica, h transferncia de H+ para o NAD+, o que leva a um aumento da razo NADH/NAD+. A gerao acentuada de NADH responsvel por um nmero de anormalidades metablicas, como j foram mencionadas na primeira parte deste captulo. A alterao do potencial redox e as anormalidades metablicas so basicamente descritas por Lieber. Primariamente NADH/NAD+ elevada reflete um aumento da relao lactato/piruvato, devido ao decrscimo na utilizao e produo elevada de lactato pelo fgado. O lactato srico eleva-se, provocando por si a hiperlactacidemia e/ou aumentando a hiperlactacidemia prvia, por exemplo, dos diabticos.Quando os nveis sricos de lactato so muito elevados, tem-se a acidose lctica. A hiperlactacidemia tambm tem como conseqncia a hiperuricemia, quando associada cetose. A hiperurecemia no ocorre apenas pelo aumento do cido rico srico, mas tambm pela diminuio de sua excreo urinria. Lieber (1981) relata que, durante e aps o delirium tremens e episdios de convulses, evidenciado maior aumento das concentraes de cido rico srico. Dessa forma explica-se o fato do lcool agravar a gota, conforme se observa na clnica. A produo elevada de lactato implica a reduo do piruvato, como se viu. E, como conseqncia indireta da hiperlactacidemia, tem-se a hiMecanismos de leso do lcool / 33
poglicemia, pois menos piruvato estar disponvel para a gliconeognese de aminocidos. O aumento da razo NADH/NAD+ eleva a concentrao de alfaglicerofosfato, a qual favorece acmulo heptico de triglicerdeos. O hidrognio produzido substitui os cidos graxos (AG) como combustvel, levando ao acmulo destes e, por conseguinte, cetose, trigliceridemia, esteatose e hiperlipidemia. Hidrognios equivalentes so transferidos para dentro da mitocndria pelos sistemas lanadeira e esta usar os H+ equivalentes, originados do etanol antes da oxidao, atravs do ciclo do cido ctrico de fragmentos de dois carbonos derivados do cido graxo. Assim que se explica a diminuio na oxidao dos cidos graxos, estes que deveriam ser a principal fonte de energia do fgado so suplantados pelo lcool. Essa substituio tambm ocorre porque a atividade do ciclo do cido ctrico deprimida, parcialmente, devido lentido das reaes do ciclo que requerem NAD+. No apenas a alterao funcional do potencial redox que causa a depresso da oxidao dos AG., as alteraes da mitocndria decorrentes do abuso crnico de lcool tambm levam diminuio da oxidao de cidos graxos. A depresso da oxidao dos cidos graxos resulta na deposio heptica destes, desenvolvendo a esteatose alcolica, o primeiro estgio da injria alcolica no fgado. O aumento das concentraes do lactato pode ser tambm uma das explicaes da formao do colgeno e seu depsito na doena heptica alcolica. A fibrognese ser melhor comentada adiante. Muitos mecanismos complexos esto envolvidos na fibrognese, mas por enquanto queremos salientar que a alterao do potencial redox poderia influenciar na fibrognese, atravs do acmulo de lactato. Este poderia inibir, por exemplo, a oxidao da prolina e contribuir para a fibrognese. A reserva elevada de prolina livre no fgado est correlacionada com a cirrose alcolica. importante observar que a alterao do estado redox tem um efeito de diminuir a sntese protica, de um modo geral. Isso significa que as diversas formas de protena sofrem um efeito diferente, ou seja, enquanto a sntese protica de colgeno aumenta, outras protenas tm sua sntese diminuda. A atrofia muscular do alcolatra um dado clnico que reflete a ao do lcool sobre a diminuio da sntese protica. (Fig.6)
Figura 6 Esquema das alteraes metablicas em conseqncia da alterao do potencial redox (aumento da razo NADH/NAD). (- - - -: via deprimida / seta ? : aumento / seta ? : diminuio)
2.2 EFEITOS GERAIS DO ACETALDEDO

O acetaldedo um metablico muito reativo e txico, por isso capaz de se combinar com os fosfolipdios, com os radicais dos aminocidos e com os grupos sulfidrlicos. Conseqentemente, afeta as membranas plasmticas, despolimerizando as protenas e alterando os antgenos de superfcie. Em vista da reatividade do acetaldedo, vrios dos seus efeitos metablicos poderiam, aqui, ser listados, por exemplo, efeitos neurotxicos, alterao na sntese de protenas mitocondriais e outros. O acetaldedo tambm reduz a atividade dos sistemas lanadeira mitocondriais, inibindo a fosforilao oxidativa com diminuio na capacidade mitocondrial do fgado de oxidar cidos graxos. Este ltimo efeito citado no ocorre pelo seu efeito direto, mas pela formao de NADH, como explicado anteriormente. Outro stio de toxicidade do acetaldedo o microtbulo heptico. Encontrou-se in vivo reduo dos microtbulos e alteraes microtubula-
Mecanismos de leso do lcool / 35
res em associao com secreo diminuda de protena e reteno protica no fgado. Os microtbulos so indispensveis para a secreo normal da protena. Quando esto alterados h inibio da secreo das glicoprotenas e da albumina recm-sintetizada pelo hepatcito, e a gua, que normalmente retirada em proporo correspondente p rotena, fica retida no hepatcito edema do hepatcito principalmente causa da hepatomegalia. A esteatose corresponde apenas a metade do peso bruto do fgado. A interao do acetaldedo com aminocidos (a.a.) tambm pode causar toxicidade. Por exemplo, a interao do acetaldedo com o aminocido L-cistena no causa por si a toxicidade, pois tal complexo (acetaldedo L-cistena) no txico. No entanto, a utilizao da cistena para formar este complexo leva depresso de glutationa (GSH) no fgado. A GSH formada por trs aminocidos: um deles a cistena. A quantidade reduzida de GSH, provocada pela falta de cistena disponvel, favorece o dano peroxidativo das membranas, uma vez que normalmente representa um dos mecanismos para varrer os radicais livres txicos. A importncia da preservao da glutationa (GSH) consiste no fato de que o uso crnico de etanol induz gerao elevada de radicais livres pelo microssoma, causando o dano peroxidativo, que favorecido na ausncia de glutationa. De uma maneira resumida, foram expostos os efeitos gerais do acetaldedo, segundo Lieber (1981).
2.3 DANO MITOCONDRIAL

O que ser apresentado a seguir est baseado em Samuel William French (1979). Evidencias morfolgicas e bioqumicas comprovam que a ingesto alcolica causa leso mitocondrial. Esta ocorre principalmente no fgado, mas tambm em uma variedade de outros rgos. O dano mitocondrial importante, porque a base da hiptese de que o lcool ou seus metablicos tm um efeito txico direto nas clulas, uma vez que ocorre falncia das funes celulares dependentes da performance normal da mitocndria. No caso do hepatcito, h falncia de funes c omo metabolismo dos lipdios, processos metablicos dependentes de energia e reaes controladas pelo clcio no c itossol, por exemplo.
Lieber relata que a mitocndria fica mais suscetvel aos efeitos do acetaldedo, mesmo que este se apresente em baixas concentraes, aps o uso crnico de lcool.
2.3.1 EVIDNCIAS MORFOLGICAS As evidncias morfolgicas so particularmente importantes.
Alterao no Tamanho da Mitocndria Alargamento mitocondrial tambm conhecido como megamitocndria e tem sido observado em bipsias hepticas de alcolatras. Anormalidades mitocondriais j podem estar presentes na esteatose alcolica. Na hepatite alcolica encontra-se megamitocndria medindo 10 20 M em dimetro, em apenas alguns hepatcitos e em nmero de uma ou duas por clulas. Diferentes caractersticas de anormalidade mitocondrial podem ocorrer. As megamitocndrias, s vezes, podem no apresentar sua dupla membrana e crista. importante salientar que a megamitocndria no corresponde ao edema mitocondrial. Na megamitocndria a densidade de sua matriz normal e, no edema mitocondrial a densidade rarefeita. Contudo, em alguns estudos, foi observado aumento da opacidade da matriz nas megamitocndrias. Iseri e Gottlieb, citados por French (1979), subdividiram a mitocndria gigante em trs tipos: a) Tipo esferide que tinha crista esparsa e media 12 M em dimetro. b) Tipo alongado, medindo 15M de largura. Havia incluses cristalinas, as quais corriam paralelas ao eixo logitudinal da mitocndria. c) Forma irregular, com abundante crista e muitas incluses cristalinas. O nmero de tipos de mitocndrias gigantes no variou com a quantidade de lcool ingerido. Apenas a quantidade delas foi aumentada com a alta ingesto. Segundo trabalhos de Oudea e colaboradores realizados com ingesto alcolica experimental, com o aumento do nmero de mitocndrias preferencial que um aumento individual do volume da mitocndria, no sendo avaliados nesse trabalho casos de hepatite alcolica. Trabalhos de
Riessling e colaboradores ao avaliarem pacientes com hepatite alcolica observaram um aumento do dimetro da mitocndria. Ficou a hiptese de que o aumento do nmero ou do seu tamanho pode refletir diferentes estgios na progresso da doena alcolica. E a megamitocndria (aumento do tamanho) basicamente caracterstica da hepatite alcolica, sugerindo que ela o resultado direto da toxicidade do etanol. Tem sido difcil determinar, nos referidos trabalhos, o significado funcional da megamitocndria induzida pelo lcool, pois nenhuma alterao na taxa de oxidao do piruvato ou succinato foi observada, na presena de megamitocndrias em pacientes alcolatras. No est bem esclarecida, tambm, a patognese das megamitocndrias. Conclui-se, apenas, que, como o aumento do seu nmero pequeno nas clulas hepticas de alcolatras, elas so o resultado de um defeito na expresso do genoma mitocondrial individual, e no o resultado da inibio de uma via nuclear direta. Nesse ltimo caso, a quantidade de megamitocndria seria maior, pois a alterao de uma via nuclear acarretaria alteraes em toda sua rea respectiva. Experimentos tambm tiveram como objetivo determinar se alguma dieta poderia prevenir as alteraes mitocondriais. Por exemplo, injeo de vitamina B2 em animais com deficincia dessa vitamina, rapidamente, a mitocndria gigante voltou ao tamanho normal por diviso da megamitocndria. Observou-se, tambm, que essa pode ser transitria sem alterao nenhuma na composio da dieta.
Incluses Mitocondriais Incluses Cristalinas As incluses cristalinas ocorrem, principalmente, em mitocndrias tipo alongadas, e algumas vezes em megamitocndrias esferides. Seu significado funcional desconhecido, porm tem sido procurado correlacionar sua freqncia com o grau de abuso alcolico e com a funo mitocondrial. Sabe-se que, com o abuso alcolico, h aumento da freqncia de mitocndrias alongadas. Mas estas, tal como as megamitocndrias, provalvemente no afetam significativamente a funo mitocondrial. Dessa forma, as incluses cristalinas no seriam uma expresso do dano heptico. As incluses cristalinas podem estar presentes em outras doenas: Diabete Mellitus, Hepatite Viral, Doena de Wilson, Mucopolisacaridoses e com o uso de anticoncepcional oral. As incluses induzidas por contra-
ceptivos orais no foram associadas a alteraes de testes funcionais hepticos.
Grnulos Mitocondriais Um aumento no nmero e tamanho de grnulos da matriz mitocondrial tem sido observado em bipsias de fgados com doena alcolica. Esses grnulos podem representar seqestro circunscrito de clcio ou outros ctions divalentes. So lbeis e desaparecem em 15 minutos de isquemia, talvez devido depleo de ATP ou devido depresso da fosforilao oxidativa. Quando ocorre estimulao de uma atividade secretria que necessita de clcio, este poderia ser liberado da mitocndria e, assim os grnulos mitocondriais desapareceriam como conseqncia. No entanto, liberao de clcio e diminuio do nmero de grnulos no apresentam correlao correspondente. Portanto, questionado esse depsito de clcio nos grnulos da matriz mitocondrial. A literatura no descreve nenhum dado que suporte ou confirme essa idia. Edema Mitocondrial A evidncia de edema mitocondrial in vivo foi indicada pela rarefao da matriz e pela ruptura da membrana externa. Essas caractersticas morfolgicas traduzem o dano mitocondrial heptico causado pela ingesto crnica de lcool, conforme conclui Lieber, citado por French (1979).
2.3.2 ALTERAO NA INTEGRIDADE FUNCIONAL DA MITOCNDRIA Permeabilidade e Fragilidade Pode-se avaliar o dano mitocondrial causado pelo lcool atravs das alteraes na permeabilidade mitocondrial. As membranas mitocondriais interna e externa diferem em sua permeabilidade e em caractersticas osmticas. A membrana mitocondrial interna tem permeabilidade seletiva, permitindo a passagem de mleculas descarregadas de um peso molecular at 100 150. J a membrana externa parece ser livremente permevel para ambas as molculas carregadas e descarregadas com peso molecular superior, a cerca de 10.000. Assim, protenas mitocondriais, ons e nucleotdeos esto no compartimento interno da mitocndria, envolto pela membrana interna e matriz.
Alteraes na permeabilidade da mitocndria podem ser detectadas, considerando fundamentalmente trs aspectos: edema osmtico do compartimento da membrana interna, a perda de protenas localizadas neste, e a elevao de agentes que normalmente so excludos da mitocndria. A fragilidade o edema osmtico do compartimento interno, causado pela alterao na presso osmtica ou na elevao de sais. O edema do compartimento da membrana interna correlacionado com a diminuio da fosforilao oxidativa, a diminuio no controle respiratrio da mitocndria e com o aumento da taxa de respirao e da atividade de enzimas latentes, onde a permeabilidade a substrato, catalisadores ou coenzimas fator limitante. Por exemplo, Palmieri e colaboradores concluram que o lcool aumenta a permeabilidade da mitocndria a substratos e ao NAD. O que sugere que a permeabilidade mitocondrial deve ser aumentada in vivo a dosagem de enzimas derivadas da mitocndria no soro de pacientes alcolatras crnicos, exemplo, a glutamato desidrogenase e a enzima mitocondrial. Na interpretao desses resultados, surgem dois problemas. Um problema pe em questo qual a clula de origem da mitocndria danificada, pois uma variedade de tecidos pode ter liberado essas enzimas, apesar de o fgado ser a principal fonte. O segundo problema a razo para o escape de enzimas das mitocndrias, ou seja, h dvidas se as enzimas so liberadas de mitocndrias danificadas de clulas viveis ou so liberadas por necrose celular total. A fragilidade constatada morfologicamente ao observar-se o edema do compartimento da membrana interna, com a ruptura de outras membranas, a expanso da membrana interna e a rarefao da matriz in vivo. A patognese do aumento na fragilidade, induzida pelo lcool, de mitocndrias hepticas tem sido investigada. Experimentos concluram que a fragilidade e a permeabilidade aumentadas podem resultar da hidrlise de fosfolipdios ou da ao detergente de cidos graxos livres ou lisolecitina. Observou-se que a heparina e albumina protegeram a mitocndria do edema e do aumento da permeabilidade, induzidas pela lisolecitina e pelos cidos graxos livres liberados da hidrlise de fosfolipdios. Albumina e heparina previnem a hidrlise da membrana interna da mitocndria, preservando a barreira de permeabilidade. A albumina tambm seqestra cidos graxos livres, protegendo a mitocndria. De um modo geral, o aumento na fragilidade induzida pelo lcool pode ser um resultado do aumento na atividade da fosfolipase mitocondrial ou alterao da cadeia de transportes de eltrons, a qual manifestase in vitro.
Composio Protica De um modo geral, na ingesto crnica de etanol, ocorre uma diminuio da protena mitocondrial que pode resultar da diminuio da taxa de sntese de DNA mitocondrial ou nuclear e da sada de protena da mitocondria. Sabe-se que a diminuio de protenas transportadoras e/ ou enzimticas tem como conseqncia a alterao das funes mitocondriais. Os nveis de protenas na mitocndria sofrem influncia de vrios fatores. Por exemplo, a ao do hormnio glucagon reduz o nvel de certas protenas mitocondriais. Quanto atividade das enzimas mitocondriais, essa pode aumentar ou diminuir com a ingesto crnica de lcool, mas deve-se lembrar de que latncia enzimtica, disponibilidade de substrato e cofatores tambm devem estar envolvidos. Contudo, segundo a literatura, o acetaldedo tem efeito inibitrio direto no succinato e na alfaglicerofosfato desidrogenase e citocromo oxidase (enzimas mitocondriais).
Composio Lipdica Alteraes na composio de triglicerdeos, de colesterol, de fosfolipdios e de cidos graxos mitocondriais, causadas pela ingesto alcolica, tm sido estudadas. Sugere-se que a alterao nos AG (cidos graxos) resulte de uma combinao dos efeitos do lcool no metabolismo lipdico, tais como: mobilizao aumentada do tecido, diminuio na taxa de oxidao de cidos graxos e inibio do sistema desaturao-elongao. Sendo que a inibio da dessaturao e a mobilizao de AG seriam mediadas pela noradrenalina liberada pelo acetaldedo. A diminuio da taxa de oxidao dos AG, porm, pode resultar da inibio da cadeia respiratria do ciclo do cido ctrico.
Bioenergtica Estudos de Banks e colaboradores e Rubin e colaboradores indicam que o consumo crnico de lcool leva a alteraes na capacidade da mitocndria de transformar energia qumica atravs da respirao celular. Numerosas funes celulares, como biossntese, transporte e trabalho mecnico realizadas pelas clulas, necessitam de energia na forma de
ATP para serem suportadas, e a mitocndria fornece esse suplemento de energia. A ingesto crnica de lcool leva a uma deficincia de ATP no fgado e crebro. A patognese dessa deficincia no definida, existindo trs hipteses que sustentam uma possvel explicao. A primeira sugerida por Gordan. Admite-se uma sntese diminuda de ATP heptico devido aos nveis elevados de derivados de cidos graxos CoA de cadeia longa, que impedem a transformao de ADP para ATP dentro da mitocndria. A disponibilidade de ADP e de fsforos inorgnicos controlam a sntese de ATP. A deficincia de sntese de ATP explicaria a reduo dos processos dependentes de energia do fgado como tambm o transporte de equivalentes redutores do citossol mitocndria (sistema lanadeira), durante a oxidao do etanol. A segunda hiptese corresponde tambm a uma diminuio na taxa de sntese de ATP, porm devido perda do controle da respirao ou inibio do fluxo de eltrons atravs da cadeia de transporte de eltrons. Experimentos evidenciam que o etanol deprime os estgios 3 e 4 da respirao mitocondrial e reduz o controle respiratrio no fgado. A capacidade da mitocndria heptica em oxidar o acetaldedo encontra-se reduzida devido ao consumo crnico de etanol. Por sua vez, o acetaldedo em excesso (no-oxidado) potencializa o dano da respirao mitocondrial. A terceira hiptese expe uma reduo dos nveis de ATP no fgado, devido a um aumento da taxa de utilizao de ATP pela clula. Foi observado um aumento da taxa de consumo de oxignio pelo tecido heptico. Certos estudos constataram que, aps um intervalo de tempo de abstinncia, o nvel de controle respiratrio e os estgios 3 e 4 da respirao da m itocndria estavam normais. Com esses resultados pode-se concluir que a depresso na respirao e a perda do controle respiratrio so reversveis com a abstinncia. Outro trabalho em que foi inibido o transporte ativo de Na+ e K+ , dependente de ATPase, houve uma diminuio da taxa de consumo de oxignio em animais. Esse dado sugere que o consumo aumentado de oxignio pode provir de um aumento da taxa de hidrlise de ATP pela bomba de Na+ e K+ na membrana celular do hepatcito, com conseqente deficincia de ATP. Todo esse estado metablico tem como conseqncia o aumento na vulnerabilidade da zona centrolobular das clulas hepticas para hipxia e necrose. O estado hipermetablico mantm relao direta com a viabilidade das clulas. Assim, o aumento do consumo de oxignio leva ao aumento do gradiente de oxignio ao longo da extenso dos sinusides, observando-se na zona 3 ou centrolobular necrose devido hipxia
(conseqente ao desvio de fluxo de oxignio dessa zona para os sinusides). O estado hipermetablico induzido pelo etanol pode representar uma supersensitividade alfa-adrenrgica, na qual o hormnio da tireide e a cortisona apresentam um papel permissivo. Adrenalectomia, tireoidectomia, uso de propiltiouracil ou fentolamine preveniram o estado hipermetablico causado pelo etanol. Catecolaminas tambm podem estar envolvidas. Sabe-se que h flutuaes nos receptores sensitivos adrenrgicos, durante a ingesto de etanol e abstinncia, flutuaes estas que podem resultar das alteraes na taxa de liberao das catecolaminas.
Transporte de Clcio A ingesto crnica de etanol causa uma reduo da taxa de clcio pela mitocndria heptica. A patognese desse mecanismo desconhecida. Porm, existe a hiptese de que um contedo alterado de fosfolipdios da mitocndria pode levar a uma diminuio no clcio. Essa diminuio do clcio afeta vrias funes hepticas. A mitocndria responsvel pela compartimentalizao intracelular do clcio, controlando sua concentrao no citossol e preparando sua atividade secretria.
Papel dos cidos Graxos no Dano Mitocondrial descrito na literatura que o metabolismo do etanol inibe a oxidao dos cidos graxos na mitocndria atravs da inibio do ciclo do cido ctrico e/ ou da deteriorao da cadeia respiratria. O acetil-CoA de cada cadeia longa est aumentado na esteatose, ou seja, no consumo agudo de lcool. Esses cidos graxos de cadeia longa tm afetado o transporte de metablicos e ons que atravessam a membrana mitocondrial, inibindo a translocao de DNA (adenina nucleotdeo), aumentando a permeabilidade para ctions monovalentes, aumentando a permeabilidade para prtons e fornecendo substrato para sntese de ATP. As alteraes acima podem refletir um papel de regulao da acetil-CoA de cadeia longa e no patologia mitocondrial.
Peroxidao Lipdica
Tem sido observado a peroxidao lipdica em fraes microssomais e mitocondriais, em animais de experimentao com administrao prolongada de etanol. Supe-se que a peroxidao resulte do sistema m icrossomal catalisado pelo NADH, ou seja, que a peroxidao lipdica seja causada pelo etanol ao induzir os microssomas a formar radicas livres (txicos). Segundo Lieber, a via microssomal, a qual requer O2 e NADPH, realmente, capaz de gerar perxidos lipdicos, pois a atividade aumentada do oxidase microssomal do NADPH pode resultar na produo elevada de H2 O2 , favorecendo a peroxidao lipdica. A peroxidao pode ser destrutiva aos lipdios e conseqentemente causar a perda de protenas na membrana mitocondrial. Edema, lise e perda de p rotenas ocorrem nas mitocndrias, durante peroxidao in vivo. H muita controvrsia nos estudos, mas, de um modo geral, pode concluir-se que a peroxidao lipdica reflete a quantidade de antioxidante e cidos graxos polisaturados presentes. Segundo Samuel W.French (1979), a peroxidao detectada no relevante para o estado da mitocndria in vivo. Em concluso, a peroxidao lipdica um processo bioqumico, no qual formam-se radicais livres que tm alto potencial de destruio sobre a mitocndria. A leso peroxidativa agravada por um outro fator: a diminuio dos nveis de glutation, que um protetor da ao txica dos radicais livres, por causar a depurao desses radicais. Como j foi explicado (no relato dos efeitos gerais do acetaldedo), o acetaldedo liga-se ao aminocido L-cistena, impedindo a formao de glutation, ou liga-se ao prprio gluta-tion, impossibilitando sua ao depurativa. Mas Lieber faz a seguinte observao: "... a diminuio do glutation per si no basta para produzir leso heptica. Talvez seja necessria uma formao maior de radicais livres." (1991, 370)
2.4 ESTADO HIPERMETABLICO E DISPONIBILIDADE DE OXIGNIO

2.4.1 METABOLISMO DO ETANOL E CONSUMO DE OXIGNIO J foi mencionado que a quantidade de desidrogenase alcolica e a transferncia de equivalentes redutores para dentro da mitocndria podem ser estgios limitantes no metabolismo do etanol. Estudos realizaMecanismos de leso do lcool / 45
dos no incio da dcada de 70 indicaram que o principal estgio limitante a taxa de reoxidao mitocondrial de equivalentes NADH produzidos. Estes equivalentes NADH produzidos, no metabolismo do etanol, so oxidados pela mitocndria preferencialmente que os equivalentes da oxidao de outros substratos. A oxidao do etanol at acetato utiliza 60% a 80% do oxignio (O2 ) consumido pelo fgado, dessa forma limitando outros processos de oxidao. O NADH, ao ser oxidado, consome O2 , mas CO2 no produzido, observando-se, assim, uma acentuada reduo na razo CO2 /O2 . A baixa produo de CO2 reflete certo grau de inibio da atividade do ciclo do cido ctrico. A taxa dos diversos processos metablicos limitada por seus requerimentos de energia da clula. Esses requerimentos so normalmente comunicados mitocndria pelos nveis relativos de ADP, ATP e fosfato inorgnico, ou melhor, pelo potencial de fosforilao. Conforme Israel e colaboradores (1979), se existe uma relao entre a taxa de metabolismo do etanol e o consumo de O2 , suas correlaes deveriam existir: 1. A taxa do metabolismo do etanol deveria ser diretamente relacionada taxa do metabolismo basal da clula. 2. Um aumento da capacidade da clula para utilizar oxignio a nvel mitocondrial deveria levar a um aumento da taxa do metabolismo do etanol. Ambas correlaes surgiram, experimentalmente, com resultados diversos conforme o animal utilizado (rato, coelho, cavalo, cachorro, etc.). J se tem o conhecimento de que a ingesto crnica de etanol pode levar a um aumento do metabolismo do etanol, no homem e em animais experimentais. O estado hipermetablico do fgado evidenciado pelo aumento de cerca de 20% a 60% da taxa de consumo de O2 , em ratos. No h nenhum dado disponvel para a taxa de consumo de O2 nos fgados dos alcolatras. Provalvemente, o aumento da utilizao de O2 total ocorre independente do mecanismo responsvel pelo aumento do metabolismo do etanol. A utilizao de oxignio por grama de fgado afetada marcadamente pela presena ou ausncia de hepatomegalia, que freqentemente ocorre durante o consumo crnico de etanol, dependendo do tipo de dieta, peso e idade do animal usado.
2.4.2 DISPONIBILIDADE DE OXIGNIO E DANO HEPTICO ALCOLICO Na doena heptica alcolica, a necrose hepatocelular normalmente vista na periferia do cino (rea centrolobular). A necrose ocorre justamente na zona de mais baixa tenso do oxignio, determinando a relao da oxigenao tecidual com o dano heptico. A rea
da oxigenao tecidual com o dano heptico. A rea centrolobular a zona do cino mais distante do ponto de irrigao sangnea, por isso as tenses de oxignio so as mais baixas. As clulas dessa regio ficam to distantes de seus prprios vasos aferentes quanto daqueles dos cinos adjacentes. A zona perifrica ou periferia microcirculatria a zona 3 do cino. E as pores mais perifricas das zonas 3 de vrios cinos adjacentes correspondem rea perivenular. Com a progresso do dano ocorrendo apenas nesta rea, a regio danificada assume a forma de uma estrela do mar. Quando a disponibilidade de oxignio reduzida abaixo do normal por qualquer condio fisiolgica, farmacolgica ou patolgica, h acentuao da hipxia periacinar com progresso para dano heptico e necrose. No alcolatra ocorrem com bastante freqncia duas condies em que diminui a disponibilidade de O2 : a depresso respiratria devido pesada intoxicao alcolica ou devido a patologias como pneumonia e insufi-cincia pulmonar e, como segunda condio, a anemia que tambm pode ocorrer em alcolatras. Em estudos de Israel e colaboradores (1979) sobre leses hepticas, devido ao uso crnico de etanol foram observadas alteraes centrolobulares (periacinar), caracterizadas por necrose, degenerao e infiltrado leucocitrio. A gordura centrolobular estava sempre presente, independente de presena ou no de necrose. Segundo S.Sherlock (1988) a gordura se acumula nas zonas 3 e 2, respectivamente zonas centrolobular e mdio-lobular, com esteatose difusa nos casos mais graves. A gordura pode se apresentar na forma macrovesicular ou microvesicular, sendo esta mais freqente. Os corpsculos hialinos de Mallory consistem de incluses citoplasmticas localizadas nas reas centro-lobulares e parecem estar em conexo com as vesculas da membrana plasmtica e o ncleo. Podem persistir por at seis meses aps a suspenso do etanol. Considerando-se que o dano heptico causado pelo etanol muito sensvel reduo na disponibilidade de O 2 , foi feito um estudo, por Israel e colaboradores (1979), com a administrao da droga propiltiouracil, que reduz o consumo de O2 tecidual, atravs de seu efeito antitireoideano. O tratamento com propiltiouracil protegeu contra o dano heptico produzido pela hipxia, mostrou reduo nos pontos de necrose heptica e reduo dos nveis de TGO. A falta de glicognio no fgado de animais com ingesto de etanol poderia somar-se ao dano isqumico, uma vez que o glicognio requerido para sustentar gliclise anaerbica. Animais com uso crnico de etanol tm seu efeito mais suscetvel anxia que os de animais-controle.
No se tem conhecimento se a hipxia o mecanismo pelo qual leses hepticas ocorrem no alcolatra, embora hipoxemia e anemia ocorram com freqncia em alcolatras. Segundo Israel e colaboradores (1979, 441) vrios fatores predispem a hipxia heptica em alcolatras, tais como: 1. Estado hipermetablico / Hepatomegalia 2. Anemia a) Problemas nutricionais concomitantes b) Hemorragia/Gastrite Aguda c) Anemia funcinal 3. Disfuno respiratria e saturao de hemoglobina a) Depresso respiratria b) Fumo c) Disfuno pulmonar d) Infeces respiratrias 4. Fatores hemodinmicos a) Cardiomiopatia alcolica Um efeito, a ser avaliado, das baixas tenses de O2 , que estas inibem a destruio de colgeno, muito mais que a sntese deste. Essa condio resultaria no acmulo de colgeno e fibrognese. Foi observado que, em pacientes com esteatose e fibrose, a saturao de O2 da hemoglobina na veia heptica reduzida.
2.5 FIBROGNESE HEPTICA

Apesar do alcoolismo ser uma das principais causas de cirrose, apenas 8% a 10% dos alcolatras a desenvolvem, segundo estatsticas americanas (EUA). Isso sugere que outros fatores, como dieta, txicos ou gentica, tambm so importantes na patognese da cirrose. At o desenvolvimento da cirrose, muitas leses tpicas do consumo de etanol ocorrem no fgado -esteatose, hepatite alcolica e fibrose. A es-teatose uma condio reversvel e no h evidncia de que ela predisponha a cirrose (no leva cirrose diretamente). Apenas h achados que sugerem a associao entre a infiltrio de gordura no hepatcito e a fibrognese, como: o aumento na atividade da enzima colgeno prolina hidroxilase, em ratos e macacos e maior concentrao de triglicerdeos
em macacos com hepatite alcolica e cirrose, do que naqueles com esteatose apenas. A hepatite alcolica, entretanto, tem mostrado preceder o desenvolvimento da cirrose no homem. A necrose e a inflao polimorfonuclear, caractersticas da hepatite alcolica, levariam ao processo cicatricial da cirrose, mas este pode no ser o nico mecanismo envolvido. Na verdade, pode no ser uma etapa necessria no desenvolvimento de cirrose alcolica. Em algumas populaes da Europa e do Japo, a cirrose c omumente desenvolve-se em alcolatras sem um caracterstico estgio intermedirio de hepatite alcolica com extensa inflamao polimorfonuclear. Levanta-se a questo do que poderia iniciar o processo de cirrose na ausncia de hepatite alcolica. Talvez, a presena de mnima inflamao e necrose seja suficiente para o gatilho da fibrose, ou ainda, o etanol poderia ter efeitos diretos sobre o metabolismo do colgeno, independente de necrose e inflamao. A fibrose heptica inicia com um aumento da deposio de colgeno, sem nenhum colapso do retculo heptico. A deposio excessiva de colgeno no tecido heptico um marco no desenvolvimento da doena heptica crnica. Em bipsias hepticas, o contedo do colgeno em fgados cirrticos quatro a cinco vezes maior que em fgados normais. Essa deposio de colgeno pode resultar ou da sntese de colgeno aumentada, ou da degradao diminuda ou de ambas. Enfim, o mecanismo da fibrognese ainda desconhecido.
2.5.1 SNTESE DO COLGENO A biosntese do colgeno envolve a sntese de cadeias de polipeptdeos de colgeno no-hidroxilados, no retculo endoplasmtico rugoso, seguido pela hidroxilao de prolina e por outros eventos bioqumicos. O colgeno composto por dois tipos de aminocidos especiais: hidroxiprolina e hidroxilisina, derivados respectivamente de dois aminocidos primrios prolina e lisina. O caracterstico no colgeno seu contedo rico de prolina e hidroxiprolina, um aminocido raro. A hidroxilao da prolina hidroxiprolina catalizada pela enzima colgeno-prolinahidroxilase. Em seguida h a formao de molculas procolgenos, ainda nos ribossomos, e a extruso destas para dentro do espao extracelular, com formao de fibrina e fibras colgenas entrecruzadas. A fibrose na doena heptica alcolica ocorre proeminentemente na rea centrolobular, e em alguns casos levando obliterao de ramos da veia heptica. A rea centrolobular ou zona 3 do cino (descrita por RapMecanismos de leso do lcool / 49
paport e Hiraki) a ltima a receber O2 e nutrientes, associada, ainda , deficincia de ATP e consumo elevado de oxignio, torna-se o local onde ocorre a leso. Devido fibrose ocorrer nessa rea, tentou-se correlacionar a hipxia e a formao de lactato com a fibrognese. In vitro, a enzima c olgeno-prolina-hidroxilase (que transforma a prolina em hidroxiprolina) existe como precursora inativa, e pode ser ativada pela anxia, lactato e ascorbato. Segundo Lieber, concentraes elevadas de lactato tm sido associadas com atividade aumentada da enzima in vitro e in vivo. Existe uma relao entre a oxidao do etanol e a fibrognese. A conseqncia da oxidao do etanol o acmulo de NADH e o aumento da razo NADH/NAD, como visto anteriormente. Um dos resultados desse produto (NADH) o aumento na quantidade de lactato produzido pelo piruvato, e conseqente aumento da razo lactato/piruvato. A atividade da desidrogenase alcolica maior no centro que nas zonas periportais do lbulo. Poder-se-ia especular que taxas maiores de metabolismo do etanol e acmulo de lactato ocorrem na zona centrolobular do fgado, e isto explicaria a deposio aumentada de colgeno nessa zona. Via de formao do cido ltico:
NADH cido pirvico + H + NAD+ cido ltico lactato desidrogenase Obs.: O NADH proveniente do metabolismo do etanol.
A razo NADH/NAD+ elevada, que ocorre durante a oxidao do etanol, tambm pode levar fibrognese, aumentando a disponibilidade de prolina. A quantidade de prolina livre tem sido correlacionada com o contedo de colgeno de fgados cirrticos. O aumento das concentraes de prolina srica e hidroxiprolina no soro foram encontradas em pacientes alcolatras com cirrose ou hepatite alcolica. Os valores do soro diminuram em pacientes alcolatras com acompanhamento sem i ngesto de etanol, em abstinncia, sugerindo que o etanol tenha sido a causa da elevao dos valores. O aumento da concentrao de prolina no soro pode estar associada a um aumento do contedo de prolina livre no fgado, o qual, por sua vez, associado com deposio aumentada de colgeno. O acmulo de prolina devido a ambos: um aumento da sntese e diminuio da degradao de prolina (inibio da enzima prolina oxidase).
A prolina formada a partir do cido glutmico e da arginina. Foi observado que a transformao do cido glutmico prolina aumentada na presena do etanol, e este inibe a oxidao da prolina para glicose. O resultado desse fenmeno bioqumico um aumento dos nveis de prolina. Quanto outra fonte de prolina, a arginina, sua contribuio na doena heptica alcolica no determinada (Fig.7).
Figura 7 Representao do excesso de prolina, em decorrncia da ao do etanol sobre sua formao, a partir do cido glutmico, e sobre sua oxidao glicose.
Em pacientes com hepatite alcolica, foi determinado um marcado aumento da atividade da enzima colgeno-prolina-hidroxilase heptica. Sendo que, dentre esses pacientes, as mais altas taxas de atividade de enzima foram encontradas naqueles com mais extensa fibrose na bipsia heptica. Pacientes com infiltrado de gordura no fgado (esteatose) tiveram apenas moderadas elevaes de enzima, enquanto aqueles com cirrose inativa tiveram atividade da enzima normal. Em relao ao estgio da esteatose, vale acrescentar que a fibrose pericentral j pode ocorrer nesse estgio, porm a deposio de colgeno no suficiente para tornar-se visvel ao microscpio ptico, conforme reconhece Lieber. A hiperatividade imunolgica pode representar um papel na fibrognese pela sua associao com necrose de clulas hepticas e inflamao, e com a liberao de fatores fibrognicos ou durante reaes antgenoanticorpo ou de linfcitos estimulados. O acetaldedo, ao provocar modificaes na membrana do hepatcito, pode resultar na formao de antgeno, ou ele mesmo pode tornar-se antignico graas combinao covalente com protenas normais ou anormais do fgado. A dimunio na imunidade celular a antgenos no-especficos em pacientes com doena heptica alcolica p rovavelmente causada pela
m nutrio e por uma deficincia das vitaminas, tais como cido flico e piridoxina. A adio de etanol ou acetaldedo resultou na transformao aumentada de linfcitos de pacientes com hepatite alcolica e hepatite crnica ativa, mas naqueles com cirrose inativa, esteatose, hepatite viral ou fgado normal no foi observado. Os linfcitos dos pacientes com hepatite alcolica liberam um fator, o qual aumenta a formao e a secreo de hidroxiprolina, favorecendo a sntese de colgeno. O depsito de colgeno inicia na zona perivenular onde ocorre a proliferao de miofibroblastos. Aps, a fibrose estende-se para a zona perissinusoidal, onde h aumento das clulas de Ito, com transformao destas em clulas de transio. Com o abuso de etanol, observou-se tambm a proliferao de miofibroblastos concomitantemente com o depsito progressivo de colgeno. A composio do tecido fibroso sugere a participao de uma clula fibroblstica de grande potencial biosinttico. Estudos sugerem que os miofibroblastos e os linfcitos mononucleares representam um papel importante no depsito excessivo de colgeno. Segundo Lieber, a proliferao dessas clulas pode ser um dos fenmenos mais precoces do desenvolvimento da fibrose. Ao mecanismo imunolgico tambm tem sido atribuda a evoluo progressiva da leso heptica, em certos casos em que h suspenso do consumo de etanol pelo paciente. O colgeno heptico total (fraes de colgeno solvel e insolvel) est aumentando em pacientes com hepatite alcolica e cirrose, mas no naqueles com esteatose. Por sua vez, a razo de colgeno solvel/insolvel est aumentado na hepatite alcolica e cirrose. O colgeno solvel um precursor do colgeno insolvel. O incio da formao da fibrose (colgeno solvel) est associado a um aumento paralelo das clulas parenquimais. A mais avanada cirrose est associada a uma clula pobre em colgeno insolvel, o qual tem uma meia vida prolongada. Como relata Esteban Mezey (1979), vrios tipos de colgeno, os quais diferem na composio da cadeia, tm sido descritos. O colgeno no fgado normal predominantemente tipo I. Um acmulo de colgeno tipo III foi demonstrado em cirrose por imunohistoqumica em reas de hepatcitos necrosados. H uma associao entre o colgeno tipo III e clulas p arenquimais lesadas, sugerindo que hepatcitos, os quais tm sido demonstrado conter colgeno-prolina-hidroxilase, podem sintetizar este tipo de colgeno. Histoquimicamente, procolgenos e colgenos tipo I e III so depositados, com elastina e fibronectina. Na progresso do processo, h inicialmente deposio de abundantes maos de colgeno
nas reas perivenulares, formando a esclerose perivenular, e, por ltimo, desenvolvendo fibrose e cirrose. Glicosaminoglicans tem uma funo na armao extracelular e na arquitetura do colgeno durante fibrognese in vivo. O aumento desses cidos mucopolissacardeos foi encontrado em fgados de pacientes com hepatite alcolica e cirrose.
2.5.2 DEGRADAO DO COLGENO HEPTICO A maioria do colgeno corporal relativamente inerte: no entanto, acompanhando a deposio de colgeno aumentada secundria ao dano de certos tecidos, tais como msculo e fgado, a degradao do colgeno pode tornar-se muito rpida. O desenvolvimento da fibrose pode ser rapidamente reversvel, enquanto a cirrose avanada est associada com uma meia vida prolongada do colgeno insolvel, compatvel com uma diminuio na taxa do catabolismo do colgeno. A deposio de colgeno foi atribuda a uma maior inibio da sua degradao do que da sua sntese. O colgeno na forma de fibrina estvel temperatura e pH ambiente e resistente ao ataque de enzimas proteolticas. Enzimas capazes de digerir peptdeos sintetizados artificialmente em pH fisiolgico tm sido encontradas em bipsias hepticas de pacientes com fibrose. A atividade d a colagenase, a qual degrada o colgeno em pH neutro, demonstrou estar elevada em fibrose heptica e estar localizada principalmente nas clulas de Kupffer. Tambm foi observado um aumento do nmero e do tamanho dessas clulas. Embora a degenerao das fibrinas de colgeno terem ligao com as clulas de Kupffer, segundo o microscpio eletrnico, o significado da proliferao das clulas de Kupffer em relao degradao do colgeno no est bem elucidada. Isso pode explicar o aumento da atividade da colagenase neutra que foi observado, principalmente na etapa inicial da leso heptica alcolica. Com o decorrer da agresso, a atividade da enzima diminui e progride com o acmulo de colgeno. O aumento da degradao de colgeno heptico, associado doena heptica alcolica, pode ser sugerido por dois meios. O primeiro pelo aumento da atividade de enzimas lisossmicas encontradas no soro de pa-cientes alcolatras. Essas enzimas representam um papel na degradao de fragmentos de colgeno produzidos pela ao da colagenase, e na degradao de mucopolissacardeos. O outro meio pelo aumento da excreo urinria de hidroxiprolina ligada a peptdeo e da glicosaminoMecanismos de leso do lcool / 53
glicans, em pacientes com hepatite alcolica e cirrose. Esses elementos encontrados na excreo urinria, aps uso crnico de etanol, podem, no entanto, ser encontrados tambm em doenas colagenosas. A quantidade de deposio de colgeno na leso heptica associada ao etanol depender das taxas relativas de sntese e degradao, as quais permanecem, ainda, sem determinao.
Referncias bibliogrficas
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SEGUNDA PARTE
HEPATOPATIAS ALCOLICAS
A grande difuso do uso e abuso de bebidas alcolicas no mundo todo faz com que sejam muito freqentes as conseqncias hepticas da ingesto etlica, a tal ponto que esta se constitui na segunda mais freqente causa de hepatopatia, perdendo apenas em incidncia para a hepatite viral aguda tipo A, que ainda tem carter de ocorrncia endmica e at epidmica na infncia principalmente em pases subdesenvolvidos. Esta grande suscetibilidade do fgado ao lcool deve-se ao fato de que 80% a 90% do lcool ingerido sofre metabolismo heptico. Os restantes 10% a 20% so eliminados principalmente pelo pulmo sem sofrer metabolismo e se constituem na poro-medida pelos testes exalatrios (bafmetros) na expirao mtodo utilizado para avaliao de ingesto alcolica inclusive para fins legais, cujo nvel mnimo para deteco 80mg/dl (Manual de Farmacologia Clnica, Teraputica... Darcy R. Lima). Assim torna-se imprescindvel o conhecimento das patologias hepticas alcolicas que se constituem fundamentalmente em 3 doenas: esteatose heptica; hepatite alcolica; cirrose alcolica. Esta classificao que se baseia principalmente em aspectos histolgicos pode conter uma 4 patologia: a fibrose heptica, por muitos considerada uma patologia em si e no apenas conseqncia passiva (cicatricial) de necrose e inflamao prvias.
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FATORES PREDISPONENTES PARA O ALCOOLISMO E PARA A DOENA HEPTICA ALCOLICA
Fatores genticos e ambientais independentes podem determinar a suscetibilidade para o desenvolvimento da dependncia ao lcool (alcoolismo) e para o desenvolvimento de hepatopatias alcolicas.
Suscetibilidade ao Alcoolismo A idia de que o alcoolismo familiar antiga. Em cerca de 150 estudos revisados em 1980 por Goodwin, todos, exceto um (Elderton e Pearson, 1910) confirmaram maiores taxas de alcoolismo entre parentes de alcolicos do que na populao geral. Porm familiar, naturalmente no significa hereditrio e muito difcil a separao dos efeitos da constituio gentica dos devidos ao meio ambiente, j que ambos so passados ao indivduo pelos progenitores. Um dos meios para superar este problema comparar as taxas de concordncia para o alcoolismo em gmeos idnticos e no-idnticos. Assim, o meio ambiente similar para ambos os gmeos monozigticos e dizigticos e uma taxa de concordncia mais elevada nos monozigticos indicaria uma predisposio gentica. A maioria dos estudos chegaram a esta concluso, embora as taxas de concordncia tenham variado. Kaij (1960) encontrou uma taxa de concordncia para o alcoolismo em 54% no grupo monozigtico e apenas 28% no grupo dizigtico num estudo de 174 pares de gmeos masculinos. Outros estudos (Partenen, Bruun e Markkanen 1966; Jonsson e Nilsson, 1968) no observaram diferenas com relao s conseqncias do alcoolismo, mas confirmaram uma taxa de concordncia para os hbitos alcolicos em gmeos monozigticos
Fatores predisponentes para o alcoolismo e para a doena heptica alcolica / 57
que nos dizigticos. Da mesma forma, Loehlin (1972) encontrou um valor de hereditariedade para consumo de lcool de 0,54 para gmeos masculinos, e Kaprio e colaboradores (1978) um valor de 0,37. Estes estudos mostram que os hbitos alcolicos dos gmeos monozigticos so mais uniformes que nos dizigticos, e isto ocorreu mesmo quando os gmeos monozigticos tenham crescido separadamente. A base gentica subjacente a este padro hereditrio de ingesta alcolica desconhecida, mas pode estar relacionada a variaes no metabolismo do lcool, o qual tambm se mostrou sob um alto grau de controle gentico em estudos com gmeos. Vesell, Page e Passananti (1971) observaram um valor da hereditariedade de 0,98 para as taxas de eliminao do lcool, enquanto Forsander e Eriksson (1974) encontraram um valor de 0,8 para as taxas de eliminao do lcool no sangue venoso e de 0,6 a 0,8 para o acetaldedo. Kopun e Propping (1977) no s confirmaram estes achados, mas o ltimo autor tambm mostrou que a suscetibilidade intoxicao pelo lcool em gmeos tambm fortemente regulada por fatores genticos. Contudo, estudos com gmeos podem sofrer crticas de que representam uma populao geneticamente selecionada. Tambm indivduos que parecem iguais tendem a ser tratados de forma idntica, e assim o meio ambiente pode no ser to similar para os gmeos dizigticos como o para os monozigticos. Para transpor estas crticas, estudos semelhantes foram realizados em meio-irmos e crianas adotadas (Winokur e Clayton, 1968; Schuckit, Goodwin e Winokur, 1972; Goodwin e colaboradores, 1973, 1974; Cadoret, Caie e Grove, 1980) e estes estudos tambm indicaram que fatores genticos determinam os hbitos alcolicos. As crian-as adotadas apresentam maior probabilidade de necessitar tratamento por problemas decorrentes do lcool se um ou ambos os pais biolgicos tivesse tratado um problema alcolico. Alm disto, os meioirmos cujo pai biolgico comum tivesse um problema alcolico tiveram mais problemas com lcool que a populao geral, independente de serem criados ou no com o pai alcoolista. Devido a estas evidncias de uma predisposio gentica ao alcoolismo tem sido pesquisados numerosos marcadores genticos que possam identificar o gentipo suscetvel. Assim, antgenos de grupos sangneos e tipos de imunoglobulinas foram muito estudados. Porm, os achados tem sido inconsistentes e podem ser criticados. Os marcadores especficos tendem a se concentrar em populaes isoladas e em grupos tnicos especiais, que podem tambm ter uma bagagem cultural peculiar, incluindo hbitos de consumo de lcool e muito difcil separar os efeitos da tradio dos devidos constituio gentica.
Tambm, na maioria dos estudos dos marcadores genticos, o grupo de alcolicos no foi representativo o suficiente e difcil encontrar controles com idade, profisso, condies de vida e bagagem tnica similares. Alm disto, o consumo de lcool em si pode causar alteraes bioqumicas que impedem a identificao de alguns marcadores; o alcoolismo no est geneticamente ligado cegueira para cores, mas o lcool causa distrbios temporrios na viso em cores (Thurline, 1972). Todos os estudos antes mencionados com gmeos, meio-irmos e adotados, que mostraram uma predisposio gentica ao alcoolismo, foram realizados em homens e investigar a razo para a diferena na incidncia de alcoolismo entre os sexos um exemplo a mais da dificuldade de separar as influncias genticas das ambientais. As tentativas de demonstrar que os padres de ingesta alcolica tambm so hereditrios nas mulheres foram menos conclusivas (Goodwin e colaboradores, 1977). O alcoolismo claramente menos comum em mulheres, mas isto certamente no herdado como uma predisposio ligada ao sexo.
Suscetibilidade para o Desenvolvimento de Leso Heptica Alcolica Vrios estudos em alcolicos mostram que uma grande ingesto alcolica durante vrios anos est associada a uma maior incidncia de cirrose. Porm, observando por outro ngulo, a incidncia de cirrose em alcolicos permanece surpreendentemente baixa, e no se pode fazer uma relao simples de dose-resposta entre a ingesto alcolica e o grau de leso heptica. Por isto, tem sido sugerido que outros fatores adicionais, genticos ou ambientais influenciam na suscetibilidade ao desenvolvimento da doena heptica.
Possves Fatores Genticos
1 HLA-B "locus" Alguns estudos indicam que a suscetibilidade a leses hepticas induzidas pelo lcool mostrou um desequilbrio da "linkage" com alelos do "locus" B do antgeno leucocitrio humano (HLA). A linkage pode ser com diferentes "pools" de genes, mas deve sempre com o mesmo "locus". Um estudo de Bailey e colaboradores (1976) num grupo de caucasianos
Fatores predisponentes para o alcoolismo e para a doena heptica alcolica / 59
britnicos mostrou uma incidncia aumentada do HLA-B8 em pacientes com cirrose alcolica e uma incidncia normal em pacientes com esteatose alcolica. Esta observao foi confirmada por Morgan e colaboradores em 1980, que tambm demonstraram uma elevada incidncia de B8 em pa-cientes britnicos com hepatite alcolica severa, no observada em pacientes com cirrose inativa ou esteatose. Um estudo de Melendez e colaboradores em 1979 descreveu a associao de outro alelo do locus B B13, associado com cirrose alcolica em pacientes chilenos. Tambm foi descrita uma associao entre cirrose alcolica e o alelo BW40 em pacientes escandinavos (Bell e Nordhagen). Contudo, outros autores no demonstraram esta relao com alelos do "locus" B, isto pode ter ocorrido pela variedade na composio do grupo estudado. Mesmo aceitando uma associao com os alelos do "locus" B, precisamos considerar a natureza dos fatores genticos responsveis por essa associao. Algumas hipteses devem ser consideradas: 1) Os genes que regulam a resposta imune (Ir genes) esto presentes no cromossomo 6, prximo ao "locus" dos genes que controlam a expresso dos antgenos de histocompatibilidade (HLA) na membrana celular. Os genes que codificam a Ir e o HLA -B ou -D tendem a permanecer associados com certa freqncia numa dada populao. Desta forma, a asso-ciao de uma doena com certo fentipo HLA-B ou -D pode indicar a influncia de um grupo de genes da resposta imune, predispondo aquele indivduo quela doena. 2) Uma outra alternativa que genes que controlam processos noimunes que predispem ao desenvolvimento de uma certa doena tambm possam estar prximos ao "locus" dos HLA-B ou -D e mostrar um desiquilbrio na ligao com estes genes. Assim, a associao de uma doena com um determinado fentipo HLA pode indicar fatores hereditrios imunolgicos ou no-imunolgicos, determinando a suscetibilidade doena. 2 Variaes no Sistema Enzimtico: ADH e ALDH A suscetibilidade individual pode tambm ser resultado de variaes no sistema enzimtico que metaboliza o lcool. A Desidrogenase Alcolica (ADH) tem mltiplas formas moleculares. Esta heterogeneidade se desenvolve no perodo peri-natal e encontrada no fgado adulto em extenses variveis. Na eletroforese de homogenados de fgado humano foram demonstradas mais de nove bandas principais de ADH. A atividade especfica da ADH tambm varia largamente e variaes de mais de 50 vezes foram relatadas em fgados de autpsia.
Baseado na anlise dos padres eletroforticos da ADH de homogenados de fgados de autpsia, Smith e colaboradores (1972-73) sugeriram haver trs separados "loci" de genes, designados ADH1, ADH2 e ADH3, os quais codificam trs cadeias de polipeptdeos estruturalmente distintas, alfa, beta e gama, respectivamente. Como a ADH um dmero, as mltiplas formas moleculares podem ser homodimricas ou heterodimricas. Desta maneira, o esquema tradicional foi modificado. Por exemplo, havia sido descrita por Von Wartburg e colaboradores, em 1974, uma ADH atpica com um pH timo baixo, maior atividade e comportamento diferente frente aos inibidores. De acordo com o modelo de Smith, este comportamento atpico o resultado do polimorfismo gentico no "locus" do gen ADH2 que codifica uma cadeia beta2, a qual difere da cadeia normal beta pela substituio de um aminocido. O polimorfismo gentico tambm est presente nas cadeias gama e gama, codificadas pelo "locus" ADH3 e outras isoenzimas da ADH foram sendo descritas. O significado in vivo de polimorfismo da ADH ainda no est claro, mas foi proposto (Von Wartburg e colaboradores), que as diferenas individuais e raciais na sensibilidade ao lcool possam ser parcialmente determinadas por isso. Os caucasianos tm uma baixa incidncia de ADH atpica, mas as populaes monglicas tm uma incidncia de aproximadamente 85%, e os orientais metabolizam o lcool mais rapidamente que os caucasianos (Reed e colaboradores, 1976). Alm disto, muitos japoneses sofrem de uma desagradvel sndrome de "flushing" aps ingesto alcolica moderada. Foi sugerido que isto poderia ser causado pela ADH atpica mais ativa, produzindo altos nveis de acetaldedo na circulao que mediaria este efeito nocivo. Contudo, ainda no foi demonstrada uma correlao direta entre ADH atpica e altos nveis sangneos de acetaldedo. Outros autores (Goedde e colaboradores 1979) sugeriram que a causa dos elevados nveis sricos de acetaldedo observados em muitos japoneses aps a ingesto de lcool deve-se ausncia de uma isoenzima de alta atividade da desidrogenase do acetaldedo. O metabolismo do acetaldedo, o primeiro produto da oxidao do etanol, merece considervel ateno, pois tem sido implicado no desenvolvimento tanto da dependncia ao lcool (Davis & Walsh, 1970) como nas leses hepticas alcolicas (Cederbaum, Lieber e Rubin, 1974). Korsten e colaboradores, 1975), relataram que os alcoolistas apresentam nveis sricos de acetaldedo maiores que os controles aps a ingesto de uma mesma quantidade de lcool e Jenkins & Peters em 1980 demonstraram que os alcoolistas, mesmo com mnimas evidncias de leso heptica tinham uma atividade de oxidao do acetaldedo menor que o normal. Estas diferenas poderiam ser secundrias ao abuso crnico de lcool, mas a possibilidade que elas possam representar uma anormalidade priFatores predisponentes para o alcoolismo e para a doena heptica alcolica / 61
mria que predispe as leses hepticas alcolicas pelo acmulo txico do acetaldedo foi reforado pelo estudo de Schuckit & Rayses (1979) que descreveram que, aps a ingesto de lcool, os filhos no-alcolicos de pais alcoolistas, tambm tinham nveis sricos de acetaldedo significativamente maiores que o normal. Da desidrogenase do acetaldedo foram separadas duas isoenzimas com diferentes atividades e afinidade pelo acetaldedo. Num estudo de autpsia de fgados de japoneses, Goedde e colaboradores encontraram em 52% dos casos apenas a isoenzima de baixa afinidade, enquanto em todos os fgados de alemes estudados pelos mesmos autores continham ambas as isoenzimas. Eles sugeriram, como mencionado anteriormente, que a ausncia da isoenzima ALDH de alta afinidade mais do que presena da ADH atpica, seria responsvel pela sndrome de "flushing" observada em muitos japoneses, de forma que ela seria causada mais pela demorada oxidao do que pela rpida produo do acetaldedo.
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ESTEATOSE HEPTICA
A esteatose heptica ou fgado gorduroso se constitui na deposio intra-hepatocitria de gorduras. Pode ser definida morfologicamente pelo menos 5% dos hepatcitos com acmulo de triglicerdeos; ou bioquimicamente um mnimo de 5g% de lipdios no tecido heptico. a primeira leso a ocorrer aps a ingesto alcolica, podendo surgir mesmo aps uma ingesto de relativa curta durao (em ratos foi observado seu surgimento at num espao de 5 dias aps administrao de uma quantidade de lcool que correspondia a 70% da ingesto calrica total). A esteatose pode ocorrer isoladamente, como uma nica leso presente, ou em associao com outras leses hepticas alcolicas como a hepatite e a cirrose. Apesar de ser a mais comum das hepatopatias alcolicas, no patognomnica desta situao, tendo sido descrita em outros quadros inclusive hepatites medicamentosas, gestao, nutrio parenteral, corticoterapia, diabetes e nas desnutries proticas tipo Kwashiorkor. Este fato serviu de motivao para uma confuso etiolgica por muito tempo difundida (muitos leigos acreditam at hoje) que a doena heptica do etilista era decorrente de sua m nutrio, j que este comumente tem uma nutrio inadequada em decorrncia da substituio que faz das calorias alimentares pelas calorias vazias do lcool, anorexia e outros distrbios gastrintestinais, como a gastrite aguda alcolica com vmitos. Hoje, sabe-se que isto no verdade, podendo quando muito ser um fator colaborador, pois o etanol em si e as alteraes que decorrem do seu metabolismo no hepatcito so os responsveis principais pelas l eses hepticas.
Esteatose heptica / 63
4.1 ETIOLOGIA
A causa inicial da esteatose a no-utilizao dos cidos graxos pelo ciclo do cido ctrico como fonte de hidrognio, que so substitudos pelo H proveniente do metabolismo do etanol pela desidrogenase alcolica, mais facilmente disponveis. Assim os cidos graxos no-utilizados ficam acumulados dentro do hepatcito. A fonte dessas gorduras acumuladas pode resultar de um aumento da sntese heptica de triglicerdeos, da mobilizao de cidos graxos livres dos depsitos perifricos, da prpria ingesto diettica com uma absoro e sntese intestinal aumentada de triglicerdeos. (Fudamentals of Gastroenterology, Powel e Piper, p.127). Esta deposio de gorduras leva ao abaulamento do hepatcito, algumas vezes chegando a 6 vezes o seu volume normal. Porm no so apenas as gorduras as responsveis por esse aumento: elas respondem por 50%, os outros 50% devem-se ao acmulo de protenas, eletrlitos e estes por efeito osmtico determinam tambm o acmulo de gua. Finalmente isto leva ao principal sinal observado no paciente portador de esteatose a hepatomegalia.
4.2 QUADRO CLNICO

Clinicamente, a esteatose costuma se apresentar assintomtica ou oligossintomtica, e os sintomas que o paciente apresentam e que motivaram sua procura de atendimento mdico em geral decorrem de outras leses associadas hepatite ou cirrose alcolicas, ou de outros quadros que no a hepatopatia, tais como: polineuropatias alcolicas, gastrites agudas alcolicas, sndromes de abstinncia, etc. Tambm no h sinais especficos e a hepatomegalia pode ser o nico achado no exame fsico (presente em 70-80% dos casos, -DHA Advio, p.86). Outros sinais como a ictercia e seus acompanhantes: colria e hipocolia so raridade quando a esteatose a nica leso presente, assim sua ocorrncia deve-nos alertar para a possvel presena de leso mais grave associada.
4.3 EXAMES COMPLEMENTARES

Laboratrio Os achados laboratoriais tambm so pobres. Usualmente as assim chamadas provas funcionais hepticas (transaminases, bilirrubinas, fosfatase alcalina, tempo de protrombina, proteinograma, etc.) esto normais. A alterao mais observada nesses pacientes o aumento da gama glutamil-transpeptidase (GGT), mas mesmo isto no decorrente da esteatose mas do etilismo em si.
Ultra-sonografia Na USG se observa freqentemente o aumento de volume do fgado, podendo a esteatose apresentar-se de forma focal ou mais comumente difusa, que bastante caracterstica devido atenuao do feixe sonoro determinada pela gordura presente no parnquima heptico. As camadas superficiais possuem aspecto ecorefringente e as camadas profundas ficam mal caracterizadas pela atenuao. A esteatose focal se apresenta como uma rea localizada de maior refringncia com limites bem marcados e onde as estruturas vasculares atravessam sem desvio ou compresso. No h sinais de bosseladuras na superfcie heptica. Estes dois ltimos sinais auxiliam na diferenciao com uma leso tumoral que a esteatose focal pode simular. (Cerri in DHA Advio, p.57).
Tomografia Computadorizada A quantidade de gordura encontrada no fgado normal proporcional ao peso corpreo. Na obesidade o teor de gordura aumenta, vindo a diminuir com a perda de peso. O nvel normal de triglicerdeos varia de 1 a 5mg/g de peso do rgo, podendo, nos obesos, chegar a mais de 100mg/g. O aumento do teor de gordura no fgado acarreta diminuio do seu coeficiente de atenuao nos cortes tomogrficos.
Ressonncia Magntica A imagem da RM de rotina no sensvel na infiltrao gordurosa heptica difusa, mas no caso de infiltrao focal mostra uma regio de intensidade aumentada. A infiltrao gordurosa produzida experimentalmente com aumento macio dos triglicerdeos hepticos no mostrou alteraes significativas nos tempos de relaxamento T1 e T2 e apenas um pequeno aumento na intensidade heptica, embora um curto T1 e prolongado T2 para gordura. Isto explicado pelo fato de que quando so usadas as tcnicas de rotina, o principal sinal provm dos prtons de gua no fgado os quais no so afetados pela infiltrao gordurosa. Uma modificao da tcnica especialmente designada para observar pequenas diferenas nas taxas de precesso dos prtons aquosos e alifticos (imagem espectroscpica do prton) sensvel a pequenas alteraes no contedo de gordura do fgado e pode separar um fgado normal de um com esteatose. Os sinais tomados quando os prtons de gua e de gordura esto em direes opostas criam uma imagem de contraste nas quais as regies de gordura so de menor intensidade. Assim as infiltraes focal e difusa so vistas como regies hipointensas. Estudos experimentais em animais mostram que para cada mg de triglicerdeo depositado no fgado ocorre uma diminuio de 1,6 UH (unidades Hounsfield) em seu coeficiente de atenuao.
Quantidade de Gordura no Fgado Estimada pela TC Existe uma relao entre os coeficientes de atenuao no fgado e do bao demonstrada por Pierkarskie e Cols., onde a densidade normal do fgado cerca de 7-8 UH mais alta que a do bao, onde no costuma ocorrer esteatose. Usando esta relao, possvel estimar, de forma aproximada, a quantidade de gordura contida no rgo, o que pode ser um indicador tanto da severidade do processo quanto da eficcia teraputica num acompanhamento. Se um determinado paciente apresenta ndice de atenuao do fgado em torno de 10 UH e o bao 50 UH por exemplo, a densidade heptica deveria ser de 58 aproximadamente (relao de Pierkarskie). Assim, 58 - 10= 48, 48:1,6= 30 mg/g, desta forma teramos uma estimativa do teor de gordura intra-heptico. A infiltrao gordurosa reversvel. A deposio de triglicerdeos pode se processar rapidamente e da mesma forma ser revertida aps
cessar a ingesto alcolica, havendo citaes na literatura de reverso do aspecto tomogrfico em at 6 dias, porm na maioria das vezes possvel observar melhora ntida em 30 dias. Na maioria das vezes a esteatose difusa e uniforme, ficando o rgo como um todo com o coeficiente de atenuao diminudo. As estruturas vasculares portais so melhor visualizadas devido reduo da densidade do parnquima adjacente. Alguns pacientes apresentam a forma focal onde o aspecto no uniforme, sendo na maioria das vezes de difcil diagnstico diferencial com neoplasia. A observao de vasos normais, atravessando a rea suspeita seria um critrio de benignidade, porm pode haver falsos-negativos e, se houver dvida, realiza-se a bipsia percutnea sob controle tomogrfico. Essa forma ocorre com mais freqncia na esteatose alcolica em relao s outras etiologias e quando associada cirrose (DHA, Advio, p.61).
Laparoscopia Na viso macroscpica, podemos observar, alm do aumento de volume, que o fgado apresenta margens finas ou rombas, superfcie lisa com reflexo luminoso preservado e uma colorao mais amarelada, comumente com mltiplos pequenos pontos amarelados subcapsulares difusos na superfcie heptica (meu, + Laparoscopia Polak, p.85 e DHA Advio, p.53).
Histologia O diagnstico de esteatose alcolica suspeitado no paciente que tem histria de ingesto alcolica, geralmente crnica. Apresenta hepatomegalia e no apresenta evidncias clnicas e laboratriais de leses mais graves como a hepatite e a cirrose (a menos que esteja associada a estas ltimas, fato comum, mas nestes casos geralmente se considera como principal o diagnstico destas). O diagnstico firmado com o estudo histolgico de fragmento heptico obtido por bipsia, onde so observados os vacolos intrahepatocitrios antes preenchidos por gorduras (estas no so observadas diretamente, pois so destrudas no preparo das lminas). A esteatose pode ser macro ou microvesicular. Inicialmente a gordura se deposita sob a forma de pequenas gotculas no citoplasma do hepatcito, as quais se fundem e passam a ocupar a quase totalidade do espao intracelular.
Caracteristicamente na esteatose alcolica a gordura deposita-se como um grande vacolo isolado, deslocando o ncleo do hepatcito (macrovesicular), presente na zona 3 e/ou 2 do cino heptico (regies centrolobular e mediozonal, atingindo principalmente os hepatcitos prximos veia heptica central). Pode tambm ocorrer ruptura dos hepatcitos distendidos com a formao de cistos gordurosos e at lipogranulomas, circundados por macrfagos, eosinfilos e linfcitos que surgem em resposta presena de lpides extracelulares (meu + DHA Advio, p. 53, p. 86 e Bockus Fgado, p. 385).
Classificao Histolgica A esteatose pode ser classificada por sua intensidade de 0 a 4+, dependendo das clulas hepticas, contendo gordura: < 25% das clulas contendo gordura representam 1+ e > 75% das clulas, 4+ (CMAN, vol. 1/84 p. 44).
4.4 TRATAMENTO
No h teraputica especfica para a esteatose. O tratamento se baseia fundamentalmente na abstinncia de lcool.
4.5 PROGNSTICO
O prognstico bom se houver parada da ingesto alcolica, havendo regresso total das leses usualmente sem seqelas, voltando o fgado a sua estrutura e funcionalidade normais. So, entretanto, citados na literatura casos de esteatose com complicaes graves como ictercia colesttica, embolias gordurosas pulmonares, cerebrais e renais e morte sbita. Vale lembrar, porm a dificuldade da distino em alguns casos entre a hepatite alcolica e a esteatose severa, neste aspecto Galambos chama a ateno para fatos como: o alcolatra que bebe com freqncia apresenta poucas clulas inflamatrias nas regies de necrose hepatoce-
lular; na es-teatose macia, os hepatcitos cheios de gordura deslocam os hepatcitos degenerados e necrosados. Assim, quando a fibrose e a inflamao so mnimas, os sinais histolgicos de hepatite alcolica no so visualizados nestes fgados gordurosos. Num estudo de autpsia de 14 fgados diagnosticados como fgado gorduroso, Galambos encontrou em dois deles sinais de hepatite alcolica em alguns lbulos, que no teriam sido detectados em bipsia por agulha (no o foram nem na necrpsia). Finalmente, nas primeiras publicaes, o fgado gorduroso alcolico costumava ser o diagnstico aplicado a doenas que hoje so reconhecidas como hepatites alcolicas (Bockus, Fgado, p. 387).
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HEPATITE ALCOLICA OU ESTEATONECROSE
Sinonmia Estateatonecrose, Necrose Hialina Esclerosante
5.1 DEFINIO
A hepatite alcolica , da mesma forma que as demais hepatites, um processo inflamatrio associado necrose hepatocitria, que ocorre em decorrncia do uso de lcool. Mais comumente observada em etilistas crnicos, aps um uso abusivo de lcool e representa uma manifestao reversvel, intermediria entre a esteatose e a cirrose no espectro das hepatopatias alcolicas. Tem por definio uma leso txica aguda do fgado, inflamatria e degenerativa, vista em alcoolistas aps consumo excessivo de etanol e caracterizada por necrose, inflamao e, algumas vezes, com corpsculos hialinos histologia (corpsculos de Mallory) (Nomenclature, Diagnostic Criteria and Diagnostic Methodology for Diseases of the Liver and Biliary Tract, 1976). Ela no inclui necessariamente esteatose, fibrose ou cirrose alcolica, mas pode freqentemente estar associada a estas condies (Mendenhall, Clinics in Gastr., p. 417). Assim, por definio, podemos observar um paciente com cirrose desenvolver uma hepatite alcolica cirrose em atividade a expresso preferida por alguns nestes casos.
5.2 ETIOLOGIA
PAPEL DO LCOOL E DO ACETALDEDO A causa principal para este evento a destruio das organelas intrahepatocitrias promovida pelo acetaldedo, j que este intensamente rea-tivo com as protenas, principal constituinte dessas organelas (Galambos). A hepatite alcolica considerada uma leso pr-cirrtica: a cirrose alcolica se desenvolve em conseqncia dela. Costuma ocorrer aps anos de ingesto alcolica excessiva, embora em alguns pacientes ela aparea no espao de um ano de ingesto. Em muitos, contudo, ela nunca ocorre, mesmo aps dcadas de ingesto de lcool. No h uma explicao para esta aparente resistncia doena e, teoricamente, fatores de risco com uma predisposio gentica, disfuno imunolgica e deficincias nutri-cionais podem estar envolvidos (Mendenhall, Clinics in Gastr., p.418). Mais de 80% dos pacientes com hepatite alcolica beberam por 5 anos ou mais antes de desenvolverem qualquer sintoma atribuvel doena heptica. A probabilidade de desenvolverem hepatite alcolica pequena naqueles que bebem menos de 60 g/dia de etanol ou naqueles em que o lcool fornece menos de 20% de suas calorias dirias. O risco de doena heptica alcolica aumenta medida que cresce o consumo dirio de etanol e a durao da ingesto torna-se mais longa. A probabilidade de ocorrer hepatite alcolica maior ainda naqueles cujo consumo dirio de etanol excede a 160g. Observa-se que 160g de etanol fornecem 1.120 calorias e esta aproximadamente a capacidade metablica diria de um adulto mdio no-etilista, isto corresponde quantidade mxima metabolizada pela desidrogenase alcolica. A partir dessa quantia diria, o metabolismo feito atravs do MEOS, que se acha induzido no etilismo crnico. Este fato explica a razo da hepatite alcolica em geral necessitar do uso prvio prolongado de quantidades maiores de lcool para ocorrer. Desta forma, o paciente j tem este mecanismo funcionante e metaboliza grandes quantidades de etanol (Galambos). importante citar que embora a ingesto de grande quantidade de bebida alcolica seja essencial para o desenvolvimento da hepatite alcolica, a embriaguez no o . A hepatite alcolica muitas vezes ocorre em cidades ativos, produtivos, que tm sucesso em negcios ou carreiras profissionais e posies de responsabilidade e que raramente mostram sinais de intoxicao alcolica.
Hepatite alcolica ou esteatonecrose / 71
Na nossa experincia, em geral o paciente tem uma histria prvia de uso prolongado de lcool e justamente no apresenta os sinais de embriaguez por metabolizar todo o lcool ingerido j tendo ao longo do tempo estimulado o sistema microssomial de oxidao de etanol (MEOS) do hepatcito para este metabolismo. Assim, todo lcool ingerido metabolizado em acetaldedo e a hepatite alcolica ocorre aps um grande abuso de lcool, dando origem a uma grande formao de acetaldedo. Se assim no fosse, o mximo que o hepatcito metabolizaria de lcool seria 160g/dia, o restante ingerido permaneceria em circulao e levaria embriaguez pela depresso da crtex cerebral. Como visto anteriormente, no captulo referente ao metabolismo do etanol, atribudo ao acetaldedo em si o potencial reativo txico que levaria inicialmente destruio das organelas intra-hepatocitrias, cujo contedo primordial protico, e finalmente prpria necrose do hepatcito. O papel do lcool em si, no desenvolvimento das hepatopatias, tem sido matria de discusso ao longo do tempo e sofrido influncias sociais, ideolgicas, culturais e polticas, alm das evidncias mdicas e experimentais (doc. 14/101). Lelbach, num estudo de 334 alemes alcoolistas demonstrou uma relao entre a quantidade e a durao da ingesto e a ocorrncia de doena heptica alcolica. Consumo de Etanol 100-152g/dia 188-236g/dia m=126,5 m=226 7,9 +/-4,1 7,9 +/-3,8 Incidncia 40% 10% 46% 43% 14% 33% 0% 14%
durao do alcoolismo (anos) bipsia heptica normal esteatose hepatite alcolica cirrose
As alteraes histopatolgicas encontradas na bipsia heptica e o consumo dirio de etanol foram comparados nos dois grupos que bebiam: (1) menos que 160g/dia ou (2) mais que 160g/dia. A durao mdia da ingesto foi a mesma em ambos os grupos. A hepatite ocorreu em menos da metade naqueles que bebiam menos que 160g de etanol/dia, quando comparados queles cuja ingesto excedia a 180g/dia. A esteatose ocorreu com igual freqncia nos dois grupos, mas a cirrose ocorreu apenas no ltimo grupo.
Parece que tanto a quantidade de ingesto como o tempo total de consumo total do etanol so fatores essenciais na produo da cirrose. Embora estas consideraes sejam de grande importncia para o entendimento dos efeitos da ingesto na cirrose em grandes populaes, deve ser lembrado que a hepatite e a cirrose podem-se desenvolver em alguns indivduos aps curtos perodos de ingesto excessiva de etanol. Sabe-se que a hepatite alcolica se desenvolve aps menos de um ano de elevado consumo de lcool e a cirrose dentro dos 18 meses seguintes hepatite alcolica.
PAPEL DOS FATORES NUTRICIONAIS Foi sugerido que a m nutrio ou a deficincia de vitaminas deixaria o fgado suscetvel necrose hepatocelular e fibrose induzida pelo lcool. A m nutrio comum entre os pacientes com hepatite alcolica, porm o papel das vitaminas, protenas ou calorias, no desenvolvimento da hepatite alcolica ou na progresso desta leso cirrose, no explicado.
PAPEL DOS FATORES GENTICOS Sherlock enfatiza a possvel importncia da predisposio gentica e constitucional leso heptica alcolica. Acredita-se que esta seja ligada ao sexo. Vrias observaes sugerem uma aumentada suscetibilidade leso heptica alcolica nas mulheres (doc.1/101), (especialmente nas mulheres negras p/ Galambos). Estas hipteses so fortalecidas pela observao que a taxa de mortalidade por hepatite alcolica maior entre mulheres que entre homens; que nas autpsias, a idade mdia das mulheres com cirrose alcolica 10 anos mais jovem que dos homens; que a proporo de mulheres com cirrose alcolica aos 40 anos de idade maior e que a mdia de idade das mulheres com cirrose significamente menor que a dos homens quando feito o diagnstico da doena heptica por bipsia.
REAES IMUNOLGICAS NA HEPATITE ALCOLICA1 Algumas observaes levam a crer que fatores imunolgicos tenham um papel na etiologia e/ou evoluo de hepatite alcolica. Alguns estudos mostraram que: a) Fgado autlogo adicionado cultura de linfcitos de pacientes com hepatite alcolica provocava aumento na produo do "Fator de Inibio da Migrao" (MIF); b) Os linfcitos obtidos de pacientes com hepatite alcolica so citotxicos (Kakumu e Leevy, 1977) e a pr-incubao em acetaldedo aumenta a sua citotoxicidade; c) O sobrenadante desses linfcitos contm uma linfocina fibrognica que aumenta a sntese de colgeno, embora o linfcito em si no tenha efeito nesse processo. A disponibilidade de corpsculos hialinos de Mallory isolados e purificados obtidos de fgados post mortem levou demonstrao de que esta glicoprotena causa uma produo aumentada do MIF pelos linfcitos sensibilizados e pode bloquear a reao citotxica (Zetterman e Leevy, 1975). O antgeno alcolico hialino e seu anticorpo so demostrveis no soro, no fgado e nos rins de pacientes com hepatite alcolica (Kanagasundarum, Kakumu, Chen e Leevy, 1977). A quantidade de corpsculos alcolicos hialinos liberados em circulao e a resposta do hospedeiro determinaro a quantidade de anticorpos produzidos pelos linfcitos B. Os complexos imunes tm quimiotaxia por neutrfilos levando infiltrao por leuccitos polimorfonucleares anlogos aos da reao inflamatria aguda. A leso heptica pode ser acompanhada por leucocitose perifrica, febre, hipoprotombinemia, aumento dos produtos de degradao da fibrina, efeitos anticomplemento e trombocitemia devidos ao processo imune. H uma diminuio nos linfcitos T perifricos sem alteraes nos linfcitos hepticos. Com a persistncia do estmulo antignico, independente da produo de anticorpos, ocorre uma fase aps o desaparecimento do infiltrado polimorfonuclear heptico. A fase proliferativa caracterizada por um aumento nos linfcitos de 40.000 a 60.000 por 10 mg de tecido heptico comparado ao nvel normal de 1.000 linfcitos por 10 mg de tecido heptico. Isto seguido por necrose progressiva, proliferao fibroblstica e eventual distoro lobular caracterstica da cirrose (Kanagasundaram e Leevy, 1979).
Clinics in Gastr., May/1981, p. 300.
5.3 EPIDEMIOLOGIA
INCIDNCIA A verdadeira incidncia desconhecida, j que muitos pacientes procuram servios mdicos e mesmo os atendidos, especialmente nas formas leves, necessitam de bipsia heptica para confirmao diagnstica, o que nem sempre realizado. Os dados de literatura situam entre cerca de 13% a 34% das leses hepticas alcolicas (French e colaboradores, num estudo retrospectivo de todas bipsias hepticas no Martinez VA Hospital, observaram hepatite alcolica em 13,3% dos casos. Lelbach, conforme dados citados antes, observou hepatite alcolica em 14% dos pacientes no alcoolismo moderado e 33% dos alcoolistas pesados, com uma incidncia geral, em ambos os grupos, de 23,5%. Mendenhall, num estudo prospectivo de 995 alcoolistas com doena heptica, descreveu uma incidncia de 33,8% de hepatite alcolica no-complicada.
DISTRIBUIO POR SEXO, IDADE E RAA Qualquer pessoa que consuma quantidades excessivas de etanol, persistentemente, considerada de risco para o desenvolvimento de hepatite alcolica. Desta forma, a distribuio da doena por sexo, faixa etria e raa vai ter estreita relao com a populao de etilistas estudada. Em nosso estudo, refletiu-se a maior incidncia de etilistas do sexo masculino em caucasianos pesquisados, sendo este o perfil de maior incidncia de hepatite alcolica. Mendenhall e colaboradores obtiveram resultado similar (predominncia no sexo masculino) num estudo cooperativo, envolvendo seis Centros Mdicos para Veteranos de Guerra nos EUA, porm cita que avaliando coletivamente 542 casos relatados de vrios autores com pacientes no-veteranos, a distribuio sexual foi aproximadamente igual, 288 homens para 234 mulheres. A faixa etria de maior ocorrncia a de 35 a 55 anos. Entretanto, h uma tendncia a que esta ocorra numa faixa mais jovem, em decorrncia do aumento do alcoolismo entre adolescentes e adultos jovens de ambos os sexos. Quanto distribuio por raa, ela tende a refletir a da populao geral estudada.
5.4 QUADRO CLNICO

Essa a sndrome heptica alcolica mais difcil de diagnosticar, devido as suas manifestaes mutveis, que variam desde um processo totalmente assintomtico, at uma insuficincia heptica aguda e florida, que grave. Classicamente, uma enfermidade incidiosa que se desenvolve em semanas, com anorexia, vmitos, ictercia, emagrecimento, febre baixa e dor abdominal. Isso contrasta com a clssica manifestao aguda da hepatite viral, em que os sintomas evoluem em dias; porm, convm lembrar que a hepatite viral pode tambm evoluir de forma subaguda, especialmente as hepatites B e C. Em muitos pacientes, a hepatite alcolica pode ser apenas um componente de um distrbio multissistmico, resultante de enfermidade alcolica. Algumas manifestaes extra-hepticas podem sugerir ao clnico uma causa alcolica para a doena heptica. So elas: a hemorragia gastrintestinal (por gastrite, sndrome de Mallory Weiss, varizes gastroesofgicas), pancreatite, neurite perifrica, miopia proximal, artrite gotosa, sndromes neurolgicas como o delirium tremens (sndrome de abstinncia), encefalopatia de Wernicke, contratura de Dupuytren e inflamao da partida, sinais ou dados laboratoriais de desnutrio, incluindo-se insuficincias proticas, calricas e vitamnicas. As aranhas vasculares e o eritema palmar ocorrem principalmente no paciente j cirrtico, porm podem ser vistos na hepatite alcolica e so uma raridade na esteatose isolada.
5.5 COMPLICAES
ENCEFALOPATIA HEPTICA Em casos mais graves, o quadro clnico pode incluir os sinais e os sintomas de encefalopatia heptica, o que um indcio de mau prognstico. Em sete estudos envolvendo 227 pacientes portadores de severa hepatite alcolica clnica, 66 (59%) de 111 que desenvolveram encefalopatia, faleceram. No entanto, a encefalopatia resultante do desiquilbrio eletroltico, da hemorragia gastrintestinal e do uso de narcticos ou depressores
no indica, necessariamente, o mesmo prognstico grave que a encefalopatia resultante apenas da insuficincia hepatocelular.
HIPERTENSO PORTA Da mesma forma que a esteatose importante, a hepatite alcolica por si s pode resultar em hipertenso porta e apresentar aumento das presses capilares hepticas, varizes esofgicas, ascite e esplenomegalia. Isto pode ocorrer numa fase da doena em que tanto a leso h istolgica quanto a hipertenso porta so total ou parcialmente reversveis.
INFECES Geralmente a hepatite alcolica est associada febre moderada (37,3 a 38,3 C), porm, podem ocorrer calafrios e picos tambm febris de 39,5C, sem infeco concominante. Tambm podem ocorrer infeces, como a peritonite bacteriana espontnea, a pneumonia de aspirao, a sepse e outras, sendo mandatria sua excluso nesses pacientes.
SNDROME HEPATORRENAL uma complicao severa que pode acompanhar a hemorragia gastrintestinal, a sepse ou a grave insuficincia heptica. Caracteriza-se por oligria com baixo sdio urinrio (inferior a 10 mEq/1) e elevada osmolaridade urinria, sem evidncia de hipovolemia ou de azotemia prrenal. Esta ltima de difcil excluso, pois esses pacientes, com freqncia, tm associada uma depleo de volume intravascular. Assim, importante corrigir todos os elementos que possam prejudicar a perfuso renal, com a administrao adequada de lquidos e eletrlitos, a manuteno adequada da presso onctica e hidrosttica. A sndrome hepatorrenal desaparecer se a hepatite alcolica desaparecer na histologia.
5.6 EXAMES COMPLEMENTARES-EXAMES BIOQUMICOS

Bilirrubinas A elevao das bilirrubinas observada com freqncia. Geralmente, a hiperbilirrubina moderada (1 a 5 mg/dl), porm pode ser acentuada (20 a 30 mg/dl).
Transaminases A elevao da SGOT (AST) encontra-se caracteristicamente na faixa de 2 a 10 vezes acima dos limites superiores normais e, em contraste com a hepatite viral, est mais elevada do que a SGPT (ALT). Embora o aumento da relao SGOT/SGPT seja til para sugerir uma etilogia noviral para a enfermidade heptica ativa, no um marcador bioqumico especfico para a hepatite alcolica. Alm disso, no existe correlao entre o grau de elevao da SGOT e qualquer parmetro histolgico da hepatite alcolica. importante lembrar que a elevao da SGOT pode ser devida a complicaes no-hepticas do alcoolismo, incluindo-se miopatia, hemlise e pancreatite.
Gamaglutamil-Transpeptidase (Gama GT) Os nveis de Gama-GT podem estar desproporcionalmente elevados quando comparados fosfatase alcalina, isto , devido bem conhecida induo das enzimas microssomais pelo lcool.
Hemograma As alteraes hematolgicas so comuns na hepatite alcolica e incluem anemia, leucocitose ou leucopenia e certo grau de trombocitopenia. Essas alteraes podem-se relacionar leso heptica, aos efeitos txicos do lcool em si, ou podem ser explicadas por fatores nutricionais, como a deficincia de cido flico. O mecanismo da leucocitose, que pode atingir propores leucemides, atribudo geralmente substancial necrose hepatocelular (Clin.Md.AN vol. 1/84, p.50).
Bipsia Heptica Achados (CMAN v. 1/84, p. 45-7)
Necrose das Clulas Hepticas So descritos dois tipos de morte celular heptica na hepatopatia alcolica. A primeira um corpo acidoflico inespecfico (apoptose) e a segunda denominada necrose ltica ou degenerao vacuolar. A degenerao vacuolar o sinal de gravidade e correlaciona-se com a elevao das enzimas sricas e vista nos hepatcitos centrolobulares na hepatite alcolica e na necrose hialina esclerosante. Ainda no foi determinada a patogenia da degenerao vacuolar; alguns consideram uma alterao degenerativa, e outros, que seja o resultado de uma reteno de protenas.
Megamitocndria O aumento das mitocndrias est evidente nos hepatpcitos de 93% dos casos de hepatopatia alcolica. So encontrados dois tipos de megamitocndrias: a) As mitocndrias elpticas, em agulha ou em forma de charuto, encontradas nos hepatcitos periportais, so inespecficas e encontradas em vrias enfermidades hepticas e tambm em fgados normais; b) As mitocndrias esfricas so mais especficas da doena heptica causada pelo lcool, apesar de haver controvrsia na literatura quanto a este fato devido dificuldade em distinguir os dois tipos. Quando so encontradas megamitocndrias esfricas nos hepatcitos centrolobulares mais provvel que a etiologia seja uma hepatopatia alcolica. Mas, necessrio excluir-se outras estruturas que se assemelham s megamitocndrias atravs da microscopia eletrnica ou pela colorao pelo PAS aps a digesto do glicognio. O significado clnico das alteraes mitocondriais na hepatopatia alcolica discutvel. Tem sido argumentado que essas alteraes sejam mais adaptativas que degenerativas. No entanto, os pacientes com hepatopatia alcolica tendem a liberar enzimas mitocndriais para o sangue, sugerindo que as alteraes mitocondriais faam parte da doena heptica.
Corpsculos de Mallory Na hepatite alcolica, os hepatcitos localizados na regio centrolobular contm, com freqncia, corpsculos citoplasmticos hialinos. No so, no entanto, patognomnicos da hepatopatia alcolica, pois so encontrados em outras enfermidades hepticas. Mas, quando encontrados nos hepatcitos centrolobulares, associados a alteraes esteatsicas e a uma histria de abuso de lcool so fortemente indicativos de hepatopatia alcolica. Sua presena deve ser confirmada pela tcnica da imunoperoxidase ou pela microscopia eletrnica, j que freqente a identificao falsopositiva e falso-negativa dos corpsculos de Mallory. Os corpsculos de Mallory parecem representar uma agregao anormal de filamentos intermedirios. Como so comumente em condies no-relacionadas ao lcool em que esteja presente uma colestase crnica ou exista desnutrio, possvel que a deficincia de vitamina A implique sua patogenia e, esta hiptese reforada pelo fato desta deficincia vitamnica ocorrer em todas as fases da hepatopatia alcolica, com ou sem os corpsculos de Mallory. Para Boitnott e Maddrey, a quantidade de corpsculos de Mallory, presentes numa bipsia heptica, pode ser usada como um previsor da intensidade da leso hepatocelular, da fibrose ativa, da inflamao aguda e da inflamao focal no controle evolutivo de pacientes tratados com corticoterapia para a hepatite alcolica. Cabe citar que, alm de estar presentes na hepatite alcolica, podem ser vistos na cirrose, onde se localizam principalmente nos hepatcitos prximos aos septos fibrosos e tambm podem ser detectados ainda na fase de esteatose se forem usados anticorpos para os corpsculos de Mallory na sua deteco
Alteraes Inflamatrias Infiltrados inflamatrios agudos e crnicos so encontrados na hepatopatia alcolica. Na hepatite alcolica, muitas vezes, so observados leuccitos polimorfonucleares na regio centrolobular. A associao dos polimorfonucleares com os corpsculos de Mallory foi descrita por Mallory em 1911 e por Phillips e Davidson em 1954. Tambm pode ser encontrada uma colangiolite aguda periportal com proliferao dos ductos, fibroblastos e pequeno nmero de polimorfonucleares. No entanto, essa leso inespecfica, j que encontrada na colestase de vrias etiologias.
Infiltrados Linfocitrios As infiltraes inflamatrias crnicas so consideradas, atualmente, parte da hepatopatia alcolica e tanto a necrose fragmentria como as infiltraes linfocticas e por clulas plasmticas na leso necrtica hialina central so observadas com freqncia medida que a enfermidade evolui. Devido a essa observao, tem-se suspeitado que a imunidade celular possa agir como um mecanismo para a progresso da doena. Tambm foi aventada a hiptese de que a necrose fragmentria possa dever-se a uma hepatite crnica ativa, causada pelo vrus B, associada leso provocada pelo lcool. Essa assertiva baseia-se no fato de que os marcadores sorolgicos para o vrus da hepatite B terem sido encontrados com mais freqncia em pacientes com hepatopatia alcolica do que na populao geral. Esta observao foi descrita inicialmente por Pettigrew e colaboradores, e outros autores a confirmaram. importante citar que, em alguns casos, mesmo com todos os testes sorolgicos para hepatite B negativos, foi encontrado o DNA do vrus da hepatite B integrado ao DNA do hospedeiro e este fato sugere que a infeco pelo vrus B possa desempenhar algum papel para o desenvolvimento de cirrose e do hepatoma na hepatopatia alcolica. A associao do vrus C com o etilista crnico abordada em captulo especfico desta obra.
Evoluo Nos casos com alteraes histolgicas de leves a moderadas e poucos sintomas, a evoluo relativamente benigna. Por outro lado, os pacientes com doena severa requerem semanas ou meses para se recuperar. Alm da incomum lentido do processo de cura, a hepatite alcolica freqentemente piora durante as primeiras semanas de internao. Essa piora, clnicamente, reflete-se na deteriorao dos exames laboratoriais e ocorre a despeito da abstinncia do lcool, do estrito repouso e de uma dieta nutritiva. Ocasionalmente, ela pode ser decorrente de complicaes especficas como infeco, hemorragia ou alteraes eletrolticas; porm, na maio-ria dos casos, no se encontram explicaes. Assim, a hepatite alcolica no se comporta da mesma forma que as hepatites txicas, em que a remoo do agente txico acompanhada de melhora da doena. Todos os pacientes devem ser acompanhados de perto, pois no se pode prever quais pioraro muito durante as primeiras semanas. A freqncia da piora espontnea (15 a 50%) torna desejvel a bipsia heptica precoce, quando as condies de coagulao permitirem.
Os pacientes que se recuperaram clinicamente podem apresentar histologia uma resoluo total do processo; podem tambm caminhar para uma hepatite crnica ou apresentar cirrose. Em alguns pacientes podem permanecer graus variveis de fibrose pericentral e perissinusoidal.
5.7 TRATAMENTO
Tratamento de Sustentao O tratamento da hepatite alcolica , basicamente, de sustentao. Sedao So comuns os sintomas de abstinncia e necessrio prevenir as convulses, o delirium tremens, atravs de doses adequadas de sedativos. A depurao heptica da maioria dos sedativos pode estar comprometida, mas podemos usar com cuidado o clordiazepxido, o diazepam e o oxazepam. Correo Hidroeletroltica O tratamento de sustentao inclui a correo da desidratao, do desequilbrio eletroltico, das anormalidades da glicose e das deficincias de potssio e magnsio. Dieta Recomenda-se, muitas vezes, uma dieta de elevado teor calrico, ainda que no exista evidncia de que qualquer modificao diettica especfica seja til. A restrio de protena s necessria nos pacientes com encefalopatia heptica. Vitaminas Geralmente necessria a correo das deficincias vitamnicas, por exemplo, de cido flico, de ferro e de complexo B.
Repouso O repouso no leito desejvel para os pacientes graves que, geralmente, esto confusos e incapazes de deambular. No existe evidncia de que o repouso prolongado no leito afetar a cura. Tratameno intensivo Complicaes secundrias graves, como a sepse, a hemorragia gastrintestinal, o coma, a insuficincia cardaca e renal muitas vezes so suficientemente intensas para necessitar tratamento de sustentao numa unidade de tratamento intensivo. Tratamento especfico No existe tratamento especfico comprovado para a hepatite alcolica, nem que diminua a ameaa de cirrose, ou diminua a possibilidade de evoluo com piora progressiva espontnea ou aumente a sobrevida nos pacientes graves com encefalopatia heptica, cuja tendncia mortalidade precoce de mais de 50%. Alguns tratamentos especficos tm sido propostos, a maioria em nvel experimental, outros com resultados conflitantes e nenhum indicado comprovadamente para uso clnico. Discutiremos a seguir algumas destas medidas com a ressalva de que seu uso, na prtica mdica, necessita de maiores avaliaes. Corticides Alguns estudos que avaliaram o uso de corticide na hepatite alcolica grave mostraram efeitos benficos. Helman e colaboradores relataram que a prednisona, na dose de 40 mg/dia, por 4 semanas levava a um ndice de sobrevida de 95% contra 64% nos controles e o que foi mais significativo, um ndice de sobrevida de 89% nos pacientes com encefalopatia, comparado com sua mortalidade de 100% naqueles que no receberam corticide. Resultado semelhante foi obtido por Maddrey e colaboradores Contudo, outros estudos como o de Blitzel e colaboradores, Campra e colaboradores e Depew e colaboradores, todos bem documentados, no mostraram qualquer benefcio com os corticides. Avaliando o efeito do corticide no subgrupo de pacientes com hepatite alcolica grave e encefalopatia heptica em vrios trabalhos de diferentes investigadores, de um total de 111 pacientes, a sobrevida do grupo tratado foi de 56% (31 de 55) e no grupo controle de 25% (14 de 56). Assim, os corticides poderiam beneficiar estes pacientes com doena severa associada encefalopatia.
Insulina e Glucagon Estes hormnios estimulam a regenerao heptica nos animais de experincia e, num trabalho de Baker e colaboradores, foi sugerido que essas substncias produziam uma resposta favorvel nos pacientes com hepatite alcolica, porm, mesmo sob as condies de rgido controle em que os pacientes foram estudados, surgiu uma profunda hipoglicemia em um paciente durante o tratamento. Propiltiuracil A leso heptica pelo lcool mais acentuada nas regies centrolobulares, onde o tecido , fisiologicamente, mais anxico. Se houvesse uma relao causa-efeito, a diminuio da necessidade de oxignio pelo fgado poderia ser citoprotetora contra a leso alcolica. Foi proposto que o propiltiuracil poderia produzir este efeito. Orrego e colaboradores relatam que esta droga na dose de 300 mg/dia resultava numa melhora mais rpida dos sintomas clnicos e dos parmetros laboratoriais da hepatite alcolica, quando comparada com o placebo. Halle e colaboradores no observaram efeito significativo sobre a mortalidade nos pacientes mais graves. D-Penicilamina A D-Penicilamina inibe a sntese do colgeno in vitro e reduz a fibrose heptica produzida experimentalmente em ratos pela deficincia de colina. Num estudo de Resnick e colaboradores com D-Penicilamina, durante oito semanas na hepatite alcolica no revelou melhora na sobrevida, porm, histologicamente, a leso hepatocelular e a fibrose pareciam menores quando comparadas com controles. A D-Penicilamina produz severos efeitos colaterais. Colchicina A colchicina inibe a fibrognese e diminui a formao de colgeno em condies experimentais. Num estudo a longo prazo com a dose de 1 mg/dia, Kershenobich e colaboradores observaram um retardo na evoluo para cirrose. Esta dose relativamente segura para uso clnico (CMAN vol.1 p, 51-3).
6
FIBROSE HEPTICA
A fibrose caracterizada como um acmulo de tecido conectivo no rgo, um achado freqente na doena heptica alcolica.
6.1 ETIOLOGIA
H uma discordncia sobre a origem dessa leso: se precedida por leso hepatocelular inflamatria e degenerativa ( hepatite alcolica), ou se desenvolve-se com um processo independente como o observado na doena heptica experimental produzida pelo lcool. Para Leevy (Clinics in Gastr. May 1981, p.296), os mecanismos imunes tm um importante papel na sntese de colgeno. Este autor demonstrou que o sobrenadante de linfcitos hiperativos, adicionado cultura de fibroblastos, fgado autlogo ou pele, causa um significativo aumento na secreo de colgeno pelos microtbulos. Uma variedade de antgenos estimula os macrfagos a liberar monocinas ou os linfcitos a produzir linfocinas, que so fibrognicas. Estas monocinas e linfocinas estimulam a produo de fibronectina que, por sua vez, modula o fibroblasto para aumentar a sntese de colgeno. O linfcito em si no provoca fibrognese; quando a leso tissular ativa desaparece, o sobrenadante de macrfagos e linfcitos no mais contm monocinas e linfocinas e h uma cessao da produo ativa de colgeno. Para maiores detalhes, ver parte I-Metabolismo do Etanol.
Fibrose heptica / 85
6.2 QUADRO CLNICO

No h sintomas especficos desta enfermidade, que comumente assintomtica. A fibrose centrolobular, associada hepatite alcolica, pode ser responsvel pela hipertenso porta, na ausncia de cirrose. E, nestes casos, o quadro clnico observado aquele da hipertenso portal e suas conseqncias.

EXAMES LABORATORIAIS Aqui tambm no dispomos de nenhum exame especfico que indique a presena ou grau de fibrose heptica, principalmente quando esta no esta associada a outras leses como a hepatite alcolica ou a cirrose. Na maioria dos casos as provas de funo heptica esto na normalidade, apenas em casos mais severos, uma fibrose intensa pode determinar certa colestase com elevao da Fosfatase Alcalina, GGT e 5-nucleotidase e, raramente, levar a sinais de hipertenso porta e comprometer, por si s, a funo de sntese heptica com alterao de tempo de protrombina. Aqui tambm freqente encontrarmos elevao da GGT, mas no em decorrncia da fibrose heptica, mas sim do alcoolismo. Assim sendo, o exame de eleio tanto para o diagnstico, como para a avaliao da extenso da fibrose heptica continua sendo a bipsia com estudo histolgico. Histologia O diagnstico da fibrose, assim como a avaliao de suas caractersticas, distribuio e intensidade so feitos pelo estudo histolgico. A fibrose pode ser periportal ou centrolobular, porm a central mais especfica da hepatopatia alcolica. A fibrose pericelular depsitos de colgeno no espao de Disse tambm caracterstica dessa enfermidade. Quando surge a fibrose em ponte, ligando as reas central e portal, est pronto o cenrio para a cirrose. As fibroses pericelular e pericentral
so consideradas a primeira fase da fibrose e podem ser a leso precursora da cirrose alcolica. O colgeno pericelular pode ser reduzido com o tratamento o que se associa melhora da funo heptica, mas os septos fibrosos no respondem a qualquer medida teraputica (CMAN, vol. 1/84, p.48). Discute-se a origem celular do colgeno pericelular. Alguns acham que seja a clula Ito e outros os miofibroblastos. A fibrose centrolobular pode ser responsvel por hipertenso portal na ausncia de cirrose.
6.4 TRATAMENTO
O uso de drogas que inibem a fibrognese e/ou a sntese de colgeno (D-penicilamina e colchicina), e que teriam indicao na teraputica da fibrose heptica alcolica j foi discutido no captulo da hepatite alcolica.
Fibrose heptica / 87
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CIRROSE HEPTICA
HISTRIA O termo cirrose vem da palavra grega "Kipps". Embora costumeiramente se atribua a descrio da cirrose a Laennec; o endurecimento e a deformidade do fgado eram reconhecidos pelos gregos e romanos muito tempo antes. No sculo II d.c., Aretus descreveu a inflamao do fgado como uma condio que poderia levar ao endurecimento (Skirros). Vesalius em 1543 foi provavelmente o primeiro a sugerir que as bebidas alcolicas poderiam ter um efeito danoso sobre o fgado e, em 1793 Matthew Baillie chamou a ateno da relao entre a ingesto de bebidas alcolicas e a doena heptica. A ascite com cirrose foi primeiramente descrita em 1590; a insuficincia heptica com cirrose em 1685 e a hipertenso portal (obstruo do fluxo) em 1761. Carswell, em 1838, fez a primeira descrio histolgica detalhada do fgado cirrtico. Laennec considerou os septos fibrosos no fgado cirrtico como novas estruturas que se desenvolviam devido neoformao de tecido conjuntivo e, Rokitansky, em 1842, sugeriu que a cirrose o resultado de uma resposta ativa do tecido conjuntivo aos distrbios circulatrios e reao inflamatria. Portanto, a fibrognese ativa, como parte integrante do processo cirrtico, foi identificada h mais de 150 anos. A definio aceita atualmente para a cirrose foi sugerida j em 1930 por Rossle, que props 3 critrios para cirrose: 1. necrose do parnquima heptico; 2. formao ativa de tecido conjuntivo e 3. regenerao de clulas hepticas num aspecto nodular.
FATOS HISTRICOS DA BIPSIA HEPTICA Paul Ehrlich, em 1884, foi o primeiro a realizar uma bipsia heptica no ser humano. Ele estava estudando o contedo de glicognio do fgado em pacientes diabticos, porm, apenas meio sculo aps, a bipsia heptica tornou-se um mtodo de aplicao clnica. Lucatello realizou uma puno heptica para estudos citolgicos em 1895. Em 1907, Schupfer acumulou uma srie de bipsias hepticas e esplnicas. Ele realizou dezenas de aspiraes hepticas sem nenhuma complicao descrita. Em 1920 Josefson renovou o interesse nas bipsias hepticas. Bingel, em 1932, descreveu 100 bipsias hepticas consecutivas com duas complicaes fatais. Em 1926, Olivet relatou 140 bipsias hepticas com trs mortes. A bipsia heptica alcanou largo uso e tornou-se um valioso auxiliar na avaliao clnica dos pacientes com doena heptica, aps a publicao de um trabalho de Iversen e Roholm em 1939.
7.1 CIRROSE ALCOLICA

A cirrose heptica uma doena crnica do figado, caracterizada, histologicamente, pela presena de fibrose e formaes nodulares difusas com importante desorganizao da arquitetura lobular e vascular do rgo. O principal agente etiolgico entre os pacientes adultos da cirrose o lcool, chegando em alguns dados estatsticos como os nossos (Caxias do Sul) a ter implicao em 90% dos casos. A cirrose alcolica pode ocorrer com a ingesto de lcool em um perodo mnimo de cinco anos (mulheres) e 10 anos (homens) quantidade superior a 80g ao dia. O interesse salientar que nossa casustica parte de outro captulo do livro, onde no encontramos nenhum caso de cirrose alcolica com ingesto de menos de 300g de etanol por dia.
Cirrose heptica / 89
7.2 DIAGNSTICO DA CIRROSE ALCOLICA

O seu diagnstico antes de tudo histolgico. A bipsia heptica pode trazer subsdios diagnsticos, teraputicos e evolutivos. uma avaliao completa. Entretanto, em pacientes com alteraes da coagulao sangnea, sinais inequvocos de hipertenso portal e insuficincia hepatocelular, o procedimento pode ser desnecessrio. O diagnstico da cirrose alcolica e de outras hepatopatias alcolicas baseia-se quase exclusivamente na histria clnica do paciente e a principal conduta teraputica a retirada do agente causador, o lcool.
7.3 FISIOPATOGENIA
A maneira como o acetaldedo lesa em ltima anlise a clula heptica j foi amplamente debatida em outra parte desta obra. Vale considerar que a instalao da fibrose e da regenerao nodular do fgado determina o aparecimento da hipertenso portal, hemodinamicamente definida como uma presso na veia porta superior a 10mmhg ou 14cm de H2 O. A medida da presso portal pode ser direta ou indireta. O mtodo direto de utilizar a presso venosa heptica encunhada (PVHE), menos a presso da veia cava inferior o mtodo mais simples, mais seguro e preciso nos pacientes com hepatologia alcolica, pois estes possuem uma maior resistncia atravs de sinusides hepticos e perderam ou apresentam grande reduo no nmero de colaterais. Vimos que a hipertenso portal da cirrose alcolica costuma ser sinusoidal e explica em parte como sua funo hepatocelular est mais comprometida, comparada com outros tipos de cirrose. Instalada a hipertenso portal passa a ser desenvolvida extensa rede de circulao colateral que objetiva restabelecer o fluxo sangneo direcionado para a circulao cardiopulmonar. O estabelecimento da hipertenso portal e da extenso de colaterais associados disfuno hepatocelular determinam o aparecimento de trs importantes complicaes da cirrose heptica: a encefalopatia, a ascite e a ruptura de varizes gastro-esofgicas.
7.4 MANIFESTAES CLNICAS DA CIRROSE HEPTICA

Considerando do ponto de vista funcional, a cirrose heptica caracteriza-se por insuficincia progressiva do parnquima e por alteraes da circulao venosa e arterial e, em particular, no sistema porta. As manifestaes clnicas podem ser baseadas nesses dois distrbios fundamentais. Limitar-nos-emos aqui, apenas a enumerar alguns sintomas e sinais que mais adiante sero abordados com maior profundidade, quando a conduta frente aos mesmos ser ventilada.
IDADE-SEXO-RAA A cirrose alcolica costuma ser mais freqente dos 30 aos 50 anos. Acomete mais o homem. Em nossa experincia rara na raa negra.
7.5 SINTOMAS PRINCIPAIS

01 Queda progressiva do estado geral: ao lado da perda de peso observa-se diminuio e flacidez da massa muscular. 02 Febre: na cirrose alcolica relativamente freqente, com elevaes discretas, melhorando com o estado clnico. 03 Hematmese e melena: so as manifestaes mais temveis da cirrose. Geralmente provocadas por uma ruptura de varizes esofgicas, gastrite hemorrgica, esofagite e lcera pptica. Outros fenmenos hemorrgicos podem ser representados pelas epistaxes, gengivorragias e prpuras. 04 Sintomas decorrentes das perturbaes endcrinas: comuns a perda da libido, queda de plos, ginecomastia dolorosa no homem e a amenorria, esterilidade e congesto dolorosa das mamas na mulher. 05 Ictercia: geralmente os nveis de bilirrubina no esto muito elevados no cirrtico, porm cifras acima de 10mg de BT traduzem mau prognstico, com exceo para os casos de descompensao que se seguem ingesto excessiva de lcool.
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Edema: surge com a hipoalbuminemia e geralmente precede o aparecimento da ascite. 07 Anemia: freqente na cirrose, e as causas fundamentais so: hemolise, hemorragia gastrintestinal, deficincia de cido flico, deficincia de ferro, inibio de medula ssea. O etanol ingerido diariamente suprime a resposta da medula ssea a doses dirias de 50mg de cido flico em pacientes anmicos. Em contraposio, a abstinncia do lcool em paciente internado melhora espontaneamente o quadro de anemia devido a este fator. A deficincia de vitamina B12, piridoxina e riboflavina pode produzir anemia, porm seu papel na anemia dos cirrticos no est bem determinado. 08 Ascite: sinal dos mais caractersticos na cirrose descompensada. Sua evoluo varivel, dependendo da intensidade dos fatores responsveis pelo seu aparecimento. A peritonite bacteriana e o tratamento da ascite sero abordados posteriormente. O hidrotrax ocorre com alguma freqncia sempre em companhia da ascite. 09 Alteraes cutneo-mucosas: so expressas pela queda de plos axilares peitorais e pubianos, aranhas vasculares no tronco, braos, pescoo e rosto, eritema palmar, unhas esbranquiadas, lngua vermelha e lisa, pele seca e rugosa, petquias e sufuses hemorrgicas. 10 Hlito heptico: observado em casos de cirrose mais avanados e quando intenso de mau prognstico. 11 Hepatomegalia: o tamanho do fgado varia de acordo com a fase evolutiva da doena, sendo palpvel em 60% dos casos. Na fase final da enfermidade, costuma ser impalpvel. O rpido aumento do fgado com queda importante do estado geral sugere associao com hepatocarcinoma. 12 Esplenomegalia: na cirrose alcolica no costuma ser palpvel e seu aumento notado apenas pela percusso. 13 Circulao colateral: traduz desvio de sangue atravs de veias superficiais para o sistema cava-inferior ou cava-superior. Geralmente mais ntida quando acompanhada de ascite. 14 Manifestaes neuropsquicas: so expressas pela sonolncia, euforia, agitao e traduz geralmente grave insuficincia heptica. Nas manifestaes neurolgicas os sinais mais freqentes o "Asterixis" (flapping) caracterizado por movimentos involuntrios, amplos, i rregulares e rpidos de flexo e extenso dos dedos quando o paciente mantm a mo dorso-fletida. 15 Encefalopatia heptica-coma heptico: pode surgir espontaneamente sem fator precipitante ou em paciente com ictercia e ascite.
Nas fases terminais da doena, traduzem insuficincia hepatocelular. Em outros casos, a encefalopatia pode ser desencadeada por hemorragia gastrintestinal, diurticos, paracentese abdominal, cirurgias, infeces, vmitos, diarria e grande ingesto protica. O quadro neurolgico gradual: leve euforia, depresso ou discreto temor, confuso mental, "flapping", torpor e coma. Raramente surgem convulses e o sinal de Babinsky costuma ser positivo. Maiores detalhes sero abordados na teraputica do coma heptico. 16 Vale ressaltar alguns sinais pouco freqentes como a hipertrofia de partidas (s vezes com abcesso) e a contratura de Dupuytren que nos alcolatras crnicos no to rara e de difcil tratamento mesmo aps a cirurgia.
7.6 DIAGNSTICO LABORATORIAL DA CIRROSE

O diagnstico da cirrose heptica antes de tudo histolgico. Com os avanos de novos mtodos imunohistoqumicos, a bipsia pode trazer subsdios, diagnsticos e evolutivos. Normalmente, porm, em pacientes com alteraes da coagulao sangnea, sinais clssicos de hipertenso portal e insuficincia hepatocelular, o procedimento pode ser desnecessrio. O diagnstico da cirrose alcolica baseia-se quase exclusivamente na histria clnica, mas a prevalncia da infeco pelos vrus B e C deve ser investigada. Eletroforese das Protenas: estando a sntese da albumina, alfas e betaglobulinas na dependncia total ou parcial da funo hepatocelular, haver na cirrose diminuio daquelas fraes. Embora os nveis de gamaglobulina estejam quase sempre elevados na cirrose, sua normalidade no exclui o diagnstico. Na cirrose do adulto pode haver fuso da gama com a betaglobulina em virtude da presena de gamaglobulinas de menor sensibilidade. Esta fuso beta-gama, quando bem ntida, importante para o diagnstico e mesmo prognstico da cirrose, pois costuma acontecer nos casos mais graves. A alfa-fetoprotena, na tentativa de detectar a presena do hepatocarcinoma, preconizada de 06 em 06 meses por alguns autores. Ns preferimos a ultra-sonografia por ser um exame mais prtico e econmico e vemos sua indicao especialmente na descompensao da cirrose sem causa aparente e presena de hepatomegalia.
Transaminases: de valor relativo nas cirroses, sua elevao discreta com exceo de necroses intensas. Est levemente aumentada na cirrose ativa. Bilirrubinas: nas formas benignas costuma estar normal ou levemente aumentada. Quando acima de 10mg de BT indica mau prognstico. TAP: o tempo de protrombina abaixo de 50% tambm um indicativo importante de gravidade do caso.
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SNDROME HEPATORRENAL
CONCEITO E CLASSIFICAES A expresso sndrome hepatorrenal foi utilizada pela primeira vez em 1932, para descrever a insuficincia renal ps-operatria nos pacientes com obstruo biliar, embora j em 1863 Austin Flint reconhecesse a associao entre cirrose descompensada e insuficincia renal oligrica. Entre as dcadas de 1940 e 1950 esta definio foi estendida para incluir quase todas as doenas que atingem os rins e o fgado. Isto acabou gerando confuses e dificultando o diagnstico mais preciso e a conduta mais adequada em cada caso. Para evitar estes problemas, Conn, em 1973, introduziu a expresso sndromes pseudohepatorrenais para diferenciar estas outras condies da sndrome hepatorrenal (SHR) propriamente dita. Desta maneira, considera-se: SNDROME HEPATORRENAL a ocorrncia de insuficincia renal progressiva, sem qualquer causa evidente nos pacientes com doena heptica avanada. Na maioria dos casos ocorre na cirrose e na hepatite fulminante, embora tenha sido descrita na neoplasia heptica maligna e aps hemihepatectomia. SNDROMES PSEUDOHEPATORRENAIS so vrios distrbios nos quais esto envolvidos o fgado e os rins; porm a doena heptica no desempenha uma funo etiolgica da insuficincia renal. Inclui um amplo espectro de doenas infecciosas, circulatrias, genticas e sistmicas, como por exemplo, a insuficincia cardaca congestiva, choque, anemia falciforme, leptospirose, intoxicao por tetracloreto de carbono, LES, etc., em que a insuficincia heptica e renal so simultneas, devidas a uma causa comum. Inclui-se aqui tambm as situaes em que h simultaneidade de doena heptica e insuficincia renal, porm estas se devem a causas diversas, e a doena heptica no a causa da insuficincia renal.
Sndrome hepatorrenal / 95
SNDROME DE STAUFFER o inverso da sndrome hepatorrenal. Corresponde disfuno heptica que ocorre em alguns pacientes com carcinoma renal e pode ser corrigida pela nefrectomia. Pode ser incuda nas sndromes pseudohepatorrenais.
8.1 PATOGENIA DA SHR

A patogenia da SHR ainda no est bem esclarecida. Acredita-se na natureza funcional do problema, pois mesmo com a funo renal muito alterada, os rins dos portadores de SHR no apresentam seno mnimas anormalidades histolgicas. A funo tubular mantida com uma capacidade normal de reabsoro de sdio e com a capacidade de concentrao renal conservada. Refora esta posio o fato, j tradicionalmente conhecido, de que os rins de pacientes que morreram devido SHR voltavam a funcionar quando transplantados para pacientes com uremia crnica e, a SHR reverteu em pacientes submetidos a transplante heptico. O aumento da resistncia sinusoidal do fgado acarreta a reteno de lquido na re-gio esplncnica, o que resulta em redues no fluxo plasmtico renal, na taxa de filtrao glomerular (TFG), no dbito urinrio e na excreo de sdio. Estudos sobre hemodinmica renal, utilizando arteriografia renal, tm comprovado uma reduo caracterstica na perfuo do crtex renal, sendo esta intensa vasoconstrio cortical revertida aps a morte. Os fatores que causam esta vasoconstrio so desconhecidos. Um mecanismo terico que seja uma resposta fisiolgica s alteraes na circulao extra-renal. Outra teoria da de que um agente humoral, produzido ou parcialmente inativado pelo fgado, possa estar envolvido. O dbito cardaco e o volume sangneo em geral esto aumentados nos pacientes com cirrose. Mesmo assim, o volume plasmtico circulante efetivo diminui devido ao armazenamento esplncnico de sangue e ao desvio deste para as derivaes arteriovenosas na pele e nos msculos. As observaes de que o sangramento gastrintestinal, o tratamento diurtico ou a perda de lquidos pelo trato digestivo podem desencadear uma SHR e podem ocorrer melhoras na funo renal, aps a infuso de expansores de volume ou a criao de derivao peritoniovenosa ou portocava, incriminam a hipovolemia na patogenia dessa sndrome. O rim responde a esta reduo no volume circulante efetivo com vasoconstrio, que leva reduo do fluxo sangneo renal, da TFG (Taxa de Filtrao Glomerular) e do desvio do sangue para fora do crtex renal. As96 / lcool e Fgado EDUCS
sim, inicia um crculo vicioso com o aumento da renina e angiotensina. Outros fatores que podem contribuir para a alterao na perfuso renal so: a reduo na sntese renal de prostaglandinas e a diminuio da produo de cininas, substrato de renina ou fator natriurtico atrial e a endotoxemia crnica. Tem sido propostos dois padres hemodinmicos associados insuficincia renal oligrica: 1 redues no volume plasmtico e no dbito cardaco associadas ao aumento da resistncia vascular renal, onde os pacientes apresentam melhora transitria na funo renal aps a expanso do volume. 2 volume plasmtico e dbito cardaco normais ou aumentados, vasoconstrio renal e nenhuma resposta expanso de volume. Muitas vezes impossvel diferenciar estes dois tipos pela clnica ou mesmo por exames laboratoriais.
8.2 PATOLOGIA
As alteraes que ocorrem aps a morte pela autlise tem dificultado os estudos histolgicos dos rins de pacientes com SHR. Foram descritas alteraes como o espessamento da membrana basal glomerular e do mesngio, deposio de imunocomplexos nas paredes capilares, leses tubulares devidas a graus variveis de necrose. No entanto, as anormalidades observadas no se correlacionam bem com a funo renal. Microscopia Eletrnica Mandal e colaboradores estudaram com microscopia eletrnica 5 pacientes que faleceram por SHR e encontraram mitocndrias edemaciadas com pequenos corpsculos negros e microvilosidades distorcidas. A membrana nuclear estava ntegra, mas, em alguns casos, houve dissoluo e ruptura nas membranas basal e plasmtica. As alteraes glomerulares eram mnimas ou ausentes. Estes autores concluram que o quadro era de necrose tubular aguda isqumica.
8.3 QUADRO CLNICO

A SHR geralmente ocorre em pacientes com cirrose avanada que apresentam os sinais e os sintomas desta. A maioria tem ictercia, hepatoesplenomegalia, hipoalbuminemia, hipertenso portal, ascite e reteno
macia de sdio. Muitas vezes, a presso arterial est abaixo da habitual para o paciente, porm hipotenso profunda no caracterstica desta sndrome. Num estudo de Ring-Larsen sobre a incidncia e os tipos de insuficincia renal nos pacientes que tinham cirrose avanada, com coma heptico no estgio 3 ou 4 encontrou insuficincia renal em 65% dos casos, em 38% era SHR, 8% tinham NTA (Necrose Tubular Aguda) e nos casos restantes a insuficincia renal no pode ser classificada como NTA ou SHR. O incio da oligria e da azotemia ocorreu repentinamente e freqentemente foram desencadeadas por hemorragia digestiva, uso vigoroso de diurtico ou paracentese.
8.4 ALTERAES LABORATORIAIS

Os nveis de uria e creatinina em geral no atingem aqueles observados nas doenas renais primrias avanadas. A hiperbilirrubinemia, quando presente, interfere na determinao da creatinina. Portanto, nestes casos, a creatinina no um bom indicador da gravidade da insuficincia renal na doena heptica. Encontramos hiponatremia nesses pacientes, decorrente da reduo na depurao de gua livre. Pode ocorrer hipocalemia em conseqncia de vmitos, diarria, uso de diurticos, hiperaldosteronismo secundrio, necrose tubular aguda e alcalose respiratria. A urina em geral cida e contm pequenas quantidades de protena. O sedimento inespecfico microscopia tica, podendo ser anormal microscopia eletrnica quando associado elevao do sdio urinrio. Isso tem levado alguns autores a postular a NTA isqumica como causa da insuficincia renal da SHR.
8.5 EVOLUO
A evoluo caracteriza-se por insuficincia renal rapidamente progressiva durante uma ou duas semanas e o resultado geralmente fatal. A recuperao varia de 0 a 15% e, em geral, est associada melhora rpida da funo heptica, mas pouco provvel nos pacientes com cirrose alcolica. O bito raramente resulta da prpria insuficincia renal e os pa-cientes morrem por insuficincia de mltiplos rgos antes que a
creatinina atinja 10 mg/dl. A evoluo clnica e o prognstico so iguais nos pacientes com ou sem oligria.
8.6 DIAGNSTICO E DIAGNSTICO DIFERENCIAL

A SHR deve ser suspeitada quando o paciente, com doena heptica crnica, tiver um dbito urinrio de 400 ml/dia ou menos. necessrio fazer o diagnstico diferencial com azotemia pr-renal e NTA entre outras. Na SHR o sdio urinrio est tipicamente abaixo de 10 mEq/l e a osmolaridade urinria est pelo menos 100 mOsm acima da plasmtica. A relao entre creatinina srica e urinria menor que 30 para 1 e a excreo fracionada de sdio (EF/Na ) est abaixo de 1%. Estes valores so indistinguveis dos observados na azotemia pr-renal. A diminuio da presso capilar pulmonar em cunha favorece esta ltima hiptese. Se o sdio urinrio estiver acima de 10 mEq/1 e a EF/Na acima de 1% deve-se pensar em necrose tubular renal. A osmolaridade urinria est aumentada no incio da SHR, sugerindo a preservao da funo tubular. medida que o quadro evolui, a osmolaridade urinria igualase plasmtica - controverso se isto se deve progresso da SHR para NTA, ou uma variao da primeira. A dosagem da microglobulina beta-2 urinria no tem sido til na diferenciao entre SHR e NTA. Os pacientes com insuficincia heptica grave, que tm presso arterial baixa, ascite hipertensiva e reteno significativa de sdio parecem ser mais suscetveis a desenvolverem SHR. No entanto, no existe qualquer caracterstica clnica ou teste laboratorial especfico que indique antecipadamente a ocorrncia desta sndrome. Nos pacientes com SHR so considerados sinais de mau prognstico: aumento da renina plasmtica; aumento do tromboxano B2 urinrio; diminuio do sdio urinrio e diminuio da prostaglandina E2 urinria.
8.7 TRATAMENTO
O fundamental no tratamento da SHR identificar as causas reversveis da disfuno renal. Tambm muito importante evitar a utilizao de medicamentos que possam lesar ainda mais o fgado e os rins. Os poucos relatos de recuperaes espontneas ocorreram por melhora na funo heptica. Assim, devemos atuar na correo das situaes potencialmente reversveis de descompensao heptica.
MEDIDAS DE MANUTENO a) Correo da hipovolemia: atravs da infuso de albumina, dextrano, solues salinas ou outras solues cristalides. b) Correo de desequilbrios eletrolticos. c) Dieta hipoprotica, rica em carboidratos ou aminocidos de cadeia ramificada para atenuar a azotemia. d) Tratamento da encefalopatia heptica, hemorragia digestiva ou i nfeces. e) Evitar diurticos, pois pode afetar adversamente a hemodinmica renal e o dbito cardaco. f) Evitar agentes nefrotxicos como os aminoglicosdeos e antiinflamatrios no-esterides. g) Plasma fresco leva a um aumento no substrato de renina circulante e a diminuio na concentrao de renina perifrica, levando a um aumento imediato no dbito urinrio e na depurao de creatinina.
MEDICAMENTOS Teoricamente, os medicamentos que pudessem diminuir a resistncia vascular renal e aumentar o fluxo sangneo renal seriam benficos na SHR. Foram testados vrios medicamentos com resultados variveis, porm nenhum proporcionou benefcios persistentes. Octapressina em doses pequenas diminui a resistncia vascular renal, aumentando o fluxo sangneo renal e a perfuso cortical. Os resultados so variveis e os pacientes hipotensos respondem melhor que os normotensos. Dopamina em doses subpressricas reverte, parcialmente, as alteraes hemodinmicas da SHR. Metaraminol a infuso breve tem mostrado resultados desapontadores, mas um estudo mostrou bons resultados com infuso contnua prolongada. Captopril nas doses de 25 a 50 mg a cada 6 horas se mostrou ineficaz. Bloqueadores do Canal de Clcio poderiam ser eficazes para reverter o vasoespasmo renal e podem vir a ser uma opo teraputica adicional se puderem ser usados sem produzir hipotenso secundria. Dilise sua utilidade potencial seria a correo da sobrecarga hdrica e do desequilbrio eletroltico.
Hemodilise considerada ineficaz no tratamento da SHR, embora existam alguns relatos espordicos de recuperao aps a sua realizao. Pode ser til nos pacientes espera de transplante heptico. Ultrafiltrao Arteriovenosa Contnua pode-se evitar com ela a hipotenso, uma das grandes desvantagens da hemodilise nesses pacientes. Dilise Peritoneal ineficaz e h dificuldades tcnicas devido ascite e coagulopatia. Paracentese a base terica para sua realizao seria aumentar, transitoriamente, o dbito cardaco e urinrio, possivelmente atravs da atenuao do efeito compressivo sobre a veia cava inferior. A retirada de grande volume pode diminuir o volume extracelular. No preconizada normalmente, pois seu valor global com ou sem expanso simultnea do volume plasmtico questionvel. Filtrao da Ascite e Reinfuso Intravenosa das Protenas Concentradas a redistribuio dos lquidos orgnicos levaria a aumentos na TFG e na excreo urinria de sdio. Os fatores limitantes so seu efeito transitrio e o risco de peritonite. Derivao Peritoniovenosa
Existem vrios relatos de aumento da sobrevida de 1 a 3 anos em pacientes com SHR, utilizando derivaes peritoniovenosas, mas a maioria destes estudos foi retrospectiva, no-controlada e excluiu pacientes com doena heptica grave. Um estudo prospectivo (Linas e colaboradores ref. 22), comparando a derivao peritoniovenosa com o tratamento clnico em 20 pacientes com hepatopatia grave e SHR mostrou melhora acentuada da funo renal nos pacientes com derivao, porm o ndice de sobrevida no foi diferente nos pacientes tratados clinicamente. Isto enfatiza que a gravidade da doena heptica que determina o resultado final. Talvez as derivaes peritoniovenosas possam ser teis no subgrupo de pacientes com fases iniciais de SHR.
Derivao Portocava Este tratamento raramente aplicado na SHR do paciente cirrtico devido morbi-mortalidade muito elevada. Schroeder relatou seis casos de anastomoses portocava trmino-terminais em cirrose alcolica com mortalidade cirrgica de 50% e uma sobrevivncia prolongada (120 meses) dos 3 casos restantes. Bloqueio Simptico Lombar Atua provavelmente na atenuao da hiperatividade simptica renal. H relatos de melhora da funo renal num subgrupo de pacientes cirrticos com SHR e TFG inferiores a 25 ml/min. Imerso Epstein demonstrou que a imerso em gua com a cabea de fora aumenta o volume sangneo central atravs da redistribuio dos lquidos extra e intracelular com melhora na excreo renal de sdio e gua. Seu efeito transitrio e sua aplicao repetida demorada, dispensiosa e requer monitorizao constante, o que torna o mtodo impraticvel. Transplante Heptico O transplante heptico eficaz para normalizar a funo renal nos pacientes com SHR, apesar dos relatos de transplante nessa sndrome ser em pequeno nmero de pacientes. Relatos de Iwasuki e Wood mostram ndices de sobrevida de at 4,5 anos em pacientes com SHR submetidos a transplante heptico. Gonwa, revisando 155 transplantes hepticos, relatou ndices de sobrevida em 3 meses de 80% dos pacientes com ou sem SHR, estes ltimos, porm, necessitaram hospitalizaes mais prolongadas. Atualmente o transplante heptico no tem uma boa relao custo/benefcio nesses pacientes, mas poder ser eficaz no futuro.
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HIPERTENSO PORTAL
H vrias definies para a hipertenso portal. Para Lebrec pode ser definida como uma elevao da presso acima de 10 mmHg na veia porta e em seu territrio ou tambm como uma diferena superior a 5 mmHg entre a presso porta e a presso na veia cava inferior. Para Bosch e colaboradores uma sndrome clnica caracterizada pelo aumento patolgico na presso venosa porta e pela formao de colaterais portossistmicos que desviam o sangue porta para a circulao sistmica. Esta maior presso porta gera um aumento no gradiente de presso entre a veia porta e as veias hepticas e veia cava inferior. Este gradiente fundamental na definio da hipertenso portal, pois nem todo paciente com maior presso venosa porta deve ser considerado c omo tendo hipertenso portal clnica (ex. uma presso intra-abdominal alta devida gestao ou ao meteorismo que faz aumentar as presses tanto da veia porta como da veia cava inferior, assim no modifica o gradiente). Considera-se como hipertenso porta clinicamente significativa quando o gradiente de presso porta est acima de 12 mmHg, pois s nestes valores que surgem as complicaes.
9.1 ETIOLOGIA
As causas mais comuns de hipertenso porta so: Doenas Hepticas Crnicas: cirrose hepatite crnica carcinoma hepatocelular hepatopatia alcolica Infestaes Parasitrias:
Hipertenso portal / 103
esquistossomose Trombose da Veia Porta
9.2 COMPLICAES
Varizes esofagogstricas: a principal complicao da hipertenso porta a ruptura de varizes esofagogstricas com sangramento macio, muitas vezes fatal. Ascite Encefalopatia Heptica Gastropatia Hipertensiva Maior Suscetibilidade s Infeces Bacterianas Distrbios no Metabolismo de Compostos Endgenos e Medicamentos
9.3 FISIOPATOLOGIA
Formao dos Colaterais Portossistmicos Os colaterais portossistmicos se instalam atravs da abertura, dilatao e hipertrofia de canais vasculares preexistentes, decorrentes do aumento na presso porta e constitui tambm uma funo do tempo. possvel que haja tambm um componente de angiognese ativa na formao dos colaterais. Uma vez formados os colaterais, a resistncia ao fluxo sangneo menor nestes que no leito porto-heptico obstrudo. Os colaterais hipertrofiados podem responder a estmulos vasoativos endgenos e farmacolgicos. provvel que sejam hipersensveis serotonina que eleva muito sua resistncia vascular, a qual pode ser reduzida pela estimulao beta-adrenrgica. Os agentes farmacolgicos podem influenciar a formao e o fechamento dos colaterais. As modificaes da resistncia colateral podem influenciar a presso porta. O fechamento dos colaterais ocorre quando sua resistncia ultrapassa do leito porto-heptico. A presso porta pode aumentar por um aumento no fluxo sangneo porta, por uma maior resistncia vascular ou por uma combinao de ambos.
O gradiente de presso no sistema porta o resultado do produto do fluxo sangneo pela resistncia vascular que se ope ao fluxo, o que pode ser definido pela seguinte equao (Lei de Ohm):
?????????????????????????????????????????????? P = Q x B
onde: ? P = Gradiente de presso porta. A presso porta pode ser medida por vrias tcnicas e os resultados podem ser enunciados em milmetros de mercrio (mmHg ou torr), em centmetros de gua (cm H2 O) ou em newtons por metro quadrado (N/m ou pascal). 1mm Hg = 1,36 cm H2 O = 133,3 N/m. Q = fluxo sangneo dentro de todo o sistema venoso porta, que na hipertenso porta inclui os colaterais portossistmicos. Os resultados das mensuraes do fluxo so enunciados em mililitro ou litro por minuto. R = resistncia vascular do sistema venoso porta, que representa as somas das resistncias seriadas da veia porta e do leito vascular heptico e da resistncia paralela das colaterais (na hipertenso porta a resistncia vascular influenciada no somente pelo leito vascular porto-heptico, mas tambm pelas colaterais que podem transportar at 90% do fluxo sangneo porta). A resistncia no pode ser medida diretamente, porm pode ser calculada a partir das mensuraes simultneas do gradiente de presso e do fluxo sangneo. Os resultados so enunciados em milmetros de mercrio por mililitro-1 por minuto ou em dinas por centmetro-5 por segundo. Os fatores que influenciam a resistncia vascular podem ser equacionadas como (Lei de Poiselle):
R = 8L /pi r4
onde: = coeficiente de viscosidade do sangue. As modificaes na viscosidade sangnea devidas a alteraes no hematcrito e na concentrao de protenas plasmticas tambm podem influenciar a resistncia, especialmente aps sangramento gastrintestinal. L = comprimento do vaso: na hipertenso portal pode contribuir bastante para a resistncia ao fluxo, principalmente nos colaterais que, freqentemente, so longos e tortuosos. r = raio do vaso
Por esta equao percebe-se que o raio dos vasos o principal fator que influi na resistncia vascular e assim exerce grande influncia na fisio-patologia da hipertenso porta. O raio dos vasos, por sua vez, pode ser influenciado por modificaes passivas (ex. dilatao em resposta a um aumento de presso e do fluxo sangneo ou contrao quando diminui o volume sangneo) ou ativamente por fatores que modificam o estado contrtil do msculo liso vascular (estmulos neurognicos, fatores humorais e agentes farmacolgicos). Teoria Retrgrada da Hipertenso Portal Por muitos anos admitiu-se que a hipertenso porta era devida apenas a uma maior resistncia ao fluxo sangneo porta devida a um bloqueio pr-heptico, intra-heptico ou ps-heptico que determinava um sistema venoso porta congestionado, com um fluxo venoso porta diminudo. Teoria do Fluxo Antergrafo Estudos posteriores, levando em considerao tambm o fluxo sangneo dos colaterais portossistmicos mostraram que o fluxo porta aumenta muito na hipertenso portal, apesar de sua maior parte circular atravs das colaterais. Desta forma, surgiu uma nova teoria na qual se propunha que o fluxo venoso porta aumentado desempenharia um papel central na patognese da hipertenso porta. Vrios experimentos mostraram que um aumento na resistncia resulta em hipertenso porta, porm um maior fluxo venoso porta no suficiente para elevar a presso porta at os valores observados na hipertenso porta. Assim, o maior fluxo venoso considerado um fator a mais que contribui para a manuteno e a piora da hipertenso porta. Fatores que Influenciam a Resistncia Vascular Qualquer causa que eleve a resistncia ao fluxo sangneo em qualquer local do sistema porta resulta em hipertenso porta. As causas mais comuns so as doenas que aumentam a resistncia na circulao heptica (cirrose e outras doenas hepticas) ou na veia cava porta (trombose, compresso extrnseca). As doenas que causam bloqueio ao fluxo antergrafo heptico tambm causam hipertenso porta mas so mais raras, e apresentam semelhanas hemodinmicas com insuficincia cardaca de baixo dbito. Resistncia Normal
Normalmente o principal local de resistncia ao fluxo sangneo porta a microcirculao heptica, mas este grande leito vascular possui uma resistncia muito baixa, menos de 5mmHg de presso de perfuso so suficientes para manter o fluxo sangneo porta normal (20 ml / min1 /kg). Alm disto, a circulao heptica consegue acomodar grandes mudanas do fluxo sangneo porta com alteraes mnimas na presso porta. A veia porta normal no contribui muito para a resistncia global ao fluxo porta. Resistncia na Hipertenso Porta Na hipertenso porta o padro de resistncia varia acentuadamente. Na hipertenso porta pr-heptica, a resistncia heptica no se modifica, porm em nvel da obstruo da veia porta h um enorme aumento na resistncia. J na cirrose a resistncia na veia porta normal, mas a resistncia heptica, nas reas sinusoidais e ps-sinusoidais apresenta uma acentuada elevao. Quando h hipertenso tambm a circulao colateral influencia a resistncia global ao fluxo portal. Resistncia Vascular na Cirrose O aumento na resistncia vascular heptica ocorre principalmente nos sinusides hepticos (a obstruo pr-sinusoidal e da veia heptica tambm foram sugeridas mas no comprovadas). At recentemente se admitia que o aumento da resistncia vascular heptica da cirrose era uma conseqncia mecnica fixa da distoro da arquitetura vascular heptica causada pela fibrose, cicatrizao e formao de ndulos. Entretanto, existem evidncias cada vez maiores de que a resistncia vascular heptica no fixa na cirrose, mas que h um componente ativo que pode ser modificado por vrios estmulos. Este componente modificvel pode ser devido, em parte, contrao e ao relaxamento ativos dos miofibroblastos dos septos fibrosos que circundam os ndulos e as vnulas terminais. Outras estruturas contrteis podem estar presentes nas clulas sinusoidais e vnulas porta e hepticas e as terminaes nervosas adrenrgicas esto em ntimo contato com essas clulas. Assim, a contrao persistente desses elementos devida estimulao neurognica ou humoral pode contribuir para o aumento da resistncia heptica ao fluxo. Alguns estudos experimentais mostraram que a resistncia vascular de fgados normais e com cirrose pode ser aumentada por vrios vasodilatadores, e esta resposta foi maior em fgados cirrticos, sugerindo uma hiperatividade desses fatores na cirrose. Resistncia Portocolateral
Na fase avanada da hipertenso portal, a circulao colateral pode conduzir mais de 90% do sangue que penetra no sistema porta e, nestes casos, obvio que a resistncia vascular desses vasos pode influenciar bastante a resistncia global ao fluxo sangneo porta e, portanto, presso porta. Esses vasos possuem uma quantidade substancial de msculo liso e podem exibir alteraes ativas no dimetro. Estudos em animais mostraram que a serotonina (5hidroxitriptamina ou 5-HT) faz aumentar a resistncia porta e que haveria participao dos receptores 5-HT na resposta hipertensiva serotonina. A administrao de bloqueadores seletivos do receptor 5-HT2 acarreta queda significativa na presso porta sem modificao na hemodinmica sistmica ou no fluxo porta, sugerindo que a resistncia pr-heptica portocolateral responsvel por parte do aumento da presso porta e que o relaxamento desses vasos pode representar uma nova abordagem no tratamento farmacolgico da hipertenso porta. A resistncia portocolateral pode ser aumentada por vrios agentes farmacolgicos, especialmente os vasoconstritores esplncnicos, e algumas destas substncias so usadas para reduzir a presso porta. Entretanto, este aumento na resistncia portocolateral diminui o efeito redutor da presso porta como foi demonstrado para a vasopressina, propanol e somatostatina, o que determinou a introduo de terapia combinada, acrescentando um nitrovasodilatador associado ao vasodilatador esplncnico para exacerbar a queda da presso porta. Vasodilatao Esplncnica e Aumento do Fluxo Venoso Porta Nos estgios avanados da hipertenso porta observa-se um aumento do fluxo porta o que contribui para a manuteno e o agravamento da sndrome hipertensiva porta. A importncia deste fator tem sido enfatizada em excesso, pois a presso porta continua elevada mesmo quando o fluxo porta reduzido para os valores normais. No obstante, a maior parte do tratamento farmacolgico da hipertenso porta tem consistido em corrigir este fator. O aumento do fluxo venoso pode resultar de uma acentuada vasodilatao arteriolar nos rgos esplncnicos que drenam para a veia porta. Desta maneira, na hipertenso porta o sistema venoso porta exibe simultaneamente um aumento de fluxo sangneo e na resistncia vascular. Muitos mecanismos foram sugeridos para explicar esta extraordinria anormalidade hemodinmica, que provavelmente um fenmeno multifatorial, envolvendo mecanismos neurognios, humorais e locais:
Vasodilatadores Circulantes: Muitas substncias foram propostas, principalmente vasodilatadores de origem esplncnica que sofrem metabolismo heptico e poderiam acumular-se na circulao sistmica em virtude da menor captao heptica causada pela hepatopatia ou por shuntagem portossistmica ou por ambas. Esses vasodilatadores incluem: neuropeptdeos; protaciclina; adenosina; cidos biliares; amnia; endotoxinas; hormnios vasodilatadores gastrintestinais; Glucagon: o vasodilatador humoral para o qual existe mais evidncias de um papel significativo na promoo da hiperemia esplncnica na hipertenso porta. O glucagon um poderoso vasodilatador esplncnico cujos nveis aumentam de maneira acentuada na cirrose e em modelos experimentais de hipertenso porta. O hiperglucagonismo tambm foi implicado na vasodilatao esplncnica que se observa aps shunts portocava cirrgicos. Foi sugerido que o hiperglucagonismo pode ser responsvel por cerca de 30% a 40% da vasodilatao esplncnica da hipertenso porta crnica. O glucagon pode promover a vasodilatao atravs de duplo mecanismo: relaxando o msculo liso vascular e reduzindo a sensibilidade aos vasoconstritores endgenos, como a adrenalina, angiotensina II e vasopressina. Porm h estudos com resultados divergentes, onde na hipertenso porta experimental a vasodilatao esplncnica no esteve necessariamente associada ao hiperglucagonismo. xido Ntrico ou Fator Relaxante Derivado do Endotlio (FRDE) ou Endotelina. Foi sugerido que contribuiria para a vasodilatao e splncnica associada hipertenso portal. Tambm possvel que uma produo insuficiente deste poderoso vasodilatador endgeno contribua para as anormalidades observadas na hipertenso porta. Estudos com outras substncias, incluindo neuropeptdeos, secretina, colecistocinina, polipeptdeo pancretico e estrognios, mostraram que podem induzir vasodilatao esplncnica em doses farmacolgicas, p orm no na amplitude observada e em doses fisiolgicas. Da mesma forma, a reduo de endoxinas e amnia pela neomicina produziram resultados conflitantes.
Vasodilatao Perifrica e Circulao Sistmica Hiperdinmica A vasodilatao esplncnica na hipertenso porta est associada vasodilatao perifrica e a uma circulao sistmica hipercintica. A presso arterial mdia e a resistncia perifrica esto acentuadamente reduzidas, e o dbito cardaco est aumentado. provvel que haja mecanismos comuns entre esta anormalidade circulatria e a vasodilatao esplncnica. Os inibidores do xido ntrico (FRDE) corrigem rapidamente a hipotenso arterial e a resistncia sistmica reduzida, mas h evidncias de que indicam uma resposta diferente da circulao esplncnica daquela observada em outros leitos perifricos. Admite-se que a vasodilatao perifrica desempenhe um papel importante na ativao dos sistemas neurohumorais que induzem a reteno de sdio, expanso do volume plasmtico e o acmulo de ascite nos cirrticos. Portanto, a circulao sistmica apresenta-se acentuadamente vasodilatada apesar dos nveis elevados de vasoconstritores endgenos, pois justamente a vasodilatao perifrica que ativa esses sistemas vasoativos endgenos na tentativa de manter a presso arterial. A vasodilatao e a hipotenso arterial poderiam ser mais acentuadas ainda se o sistema nervoso simptico, o sistema renina-angiotensina e o hormnio antidiurtico no estivessem aumentados; mesmo assim, provavelmente devido a uma maior produo de glucagon e de outras subs-tncias vasodilatadoras, h uma resposta atenuada aos vasoconstritores endgenos na hipertenso porta. No obstante, estudos realizados em pacientes com cirrose e ascite mostraram que apesar da presso arterial e da resistncia vascular sistmica baixas, h territrios vasculares que mostram acentuada vasoconstrio, tais como a artria femural, a artria cubital e os rins. Provavelmente, grande parte da diminuio da resistncia perifrica nesses pacientes poderia ser explicada pela vasodilatao esplncnica. Foi sugerido que a reverso da vasodilatao e splncnica p oderia melhorar a perfuso renal nos pacientes com cirrose, ascite e sndrome hepatorrenal. Volume Plasmtico Expandido O aumento do volume plasmtico uma constante na hipertenso porta e provavelmente devida reteno renal de sdio que acionada pela vasodilatao perifrica. Assim, a expanso do volume plasmtico uma resposta destinada a preencher a rvore vascular dilatada. Esta uma resposta muito precoce. Hipotenso, reteno de sdio e expanso do volume plasmtico ocorrem antes do aumento do dbito cardaco. provvel que um volume plasmtico expandido desempenhe um papel permissivo no aumento do dbito cardaco.
Em alguns casos, o volume sangneo expandido e a circulao hipercintica permitem uma estabilizao hemodinmica, deixando de ocorrer qualquer reteno adicional de sdio. Entretanto, quando os distrbios so mais pronunciados e acompanhados por uma maior fuga transcapilar de albumina, no mais possvel conseguir este tipo de compensao hemodinmica e a reteno de sdio continua, resultando na formao de ascite e edema. A expanso do volume plasmtico comporta uma maior importncia do que se atribua tradicionalmente na patogenia dos distrbios circulatrios da hipertenso porta. Assim, a reduo de volume plasmtico com uma dieta pobre em sdio e o uso da espironolactona representa outro possvel tratamento da hipertenso porta, que poderia ser muito apropria-do para a terapia combinada com tratamentos que agem atravs de mecanismos diferentes. A administrao de diurticos pode ser uma etapa muito importante quando se pretende usar nitrovasodilatadores, pois ser necessrio um volume plasmtico reduzido para manter os efeitos desses agentes.
9.4 DIAGNSTICO DA HIPERTENSO PORTAL

Achados Clnicos Colaterais abdominais visveis; Esplenomegalia comum na hipertenso porta, porm pode estar ausente em alguns pacientes e no especfica, podendo ocorrer por outras causas. Ascite; Encefalopatia heptica; Sangramento gastrintestinal. Nenhum destes achados especfico. Porm, quando esto presentes, a hipertenso porta deve ser aventada.
Exames Complementares Ultrasonografia: Permite avaliar o tamanho do bao e da via porta. Endoscopia Digestiva Alta: a descoberta de varizes esofgicas, gstricas ou ectpicas confirma a existncia de hipertenso porta. RX de Trax: Pode revelar um aumento da veia zigo em relao ao ngulo traqueobrnquico, porm este achado no especfico da hipertenso porta, podendo estar presente em pacientes com insuficincia cardaca ou obstruo da veia cava superior. Veias Hemizigos muito grandes podem determinar uma sombra paravertebral Gasometria esquerda. arterial: pode evidenciar uma hipxia arterial, complicao infreqente da hipertenso porta. Tomodensitometria com injeo de contraste. Ressonncia Magntica.
ESTUDOS HEMODINMICOS Mensurao da Presso Porta o mtodo direto mais apropriado para avaliar a presena e o grau de hipertenso porta. A puno de um ramo intra-heptico da veia porta o mtodo mais comum, que pode ser realizado via percutnea ou por via venosa atravs da via heptica. A ultrassonografia pode ser utilizada para localizar a veia porta ou seus ramos. Durante uma cirurgia abdominal, a presso porta pode ser medida diretamente introduzindo-se uma agulha ou um cateter na luz da veia porta ou uma veia ileal. A cateterizao da veia umbilical tambm permite a mensurao direta da presso porta. Entretanto, ambas as tcnicas exigem anestesia geral e os valores hemodinmicos obtidos nessas condies diferem das mensuraes feitas sem cirurgia, pois a anestesia geral modifica a circulao esplncnica.
Mensurao do Gradiente de Presso Venosa Porta um mtodo indireto amplamente utilizado para avaliar a presso porta por ser simples e seguro. Constitui no gradiente entre a presso em cunha da veia heptica, medida com a ponta do cateter bloqueada numa pequena veia heptica e a presso livre da veia heptica medida da juno da veia heptica com a veia cava inferior.
Critrios para Avaliao Correta da Presso em Cunha: 1 curva de presso estvel; 2 ausncia de refluxo do contraste para dentro do cateter; 3 queda ntida da presso pela retirada do cateter. Nos cirrticos as presses em cunha medidas em diferentes veias hepticas so idnticas. O valor final obtido pelo encunhamento do cateter em duas veias hepticas para obter-se dois valores idnticos. Se houver discrepncia entre as duas mensuraes obtm-se a presso de uma ter-ceira veia heptica. A terceira mensurao em geral idntica a uma das duas mensuraes prvias e ser utilizada como o valor final. Nos pacientes com cirrose a presso numa veia heptica ocluda por um balo fixado na ponta do cateter idntica presso em cunha.
Resultados Normal o gradiente entre presso venosa heptica encunhada e livre varia de 1 a 4 mmHg. Hipertenso Porta extra-heptica: o gradiente est normal. Hipertenso Porta intra-heptica: gradiente est elevado. Hipertenso Porta pr-sinusoidal: o gradiente est ligeiramente elevado, oscilando de 5 a 15 mmHg e a presso porta mais alta que a presso heptica encunhada. Cirrose: o gradiente varia de 10 a 30 mmHg, porm, s vezes, o gradiente inferior ou at normal. Nesses pacientes no se observam as complicaes da doena e as provas hepticas esto normais.
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ENCEFALOPATIA HEPTICA (EH)
Sinonmia Coma Heptico, Encefalopatia Portossistmica, Pr-Coma Heptico A respeito do termo mais adequado optamos por encefalopatia heptica por nos parecer mais abrangente o que tambm compartilhado por vrios autores. No caso especfico da encefalopatia que ocorre na cirrose, ambos os componentes "dficit" metablico do parnquima heptico e shunts portossistmicos esto presentes em graus variados, desta forma, o termo portossistmica negligenciaria a deficincia funcional do fgado, sendo o termo mais inadequado ainda nos casos em que a encefalopatia decorre de insuficincia heptica fulminante (IHF), onde em geral no se observaram colaterais venosos portossistmicos (embora na IHF possa haver desvios dos constituintes do sangue venoso porta para a circulao sistmica atravs de derivaes intra-hepticas). Talvez seja apenas bem empregado quando a encefalopatia decorre das derivaes portossistmicas cirrgicas em que o fgado tenha uma funcionalidade relativamente preservada, no entanto, aqui tambm deve-se excluir os casos de degenerao hepatocerebral onde h "dficits" neurolgicos irreversveis devido leses estruturais no sistema nervoso central. Quanto ao termo coma embora de largo uso e sabidamente corresponda a vrias fases evolutivas, pode dar margens a confuses, pois nem todos reconhecem as fases ini-ciais da encefalopatia como coma, da o uso do termo pr-coma, menos abrangente ainda.
10.1 DEFINIO
uma sndrome neuropsiquitrica que se caracteriza principalmente pela inibio neuronal, de origem metablica e potencialmente reversvel, decorrente de doenas hepticas agudas ou crnicas. Deve-se excluir deste conceito as patologias em que h alteraes estruturais dos neurnios, incluindo a degenerao neuronal, onde os "dficits" neurolgicos so irreversveis e podem ocorrer em associao com doenas hepatocelulares crnicas e derivaes portossistmicas.
10.2 QUADRO CLNICO

O quadro clnico similar a outras encefalopatias e deve-se estar atento presena de sintomas ou de sinais da hepatopatia subjacente (ictercia, ascite, edema de membros inferiores, sinais de alteraes da crase como hematomas, equimoses, gengivorragias, epistaxe, circulao colateral, etc.) para que se correlacionem os quadros, assim como as evidncias de outros distrbios que podem simular a encefalopatia heptica, como a Doena de Wilson, a encefalopatia de Wernicke e os traumatismos cranianos (TCE). Especialmente no paciente etilista onde alm da hepatopatia, o consumo de etanol pode desencadear a Sndrome de Wernicke, por deficincia de tiamina e tambm o estado de embriaguez candidata-o a quedas e acidentes freqentes, podendo ocorrer um TCE. Alm destes, a Sndrome de Abstinncia do lcool pode apresentar sintomas neuropsiquitricos difceis de diferenciar num primeiro momento daqueles de certas fases da EH. A apresentao clnica classicamente dividida em 4 estgios (referentes aos graus de depresso do SNC e no geral similares a todos quadros comatosos, especialmente os de origem metablica).
Encefalopatia heptica / 115
Estgios Clnicos
Estgio I Os primeiros sinais dessa sndrome so alteraes psiquitricas e comportamentais, com reduo sutil da funo intelectual, que reflete principalmente a disfuno prosenceflica bilateral. Inicialmente podem passar desapercebidos no exame mdico de rotina, sendo mais evidentes para os membros da famlia e amigos do paciente. Caracterizam este estgio: confuso mental discreta, irritabilidade, depresso ou euforia; reduo da ateno e lentificao da capacidade de realizar atividades mentais; distrbio do padro de sono. Podem ser relatadas alteraes da personalidade, hipersonia, inverso do padro de sono e deteriorao do rendimento escolar ou no trabalho. Estgio II Neste estgio esto presentes: sonolncia, letargia; "dficits" motores grosseiros; alteraes evidentes da personalidade, comportamento incoveniente, desorientao intermitente (instantes); incapacidade de realizar atividades mentais. Estgio III Torporoso porm despertvel; incapaz de realizar atividades mentais; confuso mental intensa com desorientao no tempo e espao, amnsia, episdios de agitao, agressividade e raiva, fala ininteligvel. Estgio IV o coma propriamente dito. Pode ser subdividido em: IV a: coma com resposta a estmulos dolorosos; IV b: coma sem resposta a estmulos dolorosos. Hlito Heptico Pode ser um sinal clnico til da insuficincia heptica e/ou derivao portossistmica, porm subjetivo, varivel, inespecfico e sua etiologia
no est esclarecida com certeza, podendo ser devida a produtos nitrogenados de pequeno peso molecular do metabolismo das bactrias entricas como os mercaptanos.

Psicometria Os testes psicomtricos podem ser realizados para detectar e quantificar anormalidades sutis na funo mental dos pacientes com doena heptica que no apresentam sinais clnicos evidentes da EH ou que estejam no grau I. Os mais simples so: orientao de tempo, espao e pessoal; lembrana de fatos atuais; sries de subtrao do sete; escrita manual; desenho de figuras; desenho de uma estrela de cinco pontas; teste de conexo numrica lgica, etc. Eletroencefalograma (EEG) As anormalidades do EEG encontradas na EH podem ser teis e em geral tm boa correlao com o estgio clnico, podendo, s vezes, estarem presentes mesmo antes que as manifestaes clnicas sejam evidentes, mas no so especficas e podem ocorrer em outras encefalopatias metablicas como a uremia, a hipercapnia e a hipoglicemia alm de poderem persistir aps a recuperao clnica de um episdio de EH. Nos estgios finais da EH tendem a ocorrer ondas trifsicas paroxsticas e em geral se associam ao prognstico sombrio e reduo progressiva nas amplitudes das ondas sem o retorno de freqncias rpidas, mas com perodos de supresso particularmente ameaadora. O EEG tambm valioso no diagnstico diferencial, podendo revelar distrbios focais, atividade convulsiva e outras alteraes que sugerem um diagnstico alternativo.
Respostas Visuais Provocadas (RVP) A RVP uma avaliao da integridade funcional do SNC em geral e do sistema visual em particular. RVP anormais tm sido encontradas na EH latente (pr-clnica) e os graus de anormalidade eletrofisiolgica da RVP parecem correlacionar-se com o estgio clnico da sndrome. Padres especficos de anormalidade no traado da RVP podem auxiliar na diferenciao entre as diversas encefalopatias. Exames Laboratoriais No h nenhum exame especfico para a EH. Glutamina e Alfa-Cetoglutaramato no Lquor As concentraes liquricas de glutamina e alfa-cetoglutaramato tm mostrado boa correlao com o estgio da EH, porm no se preconiza sua realizao de rotina j que a puno lombar destes pacientes pode estar contra-indicada pela presena de uma c oagulopatia grave ou pela elevao da presso intracraniana (PIC). Amnia Arterial Foi considerado por longo tempo o nico exame laboratorial til no diagnstico da EH, porm tem sido questionada sua utilidade, pois no est presente em todos os pacientes com EH e seus nveis no se correlacionam diretamente com a gravidade da sndrome. Outros exames laboratoriais podem ser teis: para diagnstico e avaliao da doena heptica subjacente aminotransferases, bilirrubinas, eletroforese das protenas, tempo de protrombina.
ou dos fatores desencadeantes como: pesquisa de medicamentos no soro e na urina, nvel sangneo de etanol, culturais de sangue, urina e escarro para investigar quadros infeccio-sos, citolgico e cultural do lquido asctico, pois a peritonite bacteriana espontnea (PBE) pode ser responsvel pela descompensao do paciente,
glicemia a hipoglicemia e a encefalopatia hipoglicmica podem ocorrer na insuficincia heptica, principalmente na aguda e menos c omumente na doena crnica, eletrlitos sricos, principalmente o potssio, gasometria arterial o equilbrio cido-bsico pode ser afetado por vrios fatores, podendo comprometer a funo mental e influenciar as manifestaes da EH. A alcalose o distrbio mais comum, sendo a respiratria mais freqente que a metablica, porm ambas podem ocorrer concomitantemente. A acidose intracelular pode contribuir para a hiperventilao e a alcalose respiratria. O tratamento diurtico (levando deficincia de potssio), os vmitos, a diarria e as transfuses sangneas macias podem causar alcalose metablica. A acidose metablica mais rara e geralmente atribuvel acidose ltica ou insuficincia renal relacionada sndrome hepatorrenal ou acidose tubular renal. J a acidose respiratria costuma acontecer apenas em fases terminais. Uria e Creatinina a elevao da creatinina acima de 2 mg tem valor prognstico.
10.4 ETIOLOGIA
A encefalopatia heptica pode ocorrer sempre que a funo hepatocelular estiver muito comprometida, independente da etiologia da doena heptica. mais freqente nos pacientes com cirrose descompensada.
Fatores Desencadeantes Em nossa experincia com hepatopatias alcolicas s raramente uma hepatite alcolica evolui para encefalopatia, na maioria das vezes isto ocorre na cirrose, especialmente nas de grau severo, e os fatores desencadeantes mais comuns so: Hemorragia Digestiva Alta; Hipocalemia decorrente do tratamento diurtico; Falncia hepatocelular.
Outros fatores tambm podem ser os precipitantes: constipao infeces sobrecarga na ingesto protica alcalose metablica hipocalmica alteraes eletrolticas e cido-bsicas diarria vmitos hipoglicemia hipxia anemia hipotenso paracentese abdominal desidratao azotemia medicamentos hipntico-sedativos (barbitricos, benzodiazepnicos) que exercem seus efeitos neuroinibidores em recptores que potencializam a ao do GABA (complexo ionforo cloreto/receptor benzodiazepnico/ cido gama-aminobutrico).
10.5 PROGNSTICO
O prognstico da encefalopatia heptica depende fundamentalmente do grau de funo hepatocelular remanescente, do tipo de fator desencadeante e da possibilidade de remoo ou correo deste. Por exemplo, num paciente cirrtico sem ictercia ou alteraes da crase sangnea que desencadeia uma encefalopatia por hipocalemia em decorrncia de tratamento diurtico este sendo prontamente diagnosticado e corrigido ter uma recuperao muito melhor do que o paciente com grau avanado de hepatopatia, com ictercia, acentuado prolongamento do tempo de protrombina e que desencadeia uma encefalopatia por hemorragia digestiva intensa por ruptura de varizes esfago-gstricas. Sem dvida o pior de todos os prognsticos ocorre no paciente em fase final de cirrose, com funo hepatocelular totalmente deteriorada, onde o fator desencadeante pode ser at insignificante ou mesmo ocorrer de forma espontnea.
10.6 NEUROPATOLOGIA
No h leses estruturais cerebrais tpicas na encefalopatia heptica. Em alguns pacientes pode ser encontrado um aumento do nmero e do tamanho dos astrcitos (principalmente os do tipo Alzheimer II) no crebro, cerebelo, putamem e globo plido. Estas alteraes podem ser devidas a efeitos txicos da amnia (que se mostrou txica para cultura de astrcitos in vitro) e so reversveis.
10.7 PATOGENIA
O mais provvel que a etiologia seja multifatorial, havendo vrias hipteses sobre sua patogenia. A encefalopatia heptica pode ser devida impossibilidade heptica de remover adequadamente certas substncias do plasma que, direta ou indiretamente, alteram a funo do SNC.
SUBSTNCIAS ENVOLVIDAS NA PATOGENIA DA ENCEFALOPATIA Amnia O papel da amnia no desencadear da encefalopia heptica o mais estudado e o mais aceito dos fatores patognicos. Metabolismo da Amnia A principal fonte de produo da amnia a degradao de aminocidos, aminas e purinas pelas bactrias entricas, podendo ser formada tambm por microorganismos que desdobram a uria e a urease intestinais. Aps produzida, ela levada ao fgado onde convertida em uria e glutamina pelo ciclo de Krebs-Hensleit. Mecanismos Patognicos da Amnia Na insuficincia heptica, este ciclo no funcionar adequadamente e haver aumento da amnia circulante. No crebro esta amnia exerceria aes complexas direta e indiretamente que levariam encefalopatia:
A amnia diminui a formao de alfa-cetoglutarato e aumenta a produo de glutamina no ciclo do cido tricarboxlico, reduzindo o metabolismo energtico cerebral (alguns autores consideram que a alterao energtica seja conseqncia e no causa da encefalopatia e que a glutamina seria derivada das reservas de glutamato e no do alfacetoglutarato). As maiores concentraes de amnia levam excitao neuronal (desinibio neuronal ps-sinptica) em algumas regies do crebro e inibio neuronal em outras. Fatores favorveis na hiptese da amnia a) A amnia aumenta na insuficincia heptica e sua captao pelo crebro e pelos msculos est aumentada; b) a amnia pode produzir encefalopatia (por ex: esta encefalopatia ocorre em crianas com hiperamonemia devido deficincias congnitas das enzimas do ciclo da uria de Krebs-Hensleit; c) as medidas teraputicas que diminuem a absoro de amnia pelos intestinos produzem melhora na encefalopatia heptica. Fatores contrrios hiptese da amnia a) Os nveis plasmticos da amnia no se correlacionam diretamente com o grau da encefalopatia heptica; b) as convulses so raras na encefalopatia heptica enquanto so comuns na intoxicao aguda por amnia e nas sndromes de hiperamonemia congnita. c) a amnia administrada a cirrticos com "dficit" de funo hepatocelular no produz as alteraes eletroencefalogrficas da encefalopatia heptica. Ao Sinrgica de Vrias Toxinas (Mercaptanos, cidos Graxos de Cadeia Curta, Fenis ) Estas substncias tambm funcionam como neurotoxinas e costumam estar aumentadas na encefalopatia, porm em quantias que por si s seriam insuficientes para produzir uma encefalopatia ou coma. Entretanto, a combinao dessas substncias, agindo de modo sinrgico sobre o SNC, poderia levar ao quadro de EH.
Mecanismo de Ao Estas toxinas inibem a Na+K+ATPase, enzima responsvel pelo transporte ativo de sdio e potssio entre o lquido extracelular e o citoplasma celular. Ela encontrada em grandes concentraes no crebro, nas clulas endoteliais dos capilares cerebrais e de outros tecidos nervosos, onde contribui para o controle inico. A inibio desta enzima levaria ao aumento de sdio intracelular e reduo da neurotransmisso. Fatores favorveis teoria das toxinas a) H aumento dos mercaptanos, cidos graxos de cadeia curta e dos fenis na insuficincia heptica; b) os mercaptanos e os cidos graxos de cadeia curta podem acarretar uma encefalopatia; c) doses de amnia menores que as necessrias para desenvolver coma, quando associadas a cido octanico e metanetiol, produzem coma em ratos normais e as concentraes cerebrais dessas toxinas nesses ratos semelhante encontrada em ratos em coma por desvascularizao heptica. Fatores contrrios teoria das neurotoxinas sinrgicas a) No h correlao entre os nveis plasmticos e cerebrais dos mercaptanos e o estgio da EH; b) da mesma forma que a amnia os mercaptanos em altas doses costumam provocar estados convulsivos e estes so raros na EH. Falsos Neurotransmissores Na insuficincia heptica so descritas redues das concentraes neuronais dos verdadeiros neurotransmissores (noradrenalina e dopamina) e aumento das concentraes de serotonina e falsos neurotransmissores (octopamina e feniletanolamina). Estas alteraes levariam reduo na excitao e ao aumento na inibio neuronal. Esta formao de falsos neurotransmissores seriam decorrentes do maior aporte ao crebro dos seus precursores, os aminocidos aromticos. Estes, por sua vez, esto elevados no crebro em decorrncia da diminuio da relao da concentrao plasmtica entre aminocidos de cadeia ramificada e aminocidos aromticos, observada em pacientes com insuficincia heptica crnica. Tambm colabora o aumento da concentrao cerebral de glutamina, decorrente da ao da amnia na clula cerebral e o maior afluxo desta atravs de mecanismos de troca por aminocidos aromticos na barreira hematoenceflica.
Fatores favorveis hiptese dos falsos neurotransmissores a) H aumento dos ditos falsos neurotransmissores na insuficincia heptica; b) a relao plasmtica entre aminocidos de cadeia ramificada e aromticos costuma diminuir em pacientes cirrticos; c) o afluxo de glutamina do crebro relatado em animais com insuficincia heptica; d) em ratos com encefalopatia com leso heptica por galactosamina foi observada diminuio na concentrao de noradrelina e dopamina, diminuio da afinidade dos receptores dopamina e aumento da octapamina no corpo estriado. Fatores contrrios teoria dos falsos neurotransmissores a) As alteraes cerebrais descritas por essa hiptese no produziram coma; b) a administrao intraventricular de octapamina em ratos normais levou intensa reduo da noradrelina no crebro, porm no houve nenhuma alterao na conscincia; c) a relao plasmtica entre os aminocidos de cadeias ramificadas e os aminocidos aromticos nos pacientes com cirrose reflete a reduo da funo hepatocelular, porm no se correlaciona com o grau de encefalopatia heptica; d) a administrao oral ou endovenosa de aminocidos de cadeia ramificada no melhora a encefalopatia heptica; e) esta hiptese implica reduo da neurotransmisso dopaminrgica, porm medicamentos dopaminrgicos, como a L-dopa e a bromocriptina no melhoram a encefalopatia heptica. Alm disto, em coelhos com coma heptico no houve alteraes significativas nos receptores dopaminrgicos ps-sinpticos. Portanto, no parece que as alteraes da neurotransmisso dopaminrgica desempenhem funo importante na patogenia da encefalopatia heptica; f) a bipsia cerebral de pacientes cirrticos que morreram com encefalopatia heptica mostrou concentraes maiores de noradrenalina e dopamina e diminuio da octopamina justamente ao contrrio das alteraes previstas por essa hiptese.
GABA Estrutura do neurotransmissor GABA: Constitui-se num complexo subdividido farmacologicamente em: um receptor GABA um receptor BZ ionforo cloreto com receptores barbitrico Fisiologia do Complexo GABA Estes receptores esto relacionados alostericamente. A ativao do receptor GABA abre o ionforo cloreto, aumentando a permeabilidade da membrana neuronal ao Cl , este entrar no neurnio, causando a hiperpolarizao da membrana, fenmeno que a base da neurotransmisso inibitria GABArgica. J o receptor BZ controla a eficcia do GABA na abertura do ionforo do Cl . Assim, os agonistas dos receptores BZ (ex. benzodiazepnicos) aumentam a freqncia das aberturas do canal de Cl produzidas pelo GABA. Mecanismos Patognicos da GABA na EH Haveria 3 mecanismos possveis para explicar o aumento da neurotransmisso GABArgica na insuficincia heptica: a) maior disponibilidade de agonistas GABA: Alguns autores relatam que a EH estaria associada ao aumento dos nveis plasmticos de GABA, proveniente da produo intestinal. Embora no comprovado ainda, na insuficincia heptica haveria uma maior permeabilidade da barreira hematatoenceflica ao GABA, e este, sendo captado pelos neurnios atingiria os receptores GABA e intensificaria a neurotransmisso GABArgica. b) aumento da quantidade ou afinidade dos receptores do GABA: Na EH de vrios modelos animais foram observados aumentos na quantidade de receptores GABA e/ ou BZ, porm esta observao no constante e necessita maior comprovao. c) potencializao alostrica da ao do GABA: devido presena de agonistas para os receptores benzodiazepnicos (BZ) e barbitricos. A participao do receptor GABA/BZ na EH no depende apenas do aumento dos nveis sricos do GABA, do aumento da permeabilidade da barreira hematoenceflica ao GABA ou da quantidade de receptores GABA, embora estes intensifiquem o tnus GABArgico. Estudos com animais sugerem que haveria um aumento funcional do tnus GABArgico mediado alostericamente pelo receptor BZ, provaEncefalopatia heptica / 125
velmente devido existncia de uma substncia endgena com propriedades semelhantes ao diazepam. Fatores favorveis a teoria do complexo GABA a) Neurnios do SNC de coelhos com EH mostraram-se 3 a 5 vezes mais sensveis que de controles depresso por agonistas GABA em experincias in vitro. Por outro lado, a administrao de antagonistas dos receptores BZ (flumazenil) aumentou significamente a atividade dos neurnios nos coelhos com EH; b) o flumazenil melhorou a conscincia e reduziu as alteraes do EEG em pacientes com EH. Fatores contrrios teoria do complexo GABA a) Embora a administrao de antagonistas BZ produza melhora das condies mentais em alguns pacientes, estas so temporrias e no influenciam a taxa de sobrevivncia do paciente com EH.
10.8 TRATAMENTO DA ENCEFALOPATIA HEPTICA1

Os princpios gerais de tratamento da encefalopatia heptica, independente de sua etiologia devem visar: 1) medidas para melhora da funo hepatocelular (atualmente somente medidas exclusivamente experimentais, salvo o transplante heptico, so disponveis); 2) fatores precipitantes identificados devem ser prontamente corrigidos (incluindo distrbios cido-bsicos e hidroeletrolticos, uso de drogas depressoras do Sistema Nervoso Central, infeces de qualquer espcie, hemorragia digestiva, uso de drogas hepatotxicas, distrbios do metabolismo da glicose, pancreatite e hipertenso intracraneana concomitantes); 3) manobras de minizao da interao entre bactrias entricas e produo de compostos nitrogenados por meios farmacolgicos e /ou mecnicos; 4) preveno e /ou tratamento de quaisquer complicaes que tendam a exacerbar a encefalopatia heptica (especialmente hipoxemia). As medidas especficas envolvem a saber:
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Mauro Srgio Bertelli, autor deste item (10.8), Mestre em Farmacologia PE FFCM/PA e Professor das disciplinas de Farmacologia e Gastroenterologia e Hepatologia da UCS.
DIETA E NUTRIO A despeito da reduo da ingesta protica total ou parcial ser preconizada, um balano nitrogenado positivo deve ser encorajado no paciente com encefalopatia heptica, a fim de minimizar perda muscular e otimizar funo hepatocelular, desde que no haja intolerncia protica (agravamento das condies do paciente pelo aumento de compostos nitrogenados circulantes). A protena de origem vegetal hidrolizada no prefervel em funo de seu pretenso efeito laxativo atribudo ao seu contedo em fibras e glicdios no-absorvveis. No entanto, maior nmero de investigaes clnicas so necessrias antes de considerarmos tal reposio nutricional como tratamento sistemtico.
AMINOCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA A despeito da constatao de reduo liqurica e srica dos aminocidos: leucina, isoleucina e valina, alm de treonina e argina na vigncia da encefalopatia heptica, no h evidncia clnica de que sua suplementao, atravs de nutrio parenteral ou enteral, tenha efeitos benficos na sobrevida desses pacientes, embora possam ser utilizados naqueles pa-cientes que necessitem suporte calrico/protico, a fim de manter balano nitrogenado positivo, especialmente desnutrido.
LIMPEZA MECNICA DOS CLONS Constitui fator importante no tratamento, de baixo custo e de alta eficcia, facilmente alcanado atravs de enemas de limpeza, colnica com gua tpida associados ou no ao glicerol e utilizados de forma sistemtica. No estimulamos o uso de manitol ou glicerol por via oral, conforme preconizado por alguns autores, em funo do freqente agravamento das condies hidroeletrolticas nos pacientes submetidos intensa catarse osmtica.
ANTIBITICOS O uso de antibiticos ou quimioterpicos visando a diminuio da flora entrica provou ser extremamente til no tratamento da encefalopatia heptica. O frmaco ideal para tal fim deve reunir as qualidades de pobre absoro e espectro que abranja a flora bacteriana entrica. Classicamente, o antibitico preconizado a neomicina que, embora no-comercializada no Brasil, pode ser obtida em algumas drogarias de manipulao em nosso meio mediante importao. As tetraciclinas (especialmente a oxitetraciclina) tambm podem ser utilizadas, no entanto, devido ao aparecimento freqente e precoce de resistncia bacteriana, seu uso crnico proibitivo. Recentemente, Morsan e colaboradores determinaram a i mportncia da flora anaerbica colnica na formao de compostos nitrogenados e, em estudo comparativo usando metronidazol e neomicina concluram pela eficcia semelhante de ambos, tornando o metronidazol uma alternativa plausvel, especialmente em nosso meio, a despeito de sua maior absoro sistmica em relao neomicina.
LACTULOSE E LACTITOL Pela ausncia de dissacaridases nos microvilos intestinais, a lactulose e o lactitol, incapazes de serem degradados, produzem efeito osmtico levando limpeza entrica mecnica e, alm disso, por sua degradao pela flora intestinal em cido ltico e outros cidos orgnicos com subseqente alterao do PH intraluminal tm efeito direto sobre esta mesma microflora, alm de eventual efeito quelante de compostos nitrogenados. Seguramente so os frmacos de escolha para o tratamento ambulatorial de pacientes com insuficincia heptica severa, com sinais encefalopticos crnicos. O lactitol apresentaria vantagens tericas sobre a lactulose no que diz respeito palatabilidade e conseqente aceitao do tratamento por parte do paciente; contudo, dificilmente obtido em nosso meio. Tais produtos ainda apresentam vantagens de possurem efeito sinrgico com os antibiticos acima relatados e podem ser utilizados por via retal sob a forma de enemas nos pacientes incapacitados de os receber por via oral.
TRANSPLANTE HEPTICO Em centros em que tal procedimento exeqvel, constitui-se em tratamento definitivo, embora necessite de aporte tcnico e condies de suporte de difcil acesso em nossa realidade mdica atual.
DROGAS EXPERIMENTAIS Baseado na teoria dos falsos neurotransmissores na gnese da encefalopatia heptica, o uso de levadopa e bromocriptina, ambos agonista do dopaminrgicos, este ltimo com um possvel efeito antiserotoninrgico associado provaram benefcios em pacientes com encefalopatia heptica crnica com exacerberaes freqentes, embora seu uso sistemtico carea de maior comprovao cientfica. O uso de insulina associado ao glucagon experimentalmente parece aumentar a capacidade regenerativa heptica, assim como extratos citoslicos de hepatcitos sob regenerao, embora tais fatos necessitem de comprovao de eficcia em humanos. O uso de interferon em hepatite viral fulminante pode diminuir a necrose heptica macia, assim como o uso de prostaciclinas. No entanto, o seu sucesso depende fundamentalmente de uso antes do desenvolvimento da encefalopatia. Em virtude da nova teoria do papel do sistema GABArgico da gnese da encefalopatia heptica, os antagonistas ao receptor benzodiazepnico do receptor GABArgico como o flumazenil (Ro 15-1788 Laboratrio Hof-fman-Roche) provaram determinar melhora do status neurolgico de animais submetidos a modelo experimental de coma heptico. Tal medicamento encontra-se atualmente em fase de experimentao clnica. A despeito da falta de estudos controlados, o tratamento da sndrome de hipertenso intracraneana provocado por edema cerebral de provvel mecanismo vasomotor, atravs do uso de manitol endovenoso em bolo (1gr/Kg EV de 1/1 hora), talvez tenha lugar na teraputica do coma heptico, especialmente quando houver possibilidade de monitorizao da presso intracraneana e naqueles pacientes em estgio III e IV da encefalopatia heptica, uma vez que o achado de edema cerebral como provvel fator determinante do bito nestes pacientes da ordem de 38%.
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HEMORRAGIA POR VARIZES DE ESFAGO
Representa a complicao mais temida e grave da hipertenso portal e uma das principais causas de bito. O sangramento das varizes e quais as que apresentam o maior risco de sangrar novamente so questes difceis de responder. A esofagite concomitante parece no ser fator importante como j foi demonstrado experimentalmente. Vrios fatores foram considerados como pregnosticadores de sangramento; eles incluem o tamanho das varizes, a presso intravaricosa, a classificao de Child, as marcas ou manchas sobre os canais varicosos e as aranhas vasculares. Resumindo os vrios trabalhos j realizados chega-se concluso de que o sangramento mais provvel nos pacientes mais enfermos (classificao de Child) e com varizes calibrosas. A relao com o tamanho das varizes fcil de entender, quanto maior o dimetro maior ser a tenso da parede, at mesmo quando a presso portal for a mesma. Fica claro tambm nas vrias estatsticas que os pacientes com hepatopatia avanada sangram mais, independente dos outros fatores de risco para o sangramento.
11.1 TERAPIA DA HEMORRAGIA ATIVA

As medidas gerais para tratar os pacientes com hemorragia varicosa so essencialmente as mesmas adotadas para qualquer paciente com sangramento gastrintesinal alto. So usadas solues salinas e sangue, atravs de veias de grande calibre, fatores de coagulao e plaquetas quando indicado. O local e a atividade do sangramento devem ser determinados
por endoscopia. Ressaltamos que 30% dos cirrticos que sangram so por outras causas alm das varizes e no sero beneficiados com medidas visando ao tratamento da hipertenso portal ou diretamente dirigidas s varizes. Ao realizar a endoscopia, prudente fazer antes uma lavagem gstrica por sonda no sendo preconizada a gua gelada e sim morna, a fim de determinar se o sangramento ativo e tentar retirar o sangue que est no estmago a fim de que o exame endoscpio seja mais completo e mais fcil de ser realizado. Se o estado mental do paciente estiver alterado em virtude de encefalopatia associada prudente intubar a via respiratria, prevenindo, assim, a aspirao antes de iniciar qualquer tipo de lavado gstrico ou endoscopia.
VASOPRESSINA A arginina vasopressina um hormnio polipeptdeo com nove aminocidos. um poderoso vasoconstritor que reduz acentuadamente o fluxo venoso e a presso portal. Pode ser administrado por via intraarterial com uma infuso seletiva, na forma de jatos ou infuso contnua na veia. A via intravenosa to eficaz como a arterial, alm de ser mais segura e mais fcil de utilizar. A dose habitual de vasopressina de 0,1 a 1,0 u /min com uma dose nica e inferior a 0,4 u /min nos pacientes ou com doena vascular conhecida. Existem controvrsias nos numerosos ensaios clnicos no sentido de demonstrar a eficcia ou no da vasopressina. Parece haver certa tendncia para algum benefcio.
SOMATOSTATINA um peptdeo natural com muitos efeitos inibitrios sobre a funo gastrintestinal. Sua meia vida, muito curta, limitou sua utilizao clnica, porm a elaborao do anlogo octapeptdeo cclico de ao mais longa (octreotdeo) fez ser um agente mais interessante para o tratamento de ampla variedade de problemas gastrintestinais. Exerce um efeito sobre a circulao mesentrica que parece resultar em uma queda do fluxo sangneo portal. Os trabalhos demonstram que o efeito somastotatnico igual ou melhor do que a vasopressina, para o controle das hemorragias por varizes e com menos complicaes.
Hemorragia por varizes de esfago / 131
BALO DE SENGSTAKEN-BLAKEMORE Pode ser usado como coadjuvante do tratamento antes da escleroterapia. Seu uso problemtico em virtude da alta taxa de complicaes, alm do que deve ser usado por mdico ou enfermeira com grande experincia.
ESCLEROTERAPIA Os estudos sobre a eficcia da escleroterapia endoscpica comearam a aparecer em 1970 com uso dos endoscpicos flexveis e fibras ticas. difcil avaliar os mltiplos relatos sobre a escleroterapia endoscpia em virtude das tcnicas serem extremamente variadas, para conseguir erradiao das varizes. Sem entrarmos em detalhes das vrias tcnicas e discusso das mesmas, nos aparece que a maioria dos endoscopistas realiza a esclerose das varizes com apenas um endoscpio e uma agulha para escleroterapia. O sulfato tetradecil de sdio e o morruato de sdio so os agentes esclerosantes mais comumente usados nos EUA. Na Europa mais usado o oleato de etanolamina e polidocanol, o ltimo em geral para injees paravaricosas. Nossa experincia com o uso do oleato de etanolamina. Os vrios trabalhos mostram que o ideal ainda no foi elaborado. No tratamento das varizes de esfago, sempre repetimos a esclerose na primeira semana e, aps, de 20 em 20 dias. A dose de etanolamina que usamos raramente ultrapassa a 10ml por sesso. Em mdia o tratamento se completa no fim de 06 a 08 sesses. Quanto aos resultados, ensaios randomizados de escleroterapia teraputica clnica, mostram uma reduo no nmero de mortes em torno de 25%. As complicaes da esclerose variam desde disfagia at perfurao de esfago e morte. Dor torcica e febre ocorrem em at 40% dos pacientes. A bacteremia ocorre em 05% a 10%, porm no constitui perigo significativo. A ulcerao freqentemente mais comum nos pacientes de alto risco. As lceras rasas podem significar uma esclerose eficaz e eventualmente apresentam h emorragia secundria.
INJEO ENDOSCPICA DO POLMERO A injeo endoscpia do adesivo tecidual n-butil 2-ciano-acrilato (Histoacryl) para o tratamento de varizes esofgicas est sendo realizada recentemente. um agente adesivo tecidual que endurece em 20 segun132 / lcool e Fgado EDUCS
dos. Admite-se com o acrilato conseguir um controle mais rpido do sangramento com menos efeitos colaterais, mas h um grande incoveniente de envolver o risco de danificar o equipamento endoscpico.
LIGADURA ENDOSCPICA DE VARIZES Realizada semelhana da ligadura de hemorridas est sendo testada por alguns colegas do Brasil com bons resultados e custos relativamente reduzidos. Tem vantagens sobre a esclerose com medicamentos no tocante aos efeitos colaterais, mas, por outro lado, existe a necessidade do uso de tubo externo com 25cm de comprimento e sedao do paciente. A colocao da bandagem relativamente simples, no lugar de cada ligadura forma-se uma lcera superficial que no to profunda como na escleroterapia convencional e geralmente cicatriza de 14 a 16 dias. Um trabalho preliminar com uma tcnica que combina escleroterapia mais ligadura sugere que a erradicao de varizes esofgicas pode ser conseguida com uma mdia de apenas trs sesses de tratamento e pode implicar menos recidiva de sangramento que qualquer tcnica usada isoladamente.
VARIZES GSTRICAS Cerca de 10% a 15% dos pacientes que sangram tm varizes fndicas visualizadas na endoscopia. O uso de esclerose convencional, nesses casos, no parece ter muito sucesso e a taxa de complicaes mais alta. A terapia combinada com ligadura de varizes seguida de injeo de 01 a 02 ml de sulfato de tetracedil de sdio a 1% dentro das varizes abaixo do local da ligadura demonstrou um controle efetivo da hemorragia tanto a longo quanto a curto prazo. O uso do omeprazol importante nesses casos para diminuir a acidez. Finalmente, para os pacientes que no respondem terapia endoscpica, o procedimento SPIT a melhor conduta.
TRATAMENTO CIRRGICO Quando a terapia clnica e endoscpica falham, os cirurgies e o radiologista devem ser recorridos para a soluo do problema. As inmeras maneiras que o cirurgio dispe para resolver o sangramento das varizes esofgicas estaro sempre relacionadas com a gravidade da
varizes esofgicas estaro sempre relacionadas com a gravidade da hepatopatia. (Classificao de Child). O procedimento mais simples e com menos risco consiste em chulear a variz suspeita e encerrar rapidamente a cirurgia abdominal; no entanto, a taxa de insucesso muito alta. A cirurgia com shunts porto sistmico altamente eficaz, mas est associada morbidez e mortalidade elevadas, principalmente com o paciente classe C de Child. H vrios tipos de shunts porto sistmicos: portocava-trmino lateral, portocava ltero-lateral, mesocava (enxerto em H), espleno renal com esplenectomia, espleno renal distal e outros menos freqentes. Dois grandes fatores pesam na deciso da escolha do shunts: o tempo necessrio para realizar a cirurgia (os pacientes mais graves necessitam operaes mais rpidas) e a quantidade de fluxo sangneo portal que persiste aps o procedimento, pois sabe-se que um fluxo menor corresponde a um maior risco de encefalopatia. O shunt espleno renal constitui provavelmente a melhor operao global, porm tem alguns inconvenientes. A operao tecnicamente mais difcil alm de no ser bem tolerada em pacientes com ascite volumosa. Uma abordagem mais cuidadosa e alternativa para os pacientes com varizes esofgicas sangrantes a seco esofgica. Sigiura e Tutagawa relataram sua experincia com 276 pacientes que haviam sido submetidos a uma seco esofgica, vasotomia seletiva, desvascularizao paraesofgica, esplenectomia e piloroplastia. A taxa de sobrevida era de 83% aos 07 anos com recidiva de sangramento de apenas 2,3%. Vrios pesquisadores concluram que a seco esofgica poderia ser aventada se o paciente voltasse a sangrar aps duas seces de escleroterapia endoscpica, entretanto a seco esofgica est teoricamente contra-indicada em virtude de maior risco de sangramento atravs da anastomose, quando fica prxima de uma lcera profunda produzida pela escleroterapia endoscpica. A abordagem cirrgica final para um indivduo com um sangramento varicoso intratvel o transplante de fgado.
TERAPIA RADIOLGICA-EMBOLIZAO E SHUNTS A cateterizao da veia coronria e de todas as colaterais que alimentam as veias gstricas e esofgicas, a partir da veia esplnica, permite ao radiologista embolizar e, conseqentemente, ocluir esses vasos. A ocluso feita com solues hipertnicas esclerosantes e gomas teciduais, trombina, esponjas hemostticas ou espirais metlicas. O controle do sangramento foi conseguido com sucesso em 75% dos casos dos pacientes tratados assim, mas 40% tiveram um novo sangramento num perodo de dois a seis meses. Novo mtodo, quando
mento num perodo de dois a seis meses. Novo mtodo, quando falham as tcnicas endoscpicas, o shunt portocava intra-heptico transjugular (SPIT). Definida a anatomia da veia porta o radiologista manobra o cateter da veia jugular para a veia heptica. A seguir utilizando uma tcnica semelhante quela de uma bipsia heptica transjugular um cateter munido de uma agulha na ponta passado atravs do parnquima heptico em busca de um dos principais ramos da veia porta. O trajeto dilatado e canulado com endoprteses de fios metlicos entrelaados.
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TRATAMENTO DA ASCITE NA CIRROSE HEPTICA
Na grande maioria dos casos, a ascite no constitui grande problema para um tratamento eficaz. Temos encontrado dificuldades na razo direta do grau de severidade de hepatopatia. Nos casos da doena avanada, a ascite poder ser rebelde, mas nessas situaes no ela que nos preocupa e sim a insuficincia hepatocelular que acompanha o caso. Diante deste quadro, o tratamento da ascite, a no ser em casos de peritonite bacteriana associada, passa a ser secundrio na maioria dos pacientes. Os pacientes que apresentam ascite pela primeira vez so tratados com apenas restrio salina e repouso e a regresso comum nesses casos. A introduo de diurticos deve ser feita se falhar esta tentativa. importante, antes de administrar diurticos, que o mdico se certifique de que a albumina plasmtica seja superior a 3g e que o paciente no esteja desidratado. A restrio hdrica recomendada em casos avanados, tendo como parmetro nveis de sdio inferiores a 130mEq./l. O diurtico de escolha para iniciar o tratamento a espirolactona pela segurana e vantagens que apresenta. Seus efeitos colaterais no costumam ser comuns, mas o paciente pode apresentar ginecomastia e hiperpotassemia. Temos que ter em conta que a avaliao do efeito diurtico da espirolactona dever ser feita de 04 a 05 dias aps o incio do tratamento. No havendo resposta satisfatria, poderemos fazer uso dos diurticos de ala e dentre esses os tiazdicos e o furosemide so os usados. O uso dos diurticos de ala sempre deixam um risco maior de instalao da encefalopatia heptica, por isso um controle dos eletrlitos, da creatinina, da uria e da albumina so importantes nesses casos. Usamos a paracentese muito raramente, pois quando a ascite no responde ao tratamento na maioria dos casos est associada a uma PBE ou a um quadro da doena muito avanado, s vezes em fase final da enfermidade. Se usada a paracentese, a reposio de albumina passa a ser fundamental.
Os diurticos osmticos, tipo manitol, eventualmente podem beneficiar o paciente.
Tratamento da ascite na cirrose heptica / 137
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PERITONITE BACTERIANA ESPONTNEA
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A peritonite bacteriana espontnea (PBE) passou de uma situao pouco descrita, na dcada de 70, para uma realidade cotidiana nos anos 80. Entendemos por PBE a infeco do fluido de ascite, sem haver um foco intra-abdominal aparente casual da infeco. Ao analisarmos as casusticas, com infeco espontnea do lquido de ascite, descritas na literatura, observamos a descrio de duas variantes dessa doena. O significado da primeira situao, ascite neutroflica (AN), permanece obscuro. Nesse caso, no conseguida a identificao do microorganismo em um paciente com manifestaes clnicas e laboratoriais de PBE, o que talvez seja resultante de falso negativo do exame bacteriolgico. Para alguns casos, talvez se possa sugerir que ocorra a resoluo espontnea de uma PBE. As defesas do organismo eliminam a bactria, sem a utilizao de antibioticoterapia, permanecendo, entretanto, um nmero de polimorfonucleares elevado no lquido de ascite. O fato de sintomas, sinais e mortalidade serem semelhantes aos da PBE, os achados de hemocultura serem positivos em 33% a 57% dos casos e de que os pacientes que sobrevivem a essa situao ou PBE com freqncia alternarem os quadros sugere ser a AN uma variante da PBE. Estima-se que, em at 35% dos casos de pacientes com PBE, no seja isolado microorganismo. Em nossa srie, este percentual atingiu 37%. A outra variante a considerar aquela rotulada de bacterioascite (BA). A presena de bactrias no lquido de ascite chamada de bacteri1
Angelo Alves de Mattos, Autor deste captulo, Professor Titular da Disciplina de Gastroenterologia da Fundao Faculdade Federal de Cincias Mdicas de Porto Alegre; Coordenador do Curso de Ps-Graduao em Hepatologia da FFFCMPA da Irmandade da Santa Casa de Mis ericrdia de Porto Alegre (ISCM); Mestre, Doutor e Livre Docente em Gastroenterologia. Peritonite bacteriana espontnea / 137
oascite e, quando no h sintomas, de bacterioascite assintomtica. Representa o intervalo entre a entrada da bactria na cavidade peritoneal e sua eliminao ou o desenvolvimento de peritonite. Os pacientes com BA parecem representar um estgio inicial da PBE ou, possivelmente, um estado de equilbrio transitrio entre o hospedeiro e seu agente agressor, que pode ser rompido a qualquer momento. A maior parte dos autores considera a BA como um estgio precoce da colonizao bacteriana. Inicialmente era considerado infreqente o achado de bactrias em pacientes assintomticos, sendo, no entanto, encontrado maior percentual em estudos em que a cultura do lquido de ascite era feita de forma independente dos achados clnicos. Assim, aps a implementao da paracentese em pacientes com hepatopatia crnica e ascite, independentemente do quadro clnico, houve um aumento de freqncia de quatro vezes de exames bacteriolgicos positivos em pacientes com sintomas sugestivos de PBE, e de doze vezes em pacientes sem esses sintomas. Embora o percentual de BA seja variado na literatura, Pinzello e colaboradores e Runyon, em estudos prospectivos, observaram que 35% a 32%, respectivamente, de seus pacientes com infeco do lquido de ascite apresentavam essa situao. Estes percentuais vm ao encontro de nossos achados. Do ponto de vista prtico, consideramos PBE aqueles casos em que, na cultura do lquido de ascite, h crescimento bacteriano; o exame citolgico mostra contagem de polimorfonucleares (PMN) maior ou igual a 250 clulas por mm e h ausncia de fonte intra-abdominal de infeco. Consideramos AN aqueles casos em que no h crescimento bacteriano na cultura do lquido de ascite, porm a contagem de PMN igual ou superior a 500 clulas por mm, na ausncia de fonte intra-abdominal de infeco. Nesses casos, no deve haver evidncia do uso de antibitico nos ltimos trinta dias que precederam a paracentese e deve ser excluda a possibilidade de tuberculose e carcinomatose peritoneal, pancreatite e de ascite hemorrgica com base em estudos apropriados do lquido de ascite. BA considerada quando um microorganismo isolado no lquido de ascite com uma populao de PMN inferior a 250 clulas por mm, sem haver evidncia de fonte de infeco intra-abdominal. A PBE e suas variantes constituem uma complicao que se desenvolve freqentemente em pacientes cirrticos com ascite, principalmente quando de etiologia alcolica. A sua incidncia oscila entre 4% a 27%. Tm um prognstico reservado, variando a mortalidade de 30% a 95%, dependendo da srie avaliada e da poca do estudo. Em nossa experincia, a incidncia e a mortalidade foram de 20% e 48% respectivamente.
A patogenia da PBE ainda no est bem esclarecida. As rotas provveis para que a bactria cheque ao peritnio so diversas. Dentre as possveis, destacaramos: a) diretamente atravs da parede do trato gastrintestinal; b) atravs das trompas de Falpio, na mulher; c) atravs do sistema linftico; d) atravs da via hematgena, que parece ser a rota mais aceita. A bacteremia espontnea pode ser a justificativa lgica para explicar a grande variedade de bactrias e focos primrios de infeco encontrados nos pacientes com PBE. Outro forte argumento a seu favor o fato de que, em quase 50% dos casos, o mesmo microorganismo isolado simultaneamente no sangue e no lquido de ascite. A bacteremia transitria no um evento raro, podendo ocorrer depois de trauma mnimo. descrita aps manipulao dentria ou gengival; aps intubao endotraqueal; aps massagem de algum foco infectado; aps instrumentao no-cirrgica do trato urinrio; aps perodos menstruais e mesmo em pessoas aparentemente hgidas. Manipulaes radiolgicas ou endoscpicas, com ou sem escleroterapia, e mesmo enemas de limpeza usados inclusive como teraputica na encefalopatia porto-sistmica em pacientes com hepatopatia crnica podem precipitar a entrada de bactrias na corrente sangnea, de maneira semelhante s j citadas. Todavia, no provado que estes procedimentos aumentem o risco de PBE. provvel que a bacteremia portal tambm ocorra de forma espontnea, mas que os filtros hepticos removam os microorganismos antes de entrarem na circulao sistmica. A mucosa intestinal funciona como uma barreira s bactrias intestinais e s toxinas. Sobre certas circunstncias esta barreira pode ser rompida, permitindo bactria translocar a parede intestinal e ter acesso circulao sangnea. Os trs principais mecanismos implicados em explicar a translocao bacteriana, que no podem ser excludos em um paciente com hipertenso portal, so: alterao da flora intestinal, diminuio das defesas do hospedeiro e alterao da permeabilidade da mucosa intestinal. Entende-se por translocao bacteriana a passagem de bactrias nopatognicas, que normalmente colonizam o trato gastrintestinal, pelo epitlio mucoso, infectando stios distantes como ndulos linfticos mesentricos, bao e fgado. A translocao de bactrias do intestino pode ocorrer de forma intermitente nos pacientes com hipertenso porta e pode se constituir em importante mecanismo na patognese da PBE.
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Assim, poder sobrevir um quadro de PBE devido incapacidade do fgado em remover as bactrias da corrente sangnea, pois as anastomoses porto-sistmicas, tanto intra quanto extra-hepticas, permitem que as bactrias realizem um curto-circuito, fugindo captao do sistema retculoendotelial, o qual, provavelmente, seja o maior stio de remoo das bactrias. Independentemente destes fatores, a persistncia da bacteremia e a extenso da infeco podem estar aumentadas pelos defeitos das defesas do hospedeiro. "Dficit" da imunidade celular, da funo bactericida do soro, dos nveis de complemento, da capacidade de opsonizao, da quimioatrao leucocitria, da concentrao de fibronectina e da funo leucocitria podem comprometer a depurao das bactrias. A m nutrio e o alcoolismo que, com freqncia, acompanham esses pacientes so tambm reconhecidos como causa de queda dos mecanismos de defesa. Por outro lado, o lquido peritoneal que normalmente tem uma atividade antimicrobiana, perde parte dessa capacidade no doente cirrtico. A opsonizao, processo que envolve a superfcie do microorganismo com imunoglobulina ou com o complemento, fundamental fagocitose e, no cirrtico, o ndice opsnico do fluido de ascite baixo. A concentrao do 3 e 4 componentes do complemento a metade daquela encontrada no fluido peritoneal normal. Assim, o paciente cirrtico se torna particularmente sensvel ao desenvolvimento da PBE. Em estudo prospectivo, quando avaliamos o nvel de complementos e imunoglobulinas de uma populao de 50 pacientes cirrticos com ascite estril, observamos ser o mesmo significativamente menor quando comparado com aquele encontrado em derrame peritoneal de outras etiologias. Tambm foi demonstrado que a concentrao de protenas no lquido de ascite menor naqueles pacientes com PBE, havendo uma estreita correlao entre a atividade opsnica, a concentrao de protenas e os nveis de complemento. Pacientes com concentrao de protenas, no lquido de ascite, inferior a 1g/dl tm maior risco de desenvolver PBE. Em uma srie por ns estudada, observou-se uma associao entre o nvel de protenas proposto e os grupos de pacientes avaliados, havendo um nmero significamente maior de casos com uma concentrao de protenas aqum do nvel crtico discriminativo escolhido nos grupos com PBE e AN. Foi observado, por outro lado, que a concentrao protica do lquido peritoneal aumenta durante a diurese. Se o nvel de complemento tambm aumenta, como parece ocorrer, a terapia com diurtico teria um papel profiltico.
importante salientar que a atividade bactericida e opsnica da ascite e a concentrao de vrias substncias defensivas no derrame peritoneal, como as imunoglobulinas, a fibronectina e o complemento variam nos pacientes cirrticos, justificando uma suscetibilidade individual no desen-volvimento da PBE. Runyon considera que os pacientes com PBE, AN e BA teriam, respectivamente, uma atividade opsnica no lquido de ascite, baixa, moderada e boa, justificando, assim, o motivo pelo qual surge uma ou outra troca clnica. Em resumo, poderamos afirmar que, na patognese da PBE, h um envolvimento de uma bacteremia a colonizar uma ascite suscetvel infeco por "dficit" de sua atividade antimicrobiana endgena. Do ponto de vista epidemiolgico, h um predomnio da PBE em pacientes do sexo masculino. A idade mdia de nossos pacientes foi de 42,17 anos, variando de 3 a 73 anos, semelhante quela descrita nos trabalhos publicados. A predominncia da cor branca descrita. A doena heptica de base mais freqente diagnosticada nos 65 episdios por ns analisados foi a cirrose (89%). Em 55% desses casos, o lcool foi considerado o agente responsvel pela hepatopatia. Estes achados correspondem queles da literatura. A forma de apresentao clnica da PBE extremamente pleomrfica, variando desde os pacientes assistemticos at aqueles com quadro de peritonite franca. No entanto, entendemos que a maior parte compreende aqueles casos com manifestaes oligossintomticas. Classicamente, a PBE caracterizada por febre de incio abrupto, calafrios, dor abdominal, sinal de Blumberg presente e diminuio dos rudos hidroareos. Nuseas, vmitos e diarria so achados comuns. A febre o achado mais comum, ocorrendo em 50% a 80% dos pacientes. Hipotenso e manifestaes de encefalopatia porto-sistmica so descritas com freqncia, embora a primeira, atualmente, tenha sido descrita com menor freqncia, presumivelmente devido a um diagnstico mais precose. A ausncia de sintomas abdominais varia de 7% a 54% dos casos. Este quadro se sobrepe quele encontrado em um paciente com hepatopatia crnica descompensada. Com freqncia, os pacientes se apresentam com manifestaes frustras do tipo febre de origem obscura, encefalopatia porto-sistmica, dor abdominal incaracterstica, falta de responsividade da ascite teraputica utilizada ou simplesmente um quadro de deteriorao clnica. A PBE , com grande freqncia, uma doena nosocomial, aparecendo geralmente aps a primeira semana de interveno. Runyon no concorda com esta assertativa, afirmando que alguns dos estudos que perPeritonite bacteriana espontnea / 141
mitiram esta concluso no realizavam paracentese de rotina por ocasio da internao. Caso esta conduta fosse utilizada, acredita-se que mais casos teriam sido diagnosticados no momento da baixa hospitalar. Episdios recorrentes de PBE com a mesma bactria ou com bactrias diferentes tm sido descritos. Tendo em vista as manifestaes clnicas da PBE serem muitas vezes atpicas e o prognstico reservado que apresenta, caso no seja tratada de forma precose, muito importante que seu diagnstico seja feito de forma rpida e adequada. Para tanto, fundamental o estudo do lquido de ascite. Embora, por razes bvias, seu esclarecimento esteja centrado no exame bacteriolgico, em decorrncia dos resultados falso-negativos e na demora em obtermos seu resultado, importante que tenhamos, a princpio, outros ndices diagnsticos. Dos parmetros bioqumicos, parece-nos relevante a dosagem de protenas. Assim, quando utilizamos o nvel crtico discriminativo de 1g/dl, observamos uma diferena siginficativa entre os pacientes com PBE e AN e aqueles com BA e ascite estril, o que vem ao encontro da literatura, quando a mesma sugere ser este o nvel que separa os pacientes propensos a desenvolverem infeco do lquido de ascite. No que tange determinao do pH no lquido peritoneal e do gradiente de pH na identificao da infeco do lquido de ascite, embora possam ser teis, entendemos que pecam fundamentalmente pela baixa sensibilidade diagnstica. O primeiro trabalho clnico de relevncia publicado, valorizando o estudo do pH nos derrames peritoneais, foi o de Gitlin e colaboradores em 1982. Sob a alegao de que a contagem de polimorfonucleares (PMN) no lquido de ascite seria de baixa especificidade, enfatizaram o valor do pH no diagnstico da peritonite bacteriana espontnea, quando inferior a 7.32. Conn, em editorial, questionou a alta especificidade descrita, sugerindo sua associao contagem de PMN no lquido de ascite para o diag-nstico da PBE. Como o pH do lquido de ascite sofre o reflexo das variaes do equilbrio cido-bsico sistmico, tem sido preconizado o uso gradiente de pH sangue-ascite (GpH). O mecanismo para um pH baixo nos pacientes com peritonite bacteriana espontnea no claro. Embora o aumento de produo do cido lctico possa ter participao, parece no ser a nica causa. Outros cidos orgnicos produzidos pelas bactrias, como os cidos frmico, actico, succnico, oxalactico, fumrico, valrico, ctrico, podem contribuir para tal. Uma diminuio do efluxo de gs carbnico, atravs da membrana peritoneal, pode tambm ter uma participao na reduo do pH do lquido de ascite.
Um dos principais inconvenientes da determinao do pH que este parece no se alterar, enquanto no houver uma populao de PMN superior a 250 clulas por mm. Assim, s se encontram nveis inferiores a 7.35 quando h uma populao de clulas superior a 2.000 por mm. Logo, esse dado seria mais um ndice indireto da presena de uma elevada celularidade no lquido de ascite, no refletindo a presena de bactrias, razo pela qual no diminui nos pacientes com bacterioascite. Estas hipteses vem ao encontro dos achados por ns descritos, j que, na BA onde a celularidade baixa, no encontramos nenhum caso com pH inferior a 7.32. Para alguns autores, o pH teria basicamente valor como indicador prognstico. Sempre igual ou menor a 7.15, estaria associado a um mau prognstico. J valores baixos do pH estariam a refletir uma infeco macia e sria. Esta hiptese, entretanto, nem sempre aceita. Em nossa experincia pessoal, sempre que o pH for inferior ou igual a 7.25, houve xito letal. Quando analisamos 65 pacientes com infeco do lquido de ascite, utilizando os nveis crticos discriminativos de 7.32 para o pH e 0.10 para o GpH, observamos que, embora exista uma associao entre estes valores e a proposio diagnstica nos pacientes com peritonite bacteriana espontnea e nos que possuem ascite neutroflica, a sensibilidade destes parmetros baixa. O GpH parece ter um poder discriminativo maior do que o do pH isolado, conforme j referido. Na realidade, o grande parmetro prtico no diagnstico da infeco do lquido peritoneal parece ser o exame citolgico do fluido de ascite, atravs da contagem dos polimorfonucleares. Ao avaliar-se o sedimento do lquido de ascite, prefere-se a contagem dos PMN, j que esta, diferentemente daquela dos leuccitos, no sofre influncia da diurese. Este fato explicado pela vida mdia baixa dos PMN. Quando avaliamos uma srie de pacientes cirrticos com ascite estril, a mdia de PMN foi de 33 clulas por mm. Parece que, no fluido peritoneal infectado, o nmero de leuccitos no inferior a 300 por mm, e que, quando este superior a 500 por mm, com mais da metade de PMN, frente a um quadro clnico compatvel, a probabilidade de estar havendo peritonite bacteriana espontnea grande. Assim, a contagem de clulas e sua anlise diferencial no lquido de ascite de importncia na sugesto precoce do diagnstico da infeco da ascite. Deve-se observar, entretanto, que seu valor no aceito por todos os autores, sendo criticado por no ser muito especfico.
importante o conhecimento de que aproximadamente 10 ul de fluido j permite uma contagem de clulas. Quando se analisa o fluido de ascite sem infeco, em 97% dos casos, a contagem de PMN inferior a 500 clulas por mm, enquanto que 90% dos pacientes com PBE tem nveis superiores a este limite. Naqueles casos em que houve traumatismo durante a puno, poder haver aumento dos leuccitos, em decorrncia do sangue contaminar o lquido de ascite. Como os PMN predominam no sangue, poder haver erro quando da contagem diferencial. Para corrigir este fator erro, subtra-mos 1 PMN do lquido peritoneal, para cada 250 glbulos vermelhos presentes. Em nossa experincia pessoal, a contagem de PMN tem sido o parmetro de incluso utilizado ab initio para rotular os pacientes como portadores de peritonite bacteriana espontnea ou de suas variantes. Quando estudamos pacientes cirrticos com e sem infeco do lquido peritoneal, as mdias de PMN por mm nos pacientes com PBE e AN foram estatisticamente diferentes quando comparadas com aquelas dos pacientes com BA e AE. Um outro critrio, que pode ser levado em conta no diagnstico da infeco do lquido de ascite, a diminuio do nmero de PMN com a teraputica instituda. A metaanlise de trabalhos descritos na literatura demonstra que o pH e o GpH perdem muito em sensibilidade, embora ganhem em especificidade em relao contagem de PMN. H, no entanto, uma preferncia pelo uso do sedimento como parmetro diagnstico, tanto mais que, se nestes estudos os pacientes com AN fossem includos no grupo da PBE, o valor da contagem de PMN em muito seria acrescido. O exame bacteriolgico realmente o "gold standart" da PBE. surpreendente o fato de uma nica espcie de bactria causar a infeco em 90% das situaes. Isto significa que o lquido peritoneal colonizado por uma nica bactria ou que, embora diferentes espcies de bactrias invadam a cavidade peritoneal, somente uma sobrevive. Outro aspecto interessante a baixa populao bacteriana nessas situaes, havendo uma concentrao mdia de 01 a 02 bactrias por ml, o que inclusive poderia explicar os freqentes resultados falso-negativos das culturas. A maior parte dos microorganismos responsveis pela PBE integrante da flora aerbica normal do intestino, sendo que 60% a 80% so bactrias aerbicas Gram negativas. A bactria que mais freqentemente isolada nos casos de PBE a E. coli. Outras bactrias como a K. pneumoniae, S.pneumoniae e espcies de estreptococos so tambm encontradas com relativa freqncia.
interessante notar que os anaerbios no tm um papel de destaque na PBE, j que dominam a flora intestinal, em particular os bacterides. A freqncia dos anaerbios nas culturas gira ao redor de 5%. A PBE, com mltiplos microorganismos ou com anaerbios, incomum e, muitas vezes, a infeco peritoneal estar na dependncia de uma peritonite bacteriana secundria. O exame bacterioscpico pode ser de utilidade no diagnstico da peritonite bacteriana espontnea entre 10 a 40% dos casos. Observe-se que, como para ser positivo necessita de uma contagem de bactrias superior a 10.000/mm, muitas vezes ser de pouco auxlio diagnstico, uma vez que esta infeco cursa com uma baixa populao de microorganismos. Em nossa casustica, a positividade foi de 32% nos casos em que houve crescimento bacteriano nas culturas. O exame bacteriolgico convencional decteta bactrias em 35% a 65% dos pacientes com ascite neutroflica. Em vista de um tero dos pacientes com PBE morrerem em at 7 dias aps o diagnstico, a velocidade com que a bactria identificada pode ser crucial, j que a teraputica poder ento ser reorientada. Por outro lado, torna-se fundamental que a sensibilidade das culturas aumente, evitando uma interrupo prematura da antibioticoterapia, com srios danos ao paciente. Em decorrncia destes fatores, alguns autores, tendo o grupo de Runyon como incentivador, apregoam a realizao do exame bacteriolgico com inoculao do material coletado em frascos de hemocultura. O exame bacteriolgico, quando feita a inoculao de 10 ml de lquido peritoneal em meio de hemocultura, beira do leito, possibilitaria uma positividade que gira ao redor de 60 a 90% dos casos. Parece ser fundamental que a inoculao seja feita beira do leito, j que teoricamente as bactrias poderiam ser destrudas no trajeto do material ao laboratrio, em decorrncia da refrigerao inadequada ou pela atividade antimicrobiana endgena continuada do fluido de ascite. Quando analisamos a globalidade dos casos por ns avaliados de PBE e suas variantes, obtivemos um exame bacteriolgico positivo em 63% dos casos. fundamental que a PBE seja diferenciada da peritonite bacteriana secundria (PBS). Embora ambas possam ser infeces letais, uma conduta conservadora em paciente com vscera oca perfurada ou uma conduta cirrgica em um paciente com PBE catastrfica. A PBE ocorre com uma freqncia dez vezes maior do que a PBS. Em 10 a 15% dos pacientes com infeco peritoneal encontrado um foco intra-abdominal de infeco. Duas formas de PBS podem ser reconhecidas, dependendo da existncia de perfurao de uma vscera oca (lcera pptica perfurada, rupPeritonite bacteriana espontnea / 145
tura de um divertculo de clon...) ou no (abcesso perinefrtico, apendicite aguda...). Clinicamente no possvel a diferenciao entre a PBE e a PBS. Peritonite associada com perfurao pode ser identificada com base na anlise bioqumica do lquido de ascite, sendo caracterizada por preencher, no mnimo, dois dos seguintes critrios: nveis de protenas superior a 1 g/dl; de glicose inferior a 50 mg/dl e atividade de DHL superior ao seu limite mximo normal no soro. Na realidade, estes critrios so utilizados no para indicar ab initio a necessidade de laparotomia, mas sim para que o clnico decida se deve ou no prosseguir uma investigao mais detalhada. Uma avaliao futura, com exame radiolgico simples de abdome ou com utilizao de contraste hidrossolvel, permitir um posicionamento mais definido. A ultra-sonografia pode ser de utilidade na deteco de processos loculados. A interveno cirrgica somente estar indicada nos casos em que houver confirmao da fonte intra-abdominal. Uma amlase elevada no lquido peritoneal pode sugerir a perfurao de vscera oca. Na opinio de alguns autores, uma resposta aps 48 horas de tratamento, com diminuio do nmero de PMN e negativao do exame bacteriolgico, seria de valor na diferenciao entre a PBE e a PBS sem perfurao. O tratamento dos pacientes deve ser institudo de forma precoce; logo, se necessita de indicadores para o seu incio. Como regra, seguindo o sugerido por alguns autores, inicia-se a antibioticoterapia naqueles pacientes com quadro tpico de peritonite, i ndependentemente dos resultados dos exames no lquido de ascite; n aqueles com quadro compatvel, desde que o nmero absoluto de PMN seja superior a 250 clulas por mm e naqueles, mesmo assintomticos, que tenham uma contagem de PMN superior a 500 clulas po mm. A via sistmica aquela utilizada rotineiramente em decorrncia das concentraes de antibiticos adequadas atingidas no lquido de ascite, no se mostrando terapeuticamente inferior instilao intraperitoneal. A escolha do antibitico pode ser orientada inicialmente pelo exame bacterioscpico, quando o mesmo for positivo, j que permite uma identificao morfolgica do tipo de bactria. No entanto, geralmente o mesmo no favorece a utilizao de antibitico de espectro mais especfico do que aquele empregado inicialmente na rotina ao tratamento da PBE, salvo se oferecer a suspeita de peritonite bacteriana secundria. Na ausncia de um indicador etiolgico, deve ser utilizada antibioticoterapia de largo espectro.
H uma tendncia utilizao de cefalosporinas de largo espectro, como a cefotaxima. Felisart e colaboradores demonstraram ter a cefotaxima uma eficcia de 85% e a mortalidade hospitalar observada foi de 27%. Em outros estudos, onde foi utilizado este antibitico, a mortalidade hospitalar observada variou entre 17% a 38%. Em nossa experincia a mesma girou ao redor de 28%. A dose preconizada de 2g E.V. de 8/8h, sendo que naqueles pacientes com creatinina srica superior a 3mg /dl, o intervalo de administrao pode ser prolongado para 12 horas. A durao usual da antibioticoterapia em infeces severas varia de 10 a 14 dias. Na PBE, a durao do tratamento tem sido emprica. Hoefs e colaboradores, em estudo retrospectivo, apresentaram uma mdia de durao da terapia de 11,5 dias, com uma variao de 4 a 20 dias. Wilcox & Dismukes, em amplo artigo de reviso, sugerem uma durao de 10 a 14 dias. A PBE caracterizada pela baixa concentrao de bactrias e pela falta de invaso tecidual ou de um foco de infeco. Assim, tratamento de curta durao, menor do que 10 a 14 dias, tem sido estudado. Antibioticoterapia com uma durao mdia de 4,8 dias, at que os PMN do lquido de ascite estejam abaixo de 250 clulas por mm, proporciona resultados semelhantes a tratamentos por perodos maiores. Runyon e colaboradores, por exemplo, em estudo randonizado, demonstraram no haver diferena na eficcia do tratamento, nem na recorrncia da PBE, quando foram utilizados cursos curtos (5 dias) ou longos (10 dias) de cefotaxima. Outros autores preconizam a utilizao de antibitico de at 2 dias aps o desaparecimento dos sintomas e sinais de infeco. Nos casos de AN, o curso curto de antibitico parece tambm ser eficaz. Nossa conduta tem sido utilizar uma cefalosporina de terceira gerao por um perodo nunca inferior a 10 dias, conforme trdicionalmente sugerido. Uma resposta bacteriolgica pode ser alcanada entre 55% a 90% dos casos em que foi utilizada antibioticoterapia adequada. Tem sido descrito que a ceftriaxone, em dose de 2g/24h efetiva no tratamento da PBE. Outros medicamentos como a associao de amoxicilina e cido clavulnico, o aztreonam e inclusive o pefloxacin por via oral tm sido utilizados. Seja qual for o regime do tratamento, assim que o microorganismo for identificado, o programa de antibioticoterapia deve ser adequado. A resposta ao tratamento pode ser avaliada pela repetio da paracentese 48 horas aps o incio da terapia. Quando a mesma for adequada, a contagem de PMN deve cair em 50% e as culturas se tornam
da, a contagem de PMN deve cair em 50% e as culturas se tornam negativas. Os pacientes com AN devem ser tratados, obedecendo aos mesmos preceitos aplicados queles com PBE. Nesses casos parece ser de grande valia a realizao de uma nova puno, j que a queda no nmero de PMN confirmar o diagnstico. Nos casos com bacterioascite, o tratamento deve ser institudo aps a identificao da bactria, embora no seja utilizado por todos nos casos assintomticos. Nesses casos, dever-se-ia repetir a paracentese, devendo-se introduzir o tratamento medicamentoso quando houvesse aumento significativo do nmero de PMN. A sobrevida observada nos pacientes com PBE substancialmente mais curta do que aquela relatada em pacientes com cirrose, submetidos a transplante heptico. Assim, o transplante heptico deveria ser considerado naqueles pacientes j candidatos pela doena bsica e que sobrevivam a um episdio de PBE e naqueles com PBE recorrente. Os pacientes com AN, pelo melhor prognstico que apresentem, no seriam candidatos a esta forma de terapia. A PBE, a bacteremia e outras infeces tendem a ocorrer com mais freqncia nos cirrticos aps hemorragia digestiva. Evidncias experimentais sugerem que a hipovolemia deprime a funo do sistema retculo endotelial e pode tambm aumentar a permeabilidade da barreira intestinal s bactrias entricas. Uma outra explicao seria que estes pacientes so submetidos a procedimentos invasivos que potencialmente podem veicular agentes infecciosos. Evidncias com modelos experimentais de hipertenso porta sugerem que a mesma favorece a translocao bacteriana em situao de choque hemorrgico. Rimola e colaboradores demonstraram, em estudo prospectivo randomizado, que a utilizao de antibiticos no-absorvveis por via oral nessa populao de pacientes leva a uma menor freqncia de bacteremia espontnea e peritonite causada por bactrias entricas, embora a mortalidade hospitalar no se tenha modificado. Soriano e colaboradores encontraram resultados semelhantes com o uso da norfloxaxina. Em termos gerais acredita-se que os pacientes cirrticos com ascite, sendo extremamente suscetveis infeco bacteriana, devam ser considerados candidatos antibioticoterapia profiltica, quando expostos a procedimentos invasivos. No entanto, fundamental ter presente que, quando estes procedimentos puderem ser postergados, o ideal primeiro tratar a ascite. A probabilidade de recorrncia da PBE em cirrticos de 43% em seis meses, 69% em um ano e 74% em dois anos. Os pacientes com doena heptica mais severa, refletida por nveis elevados de bilirrubina, bai148 / lcool e Fgado EDUCS
xa atividade de protrombina e nveis baixos de albumina srica ou com concentrao baixa de protenas no lquido de ascite, so aqueles que apresentam maior risco de recorrncia. Como a infeco contribui para piorar o prognstico destes pacientes, entendemos ser fundamental o estabelecimento de medidas profilticas para evitar a recorrncia. A preveno desta infeco pode ter maior impacto na sobrevida dos pacientes com cirrose do que o tratamento da mesma. Estratgias sem a utilizao de antibiticos para a preveno da PBE incluem medidas que eliminem a ascite. A reduo do fluido de ascite aumenta a sua concentrao protica, havendo uma relao direta entre esta e a atividade opsnica do lquido de ascite, sua concentrao em imunoglobulina, em complemento e em fibronectina. Pacientes com atividade opsnica adequada no lquido de ascite parecem estar mais protegidos de desenvolverem PBE. Embora feitas estas consideraes, demonstrando-se o efeito terico benfico dos diurticos, no h trabalhos que demonstrem a reduo da freqncia da PBE a partir de seu uso. A profilaxia se centra na chamada descontaminao seletiva do intestino (DIS), com quimioterpicos seletivos para microorganismos aerbicos. A norfloxacina produz uma DIS, pois inibe a flora Gram negativa aerbica do intestino, preservando a flora aerbica restante e a anaerbica. Sendo as bactrias entricas, os agentes mais comuns da PBE, particularmente os bacilos Gram negativos aerbicos, tem sido sugerido que a DIS com esta droga pode ser til na profilaxia da PBE, j que, na maior parte das vezes, a PBE causada pela passagem de uma bactria entrica para a circulao geral e aps ao lquido de ascite. O uso de 400 mg ao dia de norfloxaciana em estudo multicntrico, duplo cego, controlado com placebo, com um tempo mdio de acompanhamento de 6 meses, mostrou-se eficaz. A probabilidade global de recidiva de PBE ao ano foi de 20% no grupo tratado e de 68% no grupo placebo. Neste estudo, no entanto, no houve diferena no nmero de readmisses e na mortalidade entre os dois grupos, sendo, ento, prematura uma concluso definitiva. A incidncia de infeco adquirida em hospital maior em pacientes cirrticos do que na populao em geral e esta aumenta de acordo com a durao da hospitalizao. Por isso importante o estudo prospectivo randonizado, em pacientes hospitalizados, em que foi demonstrado que o uso da norfloxacina em cirrticos com baixo teor de protena no lquido de ascite, leva a uma menor incidncia de PBE no grupo tratado, quando comparado ao controle, embora a menor mortalidade atingida
no grupo tratado no seja estatisticamente diferente daquela do controle. No que tange profilaxia, possvel que um benefcio na sobrevida seja alcanado naquele grupo de pacientes com doena heptica mais grave pouco tolerante PBE. Este e outros grupos de alto risco carecem de estudo. A despeito de uma resposta bacteriana exitosa em mais da metade dos casos, podendo chegar a 89%, a sobrevida hospitalar bem menos promissora, girando ao redor de 46%. A sobrevida mdia que inicialmente oscilava ao redor dos 5% apresenta, nos ltimos 10 anos, ndices mais alentadores, continuando a doena, no entanto, com um prognstico reservado. Um diagnstico e tratamento precoce, um uso mais racional da antibioticoterapia e um melhor manejo das complicaes nesses pacientes podem ser responsveis por este aumento de sobrevida. No estudo por ns realizado, o ndice de bitos foi de 48%, semelhante ao que descrito. O prognstico parece depender fundamental da doena heptica de base e da deteriorao adicional em resposta infeco. A deteriorao destes pacientes pode ser traduzida pelo aumento marcado de bilirrubinas, da creatinina e por uma leucocitose. Nos pacientes que superam a infeco, sugerido ser a idade e os nveis de creatinina os parmetros que melhor predizem a sobrevida hospitalar. Pacientes que apresentam hipertermia com calafrios parecem ter um melhor prognstico. A instituio precose de terapia especfica pode ser um fator extraheptico importante na sobrevida dos pacientes, particularmente naqueles com doena crnica, sem evidncia de injria aguda sobreposta. Nveis baixos de glicose, atividade elevada de DHL, pH baixo e nveis elevados de cido lctico na ascite so indicadores de peritonite severa. No que tange ao espectro bacteriano parece que aquelas situaes causadas por cocos Gram positivos so tratadas com maior sucesso. Pacientes com ascite que apresentem baixa concentrao de protenas no derrame peritoneal e com alteraes marcadas na cintilografia heptica, representando a existncia de importante "shunting" intra-heptico, tm uma incidncia a curto prazo de PBE ao redor de 50%. Somente 25% a 38% dos pacientes com PBE e com alta hospitalar sobrevivero 1 ano, sendo que a metade destes ter uma recorrncia e 50% dos quais morrero.
A mortalidade em um ano excede quela observada aps hemorragia digestiva resultante da ruptura de varizes de esfago, o que demonstra o prognstico empobrecido e a importncia da temtica aqui abordada.
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TERCEIRA PARTE
EPIDEMIOLOGIA
14
EPIDEMIOLOGIA DA CIRROSE
A Cirrose Heptica uma doena mundial. Todos os pases dos quais se conhecem estatsticas tm, na cirrose, a causa de morte importante. estimado que, no mundo, morrem por dia 500 portadores dessa enfermidade. Nos Estados Unidos morrem por ano 50 mil. Cirrose em autpsias Estudos em autpsias mostram que a cifra varia de 3,5 a 16% de pacientes autopsiados portadores de cirrose heptica aps a idade de 20 anos. No Japo, a cifra de 4,9% e na Europa de 4%. A tendncia destes ndices, tanto na Europa como em pases nrdicos, de aumentar nos prximos anos.
14.1 MORTALIDADE POR CIRROSE

Nos Estados Unidos, as causas de morte esto assim divididas por idade e sexo at a dcada de 80: Dos 35 aos 54 anos
MASCULINO CAUSA 1. corao 2. cncer 3. acidentes 4. cirrose 5. acidente vascular cerebral 6. suicdios
% 49 27 14 9 6 5
FEMININO CAUSA 1. cncer 2. corao 3. acidente vascular cerebral 4. acidentes 5. cirrose 6. suicdios
% 29 14 5 5 5 2
Acima desta faixa etria, passam a ter importncia, nas causas de morte, a pneumonia e o diabetes, sendo que a cirrose continua na mesma incidncia. Deve-se ressaltar que, nestes dados, cabe um comentrio: O lcool est sempre envolvido de uma maneira ou outra nas cinco primeiras causas de morte, principalmente nos acidentes automobilsticos em que a presena do mesmo, em estatsticas, chega a 70-80%. Nos problemas cardacos e acidentes vasculares cerebrais tambm sua presena marcante. No entraremos em detalhes sobre alguns tipos de cncer, como o de esfago, por exemplo, que parece ter estreita relao com o alcolismo. As dificuldades de dados estatsticos, em muitas partes do mundo, tornam s vezes difceis as concluses corretas, pois a prpria classificao das enfermidades no a mesma em todos os pases e, em alguns, omite-se at o diagnstico da cirrose alcolica, com implicaes no recebimento de aplices de seguro de vida. sabido que no Brasil vrias companhias de seguro no pagam o prmio devido a portadores de cirrose alcolica e s vezes o mdico levado a omitir no atestado de bito esse detalhe.
14.2 MORTALIDADE POR CIRROSE EM VRIOS PASES

A Frana tem o recorde de maior incidncia de cirrose no mundo e, paralelamente, o consumo de lcool per capita o maior do mundo, como podemos observar no seguinte quadro: Consumo absoluto do lcool por pessoa (por ano): Consumo de lcool per capita Pas Frana Itlia Switzerland Alemanha Estados Unidos U.K. Netherlands Efron e Keller 18.1 12.7 10.0 9.1 5.6 5.6 3.4 Moeschin e Righetti 25.7 13.3 10.8 8.8 8.0 6.2 3.2
Epidemiologia da cirrose / 161
Grfico 2 Mortalidade anual por 100.000 habitantes x consumo anual de lcool (litros) per capita : Extrado de Lieber Na linha vertical Mortalidade anual por 100.000 habitantes Na linha horizontal Consumo de etanol em litros por pessoa
No grfico 2, onde mostrada a relao entre o consumo mdio de lcool e a mortalidade por 100.000 habitantes por ano, v-se que a Frana ocupa destacadamente a posio de vanguarda, seguida pela Itlia e Alemanha. Esta associao entre consumo de lcool e morte por cirrose mais ou menos equivalente em quase todos os pases. Um trabalho muito elucidativo apontado no grfico 2. Durante o perodo da Segunda Guerra Mundial, quando houve uma reduo do consumo de lcool, na Frana o ndice de morte por cirrose alcolica, tanto em homens como em mulheres sofreu uma queda notria. Aps a guerra, novamente o consumo de lcool comeou a ser causa importante de mortalidade.
Grfico 3 Relao entre a freqncia de alcoolismo e o nmero de mortes por ano pela cirrose em homens e mulheres na Frana entre 1925 - 1964: Fonte: Masse, Julian e Chislonpa. Dados da Masse, L. Lulian J. M. and Chislonpa.
O consumo de lcool em vrios pases est representado no quadro abaixo, baseado numa pesquisa realizada por Righetti e Moeschlin: Pas Frana Itlia Sua Blgica Alemanha Hungria Sucia Estados Unidos Dinamarca Noruega Litros per capita (mdia anual) 25,7 13,3 10,8 9,8 9,1 8,2 8,2 8,0 7,8 7,2
Na Amrica Latina, os estudos estatsticos de consumo de lcool no esto bem elucidados e as cifras no so uniformes.
14.3 CAXIAS DO SUL X RS

Chama a ateno a incidncia marcante de Caxias do Sul em comparao ao resto do Brasil, mas em relao ao estado do Rio Grande do Sul que os dados so realmente importantes. Nos estudos estatsticos de 1982 a 1990, temos a comparao de Caxias do Sul com o restante do estado. No grfico 3, onde demonstramos os valores, nota-se que entre 1982 e 1990 houve um acrscimo na incidncia de morte por cirrose de 11.17 para 15.51 em Caxias do Sul, enquanto no resto do estado o a umento foi de 9.12 para 10.14. Isto mostra uma elevao na incidncia de morte por cirrose em Caxias do Sul, comparando-se com o estado do Rio Grande do Sul, pelo alargamento entre as duas linhas de mortalidade, que iniciam prximas em 1982 e se afastam em 1990. Sabe-se que o Chile um pas onde o consumo de lcool muito grande, e a incidncia de cirrose significativa. Ultimamente houve um declnio na mortalidade por cirrose, sem haver uma diminuio do consumo de lcool. Este um fato no compreendido em sua totalidade, mas admite-se que isso se deva s melhores condies de vida e aos recursos encontrados nos ltimos anos.
14.4 SEXO E LCOOL NA CIRROSE

O estudo sobre sexo e mortalidade por cirrose alcolica difere nos vrios pases do mundo. sbido que a mortalidade por cirrose no homem maior do que na mulher, pois existe maior consumo de lcool por parte do sexo masculino. Deve-se ressaltar, no entanto, que a mulher mais suscetvel a desenvolver cirrose do que o homem. No nosso meio, numa estatstica realizada em Caxias do Sul, enquanto o consumo dirio de lcool no homem da ordem de 77,5%, na mulher de cerca de 22,5%. Estes dados na nossa regio so superpostos aos do Japo, do Canad e dos Estados Unidos. Levando-se em conta que o consumo de lcool no homem maior que na mulher, vemos no quadro abaixo a incidncia de cirrose alcolica em ambos os sexos, num estudo publicado por Wilkinson: Idade 30 - 40 anos 40 - 50 anos 50 - 60 anos Homens 1 : 13,8 1 : 12,6 1 : 10,9 Mulheres 1 : 10 1 : 6,9 1 : 3,5
V-se que, na idade de 30 a 40 anos ( idade jovem ), as chances da mulher ter cirrose de 1:10, ou seja, uma em cada 10 mulheres que injerem lcool tem cirrose, contra 1:13 no homem. A incidncia quase igual apesar do nmero de homens que ingerem lcool diariamente ser praticamente o dobro. S na idade mais avanada que as cifras se nivelam.
14.5 CLASSE SOCIAL E CIRROSE

O uso de lcool no escolhe classes sociais, e conseqentemente a cirrose tambm, mas inegvel que certas profisses so mais propcias ao uso de lcool pela facilidade com que o mesmo pode ser consumido. o caso da classe dos garons, trabalhadores de bares e restaurantes, operrios de obras, principalmente os de mo-de-obra no-qualificada. O prprio tipo de trabalho e as responsabilidades do mesmo limitam o uso de lcool em certas horas do dia. Liberais e executivos ingerem a bebida alcolica no final do dia, controlando-se durante as atividades. O que se
observa que o consumo do lcool tem determinadas horas para determinadas profisses.
14.6 EPIDEMIOLOGIA DA CIRROSE ALCOLICA NO BRASIL

As estatsticas no Brasil tambm sofrem, como em muitas pases da Amrica Latina, vrias restries e dados incompletos. Daquilo que podemos estudar e coletar, tiramos algumas concluses. Se analisarmos as regies do Brasil, vemos que o Sudeste tem a maior incidncia de cirrose, como podemos observar no grfico 6.
Regies do Brasil 1985 Cirrose Coeficiente de Morte Especfica
Atravs de dados fornecidos pela Secretaria da Sade, temos o Coeficiente de Morte Especfica (CME) por cirrose heptica em mortes por 100 habitantes, como ilustraremos no quadro que segue: Rondnia Acre Amazonas Roraima Par Amap Regio Norte Maranho Piau Cear Rio Grande do Norte Paraba Pernambuco Alagoas Sergipe Bahia Regio Nordeste 7,18 9,54 5,74 5,82 4,23 1,37 5,11 1,60 2,55 2,79 2,78 5,94 12,75 8,29 5,65 3,95 5,33 Minas Gerais Esprito Santo Rio de Janeiro So Paulo Regio Sudeste Paran Santa Catarina Rio Grande do Sul Regio Sul Mato Grosso do Sul Mato Grosso Gois Distrito Federal Regio Centro-Oeste Brasil Caxias do Sul 8,65 5,89 13,22 11,88 11,14 7,92 5,53 8,89 7,84 3,78 2,62 4,39 6,08 4,29 8,17 13,83
Nesta estatstica vemos que Caxias do Sul tem como Coeficiente de Morte Especfica para a cirrose a cifra de 13.83 contra 13.22 do estado do Rio de Janeiro e 12.75 de Pernambuco que seguem em segundo e terceiro lugares, respectivamente. Traando um dado comparativo entre o Brasil e a cidade de Caxias do Sul, v-se que a mdia de morte especfica no Brasil por cirrose em 1985 de 8.17, e em Caxias do Sul temos um ndice de 13.83, sendo que nos ltimos anos j passou para 16.10 em 1989 e 15.51 em 1990.
Dos dados do ano de 1993 sobre as causas de mortalidade em Caxias do Sul, entre 30 e 60 anos, verificou-se que a cirrose heptica passou a ocupar o 3 lugar calculado pelo coeficiente de morte especfica, conforme quadro abaixo: Ordem 1 2 3 4 5 6 7
100.000
Morte Especfica* Cncer Corao Cirrose Acidentes vasculares cerebrais Acidentes automobilsticos Suicdio Pneumonia
% 20,58 12,83 09,86 08,10 07,08 01,77 01,11
* n = casos x populao
14.7 TRATAMENTO DA CIRROSE HEPTICA E NOSSA CONDUTA FRENTE AO ALCOOLISTA

O tratamento da Cirrose Heptica e suas complicaes mencionado em outro captulo dessa obra. Cabe a ns, complementando este trabalho, propor uma conduta frente ao alcoolista. Nosso servio mantm uma mdia de 15 a 20 internaes/dia de pacientes alcolatras. Basicamente o paciente tratado com: solues glicosadas, complexo B, sedao e tratamento especfico, quando necessrio, e aconselhamento sobre a abstinncia do lcool. Durante a internao mdia de 05 (cinco) dias so realizadas reunies sob nossa superviso, com a presena dos integrantes dos grupos de alcolicos annimos da cidade. Essas reunies tm sido certamente a causa do sucesso no tratamento da cirrose do alcoolista. O grupo de trabalho composto pelos professores da disciplina de Gastroenterologia e Hepatologia da UCS com psiquiatras, duas psiclogas e uma Assistente Social. Aps 02 (dois) anos do incio dessa orientao, temos tido um resultado surpreendente com o grupo de alcoolistas do hospital e principalmente com os que passaram pelo mesmo tratamento, formando um grupo coeso, participando das visitas em quartos dos pacientes internados, estimulando o comparecimento s sesses. Certamente procedendo desta forma, estamos convencidos de ter encontrado um caminho no definitivo, mas uma ajuda indiscutvel e inestimvel de valor no tratamento do alcoolismo.
15
ALCOOLISMO EM CAXIAS DO SUL
INTRODUO A cidade de Caxias do Sul vem apresentando uma alta mortalidade por cirrose alcolica que, segundo os dados disponveis, se equivale s maiores taxas do mundo e so bem superiores s do pas como um todo e s do estado do Rio Grande do Sul. Vrias hipteses tm sido suscitadas para explicar este fato, que vo desde uma tendncia tnica (populao de colonizao italiana e a Itlia tambm possuidora de uma das mais elevadas taxas mundiais de mortalidade por cirrose alcolica) at os hbitos alcolicos bastante difundidos, incluindo o incio precoce do uso, especial-mente do vinho, que de consumo corrente e at estimulado em crianas. Para tentar clarear melhor os fatores envolvidos, realizamos um estudo dos vrios aspectos que compem os hbitos alcolicos nesta regio, como a difuso do uso de bebidas alcolicas, o tempo de uso, a freqncia e a quantidade de etanol ingeridos.
15.1 MATERIAL E MTODOS

Foram aplicadas entrevistas qua averigavam a ingesta alcolica atravs do questionamento direto seqencial a 1.000 pessoas, na sua maioria adultos de ambos os sexos, divididas em 2 grupos: a) 500 pessoas hgidas, que se apresentavam para exames mdicos de admisso ao trabalho chamado de trabalhadores (examinados no Ambulatrio Central da Universidade de Caxias do Sul / Sesi) e b) 500 pacientes internados em um hospital geral para tratamento de qualquer patologia clnica ou cirrgica (internaes seqenciais no Hospital Dr. Del Mese de Caxias do
Alcoolismo em Caxias do Sul / 171
Sul), chamado de hospitalizados. Foram questionados os hbitos alcolicos: se havia ingesta ou no, a freqncia do uso, os tipos e as quantidades de bebidas usadas, o tempo de ingesta e conforme estas informaes os que tiveram ingesta positiva foram divididos em ingesta alcolica diria e ingesta semanal ou ocasional. Alm disto, eram avaliados na entrevista os hbitos alimentares, o estado nutricional, a histria da presena de patologias prvias ou presentes relacionadas ao lcool. Tambm foram realizadas avaliaes clnicas completas em casos que relatavam ingesta positiva diria e que permitiram tal avaliao no intuito de relacionar a quantidade de etanol /dia ingerido e a presena ou no de sinais ou sintomas de patologias decorrentes do uso continuado do lcool. Para complementar o perfil do alcoolismo nesta cidade, tambm foram pesquisados os dados sobre o ndice de alcoolismo como motivao de internao psiquitrica nos 3 primeiro meses do corrente ano (trabalho realizado na Clnica Psiquitrica Dr. Paulo Guedes, que a nica clnica psiquitrica aqui existente, possuindo assim dados abrangentes sobre todas estas ocorrncias na regio).
15.2 RESULTADOS
No grupo trabalhadores, a idade variou dos 12 aos 62 anos; 290 eram do sexo masculino (58%) e 210 do feminino (42%); 347 relataram ingesta alcolica (69,4%); 230 homens (66%) e 117 mulheres (34%) o que equivale a 55,7% das mulheres e 79,3% dos trabalhadores entrevistados relataram que faziam uso de bebidas alcolicas. Destes, 89 relatavam ingesta diria; 25,6% dos que bebiam o faziam diriamente, ou 17,8% dos 500 entrevistados neste grupo assim divididos: 69 homens (77,5%) e 20 mulheres (22,5) o que nos mostra que 24% dos homens e 9,5% das mulheres entrevistados faziam uso de bebidas alcolicas diariamente. (Quadro 1)
Quadro 1 Trabalhadores Caractersticas e Hbitos Alcolicos POPULAO: 500 Trabalhadores FAIXA ETRIA: 12 a 62 anos SEXO: Masculino 290 = 58% Feminino 210 = 42% RELATAM INGESTA ALCOLICA: 347 = 69,4% Masculino 230 = 66% (79,3% dos homens) Feminino 117 = 34% (55,7% das mulheres) RELATAM INGESTA ALCOLICA DIRIA: 89 = 17,8% Masculino 69 = 77,5% (24% dos homens) Feminino 20 = 22,5% (9,5% das mulheres) Da segunda amostra, o grupo dos 500 hospitalizados, a idade variou de 5 a 86 anos, com uma mdia de 40,9 anos; 234 homens (46,8%) e 266 mulheres (53,2%). Destes, 221 (44,2%) relatavam uso de bebidas alcolicas 149 (67,4%) do sexo masculino e 72 (32,6%) do feminino, o que corresponde respectivamente a 63,7% dos homens e 27% das mulheres deste grupo. Ainda relataram que a ingesta alcolica era diria 137 (27,4% do total deste grupo ou 62% dos que usam bebidas alcolicas o faziam diariamente), destes 105 (76,6%) eram do sexo masculino e 32 (23,4%) do feminino o que significa que este grupo 45% dos homens e 12% das mulheres tinham hbitos etlicos dirios. (Quadro 2) Quadro 2 Hospitalizados Caractersticas e Hbitos Alcolicos POULAO: 500 hospitalizados FAIXA ETRIA: 5 a 86 anos MDIA: 40,9 anos SEXO: Masculino: 234 = 46,8% Feminino : 266 = 53,2% RELATAM INGESTA ALCOLICA: 221 = 44,2% Masculino: 149 = 67,4% (63,7% dos homens) Feminino: 72 = 32,6% (27% das mulheres) RELATAM INGESTA ALCOLICA DIRIA: 137 = 27,4% Masculino: 105 = 76,6% (45% dos homens) Feminino : 32 = 23,4% (12% das mulheres) Assim, deste grupo de 1.000 pessoas, na sua maioria adultos, observamos uma distribuio por sexo de 524 homens (52,4%) e 476 mulheres (47,6%), um relato positivo para ingesta alcolica em 568 (56,8%) dos quais 379 (66,7%) eram do sexo masculino e 189 (33,3%) do feminino, o que significa que 72,3% dos homens e 39,7% das mulheres entrevistados
usavam bebidas alcolicas. Mais importante, 226 (22,6%) ingeriam diariamente 174 (77%) homens e 52 (23%) mulheres, ou, em outras palavras, 33,2% dos homens e 10,9% das mulheres. (Quadro 3) Quadro 3 1.000 Entrevistados Caractersticas e Hbitos Alcolicos POPULAO: 1.000 SEXO: Masculino: 524 = 52,4% Feminino : 476 = 47,6% RELATAM INGESTA ALCOLICA: 568 = 56,8% Masculino: 379 = 66,7% (72,3% dos homens) Feminino : 189 = 33,3% (39,7% das mulheres) RELATAM INGESTA ALCOLICA DIRIA: 226 = 22,6% Masculino: 174 = 77% (33,2% dos homens) Feminino : 52 = 23% (10,9% das mulheres)
15.3 INGESTA ALCOLICA POR IDADE E SEXO

No estudo mais detalhado dos dados obtidos com estas amostras, verificamos que a incidncia de ingesta alcolica maior no sexo masculino em todas as faixas etrias o que ficou mais evidenciado na populao de hospitalizados onde chega a ser 2 ou at 3 vezes maior em algumas faixas etrias (este fato, no entanto, nos faz pensar que houve uma tendncia maior nas mulheres hospitalizadas de omitirem a ingesta alcolica, j que nas mulheres da mesma faixa etria da populao saudvel a resposta positiva foi bem maior. Talvez isto possa ser imputado tentativa de desvincular a ingesta do motivo da baixa hospitalar e a maior identificao, o que no ocorre na populao ambulatorial, onde, logo aps a entrevista, a pessoa no ter mais contato com a instituio). Quanto relao entre a ingesta positiva e as diferentes faixas etrias, observou-se que h uma distribuio mais ou menos homognea em todas as faixas etrias, o que nos faz pensar que os hbitos de ingesta alcolica se mantm mais ou menos estveis na populao. Porm, h uma tendncia ao aumento do uso nas mulheres nas mulheres at 40 anos a ingesta positiva foi de 44,5% contra 28,7% nas de mais de 40 anos. Esta tem sido uma tendncia mundial e segundo Galambos a relao de alcoolismo homem x mulher que era de 14:1 na dcada de 60, hoje est em 5:1 (dados idnticos aos relatados para o Brasil pela imprensa em 1993 (Jornal Nacional da Rede Globo de 06/08/93). Para Sherlock este maior aumento
nas mulheres nas ltimas dcadas envolveria vrios fatores como: uma publicidade maior, a maior disponibilidade de bebidas alcolicas em supermercados e a liberao feminina que levou a mudanas comportamentais desde uma maior aceitao social da mulher bebendo, at a disponibilidade de recursos prprios para a compra da bebida. Para o uso de bebidas alcolicas entre os sexos tambm os dados so comparveis aos citados por Galambos para os EUA (75% dos homens e 56% das mulheres usam bebidas alcolicas naquele pas). (Quadros 4,5 e 6) Quadro 4 Trabalhadores Ingesta Alcolica por Idade e Sexo
Faixa Etria At 20 anos 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 Total Homens 118 113 36 20 2 1 290 Ingesta + 85 92 33 18 1 1 230 72% 81% 92% 90% 50% 100% 79% Mulheres 79 71 39 14 6 1 210 Ingesta + 41 44 23 7 1 1 117 52% 62% 59% 50% 17% 100% 52% Total 197 184 75 34 8 2 500 Ingesta + 126 = 64% 136 = 74% 56 = 75% 25 = 74% 2 = 25% 2 = 100% 347 = 69%
Quadro 5 Hospitalizados Ingesta Alcolica por Idade e Sexo

Faixa Etria At 20 anos 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 71 e + Total Homens 33 52 50 27 31 21 20 234 Ingesta + 16 = 48,5% 29 = 56% 37 = 74% 20 = 74% 18 = 58% 14 = 67% 15 = 75% 149 = 64% Mulheres 37 61 43 41 30 27 27 266 Ingesta + 10 = 27% 18 = 29,5% 11 = 26% 11 = 27% 8 = 27% 7 = 26% 7 = 26% 72 = 27% Total 70 113 93 68 61 48 47 500 Ingesta + 26 47 48 31 26 21 22 = = = = = = = 37% 42% 52% 46% 43% 44% 47%
221= 44%
Quadro 6 1.000 Entrevistados Ingesta Alcolica por Idade e Sexo

Faixa Etria At 20 anos 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 71 e + Total Homens 151 165 86 47 33 22 20 524 Ingesta + 101 = 67% 121 = 73% 70 = 81% 38 = 81% 19 = 58% 15 = 68% 15 = 75% 379 = 76% Mulheres 116 132 82 55 36 28 27 476 Ingesta + 51 = 44% 62 = 47% 34 = 41,5% 18 = 33% 9 = 25% 8 = 29% 7 = 26% 189 = 40% Total 267 297 168 102 69 50 47 1.000 Ingesta + 152 183 104 56 28 23 22 = = = = = = = 57% 62% 62% 55% 41% 46% 47%
568 = 57%
15.4 QUANTIDADE DE ETANOL INGERIDO

Observamos que um grande nmero de pessoas que usam diariamente bebidas alcolicas o fazem em valores de mais de 80g de etanol /dia, ndice tradicionalmente considerado de grande risco para o desenvolvimento de hepatopatias alcolicas, inclusive cirrose (Pequignot), especialmente no sexo masculino 54% (Quadro 9). Mesmo na populao considerada saudvel trabalhadores apesar da maioria que faz uso dirio de lcool relatar uma ingesta abaixo de 80g de etanol /dia, considerando que estes dois fatores: ingesta continuada e consumo acima de 80g de etanol /dia so de alto risco para o desenvolvimento de hepatopatia alcolica; os ndices observados so de grande importncia (25% dos homens e 5% das mulheres que usam lcool diariamente ultrapassam esta quantia Quadro 7). Na observao da populao de hospitalizados que bebem diariamente, chama a ateno a elevada percentagem de ingesta maior de 80g/dia 72% dos homens e 22% das mulheres. Apesar deste estudo no correlacionar uso de lcool com a patologia que motivou a internao do paciente, esta diferena bastante significativa em ambos os sexos, quando comparada com os mesmos dados referentes populao hgida o que nos leva a aventar a hiptese de que pelo menos alguns casos desta amostra o uso de lcool possa estar envolvido na determinao de uma maior morbidade que levou necessidade de tratamento hospitalar. (Quadro 8) Quando se consideram todos os 1.000 entrevistados, observamos que 101 (10,1%) relatam ingesta alcolica diria superior a 80g/etanol dia. (Quadro 9). Quadro 7 Trabalhadores Quantidade de Ingesta Diria por Idade e Sexo
Quantidade Sexo - 20 anos 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 Total Percentual - de 80g M 19 18 8 7 52 75% F 6 7 5 1 19 95% 80 100g M F 1 1 2 4 6% 1 1 5% 100 - 150g M 1 3 2 2 1 9 13% F 0 0% 150 - 200g M 1 1 1,5% F 0 0% 200 - 250g M 1 1 1,5% F 0 0% > 250g M 1 1 2 3% F 0 0
Quadro 8 Hospitalizados Quantidade de Ingesta Diria por Idade e Sexo

Quantidade Sexo - 20 anos 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 70 e + Total Percentual - de 80g M 1 3 9 5 3 8 29 28% F 2 3 2 6 6 2 4 80 100g M F 3 1 3 1 1 1 2 100 - 150g M 1 3 7 2 4 2 1 F 1 1 3% 150 - 200g M 1 5 2 3 1 2 F 1 1 200 - 250g M 4 2 2 F 1 >250g M 3 5 7 2 5 2 F 1 1 3%
25 10 2 20 78% 9,5% 6,5% 19%
14 2 8 13% 6,5% 7,5%
1 24 3% 23%
Quadro 9 1.000 Entrevistados Quantidade de Ingesta Diria por Idade e Sexo

Quantidade Sexo - 20 anos 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 71 e + Total Percentual - de 80g M 20 21 17 7 5 3 8 81 46% F 8 10 7 7 6 2 4 44 84% 80 100g M F 1 4 3 3 1 1 1 14 8% 1 2 3 6% 100 - 150g M 2 6 9 4 5 2 1 29 17% F 1 1 29% 150 - 200g M 2 5 2 3 1 2 15 9% F 1 1 2 4% 200 - 250g M 5 2 2 9 5% F 1 >250g M 3 6 7 2 6 2 F 1 1 2%
1 26 2% 15%
Os que relatam uso de bebidas alcolicas, porm no fazem o diariamente, foram divididos em dois grupos: a) os que ingerem semanalmente (59%), que inclui os bebedores de fim de semana e b) os que usam apenas em determinadas ocasies (41%), no obedecendo a um ritmo especfico, por exemplo, bebem em festas. Nestas categorias o relato de ingesta positiva foi maior no grupo considerado hgido: ingesta semanal 157 (31,4%) trabalhadores versus 45 (9%) hospitalizados e ingesta ocasional 101 (20%) versus 39 (8%), respectivamente. Em relao a estas diferenas, talvez, tambm sejam vlidas as observaes antes feitas sobre a possvel omisso da ingesta em pacientes hospitalizados ou ainda, que em decorrncia da presena de doenas haja uma abstinncia maior nesses grupos. Ainda, em relao ao sexo, a ingesta de quantidades maiores de etanol ocorre no sexo masculino, sendo a diferena mais marcante nos bebedores de fim de semana, onde 60% dos homens contra 9% das mu-
lheres ingerem quantidades maiores de 100g de etanol/semana. (Quadros 10, 11e 12)
Quadro 10 Trabalhadores Quantidade de Ingesta Alcolica Semanal e Ocasional por Idade e Sexo
Casos Quantidade Sexo At 20 anos 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 Total Percentual M 21 20 3 4 48 45% Ingesta Semanal = 157 - de 100g F 19 14 10 3 46 92% + de 100g M 23 27 6 3 59 55% F 1 2 1 4 8% M 17 18 9 2 46 85% Ingesta Ocasional = 101 - de 100g F 15 21 6 2 1 45 96% + de 100g M 2 5 1 8 15% F 1 1 2 4%
Quadro 11 Hospitalizados Quantidade de Ingesta Alcolica Semanal e Ocasional por Idade e Sexo
Casos Quantidade Sexo At 20 anos 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 71 e + Total Percentual Ingesta Semanal = 45 - de 100g + de 100g M F M F 1 2 2 1 6 21% 6 5 2 1 14 95,5% 9 11 2 1 23 79% 1 1 2 12,5% Ingesta Ocasional = 39 - de 100g + de 100 M F M F 3 3 2 1 2 1 12 80% 2 9 5 2 1 2 2 23 96% 1 1 1 3 20% 1 1 4%
Quadro 12 1.000 Entrevistados Quantidade de Ingesta Alcolica Semanal e Ocasional por Idade e Sexo
Casos Quantidade Sexo At 20 anos 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 71 e + Total Percentual Ingesta Semanal = 202 - de 100g + de 100g M F M F 22 22 5 5 48 40% 19 14 10 3 46 91% 23 27 6 3 59 60% 1 2 2 1 6 9% Ingesta Ocasional = 140 - de 100g + de 100g M F M F 20 21 11 3 2 1 58 84% 17 30 11 4 1 3 2 68 96% 2 6 1 1 1 11 16% 1 1 1 3 4%
15.5 TEMPO DE INGESTA

Outro dado importante diz respeito ao tempo de uso de bebidas alcolicas. Dos entrevistados que usam diariamente somam a este risco uma ingesta prolongada: 81% relatam ingesta de mais de 5 anos e mesmo se considerarmos os nveis de risco para o desenvolvimento de hepatopatia alcolica 5 anos para mulheres e 10 anos para homens observamos que 65% satisfazem esta condio. Comparando as duas amostras de populao, a diferena mais marcante foi observado nos que consomem h um tempo mais prolongado, na faixa de mais de 25 anos de uso de bebidas alcolicas diariamente. Os hospitalizados apresentaram ndices de 52% e 53%, respectivamente para homens e mulheres, contra 12% e 15% para a mesma faixa dos trabalhadores. Isto em parte pode refletir a faixa etria mais elevada deste grupo, tendo assim maior tempo do uso de lcool. Cabe ainda salientar que mesmo as faixas etrias mais jovens relatam uma ingesta relativamente duradoura. Nos entrevistados de menos de 20 anos de idade, 35,5% tinham ingesta de mais de 5 anos, evidenciando um incio em idade bem precose. (Quadros 13, 14 e 15) Quadro 13 Trabalhadores Tempo de Ingesta Diria por Idade e Sexo
Tempo de Ingesta Sexo At 20 Anos 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 Total Percentual - 1 Ano M 1 F 1 1-5 M 13 6 F 3 1 1 5 - 10 M 6 9 3 3 F 2 3 1 1 10 - 15 M 3 3 4 F 2 1 15 - 20 M 3 5 1 1 F 1 + de 20 M 2 5 1 F 3 -
1 1 19 5 21 7 10 3 10 1 8 3 1,5% 5% 27,5% 25% 30% 35% 14,5% 15% 14,5% 5% 12% 15%
Quadro 14 Hospitalizados Tempo de Ingesta Diria por Idade e Sexo

Tempo de Ingesta Sexo At 20 anos 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 71 e + Total Percentual - 1 Ano M 1 1 1% F 0 0% M 2 5 1 1 1 1 11 11% 1-5 F 2 1 1 1 5 - 10 M 4 9 2 F 1 1 1 3 9% 10 - 15 M 3 8 1 1 13 12% F 1 1 1 3 9% 15 - 20 M 5 1 2 1 1 10 10% F 1 1 2 4 13% + de 20 M 8 14 14 7 12 F 7 4 4 2
5 15 16% 14%
55 17 52% 53%
Quadro 15 1.000 Entrevistados Tempo de Ingesta Diria por Idade e Sexo

Tempo de Ingesta Sexo At 20 anos 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 71 e + Total Percentual - 1 Ano M 1 1 2 1% F 1 1 2% 1-5 M 15 11 1 1 1 1 F 5 2 1 2 5 - 10 M 6 13 12 3 2 F 2 4 1 2 1 10 - 15 M 3 6 12 1 1 F 3 2 1 15 - 20 M 3 10 2 2 2 1 F 1 1 1 2 + de 20 M 10 19 15 7 12 F 3 7 4 4 2
30 10 36 10 23 6 20 5 63 20 17% 19% 21% 19% 13% 11,5% 12% 10% 36% 38,5%
Em relao aos que usavam bebidas alcolicas semanalmente ou ocasionalmente, o tempo de ingesta foi similar para ambos os sexos, quando se avalia a populo total. Para os que relataram ingesta semanal, 79% dos homens e das mulheres o faziam h menos de 10 anos. Para os de uso ocasional, tambm o tempo de ingesta foi de menos de 10 anos para 69% dos homens e 71% das mulheres. Porm, quando separamos as duas amostras, observamos que tambm nestas categorias de uso de lcool foi de mais tempo para os hospitalizados. Por exemplo, cerca de 22% dos trabalhadores contra 46% dos hospitalizados relatavam o uso semanal ou ocasional de lcool h mais de 10 anos. Se considerarmos uma aferncia ao incio do uso de lcool numa faixa etria mais precoce, observamos que aproximadamente 12% dos trabalhadores na faixa dos 21 aos 30 anos usavam bebidas alcolicas h mais de 10 anos; este mesmo dado foi de 28% nos hospitalizados.
Quadro 16 Trabalhadores Tempo de Ingesta Semanal e Ocasional por Idade e Sexo

Casos Tempo de Ingesta Sexo At 20 anos 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 Total Percentual Ingesta Semanal = 157 - de 10 Anos + de 10 Anos M F M F 43 41 3 87 81% 20 14 6 1 41 82% 1 6 6 7 20 19% 2 5 2 9 18% Ingesta Ocasional = 101 - de 10 Anos + de 10 Anos M F M F 19 20 1 1 41 76% 15 19 1 35 74% 3 9 1 13 24% 2 6 2 1 1 12 26%
Quadro 17 Hospitalizados Tempo de Ingesta Semanal e Ocasional por Idade e Sexo

Casos Tempo de Ingesta Sexo At 20 anos 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 71 e + Total Percentual Ingesta Semanal = 45 - de 10 Anos + de 10 Anos M F M F 10 10 1 21 72% 6 5 11 69% 3 4 1 8 28% 3 1 5 31% Ingesta Ocasional = 39 - de 10 Anos + de 10 Anos M F M F 3 1 4 27% 2 8 1 1 12 50% 4 1 2 1 2 1 11 73% 2 4 1 1 2 2 12 50%
Quadro 18 1.000 Entrevistados Tempo de Ingesta Semanal e Ocasional por Idade e Sexo
Casos Tempo de Ingesta Sexo At 20 anos 21 - 30 31 - 40 41 - 50 51 - 60 61 - 70 71 e + Total Percentual Ingesta Semanal = 202 - de 10 Anos + de 10 Anos M F M F 53 51 3 1 108 79% 26 19 6 1 52 79% 1 9 10 8 28 21% 2 8 2 1 1 14 21% Ingesta Ocasional = 140 - de 10 Anos + de 10 Anos M F M F 22 20 2 1 45 65% 17 27 2 1 47 66% 7 10 3 1 2 1 24 35% 4 10 3 2 3 2 24 34%
15.6 ESTADO NUTRICIONAL

Para complementar este estudo, e tendo em vista um tradicional (talvez no to importante como inicialmente pensado) papel da m nutrio no desenvolvimento de doenas relacionadas ao lcool, foi avaliado o estado nutricional dos entrevistados atravs do questionamento dos hbitos alimentares, incluindo quantidade dos alimentos, da relao p eso/estatura e do exame fsico e medio da prega cutnea. Os entrevistados foram ento classificados em bom, regular e mau estado nutricional e os extremos em obeso e marasmo. Estes dados foram ento correlacionados com o relato de ingesta alclica. Na amostra da populao considerada hgida trabalhadores a grande maioria apresentava boas condies nutricionais (cerca de 90%) e no houve diferenas entre os que usavam ou no bebidas alcolicas, nem em relao ao sexo, observando-se apenas uma maior incidncia de obesidade nas mulheres, porm sem relao com o relato do uso de lcool ou no (o que tambm ocorreu na populao hospitalizada). J na amostra da populao hospitalizada o estado nutricional esteve mais comprometido e apenas cerca de 56% foram considerados bem- nutridos, mas, aqui tambm no houve diferenas entre a ingesta etlica positiva ou no. Provavelmente esta condio esteja relacionada com causa e/ou efeito da patologia que levou estes pacientes a necessitarem de tratamento hospitalar. Assim, considerando toda a populao entrevistada, houve de fato um percentual maior de considerados bem-nutridos nos que tambm relatavam ingesta alcolica 75% dos homens e 81,5% das mulheres com ingesta positiva foram considerados bem-nutridos contra, respectivamente, 66 e 65% dos com ingesta negativa. importante salientar, no entanto, que esta ingesta diz respeito a todos os que usam lcool independente de uso abusivo ou no, prolongado ou no. (Quadros 19, 20 e 21). Cumpre lembrar que, conforme citado acima, os pacientes hospitalizados alm de apresentarem condies nutricionais piores tambm relatam um consumo de quantidades mais elevadas de etanol e por tempo mais prolongado quando o usavam do que a populao hgida.
Quadro 19 Trabalhadores Estado de Nutrio

INGESTA + M BOM REGULAR MAU OBESO MARASMO 211 = 91,8% 17 = 7,4% 1 = 0,4% 1 = 0,4% - = 0,0% F 104 = 88,9% 8 = 6,8% - = 0,0% 5 = 4,3% - = 0,0% M 53 = 88,5% 6 = 10,0% - = 0,0% 1 = 1,7% - = 0,0% INGESTA F 84 = 90,3% 5 = 5,4% - = 0,0% 4 = 4,3% - = 0,0%
Quadro 20 Hospitalizados Estado de Nutrio

INGESTA + M BOM REGULAR MAU OBESO MARASMO 74 = 49,7% 63 = 42,3% 7 = 4,7% 4 = 2,7% 1= 0,6% F 50 = 69% 14 = 19% 4 = 6% 4 = 6% - = 0% M 43 = 51,0% 36 = 42,0% 3 = 3,5% 3 = 3,5% - = 0,0% INGESTA F 104 = 53,6% 67 = 34,5% 9 = 4,6% 13 = 6,8% 1 = 0,5%
Quadro 21 1.000 Entrevistados Estado de Nutrio

INGESTA + M BOM REGULAR MAU OBESO MARASMO 285 = 75,2% 80 = 21,1% 8 = 2,1% 5 = 1,3% 1 = 0,3% F 154 = 81,5% 22 = 11,6% 4 = 2,1% 9 = 4,8% - = 0,0% M 96 = 66% 42 = 29% 3 = 2% 4 = 3% - = 0% INGESTA F 188 = 65,5% 72 = 25,1% 9 = 3,1% 17 = 5,9% 1 = 0,4%
Alcoolismo e Hospital Psiquitrico Observamos neste aspecto que o alcoolismo foi o responsvel por cerca de 1/3 das internaes hospitalares realizadas no perodo pesquisado. (Quadro 22) Quadro 22 Internaes Psiquitricas
MS janeiro fevereiro maro Total PSICTICOS 114 94 108 316 NEURTICOS 30 14 22 66 ALCOOLISTAS 71 = 33% 53 = 33% 45 = 26% 169 = 31% TOTAL 215 161 175 551
15.7 ASPECTOS CLNICOS E QUANTIDADE DIRIA DE ETANOL INGERIDO

Quanto presena de sinais e sintomas em relao quantidade de etanol ingerido diariamente, observa-se que ela fracamente crescente a grande maioria dos sintomas ocorre nos que ingerem maiores quantidades, e os que usavam menos de 80g de etanol /dia no relataram qualquer alterao. O achado mais relevante foi a hepatomegalia, presente em 56% dos pacientes, seguida por nuseas e vmitos em 52%, emagrecimento em 48%, anorexia e epigastralgia em 44% e tremores de extremidades em 37%. Chama a ateno ainda que 19% tinham achados de patologia estabelecida como ictercia, alteraes das caractersticas sexuais, 22% com alteraes da crase sangunea e 11% dos pacientes apresentavam indcios de maior severidade como ascite e hemorragia digestiva. Quadro 23 Aspectos Clnicos e Quantidade de Ingesta Diria Estudo de 27 Casos
- de 80g Hepatomegalia Nuseas, Vmitos Emagrecimento Anorexia Dor Epigstrica Tremores Extrem. Diarria Adinamia Alt. Crase Sang. Insnia Ansiedade Dispepsia Vaga Dor Hipoc. Dir. Dor em MMII Ictercia Dor Abd. Gener. Alt. Carac. Sex. Hipotonia Musc. Tontura Cefalia Ascite Edema de MMII Hemor. Digest. Hipotrofia Musc. Prurido Delrio M F 80-100 M 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 F 100150 M F 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 2 1 1 2 1 150200 M F 2 1 3 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 1 200250 M F 3 2 1 3 1 1 4 2 2 1 1 1 1 1 2 1 1 2 1 1 1 1 1 + de 250 M 5 7 6 5 4 6 4 3 3 2 3 1 3 3 1 2 2 2 2 2 2 F 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Total 15 = 56% 14 = 52% 13 = 48% 12 = 44% 12 = 44% 10 = 37% 8 = 30% 7 = 26% 6 = 22% 6 = 22% 6 = 22% 5 = 19% 5 = 19% 5 = 19% 5 = 19% 4 = 15% 4 = 15% 4 = 15% 4 = 15% 4 = 15% 3 = 11% 3 = 11% 3 = 11% 3 = 11% 2 = 7% 1 = 4%
15.8 CONCLUSO
Apesar das dificuldades que envolvem um trabalho de pesquisa sobre a ingesta alcolica, atravs da entrevista direta pessoa j citado por outros autores que inclui uma tentativa comum de esconder o fato ou minimizar as quantias e a freqncia do uso, consideramos os dados aqui obtidos compatveis com os descritos na literatura para outras populaes. Observamos que o uso de bebidas alcolicas bastante difundido nessa populao, envolvendo 70% dos homens e 40% das mulheres e mais, que 40% dos homens e 11% das mulheres o fazem diariamente. O uso dirio de quantidades consideradas de grande risco para o desenvolvimento de hepatopatias alcolicas (mais de 80g de etanol /dia) foi encontrado em 10,1% da populao pesquisada 17,8% de homens e 1,7% das mulheres. Esta relao de cerca de 10:1 tem tendncias a diminuir, pois se observou uma maior difuso do uso de lcool em mulheres de faixas etrias mais jovens.
16
DOENAS HEPTICAS EM ALCOOLISTAS CRNICOS
As estatsticas de mortalidade por cirrose mostram uma elevada incidncia em nossa cidade, que apresenta coeficientes de mortalidade, por esta patologia, maiores do que os do estado do Rio Grande do Sul como um todo, em todos os anos pesquisados. Tambm maiores quando comparados aos do pas ou com os de cada estado da federao (dados da Secretaria de Sade). Estes dados confirmam nossa experincia na prtica m dica onde so muito freqentes as doenas relacionadas ao alcoolismo. Estes fatos motivaram nosso estudo sobre alteraes hepticas em alcoolistas crnicos desta regio, pois ainda desconhecemos as razes precisas que determinam sua maior ocorrncia.
16.1 MATERIAL E MTODOS

Foram estudados 81 pacientes consecutivos internados num hospital geral desta cidade (Hospital Dr. Del Mese Ltda.) que relatavam histria de etilismo crnico. Em todos, alm da histria clnica, foram avaliados os padres de uso alcolico: quantidades, durao, uso contnuo ou no. Tambm foram realizadas as assim chamadas provas de funo heptica que consistiram nos seguintes exames: Bilirrubinas, Transaminase Oxalactica (Aspartato aminotransferase), Transaminase Pirvica (Alanina aminotransferase), Gama Glutamil Transpeptidase, Fosfatase Alcalina, Tempo de Protrombina e Eletroforese de Protenas. E, finalmente, todos foram submetidos laparoscopia com bipsia heptica e estudo histolgico. Os dados obtidos foram ento avaliados em termos de incidncia de hepatopatias alcolicas e a correlao entre os padres de ingesta alco186 / lcool e Fgado EDUCS
lica, os sintomas, as alteraes bioqumicas, macroscpicas e microscpicas.
16.2 RESULTADOS
Dos 81 casos estudados, 68 (83,95%) eram do sexo masculino e 13 (16,05) do feminino, uma proporo de cerca de 5:1. Esta proporo idntica do alcoolismo, citada por Galambos para os EUA e divulgada pela imprensa para o Brasil. A maior proporo de homens reflete os hbitos de alcoolismo ainda mais difundidos no sexo masculino, apesar de ser crescente a proproo de mulheres (na dcada de 60 a proporo homens/ mulheres era de 14:1) e na atualidade de 4:1. ( Quadro 24) A faixa etria variou dos 23 aos 80 anos com uma mdia geral de idade de 46,2 anos. Nos homens a mdia foi de 47 anos (28 - 80 anos) e nas mulheres de 42 anos (23 - 59 anos). Tambm esta variao compatvel com a observao repetidamente confirmada na literatura, de uma maior suscetibilidade das mulheres s leses hepticas alcolicas que, alm de surgirem com uma menor quantidade de lcool ingerido (20g a 40g de etanol/ dia = 1/3 da quantidade de risco do sexo masculino), tambm com menos tempo de ingesta (5 anos, metade dos 10 anos considerados para os homens), o que se reflete na faixa etria em que ocorrem as complicaes. Quando observamos a distibuio em cada faixa etria notamos que a maioria dos pacientes estavam entre a 4 e a 6 dcadas de vida (81,3%), sendo similares as incidncias em cada uma destas faixas (27,5%, 26,3% e 27,5%, respectivamente, na 4, 5 e 6 dcadas). Em relao ao sexo, 96% das mulheres esto nestas faixas e 79,2% dos homens. Tambm no se observam diferenas significativas entre as trs faixas etrias de maior prevalncia em relao ao sexo. Entretanto, cabe salientar que 16,4% dos homens tinham mais de 60 anos, enquanto no houve nenhuma mulher nesta faixa de idade mais elevada. (Quadro 25) Quanto raa, 72 (88,9) eram brancos e 9 (11,1%) pardos ou pretos. Em relao ao sexo, observou-se que 92,6% (63) dos homens eram brancos e 7,4% (5) pardos ou pretos e nas mulheres 69,2% (9) brancas e 30,8 (4) pardas ou pretas. (Quadro 24)
Doenas hepticas em alcoolistas crnicos / 187
Quadro 24 Populao Estudada

Total de Casos: 81 Homens: 68 = 83,95% Mulheres: 13 = 16,05% Faixa Etria: 23 - 80 anos Homens: 28 - 80 anos Mulheres: 23 - 59 anos Raa: Brancos: Pardos e Pretos: Homens: Brancos Pardos e Pretos: Mulheres: Brancas: Pardas e pretas:
Mdia de Idade: 46,2 Mdia: 47 anos Mdia: 42 anos 72 = 88,9% 9 = 11,1% 63 = 92,6% 5 = 7,4% 9 = 69,2% 4 = 30,8%
Quadro 25 Distribuio por Idade e Sexo

FAIXA ETRIA 20 a 29 30 a 39 40 a 49 50 a 59 60 a 69 70 a 79 80 a 89 TOTAL HOMENS 3 19 15 19 9 1 1 68 % 4,5 28,4 22,4 28,4 13,4 1,5 1,5 100 MULHERES 1 3 6 3 13 % 8 23 46 23 100 TOTAL 4 22 21 22 9 1 1 81 % 5 27,5 26,3 27,5 11,3 1,2 1,2 100
16.3 PADRES DE ALCOOLISMO

Durao da Ingesta Alcolica A maioria dos pacientes relatava uma ingesta alcolica prolongada. Se considerarmos a durao de 10 anos de ingesta como fator de risco tradicionalmente aceito para o desenvolvimento de hepatopatia alcolica crnica, principalmente cirrose, vemos que 91,5% dos casos estudados tinham mais de 10 anos de uso de lcool. Na verdade, a faixa de maior incidncia (34,5%) foi de 20 a 30 anos de ingesta. Tambm foi observada uma diferena em relao ao sexo: enquanto 38% das mulheres ingeriam h menos de 10 anos, apenas 3% dos homens encontravam-se nesta faixa. No lado oposto tambm se observa que nenhuma mulher relatava ingesta etlica h mais de 30 anos, enquanto esta foi a faixa de maior incidncia no sexo masculino (37%). (Quadro 26) Desta forma, podemos constatar que os pacientes, que procuram atendimento mdico por patologias relacionadas ao lcool, tem um perodo de ingesta alcolica muito prolongado, bem acima dos ndices de risco, e no "gratuita" a alta incidncia de hepatopatias nessa populao. Quadro 26 Durao da Ingesta Alcolica
TEMPO (anos) 1a 5 5 a 10 10 a 20 20 a 30 > 30 TOTAL HOMENS 2 18 23 25 68 % 3 26 34 37 100 MULHERES 2 3 3 5 13 % 15 23 23 39 100 TOTAL 2 5 21 28 25 81 % 2,5 6 26 34,5 31 100
Quantidade de Etanol Ingerida Tomando como referncia as quantias de 80g de etanol /dia para os homens e 30g de etanol /dia para mulheres, descritas por Peguinot e tradicionalmente aceitas como as faixas de risco para o desenvolvimento da hepatopatia alcolica mais severa, a cirrose, observamos que praticamente a totalidade de nossos pacientes apresentavam ingestas maiores que estas (98,5%) e mais, que a faixa de maior prevalncia (38,5%) foi de ingesta bastante elevada = mais que 250g de etanol / dia. Tambm neste caso, repetimos a constatao feita acima em relao durao da ingesta, as quantias ingeridas pelos nossos pacientes foram muito elevadas, bem acima dos valores considerados de risco. (Quadro 27)
Quadro 27 Quantidade de Ingesta Alcolica

G/ETANOL /DIA At 80 80 a 100 100 a 150 150 a 200 200 a 250 > 250 TOTAL HOMENS 1 7 10 13 11 26 68 % 1,5 10 15 19 16 38,5 100 MULHERES 1 1 1 5 5 13 % 8 8 8 38 38 100 TOTAL 2 8 11 18 11 31 81 % 2,5 10 13,5 22 13,5 38,5 100
16.4 QUADRO CLNICO

Os sinais e os sintomas apresentados por esse grupo de pacientes esto listados no Quadro 28. O mais comum dos achados foi a hepatomegalia, presente em 52 pacientes (64%), seguida da dor abdominal em 50 casos (62%), de naseas, vmitos ou pituta matinal em 43 (53%), da ictercia em 42 (52%) e de anorexia em 32 (40%). Observe-se que vrios desDoenas hepticas em alcoolistas crnicos / 191
tes pacientes apresentaram sinais de doena heptica estabelecida e at avanada ou complicaes desta, como 27 (33%) apresentavam ascite, evidenciando uma provvel hipertenso portal subjacente; 6 pacientes (7%) apresentaram encefalopatia heptica e 15% (12 casos) complicaram seu quadro com uma hemorragia digestiva. Um dado que no tem relao direta com uma hepatopatia, mas sim com o alcoolismo em si, e que vem a se somar nas evidncias de grande ingesta alcolica desse grupo, a grande percentagem de pacientes que apresentaram indcios de sndrome de abstinncia severa, com 37% (30 casos), apresentando delrio. Quadro 28 Aspectos Clnicos HEPATOMEGALIA DOR ABDOMINAL NUSEAS, VMITOS, PITUTA ICTERCIA ANOREXIA DELRIO ADINAMIA ASCITE EMAGRECIMENTO DORES EM MMII DIARRIA C/ OU S/ ESTEATORRIA ALTS. CRASE SANGNEA ALTS. CARACT. SEXUAIS ADEMA MMII HEMORRAGIA DIGESTIVA SINTOMAS DISPTICOS VAGOS HIPOTONIA MUSCULAR SPIDERS INSNIA TONTURAS FEBRE ENCEFALOPATIA HEPTICA ERITEMA PALMAR PRURIDO CEFALIA 52 50 43 42 32 30 29 27 22 19 17 14 13 13 12 12 10 10 10 9 8 6 5 5 4 64% 62% 53% 52% 40% 37% 36% 33% 27% 24% 21% 17,3% 16% 16% 15% 15% 12% 12% 12% 11% 10% 7% 6% 6% 5%
16.5 AVALIAO BIOQUMICA

GAMA GLUTAMIL TRANSPEPTIDASE (GAMA GT) A Gama GT no um indicador de hepatopatia em si, mas, como outras enzimas microssomiais, induzida pelo uso prolongado de lcool (alm de elevar-se nos quadros colestticos paralelamente Fosfatase Alcalina), servindo, assim, como um til marcador da ingesta alcolica, especialmente no acompanhamento dos pacientes, averiguando sua abstinncia etlica. Referimo-nos aqui dosagem da Gama GT srica total, que habitualmente usada na prtica clnica, pois Teschke e colaboradores em estudos experimentais determinando as fraes adulto e fetal da Gama GT pelo mtodo de Korsten com cromatrografia de coluna, observou variaes em relao hepatopatia presente: enquanto a esteatose e a hepatite alcolica apresentavam aumentos de Gama GT s custas do tipo fetal a cirrose apresentava aumentos s custas do tipo adulto, sendo assim til, segundo o autor supracitado, como indicador diagnstico da hepatopatia subjacente. No entanto, estas dosagens no fazem parte do arsenal de avaliaes bioqumicas disponveis para a prtica mdica at o presente momento. Nos casos por ns estudados, 85% dos pacientes apresentaram elevaes da Gama GT em nveis de 2 at mais de 10 vezes os valores normais, sendo que a maior prevalncia (58%) ocorreu nas faixas de elevao pequena moderada (at 6 vezes o valor normal). Neste particular, chama a ateno uma diferena dos nveis mais elevados em relao ao sexo enquanto 39% das mulheres apresentam nveis de mais de 6 vezes o normal, apenas 9% dos homens esto nessa faixa. (Quadro 29) Quadro 29 A Gama Glutamil Transpeptidase
GAMA GT Normal At 2 x 2a4x 4a6x 6a8x 8 a 10 x > 10 x TOTAL HOMENS 11 24 15 12 1 1 4 68 % 16 35 22 18 1,5 1,5 6 100 MULHERES 1 2 2 3 4 1 13 % 8 15 15 23 31 8 100 TOTAL 12 26 17 15 5 1 5 81 % 15 32 21 19 6 1 6 100
Embora a ictercia fosse clinicamente observada em 52% dos pacientes, pela avaliao bioqumica foi observada hiperbilirrubinemia em 63% dos casos. Estes 11% possivelmente correspondem aos casos subclnicos de ictercia, em que esta era de grau leve e passou desapercebida ao exame fsico. Dos que apresentaram alteraes, a maior parte foi de h iperbilirrubinemia de grau leve, at 5 mg/dl=46% e apenas 2% apresentaram nveis elevados de mais de 20 mg/dl. (Quadro 30) Quadro 30 Bilirrubinas
BILIRRUBINAS NORMAL At 5 mg % 5 a 10 10 a 15 15 a 20 > 20 TOTAL HOMENS 26 29 7 1 4 1 68 % 38 43 10 1,5 6 1,5 100 MULHERES 4 8 1 13 % 31 61 8 100 TOTAL 30 37 7 1 4 2 81 % 37 46 9 1 5 2 100
Tempo de Protrombina (TP) O tempo de protrombina pode ser considerado um indicador semiquantitativo da funo de sntese heptica e seus valores, assim como os das bilirrubinas so teis na avaliao prognstica das hepatopatias alcolicas. Em nosso estudo, a maior parte dos pacientes tinha valores normais ou levemente alterados: 42% dos pacientes apresentaram valores de 100% de atividade, 48% apresentavam alteraes moderadas, ficando a atividade acima de 62% do normal e 10% tinham ndices de maior severidade com valores abaixo de 62%. No tocante diferena entre os sexos, notamos que, enquanto apenas 23% das mulheres apresentavam valores de 100% de atividade de protrombina, 45% dos homens estavam nesta faixa. Por outro lado, 54% das mulheres tiveram TP de 74% ou menos contra apenas 27% dos homens. (Quadro 31)
Quadro 31 Tempo de Protrombina

TP (%) 100 % 86 % 74 % 62 % < 62 % TOTAL HOMENS 31 19 6 6 6 68 % 45 28 9 9 9 100 MULHERES 3 3 5 2 13 % 23 23 38,5 15,5 100 TOTAL 34 22 11 6 8 81 % 42 27 14 7 10 100
Transaminases As transaminases elevam-se em processos inflamatrios e necrticos hepticos, sendo um sinalizador destes eventos nas hepatopatias alcolicas. Assim, em um paciente que apresente hepatopatia alcolica com elevao das transaminases, suspeitamos mais da presena de uma hepatite alcolica ou de uma cirrose com atividade necrtica do que numa esteatose. citado na literatura que a transaminase oxalactica eleva-se antes e com valores mais elevados do que a transaminase pirvica nas hepatopa196 / lcool e Fgado EDUCS
tias alcolicas e, que este dado e a razo TGO/TGP seriam teis no diagnstico diferencial das hepatopatias alcolicas daquelas de outra etiologia. Esta diferena, entretanto, no foi observada em nossa amostra, estando os valores da TGO e da TGP em nveis similares e sem diferenas significativas. bom lembrar que as transaminases no tm maior valor diagnstico nas hepatopatias alcolicas: valores normais de transaminases podem ser apresentados por pacientes com hepatopatia bem estabelecida e at severa, como a cirrose e, quando alterados, comumente so elevaes relativamente pequenas, na maioria dos casos na faixa de at 4 vezes o valor normal, valores estes comuns a uma vasta gama de patologias hepticas no-alcolicas e outras doenas no-hepticas.
Transaminase Oxalactica (TGO) A maioria (89%) dos casos ora estudados apresentou valores de TGO normais (42%) ou com pequenas elevaes que no ultrapassavam a 4 vezes os valores normais (47%). Apenas 2 pacientes (2,5%) tinham nveis superiores a 10 vezes o normal. A diferena dos valores da TGO entre homens e mulheres ficou por conta do fato que em nenhuma mulher teve valores superiores a 4 vezes o normal, enquanto 13% dos homens estiveram nessas faixas superiores de alterao. (Quadro 32) Quadro 32 Transaminase Oxalactica
SGOT (URF) Normal At 2x 2 a 4x 4 a 6x 6 a 8x 8 a 10x > 10x TOTAL HOMENS 29 14 16 3 2 2 2 68 % 43 20,5 23,5 4 3 3 3 100 MULHERES 5 5 3 13 % 38,5 38,5 23 100 TOTAL 34 19 19 3 2 2 2 81 % 42 23, 5 23, 5 3,5 2,5 2,5 2,5 100
Transaminase Pirvica (TGP) Da mesma forma que a TGO, a TGP esteve na maioria dos casos (87%) na faixa da mortalidade 43% ou com elevaes discretas, at 4 vezes o valor normal (44%). Valores maiores que 10 vezes o normal foram vistos em seis pacientes (7%), em todos os homens e em nenhuma mulher os valores foram superiores a 6 vezes o normal, enquanto 12% dos homens estiveram nessas faixas. (Quadro 33) Quadro 33 Transaminase Pirvica
SGPT (URF) Normal At 2x 2 a 4x 4 a 6x 6 a 8x 8 a 10x > 10x TOTAL HOMENS 30 17 12 1 2 6 68 % 44 25 17,5 1,5 3 9 100 MULHERES 5 6 1 1 13 % 38 46 8 8 100 TOTAL 35 23 13 2 2 6 81 % 43 28 16 3 3 7 100
Fosfatase Alcalina (FA) A fosfatase alcalina, embora no especfica, um bom indcio da presena de colestase. Nas hepatopatias alcolicas no tem grande valor diagnstico ou prognstico. Algumas vezes pode ter tambm uma utilidade indireta naqueles pacientes com elevaes da Gama GT que necessitamos diferenciar entre um aumento por induo pelo lcool ou pela presena de colestase. Uma elevao similar da fosfatase alcalina refora a segunda hioptese, enquanto nveis normais da FA fortalecem a primeira. Neste grupo de pacientes, 41% apresentavam valores normais de FA e 49% pequenas elevaes que no ultrapassam 2 vezes o valor normal, o que perfaz 90% do grupo. Apenas 5% tiveram valores superiores a 3 vezes o normal. No houve diferenas significativas entre o sexo masculino e o feminino. (Quadro 34) Quadro 34 Valores da Fosfatase Alcalina
FA (U/1) Normal At 2x 2 a 3x > 3x HOMENS 29 33 2 4 % 42,5 48,5 3 6 MULHERES 4 7 2 % 31 54 15 TOTAL 33 40 4 4 % 41 49 5 5
TOTAL
68
100
13
100
81
100
Proteinograma O proteinograma ou eletroforese das protenas, embora tambm no especfico, considerado o melhor indicador bioqumico da presena de cirrose, quando apresenta as alteraes tpicas dessa patologia diminuio da albumina e o aumento da gama globulina. Mas importante levar em conta que estes achados no so exclusivos dessa doena e que, em alguns casos, no esto presentes mesmo em vigncia de cirrose. Nos pacientes alcoolistas estudados, 24,5% no tinham alteraes no proteinograma; 21% mostravam as alteraes antes citadas como sugestivas de cirrose aumento da gama globulina e diminuio da albumina e de outros; 16% alm destas alteraes tambm mostraram um aumento da alfa-2 globulina. Assim, teramos neste grupo 30 pacientes (37%) com alteraes eletroforese das protenas sugestivas da presena de cirrose. (Quadro 35) Se observarmos apenas as alteraes de cada frao e no o conjunto de alteraes, veremos que 41 pacientes (51%) apresentaram a gama globulina elevada, 36 (44%) a albumina diminuda, 22 (27%) a Alfa-2 globulina elevada, 15 (18,5%) a beta globulina elevada e 6 (7,5%) um aumento na Alfa-1 globulina.
Quadro 35 Proteinograma Srico ACHADOS Normal ? Gama, ? Alb. ? Gama, ? Alb. ? Alfa-2? ? Gama, ? Beta ? Alfa-1? ? Gama, ? Alfa-2? ? Gama, ? Beta? ? Gama? ? Alb? ? Beta? ? Alfa-2? TOTAL N CASOS 20 17 13 6 3 1 1 6 8 6 81 % 24,5 21 16 7,5 4 1 1 7,5 10 7,5 100
16.5 LAPAROSCOPIA
A laparoscopia fornece vrios subsdios valiosos na avaliao das hepatopatias, incluindo-se naturalmente as hepatopatias alcolicas, alm de permitir a realizao de bipsia heptica sob viso direta, o que envolve um risco menor e fundamental nos casos de leso heptica localizada. Atravs da macroscopia, o fgado pode mostrar aumento de tamanho, o que comum na esteatose, na esteatonecrose (hepatite alcolica) e nas fases iniciais da cirrose ou diminudo como na cirrose avanada. Sua colorao pode ser ponteada por reas amareladas sugestivo da esteatose, ou apresentar-se intensamente hiperemiado comum na hepatite alcolica; uma colorao mais escura pode ocorrer na siderose. A superfcie heptica pode ser lisa, comum quando o fgado normal ou quando o paciente tiver apenas esteatose; apresentar irregularidades do seu relevo (superfcie granular) com pontos de depresso que podem ser sugestivos de reas de perda de tecido por necrose ou, o que pode ser considerado bastante tpico da cirrose, ser nodular. Os ndulos podem ser pequenos e regulares (micronodular) ou maiores e grosseiramente irregulares na cirrose macronodular, podendo, ainda, ser observada uma associao dos dois tipos (cirrose mista). A cirrose alcolica costuma ser micronodular. No entanto, com a progresso da doena, os ndulos podem se tornar maiores e polimorfos, uma necrose secundria pode provocar depresses e cicatrizes e assim assumir um aspecto que se assemelha cirrose macronodular. Na superfcie dos ndulos, freqentemente se observam pequenos cistos linfticos. A cpsula de Glisson pode se mostrar opacificada, espessa ou formar aderncias, o que chamado "perihepatite"e decorre de reaes inflamatrias variadas, inclusive da hepatite. Alm da viso macroscpica do fgado, pela laparoscopia podemos ver outros sinais indicativos de hepatopatia, como por exemplo, a presena de lquido asctico, o aumento do volume esplnico e a hiperemia com acentuao do desenho vascular do peritnio nos casos de hipertenso portal. Os achados laparoscpicos desse grupo de pacientes esto listados no quadro 36. O achado mais freqente foi a hepatomegalia, presente em 61 pacientes (71%), seguido de zonas de hiperemia em 49 (61%), espessamento da cpsula de Glisson em 35 (44%) e pontos amarelados na superfcie em 32 (40%). A superfcie francamente nodular foi vista em 23 pacientes (29%).
Quadro 36 Achados Laparoscpicos

ACHADOS HEPATOMEGALIA ZONAS DE HIPEREMIA ESPESSAMENTO DA CPSULA PONTOS AMARELADOS SUPERFCIE NODULAR SUPERFCIE GRANULAR AUMENTO DA VASC. PERITONEAL BORDOS ROMBOS CISTOS LINFTICOS FIBROSE VESCULA TRGIDA DIMINUIO DA ESPESSURA HEPTICA ASCITE CONGESTO HEPTICA COLORAO PARDACENTA LAGOS BILIARES ESPLENOMEGALIA N CASOS 61 49 35 32 23 21 15 13 13 12 11 6 5 5 4 1 1 % 76% 61% 44% 40% 29% 26% 19% 16% 16% 15% 14% 7,5% 6% 6% 5% 1% 1%
Baseados nos achados laparoscpicos, foram formuladas hipteses diagnsticas (Quadro 37) que posteriormente foram comparadas com os dados histolgicos. Aqui o termo "hepatopatia difusa" foi utilizado quando o observador via alteraes hepticas, porm no caractersticas o suficiente para formular uma hiptese mais precisa. Foram feitas 130 hipteses, considerando-se que o paciente poderia apresentar uma associao de quadros, como por exemplo, a hepatite alcolica + esteatose, cirrose + hipertenso portal, etc. Quadro 37 Hipteses Diagnsticadas Achados Laparoscpicos
HIPTESE DIAGNSTICA HEPATITE ALCOLICA CIRROSE HEPATOPATIA DIFUSA ESTEATOSE COLECISTOPATIA HIPERTENSO PORTAL FIBROSE FGADO DE ESTAFE N CASOS 35 22 22 18 11 10 7 5 % 44,0 % 27,5 % 27,5 % 22,5 % 13, 5 % 12,5 % 9,0 % 6,0 %
16.7 HISTOLOGIA
O exame histolgico considerado o "Padro- Ouro" no diagnstico das hepatopatias alcolicas, inclusive sua definio e classificao so fundamentalmente baseadas em achados microscpicos. Em nosso estudo, comparvel com o de outros autores, o achado histolgico mais comum foi a esteatose, presente em 55 pacientes (68%), sendo o diagnstico principal de 24 (30%) (foi considerado diagnstico principal a patologia de maior severidade. Assim, se houvesse, por exemplo, cirrose e hepatite alcolica, o caso ficou com o diagnstico da cirrose ou, se numa hepatite fosse encontrada esteatose associada, o diagnstico foi hepatite alcolica). O segundo diagnstico histolgico mais freqente foi o de cirrose com 22 casos (27%); destes, 17 eram micronodulares, 2 macronodulares e 3 mistos. A hepatite alcolica foi diagnosticada em 11 pacientes (13,5%). A fibrose centrolobular (que alguns autores consideram uma quarta hepatopatia alcolica, ao lado da esteatose, da hepatite e da cirrose, e no apenas uma conseqncia passiva de uma hepatite anterior) foi observada em 17 casos (21%), sendo o diagnstico principal de 10 deles (12%). E, finalmente, 1 caso (1,2%) apresentou um hepatocarcinoma. Como vemos, de 81 pacientes etilistas crnicos que procuraram servios mdicos por problemas relacionados ao lcool e foram aqui estudados, um ndice elevado de 84% 68 casos apresentou uma hepatopatia alcolica. Alm disso outras alteraes foram encontradas no estudo histolgico desses fgados, concomitantes ou no com as leses mais tpicas antes citadas. Destas, a mais comum foi uma colangite crnica, presente em 32 anos (39,5%), seguida pela colestase em 13 casos (16%), alm da fibrose portal e da siderose, ambas em 10 casos cada (12%). (Quadro 38)
Quadro 38 Diagnsticos Histolgicos

DIAGNSTICO ESTEATOSE (55 = 68%) FIBROSE CENTROLOBULAR (17 = 21%) HEPATITE ALCOLICA CIRROSE - MICRONODULAR: 17 - MACRONODULAR: 2 - MISTA: 3 HEPATOCARCINOMA OUTRAS LESES ENCONTRADAS: - FIBROSE PORTAL - COLANGITE CRNICA - SIDEROSE - COLESTASE - PROLIFERAO DUCTAL - GRANULOMAS - QUADRO DE ICC - HEPATITE REACIONAL INESPACFICA - HEMOCROMATOSE N CASOS 24 10 11 22 % 30,0% 12,0% 13,5% 27,0%
1 10 32 10 13 2 2 2 2 1
1,2% 12,0% 39,5% 12,0% 16,0% 2,5% 2,5% 2,5% 2,5% 1,2%
16.8 CONCLUSO
A proposio de avaliarmos as hepatopatias alcolicas em etilistas crnicos, suas manifestaes clnicas, bioqumicas, macro e microscpicas neste estudo nos levou a concluir que: a) a ingesta alcolica na maioria destes pacientes, tanto em termos de quantidades de etanol ingeridas como em durao de ingesta, so bastante elevadas. Na maioria superando em muito os valores considerados de risco para o desenvolvimento das hepatopatias alcolicas, citadas principalmente para a cirrose. Este etilismo pesado talvez constitua uma das respostas para o elevado ndice de mortalidade por cirrose nesta regio. b) as alteraes clnicas so variveis desde totalmente assintomticos do ponto de vista de repercusses hepticas (um grande nmero de pacientes procurou atendimento mdico por outras causas como gastrite aguda, hemorragia digestiva, sndrome de abstinncia, polineuropatia alcolica, e outras, incluindo problemas no-relacionados diretamente ao etilismo) at quadros floridos de sintomas de cirrose descompensada, incluindo sinais de hipertenso portal e encefalopatia heptica. c) As alteraes bioqumicas tambm foram variveis, porm, em muitos casos, mesmo em presena de leses histolgicas, estiveram na normalidade. A Gama GT se mostrou um bom ndice do uso de lcool, estando elevada na maioria desses pacientes que relatavam etilismo crnico e, mesmo naqueles que estavam em abstinncia h pouco tempo (menos de 30 dias). Devemos levar em conta que muitos estavam em abstinncia, mesmo antes da internao, em decorrncia da presena de sintomas que acabaram por motivar sua busca de atendimento, fato tambm citado por outros autores. As transaminases no apresentaram grandes elevaes na maioria dos casos, nem observamos uma diferena entre a TGO e a TGP ou o valor na relao TGO/TGP no diagnstico da etiologia alcolica para a hepatopatia. Desta forma, as transaminases no tm grande valor diagnstico, podendo estar normais mesmo em hepatopatias alcolicas severas como a cirrose avanada e estando em quase todos casos de esteatose heptica. Mesmo assim so teis nas hepatopatias alcolicas, pois se elevadas nos fazem pensar na presena de processo i nflamatrio, ou seja, nos sugere ser o paciente portador de uma cirrose com atividade necrtica. A fosfatase alcalina esteve normal ou discretamente elevada na quase totalidade dos casos e no apresentou relao com o dia-gnstico histolgico, com a evoluo ou gravidade da leso. As bilirrubinas e o tempo de protrombina tambm estiverem normais ou com alteraes leves na maioria dos casos. No entanto, valores muito alterados se correlacionam bem com a
gravidade do processo, sendo assim teis como fatores prognsticos. O proteinograma foi bastante sensvel correlacionando-se bem com o diagnstico histolgico de cirrose quando presentes as alteraes consideradas tpicas diminuio da albumina e aumento da gama-globulina: todos, exceto um paciente com cirrose no apresentou essas alteraes. No entanto elas no foram especficas e os mesmos achados estiveram presentes em alguns pacientes sem cirrose. Vrias outras alteraes isoladas nas protenas sricas foram observadas, porm sem valor diagnstico ou prognstico da hepatopatia subjacente. d) A laparoscopia tambm mostrou-se muito til. Nos casos de cirrose houve um falso-positivo e um falso-negativo, nos demais o diagnstico foi correto. Na esteatose, todas as vezes que foi descrita, a laparoscopia tambm esteve presente na histologia. No entanto, em cerca de 40% dos casos em que estava presente microscopia no determinou a colorao mais amarelada na superfcie heptica, considerada indcio laparoscpico de sua presena. No houve casos falso-positivos. Quanto hepatite alcolica, foi superdiagnosticada pela laparoscopia e os achados de hiperemia da superfcie e hepatomegalia no corresponderam hepatite em mais da metade dos casos. Finalmente, na quase totalidade dos casos que achados anormais foram descritos no exame laparoscpico, houve tambm anormalidades histolgicas, e ambos foram muito freqentes nesse grupo de etilistas. e) Pela histologia, observou-se que quase totalidade dos pacientes apresentavam alteraes hepticas, sendo que, em 84% estas permitiram diagnosticar uma das hepatopatias alcolicas clssicas Esteatose, presente em dois teros dos casos, a hepatopatia alcolica, a fibrose ou a cirrose (em 27%), e tambm um caso de hepatocarcinoma. Estes ndices ultrapassam os de 1/5 a 1/3 citados na literatura para incidncia de hepatite ou cirrose em etilistas crnicos, mas so compatveis com vrias observaes de leses histolgicas mesmo em pacientes sem evidncias clnicas e laboratoriais. Diante destas observaes, conclumos que as alteraes hepticas nos pacientes etilistas crnicos so extremamente freqentes, o que se mostra mais notrio na investigao laparoscpica e principalmente histolgica, e que estas devem ser includas na investigao das hepatopatias de todo etilista crnico pesado.
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ALCOOLISTAS E O VRUS DA HEPATITE C
1
Quando um mdico se depera com um paciente que apresenta problemas relacionados funo heptica e este paciente possui uma histria positiva para o consumo de lcool, a tendncia escolher esta etiologia como a mais provvel causa das alteraes hepticas do paciente, excluindo-se os outros possveis tipos de injrias ao fgado. Esta uma conduta questionvel, pois o paciente alcoolista no est protegido de outras doenas hepatobiliares e, pelo contrrio, pode estar predisposto leso heptica por assumir fatores de risco similares aos dos noalcoolistas, sejam estes socioeconmicos, epidemiolgicos ou metablicos. Dentre as doenas hepticas, no-causadas pelo lcool, existentes em pacientes alcoolistas, as causadas pelo vrus da hepatite C so as mais comuns.
17.1 O QUE O VRUS DA HEPATITE C?

O vrus C da hepatite um RNA vrus, clonado pela primeira vez em 1989 por Choo e colaboradores (apud 3), sendo o responsvel pela maior parte dos casos de hepatite no-A no-B (NANB) ps transfusional e espordicos, assim como por muitos casos de doena heptica crnica sem fator etiolgico identificvel.
1
Captulo escrito por Srgio G. S. de Barros, Doutor em Medicina pela Faculdade de Medicina (FAMED) da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Coordenador do Curso de Ps-Graduao em Medicina: Gastroenterologia. Professor Adjunto do Departamento de Medicina Interna da FAMED-UFRGS. Mdico Assistente do Servio de Gastroenterologia do Hospital de Clnicas de Porto Alegre. Alcoolistas e o vrus da hepatite C / 209
A prevalncia de anticorpos detectveis contra o vrus C (anti-HCV) to elevada quanto 80-90% (4,5) dos pacientes com hepatite NANB. Destes pacientes, cerca de 60% iro desenvolver hepatite crnica, demonstrando a importncia deste vrus como causa de doena heptica indolente, de progresso lenta.
17.2 EPIDEMIOLOGIA NO PACIENTE ALCOOLISTA

A presena de anti-HCV est documentada de vrias maneiras na literatura. Se observarmos os alcoolistas como um todo sem subdividi-los em grupos que levam em conta sua doena heptica, a prevalncia de anticorpos anti-HCV varia entre 10-45% dos alcoolistas com doena heptica, muito elevada se comparada com a prevalncia em controles (doadores de sangue voluntrios ou pacientes alcoolistas sem doena heptica), que varia entre 1-3% nos diferentes estudos. Por outro lado, se nos preocuparmos em dividir os pacientes em subgrupos, a prevalncia de soropositividade do anti-HCV se distribui da seguinte forma: 20% de fibroesteatose; 21,4-40% com hepatite alcolica; 25-74% com hepatite crnica; 35,9-61% com cirrose. Analisando estes dados, vemos que, mesmo observando os menores valores de soropositividade para o anti-HVC relatados na literatura, a sua prevalncia no mnimo 10 vezes superior em pacientes alcoolistas com doena heptica associada do que em pacientes alcoolistas sem doena heptica ou doadores voluntrios de sangue (que representam a populao em geral). importante ainda ressaltar que a presena de anti-HCVest associada a uma maior severidade de leso histolgica heptica e tambm a uma maior severidade clnica da doena heptica, levando-se em conta tanto a classificao de Child-Turcote quanto a funo discriminatria de Mad-drey. Se observarmos os critrios histolgicos, parece que os pacientes com anti-HCV positivo tm nveis de atividade histolgica medidos pelos ndices de Knodell, mais altos que aqueles pacientes sem anticorpos detectveis contra o vrus, embora alguns autores no tenham encontrado esta diferena, enquanto outros encontraram alteraes histolgicas menos significativas. Mesmo que os resultados no sejam totalmente concordantes, parece claro que a presena de anti-HCV est relacionada com uma maior gravidade de doena heptica, o que ocorre at mesmo quando levamos em conta cada subgrupo de pacientes com leso heptica (isto , dentro de uma mesma classe, os pacientes anti210 / lcool e Fgado EDUCS
HCV positivos tem um grau mais severo de doena que os anti-HCV negativos). Da mesma maneira que as alteraes histolgicas, os parmetros bioqumicos no apresentam concordncia plena entre os diversos autores. Talvez o ponto de menor discusso seja a elevao dos nveis de ALT, sugerida por alguns autores como marcador de infeco viral, mas questionado por outros.
17.3 DETECO
importante correlacionarmos os achados demostrados com as novas opes existentes na deteco de anticorpos contra o vrus C e da prpria seqncia genmica do RNA. A maioria dos resultados citados at agora tem como base a identificao de anticorpos contra o vrus C detectados pelo mtodo ELISA, um teste que demonstra grande sensibilidade, mas possui o inconveniente de ter vrios resultados falsopositivos, estimados por alguns autores entre 20-40% dos casos. Tal inconveniente parece ter sido resolvido com a utilizao de ensaios do tipo ELISA de segunda gerao (ELISA II), que melhorou sensivelmente a especificidade da deteco do anticorpo contra o vrus C. Apesar destes resultados, tcnicas mais modernas para deteco de anti-HCV, como por exemplo o uso de RIBA (recombinant immunoblot assay) ou suas variantes (RIBA 2, que detecta 2 pores do genoma viral), tm demonstrado ainda assim uma prevalncia elevada de anti-HVC em pacientes alcoolistas com doena heptica, da ordem de 10,1% contra 1,6% em alcoolistas sem doena heptica e 0,6% nos pacientes no-alcoolistas. Em um estudo realizado no Japo, os resultados analisados comparando-se os diversos tipos de ensaios existentes, tendo-se como padro-ouro a determinao e a ampliao do genoma viral atravs de PCR (polimerase chain reaction), demonstrando diretamente a presena do vrus no soro dos pacientes. Os achados foram similares aos do RIBA, demonstrando 10% de positividade para o HCV-RNA em pacientes com fibroesteatose, 15% em pacientes com hepatite alcolica, 68% nos pacientes com hepatite crnica e 65% nos com cirrose. Mesmo tendo-se o PCR como padroouro, a facilidade e o baixo custo do teste ELISA devem ser levados em considerao, pois os pacientes positivos (com ttulo elevado) para anticorpos anti-HCV por ELISA II tiveram 93% de positividade para o HCVRNA. Inicialmente comprovados em pacientes no-alcoolistas, estes testes tiveram recentemente sua reprodutibilidade demonstrada para os pacientes alcoolistas. Demonstrou-se que a utilizao de testes sorolgiAlcoolistas e o vrus da hepatite C / 211
cos do tipo ELISA II muito til para a deteco de anti-HCV nos pacientes alcoolistas, estando indicada a utilizao de testes sorolgicos mais especficos como o RIBA 2 e o PCR, denominados testes confirmatrios, naqueles casos onde este "screening" inicial seja duvidoso (sorologicamente caracterizados como exames do tipo indeterminado ou para a tonada de deciso de tratamento com o uso do interferon.
17.4 FATORES DE RISCO

Apesar de vrios estudos realizados no Japo, nos Estados Unidos, na Frana, na Itlia, e na Espanha, a hepatite viral do tipo C em alcoolistas com doena heptica ainda no foi bem caracterizada. Tambm no existe uma explicao para a elevada prevalncia do vrus C em pacientes alcoolistas com doena heptica, visto que os fatores de risco para a transmisso de hepatite viral (uso de drogas injetveis, exposio a fluidos parentereais ou transfuses sangneas prvias) parecem no ter importncia no desenvolvimento de soropositividade para o HCV. Os fatores de risco acima citados, a comprovao da transmisso materno-fetal e os riscos ocupacionais aos quais esto sujeitos os trabalhadores na rea de sade no sustentam a elevada prevalncia do anti-HCV nos alcoolistas. Apesar de alguns estudos sugerirem a atividade sexual como fator importante para a transmisso do vrus em pacientes alcoolistas, esta via no constitui um vetor freqente de disseminao, o que mais comum na concomitnica da infeco com o Vrus da Imunodeficincia Humana (HIV). Sendo assim, no capaz de explicar a taxa de soropositividade dos indivduos alcoolistas, devendo-se buscar outras possibilidades para que se compreenda esta disparidade em relao aos pacientes noalcoolistas. A ingesto crnica de lcool, atuando como fator limitante da funo e permitindo uma maior viremia, pode ser um fator diferencial entre o paciente alcoolistas e o no-alcoolista, assim como a ruptura da barreira mucosa gastrintestinal, causada pela toxicidade alcolica, pode servir como porta de entrada e/ou sada para o vrus, permitindo que uma menor quantidade de inculo viral apresente uma infectividade maior do que teria num paciente no-alcoolista, onde a imunidade no est prejudicada. Alguns estudos demonstraram que a identificao de fatores de risco parenterais (transfuso prvia, uso de drogas IV) tem sido mais freqente nos pacientes alcoolistas. Os dados conflitantes disponveis, at o momento, permitem inferir que so necessrios maiores
esclarecimentos sobre o papel dos fatores de risco para o desenvolvimento da hepatite viral do tipo C nos pacientes alcoolistas crnicos.
17.5 REPERCUSSES DA INFECO PELO VRUS C

O lcool tambm tem sido implicado como um modificador da replicao do HCV, possivelmente aumentando-a e conferindo desta maneira uma maior possibilidade de causar dano ao fgado em pacientes alcoolistas, alterando inclusive o papel oncognico do HCV no carcinoma hepatocelular. Vrios estudos tm mostrado a associao entre anticorpos detectveis contra o vrus C e a ocorrncia de carcinoma hepatocelular, detectando um risco 4 vezes maior que nos indivduos soronegativos. Estudos recentes tm demonstrado que o vrus da hepatite C responsvel, em parte, por alguns achados histolgicos compatveis com o que se denominava antigamente de Doena Heptica Alcolica, como por exemplo a presena de hepatite portal e/ou lobular e hepatite crnica ativa. A histria natural da hepatite C, em especial no paciente alcoolista, ainda no est claramente definida. Estudos, utilizando a populao em geral, demonstraram que um grande grupo de pacientes com anticorpos detectveis contra o vrus C ir desenvolver doena heptica crnica, com nveis to elevados quanto 60 a 705 dos pacientes.
17.6 HEPATITE VIRAL DO TIPO C NOS ALCOOLISTAS DO RIO GRANDE DO SUL

A prevalncia encontrada em nosso meio semelhante aos achados descritos na literatura. Num estudo-piloto realizado em uma Unidade de Dependncia Qumica de um hospital geral de Porto Alegre, encontrouse uma prevalncia de 11,9% (5 casos em 42 pacientes) de testes positivos para o anti-HCV ELISA II. A avaliao de fatores de risco, tais como: consumo de drogas injetveis, histria de transfuso sangnea e/ou exposio de mucosas ou percutaneamente a sangue ( ex: picadas com agulhas contaminadas) ou outros fluidos orgnicos, histria de homo ou bissexualismo, atuao em rea de sade no demonstraram diferenas entre os pacientes alcoolistas com testes positivos para o ELISA II em relaAlcoolistas e o vrus da hepatite C / 213
o aos negativos, assim como no foi evidenciada diferena entre os grupos no que diz respeito a achados de exame fsico compatveis com hepatopatia crnica (teleangectasias aracneiformes, eritema palmar, etc.), ecografia abdominal simples e com estudo doppler-fluxomtrico dos vasos do sistema portal e exames de laboratrio.
17.7 TRATAMENTO
O tratamento da hepatite viral do tipo C est fundamentado principalmente na utilizao do a-interferon recombinante. No entanto, os estudos realizados at o momento demonstram existir uma variabilidade no que diz respeito tanto resposta teraputica a esta droga como na incidncia dos efeitos adversos decorrentes de seu uso. No so todos os pacientes que so passveis de tratamento por interferon, e vrios fatores i nfluenciam o resultado da teraputica antiviral: o protocolo de administrao do frmaco, as caractersticas individuais de cada paciente e sua diferente resposta s modalidades de tratamento empregadas e as propriedades inerentes a cada um dos subgrupos do vrus.Dentre os preditores de resposta ao frmaco, alguns dos mais importantes parecem ser a durao curta da doena (deteco em fases mais precoces) e as caractersticas histolgicas puno percutnea. mandatrio que se proceda anlise histopatolgica de um fragmento heptico antes da instituio de qualquer tratamento com o interferon. Porm, o fator preditivo de uma resposta sustentada ao tratamento o gentipo viral. A resposta ao interferon (normalizao ou diminuio dos nveis da ALT) ocorre em apenas 50% dos pacientes, sendo que em apenas 25% dos casos esta resposta sustentada por um perodo de 6 meses ou mais. Provavelmente com a utilizao de critrios mais restritos para a seleo dos pacientes possa ser oferecido um maior grau de benefcio em relao ao uso do frmaco. No existem estudos disponveis que permitam inferir que, mesmo aps a normalizao dos nveis de ALT, a terapia com interferon possa evitar progresso das doenas hepticas causadas pelo vrus C, sendo necessrio um maior seguimento dos pacientes a longo prazo para que esse efeito benfico seja demonstrado ou refutado. Alguns estudos preliminares sugerem que a ribavirina possa ter um efeito normalizador sobre as transaminases, mas so necessrios estudos controlados e randomizados para que se possa estabelecer seu uso no tratamento das patologias originrias da infeco pelo vrus C.
17.8 CONCLUSO
Baseando-se nos dados disponveis at o momento, infere-se que a freqncia de testes positivos para os anticorpos contra o vrus C da hepatite em alcoolistas comum, tornando-se indispensvel a definio do status do paciente com problemas relacionados ao consumo de lcool em relao a esta patologia. Mais importante do que isto o fato de que no esto ainda disponveis preditores clnicos, laboratoriais ou da histria do paciente que permitam definir quais os indivduos alcoolistas com maior probabilidade de apresentarem anticorpos detectveis contra o vrus da Hepatite C.
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LCOOL E FGADO

UNIVERSIDADE DE CAXIAS DO SUL

MILTON SRGIO BERTELLI FTIMA MARIA CONCI

Universidade de Caxias do Sul 1997

Tel.: (054)222.7667 95001-970 Caxias do Sul RS

AOS ALCOLICOS ANNIMOS

? Milton Srgio Bertelli

O PROCESSO DE DESENVOLVIMENTO DA DOENA HEPTICA ALCOLICA

16 / lcool e Fgado EDUCS

1.1 TRANSFORMAO DO ETANOL EM ACETALDEDO

18 / lcool e Fgado EDUCS

22 / lcool e Fgado EDUCS

28 / lcool e Fgado EDUCS

1.3 TRANSFORMAO DO ACETALDEDO EM ACETATO

32 / lcool e Fgado EDUCS

Os efeitos txicos do lcool podem ser atribudos ao acetaldedo e gerao de NADH.

2.1 ALTERAO DO POTENCIAL REDOX INTRACELULAR

34 / lcool e Fgado EDUCS

2.2 EFEITOS GERAIS DO ACETALDEDO

Mecanismos de leso do lcool / 35

2.3 DANO MITOCONDRIAL

36 / lcool e Fgado EDUCS

2.3.1 EVIDNCIAS MORFOLGICAS As evidncias morfolgicas so particularmente importantes.

38 / lcool e Fgado EDUCS

ceptivos orais no foram associadas a alteraes de testes funcionais hepticos.

Mecanismos de leso do lcool / 39

40 / lcool e Fgado EDUCS

Mecanismos de leso do lcool / 41

42 / lcool e Fgado EDUCS

Mecanismos de leso do lcool / 43

44 / lcool e Fgado EDUCS

2.4 ESTADO HIPERMETABLICO E DISPONIBILIDADE DE OXIGNIO

Mecanismos de leso do lcool / 47

2.5 FIBROGNESE HEPTICA

48 / lcool e Fgado EDUCS

Mecanismos de leso do lcool / 51

52 / lcool e Fgado EDUCS

54 / lcool e Fgado EDUCS

56 / lcool e Fgado EDUCS

Fatores predisponentes para o alcoolismo e para a doena heptica alcolica / 57

58 / lcool e Fgado EDUCS

Possves Fatores Genticos

Fatores predisponentes para o alcoolismo e para a doena heptica alcolica / 59

60 / lcool e Fgado EDUCS

62 / lcool e Fgado EDUCS

4.2 QUADRO CLNICO

64 / lcool e Fgado EDUCS

4.3 EXAMES COMPLEMENTARES

68 / lcool e Fgado EDUCS

Sinonmia Estateatonecrose, Necrose Hialina Esclerosante

70 / lcool e Fgado EDUCS

Hepatite alcolica ou esteatonecrose / 71

72 / lcool e Fgado EDUCS

Hepatite alcolica ou esteatonecrose / 73

Clinics in Gastr., May/1981, p. 300.

74 / lcool e Fgado EDUCS

Hepatite alcolica ou esteatonecrose / 75

5.4 QUADRO CLNICO

76 / lcool e Fgado EDUCS

Hepatite alcolica ou esteatonecrose / 77

5.6 EXAMES COMPLEMENTARES-EXAMES BIOQUMICOS

78 / lcool e Fgado EDUCS

Bipsia Heptica Achados (CMAN v. 1/84, p. 45-7)

Hepatite alcolica ou esteatonecrose / 79