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Miastenia Gravis Diagnstico e tratamento

Introduo A Miatenia Gravis (MG) foi reconhecida pela primeira vez em 1672 pelo Mdico Thomas Willis. MG adquirida a principal doena auto-imune afectando a transmisso neuromuscular e caracterizada por fadiga e fraqueza muscular no dolorosa. causada pela presena de autoanticorpos contra protenas da juno neuromuscular, principalmente contra receptores nicotnicos de acetilcolina (AChR). Estes autoanticorpos reduzem o nmero efectivo dos AChR causando um defeito na transmisso neuromuscular. Em cerca de 15% dos pacientes com MG, os anticorpos antireceptores de acetilcolina esto ausentes, e vrios destes pacientes tem anticorpos para uma outra protena da juno neuromuscular, a tirosina cinase msculo especfica (MuSK). At recentemente, o termo MG seronegativo referia-se aos doentes que no apresentavam anticorpos anti-AChR positivos no soro. Epidemiologia A incidncia anual de MG de 4-11/milho. Actualmente verifica-se um aumento significativo na taxa de incidncia de MG devido ao aumento do nmero de casos em doentes com mais de 60 anos, sobretudo do sexo masculino. MG tem uma prevalncia estimada de aproximadamente 10-20 por 100000 (Phillips, 2003). A incidncia da MG tem aumentado progressivamente nos ltimos anos, devido a um melhor diagnstico, tratamento e aumento da esperana mdia de vida. A doena heterognea no que diz respeito idade de inicio, distribuio da fraqueza muscular, mas o papel de factores imunogenticos e anormalidades timicas na gnese das diferentes formas de MG no claro. Aquele que tem uma doena com inicio precoce geralmente tem um aumento na frequncia de outras doenas auto-imunes. Cerca de 10% dos doentes com MG tm um timoma. A MG de inicio precoce (juvenil) definida como aquela que se inicia antes dos 40 anos de idade e mais frequente nas mulheres. Cerca de 60% dos pacientes com MG de inicio precoce esto associados a HLA-B8 e DR3 positivo. A MG de inicio tardio usualmente definida como aquele em que os sintomas surgem aps os 40 anos de idade. Habitualmente no h hiperplasia timica, nestas faixas etrias e esto associados com HLA B7 e DR2. Os pacientes com MG de forma tardia representam actualmente mais de 60% de todos os casos diagnosticados por ano devido a um melhor reconhecimento destas formas e ao aumento da esperana de vida. Na MG ocular os ttulos de anticorpos para os AChR so habitualmente baixos e no detectveis em 40-60% dos doentes. A clnica da MG seropositiva no distinguvel das formas seronegativas. Em 1970 era estabelecido o papel dos anticorpos no desencadear da MG. Clnica A apresentao clnica tem sido revista por Oosterhuis, and by Grob, que tm realizado estudos da histria natural da doena. A MG caracterizada clinicamente por fatigabilidade e fraqueza muscular flutuante que predomina em alguns grupos musculares (extra-ocular, orofaringeo, axial e nos membros) tipicamente tornando-se mais evidente com o exerccio. Os msculos culo-palpebrais esto habitualmente envolvidos e a doente apresenta-se com ptose e diplopia (85% dos casos). Aproximadamente 60% dos pacientes apresentam-se inicialmente com sintomas puramente oculares (viso turva, diplopia e ptose Grob e tal., 1981; Kuks and Oosterhuis, 2004) e a maior parte dos outros doentes apresentam estes sintomas nos

2 primeiros anos de evoluo da doena. Se a fraqueza permanece limitada aos msculos oculares (17% dos doentes) aps 2 anos, h 90% de probabilidade que a doena permanea limitada aos msculos extra-oculares. Os sintomas de fraqueza muscular da orofaringe (bulbar) dificuldade em falar, na mastigao, disfagia e disartria esto presentes no inicio em 20% dos casos (Grob e tal., 1981; Kuks and Oosterhuis, 2004). Cerca de 20% dos doentes comeam com fraqueza de grupos musculares isolados, tais como os extensores do pescoo ou dos dedos, flexores da coxa ou dorsiflexores do p ((Grob e tal., 1981; Kuks and Oosterhuis, 2004). A fraqueza dos membros geralmente proximal, embora por vezes haja uma fraqueza especfica dos pequenos msculos da mo ou do p. A insuficincia respiratria raramente a primeira manifestao da MG com a excepo de alguns doentes com anticorpos anti-MuSK positivos. Os reflexos miotticos osteotendinosos so normais e no h envolvimento sensorial. As crises miastnicas so episdios que ameaam a vida devido a paralisia bulbar ou respiratria. Os pacientes com MG anticorpos antiMuSK positivos podem ter apresentaes clnicas atpicas caracterizadas por um envolvimento muscular facial, bulbar, axial e respiratrio com preservao dos msculos oculares (Evoli e tal, 2003). As crises respiratrias so mais frequentes nesta forma de MG do que nas formas generalizadas de MG com anticorpos antiAChR positivo. O inicio da doena em pacientes com anticorpos anti-MuSk tende para ser mais precoce, envolvendo principalmente o sexo feminino, geralmente pela 3-4 dcada de vida. A histologia do timo nestes paciente usualmente normal. A gravidez pode afectar o curso da MG de um modo imprevisvel. O agravamento dos sintomas mais frequentemente ocorre no primeiro trimestre ou nas primeiras 3-4 semanas ps-parto. Os corticides, a plasmafrese, e IVIG so usadas com segurana durante a gravidez. O uso de inibidores colinestersicos deve der evitado porque pode induzir contraces uterinas. 10-20% das crianas nascidas de mes com MG desenvolvem uma MG neonatal transitria, a qual pode ocorrer em ambas as formas seropositivas e seronegativas. Os sintomas habitualmente desenvolvem-se nas primeiras horas aps o nascimento, so auto-limitados e desaparecem durante o primeiro ms. Evoluo A MG tem um curso varivel mas habitualmente progride em severidade e na extenso da fraqueza muscular durante os primeiros 2 anos de evoluo. Precocemente uma melhoria espontnea frequente, por vezes durante longos perodos de tempo, mas estas remisses so raramente permanentes. A fraqueza permanece restrita para os msculos oculares em 10-15% dos casos (Grob e tal., 1981; Kuks and Oosterhuis, 2004), mas sem tratamento 20-30% dos pacientes morrem nos primeiros 10 anos. 2/3 dos doentes desenvolvem uma fraqueza da musculatura dos membros ou da orofaringe, a qual alcana uma severidade mxima durante o primeiro ano de evoluo. 50-60% dos doentes que se apresentam com sintomas puramente oculares podem desenvolver uma doena generalizada (geralmente nos 2 primeiros anos). Sem tratamento a fraqueza pode tornar-se fixa e os msculos severamente envolvidos podem tornar-se atrofiados, mas isto raramente encontrado nos dias de hoje, com excepo dos doentes com MG anticorpos antiMuSK positivo. Vrios factores podem agravar os sintomas miastnicos como uma doena sistmica, infeco, hipo ou hipertiroidismo, gravidez, menstruao, drogas que afectam a transmisso neuromuscular, aumento da temperatura corporal, stress. Vacinas e mordeduras de insectos podem precipitar ou agravar a doena. Alguns antibiticos, antiarritmicos (quinina, quinidina, procainamida) e bloqueadores adrenergicas comprometem a transmisso neuromuscular e podem aumentar a fraqueza muscular na MG.

Diagnostico O diagnstico da MG baseado na clnica e corroborado por exames complementares. Os principais meios de diagnstico usados para confirmar a presena de uma doena da transmisso neuromuscular podem ser repartido em trs grupos principais: farmacolgico, electrofisiolgico e imunolgico. Um elevado nvel de suspeio clnico fundamental para se obter um diagnstico. Testes farmacolgicos -Teste do cloreto de edrofnio (Tensilon) O teste de Tensilon (cloreto de edrofnio), um anticolinestersico de curta aco administrado e.v., e verifica-se uma rpida melhoria na fora muscular em muitos doentes com MG (dentro de 2 minutos), mas esta droga tem uma curta semivida (menos do que 5 minutos). Apenas uma melhoria inequvoca na fora no msculo sentinela, fraco, geralmente ptose palpebral ou um msculo extra-ocular deve ser aceite como um resultado positivo. Os dados publicados indicam que a sensibilidade do teste de edrofnio no diagnstico de MG varia entre 71-95% para a MG generalizada (Pascuzzi, 2003). Testes Electrofisiolgicos Os dois principais testes electrofisiolgicos utilizados para confirmar um defeito na transmisso neuromuscular so os estudos de estimulao nervosa repetitiva (RNS) e SFEMG. RNS o teste electrofisiolgico mais comummente usado. Caracteristicamente na MG, h uma resposta decremental de pelo menos 10% nos potenciais de aco muscular composta evocados em resposta para a estimulao nervosa supramaxima repetitiva a 2-5HZ. A sensibilidade da RNS para o diagnstico de MG varia entre 53-100% na forma generalizada, e 10-17% para a MG ocular (Meriggioli and Sanders, 2005). Se a RNS normal e uma alta suspeio para uma doena da juno neuromuscular existe a SFEMG de pelo menos um msculo sintomtico deve ser executado. Um aumento na magnitude do jitter o sinal electrofisiolgico mais sensitivo de um defeito na transmisso neuromuscular. A sensibilidade do SFEMG para o diagnstico de MG varia entre 82-99%, com uma maior sensibilidade alcanada quando mais de trs msculos so testados (Meriggioli and Sanders, 2005). O achado de um jitter normal num msculo clinicamente fraco exclui um defeito na transmisso neuromuscular com a causa para a fraqueza. Testes imunolgicos A determinao dos anticorpos anti-AChR o teste diagnstico mais difusamente usado para a MG. Em geral um ttulo elevado de anticorpos anti-AChR ou anti-MuSK em um doente com uma clnica compatvel com MG confirma o diagnstico, mas ttulos normais de anticorpos no excluem o diagnstico. Aproximadamente 40% dos doentes com MG generalizada anticorpos anti-AChR negativos tem anticorpos antiMuSK positivos (McConville e tal, 2004). Se os anticorpos no so observados, o diagnstico feito pela demonstrao de fraqueza muscular e uma resposta decremental na estimulao nervosa repetitiva, excluindo outras doenas de nervo ou msculo. Uma vez o diagnstico realizado, um estudo dirigido ao mediastino (Scan) deve ser obtido para excluso da presena de um timoma. Os produtos iodados de contraste no so recomendados no uso de rotina porque podem agravar a fraqueza miastnica.

Tratamento O objectivo primrio do tratamento da MG a induo e manuteno da remisso clnica associado a efeitos secundrios mnimos da teraputica instituda. O tratamento dos doentes com MG deve ser individualizado e baseado na severidade e na extenso da doena e na presena de doenas coexistentes. Uma vez o diagnstico de MG realizado, a teraputica deve ser instituda. Usualmente inicia-se com inibidores colinestersicos, mas muitos pacientes requerem teraputicas mais agressivas com o uso de teraputica imunossupressora. O tratamento com anticolinestersicos orais, tais como a piridostigmina, o tratamento de primeira linha em pacientes com MG ligeira. Os doentes com fraqueza dos msculos respiratrios e/ou da orofaringe devem ser tratados com um curso de plasmafrese ou IVIG em combinao com corticoterapia. A nica indicao absoluta para timectomia a presena de um timoma. A timectomia correntemente executada em pacientes jovens com anticorpos anti-AChR positivos e com uma forma de MG generalizada. A cirurgia isolada ou em associao com a radioterapia e/ou quimioterapia est indicada para o tratamento dos timomas, mas usualmente no melhora os sintomas da MG. A timectomia no usualmente benfica nos pacientes com inicio tardio da doena, e raramente executada na forma de miastenia ocular. A timectomia no usualmente realizada em pacientes com MG seronegativos. Se com estas medidas os sintomas no esto bem controlados a o tratamento imunosupressor est indicado. A corticoterapia a pedra angular do tratamento (1-1.5mg/Kg/dia). Um regime dirio alternado (altas doses num dia e baixas doses no dia seguinte) usado para manter efeitos colaterais mnimos. Um agravamento transitrio da fraqueza ocorre em aproximadamente 30-40% dos doentes tratados inicialmente com altas doses de corticoides (Pascuzzi e tal, 1984). Quando se alcana a remisso, a dose gradualmente reduzida at uma dose mnima necessria para manter uma remisso estabilizada. A resposta clnica relativamente rpida, com uma melhoria significativa dentro das primeiras 2-4 semanas, aps inicio da corticoterapia. Os doentes mais refractrios, por vezes, requerem doses dirias durante 2-3 meses, antes de se iniciar uma reduo lenta e progressiva. Na MG ocular ou na forma generalizada ligeira, uma dose inicial inferior de prednisona ou prednisolona pode ser efectiva na melhoria clnica ou remisso da doena. A prednisolona tem geralmente sido usada como a teraputica imunossupressora de 1 escolha na MG, e seu uso est indicado quando sintomas oculares ou generalizados no so adequadamente controlados pelos inibidores da colinesterase. Apesar destas vantagens, o uso dos corticides limitado devido aos numerosos e frequentes efeitos secundrios associados. Estes efeitos secundrios ocorrem para cima de 2/3 dos doentes. A azatioprina tem sido usada como um agente imunosupressor na MG desde 1970. Estudos retrospectivos indicam que a azatioprina eficaz em 70-90% dos doentes com MG. A azatioprina pode ser adicionada, inicialmente ou mais tarde, como uma droga poupadora da cortisona, embora possa levar um ano para alcanar seu efeito mximo (Sathasivam, 2008). A ciclosporina, metotrexato, ciclofosfamida, micofenelato de mofetil podem ser usados na teraputica da MG naqueles que no responderam adequadamente s medidas anteriores ou naqueles que no toleram a azatioprina. A ciclosporina eficaz na MG como tem sido sugerido por pequenos ensaios clnicos controlados versus placebo, randomizados (Tindall e tal, 1993), e vrios estudos retrospectivos tem suportado a sua utilizao como frmaco poupador de esteroides (Ciafaloni et al, 2000). A ciclosporina tem sido utilizada principalmente como um frmaco poupador dos corticides em doentes nos quais a azatioprina ineficaz ou no tolerada. A dose inicial recomendada de ciclosporina de 4-6mg/Kg/dia em duas tomas dirias. A ciclofosfamida est reservada para doentes com MG generalizada, severa, refractria para as medicaes convencionais. Novos imunosupressores (Tacrolimus, Rituximab) tem sido usados no controle dos doentes miastenicos. Nos pacientes severamente afectados, a plasmafrese ou imunoglobulina pode produzir uma

melhoria notvel, apesar de esta melhoria ser transitria. A plasmafrese usada em trs situaes clnicas principais na MG: 1) nos doentes que experimentaram um agravamento clnico sbito, incluindo uma crise miastnica; 2) como tratamento prvio cirurgia, por exemplo timectomia, para produzir uma melhoria rpida e evitar as complicaes ps-operatrias e reduzir a morbilidade peri-operatria; 3) em associao com altas doses dirias de corticoterapia para evitar a exacerbao induzida pelos esteroides. O uso de imunoglobulina e.v suportado por ensaios clnicos controlados, randomizados, mostrando uma eficcia sobreponvel plasmafrese (Zinman et al, 2007). As indicaes para o uso de IVIG so similares s da plasmafrese. O objectivo do tratamento da miastenia ocular aliviar os sintomas e prevenir ou limitar a progresso para uma forma generalizada. Dada a ausncia de evidncia nos vrios estudos realizados no possvel fazer qualquer recomendao baseada na evidncia para a utilizao dos inibidores da colinesterase, corticoterapia ou outros agentes imunossupressores na melhoria dos sintomas da miastenia ocular. A deciso para o uso de tais agentes deve ser ponderada contra os riscos dos potenciais efeitos colaterais de tais medicaes. Os doentes com uma MG ligeira ou puramente ocular podem ser inicialmente tratados com doses baixas de prednisolona (30-40mg). Crise miastnica A definio clssica de crise miastnica a fraqueza severa da MG que necessita de entubao e suporte ventilatrio com proteco das vias areas superiores. estimado que um em cada cinco doentes miastnicos pode sofrer uma crise miastnica ao longo do curso da sua doena (Jani-Ascadi and Lisak, 2007). Todos os doentes com exacerbaes severas da MG, apresentando sintomas musculares da orofaringe e respiratrios, devem ser vigiados e monitorizados numa unidade de cuidados intensivos. Um factor precipitante pode ser identificado em muitos casos de crises miastnicas e mais frequentemente incluem: infeco pulmonar, aspirao, intervenes cirrgicas, agravamento induzido pela corticoterapia, reduo rpida dos imunossupressores, exposio para algumas drogas. Por causa do rpido incio de aco a plasmafrese o tratamento de eleio para a crise miastnica, englobando 4-6 sesses em dias alternados. Avanos recentes nos cuidados intensivos e no manuseamento farmacolgico tem contribudo para um prognstico mais favorvel nestes doentes.

Sindrome Miastnico de Eaton-Lambert O sndrome miastnico de Eaton-Lambert causado por anticorpos contra os canais de clcio pr sinpticos tipo P/Q do nervo motor. Os achados electromiogrficos mostram potenciais de aco muscular composta de baixa amplitude em repouso, e um aumento na amplitude dos potenciais de aco aps contraco voluntria mxima. O diagnstico pode ser confirmado em muitos pacientes pela deteco de anticorpos contra os canais de clcio (AC anti-Ca). Em 50% dos pacientes h uma associao com um carcinoma do pulmo de pequenas clulas. Nestes pacientes os sinais e sintomas neurolgicos frequentemente melhoram aps a remoo do tumor. 3,4-diaminopiridina prolonga o potencial de aco nervosa motora, levando a um aumento da libertao do neurotransmissor, e um tratamento efectivo para a sndrome miastnico de Eaton-Lambert.