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Micologia

SUMRIO
As diferentes classes de antifngicos. Mecanismos de aco. Espectros de aco. Toxicidade. Mecanismos de resistncia aos antifngicos.

Maria Manuel Lopes FFUL

Fungos fortes jogadores


Fungos oportunistas
- Flora normal Candida spp. - Meio ambiente Aspergillus spp. Cryptococcus spp. Mucor spp.

Fungos emergentes
- Fusarium spp. - Scedosporium spp.

Fungos endmicos
- Blastomyces spp. - Coccidioides spp. - Histoplasma spp.

Comparao das infeces por verdadeiros patogneos e oportunistas

Caractersticas do fungo/doena

Infeces por verdadeiros patogneos

Infeces oportunistas

Grau de virulncia Condio do hospedeiro Principal porta de entrada Natureza da infeco Natureza da imunidade Forma infectante Dimorfismo trmico

Bem desenvolvida Resistncia alta ou baixa Respiratria Normalmente pulmonar inicial e depois sistmica; muitas vezes assintomtica Bem desenvolvida, especfica Conidial Muito caracterstico Solo Restritas a regies endmicas

Limitada Resistncia baixa Respiratria Mucocutnea Varia de superficial a pulmonar e sistmica; normalmente sintomtica Fraca, de curta durao Conidial ou micelar Ausente Varia do solo flora humana e animal Distribudas por todo o mundo

Habitat do fungo
Localizao geogrfica

Micoses
se o fungo consegue vencer os mecanismos de defesa do hospedeiro

ou as defesas imunitrias do hospedeiro esto deprimidas

Tipos de micoses

Superficiais e mucocutneas

Candidose oral

P de atleta e onquia

Tipos de micoses
Micetoma

Subcutneas

Esporotricose

Tipos de micoses

Sistmicas

endmicas, primrias:

Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Blastomyces dermatitidis Paracoccidioides brasiliensis


oportunistas: Candida spp.

Pneumocystis jiroveci Cryptococcus neoformans Aspergillus spp.


Zigomicetes MUITOS OUTROS FUNGOS

Factores de risco

Factores de risco para fungos oportunistas

Patogneo

Associado com

Antibioterapia, cateteres, diabetes, corticosterides, colonizao (> 2

Candida spp.

locais), alimentao parentrica, hemodilise, drogas de abuso IV, prematuridade nos neonatos, cirurgia abdominal, hospitalizao prolongada nas UCIs, imunossupresso*

Aspergillus spp. Cryptococcus spp.


Zigomicetes

Leucemia, corticosterides, tuberculose, imunossupresso, drogas de abuso IV, doena heptica, exposio a grande inoculo, risco gentico Diabetes, tuberculose, cancro, corticosterides, imunossupresso Diabetes, cancro, corticosterides, terapia IV, queimados

*Inclui SIDA e condies genticas que comprometem as defesas do hospedeiro

Infeco fngica .. uma crescente mudana

Aumento da incidncia das IF com relevncia nas unidades hospitalares Elevada taxa de letalidade superior s infeces bacterianas Alteraes no espectro das infeces fngicas

Retirantes de Candido Portinari

Sucessos teraputicos baixos

O que se pretende de um antimicrobiano?

Especificidade No perca actividade at ao local de aco Espectro largo Mate os microrganismos e no previna apenas o seu crescimento Ausncia de interaces com outros frmacos Baixo custo

O que falta na teraputica antifngica?


Especificidade (no toxicidade ou toxicidade selectiva)
No perca actividade atravs do organismo

Largo espectro
Mate os microrganismos e no previna apenas o seu crescimento

Ausncia de interaces com outros frmacos


Baixo custo

As balas mgicas de Paul Ehrlich.

Interaces antifngicos - outros frmacos


Os efeitos dos antifngicos noutros regimes teraputicos merece sria ATENO quando a terapia antifngica iniciada ou descontinuada

1 EFEITO
Nefrotoxicidade da anfotericina B

Aumentar o efeito renal de muitos outros frmacos (ciclosporina, aminoglicosidos)

2 EFEITO
inibio do metabolismo

Interaces dos azis com outros frmacos

Todos os azis inibem as enzimas do sistema CYP450 at um determinado grau devido ao seu mecanismo de aco. Os azis podem actuar como inibidores ou substratos de algumas enzimas CYP-dependentes (3A4, 2C9, 2C19), proporcionando grandes oportunidades para interaces medicamentosas por causa da via metablica partilhada.

Antifngico Mecanismo Inibidor 2C19 2C9 3A4 Substrato 2C19 2C9 3A4
1. 2. 3. 4.

Fluconazol2,3

Itraconazol2,3,4

Posaconazol1

Voriconazol3,5,6

+ ++ ++ + +++ +++

+++ ++ ++

+++ + +++
5. 6.

+
Hyland R et al. Drug Metab Dispos. 2003;31:540-547. VFEND [summary of product characteristics]. Kent, UK; Pfizer Ltd; 2005.

Wexler D et al. Eur J Pharm Sci. 2004;21:645-653. Cupp MJ et al. Am Fam Phys. 1998;57:107-116. Drug interactions. Med Letter. 2003;45(W1158B):46-48. Sporanox IV [summary of product characteristics]. Bucks, UK; Janssen-Cilag Ltd; 2005.

Porque isto importante?


Proporo de frmacos metabolizados pelas enzimas P450
CYP 2B6 3% CYP 2A6 3% CYP 3A4/5 36%

CYP 2E1 4% CYP 2C8/9 16%

CYP 2C19 8%

36% dos frmacos so metabolizados pela CYP3A4 e os antifngicos so grandes inibidores de 3A4
CYP 1A/2 11% CYP 2D6 19%

Adaptado de: Wringhton SA et al. Crit Review Toxicology 1992; 22:1-22.

Os antifngicos podem afectar mais de 60% dos frmacos devido inibio de 3A4, 2C9, 2C19, 1A2

Implicaes clnicas
A maioria das interaces crticas podem ocorrer em pacientes com status de imunocomprometido Cancro, transplante, VIH, diabetes - Sob imunossupressores que so principalmente substratos ou indutores de 3A4 - Sob mltiplos frmacos As interaces medicamentosas podem conduzir a profundas alteraes clnicas

Caractersticas preferidas dos novos antifngicos


Caractersticas
Formulao oral e IV Largo espectro de aco Boa tolerncia, baixas interaces, farmacocintica bem definida Dados comparativos para micoses invasivas Acesso para a maioria dos clnicos

Benefcios
Flexibilidade no tratamento Actividade contra leveduras e fungos filamentosos (R) Facilidade de administrao Permite avaliar a utilidade clnica de um antifngico Permite a prescrio sem a aprovao da autoridade mxima O custo um factor limitante: escolhe-se mais a pensar no custo do que na vida do doente

Adaptao restrio dos custos Podemos diminuir os custos com a sade diminuindo o tempo de hospitalizao

Farmacoeconomia

Farmacoeconomia
Elementos de custo
Custo de aquisio dos agentes antifngicos Custo dos recursos hospitalares usados (dirias de internamento e enfermaria, exames de diagnstico) Custo do tratamento das reaces adversas (Ex: toxicidade renal) Quantidade e durao da utilizao de recursos

Elementos de desfecho
Nmero de pacientes curados Nmero de pacientes com insuficincia renal aguda Nmero de pacientes que requerem troca de tratamento por ineficcia ou adversidade Nmero de bitos / vidas salvas (lembrar que as mortes tm impacto negativo sobre os custos)

Resultados finais
Anfotericina B deoxicolato
Custo mdio por paciente tratado Probabilidade de sucesso teraputico Relao Custo-eficcia 7.000 euros

Voriconazol
6.000 euros

31,6% 20.000 euros

52,8% 10.000 euros

Preo no o mesmo que custo O impacto sanitrio deve ser considerado Probabilidades afectam resultados
Nem tudo o que mais barato, tem necessariamente o menor custo Nem tudo o que mais caro, necessariamente a melhor opo - necessrio ter a viso de custo-eficcia

DOMINANTE

Perspectiva histrica
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990

Outros alvos

1939 Isolada a griseofulvina

1944 Documentado o primeiro azol 1949 Indentificao do primeiro polieno, nistatina

1956 Descrita a actividade antifngica da AnfB 1958 Introduo da griseofulvina. Comercializao do primeiro azol

1960 Introduo da AnfB

1974 Introduo do econazol 1978 Descrita a amorolfina 1979 Formulao parental do miconazol introduzida no Reino Unido

1962 Descrio da actividade antifngica da flucitosina 1969 Introduo do miconazol e clotrimazol

1981 Formulao oral do cetoconazol aprovado nos EUA. Naftifina, a primeira alilamina includa em ensaios clnicos 1987 Desenvolvimento das formulaes lipdicas dos polienos 1988 Ensaiada a primeira equinocandina

1990-1992 Introduo do fluconazol e do itraconazol nos EUA 1993-95 Descrio da segunda gerao de triazis 1995-96 Aprovada segunda alilamina, terbinafina. Aprovadas as formulaes lipdicas da AnfB 1997 Aprovada a soluo oral de itraconazol 2002 Voriconazol aprovado pela FDA nos EUA 2005 Micafungina aprovada pela FDA 2006 Posaconazol aprovado pela FDA Anidulafungina aprovada pela FDA

Os antifngicos
Muitas mais opes do que as que estamos habituados a
ter assim uma abordagem no serve para todos - Os velhos o Anfotericina B e formulaes lipdicas
o Fluconazol o Itraconazol

- Os novos o Equinocandinas (caspofungina, micafungina, anidulafungina)


o Triazis de largo espectro (voriconazol, posaconazol)

Fungos parecem M&Ms!

1 camada: Colorida e doce