Comment fonctionne

Un immunostimulant : Biostim
La rptition des infections des voies ariennes suggre une altration des systmes de dfense immunitaire. Cest le cas chez lenfant, qui prsente une immaturit immunitaire physiologique, ou chez le bronchitique chronique. La stimulation des divers acteurs de limmunit occupe une place prpondrante dans le traitement ou la prophylaxie des infections rcidivantes chez les sujets risque.

1/Les acteurs de la rponse immunitaire

Rponse non spcifique : les macrophages
q La premire barrire contre linvasion de lorganisme est une rponse non spcifique qui repose sur la phagocytose et la mise en place dune rponse inflammatoire locale : cest au macrophage que reviennent ces missions.

Immunit cellulaire : les lymphocytes T

q Le macrophage met aussi en route la rponse spcifique q

en prsentant les antignes aux lymphocytes spcialiss, grce aux molcules du complexe majeur dhistocompatibilit de classe II. Lensemble antigne phagocytCMH II est reconnu par la molcule CD4 des lymphocytes T auxiliaires (helpers), qui sont activs, se multiplient et activent leur tour dautres cellules.
Digestion et prsentation de lantigne

Lorsque lantigne est vivant et se multiplie lintrieur dune cellule, la rponse doit tre destructrice. Dans ce cas, cest le CMH de classe I (par exemple celui dune cellule infecte par un virus) qui prsente le fragment antignique. Le lymphocyte T tueur (killer) reconnat le CMH I grce sa molcule CD8 et attaque alors la cellule infecte.

CD8 Protines virales fabriques par une cellule infecte CMH I T tueur

Bactrie

CD4 T auxiliaire Phagocytose Fragments bactriens Macrophage CMH II

Multiplication

Attaque cytotoxique

Immunit humorale : les lymphocytes B et les anticorps

q Les lymphocytes B fabriquent les anticorps. Chacun porte un seul type danticorps, gnr au hasard. En cas dinvasion, seules seront multiplies les cellules capables de reconnatre les antignes de lenvahisseur. Le premier contact avec lantigne provoque cette prolifration cellulaire et la production dimmunoglobulines. q Ensuite, laide de leurs anticorps de membrane, les lymphocytes B captent lantigne, le dgradent et le prsentent aux lymphocytes T auxiliaires, induisant ainsi une activation rciproque. Celle-ci aboutit la diffrenciation des lymphocytes B en plasmocytes (capables de scrter environ 2000 molcules danticorps par seconde!) et en B mmoire. En cas de nouvelle invasion par le mme antigne, ces derniers permettront une mise en route acclre de la synthse danticorps. q Les anticorps diffusent et se lient avec lantigne, permettant sa neutralisation ou son limination par divers processus : le complexe antigne-anticorps peut tre phagocyt, activer les systmes lytiques (complment), activer des cellules tueuses telles que les cellules NK, dclencher la dgranulation des mastocytes et des basophiles, etc.

Activation et communication : les cytokines

q Les cytokines sont de petites glycoprotines scrtes dans le milieu extrieur par une cellule et capables de se lier des rcepteurs sur une autre cellule (ou, parfois, sur la mme). Elles activent la cellule rceptrice : stimulation du mtabolisme, multiplication, diffrenciation. Elles diffrent entre elles par leur slectivit (relative) sur ces trois effets et par la nature des cellules mettrices et rceptrices. q Interleukines, interfrons, facteurs antitumoraux, facteurs de croissance hmatopotiques et chimiokines les cytokines constituent le rseau des communications intercellulaires.

Activation rciproque

Lymphocyte B

T tueur Plasmocyte

Multiplication

B mmoire
Synthse massive danticorps

Le prsent article de cette rubrique a t ralis avec le soutien des Laboratoires Cassenne
N 33 1996 A.I.M.

GM-CSF, IL-1, IL-6, TNF

IL-1 : PRODUCTION ACCRUE (IN VITRO)

Ref : Guenounou et al., Ann. Institut Pasteur Immunology, 1984, 135 D : 56-59

2/Comment fonctionne Biostim

Biostim est un immunostimulant dorigine biologique compos de deux molcules glycoprotiques hautement purifies (1). Aprs traitement oral, il passe la barrire intestinale par les plaques de Peyer, puis est drain par les lymphatiques et les vaisseaux sanguins. On retrouve ensuite le produit radiomarqu dans les organes immunocomptents et dans les poumons. Biostim est actif sur lensemble des cellules impliques dans les trois lignes de dfense anti-infectieuses : phagocytes, lymphocytes T et lymphocytes B, qui sont potentiellement la cible de dficits fonctionnels lorigine des infections respiratoires rcidivantes. Action de Biostim sur les phagocytes Biostim a dmontr son activit stimulante sur les diffrentes tapes de la phagocytose, au cours de travaux raliss in vivo chez lanimal et in vitro sur polynuclaires et sur macrophages pritonaux ou alvolaires de diffrentes espces et chez lhomme : polynuclaires : activation de la bactricidie in vitro et in vivo ; macrophages : augmentation de la phagocytose (incorporation accrue de la glucosamine marque), augmentation de lexpression des rcepteurs membranaires pour le C3b (2) ; cellules souches granuleuses et monocytaires : augmentation de ces lignes dans la moelle osseuse et la rate in vivo. Chez lhomme : le produit, administr oralement chez les bronchitiques chroniques, augmente le pouvoir phagocytaire des phagocytes mono- et plurinucles. Il augmente galement lactivit candidacide des monocytes (3).

SCHMA GLOBAL DE LA RPONSE IMMUNITAIRE ET POINTS DIMPACT DE BIOSTIM

T auxiliaire Bactries Macrophage

PHAGOCYTOSE DIGESTION ET PRSENTATION DE LANTIGENE

Protines virales fabriques par la cellule infecte

INF , IL-2, TNF GM-CSF, IL-2

Cellule infecte T tueur

MACROPHAGE : AUGMENTATION DE LA PHAGOCYTOSE
Ref : Fietta, Respiration, 1988, 54 : 145-52

MULTIPLICATION ATTAQUE CYTOTOXIQUE

IL-1
LYMPHOCYTE T : AUGMENTATION DE LA PROLIFRATION (IN VITRO)
Ref : Griscelli, Excerpta Medica, 1982, 563 : 261-5

T tueur

IL-1, IL-6, TNF

IL-6, TNF , IFN

IL-5, IL-4, IL-10... Virus bourgeonnant

Action de Biostim sur limmunit cellulaire B iostim a dmontr son activit stimulante sur diffrents
paramtres de limmunit mdiation cellulaire : prolifration lymphocytaire augmente en culture mixte lymphocytaire in vitro ; hypersensibilit retarde au DNCB augmente chez lanimal in vivo ; cellules natural killer (NK) : cytotoxicit naturelle accrue in vitro. Chez lhomme, restauration ds le 7e jour de traitement de lhypersensibilit retarde cutane chez les malades immunodprims anergiques (essais contrls en double insu contre placebo).
Lymphocytes B
ACTIVATION RECIPROQUE

Lymphocyte T auxiliaire

ACTIVATION DE LA CASCADE DU COMPLMENT

ATTAQUE CYTOTOXIQUE CELLULE NK : CYTOTOXICIT NATURELLE ACCRUE (IN VITRO)

NK

MULTIPLICATION

PLASMOCYTE : STIMULATION
Ref : Wood et al, J. Immunol., 1984,132 (2) : 612-21

Ref : Sozzani et al, Int. J. Immunopharmacol., 1986, 8, : 845-53

ANTICORPS : SYNTHESE ACCRUE

Ref : Profeta, Lancet, 1987, 1, 973

IL-1, GM-CSF

Action de Biostim sur limmunit humorale Lactivit de Biostim sur limmunit humorale a t dmontre sur les lments suivants : augmentation de la maturation des lymphocytes B in vitro ; associ des antignes, stimulation in vivo des cellules productrices danticorps, surtout de type IgG; chez lhomme, le produit tant administr en mme temps quun vaccin antigrippal, on observe une augmentation des taux danticorps antigrippaux dans le groupe recevant Biostim avec le vaccin (essai contrl en double insu contre placebo).

SYNTHESE MASSIVE DANTICORPS

OPSONISATION

Basophile ou mastocyte

Action de Biostim sur les mdiateurs B iostim a dmontr son activit sur diffrents mdiateurs de la rponse immunitaire : le taux srique de CSF (colony stimulating factor) est augment in vivo. Ce mdiateur augmente la prolifration et lactivit des macrophages et des granuleux ; la production dinterleukine 1 est accrue in vitro. Ce mdiateur est considr comme le premier signal immunologique.

Efficacit clinique de Biostim

q Chez lenfant (4, 5, 6, 7, 8, 9, 10) Une action prophylactique des infections respiratoires rcidivantes a t dmontre lors dessais contrls en double insu contre placebo, chez lenfant de plus dun an. On constate une rduction des rcidives infectieuses, en nombre et en dure, ainsi quune diminution de la dure de lantibiothrapie.

q Chez ladulte (11, 12, 13, 14) Lefficacit de Biostim a t prouve par des essais contrls en double insu contre placebo. Ces essais ont permis dobserver une diminution des rcidives infectieuses en nombre et en dure, ainsi quune diminution de la dure de lantibiothrapie. Ces malades taient atteints de bronchite chronique ou prsentaient des facteurs de risque infectieux dus une pathologie sous-jacente.

Rfrences : 1 Chaumet B., Boissier M.C. : Structure et distribution du RU 41740. Presse Mdicale, 1988, 17 (28) : 1423-1425. 2 Capsoni et al. Int. J. Immunopharmacol., 1991, 13, 2-3 : 227-233. 3 Fietta A. : Double blind trial RU 41740 vs placebo : immunological and clinical effects in a group of patients with chronic bronchitis. Respiration, 1988, 54 : 145-152. 4 : Paupe J., Paupe G., Prvention par le RU 41740 des infections respiratoires rptition chez lenfant. Etude en double aveugle contre placebo. Ann Pediatr, 1986, 33, 9 : 843-5. 5 : Pech A., Zanaret M., Etude du RU 41740 en double aveugle contre placebo dans les rhinopharyngites rcidivantes de lenfant. Les cahiers dORL, 1987, 22, 3 : 217-20. 6 : Piquet J. J, Piedor P., Intrt du RU 41740 dans le traitement des infections ORL

rcidivantes de lenfant. Les cahiers dORL, 1986, 21, 9 : 725-30. 7 : Morand G., Le RU 41740 dans le traitement prophylactique des infections respiratoires rcidivantes de lenfant. Infectiologie, 1985, 60 (supp.) : 28-38. 8 : Duhamel J.F., Utilisation du RU 41740 dans les infections respiratoires rcidivantes de lenfant. Etude en double insu de deux galniques orales. Rev Int Ped, 1990, 198 : 67-72. 9 : Morgon A.H., Tolrance et maniabilit de la glule de RU 41740 chez lenfant prsentant des rhinopharyngites rcidivantes. Journal Franais dORL, 38 : 379-83. 10 : Reinert P. et coll., Evaluation dun traitement prventif par RU 41740 (Biostim) des infections rhinopharynges rcidivantes de lenfant. Ann Pediatr, 1995, 42, 7 : 454460. 11 : Viallat J. R et coll, Prvention des pisodes infectieux chez

le bronchitique chronique par un immunomodulateur dorigine bactrienne : le Biostim. Acadmie Europenne dAllergologie et dImmunologie Clinique ; (comptes-rendus de la runion annuelle), 1981. 12 : Anthoine D. et coll, Intrt du Biostim dans la prvention des surinfections des patients atteints de bronchopathie chronique., Rev. Pneumol. Clin., 1985, 41 : 213-7. 13 : Carles P et coll., Intrt du Biostim dans la prvention des pisodes de surinfection chez les insuffisants respiratoires chroniques par bronchite chronique ou dilatation des bronches., Gazette Mdicale de France, 1981, 88, 125 : 1-3. 14 : Bonde J., The effect of RU 41740, an immune modulating compound in the prevention of acute exacerbations in patients with chronic bronchitis. Eur J. Respir. Dis., 1986, 69 : 235-41.