Simposio sobre Anestesia y Rev. Arg.

Anest (2001), 59, 4: 304-309 funcin pulmonar

Simposio sobre Anestesia y funcin pulmonar

Caractersticas de las funciones metablicas del pulmn*

RESUMEN: En el pulmn tienen lugar una enorme cantidad de transformaciones farmacolgicas de diferentes sustancias, algunas provenientes de los distintos rganos de la economa y otras del mismo pulmn. Estas sustancias no son tratadas de la misma manera por el pulmn, sino que son procesadas especficamente, siendo algunas activadas en su pasaje por el endotelio pulmonar; otras, inactivadas, y muchas otras la atraviesan selectivamente sin cambio. En este proceso, se despliegan varios mecanismos de selectividad del proceso metablico que dependen de la localizacin subcelular del sistema metablico. Por su parte, la liberacin a la circulacin de sustancias como el Factor de von Willebrand, por ejemplo, coloca al pulmn en la categora de glndula endocrina. Futuras investigaciones nos sorprendern con el descubrimiento de procesos metablicos hasta hoy insospechados, que sern la explicacin de muchos de los misteriosos comportamientos biolgicos. Characteristics of the lungs metabolic functions SUMMARY: An enormous amount of pharmacological transformations of different substances take place in the lung; some of them come from different organs and others from the lung itself. These substances are not treated equally by the lung, but are distinctly processed; some are activated during their passage through the lung endothelium, others are disactivated and many others pass selectively unchanged. During this process, several selectivity mechanisms of the metabolic process are activated, contingent to the subcellular location of the metabolic system. For example, when substances such as the von Willebrand Factor go into circulation, the lung is placed in the category of endocrine gland. Future research will surprise us with the discovery of hitherto unsuspected metabolic processes that will explain many mysterious biologic behaviors. Caractersticas das funciones metablicas do pulmo RESUMO: No pulmo ocorrem um grande nmero de transformaes farmacolgicas de diferentes substncias, umas provenientes dos rgos da economia e outras do prprio pulmo. Este ltimo no processa as substncias da mesma maneira, seno de forma especfica: ativa umas substncias durante sua passagem atravs do endotlio pulmonar, desativa outras e, a maioria, passa seletivamente sem mudanas. Deste modo, apresentam-se vrios mecanismos de seletividade do processo metablico que dependem da localizao subcelular do sistema metablico. Por exemplo, o pulmo comporta-se como glndula endcrina na liberao de substncias como el Fator de von Willebrand circulao. Seguramente em prximas pesquisas nos surpreenderemos com o descobrimento de processos metablicos at hoje no suspeitados, que explicaro muitos dos misteriosos comportamentos biolgicos.

Dr. **Miguel A. Barboza Piedras

Palabras Clave Pulmn Metabolismo Funcin endocrina pulmonar Funcin metablica del pulmn

*Adaptado de Bakhle YS. Pharmacokinetic and Metabolic Properties of the Lung. British Journal of Anaesthesia 1990;65:79-93. ** Mdico Anestesilogo del Hospital Britnico de Buenos Aires

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Key Words Lung Metabolism Endocrine function of the lung Metabolic function of the lung

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Palavras-chaves Pulmo Metabolismo Funo endcrina pulmonar Funo metablica do pulmo

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Introduccin Los pulmones del humano adulto pesan entre 600 y mil gramos y su lecho capilar tiene una superficie entre 60 y 70 metros cuadrados. La particular situacin del pulmn en el torrente circulatorio est especialmente dispuesta para el intercambio gaseoso. Sin embargo, el hecho de que casi todo el gasto cardaco del ventrculo derecho pase a travs de los capilares de la circulacin pulmonar, ms de cinco veces por minuto, favorece otro tipo de funciones, como el filtrado de sustancias que viajan por el torrente circulatorio o la metabolizacin de compuestos qumicos transportados por la sangre. El principal propsito de la circulacin de la sangre a travs de la circulacin pulmonar es, indudablemente, el intercambio gaseoso. Para lograr este intercambio, la sangre se extiende en una muy fina pelcula formada por el conjunto de los capilares pulmonares y separada del aire por una estructura que consiste en una delgada capa de epitelio, sobre una membrana basal, y otra fina membrana de endotelio. El endotelio vascular pulmonar es continuo y ofrece una superficie total de alrededor de 70 m2. As esta estructura maximiza el contacto entre la sangre y la mayor superficie celular endotelial del cuerpo. Es en este extenso contacto endotelial que se puede reconocer la factibilidad de una de las ms importantes funciones no respiratorias del pulmn: la capacidad de metabolizar substratos contenidos en la sangre en su pasaje a travs de la circulacin pulmonar. Es lo que se llama funcin metablica del pulmn1, porque se basa lo que el pulmn hace con el sustrato, ms que con la respuesta del pulmn al sustrato. Bakhle2 clasific las diferentes sustancias biolgicamente activas, segn fueran sintetizadas, liberadas o removidas por el pulmn. (Ver tabla I) Caractersticas de la funcin metablica del pulmn Es de fundamental importancia tener en cuenta algunos aspectos generales del hecho metablico para entender esta especial funcin del pulmn, relacionada a la transformacin de los substratos endgenos. En primer lugar, la funcin farmacolgica es metablica, es decir que el efecto farmacocintico est basado en una transformacin bioqumica y esta transformacin sucede en seres humanos conscientes y dentro de los rangos fisiolgicos de concentracin de las substancias. En segundo lugar, existen otras caractersticas vinculadas a la anatoma del pulmn: la totalidad del gasto cardaco pasa a travs de la circulacin pulmonar y la sangre de los pulmones se vuelca, a su vez, rpidamente hacia la periferia. De esta manera, las transformaciones metablicas se producen en la totalidad del volumen pulmonar y sus productos son distribuidos inmediatamente a la periferia, donde se constatan sus efectos. Por lo

tanto, el pulmn puede controlar los efectos farmacodinmicos de las hormonas vasoactivas mediante cambios de su metabolismo en la circulacin pulmonar. Por otra parte, la funcin respiratoria del pulmn permite traer el medio ambiente externo en trminos de aire inspirado y ponerlo en contacto con las clulas de los capilares alveolares, para posibilitar un medio donde los factores externos pueden incidir en la bioqumica interna con consecuencias farmacodinmicas. Esta selectividad en los procesos farmacolgicos trae como consecuencias tres resultados mostrados en la tabla I: activacin, inactivacin y no cambio. El proceso de activacin supone que el producto metablico ser biolgicamente ms activo que el sustrato que entra en la circulacin pulmonar. Como ejemplo, puede citarse la conversin de la angiotensina I, un decapptico inactivo, en angiotensina AII, un octapptido altamente activo. Un ejemplo tpico de inactivacin es el de la 5-HT y las prostaglandinas E2 y F2, que sufren ms de un 90% de inactivacin durante un nico pasaje por la circulacin pulmonar. La tercera categora de la tabla, no cambio, es conceptualmente la ms importante porque demuestra la selectividad de la funcin metablica del pulmn. Por ejemplo, el hgado inactiva las prostaglandinas y la 5-HT que circulan por la circulacin portal; pero no diferencia, como lo hace el pulmn, entre la PGE2 y la PGI2, o entre la noradrenalina, la adrenalina y la dopamina. Sitios de metabolismo El pulmn comprende numerosos tipos celulares. Sin embargo, en lo concerniente al metabolismo, las clulas endoteliales son las ms importantes; puesto que muestran propiedades metablicas de relevancia vinculadas al control del tono vasomotor3. Las clulas endoteliales cultivadas de la aorta, arteria pulmonar, vena umbilical, etc., pueden producir la mayora de las reacciones metablicas que se suceden en la circulacin pulmonar, tales como la conversin de la angiotensina I a angiotensina II, la inactivacin de la bradikinina y la 5-HT y la sntesis de PGI2. Sin embargo, existen diferencias entre las clulas endoteliales de diferentes lechos vasculares y de diferentes niveles del mismo lecho vascular (arterial, microvascular y venoso), lo que puede explicar las discrepancias entre los resultados provenientes de clulas cultivadas y de la vasculatura in situ. Por ejemplo, las clulas endoteliales cultivadas de la arteria pulmonar y de otras fuentes no inactivan la PGE2, mientras se produce una gran inactivacin en la circulacin pulmonar in situ. Mecanismos de selectividad del metabolismo La mayor parte de la selectividad de las funciones metablicas del pulmn proviene de las propiedades particulares del endotelio capilar; pero existen al menos otros dos mecanismos de selectividad claramente definidos que de-

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TABLA I Efectos del trnsito a travs de la circulacin pulmonar.* Sustrato Aminas bigenas Inactivacin o captacin Serotonina Noradrenalina Dopamina Tiramina Endolelina-1 Bradikinina Encefalina Pptido natriurtico auricular Sustancia P Sin cambio Adrenalina Isoproterenol Histamina Angiotensina II Oxitocina Vasopresina Pptido intestinal vasoactivo Angiotensina I Pptido natriurtico auricular (en insuficiencia cardaca congestiva) Factor del crecimiento de hepatocitos Activacin Sntesis de novo o liberacin

Pptidos y protenas

Eicosanoides y lpidos

Derivados de adenina

Esteroides Compuestos Xenobiticos

cido araquidnico Leucotrienos C4 y D4 Prostaglandina D2 Prostaglandinas E1 y E 2 Prostaglandina F2 Adenosina Adenosinmonofosfato/ adenosindifosfato/ adenosintrifosfato Progesterona Beclometasona Fentanil Alfentanil Meperidina Metadona Bupivacana Mepivacana Imiprimina Clorpromazina Propranolol Anfetamina Difenhidramina Propofol

Prostaglandina I2 (prostaciclina) Prostaglandina A2 Tromboxano A2

Endotelinas Protena S Activador del plasmingeno hstico cido araquidnico

Prostaglandina I2 Prostaglandina E2 (liberacin) Prostaglandina F2 Leucotrienos (liberacin) Surfactante

Cortisona Morfina Isoproterenol Lidocana

Otros * Anesthesiology Clinics of North America, March 1998, pag 183.

xido ntrico

penden de la localizacin subcelular del sistema metablico involucrado. En primer lugar, algunas de las enzimas involucradas estn situadas en el exterior de la membrana de la clula endotelial (ecto-enzimas), con libre acceso a los substratos en el espacio extracelular o vascular. Para la enzima

convertidora de la angiotensina (ACE) esta localizacin es ms especfica, dado que su enzima inmunoreactiva se encuentra solamente en la superficie luminal del endotelio in situ. Las ectonucleotidasas (AMPasa, ADPasa y ATPasa) no son tan restringidas. Para todas estas ectoenzimas, la selectividad del metabolismo puede reflejar la selectividad pro-

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pia de la enzima. Esto es especialmente cierto con la ACE, que no hidroliza pptidos sin un terminal libre carboxilo; as las amidas C-terminal, como la ocitocina y vasopresina, pasan libremente a travs de la circulacin pulmonar. El libre pasaje de la AII refleja tambin la especificidad del sustrato de la ACE, que no hidrolizar las uniones ppticas que contengan prolina. Estas caractersticas han sido utilizadas en la estructura de inhibidores de la ACE tanto naturales como sintticos. Un tipo de inactivacin pptica no enzimtica diferente ha sido demostrado en el pulmn para el pptido natriurtico auricular (ANP). Los ANP marcados son rpidamente removidos de la circulacin en un nico pasaje a travs de la circulacin pulmonar de conejos; pero pueden ser nuevamente recuperados por desplazamiento con pptidos no marcados. Este poco comn mecanismo de inactivacin es el nico ejemplo de vida ligazn farmacocintica para pptidos endgenos en el pulmn. Las otras enzimas relevantes estn dentro de la clula y, por consiguiente, se encuentran separadas de sus sustratos en la sangre por la membrana celular. El metabolismo de estos sustratos (5-HT, noradrenalina, PGE2, adenosina) comprende dos procesos diferentes: la captacin a travs de la membrana celular y, posteriormente, la interaccin con la enzima intracelular. Para las catecolaminas, la velocidad de captacin limita el proceso y es la fuente de la especificidad observada. La monoaminooxidasa pulmonar metaboliza a la noradrenalina, a la dopamina y a la adrenalina por igual in vitro con un Km en el rango de los 300-400 micromoles por litro; mientras que en el pulmn entero, slo noradrenalina es metabolizada con una Km de alrededor de 1 micromol por litro. La velocidad de captacin no est limitada en el caso de la PGE2 o de la PGF2; pero el sistema de captacin de PG no acepta a la PGI2 como sustrato, aunque la enzima intracelular prostaglandina deshidrogenasa (PGDH) hidroliza la PGI2 ms rpido que la PGE2 in vitro. Ac, nuevamente, es la especificidad del sistema de captacin la que determina la selectividad del proceso metablico. Esta discrepancia entre el contenido enzimtico y la funcin que se manifiesta en el tejido organizado es observada con frecuencia en el pulmn y es importante, en especial, en la farmacocintica de las drogas exgenas. Funcin endocrina del pulmn El pulmn, por su ubicacin central en la circulacin, presenta la capacidad de liberar al torrente circulatorio sustancias endgenas, emulando a una glndula endocrina. La liberacin del Factor de von Willebrand y de plasmingeno activador celular del endotelio pulmonar al torrente circulatorio del pulmn puede ser considerada una funcin endocrina. La funcin endocrina refleja tambin el desborde en la circulacin pulmonar de un mediador formado por el tejido pulmonar con propsito de uso en el pulmn.

Este desborde se ve ms claramente en situaciones patolgicas. Por ejemplo, la liberacin de eicosanoides e histamina del pulmn durante una agresin inmunolgica o de eicosanoides en estados de injuria aguda (endotoxinas, embolia) en la circulacin sistmica, puede agravar una situacin de colapso cardiovascular que estas situaciones provocan. Dentro de las hormonas vasoactivas del pulmn, se pueden mencionar al factor de activacin plaquetaria (PAF), factor relajante del endotelio (EDRF) que ha sido identificado ms tarde como xido ntrico y la endotelina. El fosfolpido PAF tiene un amplio espectro de actividad principalmente pro-inflamatoria, sin estar relacionado a los mediadores lipdicos derivados del cido araquidnico; aunque su sntesis es inhibida tambin por los esteroides. La fuente ms importante de PAF son los leucocitos y las plaquetas. El xido ntrico es otra sustancia producida por las clulas endoteliales cultivadas o in situ, cuyas caractersticas se desarrollan en otra parte de este nmero. Las endotelinas son una familia de 21 pptidos amino, clasificados como endotelina -1, -2 y -3. Actan en la regulacin del tono vasomotor, la proliferacin celular y la produccin de hormonas. La endotelina sufre una extensa eliminacin en los pulmones. Ms de un 50% de la endotelina inyectada en forma intravenosa lenta es eliminada en un nico paso por el pulmn. En conclusin, en condiciones normales, la circulacin pulmonar provee un control metablico selectivo in vivo sobre sustratos endgenos en la sangre de la arteria pulmonar, mediante un estrecho contacto con el endotelio pulmonar dotado de un mecanismo metablico selectivo. Ejemplos de procesamiento de hormonas y compuestos vasoactivos El inters por la manera en cmo los pulmones interactan con materiales bioactivos fue incentivado por los estudios de Vane4. Su trabajo fue concluyente en el sentido de que el pulmn no era un simple conducto para el intercambio gaseoso. Serotonina El reconocimiento de la participacin pulmonar en el catabolismo de la 5 Hidroxitriptamina (5HT) proviene de principios de siglo. La primera publicacin sobre una transformacin metablica de un sustrato endgeno en la circulacin pulmonar fue realizada en 1925, con la inactivacin de una sustancia vasoconstrictora plasmtica en el pulmn. Esta sustancia, luego conocida como 5-hidroxitriptamina (5-HT) es un autacoide vasoactivo endgeno, ampliamente distribuido en el organismo, que tambin opera como un neurotransmisor inhibitorio en el sistema nervioso central. Alrededor del 90% de la 5HT endgena est

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presente en las clulas cromafines del tracto gastrointestinal, donde se sintetiza a partir del triptfano. El resto se presenta sobre todo en el sistema nervioso central y en las plaquetas. La serotonina liberada a la circulacin se inactiva, principalmente, por captacin por las plaquetas y las terminaciones nerviosas. El resto que queda en la circulacin se elimina por el hgado y por los pulmones (90%)5. En los humanos, la captacin de serotonina por los pulmones excede en mucho a la heptica. Es metabolizada por la monoaminooxidasa y la adenil deshidrogenasa a cido indolactico, sustancia biolgicamente inactiva que se elimina por la orina. La vida media de la serotonina en la sangre es de 1 a 2 minutos y el pulmn juega un papel relevante en su eliminacin, evitando la recirculacin. xido ntrico Se ha demostrado que el xido ntrico es un potente vasodilatador de la circulacin pulmonar. El tratamiento del tema se realiza en el artculo, de este mismo nmero, titulado xido ntrico. Fisiologa y farmacologa del Dr. Marcelo Campos. Angiotensina La liberacin de renina, una enzima proveniente del rin, inicia la formacin de hormonas activas conocidas como angiotensinas. El primer paso es la reaccin de la renina con una alfa 2 globulina plasmtica (angiotensingeno), sintetizada en el hgado y da lugar a la angiotensina I. Esta prohormona es rpidamente hidrolizada a un octapptido, angiotensina II, por una enzima convertidora (peptidil dipeptidasa) que presenta su mayor concentracin en los pulmones. As los pulmones convierten de un 20% a un 40% de angiotensina I en angiotensina II en un solo pasaje de la circulacin. Aunque esta enzima se encuentra en el plasma, as como en el lado luminal del endotelio vascular, la actividad de enzima convertidora del plasma no alcanza para explicar la conversin rpida de angiotensina I en angiotensina II6. La rapidez de la reaccin y la ausencia de retencin de sustrato en los pulmones sugieren que la superficie luminal del endotelio vascular pulmonar es el principal sitio de conversin de angiotensina I en angiotensina II. Esta ltima se activa despus por las angiotensinasas en la circulacin perifrica. Por lo general, no se metaboliza en los pulmones, salvo en situaciones patolgicas en las que puede hidrolizarse por exposicin a enzimas intracelulares. La misma enzima convertidora es tambin responsable de la desaparicin de las kininas plasmticas, y crea una situacin en la cual, tanto el ms potente vasoconstrictor endgeno (angiotensina II), como el vasodilatador (bradikinina), son sustrato de la misma enzima. La angiotensina II es metabolizada a un heptapptido angiotensina III por la enzima aminopeptidasa.

Bradikinina Las kininas son potentes estimulantes endgenos del endotelio vascular. Son pptidos endgenos que estimulan la produccin de factores derivados del endotelio vascular como el xido ntrico, la prostacilina y el factor hiperpolarizante; lo que contribuye a la regulacin perifrica del tono vascular y puede contribuir a los efectos beneficiosos de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. La bradikinina se forma a partir de un kiningeno de lato peso molecular por la accin de la kalicrena. Normalmente, una mnima cantidad de bradikinina est en el plasma, pues la kalicrena plasmtica circula en una forma inactiva conocida como prekalicrena. Los cambios que activan la prekalicrena conducen a la formacin de bradikinina e incluyen una alteracin del pH o de la temperatura y un contacto con superficies cargadas negativamente, como cuando el colgeno es expuesto por un dao tisular. Adems, muchos de los factores que activan la prekalicrena son los responsables de la coagulacin y la fibrinlisis iniciada en el factor XII. Dado que las kininas y sus mediadores liberados son vasodilatadores muy potentes, los aumentos notorios de las concentraciones sistmicas de esos pptidos, como ocurre en el choque sptico, pueden conducir a hipotensin severa. La alfa-1 antritipsina-m cuya ausencia es responsable de un tipo de enfisema inhibe las kalicrenas tisulares. En los humanos, la enzima convertidora de angiotensina endotelial desintegra el 95% de la bradikinina administrada de manera exgena, despus de un pasaje nico a travs de la circulacin pulmonar7. Pptido natriurtico auricular La aurcula sintetiza, almacena y libera, va el seno coronario, un aminocido con propiedades hormonales conocido como pptido natriurtico auricular o factor natriurtico auricular (FNA). Esta hormona produce un aumento dosis-dependiente de la diuresis y la excrecin de sodio, por aumento de la tasa de filtracin glomerular. Como potente vasodilatador, el FNA disminuye la presin sangunea y provoca la vasodilatacin arterial renal. El FNA antagoniza la liberacin y el efecto en el rgano de la renina, la aldosterona y la hormona antidiurtica. Los pulmones no lo captan ni lo eliminan, sino que lo inactivan biolgicamente al unirse a receptores con una actividad especfica poco definida.
Bibliografa 1. Bakhle YS, Vane JR. Pharmacokinetic function of the pulmonary circulation. Physiological Reviews 1974;54:1007-1045. 2. Bakhle YS. Pharmacokinetic and metabolic properties of the lung. Br J Anaesth 1990;65:79-93. 3. Ryan US. Metabolic activity of pulmonary endothelium. Annual

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Direccin Postal: Dr. M.A.Barboza Piedras, General Pacheco 1571, (1617) El Talar, Pcia. de Buenos Aires E-Mail: ma-barboza@canopus.com.ar

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