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Universidade de Braslia UnB Faculdade de Cincias da Sade - FS Farmcia Clnica/ Hospitalar

11/2006

( ) Prof Dr Patrcia Medeiros de Souza ** ( ) Prof Mariana Gradim, Prof Samara Haddad S. Machado (***)Ana Carolina Freire Torres, Joo Paulo Silvrio Perfeito, Maria Carolina Soares Gomes de Sousa e Virgnia Magalhes Borges.

Fitoativos empregados no tratamento da menopausa e suas interaes com medicaes utilizadas para tratamento de patologias cardiovasculares. 1. Introduo 2. Fitoestrgenos 3. Fontes de obteno dos fitoestrgenos e interaes medicamentosas 3.1 Soja (Glycine max) 3.2 Trevo-dos-prados (Trifolium pratense) 3.3 Black cohosh (Cimicfuga racemosa) 3.4 Dong quai (Angelica sinensis) 3.5 Alcauz (Glycyrrhiza glabra) 3.6 Chaste tree berry (Vitex agnus-castus) 3.7 Ginseng (Panax ginseng) 3.8 leo de prmula (Oenethera biennis) 1. Introduo Os hormnios esterides possuem estruturas qumicas similares por serem todos derivados do colesterol e so produzidos pelo crtex da glndula adrenal e pelas gnadas. Dentre os hormnios esterides esto o estrona e o estradiol, tipos de estrognio, responsveis pelo controle das caractersticas sexuais primrias e secundrias na mulher. 1 A puberdade iniciada pelo aumento das concentraes de hormnios sexuais e de gonadotrofinas. J a menopausa caracteriza-se pelo trmino dos ciclos reprodutivos devido ausncia de resposta dos ovrios s gonadotrofinas. Com isso ocorre uma diminuio na produo e liberao dos hormnios estrognio e progesterona. 1 Alm dos sintomas ps-menopusicos mais conhecidos como o fogacho vascular, desencadeado pelos picos de LH, a atrofia da genitlia e das mamas, a osteoporose, devido ao desequilbrio entre a reabsoro e formao ssea, e a labilidade emocional, existem aqueles relacionados ao sistema cardiovascular. 1,2 O estrognio tem efeito benfico sobre o padro dos lipdeos sricos e efeito vasodilatador. A reduo na concentrao dos estrognios pode aumentar o risco de eventos coronarianos, pois h reduo no colesterol do tipo HDL e aumento nas concentraes de LDL. A reposio estrognica , portanto, particularmente recomendada nas mulheres que tm outros fatores de risco para osteoporose e coronariopatia, porm sem qualquer outra contra-indicao para os estrognios (p.ex. cncer de mama sensvel aos estrognios). 2, 6, 9

2 A terapia de reposio estrognica diminui o risco de enfermidade cardiovascular por fatores como melhora no perfil lipdico modulao do funcionamento endotelial, sntese de prostaciclinas e xido ntrico e diminuio da agregao plaquetria e do fibrinognio. 11 Os hormnios sintticos em altas doses aumentam o risco de tromboembolismo e infarto do miocrdio. Por isso, ao prescrever a terapia de reposio hormonal (TRH) deve-se considerar a relao risco/beneficio se houverem patologias pr-existentes como a doena arterial coronariana, tromboflebite ou distrbios tromboemblicos. 3 Como o climatrio e a ps-menopausa esto associados a uma maior incidncia de doena arterial coronariana e mortes por causas cardiovasculares, h a necessidade de interveno farmacolgica eficiente, que apresente, inclusive, efeitos profilticos. Estudos recentes tm assinalado efeitos benficos do uso de fitoestrgenos em mulheres na ps-menopausa. Verificouse a reduo dos sintomas vasomotores, podendo prevenir algumas doenas crnicas, como a osteoporose e as cardiovasculares, alm de cnceres de clon e de mama. Assim, os fitoestrgenos tm sido apontados como uma alternativa na teraputica para os esquemas de reposio hormonal.
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2. Fitoestrgenos Os fitoestrgenos so compostos estrognicos encontrados em plantas e so classificados em quatro principais grupos qumicos: fenlicos, esteroidais, saponinas e terpenides. 4 Os fitoestrgenos fenlicos apresentam uma estrutura qumica semelhante dos estrgenos esteroidais, tornando-se capazes de interagir diretamente com os receptores estrognicos nas clulas humanas e competindo com os hormnios esterides. Estes fitoestrgenos fenlicos so membros da famlia de plantas flavonides. 4 As variaes qumicas nesta estrutura dividem o grupo em seis subfamlias: Flavonas: presentes na maioria das frutas e vegetais vermelhos e amarelos; Isoflavonas: legumes, lentilhas e gro de bico; Flavonis: maioria das frutas e vegetais vermelhos e amarelos; Coumestanas: brotos jovens de legumes; Lignanas: maioria dos cereais, frutas e vegetais; Chalconas: precursor de todos os fitoestrgenos fenlicos. As isoflavonas so os flavonides mais extensivamente estudados. Dentre as que possuem atividade estrognica significante esto: biochanina, formononetina, genistena e daidzena. 4 J que o contedo de isoflavona dos alimentos extremamente varivel, recomendado o consumo dirio de duas pores de produtos com alto contedo de isoflavona para se obter uma ingesta suficiente (45 mg/dia). O perfil de absoro varia com a dieta, sensibilidade individual, componentes genticos e fase da vida. A estrutura das isoflavonas, o processamento industrial e a composio do produto tambm influenciam sua absoro no organismo. 4, 5 No foram observados alteraes mutagnicas ou efeitos adversos significativos em qualquer concentrao, j que a dose diria pode chegar a 160 mg/dia. 4 3. Fontes de obteno dos fitoestrgenos e interaes medicamentosas 3.1 Soja (Glycine max) A soja tem como fitoativos de ao mais significativa a genistena e a daidzena, subtipos de isoflavonides. responsvel por aes semelhantes s do estrognio como: reduo do colesterol, induo da formao ssea, proteo da parede dos vasos sanguneos e efeito protetor contra o cncer de mama e endomtrio.6,7 Suas aes tm comprovao cientfica e seu uso recomendado como substituio da terapia de reposio hormonal (TRH) convencional.6 Recomenda-se a administrao de 45 mg ao dia, sendo que o extrato padronizado deve conter 40% de isoflavonas.4, 7

3 Apesar de observaes controversas, a maioria dos mais recentes estudos tem indicado que muitos flavonides apresentam uma atividade inibitria sobre o transporte mediado pela glicoprotena-P. Dentre estes flavonides esto includas a genistena e a biochanina A, entre outros. Sabendo que a digoxina e a quinidina so substratos desta protena, e que a mesma tem aes como limitar a biodisponibilidade oral, facilitar a excreo biliar e eliminao renal destas drogas, conclui-se que a interao entre isoflavonides e estas drogas cardacas pode gerar um quadro de intoxicao pelo aumento da concentrao srica destas ltimas. 10 3.2 Trevo-dos-prados (Trifolium pratense) Seus principais fitoativos so as isoflavonas e derivados cumarnicos, que exercem aes semelhantes s do estrognio. So elas: o alvio dos fogachos; diminuio ou interrupo da proliferao de clulas tumorais de mama; reduo da resistncia vascular, contribuindo para a diminuio da presso arterial e diminuio da coagubilidade sangunea. 6,7 Foram observadas interaes entre o trevo-dos-prados e anticoagulantes e agentes antiagregantes plaquetrios, gerando um possvel aumento no risco de sangramento, devido a presena de derivados cumarnicos. Alm do uso concomitante com a digoxina potencializar os efeitos da mesma, podendo at facilitar seus efeitos txicos.7 recomendada uma dose mxima de 500 mg, sendo que 40 mg de extrato padronizado devem conter: 3,5 mg de daidzena, 4 mg de genistena, 24,5 mg de biocanina e 8 mg de formometina. 3.3 Black cohosh (Cimicfuga racemosa) Seu uso possui comprovao cientfica no tratamento dos sintomas da menopausa. Seus fitoativos so a isoflavona (formononetina) e terpenides (triterpnicos). 7 Tem como atividades principais aliviar as ondas de calor, atuar sobre a atrofia vaginal e a depresso e reduzir a liberao do hormnio luteinizante (LH). Como efeitos adversos, pode gerar leves perturbaes no trato gastrointestinal (dor abdominal e nuseas) bem como tonturas e dores de cabea quando usado em altas doses. 6 A posologia recomendada de 20 mg de extrato seco por dia e observa-se uma interao com anti-hipertensivos, potencializando seu efeito hipotensor. 7 3.4 Dong quai (Angelica sinensis) Trata-se da planta mais amplamente utilizada na China, que contm flavonides (furanocumarinas) e esterides. Apresenta aes antiinflamatrias, anti-espasmdicas e de alvio dos sintomas da menopausa. Tambm possui propriedades anti-trombticas, vasodilatadoras coronarianas, hepatoprotetoras e tonificante da musculatura uterina. 7 Tem como posologia recomendada a administrao de 300 a 500mg, por 1 a 5 vezes ao dia, juntamente com alimentos, para evitar irritao gstrica. 7 Foi detectada uma potencial interao com anticoagulantes pelo aumento do risco de sangramento. 7 3.5 Alcauz (Glycyrrhiza glabra) Apesar de seu nome muito popular, uma planta usada tradicionalmente pela medicina Ayurvdica e tambm pelos chineses. Seus fitoativos so o cido glicirrtico, derivado do cido glicirriznico, e alguns isoflavonides. A ingesto de grandes quantidades de extrato de alcauz pode produzir hipertenso arterial devido reteno de sdio e perda renal de potssio. 8 O mecanismo de ao do cido glicirretnico consiste na inibio da 11-HSD tipo II, responsvel pela metabolizao do cortisol. Recentemente, demonstrou-se que o efetor desta ao um metablito ativo do cido glicirretnico, o 3-D-monoglucoronilglicerretnico. 8 Apresenta aes hormonais, antiinflamatrias, antialrgicas, protetora da mucosa gstrica (estmulo da sntese de muco gstrico), efeitos laxantes e anti-espasmdicos leves, imunossupressores, anti-hepatotxicos, antianmicos e de reduo dos nveis de colesterol e de

4 triglicerdeos. Mas possui efeitos semelhantes aos dos mineralocorticides, como induo de cefalia, letargia, reteno de sdio e de gua, hipopotassemia e, consequentemente, hipertenso. Por isso no deve ser utilizado indiscriminadamente e contra-indicado para pacientes hipertensas, edemaciadas e com arritmias. 7 As principais interaes observadas so com agentes anti-hipertensivos e diurticos, podendo exacerbar os efeitos hipopotassmicos de alguns diurticos; com a digoxina pelo potencial de induzir hipopotassemia e fazer com que o paciente corra o risco de intoxicao por digoxina e com a loratadina, podendo prolongar o intervalo QT e ser potencialmente aditivo. 7 A posologia indicada de 380 mg, administrada 30 minutos antes das refeies. Sendo que o extrato padro possui 12% de Glycyrrhiza glabra. 7 3.6 Chaste tree berry (Vitex agnus-castus) Promove melhora da lubrificao vaginal em mulheres ps-menopusicas. Alm disso, produz uma sensvel melhora dos sintomas depressivos e da ansiedade. 12 3.7 Ginseng (Panax ginseng) Acredita-se que o Ginseng responsvel por promover vigor, potncia, bem-estar e longevidade. muito utilizado na medicina chinesa no tratamento de algumas patologias cardiovasculares. Estudos no demonstram melhoras nos sintomas vasomotores da menopausa, mas proporciona significativa melhoria das condies psicolgicas e de humor, bem-estar, melhora na cognio e aumento na resposta imunolgica. 13 O uso concomitante de Ginseng e Varfarina (ou outros anticoagulantes cumarnicos) responsvel por diminuir o seu efeito anticoagulante. O uso concomitante deve ser orientado e monitorado regularmente o tempo de coagulao. 14 3.8 leo de prmula (Oenethera biennis) As sementes de prmula so ricas em leos que contm cido -linolnico e cido linolico. H evidncias de que seu leo reduza a incidncia dos fogachos no perodo noturno em mulheres menopusicas, alm de aumentar a absoro de clcio pelo intestino e reduzir a excreo urinria do mesmo, aumentando, desta maneira, sua deposio ssea. Alguns estudos tambm indicam melhora no perfil lipdico, reduo de triglicerdios e LDL e aumento de HDL, com seu uso. 15 Muitos tratamentos alternativos limitam suas aes aos chamados sintomas neurovegetativos da menopausa, como sintomas vasomotores, libido, mudanas comportamentais e fadiga. Muitos estudos no evidenciam alteraes significativas no perfil de sintomas quando comparam o grupo tratado com placebo, devido a dificuldade de estabelecer sistemas de medidas para ondas de calor e grau de acometimento dos pacientes envolvidos nos ensaios. difcil comparar um estudo a outro devido s variaes nos produtos, dosagens e avaliaes adotadas nos casos e controles. Estudos de longa durao devem ser realizados para que possa ser verificada a eficcia e segurana do uso dos fitoestrgenos. Referncias Bibliogrficas: 1. SILVERTHORN, D.U. Fisiologia Humana Uma abordagem integrada. 2.ed. So Paulo: Manole, 2003. 2. BERNE, R.M., LEVY, M.N. Fisiologia. 4.ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2000. 3. KOROLKOVAS A. Dicionrio teraputico Guanabara. ed. 2004/2005. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2004. Acesso 4. <http://www.anvisa.gov.br/farmacovigilancia/informes/2002/informe_5.htm>. em: 02 set. 2006. 5. <https://www.anvisa.gov.br/divulga/noticias/2002/270902.htm>. Acesso em: 02 set. 2006.

5 6. W. Wuttke et al. Phytoestrogens for hormone replacemente therapy? Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 83, 2003, 133147. 7. AVILA, J.R., FETROW, C.W. Manual de Medicina Alternativa para o Profissional. So Paulo: Guanabara Koogan, 2000. 8. COSTA-SANTOS, KATER. Sndromes de Hipertenso Esteride. Arquivos Brasileiros de Endocrinologis e Metabologia. v. 45, n. 1, fev. 2001. 9. LISSIN, W. et al. Phytoestrogens and Cardiovascular Health. Journal of the American College of Cardiology. v. 35, n. 6, 2000, 140310. 10. MORRIS, M.E.ZHANG, S. Flavonoiddrug interactions: Effects of flavonoids on ABC transporters. Life Sciences. v. 78, 2006, 21162130. 11. .W W. Wong; E. O. Smith; J. E. Stuff et al. Cholesterol-lowering effect of soy protein in normocholesterolemic and hyper-cholesterolemic men. Am J Clin Nutr (Suppl). 1998, 68, 1385S - 1389S. 12. TAYLOR, M. Botanicals: Medicines and menopause. Clin Obst Gynecol 2001; 44:853863. 13. KENNEDY DO, Scholey AB, Wesnes KA. Modulation of cognition and mood following administration of single doses of Ginkgo biloba, ginseng, and a ginkgo/ginseng combination to healthy young adults. Physiol Behav 2002;75:739-51. 14. KRONENBERG, F; Fugh-Berman, A. Complementary and alternative medicine for menopausal symptoms: A review of trandomized, controlled trials. Ann Intern Med. 2002; 137:805-813. 15. HORROBIN K. Calcium metabolism, osteoporosis and essential fatty acids: a review. Prog Lipid Res 1997;36(2-3):131-151
(*) Prof Dr Patrcia Medeiros de Souza professora Adjunta do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia (UnB). ( )Prof Mariana Gradim e Samara Haddad S. Machado so professoras Substitutas do Curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia (UnB). (***)Ana Carolina Freire Torre, Maria Carolina Soares Gomes de Sousa e Virgnia Magalhes Borges so estudantes do curso de Cincias Farmacuticas da Universidade de Braslia (UnB) e Joo Paulo Silvrio Perfeito farmacutico formado pela Universidade de Braslia (UnB).
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