Controle de Qualidade Microbiolgico de Produtos Farmacuticos Estreis

Esterilidade
Com o conhecimento atual estatstico envolvendo a morte microbiana, h questionamentos quanto afirmao absoluta da esterilidade dos produtos;

Ausncia absoluta de formas viveis capazes de reproduo;

Esterilidade
verdade que o processo esterilizante de inativao microbiana segue efetivamente critrio de reduo logartmica, embora no se possa dizer o mesmo para o processo de remoo; Ainda assim, todo o esforo feito no sentido de assegurar carga inicial extremamente baixa, de maneira que na sequncia dos tempos crescentes do processo inativante, nveis de potenciais negativos elevados correspondam condio de probabilidade nfima quanto presena microbiana;

Esterilidade
Pode-se confundir essa condio, para efeitos prticos, com a de ausncia total de microrganismos, no factvel matematicamente, porm permitindo pressupor condio de esterilidade do produto;

Esterilidade
Segundo as farmacopias, a condio de esterilidade de um produto deve ser considerada com base no fato que o mesmo tenha sido processado em condies timas e que o resultado de uma amostra representativa, submetida ao teste, indique ausncia de viveis; A metodologia no abrange condies que permitam o crescimento de vrus, entretanto quando da ausncia de bactrias e fungos extrapola-se o resultado negativo tambm a estes organismos;

Aspectos Estatsticos
Tratando-se de teste do tipo destrutivo, evidente que no pode ser aplicado a todo o lote; O teste baseia-se portanto em mtodo essencialmente estatstico de amostragem. Assim, os resultados so determinados tanto pelo nmero de amostras tomado como pela incidncia de contaminao no lote;
O nmero de unidades a ser testado depende em certo nvel, do tamanho do lote e do tipo de produto;

Aspectos Estatsticos
As tabelas a seguir sumarizam as amostragens recomendadas conforme a British Pharmacopeia e European Pharmacopoeia (tabela 1), alm da USP XXV (tabela 2); evidente que a probabilidade de aprovar um lote contaminado reduzida com o aumento do tamanho da amostra;

Para produtos parenterais abaixo de 1 mL, o contedo total deve ser inoculado; para aqueles contendo acima de 20 mL, somente 10% do contedo exigido;

Aspectos Microbiolgicos
H uma variedade de problemas inerentes ao prprio teste no que diz respeito a vislumbrar a caracterstica de esterilidade do produto;

Uma vez que a identidade de todos os potenciais contaminantes desconhecida, difcil escolher o meio de cultura a ser utilizado;
Na prtica apenas dois meios, caldo casena-soja e caldo tioglicolato so recomendados, embora se saiba ser o fluido tioglicolato txico a clulas flagilizadas;

Aspectos Microbiolgicos
A natureza do produto sob teste pode tambm ser um problema quanto amostragem; No caso de produtos oleosos, tais como pomadas oftlmicas; As clulas microbianas podem estar na matriz do produto;

Tornando Ou propiciar necessria o contato a extrao do contaminante com um solvente com fatores nutricionais adequado, por exemplo do meio miristato de cultura; de isopropila;

Aspectos Microbiolgicos
De outro lado o produto pode apresentar na composio componentes que apresentem atividade antimicrobiana, inclusive os conservantes; Estes devem ser inativados por tcnica de diluio ou pela adio de inativador especfico ao meio de cultura;

Aspectos Microbiolgicos
Uma terceira possibilidade consiste na separao fsica de clulas microbianas dos compostos antimicrobianos mediante tcnica de filtrao em membrana; Esta metodologia vantajosa por permitir volumes elevados na amostragem e pela acuidade;

Uma membrana filtrante de bordas hidrfobas usada para esta finalidade, sendo lavada com diluente estril, por exemplo soluo salina ou peptonada;

Aspectos Microbiolgicos
Clulas microbianas expostas aos efeitos de compostos antimicrobianos so agredidas de forma sub-letal, assim como, aquelas submetidas a processos de aquecimento;
O teste de esterilidade falha em no incorporar algum mecanismo de recuperao para estas clulas, porm permite tempo para sua restaurao, diferentemente dos mtodos rpidos, que encontram restrio na aplicao; Contaminao acidental do material-teste poder ocorrer e um reteste, ou mesmo um segundo reteste so considerados; Portanto, uma preocupao inerente ao teste no sentido de evitar contaminao da amostra sob teste;

Processos de obteno de produtos estreis

Pode-se subdividir a produo dos estreis em dois grandes grupos:

Os de manipulao assptica

Submetidos esterilizao aps o envase

Processos de obteno de produtos estreis

Processos Esterilizantes: Para tratar desta matria importante definir o conceito de morte associado ao microrganismo: Um microrganismo definido como morto quando no mais prolifera em meios de cultura onde usualmente isto ocorria; Probabilidade

Esterilidade um estado absoluto que no pode ser garantido. Ainda que cuidadoso planejamento do processo esterilizante seja desenvolvido;

Processos de obteno de produtos estreis

Processos Esterilizantes:
Esterilizao Trmica Esterilizao por Irradiao

Processos de obteno de produtos estreis

Processos Esterilizantes:
Esterilizao Gasosa Esterilizao por Filtrao

Validao de Processos Esterilizantes

Considerando a validao de processo esterilizante, h vrios aspectos de similaridade que independem do processo especfico adotado, sendo fundamental a sua:

DOCUMENTAO
Sem protocolos completos, incluindo relatrios de validao, com dados acurados e acessveis, virtualmente impossvel substanciar que um processo tenha sido adequadamente validado;

Validao de Processos Esterilizantes

Calibrao:
A conduo de qualquer estudo de validao depende da exatido e preciso das medidas. Uma representao do processo s aceitvel com um efetivo programa de calibrao;

Qualificao do Equipamento:
Deve ser desenvolvida antes. A qualificao serve como uma fonte de informao de linha-base relativa operao do equipamento, seu desempenho e manuteno;

Validao de Processos Esterilizantes

Controle de Alterao do Equipamento:
Esse sistema tem por finalidade proteger a validao de cancelamento inadvertido, resultante de modificao planejada ou reparo emergencial em parte do equipamento;

Controle de Alterao do Processo:

De maneira anloga quela empregada para equipamento, o impacto de alterao planejada ou inesperada no processo sobre a validao avaliado. Este sistema estar no geral definindo procedimentos de operao;

Validao de Processos Esterilizantes

Documentao do Processo:
Um elemento fundamental do controle do processo consiste em assegurar disponibilidade de documentao suficiente, que permite instrues operacionais. Informao detalhada do processo fundamental;

Desenvolvimento do Processo:
A documentao de um processo deve ser suportada por estudos de desenvolvimento, os quais estabelecem as faixas de operao aceitveis pela produo. A validao de processos esterilizantes hoje exigncia absoluta;

Simulao do Processo para Produtos Assepticamente Envasados (Media Fill)

Para uma nova planta ou processo de produo, a simulao do processo efetuada como parte da validao; Geralmente, trs so simulaes consecutivas do Os testes iniciais conduzidos aps ter sido processo so efetuadas para qualificar nova feita a qualificao do equipamento e uma validao planta ou linha de de enchimento; do processo esterilizao, treinamento do pessoal e aps a monitorao ambiental evidenciar condies adequadas;

Simulao do Processo para Produtos Assepticamente Envasados (Media Fill)

Uma das mais prevalentes tcnicas usadas na validao de processos farmacuticos adota o cenrio de worst case, ou pior caso; Estas situaes visam proporcionar o maior desafio ao processo, sistema ou equipamento sob validao; Se, sob tais circunstncias forem obtidos resultados satisfatrios:

Simulao do Processo para Produtos Assepticamente Envasados (Media Fill)

Pode existir elevado nvel de confiabilidade no sistema sob condies normais; Mecanismos de conduzir a situaes de pior caso incluem: Emprego de materiais e componentes que tenham permanecido na rea de processamento assptico por perodos extensos;

Simulao do Processo para Produtos Assepticamente Envasados (Media Fill)

Aumentar o tempo de enchimento acima daquele necessrio; Em uma determinada linha, encher as menores unidades a velocidade maior (dificuldade de manuseio) e as maiores unidades a uma velocidade menor (maximizando a exposio); Empregar na simulao do processo um meio com capacidade promotora de crescimento;