Texto y Atlas de Anatomía Patológica, Por Alan Steven

Texto y Atlas de
ANATOMA PATOLGICA
Alan Stevens MBBS FRCPath
Senior Lecturer in Histopathology of University of Nottingham Medical School Honorary Consultant Histopathologist to Queen's Medical Centre University Hospital NHS Trust, Nottingham, RU
James Lowe BMedSci BMBS DM MRCPath

Reader in Pathology, University of Nottingham Medical School Honorary Consultant Neuropathologist to Queen's Medical Centre University Hospital NHS Trust, Nottingham, RU
HARCOURT ~BRACE
Madrid - Barcelona - Boston - Buenos Aires - Caracas - Filadelfia - Londres Mxico DF - Orlando Santaf de Bogot - Sidney - Tokio - Toronto
CREDO
Cuando nos dispusimos a escribir Texto y atlas de Anatoma Patolgica, lo hicimos con una serie de firmes convicciones basadas en nuestra experiencia conjunta de treinta aos de enseanza de la patologa a estudiantes de medicina y posgraduados: El cuerpo de conocimientos exigidos en los cursos de medicina clnica ha alcanzado magnitudes casi inalcanzables para los estudiantes y aumenta ao tras ao; es hora de volver a definir un plan de estudios bsico. Aunque es importante conocer los mecanismos de los procesos patolgicos para comprender las enfermedades, no es necesario exponer a los estudiantes de medicina la patologa de forma tan detallada al comenzar sus estudios. Para la mayora de los estudiantes lo ms importante ser conocer qu enfermedades existen, cmo surgen, cules son sus efectos y cul su evolucin habitual (y, a veces, excepcional). Por tanto, los conocimientos de patologa molecular, aunque son importantes y de mucha actualidad, no deben ensearse en detrimento de la patologa clnicamente relevante; lo mismo ocurre con la histopatolgica microscpica. Es obligacin del profesor/autor facilitar el aprendizaje del estudian-te, y destacar las diferencias entre lo real y lo especulativo, lo importan-te y lo trivial, lo central y lo perifrico. La presentacin compartimentalizada por sistemas est obsoleta y guarda poca relacin con la prctica clnica que experimentarn los estudiantes en el hospital y en la atencin primaria. La organizacin clnica de la patologa hace hincapi en los estrechos lazos entre la patologa y la prctica clnica. Hay demasiados libros de texto que estn orientados a la prctica hospitalaria, sin prestar atencin suficiente al hecho de que la mayora de los estudiantes se dedicar a la atencin primaria. En consecuencia, se pone escaso hincapi en los trastornos frecuentes en la prctica del mdico de atencin primaria, rara vez encontrados en los hospitales. A menudo las enfermedades peditricas difieren mucho de las observadas habitualmente en los adultos, hecho que rara vez se destaca en textos no especializados para estudiantes de medicina. El principal objetivo de los estudiantes de medicina es superar con facilidad sus exmenes, a travs de la enseaza personal y de textos claros, concisos, fciles de usar y no sobrecargados de detalles innecesarios e irrelevantes para su fase de formacin. Una imagen vale ms que mil palabras. Las fotografas y los grficos en color son fundamentales para aclarar los conceptos ms difciles y para potenciar el aprendizaje.
Con estos aspectos como referencia, hemos elaborado un libro pensado para cubrir las necesidades de profesores y alumnos. Texto y atlas de Anatoma Patolgica no pretende ser una obra de referencia para todas las disciplinas; su objetivo es presentar la patologa importante en la clnica de forma global y fcil de asimilar, mediante la utilizacin de abundante material grfico para facilitar la comprensin. AS, JSL, Nottingham, 1994
GUA DE UTILIZACIN
Este libro se ha sido elaborado con cuatro objetivos principales: Presentar a los estudiantes, al comienzo de sus estudios, los procesos patolgicos bsicos subyacentes en todas las enfermedades. Relacionar los procesos patolgicos con los sntomas y signos clnicos que se manifiestan en los pacientes y son observados e interpretados por el clnico. Proporcionar suficientes detalles sobre enfermedades frecuentes e importantes, para que los estudiantes conozcan los factores predisponentes, los efectos locales y distantes, y la evolucin final en cada caso. Indicar las principales tcnicas de investigacin de laboratorio para establecer la verdadera naturaleza de una enfermedad y vigilar su progresin y respuesta al tratamiento. informacin debe presentarse de forma que sea fcil de asimilar y recordar. Por este motivo hemos organizado el contenido de modo que su presentacin sea prctica y visualmente atractiva, empleando las mejores tcnicas del diseo actual.
La concrecin en los ttulos ayuda al estudiante a captar los datos

Hemos empleado ttulos de estilo telegrfico en muchas secciones para que los conceptos bsicos de la patologa sean de rpida y fcil asimilacin. Recuadros de color azul La informacin en estos recuadros incluye los aspectos ms clnicos de la enfermedad, especialmente de la investigacin de laboratorio (y de otros tipos) de los procesos patolgicos. Algunos de estos recuadros de color azul se emplean para presentar detalles de medicina de laboratorio, como son las diversas tcnicas empleadas en las biopsias, y la forma en la que el laboratorio contribuye al tratamiento de los pacientes. En los primeros captulos, los recuadros de color azul proporcionan ejemplos clnicos que ilustran los conceptos cientficos bsicos en patologa. Recuadros en color rosa El material de estos recuadros detalla mecanismos e informacin actualizada sobre la biologa molecular o la base gentica de algunas enfermedades. En muchos lugares se emplea como medio de ilustrar cmo la biologa celular y la gentica molecular estn revolucionando nuestros conocimientos sobre la enfermedad. PUNTOS CLAVE: Recuadros de puntos clave Estn diseados para resumir el material expuesto en varias secciones. Se emplean pata presentar un breve resumen de. un tema. Pueden ayudar a la revisin.
Tras una breve introduccin al lugar de la patologa en la medicina moderna, el libro se divide en dos partes: Patologa bsica (captulos 2-7) y Patologa por sistemas (captulos 8-23). Los captulos 2-7 estn diseados principalmente para el estudiante que todava no ha comenzado sus estudios clnicos, pero tambin contienen material til para el ms avanzado, que desee revisar cualquier aspecto de los procesos patolgicos bsicos. Cubren los principios fundamentales de estos procesos, incluidos los mecanismos y, cuando se conocen, los factores causales y predisponentes. En la mayora de las facultades de medicina modernas los estudiantes aprenden inmunologa, microbiologa, hematologa y qumica clnica en cursos especiales. Por tanto, ya no es adecuado que un texto de anatoma patolgica intente cubrir exhaustivamente estas reas. Este es el motivo por el que hemos presentado los aspectos ms genricos de estas reas importantes en histopatologa, teniendo presente que los estudiantes deben poseer textos especializados en dichas materias. Los captulos 8-23 abarcan la patologa de los sistemas, y estn dirigidos principalmente al estudiante que comienza estudios clnicos, as como al de posgrado que est especializndose, por ejemplo, en obstetricia y ginecologa, neurologa, etc. Las enfermedades que afectan a cada sistema se presentan a veces de forma que se relacionen con las circunstancias clnicas con las que se va a encontrar el estudiante, ms que con los sistemas tradicionales. Por ejemplo, las enfermedades de los odos (sistema sensorial), nariz (aparato respiratorio y sistema sensorial) y garganta (aparatos respiratorio y digestivo) son tratadas normalmente por el especialista en otorrinolaringologa, y lo ms sensato es ocuparse de la patologa de ese rea bajo este epgrafe, en vez de fragmentar su contenido en los distintos sistemas. Los estudiantes necesitan libros dc texto fciles de leer y que contengan suficientes detalles para cubrir las exigencias de los exmenes; la
En todas las secciones de la obra la informacin bsica aparece sobre fondo blanco, con algunos apartados de Puntos clave, que resumen los aspectos principales y pueden utilizarse como recordatorios y con fines de revisin. Los autores agradecemos los comentarios de profesores y estudiantes que empleen este libro en sus cursos y estudio personal, y especialmente aquellos que se refieren a si el contenido satisface sus necesidades y si existen omisiones significativas que deberan ser corregidas en otras ediciones.
ndice de Captulos ndice Alfabtico
ndice de Captulos
1. La anatoma patolgica en el centro de la medicina: 1-8 La anatoma patolgica es el estudio de las formas de presentacin, causas, mecanismos y efectos de las enfermedades La anatoma patolgica es la base de la medicina de laboratorio clnico Adaptacin celular a la enfermedad : 9-22 Las clulas son unidades adaptables La respuesta de estrs celular a la lesin Respuestas de adaptacin a la enfermedad Lesin y muerte celular: 23-33 Mecanismos moleculares de la muerte celular Biologa celular del envejecimiento Neoplasia: 34-56 Introduccin Caractersticas y terminologa de las enfermedades neoplsicas Nomenclatura y clasificacin de los tumores Biologa de la neoplasia Epidemiologa de las enfermedades neoplsicas Diagnstico de las neoplasias Respuestas tisulares a la lesin: 57-81 Revisin de las respuestas tisulares a la lesin Evolucin de la reaccin inflamatoria aguda Inflamacin crnica Otras causas de inflamacin granulomatosa Factores genticos y del desarrollo en la enfermedad: 82-99 Trastornos del desarrollo Factores genticos de la enfermedad Anomalas citogenticas y enfermedad Defectos genticos y enfermedad Gentica molecular y enfermedad Tcnicas de investigacin en gentica molecular Factores inmunolgicos, infecciosos, 100-121 ambientales y nutricionales de la enfermeda Factores inmunolgicos de la enfermedad Respuestas inmunolgicas insuficientes Respuestas inmunolgicas excesivas Respuestas inmunolgicas inadecuadas Infeccin y enfermedad Infecciones bacterianas 8. Infecciones fngicas Infecciones vricas Parsitos: protozoos y helmintos Factores ambientales de la enfermedad
2.
3.
4.
Enfermedades del sistema circulatorio: 122-158 Patologa general del sistema circulatorio Embolismo Infarto Shock Enfermedades arteriales Aneurismas Hipertensin Vasculitis Anomalas estructurales de las venas Tumores y anomalas de los vasos Enfermedades del corazn Miocardiopata y miocarditis Tumores cardacos Enfermedades del pericardio Enfermedades del endocardio y de las vlvulas Cardiopatas en la infancia Aparato respiratorio:159-192 El aparato respiratorio comprende las vas respiratorias superiores e inferiores y los pulmones La insuficiencia respiratoria se define por la presencia de un nivel bajo de oxgeno en sangre El colapso pulmonar se denomina atelectasia Enfermedades vasculares y hemodinmicas de los pulmones Enfermedades infecciosas del aparato respiratorio Enfermedad pulmonar obstructiva crnica Enfermedades pulmonares restrictivas Enfermedades pulmonares granulomatosas Patologa neoplsica del pulmn Patologa de la pleura Enfermedad pulmonar en la infancia
9.
5.
6.
7.
10. Patologa oral y ORL: 193-217 Boca y orofaringe Trastornos frecuentes de dientes y estructuras relacionadas con ellos Nariz y nasofaringe Patologa del odo Enfermedades del odo en nios Laringe y estructuras relacionadas con ella 11. Tubo digestivo: 218-241 Enfermedades del esfago y de la unin gastroesofgica Enfermedades del estmago
Enfermedades del intestino delgado y grueso Sndromes de malabsorcin Enfermedad inflamatoria crnica del intestino Tumores del intestino delgado y grueso Enfermedades vasculares del intestino Enfermedades por movilidad intestinal anormal Patologa del apndice Enfermedades del conducto anal Patologa del peritoneo Enfermedades gastrointestinales en la infancia
17. Patologa obsttrica y ginecolgica: 361-386 Patologa ginecolgica Patologa obsttrica 18. Mama: 387-397 Enfermedades inflamatorias de la mama Enfermedades proliferativas benignas de la mama Enfermedades neoplsicas de la mama Tumores malignos de mama 19. Sistemas nervioso y muscular: 398-437 Introduccin Respuestas del sistema nervioso a la lesin Enfermedades cerebrovasculares Traumatismos del sistema nervioso central Hidrocefalia Siringomielia Infeccin del sistema nervioso central Enfermedades desmielinizantes Enfermedades neurodegenerativas Enfermedades txicas y metablicas Anomalas del desarrollo Errores congnitos del metabolismo Facomatosis Tumores del sistema nervioso Enfermedades de los nervios perifricos Enfermedades musculares Biopsia muscular Enfermedades musculares neurognicas Trastornos funcionales musculares 20. Patologa ocular: 438-448 Enfermedades de prpados, conjuntiva y crnea Enfermedades de la vea Anomalas del cristalino Enfermedades de la retina y el vtreo Glaucoma Traumatismos oculares Enfermedades de la rbita 21. Dermatopatologa: 449-475 Dermatitis Infecciones cutneas Enfermedades cutneas ampollosas Tumores cutneos Tumores de los anejos cutneos Tumores y proliferaciones seudotumorales de la dermis Otras enfermedades importantes de la piel 22. Patologa ortopdica y reumatolgica: 476-495 Hueso Osteopatas metablicas Fracturas seas Infecciones seas Tumores seos Osteopatas en la infancia
12. Hgado, vas biliares y pncreas: 242-271 Enfermedades del hgado Ictericia Enfermedades vasculares del hgado Hepatitis Infecciones no virales Hepatopatas inflamatorias crnicas Hepatopatas metablicas Cirrosis heptica Tumores hepticos Enfermedades multisistmicas y trasplantes Hepatopatas infantiles Enfermedades de la vescula biliar y de los conductos biliares extrahepticos Enfermedades del pncreas exocrino 13. Tejidos linfoide y hemopoytico: 272-297 Enfermedades de los ganglios linfticos Enfermedad de Hodgkin Linfomas no hodgkinianos Enfermedades del timo Enfermedades del bazo Enfermedades de la sangre 14. Sistema endocrino: 298-316 Hipfisis Glndula tiroides Paratiroides Glndulas suprarrenales Tejido pancretico endocrino Ovario y testculo Enfermedades endocrinas de la infancia 15. Aparato urinario: 317-349 Rin Enfermedades del tracto urinario inferior Enfermedades congnitas del rin y del tracto urinario inferior 16. Aparato genital masculino: 350-360 Testculo, epiddimo y tejidos paratesticulares Prstata Pene y escroto
Enfermedades de articulaciones, tendones y tejidos blandos Enfermedades de tejidos blandos
23. Enfermedades multisistmicas importantes: 496-512 Lupus eritematoso sistmico Esclerosis sistmica progresiva Enfermedad reumatoide Sarcoidosis Diabetes mellitus Amiloidosis Metabolopatas hereditarias Glosario: 513-518
1. LA ANATOMA PATOLGICA EN EL CENTRO DE LA MEDICINA
1
LA ANATOMA PATOLGICA EN EL CENTRO DE LA MEDICINA
LA ANATOMA PATOLGICA ES EL ESTUDIO DE LAS FORMAS DE PRESENTACIN, CAUSAS, MECANISMOS Y EFECTOS DE LAS ENFERMEDADES
Es fundamental que mdicos y cirujanos comprendan en profundidad los procesos patolgicos si quieren detectar, diagnosticar y tratar todas las enfermedades de un modo competente y riguroso. La anatoma patolgica es, por tanto, un componente bsico de la educacin mdica para todos los mdicos, enfermeros y dems profesionales sanitarios, y sirve para aumentar grandemente la destreza y la eficiencia de todos ellos. Para que un mdico pueda interpretar las molestias que aquejan a un paciente (los sntomas de la enfermedad) y entender las anomalas observadas en la exploracin (los signos de la enfermedad), es importante Sntomas clnicos Un hombre se queja ante su mdico de la aparicin brusca de un dolor continuo, opresivo e intenso en el centro del pecho, que irradia hacia el lado izquierdo del cuello y baja por el brazo izquierdo. El paciente menciona tambin que ha experimentado previamente y de forma transitoria un dolor similar, aunque menos intenso, en el pecho al realizar ejercicio fsico, pero que desapareca con el reposo. El ltimo episodio se asocia con ahogo intenso y gran malestar general. El paciente tiene la piel sudorosa y fra, y su presin arterial es baja. Incluso sin la exploracin fsica, el mdico puede hacerse una idea de los procesos patolgicos ms probables y sabr qu mecanismos estn actuando y cules son los factores causales y los efectos ms habituales. De este modo puede instaurar un tratamiento inmediato, que puede salvar la vida del paciente. Gracias a su conocimiento de las diversas enfermedades que pueden afectar al corazn y de sus causas, el mdico deduce que el paciente sufre probablemente una enfermedad grave de las arterias coronarias, que se han obstruido parcialmente por un proceso patolgico llamado ateroma (vase cap. 8) y que esta obstruccin parcial ha privado en ocasiones al msculo cardaco de suficiente sangre arterial oxigenada en momentos de actividad fsica intensa, con aparicin de un dolor cardaco (angina). La conclusin es que el episodio ms reciente puede haberse debido a la obstruccin completa de la arteria por la formacin de un cogulo sanguneo (trombo). Esto ha interrumpido completamente el aporte de sangre arterial a una parte de la pared muscular del corazn y, como consecuencia, han muerto las clulas del miocardio por falta de oxigeno. El mdico establecer el diagnstico provisional de infarto de miocardio. El conocimiento de la etiologa ms probable de una enfermedad permite planificar racionalmente las investigaciones para confirmar el diagnstico clnico. En este caso el electrocardiograma (ECG) mostrar cambios diagnsticos y los niveles sanguneos de las enzimas liberadas por el msculo cardiaco muerto estarn elevados. El conocimiento de los mecanismos implicados (patogenia) permite tambin llevar a cabo el tratamiento; en este caso la administracin de una sustancia que favorezca la lisis del trombo permite la reperfusin del msculo cardiaco y puede limitar la amplitud de la lesin. El proceso mental del mdico ser el ilustrado en la figura 1.1. que est familiarizado con todo el abanico de alteraciones posibles en cada rgano o tejido. Si a ese conocimiento se aade el de las posibles causas de la alteracin, podr disponer anlisis y pruebas y, en ltimo extremo, tratar la enfermedad. La anatoma patolgica es la piedra angular de la medicina clnica y su estudio debe ir unido a la prctica clnica. El conocimiento de las formas de presentacin de las enfermedades constituye el cimiento de la capacidad del mdico para establecer el diagnstico. Esta capacidad se basa en escuchar de boca del paciente el relato de las caractersticas de la enfermedad (la historia clnica), as como en la simple exploracin fsica.

Los antecedentes de dolor torcico que mejora con el reposo significa que las arterias coronarias estn muy estrechas por un ateroma que obstruye parcialmente su luz. Presentacin El dolor torcico constante significa que el paciente sufre ahora un verdadero infarto de miocardio, y que la arteria coronaria esta completamente obstruida, quizs por un trombo. Las complicaciones inmediatas que puede presentar este paciente son insuficiencia ventricular izquierda, con disminucin del gasto cardiaco (responsable de la piel sudorosa y fra y de la presin arterial baja). Adems, el ventrculo izquierdo lesionado es incapaz de vaciarse completamente durante la sstole, por lo que aumentar la presin en la aurcula izquierda y en las venas y capilares pulmonares. Esto har que pase agua de la sangre capilar pulmonar a los alvolos y provoque disea (edema pulmonar).
Alteraciones Patolgicas Relevantes
Diagnstico
La reduccin del aporte al msculo cardiaco debe haber producido los sntomas de dolor torcico slo con el ejercicio, cuando el corazn trabaja duro y necesita mucha sangre y oxgeno. Es tpico que este tipo de dolor (angina de esfuerzo) desaparezca con el reposo.
Ahora debe haber una zona de msculo cardiaco muerto en la pared del ventrculo izquierdo y la vida del paciente est en peligro. Debo vigilar la aparicin de sntomas y signos de las complicaciones inmediatas del infarto al miocardio. El msculo cardiaco infartado tardar unas 8 semanas en reparar mediante cicatrizacin, hasta entonces existe peligro.
La disea y el shock deben significar que el paciente presenta insuficiencia ventricular izquierda Es mejor que comience el tratamiento inmediatamente para mejorar el gasto y fortalecer el msculo ventricular izquierdo lesionado.
Fig. 1.1 El proceso diagnstico requiere el conocimiento de la anatoma patolgica.

Lenguaje tcnico Historia natural
Castellano
Explicacin La historia natural de una enfermedad abarca muchos aspectos, como sus causas, efectos iniciales, evolucin, efectos tardos y resultado final (pronstico). Muchas enfermedades pueden diagnosticarse en una fase precoz si et mdico es consciente de sus causas y efectos iniciales. o Algunas enfermedades tienen una causa nica y bien definida, p. ej., una infeccin. En otras actan muchos factores etiolgicos y no existe una causa nica. Mecanismos por los cuales el proceso patolgico inicial produce alteraciones estructurales y funcionales y por tanto, sntomas y signos. Las secuelas (o complicaciones) de una enfermedad son los efectos secundarios.
La anatoma patolgica abarca todos los aspectos de la enfermedad

Para referirse a las formas, causas, mecanismos y efectos de las enfermedades se emplean trminos especiales, que se recogen y explican la figura 1.2. Una enfermedad puede ser el resultado de alteraciones primarias a tres niveles. Funcin gentica. Funcin fisiolgica/bioqumica. Disposicin estructural de clulas, tejidos y rganos.
Tipo de enfermedad
Factor o factores causales
Etiologa factores etiolgico
Muchas enfermedades reflejan alteraciones en los tres niveles, dado que una anomala gentica induce una anomala bioqumica y sta, a su vez, se manifiesta en una anomala estructural. La comprensin correcta de la anatoma patolgica exige, por tanto, unos slidos conocimientos de biologa celular, estructura (histologa y anatoma) y fisiologa. Puesto que la mayor parte de esta informacin puede encontrarse en textos especializados referidos a otros aspectos de la biologa humana, hemos evitado en esta obra presentaciones profusas de material normal.
Mecanismos Patogenia de enfermedad
Todas las enfermedades se fundamentan en un nmero limitado de respuestas tisulares

Frente a los distintos procesos patolgicos, las clulas y los tejidos no tienen ms que un nmero limitado de respuestas, que pueden considerarse como respuestas patolgicas bsicas. La primera parte de este libro est dedicada a los principios que rigen esas respuestas, que son los siguientes: Adaptacin celular a los cambios de su entorno (captulo 2). Lo que sucede cuando las clulas no pueden adaptarse y las formas que tienen de morir (captulo 3). Trastornos por crecimiento celular anormal, por ejemplo, el cncer (captulo 4). Respuestas tisulares a las lesiones y forma de curarse los tejidos (captulo 5). Factores genticos e inmunolgicos de la enfermedad (captulo 6). Factores ambientales adversos que causan enfermedades (capitulo 7). Estos procesos patolgicos bsicos se ilustran con ejemplos de la prctica mdica.
Efectos de la enfermedad
Secuelas
Fig. 1.2 Trminos empleados habitualmente en patologa.

Un mismo proceso patolgico produce efectos distintos
Adems de conocer los tipos bsicos de procesos patolgicos en si mismos, es necesario saber cmo afectan a diferentes rganos y tejidos. Por ejemplo, aunque el captulo 4 se ocupa de la patologa bsica de los tumores benignos y el cncer, tambin hay que saber qu tumores se dan en cada tejido y rgano, y su historia natural, sobre todo en lo que se refiere a su progresin y pronstico. Por ejemplo, un tipo frecuente de cncer llamado carcinoma epidermoide puede aparecer en muchos rganos y tejidos, como piel, boca, esfago, ano, cuello del tero y rbol bronquial. Aunque el tumor conserva el mismo nombre en todos los sitios, se comporta de forma muy diferente en cada uno de ellos. Por ejemplo, un carcinoma epidermoide de la piel progresa lentamente, cura con facilidad y tiene buen pronstico, por lo que no suele amenazar la vida del paciente. Por cl contrario, un carcinoma epidermoide del esfago o el rbol bronquial progresa ms rpidamente, es difcil de curar y tiene mal pronstico, poniendo en peligro la vida del paciente. No existe ningn atajo para adquirir estos conocimientos, por lo que es necesario familiarizarse con las caractersticas de las enfermedades comunes a diversos sistemas orgnicos. Este mtodo se denomina anata ma patolgica especial y se presenta en los captulos 8 al 23. En ellos se ofrece una amplia explicacin de la anatoma patolgica de cada sistema orgnico, centrndonos en las enfermedades ms frecuentes e importantes que, segn nuestra experiencia, es imprescindible conocer con cierto detalle. Sobre enfermedades menos frecuentes o importantes slo presentamos los datos ms significativos, generalmente de forma fcilmente asimilable, mediante una lista o tabla. Como consecuencia de los recientes avances en biologa molecular est emergiendo como nueva disciplina la patologa molecular. Muchas enfermedades pueden definirse actualmente mediante la deteccin de alteraciones moleculares, en vez de estructurales. Dado que existen libros especializados en hematologa, patologa bioqumica, microbiologa e inmunopatologa, que se ocupan de ellas con detalle, este texto presenta slo los aspectos ms relevantes de esas materias, integrados en los diferentes captulos.
LA ANATOMA PATOLGICA ES LA BASE DE LA MEDICINA DE LABORATORIO CLNICO

Los procesos patolgicos pueden producir muchos efectos, algunos de los cuales se manifiestan por alteraciones de la composicin celular y bioqumica de la sangre. Con frecuencia, la primera manifestacin de un proceso patolgico no ocurre en su localizacin primaria, sino que aparece en forma de efectos secundarios. Por ejemplo, en la diabetes mellitus, aunque la alteracin primaria se sita en el pncreas, el diagnstico puede realizarse analizando los niveles de glucosa en sangre y orina. La deteccin y el anlisis de este tipo de efectos secundarios son de enorme valor para deducir la naturaleza y localizacin de los procesos patolgicos subyacentes y contribuyen decisivamente al cuidado del paciente. En ello se basa la patologa diagnstica, que cada vez se conoce ms como medicina de laboratorio. Para confirmar o detectar enfermedades, el mdico o el cirujano enva muestras del paciente al laboratorio y solicita los anlisis oportunos. Los resultados, junto con otras investigaciones como exploraciones radiolgicas, pueden sealar la localizacin y la naturaleza ms probable del proceso patolgico. Si es necesario puede obtenerse una muestra tisular de un rgano enfermo con el fin de establecer un diagnstico preciso mediante examen histolgico. En las figuras 1.3 y 1.4 se muestran dos ejemplos ilustrativos de esto.
La anatoma patolgica cubre cinco disciplinas principales

Tradicionalmente, la patologa se subdivida en cinco disciplinas principales, que reflejan la manera en que se practica la medicina clnica en los centros hospitalarios. Histopatologa: estudio de las enfermedades desde la perspectiva de las alteraciones estructurales, especialmente las histolgicas, de clulas y tejidos. Este libro, en su mayor parte, se encuentra dedicado a la histopatologa. Hematologa: estudio de las enfermedades primarias de la sangre, as como de los efectos de otras enfermedades sobre aqulla. Patologa bioqumica: estudio de las enfermedades desde la perspectiva de sus alteraciones bioqumicas, tanto como enfermedades primarias como por los efectos de otras enfermedades sobre los parmetros bioqumicos en sangre, orina y otros tejidos. Microbiologa: estudio de las enfermedades desde la perspectiva del aislamiento, identificacin y tratamiento de las infecciones por bacterias, hongos, virus y parsitos. La microbiologa suele dividirse en virologa y bacteriologa. Inmunopatologa: estudio de las enfermedades a travs del anlisis de la funcin inmunitaria, especialmente mediante la identificacin de las enfermedades primarias del sistema inmunitario, as como de los efectos de otras enfermedades sobre el mismo.

Fig. 1.3(a) Un varn de 63 aos se queja de debilidad y somnolencia crecientes En la exploracin est muy plido, lo que sugiere que sufre anemia El mdico toma una muestra de sangre para anlisis hematolgico y los hallazgos de laboratorio indican una ingesta insuficiente de hierro o una prdida excesiva de sangre.
Fig. 1.3(b) En un nuevo interrogatorio, el paciente refiere que en ocasiones sus heces son muy oscuras. Se enva una muestra fecal al laboratorio de bioqumica para su anlisis.

Fig. 1.3(c y d) El paciente sangra por el intestino, pero a qu nivel? La exploracin radiolgica con un enema de bario sugiere una alteracin en el ciego. Con la ayuda de un colonoscopio, el cirujano explora toda la longitud del colon y encuentra una lcera de bordes elevados en la zona de la alteracin radiolgica del ciego. Toma algunas muestras de tejido de los bordes y el lecho de la lcera, y las enva al laboratorio de histopatologa para su estudio.
Se ha descubierto enfermedad y el tratamiento puede iniciarse inmediatamente. En el momento de la consulta el paciente no tena ninguna molestia intestinal y el diagnstico se estableci gracias a la investigacin de un efecto secundario. Fig. 1.4(a) Una mujer de 47 aos es ingresada por debilidad, somnolencia e hinchazn de los dedos de las manos y los pies. La paciente menciona que la orina se ha vuelto especialmente densa y muy espumosa. El mdico enva muestras de orina y sangre al laboratorio de bioqumica para su anlisis.

Fig. 1.4(b) Con estos datos de prdida intensa de protenas en orina y nivel bajo de albmina srica, unidos a los datos clnicos, el mdico sabe que la paciente sufre un sndrome nefrtico (vase la pg. 319). La lesin primaria estar en el rin y su naturaleza requiere otros anlisis. Se realiza una biopsia por puncin del rin y se envan las pequeas muestras renales obtenidas al laboratorio de histopatologa para su estudio con microscopio ptico y electrnico.
Fig. 1.4(c) El informe sugiere que la enfermedad renal es secundaria a una enfermedad inmunolgica diseminada, el lupus eritematoso sistmico (vase cap. 23). El mdico enva entonces otra muestra de sangre al laboratorio de inmunopatologa para confirmar el diagnstico.
Y por fin! El diagnstico queda establecido y puede comenzarse el tratamiento de esta enfermedad potencialmente mortal.

La medicina de laboratorio es decisiva en la prctica mdica y quirrgica
Una de las primeras responsabilidades de su aprendizaje mdico y quirrgico consiste en solicitar estudios de laboratorio importantes para descifrar la naturaleza de la enfermedad que padecen los pacientes bajo su custodia. Estos anlisis de laboratorio cubren todo el espectro de disciplinas de la medicina de laboratorio, y la muestra ms habitual es la sangre. El desarrollo de tcnicas para obtener pequeas muestras tisulares (biopsias) de modo fcil e indoloro a partir de casi todas las zonas del organismo ha tenido un gran impacto sobre la medicina clnica. Cada vez se confa ms en el examen histolgico directo de clulas, tejidos y rganos anormales a la hora de establecer un diagnstico. Ante muchas enfermedades, la prctica mdica actual consiste en la localizacin exacta de una alteracin, mediante modernas tcnicas de imagen (tomografa computadorizada, imagen por resonancia magntica y ecografa), seguida del estudio directo del tejido anormal mediante un mtodo de biopsia dirigida; la muestra tisular puede examinarse con tcnicas microbiolgicas, histolgicas, inmunolgicas o bioqumicas. Una buena prctica clnica exige: Conocer las enfermedades ms frecuentes de cada rgano, para tener en cuenta los procesos patolgicos ms probables que puedan causar una alteracin. Conocer la patologa bsica subyacente a cada proceso patolgico, para poder tomar las muestras apropiadas y solicitar las pruebas ms importantes. Comprender las tcnicas de investigacin para poder interpretar los resultados de la medicina de laboratorio y establecer el diagnstico.
La anatoma patolgica y la medicina de laboratorio sostienen en gran medida la prctica mdica. Este texto es una introduccin a la anatoma patolgica y a la medicina de laboratorio desde un punto de vista histopatolgico. Ofrece una visin de la patologa bsica que est detrs de los principales procesos morbosos y, mediante la exposicin de las enfermedades ms frecuentes de cada rgano, proporciona una base slida para la prctica clnica.
2. ADAPTACIN CELULAR A LA ENFERMEDAD
2
ADAPTACIN CELULAR A LA ENFERMEDAD
LAS CLULAS ADAPTABLES SON UNIDADES
rifampicina, que es un preparado antimicrobiano) se induce la formacin de enzimas microsomales en las clulas hepticas que facilitan el metabolismo del frmaco. Otras adaptaciones a cambios ambientales son las adaptaciones estructurales fisiolgicas debidas a un cambio del patrn normal de crecimiento y que van acompaadas de cambios estructurales fcilmente detectables. Estos cambios estructurales adaptativos normales pueden dividirse en tres amplios grupos: Aumento de la actividad celular (aumento del tamao o nmero de clulas), generalmente por aumento de las demandas funcionales sobre un tejido o por aumento del estmulo hormonal. Disminucin de la actividad celular (reduccin del tamao o nmero de clulas), generalmente por reduccin del estimulo hormonal de un tejido o por disminucin de las demandas funcionales. Alteracin de la morfologa celular (cambio de diferenciacin celular), que se produce cuando los cambios del ambiente que rodea la clula provocan una alteracin de la estructura de sta.
Las clulas estn constantemente expuestas a cambios de su entorno

Las condiciones a las que se ven expuestas las clulas estn sujetas a cambios constantes corno resultado de los procesos fisiolgicos normales y de los cambios ambientales externos, incluidos los efectos del tratamiento mdico. Por ejemplo, el patrn dc ingesta alimenticia de un individuo puede modificarse o los niveles de hormonas circulantes pueden aumentar o disminuir. Por otra parte, el individuo puede verse sometido a un tratamiento farmacolgico o a temperaturas extremas. Si las clulas fueran sistemas estticos y rgidos, los cambios de su entorno afectaran profundamente a las funciones tisulares, pero existen mecanismos homeostticos que permiten a clulas y tejidos afrontar con xito esos problemas. Es importante saber que estos mecanismos no entran en juego slo en situaciones fisiolgicas, sino tambin para limitar el dao sufrido como respuesta a procesos patolgicos.
Las clulas se adaptan a cambios tolerables de su entorno modificando su metabolismo o su patrn de crecimiento
Para mantener su funcionamiento normal, las clulas poseen la capacidad fisiolgica de adaptarse a cambios ambientales tolerables. Muchas de estas modificaciones son adaptaciones metablicas fisiolgicas y representan una regulacin fina de la funcin metablica a nivel bioqumico que no se refleja en cambios estructurales fcilmente detectables. Por ejemplo: Durante periodos de ayuno se movilizan cidos grasos del tejido adiposo para obtener energa. Durante perodos de falta relativa de calcio se moviliza calcio de la matriz sea mediante la actividad de los osteoclastos bajo a influencia de la parathormona. Tras la administracin de ciertos frmacos (p. ej.,
Los cambios intensos del ambiente que rodea la clula se denominan estmulos patolgicos
Algunos cambios ambientales quedan fuera del mbito tolerable de la normalidad. A menudo son debidos a una enfermedad y entonces se denominan estmulos patolgicos. Hay que subrayar que el limite entre cambios patolgicos y fisiolgicos del ambiente celular no es rgido, como tampoco lo es la definicin de lesin celular o tisular significativa. Por ejemplo, la exposicin a radiaciones UV al tomar el sol produce respuestas de la piel que varan desde la induccin de la produccin de melanina (fisiolgica) hasta la de graves ampollas y el desprendimiento de la epidermis (patolgica). Las principales causas de enfermedad que pueden modificar el entorno celular se recogen en la figura 2.1.

Tipo Gentica Ejemplos Defectos cromosmicos Nutricionales Deficiencia o exceso de sustancias dietticas, p ej., hierro, vitaminas Inmunitarias Lesiones producidas por el sistema inmunitario p. ej., autoinmunidad Endocrinas Agentes fsicos Agentes qumicos Infecciosas Defecto o exceso de actividad hormonal Traumatismos mecnicos, lesiones genticos, defectos
Las protenas de estrs celular son imprescindibles para la viabilidad celular

Las protenas de estrs se expresan a niveles bajos en las clulas normales, donde realizan funciones importantes, pero sus niveles aumentan tras la exposicin a estmulos lesivos, Experimentalmente se puede inducir una respuesta de estrs celular como respuesta a estmulos tan distintos como calor, hipoxia, metales pesados, radiaciones e infeccin vrica. Una prueba de la importancia biolgica fundamental de esta res puesta celular es que las protenas de estrs muestran un grado altsimo de preservacin entre especies, situndose muchas de ellas entre los productos gnicos ms preservados a lo largo de la evolucin. Esta preservacin evolutiva sugiere que las protenas de estrs celular son indispensables para la supervivencia celular y el aumento de su produccin en la respuesta de estrs celular proporciona el suplemento necesario de protenas de estrs en condiciones patolgicas.
trmicas, irradiacin Intoxicacin por muchos agentes, p, ej., metates pesados, disolventes, frmacos Infeccin por virus, bacterias, parsitos, hongos y otros organismos
Las protenas citoprotectoras
de
estrs
celular
son
Anoxia
Habitualmente secundaria a alteraciones respiratorias o de la circulacin
Los miembros del grupo PST de protenas de estrs celular se clasifican segn su tamao. Las protenas de shock trmico pequeas actan como carabinas moleculares, asocindose transitoriamente a protenas normales o lesionadas para protegerlas de la agresin. La ubicuitina es una protena abundante en las clulas normales y ayuda a eliminar protenas viejas o daadas actuando como cofactor de la proteolisis. Una vez marcadas por la ubicuitina, las protenas daadas son reconocidas y degradadas por proteasas especficas (fig. 2.2). En algunas clulas sometidas a estrs crnico, grupos permanentes de elementos celulares anormales y ubicuitina forman masas visibles conocidas como cuerpos de inclusin dentro del citoplasma. Un ejemplo de este fenmeno se presenta cuando las clulas hepticas se ven expuestas crnicamente al alcohol y forman masas de un filamento intermedio, citoqueratina, ubicuitina, visibles en forma de cuerpos de inclusin que se tien de color rosa y reciben el nombre de sustancia hialina de Mallory. Otro ejemplo son los cuerpos de Lewy de las clulas nerviosas (vase pg. 415). La produccin de protenas de estrs celular tras la exposicin a un estmulo lesivo es una respuesta rpida que reduce la lesin de la clula y asegura su viabilidad. Las protenas de estrs celular slo pueden proteger hasta un cierto lmite; estmulos ms graves conducen a la degeneracin o la muerte de la clula (vase cap. 3).
Fig. 2.1 causas de estmulos patolgicos.
LA RESPUESTA DE ESTRS CELULAR A LA LESIN

Las clulas lesionadas producen protenas que las protegen del dao recibido
En respuesta a algunos estmulos patolgicos, las clulas presentan una serie de cambios metablicos conocidos como respuesta de estrs celular, que es un mecanismo celular bsico importante que permite a las clulas sobrevivir a las agresiones ambientales, Las clulas agredidas desactivan los genes que codifican protenas estructurales (genes de mantenimiento) y expresan en gran cantidad aquellos que codifican una serie de protenas con funciones de organizacin y proteccin celular (genes de estrs celular). Muchas de las protenas de estrs celular fueron descritas inicialmente al estudiar la respuesta al shock trmico experimental, y por ello uno de los grupos principales es el de las protenas del shock trmico (PST). Los trminos generales de protena del shock trmico y de protena de estrs celular son sinnimos.
10
RESPUESTAS DE ADAPTACIN A LA ENFERMEDAD

Las clulas responden a los estmulos lesivos ampliando sus procesos adaptativos
Adems de producir una respuesta de estrs celular inmediata, las clulas pueden adaptarse a los estmulos lesivos modificndose para alcanzar un nuevo estado constante de metabolismo y estructura que las haga ms aptas para sobrevivir en un entorno anormal. Las clulas pueden adaptarse a un estmulo patolgico (enfermedad) ampliando las tres res puestas adaptativas fisiolgicas: Aumento de la actividad celular. Disminucin de la actividad celular, Alteracin de la morfologa celular. La incapacidad para adaptarse con xito a un
cambio ambiental hace fracasar la funcin celular y puede provocar una lesin subletal o la muerte celular, como se expone en el captulo 3. Esto puede deberse a que la clula lesionada sea especialmente susceptible a ese estmulo patolgico o a que el estmulo sea tan intenso que supere a la respuesta de estrs celular y a otras reacciones adaptativas. Los diferentes tipos celulares muestran diferentes grados de susceptibilidad a los cambios ambientales. Algunas clulas, como las neuronas cerebrales, son muy sensibles a los cambios de su entorno y mueren rpidamente en situaciones distintas a la fisiolgica. Otras clulas, como los fibroblastos, son extremadamente resistentes a las lesiones y peden sobrevivir a cambios metablicos intensos, por ejemplo, a una privacin completa de oxigeno, durante perodos de tiempo relativamente prolongados sin sufrir dao aparente.
11
El cambio del patrn de crecimiento celular es una respuesta adaptativa ante la enfermedad
Las clulas pueden adaptarse a ciertos estmulos patolgicos alterando su patrn de crecimiento. Esto puede reflejarse en cambios del tamao, nmero o diferenciacin de las clulas en el tejido afecto. Los trminos empleados para describir estos cambios se recogen en la figura 2.3. Cambio del tamao de las clulas Atrofia Hipertrofia Reduccin del tamao de las clulas Aumento del tamao de las clulas
El aumento de demanda funcional sobre un tejido puede compensarse mediante el aumento del nmero de clulas (hiperplasia) o del tamao celular (hipertrofia)
Ciertos rganos o tejidos pueden adaptarse a un proceso patolgico aumentando la masa de clulas funcionales. Este aumento puede lograrse por dos mecanismos (fig. 2.4). La hiperplasia es un aumento del nmero de clulas de un tejido a travs del incremento de la divisin celular. Dado que este tipo de cambio slo puede producirse en tejidos con capacidad de divisin celular, la hiperplasia es una respuesta adaptativa que no se da en msculo esqueltico, msculo cardaco o clulas nerviosas, que son poblaciones celulares que no se dividen. Las influencias hormonales son importantes en este tipo de respuesta. La hipertrofia es un aumento del tamao de las clulas existentes acompaado del aumento de su capacidad funcional. El crecimiento celular se logra mediante una mayor sntesis de componentes estructurales, asociado a una actividad acelerada del metabolismo celular y a la elevacin de los niveles de ARN y de los orgnulos necesarios para la sntesis proteica. La hipertrofia como respuesta a una mayor demanda se observa especialmente en tejidos formados por clulas incapaces de dividirse (msculo cardaco y esqueltico).
Cambio del nmero de clulas Involucin Hiperplasia Disminucin del nmero de clulas Aumento del nmero de clulas
Cambio de la diferenciacin celular Metaplasia Cambio estable a otro tipo celular
Fig. 2.3 cambios del patrn de crecimiento celular.
12

La hipertrofia y la hiperplasia pueden ocurrir de forma independiente o simultnea para compensar una mayor demanda y habitualmente se asocian a aumento del tamao y del peso del rgano o tejido implicado. La glndula tiroides aumenta de tamao durante el embarazo, debido al estmulo de los elevados niveles de TSH asociados al embarazo sobre las clulas epiteliales tiroideas (hiperplasia). En los atletas, las fibras musculares esquelticas aumentan de tamao (hipertrofia) en respuesta al ejercicio y al incremento de las demandas metablicas (fig. 2.5). Bajo la influencia de la estimulacin endocrina del embarazo, las clulas del epitelio mamario y las clulas musculares lisas del miometrio aumentan en nmero y tamao (hipertrofia e hiperplasia) (fig. 2.6). Bajo la influencia del estmulo endocrino ovrico del ciclo menstrual, las glndulas endometriales aumentan de tamao a consecuencia de la proliferacin celular (hiperplasia) (fig. 2.7).
Los estmulos fisiolgicos pueden causar el aumento de la masa celular de un tejido

El aumento de la masa de clulas funcionales mediante hipertrofia o hiperplasia puede ser fisiolgico.
El aumento de la masa celular de un tejido puede deberse a estmulos patolgicos. Tambin se produce un aumento de la masa celular funcional como respuesta a algunas enfermedades. Si el calcio srico est anormalmente bajo, las glndulas paratiroides aumentan el nmero de clulas secretoras de paratohormona (hiperplasia). Si el flujo a travs de la vlvula artica est muy reducido (vase pg. 153), la musculatura del ventrculo izquierdo responde con un aumento del tamao de las clulas del miocardio (hipertrofia) para vencer la resistencia al flujo y asegurar una presin arterial adecuada (fig 2.8). Esto tambin ocurre en el msculo cardaco cuando la hipertensin sistmica hace que aumente la demanda funcional del corazn (vase pg. 136). La obstruccin del colon por un tumor provoca un aumento de tamao (hipertrofia) de las clulas musculares lisas de la pared intestinal por encima de la obstruccin.
13
14

Los estrgenos producidos por ciertos tumores ovricos provocan una proliferacin anormal del endometrio (hiperplasia), que aumenta de tamao, y originan un patrn anormal de hemorragia menstrual. Si un rin es extirpado o deja de funcionar, aumenta el tamao y el peso del rin sano para compensar la prdida. El proceso hiperplsico origina un crecimiento de estructuras como los glomrulos, y a menudo recibe el nombre de hiperplasia compensadora.
Al cesar el estmulo causante de la hiperplasia o la hipertrofia, el tejido vuelve a la normalidad

Un rasgo tpico de la hiperplasia es que el patrn de crecimiento alterado termina cuando cesa el estimulo ambiental causante y el tejido regresa a su estado normal. Por ejemplo, en casos de hiperplasia endometrial, la eliminacin de la causa de los niveles anormales de estrgenos hace que el endometrio se normalice. Esta caracterstica distingue a la hiperplasia de la neoplasia (formacin de tumores como el cncer, que se estudia en el cap. 4), en la cual existe un crecimiento celular excesivo que no regresa al eliminar el estmulo ambiental causal.
La hiperplasia puede no ser uniforme y a veces se presenta en forma de ndulos

La hiperplasia puede no ser uniforme en todo el tejido; en tal caso aparecen ndulos de crecimiento celular excesivo (ndulos hiperplsicos) entre reas de tejido normal, lo que se denomina hiperplasia nodular. La mayora de los ejemplos de hiperplasia nodular se dan en tejidos en los que las clulas responden a una hormona trfica. Es probable que la hiperplasia observada en estos sea el resultado de un trastorno de la capacidad del tejido en cuestin para responder a la hormona. La hiperplasia nodular es frecuente sobre todo en las glndulas prosttica (flg. 2.9), tiroides y suprarrenal, y en la mama.
La disminucin de la demanda funcional provoca una reduccin del nmero o del tamao celular
Cuando la masa de clulas funcionales de un tejido disminuye, se dice que el tejido ha sufrido una atrofia. Existen dos mecanismos de reduccin tisular (fig. 2.10). La disminucin del tamao y el volumen de clulas individuales, asociada a la reduccin del metabolismo y a una menor sntesis de pro tenas estructurales. La reduccin fsica del tamao de ciertas clulas se logra mediante un aumento del catabolismo de las protenas estructurales por autofagia, con el traslado de los elementos estructurales sobrantes al sistema lisosmico (fig. 2.11). La muerte de clulas propias de un rgano o tejido, con reduccin del nmero de clulas funcionantes. En este caso se activan genes especficos que desencadenan la disolucin celular. Una de las manifestaciones morfolgicas de este tipo de muerte celular se denomina apoptosis (fig. 2.12). La involucin es una forma de atrofia fisiolgica de los rganos que implica apoptosis celular.
15
16
En muchos tejidos que han sufrido atrofia celular se acumula un pigmento pardo llamado lipofuscina dentro de las clulas encogidas. El pigmento, compuesto por material lipdico degenerado en lisosomas secundarios, se produce por la destruccin de membranas y orgnulos celulares mediante autofagia (fig. 2.13). La lipofuscina se acumula especialmente en las fibras miocrdicas atrficas de los ancianos, lo que da lugar a una coloracin parduzca macroscpicamente evidente del miocardio (atrofia parda).
La atrofia suele asociara a una reduccin del tamao y el peso de un rgano o tejido. En algunos casos la masa celular perdida por la atrofia o la involucin celular es reemplazada por tejido adiposo o fibroso, con lo cual se mantiene el tamao del rgano. Este tejido sustitutivo con frecuencia aparece en forma de un material muy eosinfilo llamado sustancia hialina.
17
La disminucin de la masa celular puede ser fisiolgica

Muchos procesos fisiolgicos requieren que se desactive la respuesta tisular como parte de una reduccin de la demanda funcional. Esto se observa especialmente cuando disminuye el estmulo endocrino que mantiene la masa de un tejido diana, por ejemplo cuando la glndula tiroides vuelve a su tamao normal tras la hiperplasia fisiolgica inducida por la pubertad o el embarazo. En los ancianos una combinacin de factores, como la menor actividad fsica y el cambio de ritmo de las secreciones endocrinas, conduce a una disminucin de tamao (atrofia) de muchos rganos y tejidos. Ejemplos de atrofia o involucin
fisiolgica: El timo involuciona durante la adolescencia (fig. 2.14). El miometrio involuciona post partum, Al disminuir la actividad fsica con la edad, las fibras del msculo esqueltico disminuyen de tamao (atrofia del envejecimiento). En la glndula paratiroides del anciano disminuye el nmero de clulas secretoras de hormona, que son sustituidas por adipocitos. El testculo se atrofia con la edad por disminucin del estimulo gonadotrfico.
18
La masa celular disminuye en algunos estados patolgicos

Muchos procesos patolgicos provocan una reduccin de la demanda funcional, la estimulacin hormonal o nerviosa o la nutricin de los tejidos; como respuesta adaptativa se produce una atrofia o involucin. Las fibras musculares esquelticas de la pierna sufren atrofia celular si se inmoviliza aqulla, por ejemplo cuando se coloca un yeso para el tratamiento de una fractura (atrofia por desuso). La disminucin gradual del riego sanguneo de un tejido provoca una prdida de clulas funcionales por involucin, as como por atrofia celular (atrofia isqumica).
Una lesin de los axones que inervan un msculo produce atrofia de las fibras musculares incriminadas (atrofia por denervacin) (fig. 2.15). Tras la ablacin quirrgica de la hipfisis, disminuye el numero y tamao de las clulas de la corteza suprarrenal por falta de estimulo por la ACTH (fig. 2.16). Tras un traumatismo de la mdula espinal, se atrofian las fibras musculares inervadas por las races nerviosas afectadas.
La disminucin de la masa celular por trastornos del desarrollo se denomina hipoplasia y agenesia
Ciertos trastornos del desarrollo ocasionan la formacin de rganos anormalmente pequeos o la falta completa de desarrollo de algunos rganos o tejidos. Estos casos deben distinguirse de la atrofia y la involucin, en las que el tejido o el rgano en cuestin se ha desarrollado previamente de forma normal. El crecimiento incompleto o parcial de un rgano, con disminucin de su tamao, se denomina hipoplasia. La falta total de crecimiento de un rgano durante el desarrollo se denomina agenesia.
Los tejidos pueden adaptarse a estmulos ambientales mediante un cambio de la diferenciacin celular que se conoce como metaplasia
Ciertos estmulos ambientales de larga duracin hacen el ambiente inadecuado para algunos tipos celulares especializados y, como respuesta adaptativa, las clulas que proliferan modifican su patrn de crecimiento y diferenciacin. Esta clulas pueden adaptarse a un cambio de su entorno diferencindose hacia un nuevo tipo de clula, madura y estable, que est mejor adaptada para resistir el estrs ambiental. Este proceso se denomina metaplasia y ejemplos de ella pueden verse resumidos en la figura 2.17.
19

En los bronquios, bajo la influencia de la irritacin crnica por el humo del tabaco, el epitelio respiratorio normal cilndrico, ciliado y secretor de moco es sustituido por un epitelio escamoso (metaplasia escamosa). En el cuello uterino, el epitelio cilndrico normal de la porcin inferior del endocrvix se transforma en epitelio escamoso como respuesta a su exposicin al ambiente vaginal cido (metaplasia escamosa). En la vejiga urinaria, el epitelio transicional normal puede transformarse en epitelio escamoso como respuesta a una irritacin crnica por clculos o infecciones vesicales (metaplasia escamosa) (fig. 2.18). El epitelio escamoso esofgico se transforma en epitelio cilndrico como respuesta a su exposicin al cido clorhdrico en casos de reflujo gstrico (vase pg. 218).
La adaptacin celular es influida por factores de crecimiento que se acompaan de una expresin gnica alterada
La seal molecular que desencadena las respuestas adaptativas de hiperplasia, hipertrofia y metaplasia es, en general, desconocida. Sin embargo, cada vez es mas evidente que el crecimiento celular est bajo el control de varios factores de crecimiento peptdicos, que actan sobre receptores especficos en la superficie celular (fig. 2.19). La alteracin de las concentraciones relativas de los factores de crecimiento o de la expresin de sus receptores provocar una alteracin del crecimiento celular. Por ejemplo, la hiperplasia puede deberse a un aumento local de la concentracin de un factor de crecimiento o al aumento de la expresin de receptores de factores de crecimiento en las clulas.
La metaplasia es ms frecuente en los tejidos epiteliales, pero tambin puede darse en otros. Por ejemplo, las zonas de tejido fibroso expuesta a traumatismos crnicos puede formar hueso (metaplasia sea). En muchos casos, la metaplasia en respuesta a los clculos vesicales tambin ser hiperplsico. Tejido original Estmulo Tejido metaplsico Epitelio ciliado bronquial Epitelio transicional de la vejiga Epitelio de los cilndrico conductos Traumatismo por clculos vesicales Traumatismo por clculos Epitelio escamoso Epitelio escamoso cilndrico del rbol Humo del tabaco Epitelio escamoso
glandulares Tejido fibrocolgeno Epitelio esofgico Epitelio glandular cilndrico Insuficiencia vitamina A de escamoso Traumatismos crnicos cido gstrico Epitelio cilndrico Epitelio escamoso Tejido seo
Fig. 2.17 Ejemplos de metaplasia.
20

Muchos de estos factores poseen acciones sinrgicas de induccin o regulacin del crecimiento. En modelos animales se han descubierto tambin factores que inhiben el crecimiento celular, pero stos estn peor caracterizados en los seres humanos. Los factores de crecimiento actan sobre receptores celulares, muchos de los cuales activan sistemas de mensajeros secundarios a travs de su actividad de tirosina quinasa, que activa as los sistemas de mensajeros secundarios intracelulares. Cada vez es mayor el nmero de estos factores que se sintetizan mediante tcnicas de recombinacin gentica, y se estudia la posibilidad de administrarlos con fines teraputicos. El hallazgo de que un factor de crecimiento ciliar neuronotrpico puede prevenir la muerte de las clulas nerviosas en modelos animales de enfermedades neurodegenerativas ofrece la interesante posibilidad de prevenir ciertas enfermedades neurodegenerativas en el hombre. En situaciones en las que la mdula sea ha sido anulada o privada de los niveles normales de factor de crecimiento, el empleo de eritropoyetina recombinante para inducir la hiperplasia del compartimento eritrocitario de la mdula sea tambin ha logrado resultados esperanzadores; por ejemplo, en la prevencin de la anemia en la insuficiencia renal crnica. Lamentablemente, entre los principales efectos secundarios de la administracin sistmica de algunos factores de crecimiento estn la fiebre, la prdida de peso y el apetito y la hipotensin, lo que refleja que estos factores ejercen diversos efectos y no se limitan a la regulacin del crecimiento. Es probable que los efectos secundarios sistmicos limiten muchas de las aplicaciones teraputicas esperadas para estos factores. En la figura 2.19 se enumeran los factores ms frecuentes. Factores de crecimiento Familia de factores de crecimiento epidrmico Factores estimulantes de colonias Familia de interfern Factor de crecimiento derivado de las plaquetas Factores de crecimiento de tipo insulnico Factores de crecimiento fibroblstico Familia TGFB Familia de la interleucina Eritropoyetina Factor de crecimiento neural Factor de crecimiento neuronotrpico ciliar Fig. 2.19 Factores de crecimiento. El resultado de la activacin celular por factores de crecimiento es la alteracin de la expresin gnica en las clulas. Muchos de los genes que participan en el control del crecimiento celular y se activan con los cambios celulares adaptativos son tambin protooncogenes, implicados en la desorganizacin del crecimiento celular que es la caracterstica de la neoplasia (desarrollo del cncer), que se estudia en el captulo 4.
Las respuestas adaptativas ante la enfermedad se dan slo con cambios ambientales tolerables
Las respuestas adaptativas de hiperplasia, hipertrofia, atrofia, involucin y metaplasia slo se dan si el estmulo lesivo es tolerable para las clulas afectas. El fracaso de la adaptacin conduce a la lesin celular y, si el estmulo es intenso o prolongado, puede llevar a la muerte celular, como puede verse en resumen en la figura 2.20.
PUNTOS CLAVE: Adaptacin celular Las clulas son adaptables dentro de lmites fisiolgicos. Las clulas pueden responder a la lesin produciendo protenas de estrs celular, que las protegen y favorecen su recuperacin. El aumento de las demandas se cubre mediante hipertrofia e hiperplasia. La disminucin de la demanda provoca atrofia. Los tejidos pueden perder clulas a travs de la muerte celular pro gramada (apoptosis). Los tejidos pueden adaptarse a las demandas con un cambio de diferenciacin conocido como metaplasia.
21
22
3. LESIN Y MUERTE CELULAR
3
LESIN Y MUERTE CELULAR
La muerte celular patolgica se debe a una lesin celular irreversible
La exposicin de las clulas a estmulos lesivos determina su muerte patolgica. Esto puede producirse a travs de dos procesos diferentes: Ciertos estmulos lesivos, especialmente los mediados por el sistema inmunitario y las citoquinas, provocan la muerte celular activando la apoptosis (fig. 2.12), una forma de muerte celular programada. No nos ocuparemos aqu con detalle de este tipo de respuesta, aunque es de gran importancia en la enfermedad. Se conocen otros tipos de muerte celular programada adems de la apoptosis; stos provocan la disolucin celular activando la autofagia (autodigestin). Otros tipos de estmulos lesivos afectan a sistemas celulares bsicos, provocando disfunciones que superan el umbral de adaptacin, tras lo cual se produce la muerte celular mediante un proceso denominado necrosis. Membranas celulares. Mitocondrias. Citoesqueleto. ADN celular.
Debido a su interdependencia, la lesin de un sistema provoca lesiones secundarias en otros y, por ltimo, se produce la muerte celular cuando se sobrepasa cierto umbral de lesiones acumuladas. Un ejemplo que ilustra el concepto de cascada de lesiones acumuladas se ve en las clulas que sufren falta de oxgeno y nutrientes debido a una insuficiencia del riego sanguneo (isquemia) (fig. 3.1). La alteracin primaria de la produccin mitocondrial de energa se debe principalmente a falta de oxgeno (hipoxia) y glucosa (hipoglucemia), pero tambin puede ser producida por toxinas, por ejemplo el cianuro, que inhibe directamente la citocromooxidasa. La lesin primaria de la membrana celular se debe principalmente a lesiones mediadas por radicales libres y lesiones inmunitarias (sobre todo a travs del sistema del complemento), y a la accin directa de toxinas bacterianas. De los mecanismos moleculares que son considerados importantes en la muerte celular nos ocupamos con mayor detalle en el siguiente recuadro rosa.
La lesin celular intensa daa funciones celulares bsicas

Varios componentes celulares interdependientes son los objetivos primarios de los estmulos lesivos:
23

PUNTOS CLAVE: Isquemia La generacin de ATP se ve comprometida poco despus de la prdida del riego sanguneo. Las bombas de membrana fallan y producen una hinchazn de los orgnulos. Entra calcio litre en las clulas y, produce lesiones. La sntesis de protenas se detiene. La ruptura de los lisosomas provoca la disolucin celular.
MECANISMOS MOLECULARES DE LA MUERTE CELULAR

La prdida de ATP produce un fallo de la biosntesis y de las bombas inicas
Si las clulas sufren hipoxia o las mitocondrias son daadas directamente, no pueden producir una cantidad suficiente de ATP. La capacidad celular de produccin anaerbica de ATP es limitada, debido a la acumulacin de lactato, y generalmente se agota pronto. La falta de ATP produce un fallo de las bombas de membrana, lo que probablemente contribuye a que los sistemas de membrana internos se hinchen en las clulas, lo que les confiere un aspecto nebuloso. Tambin fallan muchos procesos biosintticos, la mayora de los cuales requieren ATP.
El calcio libre citoslico es un potente agente destructivo

La concentracin normal de calcio en el citosol es muy baja y existen sistemas reguladores muy finos para asegurar que no se modifique. Los sistemas de segundos mensajeros utilizan el calcio libre para activar diversas enzimas citoslicas: Proteinoquinasas que fosforilan otras protenas. Fosfolipasas que pueden atacar a los lpidos de membrana. Calpana, una proteasa que puede estructurar las protenas citoesquelticas de las clulas. Fig. 3.2 El calcio libre citoslico es un poderoso agente destructivo
Los metabolitos reactivos lesionan a las clulas
de
oxgeno
Por lo general el calcio es rpidamente eliminado del citosol por las bombas de calcio dependientes de ATP. En las clulas normales, el calcio esta unido a protenas tampn, como la calbindina o la parvalbmina, y confinado en el retculo endoplsmico (RE), as como en las mitocondrias. Si se produce una permeabilidad anormal de los canales de calcio en el citosol. Si no se logra tamponarlo o bombearlo fuera de la clula se producir una activacin enzimtica descontrolada, con consecuencias nocivas. Se ha comprobado que la entrada incontrolada de calcio al citosol (fig. 3.2) es una importante va final comn a mltiples causas de muerte celular.
En todas las clulas se estn generando constantemente metabolitos de oxgeno altamente reactivos. Dado su potencial nocivo para las clulas, son constantemente eliminados por sistemas protectores, cuya integridad, a su vez, depende de un aporte adecuado de nutrientes (fig. 3.3). Los principales sistemas de limpieza son: Antioxidantes como la vitamina E. Glutationperoxidasa. Superoxidodismutasa. Catalasa.
24
destruccin bacteriana. Estos productos reactivos poseen varios efectos lesivos: Peroxidacin de lpidos en las membranas celulares, con aumento de la permeabilidad celular. Ataque de los grupos tiol de las protenas. As se lesionan algunas protenas fundamentales, por ejemplo, las bombas de membrana ATPasa Na/K. Fragmentacin de las cadenas de ADN. Agotamiento del NADPH de las mitocondrias y liberacin de calcio libre al citosol.
Tras la isquemia, las clulas quedan exhaustas de energa, pero no se forman productos reactivos de oxgeno por no haber oxgeno en los tejidos. Si, al restablecerse el riego sanguneo, los tejidos son prefundidos de nuevo, se genera enormes cantidades de productos reactivos de oxgeno, tanto por las mitocondrias como por la xantinaoxidasa. Los mecanismos de depuracin dependientes de energa son superados por la falta de sta, con lesin y muerte celular. Este es el fundamento de la necrosis por neoperfusin: la necrosis celular no se produce al cesar el riego sanguneo, sino al restablecerse. Por ello, se ha empleado clnicamente el alopurinol, un frmaco inhibidos de la xantinaoxidasa en un intento de limitar la extensin de la necrosis cardiaca tras un infarto de miocardio, necrosis que se supone mediada por productos reactivos de oxgeno durante la neoperfusin.
Fig. 3.3 Los metabolitos reactivos de oxgeno lesionan las clulas Los productos reactivos del oxgeno ms importantes se originan cuando ste es reducido para formar agua, y la mayora son creados por sistemas implicados en el transporte de electrones y oxgeno: Anin superxido (O2) Radical hidroxilo (OH). Perxido de hidrgeno (H2O2)
Lesin de la membrana y del citoesqueleto

La integridad de la membrana celular es fundamental para la supervivencia celular tras la lesin. La lesin directa de las membranas celulares es el hecho inicial en lesiones inmunitarias, por ejemplo cuando la activacin del complemento hace que C9 forme poros que atraviesan la membrana y permiten la entrada de calcio en las clulas diana. En clulas exhaustas de energa no es posible la biosntesis de nuevos fosfolpidos de membrana; la falta de fosfolpidos tambin se produce al ser activadas las fosfolipasas por calcio libre, y la lesin de la membrana es inevitable. Adems, las proteasas activadas por el calcio desmontan el armazn citoesqueltico de las membranas celulares al destruir protenas citoesquelticas de unin, lo que convierte a las clulas en anormalmente frgiles ante un estrs contrctil u osmtico.
Ciertas reacciones negativas son catalizadas por la presencia de hierro libre en las clulas, que por tanto, es potencialmente lesivo. Otra fuente importante de productos reactivos de oxgeno es la xantina, que se acumula en los tejidos hipxicos como metabolito del ATP. En condiciones de hipoxia, la xantina acumulada puede ser oxigenada por la enzima xantinaoxidasa y generar productos reactivos de oxgeno. Tambin puede producirse radicales libres reactivos como intermediarios en el metabolismo de ciertas toxinas (p. ej., tetracloruro de carbono) y frmacos (p. ej., paracetamol), con las radiaciones y por los leucocitos neutrfilos como parte del mecanismo de
25

PUNTOS CLAVE: Lesin celular Los objetivos principales de la lesin celular son las membranas, las mitocondrias, el citoesqueleto y el ADN celular. Debido a su interdependencia, la lesin de un sistema celular provoca lesiones secundarias en los otros. Los metabolitos reactivas de oxgeno son extremadamente nocivos para las clulas y se producen durante la neoperfusin tras una isquemia. La prdida de A TP produce un fallo de la biosntesis y de las bombas de membrana. El calcio libre citoslico activa enzimas intracelulares y provoca la muerte celular
La respuesta celular oscila entre una lesin recuperable y la muerte instantnea

Si la lesin de una clula es mnima, sta puede recuperarse tras la desaparicin del estmulo lesivo. Las protenas y los orgnulos daados son eliminados por una respuesta de estrs celular y por autofagia (fig. 2.11), y se sintetizan nuevos componentes estructurales. A esto se denomina lesin celular subletal y se asocia a cambios estructurales reconocibles. En otros casos un estmulo lesivo puede producir en primer lugar una lesin subletal que, despus, debido a que la clula no logra recuperarse, progresa a muerte celular. Tras la muerte celular tienen lugar una se re de cambios estructurales denominada necrosis. Si el estmulo lesivo es arrollador la clula muere inmediatamente sin pasar las fases de la necrosis. Esto es lo ms habitual ante agentes fsicos abrumadores como calor intenso o cidos potentes, estmulos ambos que coagulan las protenas celulares. Estas relaciones se resumen en las figuras 3.4 y 3.5.
26
La lesin subletal se asocia a alteraciones estructurales reversibles

La lesin subletal puede identificarse por los cambios microscpicos de las clulas afectas. El primer signo de esta lesin se observa ultraestructuralmente en forma de tumefaccin de los orgnulos unidos a membranas, especialmente el RE y las mitocondrias. La tumefaccin mitocondrial es un hecho precoz tras la lesin celular. Al principio aparecen espacios o vacuolas dentro de la mitocondria que distorsionan y separan las pilas de crestas, normalmente regulares. Este cambio, denominado tumefaccin de baja amplitud, es potencialmente reversible si el estimulo nocivo es insuficiente para producir la muerte celular. Si persiste el dao, las crestas se destruyen, aparecen agregados electrodensos en el estroma celular y aumenta la tumefaccin. En esta fase, denominada tumefaccin de alta amplitud, los cambios son irreversibles y la mitocondria sufre una lesin de carcter permanente. Cuando existen gran nmero de mitocondrias que son lesionadas
permanentemente se produce una prdida de ATP celular. Al comienzo de la lesin celular se observa tambin una tumefaccin del RE, asociada a prdida de los ribosomas unidos al retculo endoplmico rugoso (RER).
Al microscopio ptico, estos cambios reversibles producidos por la tumefaccin de los orgnulos se refleja en una tumefaccin celular, palidez del citoplasma y pequeas vacuolas intracelulares, lo que da lugar al trmino descriptivo ampliamente utilizado de tumefaccin turbia o generacin hidrpica (fig. 3.6). Otra manifestacin de lesin celular subletal es la alteracin del metabolismo de los cidos grasos. En las clulas afectas se acumulan lpidos dentro de vacuolas citoplsmicas, lo que da lugar a la llamada transformacin grasa. Esto se observa sobre todo en clulas con funciones importantes en el metabolismo de los cidos grasos, especialmente los hepatocitos (fig. 3.6). Los mecanismos implicados en la transformacin grasa se presentan en la figura 3.7.
27
28

PUNTOS CLAVE: Lesin subletal La lesin subletal es recuperable; la necrosis, no. El primer signo visible de lesin subletal son los daos ultraestructurales en las mitocondrias. Ms tarde la lesin subletal se manifiesta por la tumefaccin de los orgnulos celulares (degeneracin hidrpica). La transformacin grasa es una manifestacin de una alteracin subletal del metabolismo y es frecuente en el hgado.
Las clulas muertas sufren una serie de cambios estructurales denominada necrosis
La lesin letal va seguida de cambios estructurales definidos en las clulas, que reflejan la desintegracin de la estructura celular debida a la activacin de enzimas lisosmicas intracelulares. La disolucin celular mediante la actividad de enzimas hidrolticas intrnsecas se denomina autlisis. La autlisis provoca cambios tanto en el citoplasma como en el ncleo durante la evolucin de una clula necrtica, segn se muestra en la figura 3.8.
29

PUNTOS CLAVE: Necrosis La intensa eosinofilia de la clula muerta se debe a la prdida del ARN y a la coagulacin de las protenas. Los ncleos pasan por las fases de picnosis, cariorrexis y carilisis, y dejan una clula arrugada y sin ncleo. Las clulas muertas pueden liberar protenas cuya deteccin en la sangre tiene valor diagnstico. licuefaccin. La necrosis caseosa describe el tejido muerto blando y blanco que recuerda al queso fresco. En este tipo de necrosis las clulas muertas forman una masa proteincea amorfa, pero, a diferencia de la necrosis coagulativa, no se puede apreciar la arquitectura original. Este patrn se asocia invariablemente a la tuberculosis (vase fig. 3.9c). La necrosis gomosa describe el tejido muerto firme y gomoso. Como en la necrosis caseosa, las clulas muertas forman una masa proteincea amorfa en la que no se puede reconocer histolgicamente la arquitectura original. Sin embargo, el patrn gomoso que se utiliza para describir la necrosis en la infeccin por la espiroqueta de la sfilis (fig. 3.9d). La necrosis hemorrgica describe los tejidos muertos llenos de eritrocitos extravasados. Este patrn se observa sobre todo cuando la muerte celular se debe a la obstruccin del drenaje venoso de un tejido, con congestin sangunea masiva y la consiguiente falta de perfusin arterial (fig. 3.9e). La necrosis grasa describe los focos de material amarillento y duro que se observan en el tejido adiposo muerto. Esta reaccin puede producirse tras la liberacin de enzimas pancreticas en la cavidad peritoneal, como consecuencia de una inflamacin del pncreas (vase fig. 12.38). Tambin puede observarse tras traumatismos del tejido adiposo, por ejemplo, en la mama (vase fig. 18.1). La necrosis fibrinoide es un trmino empleado para describir el aspecto histolgico de las arterias en casos de vasculitis (inflamacin primaria de los vasos) e hipertensin, al depositarse fibrina en la pared del vaso necrtico (vase fig. 3.9f).
Se han descrito varios patrones de necrosis

Tradicionalmente, se han descrito varios patrones de necrosis tisular, que reflejan los diversos aspectos macroscpicos del tejido necrtico. La necrosis coagulativa describe el tejido muerto de aspecto firme y plido, corno si estuviera cocido. En zonas de necrosis coagulativa, gran parte de las siluetas celulares y la arquitectura tisular pueden reconocerse histolgicamente, aunque las clulas estn muertas. Es probable que este tipo de respuesta se produzca cuando las clulas afectadas poseen relativamente pocos lisosomas para poder destruir totalmente las protenas celulares. La causa ms frecuente de este tipo de necrosis es la oclusin del riego arterial de un tejido (fig. 3.9a). Protenas liberadas de las clulas muertas pueden pasar a la sangre (fig. 3.10). La necrosis por licuefaccin o colicuativa describe el tejido muerto que parece semilquido a consecuencia de su disolucin por la accin de enzimas hidrolticas. Los tipos ms frecuentes de lesin con patrn de licuefaccin son el de la necrosis cerebral por oclusin arterial (infarto cerebral, fig. 3.9b) y el de la necrosis producida por infecciones bacterianas. En el cerebro, la gran cantidad de lisosomas contenidos en las neuronas, junto con la relativa escasez de protenas estructurales extracelulares (reticulina y colgeno), conducen a una rpida prdida de la arquitectura tisular y a la licuefaccin cuando se liberan las enzimas lisosmicas. En la infeccin bacteriana, los microorganismos atraen neutrfilos a la zona, que liberan hidrolasas neutroflicas y provocan la
PUNTOS CLAVE: Patrones de necrosis Se pueden identificar varios patrones de necrosis: El patrn ms frecuente es la necrosis coagulativa, producida por la oclusin del aporte vascular. La necrosis por licuefaccin se observa en el cerebro y en infecciones. La necrosis caseosa se observa en la tuberculosis. La necrosis gomosa se observa en la sfilis. La necrosis fibrinoide se observa en las paredes vasculares en la hipertensin y las vasculitis.
30
31
3. LESIN Y MUERTE CELULAR MEDICINA DE LABORATORIO

Las protenas liberadas a la sangre tras la necrosis se emplean con fines diagnsticos
Cuando las clulas mueren, algunas de sus protenas y enzimas son liberadas y pueden detectarse en la sangre. Por tanto, su presencia puede emplearse en la prctica clnica para establecer si un tejido o tipo celular ha sido lesionado por la enfermedad. Para que tenga utilidad diagnstica, la protena debe hallarse relativamente restringida a un solo tipo celular y estar presente normalmente en la sangre en concentraciones relativamente bajas, para que se pueda detectar su elevacin tras la lesin celular. Varias determinaciones bioqumicas se basan en este principio general. Clula lesionada Enzima elevada en sangre
Algunas clulas son sensibles a la lesin; otras son resistentes

No todas las clulas son igualmente susceptibles a los agentes lesivos. Esto se demuestra observando la diferente sensibilidad exhibida por las clulas tras el cese de la oxigenacin (hipoxia) en todo el organismo, como ocurre tras una parada cardiaca. Las clulas ms sensibles son las neuronas grandes del hipocampo y el cerebelo, que mueren tras slo 25 minutos sin oxigeno. Una hipoxia ms prolongada lesiona la mayora de las clulas piramidales de la corteza cerebral. Las clulas ms resistentes son los fibroblastos. Estos se mantienen en las zonas de lesin tisular incluso tras la destruccin de todas las clulas parenquimatosas especializadas.
Msculo cardiaco Creatinoquinasa (isoforma MB) Aspartatotransaminasa (AST) Lactatodeshidrogenasa (LDH-I) Hepatocito Msculo estriado Alaninotransaminasa (ALT) Creatinoquinasa (isoforma MM)
La razn por la cual unas clulas son ms sensibles a la hipoxia que otras es la diferente capacidad metablica de cada tipo celular para sobrevivir a la prdida de ATP y a la entrada de calcio, y para amortiguar los daos inducidos por radicales libres. A veces, clulas aparentemente similares presentan una capacidad metablica muy diferente. Por ejemplo, los hepatocitos de la regin periportal del hgado poseen niveles bajos de enzimas que generan metabolitos txicos del paracetamol, mientras que los hepatocitos centrolobulillares poseen niveles altos. Esto explica por qu la necrosis heptica por intoxicacin por paracetamol se limita a los hepatocitos centrolobulillares.
Pncreas exocrino Amilasa Fig. 3.10 Enzimas empleadas para el diagnstico de lesiones tisulares mediante anlisis de sangre.
La lesin del ADN causa lesiones subletales mucho despus de producirse

Ciertos agentes nocivos, principalmente las radiaciones, lesionan el aparato gentico de las clulas, lo que provoca una alteracin de la funcin gentica. Esto puede no manifestarse inmediatamente en forma de disfuncin celular, pero si predisponer a las clulas afectadas a sufrir alteraciones posteriores. La divisin celular para reparar la lesin puede ser ineficaz, con mala recuperacin de los tejidos lesionados (vase cap. 5). Las mutaciones del ADN pueden predisponer a la aparicin de tumores como el cncer (vase cap. 4).
El envejecimiento es una forma degeneracin celular an mal entendida
de
El envejecimiento se asocia a la degeneracin y prdida de funcin de muchos sistemas celulares. Con la edad aumenta la incidencia de muchas enfermedades importantes, algunas probablemente debidas a la exposicin ambiental continuada a un agente causal. Sin embargo, otras se deben al proceso de envejecimiento biolgico mismo. Varias teoras tratan de explicar el envejecimiento a nivel molecular pero ninguna, por si sola, explica el envejecimiento a partir de un fenmeno biolgico nico.
32
3. LESIN Y MUERTE CELULAR BIOLOGA CELULAR DEL ENVEJECIMIENTO

Envejecimiento programado. Se ha propuesto que las clulas estn programadas para un nmero limitado de divisiones celulares tras las cuales ya no pueden dividirse, con la consiguiente atrofia y prdida funcional. Otras teoras sugieren que algunos estmulos neuroendocrinos fundamentales del cerebro y las glndulas endocrinas estn programados para detenerse a cierta edad biolgica, lo que provoca una falta de factores trficos imprescindibles para mantener el crecimiento celular. Defectos en la reparacin del ADN. Se ha sugerido que el envejecimiento es el resultado de los conocidos defectos en la reparacin del ADN producidos en pequea cantidad en las personas normales. Con el tiempo, la proporcin de clulas portadoras de ADN anormal aumenta, lo que afecta la funcin tisular. Ocurre no solo con el ADN nuclear, sino adems con el ADN mitocondrial, que posee sistemas menos eficaces para reparar los daos. La degeneracin de los materiales de la matriz extracelular por puentes proteicos cruzados y modificaciones como glucosilacin y oxidacin, ha sido propuesta como mecanismo que altera la funcin de las clulas parenquimatosas especializadas, produciendo una disfuncin celular con la edad. Lesin por radicales libres. Una menos disponibilidad de los sistemas de depuracin de radicales libres ha sido propuesta como mecanismo mediante el cual las lesiones mediadas por radicales libres se hacen ms significativas con la edad y comienzan a causar disfuncin y muerte celular. Este mecanismo daara al ADN adems de las protenas. Catabolismo proteico ineficaz. Todas las clulas dependen para su supervivencia de sistemas eficaces para eliminar componentes celulares lesionados o exhaustos. Se ha sugerido que una de las principales causas del envejecimiento es la ineficacia de estos sistemas, lo que provoca disfuncin y muerte celular. Las teoras de la acumulacin de lesiones proponen que el envejecimiento es el resultado de todos los daos celulares sufridos a lo largo de la vida: lesiones del ADN, alteraciones proteicas, lesiones por radicales libres o enfermedades. PUNTOS CLAVE: Envejecimiento Existen varias teoras sobre el envejecimiento: El envejecimiento programado propone que las clulas no pueden dividirse ms que un numero limitado de veces. Otras propuestas sugieren que la causa ltima del envejecimiento es la reparacin defectuosa del ADN, las lesiones por radicales libres o el fracaso del catabolismo proteico. Las teoras de la acumulacin de lesiones proponen que las lesiones de todos los sistemas a lo largo de la vida se suman y se manifiestan como envejecimiento.
La muerte somtica va seguida de autlisis y putrefaccin

La muerte de clulas y tejidos no conlleva inevitablemente la del individuo. No obstante, si las funciones fisiolgicas se ven afectadas crticamente por el dao tisular, por ejemplo, por una respiracin o un volumen cardiaco inadecuados, se produce la muerte del individuo (conocida como muerte somtica). Tras la muerte somtica se produce la de todas las clulas del organismo, y la liberacin de enzimas lisosomales produce una descomposicin tisular mediante autlisis, similar a los fenmenos que acompaan a la necrosis. El organismo es invadido por microorganismos, por ejemplo, a partir del intestino, con lo que aumenta la putrefaccin. Los procesos de autlisis y descomposicin bacteriana pueden frenar-se mediante refrigeracin o soluciones conservantes. Esta es la principal razn por la que se fijan los rganos y tejidos resecados quirrgicamente en conservantes como la solucin del formaldehdo (formalina); de este modo se preserva la morfologa y se previene la autlisis.
33
4. NEOPLASIA
4
NEOPLASIA
INTRODUCCIN
Una caracterstica fundamental de las respuestas adaptativas de las clulas, como vimos en el captulo 2, es que, si se elimina el estmulo, toda alteracin del crecimiento celular vuelve a la normalidad. A diferencia de estas respuestas adaptativas reversibles, ciertos estmulos producen cambios en el material gentico que originan una alteracin permanente del patrn de crecimiento celular normal. Las clulas as alteradas, que se denominan neoplsicas, no responden normalmente a las seales que controlan el crecimiento celular y proliferan excesivamente de un modo irregulado hasta formar un bulto o masa tisular denominado neoplasia (literalmente, crecimiento nuevo). En este captulo nos ocuparemos de la naturaleza de la neoplasia, cuyo estudio clnico se denomina oncologa, y la clasificacin y el diagnstico de los tumores. Tambin se estudian las causas de neoplasia y se revisan las bases cientficas relativas a las propiedades de las clulas neoplsicas. indolente, y otros se extienden rpidamente a muchas partes del organismo y causan la muerte en poco tiempo. Por tanto, el trmino genrico de cncer no siempre es adecuado para su uso profesional, puesto que no proporciona ninguna informacin sobre el probable comportamiento biolgico de un tumor determinado.
Una neoplasia est formada por clulas que crecen de un modo irregular
En los estados neoplsicos, la proliferacin y el crecimiento celular se producen en ausencia de cualquier estmulo externo continuo. El trmino de neoplasia describe, por tanto, un estado de falta de regulacin del crecimiento celular, en el que se dice que las clulas neoplsicas estn transformadas. En las clulas y tejidos neoplsicos se produce un fracaso de los mecanismos que controlan normalmente la proliferacin y maduracin celulares. La naturaleza molecular de estos hechos es parte del estudio de la carcinognesis, de la que nos ocuparemos al final de este captulo.
CARACTERSTICAS Y TERMINOLOGA DE LAS ENFERMEDADES NEOPLSICAS

Trminos empleados en la descripcin de las enfermedades neoplsicas
Convencionalmente, una masa de clulas neoplsicas se denomina tumor; el trmino latino se utilizaba en un principio para referirse a cualquier tumefaccin tisular, aunque este empleo literal ha quedado anticuado. El trmino de cncer es frecuente en el lenguaje comn y equivale a neoplasia maligna. Procede de la palabra latina que significa cangrejo, ya que pareca que esos tumores invadan los tejidos adyacentes mediante prolongaciones semejantes a pinzas. El estudio de los diferentes tumores revela que los cnceres originados en diferentes tejidos muestran distintos grados de agresividad: algunos son de crecimiento lento e
Toda clula neoplsica presenta una alteracin de su genoma responsable del crecimiento anormal
El estado neoplsico surge por cambios en el material gentico que se transmiten a las nuevas generaciones de clulas de la neoplasia. El crecimiento neoplsico se diferencia de la hiperplasia (estudiada en el captulo 3), en la que hay tambin proliferacin celular, porque en ella la proliferacin cesa cuando se suprime el estmulo causal. Estudios recientes de gentica molecular han demostrado que en la mayora de los tumores subyace una alteracin de genes clave para el control del crecimiento celular (fig. 4.1). Estos genes se denominan oncogenes, y estudiaremos algunos ejemplos de ellos en la prxima seccin sobre carcinognesis (vase pg. 49).
34
4. NEOPLASIA
regulacin del crecimiento celular, las clulas neoplsicas no suelen alcanzar una diferenciacin muy alta. Las caractersticas histolgicas asociadas a ello se muestran en la figura 4.2. En general, las clulas de las neoplasias benignas estn diferenciadas hasta un punto que se corresponde estrechamente con el de las clulas de las que derivan (fig. 4.2b). Esta diferenciacin llega a menudo al punto de retener los atributos funcionales del tejido originario; por ejemplo, los tumores benignos de tejidos endocrinos con frecuencia secretan hormonas y pueden tener efectos endocrinolgicos. En el caso de las neoplasias malignas, se observan grados variables de diferenciacin. Cuando las clulas que la forman se parecen mucho al tejido originario el tumor se denomina neoplasia maligna bien diferenciada (fig. 4.2c). Cuando las clulas tumorales muestran slo cierto parecido con el tejido de origen, la neoplasia se denomina neoplasia maligna poco diferenciada (fig. 4.2d). Cuando, debido a la falta de diferenciacin, no es posible identificar la clula originaria mediante la observacin morfolgica, el tumor se denomina neoplasia maligna anaplsica (fig. 4.2e).
Existen dos tipos principales de neoplasia: benigna y maligna

Cuando se comenzaron a estudiar los tumores, la observacin clnica identific dos patrones principales de crecimiento neoplsico: Si los bordes del tumor estaban bien definidos y el tumor creca slo localmente, la neoplasia se denominaba benigna. Si los bordes del tumor estaban mal definidos y las clulas neoplsicas invadan y destruan los tejidos circundantes, la neoplasia se denominaba maligna.
El grado de diferenciacin de una neoplasia suele relacionarse con su comportamiento. Una neoplasia poco diferenciada tiende a ser ms agresiva que otra bien diferenciada. Junto con la falta de diferenciacin de la neoplasia, las clulas suelen mostrar una citologa atpica. Sus caractersticas son: Aumento de la variedad de forma y tamao de las clulas (pleomorfismo celular). Aumento de la variedad de forma y tamao de los ncleos (pleomorfismo nuclear). Aumento de la densidad de tincin de los ncleos (hipercromatismo nuclear). Aumento desproporcionado del tamao de los ncleos en relacin con el tamao del citoplasma celular (aumento del ndice ncleo:citoplasma).
Los tumores benignos generalmente tienen un pronstico muy bueno y raramente provocan la muerte. Por el contrario, los tumores malignos son una de las principales causas de mortalidad.
La incapacidad de lograr la diferenciacin celular es una caracterstica especfica de las neoplasias malignas
Tras la divisin celular a partir de un precursor o clula madre, las clulas normales asumen una funcin especifica que implica el desarrollo de estructuras especializadas como vacuolas mucinosas, microvellosidades o cilios, lo que se conoce como diferenciacin. Mientras que se puede decir que las clulas madre son relativamente indiferenciadas, la clula completamente madura de cualquier lnea celular est altamente diferenciada. Junto con la prdida de
La figura 4.2e muestra cmo los signos citolgicos de neoplasia se hacen ms evidentes cuanto menor es la diferenciacin.
35
4. NEOPLASIA
36
4. NEOPLASIA
Los tumores benignos crecen localmente, son por lo general de crecimiento lento y comprimen los tejidos adyacentes
Los tumores benignos, cuyas clulas se asemejan mucho a las del tejido de origen, no suelen presentar habitualmente una alteracin de la regulacin del crecimiento muy anormal. Estos tumores crecen localmente y por lo general a un ritmo muy lento. Los efectos de estos tumores dependen fundamentalmente de dos factores: Al crecer, el tumor benigno comprime los tejidos adyacentes, lo que puede producir efectos adversos s la masa resultante obstruye una luz, por ejemplo, del intestino o de las vas areas. Si un tumor benigno posee una funcin endocrina, puede producir una enfermedad por secrecin incontrolada de hormona.
Los tumores malignos invaden los tejidos adyacentes y pueden extenderse a otras partes del organismo
La propiedad ms importante de las neoplasias malignas es que su crecimiento no se limita al lugar de origen del tumor, es decir, al tumor primario. El control del crecimiento celular es tan anormal que las clulas pueden crecer hacia los tejidos locales adyacentes en un proceso llamado de invasin (fig. 4.4). Las clulas neoplsicas, al invadir otros tejidos, lo suelen hacer a expensas de stos produciendo daos y destruccin local. La propiedad ms siniestra de las neoplasias malignas es que las clulas del tumor primario pueden desprenderse, desplazarse hacia otra parte del organismo y crecer en forma de masa tumoral separada. Este proceso se conoce como metastatizacin y las masas aisladas resultantes se denominan metstasis o tumores secundarios. Al igual que los tumores malignos primarios, las metstasis crecen a expensas de los tejidos locales y generalmente producen destruccin tisular. La figura 4.5 recoge las diferencias entre tumores benignos y malignos. Benigna Maligna
La figura 4.3 muestra un ejemplo de tumor benigno de la glndula tiroides.
Comportamiento Solo crecimiento Crecimiento expansivo; expansivo e crecimiento local invasivo; puede metastatizar Histologa Se asemeja a la Muestra falta de clula original diferenciacin (bien celular diferenciada) Pocas mitosis Muchas mitosis, algunas con figuras anormales
ndice ndice ncleo:citoplasma ncleo:citoplasma normal o alto ligeramente aumentado Las clulas son Clulas de forma uniformes en todo y tamao el tumor variables (pleomorfismo celular) ncleos de forma y tamao variable (pleomorfismo nuclear) o ambas cosas Fig. 4.5 Caractersticas neoplasias. histolgicas de las
37
4. NEOPLASIA
Para poder crecer una neoplasia debe desarrollar estructuras estromales de apoyo
Las clulas neoplsicas necesitan para su crecimiento nutrientes adecua dos, por ello, desarrollan una serie de tejidos de sostn, especialmente un aporte vascular adecuado. Las clulas neoplsicas, al igual que las normales, interaccionan con los tejidos de sostn e inducen la formacin de estroma. Los tumores desarrollan un estroma vascular mediante la secrecin de factores de angiognesis; de ellos, los ms caractersticos son los factores de crecimiento fibroblstico fijadores de heparina. Una masa tumoral, por tanto, contiene las clulas neoplsicas genticamente anormales y un componente de tejidos de sostn normales. En tumores bien diferenciados, el estroma inducido est bien desarrollado y las clulas neoplsicas crecen sin problemas. En neoplasias menos diferenciadas, la induccin de estroma puede ser insuficiente y superada por la proliferacin de clulas neoplsicas. Esto puede limitar la velocidad de crecimiento del tumor y con frecuencia provoca la muerte de las clulas que estn en el centro de la masa tumoral. Ciertos tumores inducen una respuesta estromal desproporcionada para el nmero de clulas tumorales presentes. Estos tumores suelen denominarse desmoplsicos.
La velocidad de crecimiento de una neoplasia viene determinada por varios factores

Los distintos tipos de tumores crecen a distinta velocidad. En general, los tumores benignos y los malignos bien diferenciados crecen ms lentamente que las neoplasias poco diferenciadas, aunque hay muchas excepciones:
38
4. NEOPLASIA
La velocidad de crecimiento de un tumor depende de muchos factores: La proporcin de clulas que se hallan en el cielo celular frente a las que se han diferenciado y han entrado en la fase G0 (no proliferativa) del cielo celular. La tasa de mortalidad de las clulas tumorales. Las clulas tumorales son especialmente susceptibles a la muerte celular programada mediante el proceso de apoptosis (vase fig. 2.12). La disponibilidad de nutrientes suficientes para el tumor, que depende de la induccin de estroma por las clulas neoplsicas. Invasin local. El patrn ms habitual de extensin de los tumores malignos es por crecimiento directo haca los tejidos adyacentes (fig. 4.7). Los tumores tambin pueden extenderse a lo largo de planos tisulares naturales, por ejemplo, a lo largo de nervios. Diseminacin linftica. Las clulas tumorales con frecuencia diseminan a travs de los vasos linfticos de drenaje y llegan a los ganglios linfticos locales, donde crecen formando tumores secundarios (fig. 4.8). Diseminacin vascular. Las clulas tumorales pueden diseminar a travs de las venas que drenan la lesin primaria. Los tumores gastrointestinales suelen extenderse con frecuencia a travs de la vena porta, produciendo metstasis en el hgado. Las clulas tumorales que pasan a venas sistmicas forman metstasis principalmente en pulmn, mdula sea, cerebro y glndulas suprarrenales (fig. 4.9). Diseminacin transcelmica. Los tumores primarios de la cavidad abdominal o del trax pueden diseminar directamente a travs de los espacios celmicos, por ejemplo, las cavidades peritoneal o pleural, sembrando clulas que emigran hacia la superficie de otros rganos.
Si la proliferacin celular supera con mucho el ndice de muerte celular en el tumor, ste crecer rpidamente.
Las neoplasias malignas se extienden a otros lugares a travs de cuatro vas principales
La extensin de un tumor maligno a partir de su localizacin inicial (metstasis) se produce por cuatro vas principales (fig. 4.6.):
39
4. NEOPLASIA
Para que se produzca la invasin y la metastatizacin, las clulas neoplsicas deben adquirir cualidades especiales
Las clulas neoplsicas deben desarrollar varias cualidades para poder metastatizar, como se resume en la figura 4.10, Dentro de cualquier tumor primario es probable que slo una proporcin de las clulas adquiera esas cualidades al desarrollar mutaciones genticas adicionales como parte de las anomalas del
crecimiento celular. Para atravesar la membrana basal hacia la matriz extracelular y luego penetrar en un vaso, las clulas neoplsicas deben expresar molculas superficiales de adhesin (especialmente integrinas especficas que se unen a la laminina y la fibronectina). Para crecer hacia los tejidos o vasos adyacentes, las clulas tambin deben ser mviles capaces de emigrar.
40
4. NEOPLASIA
La produccin de enzimas que degradan la matriz extracelular parece ser un factor importante de la metastatizacin; uno de los ms estudiados es la metaloproteinasa, que degrada el colgeno de tipo IV de las membranas basales. Una vez puesta en circulacin la clula, la formacin de una metstasis en un rgano concreto viene determinada probablemente por muchos factores. Es probable que tanto la clula tumoral como los tejidos del rgano receptor deban expresar molculas de adhesin celular complementarias. Por otra parte, el rgano receptor tambin debe ofrecer un entorno adecuado, incluida la ausencia de inhibidores de proteasas y la presencia de factores de crecimiento adecuados. Las necesidades concretas de cada tumor y rgano receptor son todava mal conocidas. No obstante, siguen representando un importante campo de investigacin, ya que si se entendiera por qu metastatizan los tumores se abrira un camino hacia una intervencin teraputica directa. A pesar de las incertidumbres que rodean el potencial metastsico de los tumores, existen patrones reconocibles, o huellas dactilares de metstasis, en relacin con la localizacin y el tipo histolgico de los tumores. Por ejemplo, ciertos tumores diseminan con frecuencia al hueso (rin, pulmn, tiroides, prstata, mama), mientras que otros, como el melanoma, tiene una mayor libertad y pueden invadir y crecer en una gran cantidad de tejidos diferentes.
41
4. NEOPLASIA
Las neoplasias tienen con frecuencia efectos generales
Los pacientes que padecen una neoplasia presentan con frecuencia sntomas generales; los ms frecuentes son: Prdida de peso. Prdida del apetito. Fiebre. Malestar general. Anemia. una funcin endocrina, el tumor puede provocar efectos perjudiciales al segregar un exceso de hormona. Con frecuencia se reconocen sndromes paraneoplsicos asociados a tumores. Se trata de sndromes que no se deben a efectos directos del tumor o de sus metstasis. Por ejemplo, ciertos tumores derivados de clulas no endocrinas pueden segregar hormonas (secrecin hormonal ectpica); los tumores pulmonares derivados del epitelio escamoso pueden segregar un producto relacionado con la paratohormona, y provocar hipercalcemia. Otros tumores se asocian a debilidad muscular (miopatia), disfuncin de nervios perifricos (neuropata) o ataxia cerebelosa. Cada vez parece ms evidente que estos sndromes se deben a autoanticuerpos generados contra las clulas tumorales, que reaccionan de forma cruzada con tejidos normales y provocan lesiones mediadas por el sistema inmunitario.
En muchos casos, la causa de estos sntomas constitucionales es desconocida, pero probablemente se deben a los efectos de citoquinas segregadas, como el factor de la necrosis tumoral y la IL-l. Estas sustancias son liberadas por clulas inflamatorias presentes en algunas zonas del tumor. Algunos tumores, benignos o malignos, retienen la funcin del rgano originario; sise trata de
Tanto las neoplasias benignas como las malignas pueden provocar la muerte
Los tumores malignos, una vez diseminados, provocan con frecuencia la muerte del paciente. Las causas principales son las siguientes: Caquexia y desnutricin como efectos de las metstasis tumorales diseminadas. El resultado es una debilidad progresiva y la muerte, a menudo por tina infeccin secundaria, como una neumona. Obliteracin de un rgano o un sistema vital por un tumor primario o metastsico.
pueden emplearse tcnicas especiales para obtener ms informacin pronstica. stas se enumeran al final del captulo, al tratar del diagnstico de las neoplasias.
La graduacin de los tumores se establece por la estructura de sus clulas

Para otorgar un grado determinado a un tumor se valoran las siguientes caractersticas celulares: Grado de diferenciacin de las clulas tumorales respecto al tejido de origen. Variacin de forma y tamao de las clulas que forman el tumor. El grado de variacin (pleomorfismo) aumenta con la menor diferenciacin, y un alto grado de variabilidad es tpico de los tumores malignos (fig. 4.2d). El nmero de clulas con figuras mitticas. Conocido como ndice mittico, indica aproximadamente la tasa de proliferacin celular. El ndice suele ser alto en los tumores ms malignos y bajo en los benignos.
La mayora de los tumores benignos se comportan de un modo relativamente inocuo y, en general, no comprometen la vida. Sin embargo, aunque los principales problemas causados por la presencia de una masa se solucionan con su reseccin quirrgica, la localizacin de un tumor benigno puede influir mucho en el resultado; por ejemplo, un tumor benigno del tronco del encfalo puede provocar rpidamente la muerte debido a su delicada localizacin.
El estudio histolgico de las neoplasias permite predecir el comportamiento ms probable del tumor
El examen de las caractersticas patolgicas de una neoplasia ayuda a pronosticar su comportamiento. Se realizan dos estudios principales: anlisis del grado de diferenciacin y patrn de crecimiento del tumor, y evaluacin de la diseminacin tumoral. Adems,
El estadiaje de un tumor indica un grado de diseminacin

El tamao del tumor primario, el grado de invasin local y la medida en que ha diseminado, son los que determinan en ltimo trmino las posibilidades de supervivencia una vez diagnosticada una neoplasia. La valoracin de estos factores se denomina estadiaje tumoral.
42
4. NEOPLASIA
Existen varios sistemas para determinar de forma estndar el estadio de un tumor en particular. Uno de los ms empleados es el de Dukes para las neoplasias del recto (pg. 234). El sistema TNM se basa en el grado de diseminacin tumoral local (T), afectacin de ganglios linfticos regionales (N) y presencia de metstasis a distancia (M) (fig. 4.11). Se puede aplicar a muchos tipos de tumor, aunque los criterios difieren segn la localizacin. El estadio de un tumor es generalmente el indicador ms importante del pronstico ms probable y del tratamiento adecuado; los tumores en estadios avanzados (diseminacin amplia) pueden requerir un tratamiento agresivo, mientras que los tumores en estadios precoces (localizados) pueden ser tratados con medidas relativamente conservadoras. citolgicos de malignidad, como pleomorfismo celular y aumento de la actividad mittica, sin ser invasivas en el examen histolgico. Este fenmeno, denominado carcinoma in situ, representa un estadio muy precoz de neoplasia. En trminos moleculares es probable que las alteraciones genticas que permiten la metastatizacin (fig. 4.10) an no se hayan desarrollado. Este tipo de neoplasia es ms frecuente en tejidos epiteliales, por ejemplo, en el epitelio escamoso del cuello uterino (vase fig. 17.7), piel y mama, donde las clulas citolgicamente malignas pueden estar confinadas al interior de conductos (carcinoma intraductal) o lobulillos (carcinoma intralobulillar, vase pg. 392). El diagnstico de tumores en el estadio de neoplasia in situ es muy importante, ya que estas lesiones llegarn a hacerse invasivas, mientras que su deteccin y tratamiento precoces en este estadio preinvasivo son a menudo totalmente curativos.
La neoplasia in situ est en un estadio anterior al de comienzo de la invasin

Algunas neoplasias epiteliales muestran signos
43
4. NEOPLASIA
Displasia es un trmino histolgico que se aplica a clulas con algunos signos citolgicos de neoplasia
El trmino de displasia se emplea para describir el aspecto histolgico de clulas que muestran un ndice aumentado de divisin celular, junto con una maduracin incompleta. Al igual que las clulas neoplsicas, las displsicas tienden a exhibir un ndice ncleo-citoplasma elevado y un mayor nmero de mitosis. Los tejidos displsicos pueden mostrar tambin prdida de las relaciones espaciales normales entre las clulas. La displasia es especialmente frecuente en tejidos epiteliales que han sufrido una irritacin crnica. En estos casos suele haber signos de respuesta inflamatoria asociada. No obstante, la displasia puede producirse en ausencia de lesin o reparacin tisular evidentes, y en tales casos los signos citolgicos de displasia celular pueden solaparse con los descritos en la neoplasia inicial. Es importante identificar la displasia ya que, en algunos casos, tras un perodo de tiempo, a veces de muchos aos, aparecen verdaderos cambios neoplsicos. Actualmente se reconoce perfectamente la secuencia displasia, neoplasia in situ y neoplasia invasiva en varios tejidos (fig. 4.12). La displasia no es, por s misma, un estado neoplsico, ya que la eliminacin del estmulo ambiental adverso responsable suele permitir la reinstauracin del patrn normal de crecimiento celular. A menudo suelen tratarse las situaciones displsicas mediante extirpacin quirrgica del tejido afecto, para reducir el riesgo de una malignizacin posterior.
44
4. NEOPLASIA NOMENELATURA Y CLASIFICACIN DE LOS TUMORES

El nombre asignado a un tumor debera informar sobre su origen celular y su probable comportamiento (benigno o maligno). Desgraciadamente, como en muchas otras reas de la medicina, la clasificacin y nomenclatura de los tumores ha sido establecida a lo largo de muchos aos y est llena de incongruencias. Muchos tumores reciben su nombre de una caracterstica macroscpica, una observacin histolgica o su comportamiento. Otros se denominan con epnimos o con nombres semidescriptivos que se acuaron cuando apenas se conoca su histognesis, pero que se han mantenido por haber sido utilizados desde hace mucho tiempo. No es raro que un tumor tenga mltiples sinnimos.
Tejido de sostn Fibroso Hueso Cartlago Adiposo Msculo liso Msculo esqueltico
Benignos Fibroma Osteoma Condroma Lipoma Leiomioma
Malignos Fibrosarcoma Osteosarcoma Condrosarcoma Liposarcoma Leiomiosarcoma
Rabdomioma Rabdomiosarcoma
Fig. 4.13 Nomenclatura de los tumores de clulas de sostn y de msculo.
Nomenclatura de otros tumores

Las neoplasias que no pertenecen a los grupos epitelial o de sostn se denominan segn el tejido de origen (nomenclatura histogentica). Las principales clases son: Linfomas. Estos tumores del sistema linftico estn formados por linfocitos neoplsicos y, segn su grado de malignidad, varan desde los de crecimiento lento hasta los extremadamente agresivos (vase cap. 13). Melanona maligno. Tumores muy malignos derivados de los melanocitos y generalmente identificables por su contenido en melanina. Leucemias. Tumores malignos derivados de elementos hemopoyticos de la mdula sea que circulan por la sangre (vase cap. 13). Tumores embrionarios. Es un grupo de tumores malignos que aparecen sobre todo en la infancia y derivan del tejido blstico embrionario primitivo; los tipos ms frecuentes son el nefroblastoma renal (fig. 15.23) y el neuroblastoma de la mdula suprarrenal (fig. 14.24). Gliomas. Tumores no neurales derivados de los tejidos de sostn del encfalo. Pueden ser benignos o malignos y se denominan segn sus clulas de origen (p. ej., astrocitoma, oligodendroglioma; vase cap. 19). Tumores de clulas germinales. Tumores derivados de las clulas germinales de las gnadas, pero que en algunas ocasiones aparecen en localizacin extragonadal (vanse caps. 16 y 17). Teratomas. Es un tipo de tumores de clulas germinales que se diferencia segn los elementos de las tres capas germinales embriolgicas: ectodermo, endodermo y mesodermo. Los teratomas pueden ser benignos o malignos y, adems de aparecer en las gnadas, pueden hacerlo en localizaciones no gonadales en personas jvenes, sobre todo en el sacro y el mediastino.
Nomenclatura de los tumores de origen epitelial

Algunas neoplasias benignas de los epitelios superficiales, por ejemplo, la piel, se conocen como papilomas, por crecer en forma de vegetaciones. A ese nombre se le aade el de su clula originaria (p ej., papiloma de clulas escamosas de la piel). Las neoplasias benignas, tanto de epitelios slidos como superficiales, se denominan adenomas, nombre que tambin se aade al del tejido original (p. ej., adenoma tiroideo, adenoma renal, adenoma suprarrenal, adenoma colnico). Los tumores malignos de origen epitelial se denominan carcinomas. Los formados por un epitelio glandular (incluido el que reviste el intestino) se denominan adenocarcinomas. Los tumores de otros epitelios son designados segn el tipo celular original (p ej., carcinoma de clalas escamosas, carcinoma de clulas transicionales, carcinoma hepatocelular). Para clasificar mejor un carcinoma se le aade el nombre del tejido del que procede (p. ej., adenocarcinoma prosttico, adenocarcinoma de la mama, carcinoma epidermoide de la laringe).
Nomenclatura de los tumores de tejidos mesenquimales

Para los tumores originados en tejidos mesenquimales (clulas de sostn o msculo) la nomenclatura es ms congruente que para los de tipo epitelial. El tejido originario toma el sufijo -oma s el tumor es benigno, o -sarcoma si es maligno. Por ejemplo, el tumor benigno del cartlago se denomina condroma, y el maligno, condrosarcoma. En la figura 4.13 se resume la nomenclatura de otros tumores de las clulas de sostn.
45
4. NEOPLASIA
Tumores neuroendocrinos. Tumores de clulas neuroendocrinas que segregan hormonas polipeptdicas o aminas activas. Como ejemplo de ello tenemos el feocromocitoma de la mdula suprarrenal (vase pg. 3.12), el tumor carcinoide del apndice (pg. 233) y el carcinoma medular del tiroides (pg. 305). Algunos de estos tumores se agrupan bajo el trmino de tumores APUD, en reconocimiento de su funcin de captacin y descarboxilacin de precursores de aminas (amine precursor uptake and decarboxylation). Otros tumores reciben tambin nombres funcionales (p. ej.. insulinoma, prolactinoma). Hamartomas. Proliferacin no neoplsica de tejidos que existen normalmente en su lugar de presentacin. Aunque son alteraciones del desarrollo ms que verdaderas neoplasias, a menudo se agrupan con las neoplasias porque aparecen corno masas tisulares localizadas. Ejemplos frecuentes de ellos son los hemangiomas (vase pg. 141) y los nevus melanocticos (lunares). Coristomas. Proliferacin no neoplsica de tejidos que no existen normalmente en el lugar donde aparece. Aunque son alteraciones del desarrollo, como los hamartomas, suelen estudiarse tambin junto con los tumores porque se presentan como masas tisulares. requiere la interaccin de varios procesos, a menudo a lo largo de muchos aos.
Los estudios epidemiolgicos han identificado varios agentes asociados con la aparicin de neoplasias en el hombre
La incidencia de tumores vara entre varones y mujeres, adultos y nios, y poblaciones de diferentes partes del mundo. Estas diferencias ayudan a conocer las causas de la neoplasia. Los estudios epidemiolgicos han identificado relaciones entre: Carcinoma del pulmn y tabaco. Carcinoma del crvix y nmero de compaeros sexuales. Carcinoma de la vejiga y trabajo en la industria del caucho. Carcinoma del hgado y prevalencia de toxinas de Aspergillius flavus (micotoxinas). Carcinoma heptico y prevalencia de infeccin por el virus de la hepatitis B. Carcinoma del tiroides y exposicin previa a radiaciones ionizantes.
Tumores con epnimos

Muchos tumores siguen denominndose segn la persona que los descubri o populariz. Los ejemplos ms comunes son: Sarcoma de Ewing. Tumor seo maligno que aparece en personas jvenes, probablemente derivado de clulas neuroendocrinas primitivas. Enfermedad de Hodgkin. Proliferacin maligna de tejidos linfoides, clasificada como un subgrupo de linfomas. Sarcoma de Kaposi. Tumor maligno que se consideraba derivado del endotelio, y que actualmente se observa habitualmente asociado al SIDA. Linfoma de Burkitt. Tipo de linfoma derivado de clulas B en el que juega un papel causal el virus de Epstein-Barr.
La identificacin de estos factores de riesgo ha permitido llevar a cabo experimentos sobre la transformacin neoplsica (vase Puntos clave).
PUNTOS CLAVE: Carcinognesis experimental Los modelos animales de carcinognesis y sistemas de cultivo tisular han aportado mucha informacin sobre la naturaleza molecular de la neoplasia, que puede aplicarse indirectamente a la patologa humana. Tras la exposicin a un agente carcinognico hay un perodo de latencia antes de que aparezca una neoplasia. Se cree que las clulas alteradas quedan predeterminadas pero requieren una segunda oportunidad para que los cambios genticos moleculares se expresen en forma de neoplasia. Segn indicios proporcionados por los modelos animales, la carcinognesis es un proceso que se desarrolla en varias fases: Iniciacin: suceso que altera el genoma. Promocin: suceso que causa proliferacin de la clula transformada y da lugar a la neoplasia. Progresin: nuevas mutaciones genticas, con aparicin de subclones de clulas neoplsicas.
BIOLOGA DE LA NEOPLASIA
La carcinognesis es la serie de acontecimientos biolgicos que subyace al desarrollo de una neoplasia. A nivel celular, las neoplasias son causadas, en ltimo trmino, por mutaciones genticas que provocan un control anormal del crecimiento. Actualmente todo sugiere que esta lesin gentica ocurre en varias fases y
46
4. NEOPLASIA
Hay carcingenos qumicos implicados en varios tumores humanos
Se han identificado muchos carcingenos qumicos y sus efectos han sido estudiados en experimentos en los cuales animales expuestos a ellos desarrollaban neoplasias. Los grupos ms importantes en la patologa humana son: Los hidrocarburos policclicos. presentes en los alquitranes, se encuentran entre los potentes agentes del humo del tabaco que causan el cncer del pulmn. Las aminas aromticas se encuentran sobre todo en la industria (p. ej., del caucho o de colorantes) y se convierten en agentes activos en el hgado. Se concentran al ser excretados por la orina, y por ello su principal efecto es sobre el urotelio, donde provocan el desarrollo del cncer. Las nitrosaminas han mostrado ser carcingenos poderosos en animales. En el ser humano existe una va para la conversin de los nitritos y nitratos de la dieta en nitrosaminas por bacterias intestinales. Se cree que estos agentes producen cncer del estmago y del tracto gastrointestinal. Los agentes alquilantes se unen directamente al ADN y son mutgenos directos. Se hallan en el entorno, pero algunos se usan en la quimioterapia del cncer (p, ej., ciclofosfamida). lo que crea la posibilidad de que el uso de estos agentes para tratar un tumor pueda predisponer al paciente a desarrollar otro. ejemplo, la exposicin repetida a rayos X, aumenta el riesgo de tumores en la mdula sea y en la piel de las zonas expuestas. La exposicin al material radiactivo del medio ambiente es un tema ms complejo, ya que el tipo de tumor se relaciona con el de exposicin y de la posible incorporacin de material radiactivo en los tejidos corporales. Por ejemplo: Virus Virus Epstein-Barr Neoplasia de Linfoma de Burkitt Carcinoma nasofarngeo Otros linfomas de clulas B y algunos casos de enfermedad de Hodgkin Virus de la Carcinoma hepatocelular
hepatitis B Papilomavirus humano HTLV-l Carcinoma del Cerviz Algunos tipos de carcinoma cutneo Leucemia/linfoma de clulas T
Fin. 4.14 Virus implicados en neoplasias humanas. La inhalacin de polvo o gas radiactivo (p.ej., radn) aumenta el riesgo de carcinoma del pulmn. La ingestin de yodo radiactivo aumenta el riesgo de carcinoma del tiroides. La incorporacin de metales radiactivos en el hueso aumenta el riesgo de tumores de la mdula sea y el hueso.
Slo unos pocos virus estn implicados en neoplasias humanas

Basndonos en el hecho de que algunos virus son directamente responsables de algunas neoplasias en animales, no es arriesgado suponer que virus similares pueden causar ciertas neoplasias humanas:. sin embargo, son relativamente pocos los virus que han sido implicados hasta ahora, segn se resume en la figura 4.14. La determinacin de los mecanismos moleculares precisos por los cuales los virus producen la transformacin neoplsica est slo en sus comienzos; por ejemplo, los papilomavirus producen protenas que inactivan ciertos productos de los genes supresores de tumores (vase pg. 50), lo que permite a las clulas escapar de la regulacin normal del crecimiento.
Una fuente de radiacin que suele pasar inadvertida y es causa importante de neoplasias, son los rayos UV de la luz solar (vase cap. 7), de los que sabemos que aumentan el riesgo de desarrollar muchos tipos de tumores cutneos malignos (vase pg. 115)
Agentes biolgicos como las hormonas juegan un papel en el crecimiento tumoral

Se cree que en algunas circunstancias las hormonas contribuyen a la etiologa o al crecimiento de una neoplasia. Pueden ser necesarias algunas hormonas para favorecer el crecimiento de los tumores. Los estrgenos estimulan la proliferacin del tejido mamario y endometrial, y pueden predisponer al desarrollo de carcinomas de la mama y el endometrio en los modelos animales. Ciertos tumores dependen de estas hormonas para su crecimiento continuado.
La irradiacin es una potente causa de transformacin neoplsica

Desde hace tiempo se sabe que hay una elevada incidencia de neoplasias tras la exposicin a radiaciones ionizantes, debido al aumento directo de las lesiones del ADN, con aparicin de mutaciones. La exposicin directa a radiaciones ionizantes. por
47
4. NEOPLASIA
Los carcinomas de la mama que expresan receptores estrognicos pueden tratarse con frmacos antiestrognicos, que a menudo ocasionan una regresin del tumor. El carcinoma de la prstata puede tratarse eliminando la estimulacin por la testosterona mediante una orquidectoma o la administracin de frmacos estrognicos. En una situacin muy concreta, las hijas de madres tratadas durante el embarazo con un estrgeno sinttico, el dietilestilbestrol, desarrollan un carcinoma de la vagina. Este es un ejemplo de cmo un agente que acta in utero provoca neoplasias en la vida extrauterina. grasa. La dieta con escasa fibra se asocia a una mayor incidencia de carcinoma del colon, en comparacin con poblaciones cuya dieta es rica en fibra. Los niveles elevados de nitratos o nitritos en la dieta se asocian a un mayor riesgo de carcinoma del estmago.
Las citoquinas tambin pueden estar implicadas en el control del crecimiento de las clulas neoplsicas. Por ejemplo, un tipo de tumor leucocitario, la denominada leucemia de clulas peludas, puede tratarse con interfern.
Situaciones preneoplsicas y enfermedades asociadas a un mayor riesgo de aparicin de tumores

Ciertas enfermedades no neoplsicas suponen un alto riesgo de desarrollo posterior de neoplasias y se denominan enfermedades preneoplsicas. La hiperplasia es una de esas alteraciones; la hiperplasia endometrial y la del epitelio de los lobulillos y los conductos mamarios predisponen al desarrollo de un carcinoma. En algunos casos, la proliferacin crnica de las clulas produce una displasia, que luego progresa a carcinoma. Por ejemplo: La gastritis crnica predispone al desarrollo de carcinoma del estmago. La colitis crnica predispone al desarrollo de carcinoma del colon. La cirrosis heptica predispone al desarrollo de carcinoma hepatocelular.
El amianto es un ejemplo de agente fsico que causa neoplasia

Las fibras de amianto (vase pg. 179) inhaladas son una potente causa de neoplasias del pulmn y la pleura. Esto suele ocurrir tras un largo periodo de latencia despus de la exposicin. Su asociacin con tumores malignos primarios de la pleura es especialmente ntima ya que, en ausencia de exposicin previa al amianto, son tumores extremadamente raros (vase pg. 189). El mecanismo exacto por el cual las fibras de amianto provocan la neoplasia no ha sido an descubierto.
Muchos factores dietticos aparecen implicados en las neoplasias; pero su papel es incierto
Diversas sustancias dietticas han sido implicadas como causantes de neoplasias, sobre todo intestinales: La dieta rica en grasa se asocia aun mayor riesgo de carcinoma de la mama y el colon, en comparacin con la poblacin que consume menos
Las enfermedades autoinmunes crnicas se asocian al desarrollo de una transformacin neoplsica localizada de las clulas linfoides, con aparicin de un linfoma. Por ejemplo: La enfermedad celiaca predispone al desarrollo posterior de linfoma intestinal. La tiroiditis autoinmune predispone al desarrollo de linfoma tiroideo.
Las lesiones premalgnas pueden tratarse para prevenir el desarrollo posterior de una neoplasia invasiva
Se sabe que ciertas lesiones, incluidas algunas neoplasias benignas, progresan con el tiempo a neoplasia invasiva. Ya hemos mencionado el descubrimiento de la progresin de displasia a neoplasia invasiva, pasando por carcinoma in situ.
Algunas alteraciones importantes que pueden tratarse en su fase premaligna son: Plipos adenomatosos del colon (vase pg. 232). Neoplasia epitelial in situ del cuello uterino (vase pg. 366). Displasia del colon en la colitis ulcerosa de larga evolucin. Displasia del epitelio gstrico.
48
4. NEOPLASIA
Las anomalas de los genes que regulan la proliferacin celular intervienen en la transformacin neoplsica
Se cree que son tres los mecanismos genticos principales implicados en el desarrollo de la mayora de las neoplasias humanas: Expresin de genes que producen una actividad excesiva de los productos que estimulan el crecimiento en circunstancias normales. Estos genes se denominan oncogenes y actan de modo dominante. (El fenotipo se ve afectado aunque slo est presente un alelo que estimule anormalmente el crecimiento.) Prdida de actividad de productos genticos que, en circunstancias normales, inhibiran el crecimiento. Estos genes se denominan genes supresores tumorales o anticoagulantes. Pueden actuar de forma dominante originando tumores benignos (heterocigotos con un gen anormal), o de forma recesiva, produciendo tumores malignos. (El fenotipo maligno slo se desarrolla si ninguno de los dos alelos suprime el crecimiento. Expresin de genes que producen una sobreexpresin de productos que impiden la muerte celular normal, lo que permite el crecimiento continuado de los tumores. La razn gentica para la activacin de los oncogenes es variable. Mutaciones puntuales del oncogn que hacen que se genere un producto con funcionamiento anormal. Amplificacin de genes que provocan una produccin excesiva de la protena oncognica. Recombinaciones cromosmicas por las cuales un oncogn es activado inadecuadamente por otra regin promotora.
Se ha descubierto que los tumores con frecuencia presentan varios oncogenes aberrantes, cuya suma produce la transformacin neoplsica de las clulas. Un tumor puede desarrollar alteraciones oncognicas con el tiempo y adquirir as un patrn de crecimiento ms agresivo. Los mecanismos de accin de los oncogenes han sido resumidos en la figura 4.15.
49
4. NEOPLASIA
Los oncogenes son trascendentales para el desarrollo
Los oncogenes fueron aislados inicialmente en retrovirus ARN formadores de tumores (v-onc). Secuencias idnticas de genes descubiertas en clulas normales fueron denominadas protooncogenes. Los productos de los oncogenes, identificados como molculas clave para la transduccin y el control del crecimiento celular normal, se denominan con el nombre abreviado del virus tumoral o sistema en el que se descubrieron. Por ejemplo, ras, hallado en el virus del sarcoma de la rata, es una protena que acta a nivel del sistema de segundo mensajero intracelular GTP. En tumores humanos se han hallado oncogenes anormales y se cree que se trata de sucesos primarios en la transformacin maligna. Generalmente se encuentran varias anomalas de oncogenes en un mismo tumor. En la figura 4.16 se resumen los cuatro grupos principales de oncoprotenas, con ejemplos de tumores asociados y las razones respectivas para la sobreexpresin de la oncoproteina.
La ausencia de genes supresores tumorales favorece el desarrollo de neoplasias

El primer gen supresor se descubri en un tumor maligno de la retina infantil, conocido como retinoblastoma. El gen se localiza en el cromosoma 13 y se le denomina Rb. Las formas familiares de esta enfermedad se heredan como rasgo autosmico dominante y los nios afectos poseen un gen mutante (inactivo) y un gen normal (activo). Para que se desarrolle un retinoblastoma, el segundo gen debe sufrir una mutacin somtica en el nio. En el retinoblastoma espordico ambos genes deben sufrir una. mutacin, por lo que los tumores espordicos son raros. Desde que se descubri la falta del gen Rb en el retinoblastoma, su ausencia ha sido reconocida en muchos otros tumores. La falta de otro gen supresor localizado en el cromosoma 17, el p53, se ha hallado en tantos tipos de tumores que este hecho ha sido pro puesto como la anomala gentica ms frecuente en las neoplasias. La ausencia de APC, otro gen supresor tumoral, es la responsable del desarrollo de la poliposis adenomatosa familiar del colon. Los individuos que heredan una nica copia inactiva del gen desarrollan mltiples adenomas benignos del intestino grueso (vase pg. 232). S las clulas desarrollan una segunda mutacin del gen normal heredado en el otro alelo, aparece un carcinoma del colon.
50
4. NEOPLASIA
Protooncogen Funcin ras myc n-myc erb-Bl erb-B2 (neu) bcl-2 abl sis hst-1 Transporte de GTP Tipo de oncogen Transduccin de seal Motivo de su activacin Mutacin puntual Translocacin Translocacin Amplificacin Amplificacin Translocacin Translocacin Sobreexpresin
Activador de la transcripcin Regulador nuclear Activador de la transcripcin Regulador nuclear Receptor de EGF Receptor EGF-like Protena mitocondrial Tirosinacinasa Cadena PGDF FGF Receptor de factor de crecimiento Receptor de factor de crecimiento Inhibidor de la apoptosis Transduccin de seal Factor de crecimiento
Factor de crecimiento Linterna folicular Sobreexpresin FGF: factor de crecimiento de fibroblastos
EGF: actor de crecimiento epidrmico
PGDF: factor de crecimiento derivado de plaquetas GTP: trifostato de guanosina Fig. 4.16 Principales productos oncognicos y mecanismos de regulacin anormal.
Los tumores estn formados por varios clones genticos formados por mutaciones adquiridas
Es bien conocido que los tumores se hacen menos diferenciados y ms agresivos con el tiempo. Esta propiedad, denominada progresin, se debe al surgimiento de subpoblaciones celulares con nuevas anomalas genticas que hacen el control del crecimiento ms anormal y facilitan la metastatizacin. Cualquier tumor grande est formado, por tanto, por clulas ligeramente diferentes (heterogenicidad tumoral) a consecuencia de nuevas mutaciones somticas adquiridas (fig. 4.17). Cualquier mutacin que favorezca la supervivencia o la diseminacin tumoral ser conservada por una especie de seleccin natural. ste es un concepto importante, ya que explica por qu un tumor primario pueda responder al tratamiento y no lo hagan sin embargo sus metstasis, al estar formadas por clulas con una capacidad especial de invasin, motilidad y crecimiento en otra localizacin. Tambin explica por qu, despus de una aparente respuesta clnica, un tumor puede reaparecer en forma de lesiones resistentes a los frmacos quimioterpicos: las clulas resistentes son seleccionadas y terminan por dominar el tumor.
Los estudios citogenticos han reconocido una combinacin de caractersticas genticas y citogenticas que coinciden con los signos histolgicos de progresin tumoral. Se espera que estas investigaciones identifiquen las anomalas genticas concretas que subyacen a las anomalas citogenticas, lo que podr permitir efectuar una valoracin molecular del ms que probable comportamiento biolgico de una neoplasia determinada.
51
4. NEOPLASIA
en muestras tumorales no slo es til para determinar el diagnstico o el pronstico, sino que es tambin importante, porque estn relacionadas, en ltimo trmino, con una expresin gentica anormal. Tumor Anomala citogentica Leucemia mieloide crnica Translocacin Forma una protena entre cromosomas 9 y (cromosoma Philadelphia) Linfoma folicular Translocacin Produccin entre cromosomas 13 y 18 Neuroblastoma Regiones homogneas y cromosomas dobles Tumor Ewing de Translocacin Desconocidos entre cromosomas 11 y 22 Fig. 4.18 Anomalas citogenticas en neoplasias humanas. muerte de celular con 22 bcr-abl) actividad tirosinacinasa(protena Efectos
protena que impide la (producto bcl-2) Amplificacin de nmyc en el tipo con mal pronstico
En un pequeo nmero de tumores se observan anomalas citogenticas recidivantes

El estudio citogentico de la dotacin cromosmica de las clulas ha permitido identificar varas anomalas cromosmicas recidivantes en tumores especficos. Las ltimas investigaciones de biologa molecular han mostrado algunos de los efectos genticos de estas anomalas estructurales. En la mayora de los casos adquieren la forma de expresin de un oncogn o la prdida de un gen supresor. Las anomalas ms importantes han sido enumeradas en la figura 4.18. La deteccin de estas anomalas citogenticas
Las respuestas inmunitarias probablemente no son significativas en la lucha contra los tumores humanos ya establecidos
La transformacin neoplsica produce un fenotipo celular anormal y puede asociarse al desarrollo de antgenos anormales. Aunque las respuestas inmunitarias frente a tumores son evidentes, parecen dbiles y, en patologa humana, no contribuyen significativamente a la respuesta frente a un tumor ya establecido.
52
4. NEOPLASIA
Existen dos clases principales de antgenos relacionados con tumores: Antgenos tumorales especficos, presentes slo en clulas tumorales. Estn bien reconocidos en modelos animales, pero su papel en los tumores humanos es, actualmente, incierto. La presencia de un infiltrado linfoide significativo, con linfocitos citotxicos en algunos tumores, sugiere que puede estar producindose una respuesta inmunitaria frente a antgenos tumorales especficos. Las observaciones clnicas han indicado que los pacientes con tumores que poseen un infiltrado linfoide tienen mejor pronstico que aquellos sin infiltrado. Esto ha estimulado la creacin de protocolos teraputicos en los que se recogen linfocitos de tumores extirpados quirrgicamente, se clonan en cultivo para producir clulas asesinas y se vuelven a transfundir al paciente en un intento por favorecer una respuesta inmunitaria antitumoral. Antgenos asociados a tumores, presentes tanto en clulas tumorales como en algunas clulas normales. En este grupo se incluyen los antgenos oncofetales, que normalmente se expresan durante el desarrollo, pero que vuelven a hacerlo en clulas neoplsicas. Por ejemplo, la alfafetoprotena (AFP) es expresada por el cncer hepatocelular y el antgeno carcinoembrionario (CEA) es expresado por los cnceres del tracto gastrointestinal. Existe un pequeo nmero de tumores infantiles, que se distinguen de los que aparecen en la vida adulta por ser principalmente tumores de tejidos embrionarios (blastomas) y leucemias. Los tumores son raros en el adulto joven, siendo los ms frecuentes los seos, los de clulas germinales y los linfomas. Estas lesiones podran muy bien ser precipitadas por una respuesta anormal al crecimiento normal y a estmulos endocrinos. En el adulto de edad avanzada se observa una incidencia creciente de una amplia variedad de neoplasias epiteliales. Ello se debe, probablemente, a la necesaria acumulacin de sucesos para el desarrollo multifsico de la neoplasia. En la figura 4.20 se recoge la incidencia de las neoplasias ms frecuentes.
PUNTOS CLAVE: Epidemiologa del cncer El cncer es la segunda causa ms frecuente de muerte (tras la cardiopata isqumica) en la mayora de los pases desarrollados, donde representa un 23% de la mortalidad total. La incidencia de los diversos tipos histolgicos de cncer vara mucho en diferentes poblacin es, hecho atribuible a factores ocupacionales, sociales y geogrficos. La incidencia del cncer del pulmn est aumentando rpidamente en mujeres a consecuencia del tabaquismo. Actualmente supera al cncer de la mamo como principal causa de muerte por cncer (al contrario de su incidencia). La incidencia del melanoma cutneo maligno est aumentando en las personas de raza blanca en muchos pases. Ello se debe a la exposicin a las radiaciones UV por la moda del bronceado. La incidencia del cncer del estmago es ms elevada en Japn que en otros pases, lo que se ha atribuido a factores dietticos (especialmente al consumo de pescado crudo ahumado). La tasa de supervivencia de numerosos tumores ha aumentado mucho en las ltimas dos dcadas a consecuencia de los avances teraputicos y la mayor disponibilidad de los tratamientos. Las estrategias de prevencin del cncer se basan, en su mayora, en la eliminacin de factores causales, identificadas principalmente por la epidemiologa. Las estrategias de deteccin del cncer se basan en la valoracin selectiva de poblaciones en busca de formas precoces de neoplasia en estadios iniciales de su desarrollo (p ej, carcinoma del crvix y el de la mama).
EPIDEMIOLOGA DE LAS ENFERMEDADES NEOPLSICAS

En los seres humanos se aprecia una asociacin entre la incidencia y los tipos de cncer por un lado y la edad, por otro, como se muestra en la figura 4.19.
53
4. NEOPLASIA
Posicin Hombres 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Pulmn Piel Colon/recto Prstata Estmago Pncreas Linfoma Esfago Leucemia RU Mujeres Mama Piel Pulmn Estmago Cerviz tero Pncreas Linfoma Hombres Prstata Colon/recto Tracto urinario Boca Estmago Pncreas Melanoma Laringe EE.UU.* Mujeres Mama Colon/recto Pulmn tero Tracto urinario Ovario Pncreas Melanoma Boca
Colon/recto Pulmn
Tracto urinario Ovario
Leucemia y linfoma Leucemia y linfoma
Fig. 4.20 Localizaciones ms frecuentes de neoplasias malignas, segn la incidencia anual registrada. * Se excluyen los tumores cutneos no melanociticos. Estas cifras proceden de los registros citados de tumores diagnosticados (OPCS Cancer Statistics 1984, Cancer Statistics 1991)
Las enfermedades neoplsicas hereditarias han revelado alteraciones genticas importantes en el cncer
Algunas enfermedades neoplsicas son hereditarias y su anlisis gentico ha permitido identificar varias de las alteraciones genticas moleculares del cncer descritas previamente en este capitulo. La figura 4.21 recoge los sndromes neoplsicos hereditarios ms importantes.
Sndrome
Tumor causado Tumores mltiples rganos endocrinos
Defecto
Sndromes MEN
Mutaciones de en los cromosomas 10 y 11
Poliposis clica
DIAGNSTICO DE LAS NEOPLASIAS

El diagnstico de las neoplasias se basa en la investigacin clnica, tcnicas de imagen y pruebas de laboratorio que incluyen, en ltimo trmino, el estudio histolgico del tejido sospechoso. Hoy da es frecuente que los servicios oncolgicos trabajen en equipo y el diagnstico anatomopatolgico se establece tras consulta detallada de los datos clnicos y de imagen. La precisin del diagnstico es cada vez ms importante, debido a que los tratamientos quimioteraputicos son actualmente muy especficos de cada tipo tumoral. Existen varias tcnicas para obtener tejido de una lesin que se considera probablemente neoplsica.
Adenomas y Ausencia de carcinomas del gen supresor colon tumoral Cncer de mama sarcomas Cncer de piel la Mutacin de y gen supresor tumoral Reparacin anormal del ADN
Li-Fraumeni
Xeroderma pigmentosa
Retinoblastoma familiar
Tumor maligno Ausencia de de la retina gen supresor tumoral Tumores Gen supresor benignos y tumoral malignos de los anormal nervios perifricos neoplsicos hereditarios
Neurofibromatosis de tipo I
Fig. 4.21 Sndromes caracterizados.
54
4. NEOPLASIA
Existen varias tcnicas de biopsia tisular (fig. 4.22) y de procesado del material para estudio histolgico. Las muestras tambin pueden examinarse con el microscopio electrnico. Muchos tipos de muestra pueden estudiarse citolgicamente para descartar la presencia de clulas neoplsicas (fig. 4.23). Cada vez es ms habitual el diagnstico de tumores slidos profundamente situados mediante aspiracin de clulas con una aguja fina introducida en el tumor bajo control radiolgico. Biopsia por puncin Se emplea una aguja para tomar la muestra tumoral La muestra tisular tiene 1-2 mm de anchura y 2 cm de longitud Su pequeo tamao puede dificultar la interpretacin histolgica Puede aplicarse a cualquier lesin, incluidas las cerebrales Biopsia endoscpica Se emplean pequeas pinzas para tomar muestras de lesiones vistas por endoscopia Las muestras son fragmentos de 2-3 mm Su pequeo tamao puede dificultar la interpretacin histolgica Se aplica a lesiones de los tractos S, respiratorio y urinario Biopsia por incisin Se emplea un bistur para tomar la muestra La muestra es de tamao variable. segn la lesin Se aplica slo a lesiones quirrgicamente accesibles Biopsia-extirpacin La lesin se extirpa quirrgicamente en su totalidad La muestra es de tamao variable, segn la lesin Se aplica slo a lesiones quirrgicamente accesibles Fig. 4.22 Tcnicas para obtener muestras tisulares mediante biopsia. Gonadotropina humana (HCG) Fosfatasa cida Antgeno carcinoembrionario (CEA) Carcinoma de prstata Neoplasias del tracto
Clulas eliminadas normalmente a los lquidos corporales Esputo, orina, LCR, liquido de la cavidad pleural o peritoneal Clulas obtenidas por exfoliacin Frotis de crvix por raspado Citologa con cepillo de lesiones del tracto gastrointestinal mediante endoscopia Clulas aspiradas con aguja Sangre y mdula sea Puncin-aspiracin de tumores slidos (mame, tiroides, pncreas) Fig. 4.23 Mtodos para obtener clulas para estudio citolgico.
Marcadores tumorales
Ciertos tumores liberan productos que pueden detectarse en muestras de sangre, por lo que sirven de marcadores tumorales. Estos marcadores son tiles para el diagnstico, pero tambin pueden emplearse para seguir el tratamiento en el caso de que sus niveles sanguneos aumenten, por recidiva tumoral, lo que a menudo sucede antes de que se detecte esta ltima por tcnicas de imagen (fig. 4.24). Marcador tumoral Alta-fetoproteina (AFP) Tumor Carcinoma hepatocelular Tumores germinales corinica Tumores trofoblsticos de clulas
gastrointestinal
Fig. 4.24 Ejemplos de marcadores tumorales.
55
4. NEOPLASIA
Tcnicas especiales para el anlisis de tumores
Cuando se toma una muestra tisular pueden emplearse tcnicas histolgicas especiales como ayuda para establecer el diagnstico. Para facilitar este procedimiento, el mdico debe preservar la biopsia de forma adecuada, y es habitual consultar al laboratorio sobre la forma de hacerlo en casos difciles. Solucin de formaldehido: histologa de rutina. Solucin de glutaraldehdo: microscopia electrnica. Congelacin en fresco: estudios de marcadores tumorales o de gentica molecular. Medios de cultivo celular: anlisis citogentico. Microscopia electrnica: se emplea para buscar signos ultraestructurales de diferenciacin celular invisibles al microscopio ptico (p ej., uniones epiteliales, grnulos neurosecretores). Inmunohistoqumica: en la actualidad es aplicada con mucha frecuencia a la hora de realizar un diagnstico de tumores, pero principalmente cuando se remiten para diagnosticar piezas tisulares pequeas. Pueden emplearse antisueros frente a protenas celulares especficas para teir las muestras, lo que ayuda a identificar la clula de procedencia de una lesin. Los anticuerpos ms tiles de uso generalizado son: Antgeno comn leucocitario y otros marcadores linfoides, que detectan e informan del tipo de tumores linfoides. Citoqueratina y mucina epitelial polimorfa, en tejidos epiteliales. Desmina y mioglobina, en tumores musculares. Antgeno especifico prosttico, en el carcinoma de la prstata. Alfa fetoproteina, en tumores de clulas germinales. GCR, en tumores trofoblsticos. Protena cida fibrilar glial, en tumores astrogliales.
Los marcadores tumorales y los estudios citogenticos y de gentica molecular son cada vez ms usados para el diagnstico y la evaluacin pronstica de los tumores. En la seccin de patologa especial de este libro se encontrarn ejemplos de tumores especficos.
La tasa de supervivencia vara mucho segn el tipo de tumor

El tiempo de supervivencia tras el diagnstico de una neoplasia varia segn la naturaleza biolgica del tumor, su grado de diseminacin y la existencia de un
tratamiento eficaz. Uno de los datos ms tiles es la tasa de supervivencia media a los 5 aos para cada tipo tumoral, puesto que permite ofrecer al paciente una perspectiva de su enfermedad. La figura 4.25 muestra la supervivencia media a los 5 aos para una serie de tumores frecuentes.
56
5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIN
5
RESPUESTAS TISULARES A LA LESIN
REVISIN DE LAS RESPUESTAS TISULARES A LA LESIN
Cuando un tejido es lesionado y hay muerte celular es posible ms de una respuesta, como se resume en la figura 5.1. La zona lesionada puede ser sustituida por un tejido organizado de estructura y funcin idnticas a las originales. Este es el desenlace ideal y se denomina restitucin, pero slo puede darse si desaparece el agente lesivo, los detritus celulares se eliminan de la zona y las clulas especializadas destruidas poseen capacidad para volver a crecer o regenerarse. Si las clulas lesionadas no pueden regenerarse o la lesin local es tan intensa que ha destruido totalmente la arquitectura tisular, la restitucin completa del tejido no siempre ser posible. En tal caso, la respuesta tisular consiste en reparar la zona lesionada sustituyndola por un tejido de cicatrizacin no especializado, proceso denominado reparacin fibrosa. Este es el final ms frecuente de una lesin tisular importante. Si el agente lesivo persiste (sobre todo sise trata de una infeccin) y la destruccin tisular contina, los intentos de reparacin fibrosa y las respuestas inmunitarias se producen al mismo tiempo, proceso conocido como inflamacin crnica. Sea cual sea la evolucin final de la lesin tisular, la respuesta inicial se denomina inflamacin aguda o reaccin inflamatoria aguda. Esta respuesta es relativamente inespecfica y sus funciones principales son las de eliminar los tejidos muertos, proteger frente a la infeccin local y facilitar el acceso del sistema inmunitario a la zona afecta.
57

La inflamacin aguda es la respuesta tisular precoz ms frecuente frente a la lesin y destruccin tisular
La respuesta inflamatoria aguda posee tres funciones principales: 1. La zona afecta es ocupada por un material transitorio denominado exudado inflamatorio agudo. Este exudado aporta protenas, lquido y clulas de los vasos sanguneos a la zona lesionada para poner en marcha las defensas locales. Si existe un agente infeccioso (p. ej.. una bacteria) en la zona lesionada, puede ser destruido y eliminado por los componentes del exudado. El tejido lesionado puede ser desintegrado y parcialmente licuado, y los detritus eliminados de la zona lesionada. Algunos linfocitos.
Todos estos componentes salen de la sangre a consecuencia de los cambios que se producen en los vasos sanguneos de los tejidos supervivientes alrededor de la zona lesionada. Estos cambios y las respuestas vascular v celular de la inflamacin aguda se muestran esquemticamente en la figura 5.2. En resumen, las fases son: 1. 2. 3. Pequeos vasos sanguneos adyacentes a la zona de tejido lesionada se dilatan inicialmente, con aumento del flujo sanguneo, por lo que este se hace ms lento. Las clulas endoteliales se hinchan y se retraen parcialmente con lo que ya no forman un revestimiento interno completamente intacto. Los vasos pierden liquido, permitiendo la salida de agua, sales y algunas protenas de pequeo tamao del plasma a la zona lesionada (exudacin). Una de las principales protenas que escapan es el fibringeno, que es una pequea molcula soluble. Los neutrfilos polimorfonucleares circulantes inicialmente se adhieren a las clulas endoteliales hinchadas (marginacin) y luego emigran activamente a travs de la membrana basal vascular (emigracin), pasando a la zona tisular lesionada. Ms tarde, un pequeo nmero de monocitos sanguneos (macrfagos) emigran de forma similar, al igual que lo hacen algunos linfocitos.
2. 3.
La respuesta inflamatoria aguda es controlada por la produccin y difusin de mensajeros qumicos derivados tanto de los tejidos lesionados como del exudado inflamatorio agudo. De estos mediadores de la inflamacin aguda nos ocuparemos en una seccin posterior (vase pg. 65). tras haber presentado las caractersticas de la inflamacin aguda.
4.
5.
Efectos clnicos de la inflamacin aguda

Los cuatro efectos cardinales de la inflamacin aguda fueron descritos hace casi 2000 aos por Celso: Rubor (enrojecimiento) Calor Dolor Tumor (hinchazn)
El flujo y la permeabilidad vascular local se modifican en la inflamacin aguda

Los principales cambios vasculares en la inflamacin aguda son el retardo del flujo y la dilatacin de los vasos, as como el aumento de la permeabilidad de sus paredes. que permite la difusin de protenas grandes y lquido. Los principales cambios estructurales de las paredes vasculares y los factores que median en el aumento de la permeabilidad se describen en la seccin sobre mediadores qumicos de la inflamacin (vase pg. 65).
El enrojecimiento y el calor de la inflamacin aguda son consecuencia de la vasodilatacin y el aumento del flujo sanguneo en la parte inflamada, y la hinchazn se debe a la acumulacin de exudado, especialmente a un componente lquido. El dolor se debe a vanos factores, entre ellos la presin sobre las terminaciones nerviosas por la hinchazn y al efecto directo de ciertos factores qumicos liberados para mediar en la respuesta. Cuando la hinchazn y el dolor son importantes, se produce una impotencia funcional, parcial o completa, de la estructura inflamada.
La fibrina del exudado inflamatorio agudo puede facilitar el movimiento celular

La fibrina es la protena filamentosa larga e insoluble, formada por la polimerizacin de numerosas molculas de fibringeno, una protena plasmtica precursora, soluble y de menor tamao. El fibringeno sale de los vasos junto con el liquido y las sales, polimerizndose en filamentos de fibrina insolubles una vez fuera de la luz vascular, debido a la activacin de la cascada de la coagulacin. Se piensa en general que la red de filamentos de fibrina impedira la emigracin de microorganismos y formara un armazn que puede ayudar a la emigracin de neutrfilos y macrfagos por la zona lesionada, No obstante, no existe ninguna prueba real de que esas sean las funciones precisas de la red.
El exudado inflamatorio agudo procede de los vasos locales

El exudado inflamatorio agudo est formado por: Lquido con sales y una elevada concentracin de protenas, incluidas inmunoglobulinas. Fibrina, una protena filamentosa insoluble de alto peso molecular. Muchos neutrfilos polimorfonucleares derivados de los leucocitos sanguneos. Algunos macrfagos, clulas fagocitarias que derivan de los monocitos sanguneos.
58

macrfagos. El lquido tambin permite la difusin de mediadores del proceso inflamatorio, sobre todo de los precursores procedentes del plasma (vase pg. 66). Si existe inmunidad frente a un organismo invasor las inmunoglobulinas del exudado actan como opsoninas para su fagocitosis por los neutrfilos (vase ms adelante). El lquido del exudado no permanece esttico, sino que est constantemente circulando desde los vasos locales, a travs del espacio extracelular del tejido lesionado, para ser reabsorbido por los linfticos. Este mayor flujo de linfa lleva antgenos a los ganglios locales y facilita el desarrollo posterior de una respuesta inmunitaria especfica.
En la inflamacin aguda son tambin necesarias reacciones celulares

Los principales acontecimientos celulares de la inflamacin aguda, todos ellos provocados por mediadores qumicos, son los siguientes: El endotelio normalmente inactivo tiene que ser activado para posibilitar la adherencia de los neutrfilos. Los neutrfilos normalmente inactivos deben ser activados a fin de que desarrollen su capacidad para matar y fagocitar bacterias y para generar mediadores inflamatorios. Los neutrfilos tienen que desarrollar la capacidad de moverse activamente de forma dirigida, desde los vasos hasta la zona de lesin tisular.
Los neutrfilos son las principales clulas efectoras en la inflamacin aguda

Los neutrfilos son las principales clulas mediadoras de los efectos de la inflamacin aguda.. Si la lesin tisular es leve. basta con los neutrfilos circulantes de la sangre. Si la lesin tisular es extensa, se liberan neutrfilos, incluidas algunas formas inmaduras, de la mdula sea para aumentar el nmero total de neutrfilos sanguneos. Para que se mantenga el aporte de neutrfilos, factores de crecimiento producidos por el proceso inflamatorio estimulan la divisin de precursores mieloides en la mdula sea, aumentando as la produccin de esas clulas.
El liquido del exudado inflamatorio agudo transporta nutrientes, mediadores e inmunoglobulinas

Es lgico suponer que la presencia de lquidos y sales puede diluir o tamponar cualquier toxina producida localmente en una zona de lesin tisular, pero es poco ms lo que sabemos sobre sus funciones precisas en la reaccin inflamatoria aguda. La glucosa y el oxgeno pueden difundir hacia la zona de inflamacin para mantener a los
59

PUNTOS CLAVE: Neutrfilos Producidos a partir de la maduracin de clulas precursoras en la medula sea. Son los leucocitos ms numerosos de la sangre, y su nmero aumenta en la inflamacin aguda. Corta vida media una vez activados en los tejidos. Mviles (ameboides) y capaces de pasar de los vasos a los tejidos. Sus movimientos pueden ser dirigidos, atrados por quimiotaxis (vase fig. 5.3). Fagocitan deforma activa (vase fig. 5.5). Contienen grnulos ricos en diversas proteasas. Generan radicales libres para matar a las bacterias fagocitadas. Son una fuente de cido araquidnico para facilitar la produccin de prostaglandinas. La produccin de neutrfilos en la mdula sea es estimulada por citoquinas generadas en la respuesta inflamatoria. agregacin plaquetarias.
Los neutrfilos se adhieren a las clulas endoteliales antes de emigrar

La adhesin de los neutrfilos al endotelio los hace agregarse a lo largo de las paredes vasculares en un proceso denominado marginacin. Tras la marginacin, los neutrfilos emigran a travs de las paredes vasculares hacia los tejid9s circundantes en un proceso denominado emigracin, como muestra la figura 5.3.
La activacin del endotelio es un proceso bsico en la inflamacin aguda

El endotelio de los vasos locales es activado tanto por los productos de la lesin tisular como por citoquinas. Esto induce la expresin de molculas de adhesin celular de superficie, que interaccionan con molculas complementarias en la membrana celular de los neutrfilos. En el recuadro de la pgina siguiente se resumen algunos de los factores implicados en la activacin de las clulas endoteliales, junto con su papel en la marginacin de neutrfilos. El endotelio se modifica de modo que sea pegajoso para los neutrfilos, segregue factores mediadores de vasodilatacin y estimule la adhesin y la
60

Los neutrfilos son atrados a la zona de lesin tisular por mediadores qumicos
El movimiento de los neutrfilos desde la luz vascular hasta la zona lesionada es mediado por sustancias conocidas como factores quimiotcticas, que difunden a partir de la zona de lesin tisular. Los principales factores quimiotcticos para neutrfilos se recogen en los Puntos clave sobre mediadores (vase pg. 67). Estos factores se unen a receptores en la superficie de los neutrfilos y activan sistemas de segundos mensajeros, estimulando un aumento del calcio citoslico, con el consiguiente montaje de las especializaciones citoesquelticas implicadas en la motilidad.
Activacin endotelial en la inflamacin aguda

El endotelio juega un papel vital como barrera fsica frente a la difusin del plasma fuera de los vasos, adems de ser fuente de muchas molculas reguladoras, Debido a su extensin y a la constante secrecin de sustancias mensajeras, el endotelio ha sido denominado el mayor rgano endocrino del cuerpo. Los principales factores segregados por el endotelio son: xido ntrico y prostaglandinas, que inducen la relajacin vascular e inhiben la agregacin plaquetaria. Endotelina, tromboxano A2 y angiotensina II, que producen constriccin vascular. El factor de crecimiento PGDF estimula la formacin de inhibidores, por ejemplo, sustancias similares a la heparina.
estimula la adhesin de los neutrfilos y las clulas linfoides. La molcula de adherencia celular vascular 1 (VCAM-1) estimula la adherencia de las clulas linfoides y monocticas.
Al mismo tiempo, otros mediadores de la inflamacin, especialmente el fragmento C5a del complemento, inducen una mayor expresin de molcula de adhesin celular complementarias en los neutrfilos (complejo CD11/CD18) Por tanto, en la inflamacin aguda el endotelio se ve modificado metablicamente para producir factores vasoactivos (sobre todo PAF y xido ntrico), as como para hacerse pegajoso para los neutrfilos.
En su estado normal, el endotelio proporciona una superficie que impide la agregacin y la desgranulacin plaquetaria. El equilibrio de factores segregados es una de los principales determinantes del control del flujo sanguneo regional. En la inflamacin aguda este equilibrio se modifica y aumenta la sntesis de una molcula derivada de lpidos y conocida como factor de activacin plaquetaria (PAF), que aumenta la permeabilidad vascular, as como la sntesis de xido ntrico, que estimula la vasodilatacin de adherencia celular, lo que permite la adherencia de los neutrfilos. Adems de modular los factores segregados, las propiedades de la superficie del endotelio se ven modificadas en la inflamacin aguda (fig. 5.4). IL-1 y TNF aumenta la expresin de molculas de adherencia en el endotelio, especialmente de Pselectina. La molcula de adhesin endotelial leucocitaria 1 (ELAM-1 o E-selectina) estimula la adhesin de los neutrfilos. La molcula de adhesin intercelular 1 (ICAM-1)
61

El sndrome de respuesta inflamatoria sistmica es una enfermedad aguda cuyas principales manifestaciones se deben a la activacin sistmica del endotelio. Esto conduce a vasodilatacin generalizada, agregacin plaquetaria y disfuncin orgnica secundaria diseminada. especialmente en riones, hgado, pulmones y corazn. La principal situacin clnica en que se manifiesta este sndrome es en la septicemia por bacterias gramnegativas. Su patogenia se debe a una activacin endotelial inadecuada mediada por citoquinas. Mientras se realizan nuevos descubrimientos sobre la patogenia de este sndrome; se ensayan tratamientos como el bloqueo de los receptores de IL-l o la administracin de anticuerpos neutralizantes del TNF. se produce una emigracin masiva asociada a destruccin celular se forma una sustancia lquida densa denominada pus, que contiene detritus celulares necrticos, neutrfilos vivos y muertos y, a veces, microorganismos.
Los neutrfilos matan microorganismos y destruyen tejidos lesionados

El leucocito polimorfonuclear neutrfilo est dotado de un gran numero de grnulos citoplasmticos lisosmicos ricos en enzimas proteoliticas capaces de destruir clulas y materiales de la matriz extracelular. Los neutrfilos poseen tambin un gran potencial fagocitario y pueden ingerir activamente grmenes patgenos, que despus sern destruidos por las enzimas lisosmicas y por mecanismos que generan radicales libres txicos. La figura 5.5 muestra la fagocitosis por neutrfilos.
Los neutrfilos son clulas fagocitarias de vida corta

La desventaja de los neutrfilos es que su vida es corta y sobreviven slo unas pocas horas en los tejidos. Por tanto. el aporte de neutrfilos a una zona lesionada debe ser mantenido constantemente. Cualquier zona de lesin tisular contiene gran nmero de neutrfilos con actividad fagocitaria, mezclados con restos de neutrfilos muertos. Los neutrfilos, al morir. liberan algunas de sus enzimas lisosmicas en el tejido circundante, y estas enzimas pueden continuar actuando fuera de la clula. destruyendo protenas estructurales y licuando parcialmente el tejido. Los neutrfilos son estimulados para emigrar en mayor nmero cuando la lesin tisular se debe a una invasin bacteriana, ya que muchos productos bacterianos son poderosas sustancias quimiotxicas. Esta emigracin a gran escala es especialmente beneficiosa porque los neutrfilos no slo destruyen el tejido lesionado, sino que tambin fagocitan y matan las bacterias causales. Cuando
62

Los macrfagos intervienen modestamente en la inflamacin aguda
Un componente menor del exudado inflamatorio agudo es el formado por macrfagos derivados de los monocitos de la sangre circulante, que emigran a la zona lesionada ms tarde que los neutrfilos. Al principio de la inflamacin aguda se hallan en pequeo nmero pero, con el tiempo, ste aumenta para facilitar la eliminacin de material muerto. Tienen actividad fagocitaria y poseen potentes sistemas para matar bacterias. Debido a su capacidad de metabolismo oxidativo, sobreviven mucho ms tiempo que los neutrfilos. Adems de su funcin fagocitaria, los macrfagos poseen funciones secretoras, produciendo factores de crecimiento y citoquinas que median en algunos de los fenmenos de la respuesta inflamatoria. Tambin favorecen la reparacin tisular. Los macrfagos poseen funciones ms importantes en la inflamacin crnica (vase pg. 72).
Los abscesos se forman por una destruccin tisular local

Si una zona de necrosis tisular es extensa y su causa es una bacteria formadora de pus (pigena), puede formarse un absceso agudo. Un absceso es una masa de tejido necrtico, con neutrfilos muertos y viables suspendidos en el lquido producido por la destruccin del tejido por las enzimas neutroflicas. En sus fases iniciales est rodeado por una capa de exudado inflamatorio agudo y se denomina absceso agudo (vase fig. 5.9); a partir de esta fase puede seguir creciendo si las bacterias logran sobrevivir, proliferar y causar necrosis. Si el absceso agudo crece lentamente, o no crece, el exudado inflamatorio agudo que forma la pared del absceso es sustituido gradualmente por tejido cicatricial. La zona central de tejido lesionado no es erradicada y los detritus celulares todava contienen bacterias viables proliferativas, que siguen siendo capaces de lesionar tejidos'. nos hallamos ante un absceso crnico.
PUNTOS CLAVE: Exudado inflamatorio agudo Procede de los vasos sanguneos locales. Contiene liquido y electrolitos. Con tiene protenas, especialmente fibringeno/fibrina e inmunoglobulinas. Transporta mediadores qumicos de la inflamacin a la zona lesionada. Contiene neutrfilos, que son las principales clulas implicadas en la inflamacin aguda.
La inflamacin aguda puede ser perjudicial

Paradjicamente, el proceso inflamatorio agudo, que trata de proteger y reparar, a menudo produce una enfermedad grave e incluso la muerte. Como ejemplo, en los dos casos frecuentes comentados a continuacin, los sntomas y complicaciones de la enfermedad son consecuencia del proceso inflamatorio agudo. En la epiglotitis aguda, la infeccin de las vas respiratorias superiores por la bacteria, Haemophilus produce una inflamacin aguda. El intenso paso de exudado hacia las partes blandas de la submucosa larngea puede originar un estrechamiento de la va area tan intenso que comprometa la respiracin. En ltimo trmino, la respuesta inflamatoria aguda frente a la infeccin puede causar la muerte por asfixia. En la meningitis aguda (fig. 5.6), la infeccin de las leptomeninges por bacterias induce una respuesta inflamatoria aguda. Aunque las bacterias pueden ser de baja patogenicidad y no producir apenas por si mismas lesin tisular, la respuesta inflamatoria aguda origina trombosis de los vasos sanguneos locales y dificulta la perfusin de la corteza cerebral, provocando graves daos cerebrales. De este modo, la respuesta inflamatoria aguda frente a la infeccin produce lesiones ms graves que el organismo infeccioso al que trata de combatir.
La composicin del exudado inflamatorio agudo es variable

La proporcin relativa de los componentes de la respuesta inflamatoria aguda varia segn la localizacin y la causa de la respuesta inflamatoria. Cuando predominan los neutrfilos y el material se licua formando pus, el exudado se denomina purulento. Si abunda la fibrina, como suele ocurrir en relacin con superficies serosas (p. ej., superficie de pericardio, pulmn o peritoneo), el exudado se denomina fibrinoso. Cuando el principal componente es liquido el exudado se denomina seroso.
Las figuras 5.6, 5.7 y 5.8 muestran ejemplos de exudados purulento, fibrinoso y seroso.
Ms adelante veremos muchos otros ejemplos y sus implicaciones clnicas.
63
64

qumicos de la inflamacin son importantes, ya que el proceso puede modificarse con tratamiento farmacolgico para reducir al mnimo sus efectos no deseados y potencialmente perjudiciales. Los mediadores proceden de clulas o del plasma (fig. 5.10). Los derivados del plasma llegan a la zona lesionada con el exudado inflamatorio. Son principalmente protenas precursoras que son activadas por enzimas proteoliticas y que una vez activadas suelen tener una vida media corta. En los tejidos son rpidamente inactivadas por diversos sistemas enzimticos o de limpieza. La histamina es el principal mediador preformado de la inflamacin. Liberada por mastocitos, basfilos y plaquetas, provoca una dilatacin transitoria de las arteriolas, aumenta la permeabilidad de las vnulas y es la causa primera del aumento de la permeabilidad vascular en la primera hora que sigue a la lesin. Las prostaglandinas y los leucotrienos derivan del cido araquidnico por sntesis local. Este cido graso de cadena larga es liberado de las membranas celulares por la activacin de la enzima fosfolipasa A2.
Mediadores celulares de la inflamacin aguda Almacenados Histamina Sntesis activa Prostaglandinas Leucotrienos Factor activador de las plaquetas Citocinas xido Ntrico Mediadores de la inflamacin aguda derivados del plasma Sistema de la cinina Va de la coagulacin Sistema tromboltico Va del complemento Bradicinina Factor de Hageman activado Plasmima C3a, C3b y C5a
La inflamacin aguda es dirigida por mediadores qumicos

Se han reconocido muchos factores que median y dirigen los fenmenos de la inflamacin aguda. Estos mediadores
Fig. 5.10 Principales grupos de mediadores implicados en la inflamacin aguda.
65

El cido araquidnico se metaboliza siguiendo dos vas principales 1. La va de la ciclooxigenasa produce: tromboxano A2 (TXA2), que agrega las plaquetas y produce vasoconstriccin; prostaciclina (PGI2), que inhibe la agregacin plaquetaria y dilata los vasos, y prostaglandinas estables (PGE2, PGF, PGD2) que producen vasodilatacin y aumentan la permeabilidad vascular. La PGE2 produce tambin dolor. La va de la lipoxigenasa produce leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) que producen vasoconstriccin y aumentan la permeabilidad de las vnulas. El leucotrieno LTB4 estimula la adhesin de los leucocitos al endotelio. para los neutrfilos e induce molculas de adherencia de las clulas endoteliales. C345, que es quimiotctico para los neutrfilos. C3b, que opsoniza bacterias y facilita su fagocitosis por neutrfilos.
2.
El factor activador de las plaquetas (PAF) es sintetizado por mastocitos/basfilos y su liberacin puede ser estimulada por IgE. Tambin lo sintetizan plaquetas, neutrfilos, monocitos y clulas endoteliales. Se trata de un compuesto fosfolpido especializado que produce vasoconstriccin, aumento de la permeabilidad vascular y agregacin plaquetaria y es por lo menos mil veces ms potente que la histamina. Tambin estimula la sntesis de metabolitos del cido araquidnico. Las citocinas son polipptidos producidos por linfocitos y monocitos activados. Las principales citocinas que participan en la inflamacin aguda son interleucina-l (ILI). interleucina 8 (IL-8) y factor alfa de la necrosis tumoral (TNF). Son responsables de: Induccin de molculas de adhesin celular en el endotelio. Induccin de sntesis de PGI2 (prostaciclina). Induccin de sntesis de PAF. Fiebre, anorexia y estimulacin de la sntesis heptica de protenas de fase aguda. Estimulacin de la proliferacin y actividad secretora de los fibroblastos. Atraccin de neutrfilos a la zona lesionada (IL-8).
Las cininas son pequeos pptidos derivados de precursores plasmticos mediante divisin proteolitica. El sistema es activado por una de las protenas de la coagulacin, el factor de Hageman (factor XII) activado; ste divide el pptido precalicreina en calicreina. Esta estimula la formacin, a partir de un ciningeno de alto peso molecular, de bradicinina que, adems de ser un potente mediador del aumento de la permeabilidad vascular, produce dolor y activa el sistema del complemento. La va de la coagulacin es la responsable de la coagulacin sangunea a travs de la formacin de fibrina a partir del fibringeno. El factor XII (factor de Hageman) es activado en el exudado inflamatorio cuando entra en contacto con el colgeno fuera de los vasos. Entonces estimula el deposito de fibrina, activa el sistema de las cininas y estimula tambin el sistema tromboltico. Cuando el fibringeno se convierte en fibrina, se forman fibrinopptidos; stos aumentan la permeabilidad vascular, adems de ser quimiotcticos para los neutrfilos. La va tromboltica. La plasmina (enzima generada por el activador del plasmingeno derivado del endotelio por accin de la bradicinina) es una enzima proteoltica con varias funciones en la inflamacin: Activa el sistema del complemento. Activa el factor de Hageman. Lisa la fibrina para formar productos de degradacin de la fibrina, que aumentan la permeabilidad vascular.
El xido ntrico es una pequea molcula sintetizada localmente por el endotelio y los macrfagos a travs de la actividad de una enzima, la sintetasa del xido ntrico. Es un potente vasodilatador y aumenta la permeabilidad vascular. Como importante intermediario de oxgeno reactivo, tambin puede mediar en la muerte de clulas y bacterias. El sistema del complemento agrupa a una serie de protenas plasmticas con funciones importantes en la inmunidad y la inflamacin. Existe una cascada de activacin, producindose numerosos pptidos intermedios activados. Los principales productos que participan en la inflamacin aguda son: C3a, que aumenta la permeabilidad vascular al liberar histamina de mastocitos/plaquetas. C5a, que aumenta la permeabilidad vascular al liberar histamina de mastocitos/plaquetas, es quimiotctico
En la inflamacin aguda estos factores actan de forma concertada para producir los cambios estructurales y funcionales de la misma.
Tratamiento farmacolgico de la inflamacin aguda

La respuesta inflamatoria aguda puede tratarse con frmacos antiinflamatorios, que impiden la produccin de los mediadores fundamentales de la inflamacin. Los esteroides inhiben la actividad de la fosfolipasa A2, limitando la produccin de cido araquidnico y, por tanto, la formacin de sus metalbolitos. Aspirina e indometacina inhiben la va de la ciclooxigenasa e impiden la produccin de prostaglandinas y tromboxano A2.
66

PUNTOS CLAVE: Mediadores de la inflamacin aguda Vasodilatacin Aumento de la permeabilidad Adhesin de los neutrofilos Quimiotaxia de los neutrfilos Fiebre Dolor Necrosis tisular Histamina, prostaglandinas, xido ntrico Histamina, C3a, C5a, bradicinina, leucotrienos, PAF xido ntrico IL-1, TNFa, PAF LTB4, C5a C5a, LTB4, componentes bacterianos IL-1, TNF, prostaglandinas Prostaglandinas, bradicinina Contenido de los grnulos lisosmicos de los neutrfilos
Medicina de laboratorio
Los principales datos clnicos del proceso inflamatorio agudo son: Malestar general. Fiebre. Dolor, generalmente localizado en la zona inflamada, por ejemplo, la fosa iliaca derecha en la apendicitis aguda. Pulso rpido. Los anlisis de laboratorio suelen mostrar: Aumento del recuento de neutrfilos en sangre perifrica. Aumento de la velocidad de sedimentacin eritrocitaria (VSE). Aumento de la concentracin de protenas de fase aguda en sangre. Normalmente existen en pequea concentracin, pero sta aumenta enormemente en respuesta a una inflamacin aguda. Son producidas por el hgado e inducidas por IL-1 circulante. Algunas de ellas, principalmente la protena C reactiva, pueden ser medidas en sangre para el seguimiento del proceso inflamatorio.
Radicales libres generados por neutrfilos
permeabilidad de los pequeos vasos tras una lesin tisular (fig. 5.11). Toxinas y agentes fsicos pueden producir necrosis del endotelio vascular, provocando escapes anormales (escape vascular no mediado). Mediadores qumicos de la inflamacin aguda pueden producir retraccin de lasa clulas endoteliales, con aparicin de huecos intercelulares (escape vascular mediado).
Los trabajos experimentales han reconocido tres patrones de salida del lquido intravascular, que se producen en diferentes momentos tras la lesin. Una respuesta inmediata que es transitoria, dura 30-60 minutos y es mediada por la accin de la histamina sobre el endotelio. Una respuesta tarda que comienza a las 2-3 horas de la lesin y dura hasta 8 horas. Es mediada por factores sintetizados por clulas locales, por ejemplo, bradicinina, factores derivados del complemento y factores liberados de neutrfilos muertos. Una respuesta inmediata que se prolonga durante ms de 24 horas y que se observa si ha existido necrosis directa del endotelio, por ejemplo, por una quemadura o una toxina qumica.
Factores implicados en la permeabilidad vascular en la inflamacin aguda

Existen dos mecanismos para el aumento de la
En la enfermedad es probable que se activen las tres respuestas, con una respuesta inmediata prolongada en el centro de la lesin y respuestas mediadas en la zona situada entre los tejidos lesionados y los sanos.
67
5. RESPUESTAS TISULARES A LA LESIN EVOLUCIN DE LA REACCIN INFLAMATORIA AGUDA

En circunstancias favorables, la reaccin inflamatoria aguda puede combatir una lesin y preparar el terreno para la cicatrizacin. La evolucin de la reaccin depende de la eliminacin del exudado inflamatorio y de su sustitucin por clulas regeneradas del tipo original (restitucin) o por tejido cicatricial (reparacin fibrosa). Los posibles resultados finales se resumen en la figura 5.12. virtualmente la estructura original, con lo que puede recuperarse la funcin normal. Este proceso, denominado resolucin, es obviamente el mejor resultado posible pero, desgraciadamente, no es frecuente. En la mayora de los casos el estroma de sostn se lesiona y cura formando una cicatriz. La regeneracin celular se limita a ciertos tipos. Las clulas nerviosas y las del msculo cardaco no pueden dividirse, por lo que cualquier prdida es permanente. Las clulas del hgado y el rin normalmente no se dividen, pero tras una lesin si pueden hacerlo para reemplazar a las clulas perdidas. Otras clulas, como los epitelios de superficie, se dividen constantemente y poseen una gran capacidad regenerativa en caso de lesin.
Se produce una resolucin cuando la alteracin de la arquitectura tisular ha sido mnima y las clulas pueden regenerarse
En algunos casos, aunque tenga lugar una amplia destruccin celular, la lesin de los tejidos de sostn es mnima, Se forma un exudado inflamatorio agudo que, al resolverse, deja el estroma de sostn intacto, aunque faltan las clulas epiteliales. El exudado puede eliminarse de la zona inflamada mediante una combinacin de licuefaccin por enzimas procedentes de los neutrfilos (con reabsorcin del lquido hacia los linfticos) y fagocitosis de los restos slidos por macrfagos.
La neumona lobular como ejemplo de resolucin de un exudado

La neumona lobular es un tipo de inflamacin aguda del pulmn. Se debe a la lesin producida por la existencia de ciertos tipos de bacterias patgenas en los alvolos. La presencia de bacterias y de toxinas excretadas por ellas produce la muerte de las clulas epiteliales (neumocitos de tipos 1 y 2), los cuales revisten los espacios alveolares. La respuesta del organismo consiste en producir un exudado inflamatorio agudo. Los componentes de este exudado inflamatorio agudo (lquido, sales, fibringeno/fibrina, otras protenas, neutrfilos y macrfagos) salen de la red capilar que rodea a los sacos alveolares y pasan a la luz alveolar. Al desarrollarse la infeccin, el aire es sustituido por exudado en muchos alvolos (vase fig 5.7b). Este cambio tiende a extenderse rpidamente a todos los sacos areos de un lbulo concreto del pulmn (por eso se llama neumona lobular), con prdida del intercambio gaseoso del paciente en una proporcin considerable. Es importante que, aunque mueren las clulas que revisten los alvolos, las estructuras de sostn y vasculares del pulmn permanecen intactas. En condiciones favorables, especialmente si el paciente es tratado con antibiticos, los neutrfilos del exudado fagocitan y destruyen todas las bacterias causales, momento en el que puede comenzar el proceso de resolucin. Las enzimas liberadas por los neutrfilos destruyen protenas estructurales (p. ej., fibrina) y restos de clulas muertas, haciendo el exudado muy fluido. Parte de ste es expulsado con el esputo al toser, pero puede ser reabsorbido en su mayora hacia la red capilar alveolar o hacia el sistema linftico pulmonar. Los macrfagos fagocitan los residuos no digeridos, pasan al sistema linftico y llegan a los ganglios linfticos regionales.
Las clulas lesionadas se regeneran, rehaciendo
68

Al mismo tiempo, las clulas madre epiteliales supervivientes se dividen para volver a revestir los espacios areos alveolares, diferencindose en nuevas clulas alveolares de tipo 1 y 2. La resolucin slo puede tener lugar si las clulas daadas pueden dividirse y volver a poblar la zona lesionada. Una vez eliminado el exudado de los espacios areos alveolares y regeneradas las clulas epiteliales, puede comenzar de nuevo el intercambio gaseoso. Si este proceso de resolucin de un exudado inflamatorio (vase fig. 5.13) no se produce, generalmente por tratarse de una lesin estructural ms grave del tejido de sostn, finalmente se formar una zona de tejido cicatricial en el pulmn. PUNTOS CLAVE: Resolucin El resultado final es el restablecimiento de una estructura y funcin normales sin cicatriz. El exudado inflamatorio agudo es eliminado por licuefaccin y fagocitosis. El tejido de sostn debe estar intacto. Las clulas lesionadas deben ser capaces de regenerar.
La organizacin y reparacin de la inflamacin aguda curan mediante cicatrizacin de tejido colgeno

Cuando se ha producido una lesin estructural considerable del tejido de sostn, la reconstruccin no se consigue mediante resolucin del exudado, sino a travs de un proceso conocido como organizacin y reparacin, que concluye con la formacin de una cicatriz. La secuencia de los cambios producidos se muestra en forma de esquemas e imgenes histolgicas en la figura 5.14, de este modo: Capilares preexistentes del tejido no lesionado forman nuevos capilares en forma de brotes hacia la zona lesionada, que tambin es infiltrada por macrfagos, fibroblastos y miofibroblastos. Los macrfagos fagocitan el exudado inflamatorio y el tejido muerto, Los tejidos lesionados son sustituidos por un tejido de granulacin vascular, formado por una frgil red de capilares, macrfagos y clulas de sostn interconectados (figs 5.14b y c). Se produce un crecimiento progresivo de fibroblastos y miofibroblastos, y el defecto tisular es rellenado por la red capilar, fibroblastos proliferativos y algunos macrfagos residuales (tejido de granulacin fibrovascular) (figs. 5.14d y c) Al continuar proliferando los fibroblastos y activarse la sntesis de colgeno, muchos de los capilares neo formados desaparecen, mantenindose un nmero menor de canales vasculares que conectan la zona lesionada con la zona normal que la rodea y proporcionan nutrientes para los fibroblastos. Algunos de los vasos persistentes adquieren msculo liso en sus paredes y se convierten en vnulas y arteriolas funcionales. Los espacios entre vasos se llenan progresivamente de fibroblastos que sintetizan colgeno (tejido de granulacin fibroso). Los fibroblastos se ordenan de forma que depositan colgeno segn un patrn uniforme, en una direccin que proporciona la mxima. resistencia frente a las tensiones fsicas que debe soportar. Es frecuente la contraccin de la zona de tejido de granulacin, lo que se debe en parte a las propiedades contrctiles de los miofibroblastos. As disminuye el tamao de la zona lesionada. La produccin de colgeno denso por los fibroblastos forma una cicatriz de colgeno.
69
70

Cuando los fibroblastos ya han sintetizado suficiente colgino para rellenar el defecto, quedan en estado de reposo, en el que muestran un citoplasma escaso y un ncleo alargado en forma de huso (figs. 5.14f y g). Estos fibroblastos inactivos se conocen como fibrocitos. El proceso por el cual el exudado inflamatorio es sustituido por tejido de granulacin se denomina organizacin del exudado; aquel por el cual el tejido de granulacin es, a su vez, sustituido por una cicatriz fibrosa se denomina reparacin fibrosa.
Las heridas tambin curan mediante organizacin, reparacin y formacin de cicatriz

La curacin de las heridas, incluidas las quirrgicas, tambin se produce mediante organizacin y formacin de tejidos de granulacin y cicatricial. La situacin ideal para la cicatrizacin es la de una herida quirrgica con las superficies adyacentes estrechamente unidas con material de sutura. La figura 5.15 muestra un ejemplo clsico de herida suturada. La caracterstica principal de este tipo de curacin es la existencia de un espacio muy estrecho entre los tejidos adyacentes, con una cantidad mnima de tejido muerto, limitado a los mismos bordes de la herida. Cuando hay una extensa prdida de clulas se produce un gran defecto tisular, que debe rellenarse con tejido de granulacin. Dado que la lesin es grande, la respuesta inflamatoria en los bordes de la herida suele ser intensa y, al ser necesaria una gran cantidad de tejido de granulacin, la cicatrizacin tarda mucho tiempo. No obstante, el tamao final de la cicatriz de colgeno disminuye por contraccin de la herida al curar Los miofibroblastos se contraen en la fase de formacin del tejido de granulacin, y este proceso, denominado contraccin de la herida puede disminuir la superficie de una herida abierta hasta un 10% de su tamao original. La curacin de superficies muy aproximadas entre s se ha denominado cicatrizacin por primera intencin; la de heridas abiertas se denomina a veces cicatrizacin por segunda intencin. La diferencia entre ambas se debe a la cantidad de relleno necesario para reparar el defecto tisular, mis que a caractersticas mecnicas especiales.
Da 1
Aparecer neutrfilos en los bordes de la incisin y se produce una respuesta inflamatoria aguda a cada lado del estrecho espacio formado por la incisin, con tumefaccin, enrojecimiento y dolor en la zona de la herida. Las clulas epiteliales del borde de la herida sufren mitosis y comienzan a emigrar a travs de aquella. Da 2 Los macrfagos comienzan a infiltrar el espacio de la incisin ya destruir la fibrina. La continuidad de la superficie epitelial se restablece en forma de una fina capa superficial. Da 3 El tejido de granulacin comienza a invadir el espacio de la incisin. La continuidad de la superficie epitelial es reforzada por el engrosamiento de la capa epitelial. Da 5 El espacio de la incisin se rellena de tejido de granulacin vascular, con depsito progresivo de colgeno. El epitelio superficial adquiere su grosor normal. La respuesta inflamatoria aguda de los bordes de la herida comienza a atenuarse y disminuyen la tumefaccin y el enrojecimiento de los tejidos circundantes. Da 7 Suelen retirarse las suturas de la herida cutnea. La herida posee aproximadamente un 10% de la resistencia de la piel normal a la tensin. Da 10 Aumenta la proliferacin de fibroblastos y la deposicin de colgeno en el tejido de granulacin del espacio de la incisin, lo que fortalece la herida. Da 15 La deposicin de colgeno sigue las lneas de tensin tisular, El tejido de granulacin pierde parte de su vascularizacin, pero sigue siendo ms rosado que los tejidos adyacentes. Da 30 La herida posee un 50% de la resistencia de la piel normal a la tensin. 3 La herida adquiere un marino del 80% de la meses resistencia de la piel normal a la tensin. Su aspecto es slo un poco ms vascular que la piel adyacente. El aclaramiento completo de la cicatriz dura varios meses ms. Fig. 5.15 Fases de la cicatrizacin de una herida cutnea suturada. Una nutricin inadecuada dificulta la reparacin. Para la sntesis de colgeno son necesarias protenas, adems de vitamina C y cinc. La isquemia tisular dificulta mucho la reparacin. La infeccin de los tejidos produce una lesin tisular continua, con la consiguiente respuesta inflamatoria aguda continua.
En la curacin influyen factores locales y sistmicos

Muchos factores que pueden encontrarse tanto en el transcurso de la inflamacin como durante la curacin de la herida, dificultan los procesos de organizacin y reparacin.
71

Los cuerpos extraos (incluidas grandes zonas de tejido muerto) retenidos en la zona de lesin tisular actan como caldo de cultivo para la infeccin, favoreciendo la inflamacin. Esto justifica el desbridamiento quirrgico del material necrtico en heridas grandes. Los esteroides entorpecen la formacin de tejido de granulacin y sus efectos inmunosupresores pueden predisponer a la infeccin local. La exposicin a radiaciones reduce la capacidad de reparacin local, por ejemplo, una herida en una zona de radioterapia previa cicatrizar mal. La diabetes se asocia a una mala curaci6n de las heridas por varias razones, entre ellas la sensibilidad a enfermedades vasculares e isquemia y el aumento de la sensibilidad a las infecciones. La denervacin de una zona dificulta su curacin. Favorecen la curacin: Eliminacin de tejidos muertos para facilitar la aposicin de tejidos sanos. Administracin de los antibiticos adecuados en caso de infeccin.
Fenmenos celulares en la cicatrizacin de heridas

Hay cinco fenmenos en la curacin por organizacin y reparacin. Vasos locales: 1. Son estimulados (angiognesis) para formar prolongaciones
(mitognesis y quimiotaxis); fibroblstico bsico (angiognesis, mitognesis, quimiotaxis); de transformacin (fibrognesis), IL-1, y el factor de necrosis tumoral (fibrognesis). Las molculas de la matriz extracelular facilitan la adherencia celular y actan como seales, influyendo sobre la diferenciacin y el crecimiento, por ejemplo, la fibronectina aumenta en los tejidos durante la cicatrizacin e interviene en la adherencia de capilares proliferativos y fibroblastos, adems de aumentar su respuesta al factor de crecimiento fibroblstico bsico. Como parte del proceso de fortalecimiento de una herida, el colgeno segregado madura. La base molecular de esta maduracin son la degradacin y el aumento de enlaces cruzados. La degradacin implica la secrecin de metaloproteinasas por las clulas de sostn que degradan el colgeno. El tipo molecular de colgeno segregado al formarse el tejido de granulacin es el tipo III, que ms adelante es sustituido mediante su degradacin y secrecin de colgeno de tipo I.
Clulas de sostn locales: 2. Se dividen para formar fibroblastos y miofibroblastos (mitognesis) 3. Emigran hacia la zona de lesin tisular (quimiotaxis y motilidad). 4. Segregan colgeno (fibrognesis). 5. Produce enzimas que degradan el colgeno (remodelacin). Los factores de crecimiento peptdicos estimulan la angiognesis, promueven la divisin y emigracin celular y estimulan la sntesis de colgeno. Son ejemplos los factores de crecimiento: derivado de plaquetas
Las lesiones cerebrales curan mediante proliferacin de astrocitos y no por formacin de cicatrices colgenas
Las lesiones cerebrales no suelen repararse mediante proliferacin de fibroblastos, sino por proliferacin de las clulas de sostn del cerebro, es decir, de los astrocitos. El tejido necrtico es eliminado y sustituido por lquido, con formacin de una lesin qustica que est rodeada de fibras gliales compactas producidas por los astrocitos y se denomina cicatriz glial o gliosis astroctica. Los cambios producidos tras una lesin del tejido cerebral se describen ms detalladamente en el captulo 19.
extracelular colgena altamente especializada conocida como osteoide, que se mineraliza a continuacin para formar hueso. La mezcla de tejido de granulacin fibroso y hueso en desarrollo, que recibe el nombre de callo, une los extremos del hueso roto. En fases posteriores, el callo es remodelado para recuperar la estructura normal del hueso previa a la fractura. Los detalles de la reparacin de fracturas se exponen en el captulo 22.
INFLAMACIN CRNICA
Cuando un estimulo nocivo persiste, no es posible la reparacin completa y se produce una inflamacin crnica
La secuencia de lesin tisular inflamacin aguda exudado organizacin del exudado tejido de granulacin cicatriz fibrosa slo se produce cuando el estmulo nocivo es de corta duracin y no persiste. En tal caso, los cambios que conducen a la formacin de la cicatriz son consecutivos.
Una cicatriz fibrosa seria una solucin inadecuada en las lesiones seas
Cuando un hueso se lesiona, generalmente con fractura, la cicatrizacin colgena por si sola no es bastante fuerte para reparar el hueso. Aunque la fractura sea sufre los mismos procesos de organizacin, formacin de tejido de granulacin y proliferacin fibroblstica, una proliferacin osteoblstica adicional produce una matriz
72

Si el estmulo nocivo persiste, los procesos de necrosis tisular, organizacin y reparacin se producen de forma simultnea. Adems de la inflamacin aguda, se activan defensas especficas del sistema inmunitario alrededor de la zona lesionada y los tejidos son infiltrados por clulas linfoides activadas. El examen histolgico de una zona afecta mostrar restos celulares necrticos, exudado inflamatorio agudo, tejido de granulacin vascular y fibrosis, clulas linfoides, macrfagos y cicatriz colgena. Esta fase, denominada inflamacin crnica, persistir hasta que el estmulo lesivo se elimine o neutralice. estmago y duodeno (lcera pptica crnica).
La lcera peptdica crnica ejemplifica los principios bsicos de tu Inflamacin crnica

El revestimiento del tracto alimentario superior est normalmente protegido de loa efectos adversos del cido clorhdrico diluido y de las enzimas proteolticas producidas por la mucosa gstrica para digerir los alimentos. Si los mecanismos protectores fallan, el cido y las enzimas destruyen el epitelio y el estroma de sostn (causan una lcera) en la pared del tracto alimentario, generalmente el estmago o duodeno. Este estimulo lesivo es persistente, ya que el estomago produce continuamente cido y enzimas. La lesin tisular desencadena una reaccin inflamatoria, con formacin de exudado junto al cido nocivo en la luz gstrica. En las profundidades de la lcera, ms all de la zona de cido, se producen intentos para organizar el exudado y se forma un tejido de granulacin, que ms tarde progresa a cicatriz colgena. En una lcera establecida todos estos procesos ocurren al mismo tiempo, La lcera pptica crnica es, por tanto, un ejemplo le inflamacin crnica producida por la persistencia del estimulo lesivo. La figura 5.16 muestra esquemticamente los factores que intervienen en una lcera pptica. La figura.5.17 muestra las posibles evoluciones de dicha lcera, que dependen de si la respuesta reparadora es vigorosa o las respuestas destructivas causan daos progresivos. El objetivo; del tratamiento de la lcera pptica es facilitar la reparacin; esto se lleva a cabo eliminando o reduciendo en gran medida el estmulo lesivo, es decir, reduciendo el cido y las enzimas segregadas.
La inflamacin crnica es un equilibrio entre reparacin y lesin tisular continua

La inflamacin crnica es el resultado de un equilibrio entre destruccin tisular progresiva por una parte y, por otra, erradicacin del estimulo lesivo, seguida de reparacin y formacin de cicatriz (fig 5.16). Si el estmulo nocivo es neutralizado o erradicado, no se produce ms necrosis tisular y la respuesta reparadora contina hasta la cicatrizacin completa. Si el estmulo nocivo no puede ser erradicado ni neutralizado, el equilibrio entre lesin y reparacin tisular se mantiene en una situacin de estancamiento y persistir la inflamacin crnica, a menudo durante muchos aos. Durante este tiempo el equilibrio puede alterarse, generalmente por cambios de factores locales o sistmicos en el paciente.
En la figura 5.17 se presentan algunos de los resultados finales posibles en relacin con un ejemplo de ulceracin crnica, inducida por el cido gstrico, en
73
Los mecanismos inmunolgicos dominan las respuestas celulares en la inflamacin crnica

Aunque los neutrfilos son las clulas efectoras principales en la inflamacin aguda, en la crnica lo son las clulas linfoides y los macrfagos, lo que refleja una respuesta inmunolgica tisular frente al agente lesivo.
En la inflamacin crnica los macrfagos no slo actan como clulas fagocitarias (eliminando y destruyendo restos celulares), sino que se activan para realizar otras funciones inmunolgicas y secretoras. Dado que linfocitos, clulas plasmticas y macrfagos estn invariablemente presentes en las reacciones inflamatorias crnicas, a veces se les conoce como clulas inflamatorias crnicas (fig. 5.18).
74

PUNTOS CLAVE: Inflamacin crnica Predisposicin por factores que impiden la eliminacin de un estimulo lesivo. La lesin tisular, la inflamacin aguda. el tejido de granulacin, la reparacin y la respuesta inmunolgica se producen a la vez. Se asocia a una respuesta inmunolgica tisular, reconocible por el infiltrado linfocitario. La inflamacin crnico se resuelve finalmente por cicatrizacin. Puede desarrollarse tras uno inflamacin aguda o ser la respuesta primaria frente o ciertos estmulos, por ejemplo, frente o a la tuberculosis. Los factores predisponentes son: estmulo lesivo persistente (p. ej cido gstrico en la ulcero pptica), respuesta inadecuada del husped frente a la infeccin y enfermedad autoinmune persistente (p. ej, enfermedades reumticas, colitis ulcerosa crnica).
El macrfago es una clula efectora clave en la inflamacin crnica

Los macrfagos son una de las clulas efectoras principales de la inflamacin crnica y poseen varias funciones. Los monocitos inactivos son convertidos en macrfagos funcionales por seales trficas, de las cuales la mejor caracterizada es el interfern . La morfologa de los macrfagos activados se modifica. especialmente al desarrollarse el aparato subcelular de sntesis proteica. Estas clulas desarrollan un citoplasma voluminoso, fase en la que se conocen como clulas epitelioides. Adems, es frecuente la fusin de macrfagos activados. formndose clulas gigantes histiocticas multinucleadas. Tras su activacin, los macrfagos poseen funciones fagocticas y secretoras en la defensa frente a agentes nocivos y son importantes en la inmunidad mediada por clulas, por ejemplo, en la presentacin de antgenos. Segregan: Mediadores de la inflamacin aguda, sobre todo factor activador de plaquetas y metabolitos del cido araquidnico. Metabolitos de oxigeno altamente reactivos, que participan en la destruccin de bacterias y clulas. Proteasas y enzimas hidrolticas, que disuelven el material extracelular. Esto es especialmente importante para la funcin macrofgica que consiste en eliminar material daado de las zonas lesionadas. Citocinas, IL-l y TNF. Estas sustancias estimulan la proliferacin de fibroblastos y la sntesis de colgeno, importantes en cualquier respuesta reparadora. Factores de crecimiento (PGDF, EGF, FGF). Estas sustancias estimulan el crecimiento de vasos sanguneos y la divisin y emigracin de los fibroblastos.
Las reacciones inflamatorias granulomatosas se producen cuando la fagocitosis por neutrfilos es inadecuada para neutralizar el agente causal
En ciertas enfermedades la respuesta inflamatoria aguda, dominada por neutrfilos. es transitoria y rpidamente sustituida por una reaccin celular de base inmunitaria, que se caracteriza por cmulos de macrfagos y linfocitos, Los macrfagos suelen formar grupos denominados granulomas. Por eso, a este patrn se le denomina, con frecuencia inflamacin granulomatosa. Es un ejemplo de respuesta inflamatoria crnica, en la cual la persistencia del agente lesivo hace que se produzca lesin tisular, inflamacin y reparacin al mismo tiempo. Algunos estmulos lesivos que respuestas inflamatorias granulomatosas son: provocan
Microorganismos de baja patogenicidad intrnseca pero que estimulan una respuesta inmunolgica. El grupo ms importante son las micobacterias, que son grmenes patgenos intracelulares con un revestimiento resistente de lipoproteina por fuera de la membrana celular. Las micobacterias ms importantes en patologa humana son el Mycobacterium tuberculosis (responsable de la tuberculosis) y el M. leprae (responsable de la lepra). Material extrao inerte depositado en los tejidos. Como el material no es viable, las enzimas neutroflicas son incapaces de destruirlo y permanece en los tejidos produciendo irritacin. Pueden ser materiales exgenos que se introducen en los tejidos (p. ej., polvo inorgnico inhalado por los pulmones) y materiales endgenos fuera de lugar o depositados en grandes cantidades (p. ej., cristales de urato precipitado en la gota (vase pg. 491) y queratina que ha escapado de quistes epidermoides traumatizados).
75

Ciertos hongos no pueden ser eliminados adecuadamente por los neutrfilos y estimulan reacciones granulomatosas. Factores desconocidos, por ejemplo, en la sarcoidosis (vase pg. 502). aguda inicial es sustituida por un patrn de inflamacin crnica, dominada por cmulos de macrfagos, reclutados por las citoquinas. El tipo de respuesta inmunitaria desencadenado por la TB se denomina hipersensibilidad de tipo IV.
La tuberculosis es un ejemplo de inflamacin granulomatosa

El patrn ms frecuente de tuberculosis humana (TB) es el pulmonar. El microorgamsmo M. tuberculosis llega por inhalacin a los espacios alveolares del pulmn, pero tambin afecta a otros tejidos, como veremos en los captulos de patologa especial de este libro. Una vez en el pulmn, las micobacterias estimulan una respuesta inmunolgica transitoria pero intensa, que se manifiesta por la sensibilizacin de las clulas T para producir citoquinas. Los neutrfilos son inadecuados para luchar contra estos microorganismos, ya que sus paredes celulares son resistentes a la destruccin y, al cabo de unas tres semanas, una vez presentadas las bacterias al sistema inmunitario, la respuesta inflamatoria
Los granulomas de la TB se denominan tubrculos

En el contexto de la TB, los agrupamientos de macrfagos, o granulo mas, se suelen denominar tubrculos. Cada tubrculo posee una zona de necrosis tisular caseosa en su centro. Esta se caracteriza por su homogeneidad y por no mostrar ni sombra de la estructura tisular original. Entre los restos necrticos existen micobacterias viables. Macroscpicamente este tejido necrtico se parece al queso fresco, de ah su nombre descriptivo de necrosis caseosa. No se conoce la causa de la necrosis central de los tubrculos, ya que no se observa en el centro de los granulomas producidos por otros grmenes.
75

Un tubrculo est formado por macrfagos activados rodeados por clulas linfoides y fibroblastos
La figura 5.19 muestra la estructura de un granuloma tuberculoso tpico. Alrededor de la zona central de necrosis caseosa se observa un cmulo de grandes macrfagos activados, Histolgicamente, esta activacin funcional se manifiesta por la presencia de un citoplasma granular abundante y plido, rico en retculo endoplsmico y con un aparato de Golgi prominente. Debido a una ligera similitud con algunas clulas epiteliales, se acu el trmino de clulas eptelioides para estos macrfagos. Algunos de los macrfagos activados se fusionan para formar grandes clulas multinucleadas (policariones macrofgicos) con muchos ncleos ordenados en la periferia y una gran masa citoplasmtica central. En la TB estos macrfagos gigantes se denominan clulas de Langhans. Alrededor de la zona de macrfagos que rodea la necrosis caseosa central se encuentra una corona de linfocitos, que refleja la respuesta inmunolgica ante la presencia de micobacterias. Al persistir el tubrculo, aparecen algunos fibroblastos en la corona de linfocitos y por fuera de ella, atrados por las citoquinas segregadas por los macrfagos activados. La TB es ms grave en pacientes con mala inmunidad natural, como desnutridos, indigentes y, cada vez ms, marginados de los pases occidentales. Los inmunosuprimidos por el SIDA o por el tratamiento de trasplantes de rganos tambin corren un alto riesgo. Es preocupante la aparicin de nuevas cepas de M. tuberculosis resistentes a tratamientos antituberculosos previamente eficaces, por lo que la enfermedad est cobrando importancia de nuevo. La tuberculosis pulmonar muestra patrones tisulares distintos segn el nivel de inmunidad del husped. Si no ha habido exposicin previa al organismo, la enfermedad sigue un patrn denominado tuberculosis primaria. Si el paciente ha estado previamente expuesto y est sensibilizado al organismo, sigue un patrn denominado tuberculosis secundaria. Si ha habido exposicin, pero la respuesta inmunitaria es anormal (p. ej., por inmunosupresin), se desarrolla el patrn de la TB primaria.
En la TB primaria la lesin pulmonar inicial permanece pequea, pero la infeccin se disemina a los ganglios linfticos peribronquiales
Cuando se produce por vez primera una infeccin TB (p. ej., en la infancia), los organismos son inhalados y proliferan en los alvolos de la periferia del pulmn, generalmente justo por debajo de la pleura (Foco de Ghon, fig. 5.20). Aunque los grmenes son de baja patogenicidad intrnseca, ocasionan muerte celular en el tejido pulmonar adyacente. Se produce una respuesta inflamatoria aguda ineficaz. que no logra destruir las bacterias. Entonces stas
La evolucin del tubrculo depende de la respuesta inmunolgica del husped

Debido a que M. tuberculosis es resistente a la destruccin, las infecciones tienden a ser crnicas y persistentes, siendo difciles de erradicar por los mecanismos naturales de defensa. La evolucin de los tubrculos depende del equilibrio entre dos grupos de factores contrarios: los que predisponen a la extensin de la infeccin y los que predisponen a su contencin, o a la curacin y erradicacin de la infeccin. Los factores que predisponen a la extensin de la infeccin son: Ingestin de un gran nmero de organismos muy virulentos. Mala respuesta inmunolgica, por ejemplo, debido a malnutricin, juventud extrema, edad avanzada, enfermedades intercurrentes o tratamiento inmunosupresor.
Los factores que predisponen a la contencin o erradicacin son: Ingestin de un pequeo nmero de organismos poco virulentos. Buena respuesta inmunolgica, por ejemplo, buena salud, inmunidad estimulada por inmunizacin. Administracin de los antibiticos indicados.
77

son transportadas basta los ganglios locales del bujo pulmonar, donde tambin proliferan. Tras unas 3 semanas se desarrolla una respuesta inmunitaria y las clulas T activadas reclutan macrfagos en pulmn y ganglios con la consiguiente aparicin de inflamacin granulomatosa y caseificacin. Estos cambios iniciales pueden no originar sntomas significativos, y el resultado final de la infeccin depender del equilibrio entre la respuesta del husped frente a la enfermedad y la virulencia y el nmero de grmenes. la infeccin a los campos pulmonares ms alejados (vase fig. 5.23), donde se desarrollan lesiones granulomatosas caseosas confluentes. Este tipo de evolucin se conoce como consuncin galopante y suele ser rpidamente letal.
La diseminacin de microorganismos por la sangre produce una TB miliar

Si el ganglio linftico caseificante al crecer erosiona la pared de un vaso, los bacilos del tubrculo son transportados por el torrente sanguneo a muchas partes del cuerpo, incluido el resto del pulmn, produciendo una tuberculosis miliar (fig. 5.24).
El complejo primario se cura en la mayora de los casos, con desarrollo de inmunidad frente a la TB
En la gran mayora de los casos el foco de Ghon y los granulomas caseificantes de los ganglios linfticos cicatrizan por depsito de colgeno alrededor de los tubrculos. La lesin cicatricial comprende una zona de cseum central rodeado por una pared de colgeno denso (vase fig. 5.21). Con frecuencia se depositan sales de calcio en el colgeno, como tambin lo hacen a veces en el material caseoso. Una vez expuesto el sistema inmunolgico a M. tuberculosis el paciente queda sensibilizado frente al microorganismo. La enfermedad no progresa, porque los grmenes estn confinados a la cscara de colgeno. Hay que destacar que pueden permanecer bacterias viables emparedadas dentro del complejo primario cicatrizado (tuberculosis latente).
Excepcionalmente, el complejo primario progresar en pacientes con mala inmunidad natural

En pacientes incapaces de desarrollar una respuesta inmunitaria y reparadora vigorosa, las micobacterias siguen diseminndose, con crecimiento continuo de los granulomas caseosos en los ganglios linfticos (fig. 5.22). Conocida corno tuberculosis primaria progresiva, su diseminacin se produce al erosionar los ganglios en su crecimiento la pared de un bronquio o un vaso sanguneo de pared fina. El foco de Ghon suele permanecer pequeo aunque, excepcionalmente, puede romperse a travs de la pleura visceral, vertiendo organismos a la cavidad pleural, donde producen una pleuresa tuberculosa.
La diseminacin bronquial microorganismos produce bronconeumona tuberculosa
de
los una
Si un ganglio linftico infectado erosiona un bronquio, el material caseoso tuberculoso que contiene bacilos vivos pasa a bronquios y bronquiolos por gravedad, diseminando
78
En la TB secundaria la infeccin tuberculosa inicial se localiza en el vrtice de un lbulo pulmonar superior, con escasa afectacin ganglionar
En la TB secundaria, los grmenes pueden adquirirse exgenamente o a partir de complejos primarios cicatrizados. Una lesin apical (a menudo llamada foco de Assmann) comienza como un pequeo granuloma
tuberculoso caseificante. Es histolgicamente similar al foco de Ghon, con una zona central de necrosis caseosa rodeada por una respuesta inflamatoria granulomatosa. En la mayora de los casos la destruccin pulmonar produce cavitacin. Los ganglios linfticos apenas se ven afectados, ya que la diseminacin de grmenes a los ganglios linfticos es impedida por una respuesta de hipersensibilidad tisular intensa. La evolucin de la infeccin depende totalmente de lo que ocurra con el foco de Assmann.
79

En los adultos, la TB secundaria cura por fibrosis alrededor de la masa granulomatosa caseificante
En los adultos con una respuesta inmunolgica enrgica, la curacin de la lesin apical sigue exactamente el mismo proceso que en el foco de Ghon (fig. 5.25). Por tanto, la lesin contiene una zona central de material necrtico caseoso, rodeada por un tabique colgeno grueso y denso en el que suelen depositarse sales de calcio. As se logra contener la infeccin y la diseminacin de los grmenes. No obstante, si la pared fibrosa se rompe, esta tuberculosis latente puede producir una infeccin diseminada mucho ms tarde (tuberculosis fibrocaseosa reactivada). lbulos inferiores.
La diseminacin hematgena de los grmenes puede producir infecciones de rganos aislados

A veces slo un pequeo nmero de bacilos escapa del tubrculo al torrente sanguneo y, si las defensas del husped son eficaces, la mayora de ellos mueren. Sin embargo, por razones an mal conocidas, algunos bacilos se establecen en rganos especficos, donde permanecen latentes pero proliferando durante muchos aos, para causar una enfermedad franca ms adelante, a menudo despus de que se han curado las lesiones pulmonares y ganglionares iniciales. Esto se conoce como tuberculosis metasttica o tuberculosis aislada y afecta principalmente a los siguientes rganos: glndulas suprarrenales, rin (vase pg. 338), trompas de Falopio (vase pg. 376), epiddimo (vase pg. 350), cerebro y meninges (vase pg. 413), y huesos y articulaciones.
Las lesiones tuberculosas pueden reactivarse mucho tiempo despus de su aparente curacin
En algunos pacientes, tras el tabicamiento colgeno de un foco primario o secundario, las defensas inmunitarias se desvanecen (generalmente debido a inmunosupresin o malnutricin) y las micobacterias escapan hacia el pulmn circundante. Ah pueden proliferar con rapidez, produciendo necrosis tisular, con nueva caseificacin y reaccin inflamatoria granulomatosa. En pacientes debilitados, la infeccin puede progresar rpidamente y por lo general es letal. Se denomina TB pulmonar reactivada y puede, como otros tipos, progresar a TB miliar o a bronconeumona tuberculosa. Esto pone de manifiesto la necesidad de mantener los procesos inmunitarios y reparadores adecuados para suprimir un estmulo lesivo persistente, en este caso una infeccin latente por micobacterias.
En los adultos con una mala respuesta inmunolgica, la TB secundaria progresa localmente, con riesgo de diseminacin a otros lugares
En los adultos con una mala respuesta inmunolgica, la lesin apical aumenta progresivamente y la necrosis caseosa destruye ms tejido. Como resultado se forma una gran masa caseosa, que es rodeada por una delgada reaccin celular que induce escaso colgeno para tabicar la lesin (tuberculosis pulmonar progresiva). Al crecer la lesin, tambin lo hace el riesgo de erosin de vasos sanguneos o vas areas. La liberacin de bacilos del tubrculo a un bronquio principal hace posible su eliminacin al exterior con las gotitas de la tos, al contagiarse la infeccin a otras personas (la denominada tuberculosis abierta) y la produccin de bronconeumona TB al pasar los bacilos a
Otros tipos de micobacterias causan diferentes patrones de infeccin

Como la TB pulmonar, otras enfermedades micobacterianas se caracterizan por una respuesta granulomatosa inflamatoria crnica, con escasa induccin de respuesta inflamatoria aguda. Entre ellas estn:
80

La lepra (M. leprae) es una lesin crnica indolente, principalmente de la piel. Si la inmunidad es buena, puede producir una reaccin similar a la granulomatosa de la TB. Si la inmunidad es deficiente, se produce una proliferacin intracelular generalizada de grmenes en las clulas fagocitarias. La TB bovina (M. bovis) se manifiesta como una infeccin tuberculosa de los ganglios linfticos cervicales, y es debida a la ingestin de leche de vacas infectadas. M. marinum produce lesiones cutneas crnicas, generalmente en las manos (granuloma de la piscifactora o granuloma de la piscina). M. scrofulaceurn produce tumefaccin de los ganglios linfticos del cuello, de forma similar a la TB bovina, especialmente en nios. M. avium-intracellulare es cada vez ms frecuente en pacientes con SIDA, en los que se caracteriza no tanto por una reaccin granulomatosa (ya que el sistema inmunitario est inactivado), como por la gran cantidad de grmenes que proliferan en los macrfagos en muchos rganos, de forma similar a la lepra lepromatosa. Este organismo puede producir tambin una enfermedad granulomatosa caseificante clsica en el pulmn, similar a la TE pulmonar por M. tuberculosis. frecuencia en la clnica son: Material de sutura no reabsorbible empleado en ciruga. Los polvos de talco (usados en los guantes del cirujano durante las operaciones quirrgicas) inducen a veces granulomas de talco, con una partcula de talco silceo en el centro de cada uno. Fragmentos de material vegetal, por ejemplo, fragmentos de espinas.
PUNTOS CLAVE: Tuberculosis Producida por M. tuberculosis. El germen induce una respuesta de hipersensibilidad de tipo IV. Su marcador histolgico es la inflamacin granulomatosa caseificante. El principal lugar de infeccin son los pulmones. La infeccin pulmonar en la infancia comprende el foco de Ghon y la afeccin ganglionar (complejo primario). La infeccin en la vida adulta produce un foco de Assmann. La diseminacin hematgena produce tuberculosis miliar. La diseminacin bronquial produce bronconeumona tuberculosa. La enfermedad puede reactivarse posteriormente si la respuesta del husped se debilita, por ejemplo, por inmunosupresin.
OTRAS CAUSAS DE INFLAMACIN GRANULOMATOSA

La inflamacin granulomatosa puede ser una respuesta tisular frente a algunos materiales extraos
Los materiales extraos (inorgnicos u orgnicos) introducidos en los tejidos suelen desencadenar una reaccin predominantemente macrofgica, ya que los neutrfilos no pueden fagocitarlos y destruirlos. A veces se forman alrededor del material agregados granulomatosos claramente definidos, con clulas gigantes, pero habitualmente el cmulo de macrfagos es irregular y mal definido. El material extrao puede ser endgeno o exgeno. Los materiales endgenos ms frecuentes son: Queratina, procedente de quistes epidrmicos traumatizados. Cristales de urato, en pacientes gotosos con depsitos de urato en partes blandas. Colgeno alterado y degenerado, en la necrobiosis lipoidea cutnea y en los ndulos reumatoides. Elastina alterada y degenerada, en las paredes de arterias afectadas por arteritis de clulas gigantes.
La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa de etiologa desconocida

En la sarcoidosis se forman granulomas aislados con clulas gigantes histiocitarias, principalmente en ganglios linfticos, pulmones, hgado, bazo y piel, aunque tambin afecta en ocasiones a otros rganos (p. ej., cerebro y hueso). Histolgicamente, los granulomas recuerdan a los de la TB, aunque nunca existe verdadera caseificacin. Los granulomas son mltiples y aumentan lentamente de tamao, hacindose a menudo confluentes. La causa de la enfermedad es desconocida. Los pacientes suelen tener sntomas clnicos relacionados con la afeccin pulmonar, o una tumefaccin evidente de ganglios linfticos. Las clulas gigantes multinucleadas de la sarcoidosis contienen a veces concreciones esfricas calcificadas y laminadas (cuerpos de Schaumann o cuerpos asteroides). La enfermedad es lentamente progresiva, pero con frecuencia cura por s misma y los granulomas, previamente celulares, se hacen cada vez ms pequeos y colgenos. Cuando ha habido una afeccin pulmonar importante, esta fase de cicatrizacin puede producir fibrosis pulmonar generalizada. Todo esto se expondr en el capitulo 23.
Los materiales exgenos suelen llegar a los tejidos como consecuencia de traumatismos, aunque algunas partculas pueden ser inhaladas, con produccin de una reaccin granulomatosa en los pulmones (p. ej., berilio). Los materiales que se observan con ms
81
6. FACTORS GENTICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD
6
FACTORES GENETICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD
En este captulo se presenta un breve esbozo de las anomalas del desarrollo y los factores genticos que influyen en la enfermedad. Tipo Mecanismo Ejemplos frecuentes
TRASTORNOS DEL DESARROLLO

Los factores que inducen un desarrollo embriolgico anormal se conocen como teratgenos
La mayora de los factores teratgenos inducen un desarrollo anormal slo si la madre y el embrin son expuestos a ellos en una fase concreta del perodo embriolgico, generalmente durante los primeros 3 meses (primer trimestre) del desarrollo fetal, que es el perodo de transformacin embriolgica ms activa. La probabilidad de anomalas depende de: Dosis y duracin de la exposicin. Tiempo de exposicin. Susceptibilidad individual. Muchos factores han mostrado ser teratgenos en animales de experimentacin, pero, en general, inocuos en los seres humanos. Sin embargo, dado que con algunos factores ocurre lo contrario, la especificidad de especie hace que las pruebas de teratogenicidad de frmacos en los animales de laboratorio sea una especie de lotera. Los factores teratgenos ms importantes reconocidos en el ser humano son: Frmacos y productos qumicos; por ejemplo, talidomida, alcohol. Radiaciones ionizantes; por ejemplo, rayos X. Infecciones maternas; por ejemplo, toxoplasmosis, rubola, herpes simple, sfilis. Anomalas genticas/cromosmicas; por ejemplo, sndrome de Down, sndrome de Turner.
Falta total de Fallo precoz del Agenesia renal desarrollo del desarrollo de la (vase fig. 6.2) rgano totalidad o una (agenesia) parte de un primordium orgnico Desarrollo Probablemente se incompleto del debe a la rgano influencia de un (hipoplasia) teratgeno externo durante la fase de crecimiento del rgano Microcefalia (p. ej., teratogenicidad por el alcohol) Focomelia (p. ej., teratogenicidad por talidomida, v. fig. 6.3)
Organizacin Displasia renal Fallo de la tisular anormal (vase fig. 6.4) diferenciacin y (displasia) maduracin tisular organizadas Falta de fusin Los defectos Mielomeningocele embriolgica aparecen por Ectopia vesical (disrafia) falta de fusin (vase fig. 6.5) completa de primordia embriolgica Falta involucin de Estructuras Uraco persistente embrionarias Conducto tirogloso transitorias que persistente normalmente Sindactilia (vase involucionan no fig. 6.6) lo hacen
El fallo del desarrollo embriolgico normal suele ser evidente al nacer

En muchos casos, el error embriolgico es tan grande que el embrin no puede sobrevivir y muere poco despus de la fertilizacin. Las anomalas menos graves permiten el desarrollo del embrin hasta fases posteriores, pero el feto muere al final del embarazo o poco despus de nacer; un ejemplo de ello isla displasia renal bilateral (vase cap. 15).
Falta de Cilindros Atresia esofgica formacin de celulares slidos Atresia biliar luces (atresia) no sufren la (vase fig. 6.7) muerte celular programada en el centro para crear una luz. Desplazamiento Fallo de la Falta de descenso de rganos o migracin testicular tejidos(ectopia) normal de las clulas durante el desarrollo embrionario Fig. 6.1 Tipos de malformacin embriolgica.
82

Algunas anomalas embriolgicas no son inmediatamente letales pero producen enfermedades durante la vida. Por ejemplo, existen muchos trastornos embriolgicos que afectan al desarrollo adecuado del corazn; en algunos, la anomala no es inmediatamente fatal pero causa una enfermedad grave (p. ej., tetraloga de Fallot), mientras que otras son tan leves que resultan compatibles con una existencia normal (p. ej., un pequeo defecto septal auricular o ventricular). Algunas de las enfermedades congnitas ms frecuentes e importantes del corazn sern estudiadas en el captulo 8. En captulos posteriores de este libro se vern ejemplos de desarrollo embriolgico anormal en los diversos sistemas del organismo. En la figura 6.1 se detallan los patrones ms importantes de malformacin embriolgica.
83
FACTORES GENTICOS ENFERMEDAD
DE
LA
posibles el diagnstico prenatal y la prediccin fiable respecto a la herencia fetal de genes anormales de sus padres. Hasta que se identifiquen todos los genes relacionados con enfermedades, la gentica clsica y el consejo basado en el riesgo estadstico seguirn siendo parte importante de la prctica clnica.
El empleo de nuevas tcnicas de gentica molecular ha revolucionado toda la prctica mdica. Actualmente se reconocen tres niveles de desarrollo de la gentica humana; gentica clsica, citogentica y gentica molecular. Una descripcin completa de la gentica bsica, junto con los mecanismos detallados de los trastornos genticos y cromosmicos, queda fuera de los objetivos de este libro, por lo que remitimos a los lectores a alguno de los excelentes libros de texto publicados sobre gentica clnica.
La citogentica se basa en el anlisis de anomalas cromosmicas

La produccin de extensiones cromosmicas y la tincin de los cromosomas para poder observar sus bandas han permitido la observacin directa de anomalas en los cromosomas (fig. 6.8). Los dos tipos principales de anomalas observables con estas tcnicas son: Anomalas del nmero de cromosomas individuales. Anomalas estructurales de cromosomas individuales.
La gentica clnica se basa en el anlisis de rboles genealgicos y patrones de herencia

El anlisis clnico de las enfermedades de presentacin familiar ha permitido delimitar diferentes patrones de herencia. Aunque muchas enfermedades siguen los principios mendelianos de patrn dominante, recesivo y ligado al sexo, otras revelan un tipo de herencia sugestivo de patrn polignico o multifactorial. Cada vez se conocen ms formas de herencia materna, explicables por herencia a travs del ADN mitocondrial, en vez del nuclear. La importancia de la gentica clsica estriba en que permite aconsejar a las familias, basndose en la probabilidad estadstica de heredar una enfermedad determinada: El reciente desarrollo de tcnicas de gentica molecular puede a menudo reforzar este anlisis al permitir el diagnstico preciso de la enfermedad, mediante la identificacin de genes anormales. Actualmente son
Estos anlisis citogenticos son un aspecto importante de la investigacin mdica (vase pg. 90), y la identificacin de portadores permite dar consejo gentico a las familias con riesgo. Ms an, la identificacin de formas especficas de anomalas cromosmicas ayuda a establecer el pronstico de ciertos tumores, especialmente de las leucemias. Nuestro conocimiento sobre cmo las alteraciones del material gentico producen fenotipos anormales aumenta gracias a las tcnicas de gentica molecular. Hasta que se defina la naturaleza molecular de todos estos trastornos, los mtodos citogenticos seguirn siendo importantes en la clnica y en la investigacin.
84

molecular han demostrado que una misma situacin aparentemente bien definida puede esconder anomalas genticas de distintos tipos (heterogenicidad gentica molecular), lo que explica en parte la variabilidad observada en la expresin clnica de las enfermedades.
Actualmente podemos identificar trastornos genticos mediante tcnicas de gentica molecular

La tecnologa del ADN recombinante ha revolucionado el diagnstico y la investigacin de las enfermedades genticas. Las principales tcnicas permiten identificar y secuenciar genes individuales, as como crear sondas para usarlas en el diagnstico gentico molecular de enfermedades. El empleo de enzimas de restriccin especficas, junto con la tcnica de manchado de Southern (Southern blotting) para separar fragmentos de ADN, permiten identificar la correspondencia entre reas cromosmicas especficas y enfermedades, con lo que pueden estudiarse esas regiones para localizar determinados genes. La tcnica de amplificacin del ADN mediante la reaccin en cadena de la polimerasa ha logrado que las pruebas diagnsticas puedan realizarse con rapidez y con cantidades muy pequeas de material.
ANOMALAS CITOGENTICAS ENFERMEDAD
Un gameto haploide normal posee 22 autosomas y 1 cromosoma sexual La dotacin cromosmica normal (diploide) de la clula somtica humana consta de 46 cromosomas emparejados, con 44 autosomas y 2 cromosomas sexuales (XX en mujeres y XY en varones); la mitad procede del vulo materno haploide y la otra mitad del espermatozoide paterno haploide. As, tras la meiosis, el vulo materno haploide contiene 22 autosomas y un cromosoma X. Del mismo modo, el espermatozoide paterno fertilizante contendr 22 autosomas y un cromosoma X, o bien 22 autosomas y un cromosoma Y, y el sexo del embrin depender de qu tipo de espermatozoide fertilice el vulo. Para que la combinacin de los cromosomas salga bien es fundamental que la divisin meitica de los vulos y de los espermatozoides sea impecable. Sin embargo, la separacin anormal de los cromosomas durante la meiosis puede producir delecin, no disyuncin o translocacin de material cromosmico en los autosomas o en los cromosomas sexuales. La forma convencional empleada para describir la dotacin cromosmica de una clula al analizar su cariotipo se muestra en la figura 6.9.
Ciertos trastornos genticos pueden identificarse detectando productos gnicos anormales

Durante muchos aos, diversas anomalas genticas han sido diagnosticadas certeramente mediante la identificacin de productos gnicos anormales. Algunas de estas enfermedades han sido diagnosticadas in utero mediante pruebas prenatales basadas en la identificacin del producto anormal o en la falta de una actividad enzimtica especfica. Ejemplos de ello son la identificacin de hemoglobinas anormales en las hemoglobinopatas (p. ej., enfermedad de clulas falciformes), la identificacin de nios con fenilcetonuria (FCU) y la demostracin de la prdida de actividades enzimticas especficas en muchas de las enfermedades metablicas con acumulacin de metabolitos anormales (p. ej., las glucogenosis). Hay que destacar que las tcnicas de gentica
85

Los smbolos empleados para describir las principales anomalas estructurales de los cromosomas aparecen en la lista de la figura 6.11. La translocacin de parte de un cromosoma a otro se produce en la reconstruccin tras rotura (fig. 6.10a). La translocacin de material cromosmico es con frecuencia recproca, por lo que no hay ganancia ni prdida neta de material gentico en el portador, que es fenotpicamente normal. El problema en este tipo de anomala es que cuando tiene lugar la segregacin, dos juegos de material procedente de un cromosoma pueden terminar en el mismo gameto. Por ejemplo, la madre puede presentar una translocacin del cromosoma 21 al cromosoma 14. En tal caso, puede producirse un vulo con el cromosoma 21 normal, junto con el cromosoma 14 anormal que lleva material adicional del cromo soma 21. Si el gameto es fertilizado por un espermatozoide haploide normal, el gameto contendr tres ejemplares con material del cromosoma 21. La translocacin robertsoniana es una situacin especial en la cual la rotura de los cromosomas se produce cerca del centrmero de dos cromosomas, producindose un cromosoma muy grande y otro muy pequeo, que con frecuencia se pierde (fig. 6.10b). Los individuos afectados parecen poseer 45 cromosomas en su cariotipo. Como en otros tipos de translocacin, los problemas surgen en la gametognesis, con la formacin de gametos desequilibrados que contienen dos ejemplares del material cromosmico. Los cromosomas en anillo se asocian a prdida de material gentico. Constituyen una forma especial de prdida en la que un cromosoma, tras perder material de ambos extremos, se reconstruye formando un crculo (fig. 6.10c). Las inversiones se producen cuando un cromosoma se rompe por dos sitios. El fragmento resultante gira 180 y vuelve a integrarse en el mismo cromosoma. El sndrome de delecin ms frecuente es el del cri du chat (maullido de gato), provocado por la prdida de parte del cromosoma 5 (fig. 6.10d). Se acompaa de microcefalia, hipotona muscular y retraso mental, y el lactante afectado emite un lloro caracterstico (de ah el nombre de cri du chat), debido a una alteracin de la parte posterior de las cuerdas vocales verdaderas. Los cromosomas anormales surgidos gracias a los diversos tipos de translocacin son raros. Producen sndromes de trisomia funcional, y los ms frecuentes de ellos provocan los sntomas de los sndromes de Down, Edwards y Patau. Las translocaciones pueden asociarse a expresin gnica anormal, con formacin de tumores (vase cap. 4).
Las anomalas cromosmicas son causa frecuente de anomalas congnitas

Las alteraciones del nmero de cromosomas suelen deberse a no disyuncin (es decir, falta de separacin adecuada de los cromosomas emparejados durante la divisin celular) en las divisiones meiticas o mitticas. Los gametos con un solo par de autosomas (monosoma) no suelen sobrevivir y la mayora de los trastornos con alteracin del nmero de autosomas se deben a material cromosmico extra, especialmente trisomas (3 copias).
Las roturas y reuniones producen anomalas estructurales cromosmicas

Si se produce una rotura en el material cromosmico, ste puede recuperarse. Si se separa un fragmento, el material puede desaparecer (delecin), trasponerse a otro cromosoma (translocacin) o insertarse anormalmente (inversin), como se muestra esquemticamente en la figura 6.10.
86

el desarrollo embriolgico. Tipo Translocacin Smbolo Naturaleza t Dos cromosomas se rompen y se reparan intercambiando segmentos Delecin del Prdida de un segmento de un cromosoma Inversin inv Se producen dos roturas, el segmento central rota y se vuelve a unir Sitio frgil fra Porcin cromosmica con
tendencia a romperse Sitio Heterocrmico h Regin cromosmica que se tie de forma diferente al resto, tamao generalmente variable en de la
poblacin normal Duplicacin dup Duplicacin de un segmento de un cromosoma Anillo r Se produce por roture en los dos brazos, con prdida de ambos extremos y formacin de un anillo Fig. 6.11 Principales alteraciones estructurales de los cromosomas. Sabemos que algunas anomalas cromosmicas, especialmente las numricas, son ms frecuentes cuanto mayor es la edad de la madre.
La mayora de las nuevas anomalas genticas y cromosmicas no tienen una causa identificable
Dado que no conocemos las razones de la aparicin de la mayora de las aberraciones genticas nuevas, nos referimos a ellas como espontneas. A partir de observaciones realizadas tras las explosiones nucleares en Hiroshima y Nagasaki, sabemos que la exposicin a radiaciones ionizantes es un factor causante de mutaciones espontneas. Agentes qumicos y algunos virus inducen anomalas genticas en clulas en cultivos tisulares, pero no existen datos irrefutables de que posean este efecto en los seres humanos in vivo, aunque pueden inducir malformaciones congnitas al interferir en
Una anomala en un gameto haploide se transmite a todas las clulas hijas

Una anomala de la segregacin cromosmica durante la meiosis da lugar a gametos haploides con una dotacin cromosmica anormal. Si el gameto llega a formar una clula por fertilizacin, todas las clulas hijas se vern afectas.
87

Afortunadamente. muchos de esos gametos anormales son probablemente incapaces de participar en la fertilizacin y, si sta se produce, el feto suele morir in utero. (Una proporcin elevada de los fetos abortados espontneamente al comienzo del embarazo presentan anomalas cromosmicas.) Sin embargo, unos pocos fetos con dotacin cromosmica anormal sobreviven in utero, y crecen hasta llegar a su madurez reproductora. Como todas sus clulas presentan la anomala cromosmica, los gametos sern anormales y el trastorno cromosmico ser transmitido a la siguiente generacin. Ms adelante se expondrn los diversos patrones hereditarios. autosomas, por ejemplo, sndrome de Down (vase a continuacin) o en los cromosomas sexuales, por ejemplo, sndrome de Turner (vase pg. 90).
Las anomalas ms importantes del nmero de autosomas son las TRISOMAS

Una trisoma es aquella situacin en la que existen tres cromosomas d un mismo tipo, en vez del par normal. El ejemplo ms frecuente es la trisoma 21, que produce el sndrome de Down (fig. 6.12). En el sndrome de Down, el cromosoma 21 adicional suele ser el resultado de una no disyuncin (falta de separacin durante la meiosis) del cromosoma 21 al formarse el vulo materno haploide. La incidencia de este trastorno aumenta con la edad materna (1 de cada 3000 cuando la edad de la madre est por debajo de 30, 1 de cada 300 en mujeres de 35 a 40 aos y alrededor de 1 de cada 30 en mujeres mayores de 45). En un pequeo porcentaje de los casos el sndrome de Down se debe a translocacin o mosaicismo. La probabilidad de aparicin del sndrome de Down en los embarazos siguientes depende de si la anomala se ha producido por no disyuncin meitica (relativamente baja), por translocacin materna (alta) o por mosaicismo mittico (relativamente baja); esto es importante para el consejo gentico.
El MOSAICISMO es producido por una anomala cromosmica que surge durante la divisin mittica TRAS la fertilizacin
Un problema de la separacin cromosmica originado en el embrin tras la fertilizacin se transmite tan slo a las clulas hijas formadas tras producirse el defecto. La no disyuncin es la anomala cromosmica ms importante y la causa de los sndromes de mosaico ms frecuentes. El embrin resultante contiene, por tanto, al menos dos lneas celulares, y se conoce como mosaico. El mosaicismo puede implicar anomalas en los
88

La no disyuncin es la responsable del 95% de los casos, con un riesgo de recurrencia de alrededor del 1%. Cerca del 4% de los casos se deben a translocaciones: Translocacin robertsoniana 14;21. Recurrencia del 15% si la madre es la portadora y del 1% si el portador es el padre. Translocacin 21;22. Recurrencia del 15% si la madre es la portadora y del 5% si el portador es el padre. durante la divisin meitica de los gametos masculinos y femeninos. La divisin meitica en la gametognesis femenina debe producir dos clulas (vulos), ambas con un nico cromosoma X. La no disyuncin puede producir una clula con dos cromosomas X (XX) y uno sin ningn cromosoma sexual (-). La divisin meitica en la gametognesis masculina debe producir dos clulas (espermatozoides), uno con un cromosoma X nico y otro con un cromosoma Y nico. La no disyuncin puede producir uno con cromosomas X e Y y otro sin cromosomas sexuales (-).
Otras trisomas autosmicas son mucho ms raras (fig. 6.13) y representan el 1% de los casos.
Los sndromes ms importantes producidos por la no disyuncin de los cromosomas sexuales son: Sndrome de Turner (generalmente X-) (fig. 6.14), Sndrome de Klinefelter (generalmente XXY) (fig. 6.15).
Los trastornos del nmero de cromosomas sexuales se deben a no disyuncin

Las anomalas ms importantes del nmero de cromosomas sexuales se deben a no disyuncin de stos
Nombre Sndrome de Patau
Anomala cromosmica Sntomas Trisomia 13 Retraso mental Microcefalia y microftalmos Labio leporino y paladar hendido Anomalas cardacas, por ejemplo, comunicacin nterventricular (CIV) Pies anormales (planta en mecedora) Polidactilia
Sndrome de Edwards Trisoma 18
Retraso mental Hipotona/hipertona Deformidades de los dedos en flexin Anomalas cardiacas (p. ej., DTV) Pies anormales (planta en mecedora) Morfologa ceflica anormal (occipucio prominente) Pabellones auriculares de implantacin baja
Fig. 6.13 Trisomas autosmicas menos frecuentes.
89
El anlisis del cariotipo de los cromosomas suele realizarse en el diagnstico prenatal y en la investigacin de enfermedades durante la vida posnatal. En el diagnstico posnatal se consiguen clulas de los linfocitos sanguneos o mediante biopsia cutnea para obtener fibroblastos. En el diagnstico prenatal las clulas se obtienen por amniocentesis o biopsia de una vellosidad corinica. Las clulas se cultivan y se realiza una preparacin de los cromosomas. stos pueden teirse segn varios mtodos que producen un patrn de bandas, siendo el ms frecuente de ellos la tincin de Giemsa (bandas G). Cada vez se utilizan ms sondas de ADN para analizar la presencia de cromosomas o regiones
cromosmicas especficas. Las principales situaciones clnicas en las que es til comprobar si hay anomalas cromosmicas son: Prctica peditrica Anomalas congnitas o estados dismrficos. Retraso mental o dificultades de aprendizaje. Retraso del crecimiento. Falta de desarrollo sexual en la pubertad. Prctica obsttrica Infertilidad. Abonos espontneos recidivantes. Embarazos en mujeres mayores. Oncologa Neoplasias malignas, especialmente leucemias.
90
DEFECTOS GENTICOS Y ENFERMEDAD

Muchas enfermedades importantes se deben a anomalas de un nico gen o de pequeos grupos de genes, siendo normal el nmero de cromosomas. Tales defectos pueden expresarse como trastornos dominantes o recesivos segn un patrn hereditario mendeliano o requerir la coexistencia de factores ambientales para producir alteraciones patolgicas (herencia polignica o multifactorial, vase pg. 97).
cuando se halla slo en uno de los miembros del par (heterocigtica). Son posibles los siguientes patrones de herencia mendeliana de defectos de un nico gen: Herencia autosmica dominante (se expresa en heterocigotos). Herencia autosmica recesiva (SC expresa en homocigotos). Herencia recesiva ligada al sexo. Prcticamente todas las anomalas ligadas al sexo se asocian a genes del cromosoma X y, por tanto, se expresan principalmente en varones que slo poseen un ejemplar y no pueden compensarlo con un cromosoma X normal como las mujeres. Generalmente no se expresan en mujeres heterocigotas, que poseen un cromosoma X normal y otro anormal, aunque en algunos trastornos ligados a X puede haber portadoras sintomticas, por ejemplo, en la distrofia muscular de Duchenne (vase pg. 433). La herencia dominante ligada al sexo es muy rara.
Los defectos monognicos siguen diversos patrones mendelianos

Las enfermedades por defecto monognico pueden clasificarse segn dos criterios: Segn que el gen anormal se localice en uno de los 22 pares de autosomas (autosmica) o en los cromosomas sexuales (ligada al sexo). Segn que la enfermedad se produzca slo cuando el gen anormal est presente en los dos miembros del par de cromosomas (homocigtica) o pueda aparecer
91

PUNTOS CLAVE: Herencia autosmica dominante Tanto los homocigotos como los heterocigotos manifiestan la enfermedad pero la gran mayora son heterocigotos (como todos los individuos afectos de la fig. 6.16). Afecta por igual a varones y mujeres, por ejemplo., III, 4 y 5. Slo los individuos afectados pueden transmitir la enfermedad a sus hijos; los individuos sin sntomas clnicos no pueden transmitir la enfermedad (p. ej., II, 1). La enfermedad se transmite (como media) slo a la mitad de los hijos. La enfermedad aparece en todas las generaciones. En la herencia autosmica dominante el gen anormal causa la enfermedad en heterocigotos, en los que hay tambin un alelo normal Tericamente, en la herencia autosmica dominante el gen puede producir la enfermedad tanto en los homocigotos, donde el gen anormal est presente en los dos miembros de un par de cromosomas, como en los heterocigotos, donde slo un miembro del par de cromosomas posee el gen anormal. Dado que son muy raros los individuos homocigotos, el cruce habitual es entre un individuo homocigoto normal y un individuo heterocigoto afectado. Todos los individuos afectados son heterocigotos para la enfermedad y poseen un genotipo Aa para el gen implicado (A es el gen anormal, a su alelo normal), los individuos sanos presentarn un genotipo aa. Los gametos producidos por el varn afectado en la primera generacin (I) sern A y a y la mujer no afectada producir gametos a y a. As las posibles combinaciones tras la fertilizacin son las que muestra la figura 6.17.
Varias enfermedades importantes se deben a repeticiones consecutivas inestables de trinucletidos.

El anlisis gentico molecular de varios trastornos hereditarios ha revelado un factor comn en la anomala gentica subyacente. En la distrofia miotnica, la enfermedad de Huntington, la neuropata bulboespinal ligada a X, el sndrome del X frgil y la ataxia espinocerebelosa de tipo I se ha demostrado la presencia de repeticiones consecutivas de tres nucletidos, en el gen de la enfermedad de Huntington, situado en el cromosoma 4, existen hasta 100 trinucletidos, mientras que en sujetos normales la longitud de esta zona es de 9-34 nucletidos. En la enfermedad de Huntington y en la distrofia miotnica existe una correlacin inversa entre la longitud de la secuencia repetida y la edad de inicio de la
enfermedad. Este hallazgo explica el fenmeno clnico de la anticipacin, por el cual una enfermedad de herencia dominante se hace ms grave en cada generacin. Al aumentar la repeticin, la enfermedad empeora clnicamente y comienza antes. Descubrimientos recientes han sugerido tambin que los padres aparentemente no afectados podran poseer repeticiones en el lmite superior de la normalidad, lo que sugiere que la mutacin consiste en una amplificacin del gen. El sndrome del cromosoma X frgil, la causa ms frecuente de retraso mental (1 de cada 2000 nacimientos), tambin se debe a un mayor nmero de repeticiones de trinucletidos en la zona frgil del cromosoma X. Esta anomala puede observarse en el cariotipo en forma de una discontinuidad de tincin en el centro del brazo largo del cromosoma X.
92
La progenie afectada (aproximadamente, el 50%) es heterocigota (Aa) corno el progenitor afectado. Los homocigotos afectados (en este caso, AA) son raros, ya que slo pueden surgir del cruc entre dos heterocigotos afectados. Esto es improbable si la anomala es rara, pero las probabilidades aumentan silos padres son parientes. La figura 6.19 recoge los trastornos autosmicos dominantes ms frecuentes.
Acondroplasia
Enfermedad poliqustica del adulto
Como resultado de una nueva mutacin o de una falta de penetrancia, una enfermedad autosmica dominante puede afectar a la descendencia de padres clnicamente sanos
La mutacin espontnea es frecuente en ciertas enfermedades que, a partir de entonces, se heredan de forma autosmica dominante, aunque la proporcin varia mucho de una enfermedad a otra. Se cree que las nuevas mutaciones son responsables de aproximadamente el 50% de los casos de neurofibromatosis y del 80% de los casos de acondroplasia. La falta de penetrancia se da cuando el genotipo anormal no se manifiesta en forma de enfermedad. El fenotipo es normal y la enfermedad no se manifiesta clnicamente (fig. 6 l8b). La identificacin de anomalas genticas especficas en varias enfermedades permite actualmente el diagnstico molecular mediante sondas gnicas especificas.
Los trastornos autosmicos recesivos producen enfermedad clnica en homocigotos

En la herencia autosmica recesiva, la enfermedad se manifiesta slo en homocigotos que han recibido un gen anormal de cada padre sano, siendo ambos padres heterocigotos para el gen anormal. La figura 6.20 muestra un rbol genealgico tpico. La incidencia de la enfermedad autosmica recesiva depender del nmero de heterocigotos en la poblacin general, es decir, de la frecuencia del gen.
que vase pg. 348 Neurofibromatosis 1 Mltiples tumores de vase Neurofibromafosis 2 vainas nerv. pg. Neuromas del acstico 422 Poliposis colnica Mltiples adenomas y vase familiar carcinomas del colon pg. 232 Esferocitosis Eritrocitos esfricos de vase hereditaria vida corta pg. 288 Enfermedad de Degeneracin neuronal vase Huntington progresiva pg. 416 Distrofia miotnica** Debilidad y atrofia vase muscular pg. 434 Hipercolesterolemia Aumento de los niveles familiar de colesterol Osteognesis Huesos frgiles que se vase imperfecta fracturan con pg. traumatismos mnimos 487 Sndrome de Marfan Tejidos elsticos anormales; alteraciones esquelticas, cardiovasculares y oculares Algunos sndromes de Colgeno anormal con Ehler-Danlos* efectos cutneos, articulares y vasculares Retinoblastoma Tumor ocular maligno vase pg. 443 * Otros sndromes de Ehlers-Danlos muestran herencia autosmica o recesiva ligadas al sexo. ** Estos trastornos neurolgicos son el resultado de la insercin de mltiples tripletes repetidos. Fig. 6.19 Enfermedades autosmicas dominantes frecuentes e importantes.
Enanismo acortamiento de huesos de extremidades Quistes progresivos sustituyen al rin
por los las
93
Si el gen anormal es raro, las posibilidades deque se crucen dos heterocigotos sanos son escasas. Si el gen es frecuente, las probabilidades son proporcionalmente mayores y la incidencia de la enfermedad ser elevada. Por tanto, los cruces entre parientes cercanos aumentaran la incidencia de la enfermedad. Algunos genes autosmicos recesivos son muy frecuentes en algunas razas, por ejemplo, el gen de la fibrosis qustica es muy frecuente en la raza blanca (aproximadamente 1 de cada 25 personas es heterocigoto) y el gen de la enfermedad de clulas falciformes (fig. 6.22) es frecuente en los afrocaribeos (aproximadamente 1 de cada 12). Obsrvese que, con la reduccin del tamao familiar medio en los pases occidentales, la incidencia de la mayora de las enfermedades autosmicas recesivas es baja; as, es tentador considerar cada nuevo caso como mutacin espontnea, ya que los portadores heterocigotos suelen permanecer asintomticos (vase fig. 6.21). Sin embargo, con fines de consejo gentico, es fundamental intentar identificar todos los familiares heterocigotos sanos. Afortunadamente, en muchas de las enfermedades es posible identificar a los heterocigotos. Por ejemplo, cuando el estado de homocigoto se asocia a ausencia completa de una enzima determinada, los heterocigotos poseen niveles disminuidos de esta enzima, a medio camino entre los normales y la ausencia total. Del mismo modo, los heterocigotos para hemoglobinopatas presentan una mezcla de hemoglobina normal y anormal. La identificacin de anomalas genticas especficas para varias de estas enfermedades permite el diagnstico molecular mediante sondas genticas especificas. Esto ha abierto la va para la deteccin de los portadores heterocigotos en la poblacin y para poder dar
un consejo gentico fiable en casos de diagnstico prenatal.
PUNTOS CLAVE: Herencia autosmica recesiva En el rbol genealgico tpico de la figura 6.20 puede observarse que las enfermedades autosmicas recesivas poseen las siguientes caractersticas: Los individuos afectados son homocigotos (vase III, 5). La enfermedad clnica se hereda de dos progenitores heterocigotos sanos (vase II, 4 y 5). Afectan a varones y mujeres. Existe una probabilidad del 25% de que dos heterocigotos (portadores) sanos tengan un hijo homocigoto enfermo (vase III, 5). Existe una probabilidad del 50% de que dos heterocigotos sanos tengan un hijo heterocigoto sano (portador) (vase III, 6 y 8). Existe una probabilidad del 25% de que dar heterocigotos sanos (portadores) tengan un hijo no portador sano con genes normales (vase III, 7). Toda la descendencia de un homocigoto enfermo y un individuo homocigoto sano sern heterocigotos sanar (portadores) (vase IV, 1 y 2). La enfermedad no se manifiesta en todas las generaciones. En el rbol de la figura, la enfermedad se manifiesta slo en la generacin III, aunque hay heterocigotos sanos (portadores) en las generaciones I, II, III, y IV.
94

Fibrosis qustica Protena transportadora vase de iones anormal pg. 192 Anemia cl. Hemoglobina anormal vase falciformes pg. 290 Talasemias Hemoglobina anormal vase pg. 289 Glucogenosis Deficiencia enzimtica vase Mucopolisacaridosis Deficiencia enzimtica cap. 23 Lipidosis Deficiencia enzimtica Fenilcetonuria Deficiencia enzimtica Albinismo Deficiencia enzimtica Enfermedad de Depsitos de cobre vase Wilson pg. 422 Fig. 6.22 Enfermedades autosmicas recesivas frecuentes e importantes
PUNTOS CLAVE: Herencia recesiva ligada a X En el rbol genealgico de la figura 6.23 puede observarse que los trastornos recesivos ligados a X poseen las siguientes caractersticas: El gen anormal se halla en el cromosoma X (X). La enfermedad afecta a varones (II, 6 y III, 3). La enfermedad es transmitida por mujeres heterocigotas sanas (I, 1 y II, 2). Los varones sanos no portan ni transmiten el gen (p ej, II, 3). La descendencia masculina de una mujer heterocigota portadora tiene un 50% de probabilidades de sufrir la enfermedad (p.ej, II, 3 y II, 6; III, 2 y III, 3). Tanto los varones afectadas como las mujeres heterocigotas sanas pueden tener hijas portadoras heterocigotas sanas (p ej, III, 1, III, 7 y III, 8).
Los trastornos ligados al sexo se debe casi siempre a anomalas del cromosoma X
La mayora de las enfermedades asociadas a genes anormales de los cromosomas sexuales se deben a genes mutantes en el cromosoma X y se heredan de forma recesiva (recesiva ligada a X o al sexo, fig. 6.25).
En la mujer, el gen anormal de un cromosoma X es contrarrestado por la posesin de un alelo normal en el otro cromosoma X, por lo que no se manifiesta el gen anormal. La mujer no presenta ningn rasgo de enfermedad, pero es portadora. En el varn, el gen anormal del nico cromosoma X no es contrarrestado, ya que no existe alelo normal en el cromosoma Y; por tanto, se expresa el gen anormal y los varones que poseen el gen anormal desarrollarn la enfermedad. La figura 6.23 muestra un rbol genealgico tpico de un trastorno recesivo ligado a X. La combinacin de cruces del tercer ejemplo en la figura 6.24 es extremadamente improbable en la mayora de los trastornos recesivos ligados a X, pero puede producirse si la frecuencia del gen anormal ligado a X es elevada.
95
Hemofilia A
Ditesis hemorrgica por deficiencia del factor VIII de la coagulacin Hemofilia B Ditesis hemorrgica por deficiencia del factor X de la coagulacin Deficiencia de Ataques de anemia hemoltica G-6-PD con ciertos frmacos Distrofia Debilidad muscular progresiva vase muscular de por deficiencia de distrofina pg. Duchenne 434 Distrofia Deficiencia relativa de vase muscular de distrofina pg. Becker 434 Agammaglobuli Disminucin de vase nemia ligada a gammaglobulinas por falta de pg. X (de Bruton) maduracin de cl. B 100 Ictiosis ligada a Piel permanentemente gruesa y X escamosa debido a deficiencia de sulfatasa de esteroides Fig. 6.25 Enfermedades recesivas ligadas a X frecuentes e importantes.
Por ejemplo, en algunas comunidades afrocaribeas el gen ligado a X que produce un tipo de deficiencia de la glucosa-6-fosfatasa es bastante frecuente (alrededor de 1 por cada lo varones) y existe un porcentaje relativamente elevado de mujeres heterocigotas. En estas circunstancias, no es raro encontrar mujeres homocigotas (XX) con manifestaciones clnicas del defecto enzimtico (vase el tercer patrn de Punnett en la figura 6.24 (*)),
Las enfermedades de herencia dominante ligada a X son muy raras

Un ejemplo de enfermedad de herencia dominante ligada a X es la osteomalacia hipofosfatmica (raquitismo resistente a la vitamina D), en el cual la falta de mineralizacin adecuada del hueso se debe a una prdida excesiva de fosfato por la orina y a niveles bajos de fosfato en sangre. El gen dominante anormal se halla en el cromosoma X y se expresa tanto en varones (X Y) como en mujeres (X X) que hayan recibido un cromosoma X anormal de una madre heterocigota afectada (X X). Los padres afectados (X Y) transmiten el gen slo a sus hijas.
96

Varias protenas mitocondriales son codificadas por el ADN mitocondrial y no por los genes del ncleo
Aunque la mayor parte del material gentico se localiza en el ncleo celular, tambin existe ADN en las mitocondrias. Este tipo de ADN se transmite a la descendencia, tanto masculina como femenina, a partir de la madre, por lo que sus defectos pueden pasar a toda la descendencia (herencia mitocondrial). La figura 6.26 muestra un rbol genealgico tpico. Aunque tanto hombres como mujeres presentan la alteracin, slo las mujeres afectadas pueden transmitirla. El grupo ms importante de enfermedades heredadas de este modo son las citopatas mitocondriales, que con frecuencia se manifiestan como una enfermedad progresiva que afecta al msculo esqueltico y cardiaco y al cerebro en la vida adulta. Se asocian con deficiencias de varias enzimas respiratorias mitocondriales y se caracterizan por la presencia de mitocondrias grandes anormales, a menudo con inclusiones de gran tamao bajo el sarcolema.
PUNTOS CLAVE: Herencia mitocondrial La herencia sigue la lnea materna, ya que las mitotondrias del embrin derivan del vulo. Todos los hijos de una madre afectada reciben una dosis de mitocondrias anormales con el vulo (p. ej, II, 1,3 y 5; III,1-5, 8; IV, 1-4). Si un varn afectado tiene hijos, su descendencia no se ve afectada (p. ej., II, 5, III, 8). La gravedad de la enfermedad puede variar ya que la dosis de mitocondrias anormales puede no ser la misma en diferentes tejidos. Una mezcla de mitocondrias genticamente normales y anormales en los tejidos se denomina heteroplasmia.
Existen muchos trastornos en los cuales los factores genticos juegan slo un papel parcial
Los trminos polignico y multifactorial suelen emplearse como sinnimos para referirse a un tipo de herencia. Sin embargo: Las enfermedades polignicas se deben a la interaccin de varios genes distintos, cada uno con su ligero efecto sobre el fenotipo. El cuadro clnico final es la suma de los efectos de todos los genes. Las enfermedades multifactoriales se deben a una combinacin de factores genticos (a menudo polignicos) y ambientales. Se cree que la dotacin gentica produce la predisposicin a una enfermedad y los factores ambientales actan como
desencadenantes. Muchas enfermedades que presentan una elevada incidencia en ciertas familias, pero en las que no puede reconocerse ningn patrn hereditario (tendencia familiar) son enfermedades con herencia polignica o multifactorial. Este tipo de enfermedades es frecuente, entre ellas se encuentran malformaciones congnitas presentes al nacer (p. ej., labio leporino, paladar hendido, fig. 6.27), algunas malformaciones cardiacas congnitas y enfermedades que se manifiestan en la infancia, la adolescencia y la vida adulta (p. ej., psoriasis, vase pg. 134), diabetes mellitus (vase pg. 504), hipertensin (vase pg. 134), enfermedades atpicas, esquizofrenia, psicosis maniacodepresiva, artritis reumatoide (vase pg. 490) o gota (vase pg. 491). En la mayor parte de los casos no se conoce la naturaleza y localizacin de los genes anormales.
97
6. FACTORS GENTICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD GENTICA MOLECULAR Y ENFERMEDAD

Las tcnicas de biologa molecular han hecho posible la investigacin gentica
La gentica molecular moderna, con el aislamiento de ADN, la fragmentacin con enzimas de restriccin y las sondas de genes especficos, tiene numerosas aplicaciones en la medicina clnica. Si se conoce el gen responsable de una enfermedad, pueden detectarse anomalas de su estructura en los individuos y establecerse la presencia de una mutacin. En casos de enfermedades familiares en las que no se conoce la anomala gentica, es posible analizar la relacin de la enfermedad con regiones cromosmicas especficas, y aislar finalmente el gen responsable. El objetivo ltimo del estudio de la gentica molecular de las enfermedades es el de desarrollar tcnicas de teraputica gentica para reparar o complementar el gen defectuoso y prevenir as la enfermedad.
TCNICAS DE INVESTIGACIN EN GENTICA MOLECULAR

Anlisis de restriccin y manchado de Southern
El ADN, generalmente obtenido de leucocitos sanguneos, es digerido con una endonucleasa de restriccin. Los fragmentos resultantes se separan mediante electroforesis en un gel de agarosa, en el que los fragmentos ms pequeos migran ms lejos. Estos fragmentos son transferidos a una membrana de nylon tras su desnaturalizacin en lcali mediante absorcin capilar (manchado de Southern o Southern blotting). A continuacin se aplica una sonda gentica para una secuencia gentica conocida sobre la membrana de nylon y se compara el patrn de hibridacin resultante con los normales. Para analizar el ADN en busca de un gel anormal se emplean dos mtodos principales: 1. Un cambio en un gen puede introducir o eliminar un lugar de restriccin, modificando el tamao de los fragmentos de ADN que se hibridan con una sonda especfica.
sucede con el gen normal, lo hace en slo dos piezas. Al sondar el ADN digerido resultante con una sonda de ADNc para el gen de la -globina se observa que, en contra de lo habitual, la prdida del lugar de corte produce un gran fragmento anormal de ADN que se hbrida con la sonda. 2. Puede crearse una sonda de ADN sinttica, tpicamente de 15-20 pares de bases (oligonucletidos), complementaria del gen normal, y una segunda sonda complementaria del gen con la mutacin puntual.
Bajo condiciones estrictas, la mutacin puntual es suficiente para impedir la hibridacin con la sonda normal, lo que permite la hibridacin con la sonda del gen mutante. Por desgracia, estos procesos son tcnicamente difciles y debe conocerse la mutacin exacta. En la prctica, es frecuente que una anomala gentica sea heterognea en trminos de mutaciones, lo que limita drsticamente la utilidad de esta tcnica.
La reaccin en cadena de la polimerasa

La reaccin en cadena de la polimerasa (fig. 6.28), que se emplea para amplificar la secuencia gnica en la que se est buscando una mutacin, es una tcnica ms rpida que el Southern blotting). Debe conocerse la secuencia del gen normal, para que puedan crearse cebadores que se unan al gen en uno de sus extremos. La ADN polimerasa se emplea para prolongar el cebador a lo largo del molde de ADN normal. A diferencia del anlisis con una sonda especfica oligonucleotdica, en el que debe conocerse la mutacin
Este anlisis slo puede aplicarse en anomalas genticas en las cuales se conoce el cambio de base causante de una mutacin que modifica el lugar de restriccin para una enzima de restriccin determinada. Esta tcnica se usa para buscar la mutacin en el gen de la -globina causante de la enfermedad de clulas falciformes. Esta mutacin nace desaparecer un lugar para la enzima de restriccin MstII, por lo que, en vez de cortar el gen de la -globina en tres pequeos fragmentos, como
98
concreta que se busca, en la tcnica de RCP la secuencia gentica entre los cebadores se amplificar sea cual sea la mutacin. Ciclos repetidos de amplificacin producen millones de copias de la regin gentica entre los cebadores. Si una mutacin afecta a un lugar de restriccin, los productos de la RCP pueden ser digeridos y sondados del mismo modo que se hace con todo el ADN celular. Otra alternativa es la de secuenciar y comparar los fragmentos de RCP, que representan un enorme nmero de copias del gen celular original, con la secuencia gnica normal. En comparacin con los problemas tcnicos que se plantean para secuenciar el ADN nativo, lo que hay que vencer para secuenciar los productos de la RCP no son tan arduos.
El anlisis de ligamiento exige conocer qu cromosomas se ha heredado en los individuos afectados y no afectados de una familia. Un punto de partida fundamental en este estudio es la identificacin de rboles genticos amplios mediante la gentica clsica. Entre 1 de cada 250 y 1 de cada 500 bases del genoma humano es polimrfica, es decir, que en la poblacin normal existen versiones alternativas. Estas variaciones se dan principalmente en las regiones no codificadoras, pero sirven para crear o eliminar lugares de restriccin de una de las muchas enzimas de restriccin especficas que cortan el ADN en fragmentos segn las bases presentes a cada lado del corte. Los fragmentos de ADN generados a partir de diferentes individuos por una enzima de restriccin son, por tanto, de diferentes longitud, y esto constituye la base de la deteccin de polimorfismos de la longitud de fragmentos de restriccin (PLFR). A partir de biblioteca de secuencias de ADN estudiadas mediante Southern blotting se han obtenido sondas que detectan PLFR distribuidos por todos los cromosomas. Estas sondas se aplican a los fragmentos de restriccin del ADN de la familia investigada y se comprueba la segregacin de la enfermedad, junto con la segregacin de un PLFR. Una vez encontrado un ligamiento con una sonda concreta, el estudio genealgico indica hasta que punto la sonda esta ligada a la enfermedad. Una vez localizada una zona de un cromosoma otros marcadores ms cercanos al gen pueden ser aislados y utilizados, hasta que sea factible clonar la regin cromosmica implicada y secuenciar laboriosamente la regin hasta encontrar el gen. Estos estudios no son fciles. Incluso marcadores fuertemente ligados se localizan con frecuencia a ms de un milln de bases de distancia del gen buscado.
Anlisis de ligamento
Cuando se sabe que una enfermedad es familiar pero se desconocen los productos gnicos y su patogenia, puede emplearse e anlisis de ligamento para encontrar la parte de un cromosoma determinado asociada a la enfermedad. Una vez identificada, la regin cromosmica de inters puede ser clonada a partir de individuos afectados y secuenciada para encontrar el gen especfico responsable. Este procedimiento ha logrado un xito espectacular en la bsqueda de los genes de enfermedades como la fibrosis qustica, la poliquistosis renal del adulto, la distrofia muscular de Duchenne, la neurofibromatosis, la enfermedad de Alzheimer familiar, la enfermedad de Huntington, la distrofia miotnica y la enfermedad de la neurona motora familiar. Una vez identificado el gen se puede predecir e identificar su producto proteico. Esta tctica de ir de la enfermedad al cromosoma, al gen y a la protena se ha denominado gentica inversa ya que, anteriormente, lo habitual era buscar los genes despus de conocer y caracterizar su producto proteico.
99
7. FACTORES INMUNOLGICOS, INFECCIOSOS, AMBIENTALES Y NUTRICIONALES DE LA ENFERMEDAD
7
FACTORES INMUNOLGICOS, INFECCIOSOS, AMBIENTALES Y NUTRICIONALES DE LA ENFERMEDAD
FACTORES INMUNOLGICOS DE LA ENFERMEDAD
Diseada para combatir los efectos de la invasin por factores ambientales adversos, como microorganismos y agentes qumicos txicos, la respuesta inmunitaria es un mecanismo de defensa normal. Por lo general es eficaz, pero pueden producirse enfermedades por: Una respuesta inmunitaria insuficiente. Una respuesta inmunitaria excesiva. Una respuesta inmunitaria no deseada inadecuada. componentes tanto humoral como celular. Esta res puesta inicialmente contiene la infeccin pero no la elimina. Tras varios aos, la respuesta inmunitaria deja de controlar la infeccin debido a una variacin Componente anormal del sistema inmunitario
Ejemplo
Anticuerpos
No es nuestra intencin presentar los diversos componentes y mecanismos de las respuestas inmunitarias en la enfermedad, ya que son materia de los textos de inmunologa.
Hipogammaglobulinemia ligada a X (enfermedad de Bruton: recesiva ligada a X) Deficiencia aislada de IgA Aplasia tmica (sndrome de DiGeorge) Varias inmunodeficiencias combinadas graves Tipo suizo recesiva) (autosmica de
Clulas T
RESPUESTAS INMUNOLGICAS INSUFICIENTES

Los estados de inmunodeficiencia pueden producir respuestas inmunitarias insuficientes. Existen dos tipos de sndromes de inmunodeficiencia: Inmunodeficiencia primaria, presente al nacer y generalmente debida a un trastorno gentico (fig. 7.1). Inmunodeficiencia secundaria, adquirida como consecuencia de un tratamiento farmacolgico o un proceso patolgico (fig. 7.2).
Clulas B y T
Deficiencia adenosinadeaminasa (autosmica recesiva) Recesiva ligada a X
Fagocitos Complemento
Enfermedades crnicas
granulomatosas
Deficiencia de C2, C4
7.1 Estados de inmunodeficiencia primaria. Principales secundaria causas de inmunodeficiencia
El SIDA llegar a ser la causa ms frecuente de inmunodeficiencia

El SIDA (sndrome de inmunodeficiencia adquirida) produce una grave alteracin del sistema inmunitario mediado por clulas. En sntesis, la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) destruye los linfocitos CD4 y disminuye el cociente de clulas T colaboradoras/supresoras en la sangre. El virus entra en las clulas T, se une a las molculas CD4 de superficie y se hace cargo del metabolismo celular para sintetizar nuevos virus. stos se componen de varias protenas principales, que pueden emplearse para el diagnstico. produce Frente a las clulas infectadas por el virus se una respuesta inmunolgica, con
Edad avanzada Malnutricin crnica Neoplasias diseminadas Enfermedades metablicas (diabetes insuficiencia heptica crnica, insuficiencia renal crnica) Quimioterapia: terapia citotxica terapia esteroidea Esplenectomia (septicemia neumoccica) SIDA (sndrome de inmunodeficiencia adquirida) Fig. 7.2 Principales causas de inmunodeficiencia secundaria.
100
antignica de las protenas vricas. (El tiempo medio desde la infeccin por el VIH hasta el desarrollo del SIDA clnico en los casos debidos a transfusin es de 4,5 aos. En los otros grupos es desconocido.) Al proliferar el virus se produce una gran disminucin de clulas CD4, lo que provoca una intensa inmunosupresin. La mayor parte de los casos son producidos por el retrovirus de ARN VIH-1, pero el VIH-2,
identificado inicialmente en Senegal, tambin produce SIDA y es ms frecuente en frica occidental. Se transmite por contacto sexual, transfusin de sangre, consumo de drogas intravenosas y verticalmente de la madre al hijo. Son grupos de alto riesgo los homosexuales y bisexuales masculinos, adictos a drogas por va i.v., centroafricanos y sus parejas sexuales, as como los hemoflicos transfundidos con material infectado.
La infeccin por VIH tiene cuatro fases

Tras la infeccin por VIH, se observan cambios en el nmero de linfocitos T circulantes y en la presencia de antgeno y anticuerpo VIH (fig. 7.3) segn las cuatro fases de infeccin. 1. Infeccin primada (seroconversin). Tras la infeccin, transcurre un periodo medio de 2 meses antes de que se detecten anticuerpos contra el VIH en la sangre. Se produce una replicacin vrica rpida en todos los rganos (el antgeno p24 del virus es detectable en sangre) y se desarrolla una respuesta inmunitaria, con gran nmero de clulas CD8 en la sangre dirigidas contra el antgeno vrico. Alrededor del 50% de los pacientes desarrollan un sndrome gripal, exantemas o linfadenopatas en este momento, asociado a una disminucin transitoria de linfocitos CD4. Las pruebas de anticuerpos frente al VIII se hacen positivas hacia las 6 semanas de infeccin. Fase asintomtica (periodo de incubacin). Las personas afectadas presentan anticuerpos frente al VIH en la sangre pero, por lo dems, permanecen asintomticas. Son infecciosas y pueden transmitir la enfermedad. La duracin de esta fase es incierta. Existe hipergammaglobulinemia policlonal y gran nmero de clulas CD8 frente a los antgenos vricos en sangre; el nmero de 3.
clulas CD4 permanece dentro del rango normal. Puede haber sntomas relacionados con la falta de regulacin inmunitaria como empeoramiento de una psoriasis preexistente, foliculitis o eccema, o desarrollo de una trombocitopenia autoinmunitaria. Complejo relacionado con el SIDA. En esta fase de la infeccin por VIH, al aumentar la proporcin de clulas CD4 infectadas, la funcin de las clulas T se deteriora y su nmero en sangre disminuye a unas 400 clulas/litro. Se asocia a malestar general inespecfico, fiebre prolongada durante ms de 3 meses, sudoracin nocturna, prdida de peso y diarrea. Son frecuentes las linfadenopatas generalizadas (linfadenopata generalizada persistente), con signos hematolgicos y serolgicos de alteracin de la inmunidad celular, y disminucin del nmero de clulas T.
2.
Son frecuentes las infecciones por hongos superficiales, y las causadas por grmenes patgenos como Salmonella y Haemophilus son graves. Igualmente, aumenta el riesgo de infecciones ginecolgicas como candidiasis y enfermedad inflamatoria plvica. La incidencia de neoplasia del crvix intraepitelial (vase pg. 366) aumenta por una mayor susceptibilidad para la infeccin por el virus del papiloma humano.
101
SIDA. En la ltima fase de la infeccin por VIH se desarrolla una inmunodeficiencia completa, con complicaciones como infecciones oportunistas, infeccin por VIH del sistema nervioso central y desarrollo de neoplasias. Adems son ms frecuentes y clnicamente ms graves las infecciones por organismos no oportunistas. Las clulas CD8 positivas frente al VIH se hacen indetectables en sangre. El tipo de infecciones oportunistas puede relacionarse con el grado de prdida de clulas CD4, como muestra la figura 7.4. La infeccin del sistema nervioso central por el VIH produce una encefalitis que origina un sndrome con lentitud motora, prdida cognitiva y medulopata en las ltimas fases de la infeccin por VIH (vase pg. 412). La aparicin de neoplasias es frecuente en la infeccin por VIH avanzada. El sarcoma de Kaposi produce tumores amoratados en cualquier rgano, pero sobre todo en la piel. Se cree que deriva de una clula endotelioide (vase pg. 142). Son frecuentes los linfomas de alto grado de clulas u; incluidos los linfomas primarios del sistema nervioso (vase pg. 279). Pueden surgir carcinomas invasivos del crvix a causa de la infeccin por el virus del papiloma humano (vase pg. 368).
Clulas CD4 en Aumento del riesgo sangre (limite infeccin oportunista inferior normal 450500 clulas/litro) Menos de clulas/litro Menos de clulas/litro 300 Posible reactivacin tuberculosis y sfilis
de
de
200 Neumona por Pneumocystis carinii Toxoplasmosis cerebral Infecciones fngicas sistmicas, incluidas la meningitis criptoccica y la histoplasmosis Leucoencefalopata multifocal progresiva por infeccin del SNC por papovavirus 150 Infecciones Mycobacterium avium por
Menos de clulas/litro Menos de clulas/litro
50 Infeccin por citomegalovirus Infestaciones parasitarias intestinales
Fig. 7.4 Infecciones oportunistas en el SIDA.
Los nios con SIDA muestran diferencias clnicas respecto a los adultos
Los nios con VIH por transmisin vertical muestran ciertas diferencias clnicas respecto a los adultos. Alrededor del 25% de los nios afectados mueren durante su primer ao de vida, con rpido desarrollo de inmunodepresin, generalmente por una neumona por Pneumocystis carinii. El 75%, con una enfermedad ms prolongada, desarrollan infecciones bacterianas graves, tanto por grmenes patgenos habituales como por infecciones oportunistas similares a las que se dan en el adulto. El 50% de los nios afectados sufren neumona intersticial linfoctica, aunque es rara en el adulto. La infeccin del SNC se manifiesta por retraso del desarrollo y anomalas motoras progresivas.
amplificarse anormalmente de modo que la respuesta sea daina en vez de beneficiosa. Estas respuestas inmunes excesivas pueden producir una reaccin grave y perjudicial en personas expuestas a un antgeno habitual, y se denominan reacciones de hipersensibilidad.
PUNTOS CLAVE: Reacciones de hipersensibilidad Tipo I: liberacin de histamina mediada por IgE/clula plasmtica. Anafilaxia local y sistmica. Tipo II: los anticuerpos se unen a la superficie celular. Daos por activacin del complemento o citotoxicidad celular, o por estimulacin/bloqueo de un receptor. Tipo III: complejos antgeno-anticuerpo, de tipo local o circulante. Producen daos por activacin del complemento en los tejidos en lugares donde quedan atrapados los complejos. Tipo IV: mediado por clulas T: las clulas CD4 reclutan macrfagos; las clulas CD8 producen citotoxicidad.
RESPUESTAS INMUNOLGICAS EXCESIVAS

Las respuestas inmunitarias excesivas pueden producir reacciones de hipersensibilidad
Aunque los mecanismos inmunitarios ejercen un papel protector al eliminar los agentes lesivos, pueden
102
La reaccin de hipersensiblidad han sido divididas en cuatro tipos, conocidos como respuestas de tipo 1, II, III y IV. Es importante saber que en una enfermedad puede estar implicado ms de un mecanismo inmunolgico. Aunque es posible identificar una respuesta de hipersensibilidad predominante en las enfermedades inmunitarias, casi siempre participan tambin otros aspectos de la red de respuestas inmunitarias. En los captulos de la segunda parte de este libro dedicados a la patologa especial veremos algunos ejemplos de enfermedades de hipersensibilidad.
constituyentes internos de la clula. Estos anticuerpos no son, por si mismos, destructivos para las clulas, y resultan tiles para el diagnstico y la clasificacin de algunas enfermedades inmunitarias. Se ha observado que en las enfermedades autoinmunes se han anulado los mecanismos normales que aseguran la tolerancia de los antgenos propios. Sabemos que algunas enfermedades autoinmunes poseen un componente gentico, por ejemplo, ciertas enfermedades se asocian a determinados tipos de HLA (vase pg. 105). En otros casos, una enfermedad autoinmune puede ser desencadenada por una infeccin microbiana, aunque no se conoce bien el mecanismo subyacente.
RESPUESTAS INMUNOLGICAS INADECUADAS

Las respuestas inmunitarias inadecuadas ms importantes producen enfermedades autoinmunes
Las enfermedades autoinmunes son el resultado de la produccin por el organismo de una respuesta inmunitaria frente a sus propios tejidos o componentes tisulares. A veces la respuesta inmunitaria se realiza con anticuerpos (autoanticuerpos) y en otros casos es mediada por clulas. En muchos casos la lesin celular es una respuesta citotxica mediada por clulas, con formacin de anticuerpos anormales frente a rgano Piel Tiroides Enfermedad Vitiligo Enfermedad Graves
Las enfermedades autoinmunes pueden ser especficas de un rgano en particular o afectar a muchos tejidos
En algunos casos las respuestas autoinmunes estn dirigidas contra un solo componente de un solo tejido (enfermedad autoinmune especfica de rgano) pero, con mayor frecuencia, lo estn contra un componente tisular presente en muchos rganos y tejidos en todo el organismo (enfermedad autoinmune no especfica de rgano).
Autoanticuerpo asociado de Anticuerpos estimul. tiroides Anticuerpos estimul. crecim. tiroideo de Anticuerpos antitiroideos
Comentarios Hipopigmentacin del Hipertiroidismo producido por una respuesta de hipersensibilidad del estimulante de tipo III
Tiroides Corteza suprarrenal Estmago
Enfermedad Hashimoto Enfermedad Addison
especficos Hipotiroidismo Hipoadrenocorticismo
de Anticuerpos antiadrenales
Gastritis Anticuerpos frente al factor Anemia perniciosa autoinmune (tipo intrnseco y anticuerpos A) antiparietales a las Diabetes mellitus por citotoxicidad celular frente a clulas a pancreticas
Clulas de los islotes Diabetes mellitus Anticuerpo frente pancreticos de tipo I clulas (insulina) (productoras de insulina) Msculo esqueltico Miastenia grave
Anticuerpo frente a los Fatiga muscular debido a respuesta de receptores de acetilcolina hipersensibilidad inhibidora de tipo III
Fig. 7.5 Enfermedades autoinmunes especficas de rgano.
103
Las enfermedades autoinmunes especficas de rgano pueden verse en la figura 7.5, aunque cada una de ellas se discutir con mayor detalle en los captulos correspondientes. Existe una tendencia a que sean varios los rganos implicados en cada caso, lo que sugiere una predisposicin general para este grupo de enfermedades. A menudo se encuentran en la sangre autoanticuerpos dirigidos frente a tejidos. enfermos. En muchos casos no est claro si estos anticuerpos son patgenos. Sabemos que los individuos sanos producen pequeas cantidades de anticuerpos contra ciertos componentes tisulares, pero no causan ningn dao. Por ejemplo, muchas personas poseen ttulos bajos de anticuerpos contra el ADN nuclear, sin que se produzca lesin tisular alguna. Los ttulos elevados de autoanticuerpos se acompaan casi siempre de un estado patolgico. Las enfermedades autoinmunes no especficas de rgano ms importantes se resumen en la figura 7.6 y todas ellas sern estudiadas con mayor detalle en otros captulos. La afeccin multiorgnica es provocada a menudo por una lesin secundaria debida a los inmunes complejos circulantes. Por ejemplo, en el lupus eritematoso sistmico (LES), existen autoanticuerpos frente a componentes de los ncleos celulares, sobre todo ADN de doble cadena, que no son, por si mismos, lesivos para las clulas; pero al
formarse complejos inmunes y depositarse en vasos sanguneos, capilares glomerulares, piel, articulaciones, msculo esqueltico y cerebro, se produce una lesin tisular. Este grupo de enfermedades suele denominarse en conjunto conectivopatias, pues se manifiestan principalmente en los vasos sanguneos y tejidos de sostn del organismo. Enfermedad Principales rganos Pgina afectados
Lupus eritematoso Piel, rin, vase sistmico articulaciones, pg. corazn, pulmn 496 Esclerosis sistmica Piel, progresiva y sus pulmn variantes Polimiositis dermatomiositis Enfermedad reumatoide intestino, vase pg. 499 vase pg. 435
y Msculo esqueltico Piel
Articulaciones, vase pulmones. vasos de pg. la circulacin mayor 500
Fig. 7.6 Enfermedades autoinmunes no especficas de rgano.
Enfermedad
Enfermedad Hashimoto Enfermedad Graves Diabetes mellitus Frente a las clulas de los islotes de tipo I Anemia perniciosa Frente a las clulas apritales, frente al factor intrnseco Hepatitis crnica Frente al msculo liso activa Cirrosis biliar Antimitocondrial primaria Trombocitopenia Antiplaquetario autoinmune LES Frente al ADN da doble cadena Sndrome de Antirribonucleoprotenico Sjgren Eselerodermia Anticentromrico Enfermedad Factor reumatoide (frente a IgG) reumatoide Fig. 7.7 Autoanticuerpos en el diagnstico de enfermedades
Autoanticuerpo relacionado con el diagnstico de la enfermedad de Antimicrosmico, antitiroglobulina de Frente al receptor de TSH
En muchas enfermedades pueden detectarse autoanticuerpos en sangre (fig. 7.7). Aunque no siempre est claro si son los responsables de iniciar la lesin tisular, su deteccin en ttulos elevados apoya el diagnstico de algunas de estas enfermedades (fig. 7.8). Los siguientes se correlacionan estrechamente con las enfermedades indicadas. Sin embargo, no es rara la presencia de varios autoanticuerpos positivos y, en algunas enfermedades, hay solapamiento clnico y patolgico.
104
Las respuestas inmunitarias impiden el trasplante de rganos de un individuo a otro

El trasplante de rganos es cada vez ms usado para tratar enfermedades irreversibles de rin, hgado, corazn, pulmn y mdula sea. Por desgracia, la accin del sistema inmunitario puede destruir el tejido trasplantado, proceso denominado rechazo del trasplante. Para aumentar sus posibilidades de supervivencia, los antgenos del injerto y del receptor deben ser similares. Tras los grupos sanguneos, el tipo ms importante de antgenos en la inmunologa de trasplantes son los antgenos de histocompatibilidad, antgenos asociados a leucocitos humanos (antgenos HLA). Las clulas endoteliales que recubren los vasos sanguneos del injerto son especialmente ricas tanto en antgenos IILA como de grupo sanguneo, por lo que los vasos son una diana importante pasa la respuesta inmunitaria del receptor frente a un aloinjerto trasplantado. Los efectos del rechazo se estudiarn en relacin con los trasplantes de rin (vase pg. 340), corazn (vase pg. 155) y mdula sea (vase pg. 297).
neutralizados por diferentes mecanismos. Barreras frente a la Predisposicin invasin infeccin Queratina cutnea Heridas, insecto a la de
picaduras
Secreciones glandulares Disminuye en la a IgA, por ejemplo. en deficiencia aislada de IgA intestino y pulmones (fig. 7.1) Flujos de secreciones, Disminuye con el por ejemplo, en las vas tabaquismo respiratorias Disminuye en la fibrosis qustica (vase pg. 191). Disminuye en los sndromes de cilios inmviles (vase pg. 191). Bacterias comensales, Cambian con por ejemplo, en vagina e antibioterapia intestino Fig. 7.9 Barreras frente a la invasin bacteriana. la
INFECCION Y ENFERMEDAD
En esta seccin presentamos una sinopsis de la respuesta del organismo frente a la infeccin. Queda fuera de los objetivos de este libro la descripcin pormenorizada de los muchos tipos de microorganismos y parsitos que pueden originar enfermedades en el hombre. Remitimos al lector a los textos de microbiologa y parasitologa para ms detalles sobre taxonoma y caractersticas en cultivo. En los captulos de patologa especial de este libro se presentan ejemplos de enfermedades infecciosas especficas importantes.
La diseminacin de la infeccin puede producirse por varias vas

Cuando un agente infeccioso penetra en el organismo, no suele permanecer en el lugar de entrada, sino que se extiende a otros tejidos a travs de varias vas posibles. Diseminacin local. Esta va es facilitada por la destruccin de los tejidos locales, especialmente si el germen produce exotoxinas. Diseminacin linftica. Los grmenes pueden ser llevados por macrfagos a los ganglios linfticos o entrar en la corriente linftica. La tumefaccin de los ganglios linfticos puede deberse a la generacin de una respuesta inmunitaria, pero tambin a la propia infeccin por el germen. Diseminacin hematgena. Los grmenes pueden viajar libremente por el plasma (p. ej., muchas bacterias y el virus de la hepatitis B), o dentro de clulas como los monocitos (herpes, citomegalovirus, VIH, micobacterias). Se emplean varios trminos para describir la diseminacin hemtica de un agente infeccioso. Viremia y bacteriemia describen, respectivamente, el transporte pasivo de virus y bacterias, sin multiplicacin en el torrente sanguneo. El trmino septicemia se emplea cuando existen manifestaciones sistmicas intensas de bacteriemia, con multiplicacin de los grmenes en el torrente sanguneo. Esto generalmente provoca un sndrome de shock txico. Diseminacin por fluidos corporales. Se produce en las cavidades pleural y abdominal y es un signo importante de peritonitis e infecciones pleurales.
Para prevenir las infecciones hay mecanismos de defensa especficos e inespecficos

El organismo posee mecanismos de defensa inespecficos y especficos que previenen la entrada de grmenes a los tejidos y la produccin de infecciones. Los mecanismos de defensa inespecficos juegan un papel importante en la prevencin de las infecciones, la figura 7.9 resume las principales formas de ruptura de esas barreras. La respuesta inflamatoria aguda (vase cap. 5) es capaz de inmovilizar y destruir muchos tipos de organismos infecciosos de forma inespecfica. El sistema inmunitario es capaz de organizar una respuesta frente a infecciones por mecanismos humoral y celular, ya que grmenes diferentes son
105
Diseminacin neural. El virus de la rabia y el de la varicela zster producen infeccin viajando a lo largo de los nervios.
INFECCIONES BACTERIANAS
La patogenicidad bacteriana depende tanto de factores del germen como de la respuesta del husped
Por patogenicidad se entiende la capacidad de un organismo para producir enfermedad. Las bacterias patgenas pueden producir daos de varias maneras: Las bacterias pueden producir exotoxinas que lesionan directamente clulas y tejidos.
Las bacterias pueden liberar endotoxinas que causan enfermedades sistmicas. Las bacterias pueden producir toxinas que afectan funcionalmente a las clulas sin provocar su muerte. Los productos bacterianos pueden estimular directamente una reaccin inflamatoria aguda. Los antgenos bacterianos estimulan una reaccin de hipersensibilidad de tipo III por parte del husped. Los antgenos bacterianos desencadenan una respuesta inflamatoria crnica cuando estimulan una reaccin de hipersensibilldad de tipo IV.
Con frecuencia coinciden varios de estos factores y un mismo germen produce lesiones a travs de diversos mecanismos.
Sndrome del shock endotxico

Las endotoxinas bacterianas derivan del componente lipopolisacrido (LPS) de la pared externa de la clula bacteriana. Las endotoxinas ms importantes son las producidas por organismos gramnegativos como Escherichia coli, Proteus y Pseudomonas aeruginosa. Producen efectos locales, pero los trastornos ms importantes son los asociados a una septicemia gramnegativa, en la cual la liberacin de gran cantidad de endotoxina en el torrente sanguneo provoca el sndrome de shock endotxico. Sus consecuencias se resumen en la fig. 7.10. Se estimula la produccin de TNF- por los macrfagos. Los neutrfilos. se activan y adhieren al endotelio. El endotelio se activa y libera xido ntrico, lo que produce vasodilatacin. El LPS activa el factor XII, que a su vez activa de forma secundaria el sistema de coagulacin/fibrinolisis, el de las cininas y el del complemento.
teraputicamente anticuerpos dirigidos frente al LPS, con el fin de bloquear sus efectos en los estados septicmicos. Tambin se han usado anticuerpos monoclonales para neutralizar IL-1 y TNF circulantes, evitando as sus efectos nocivos.
Los principales sntomas clnicos son hipotensin profunda dificultad respiratoria, hipoxia tisular y acidosis sistmica. El sndrome puede producir la muerte en unas horas y se complica con alteraciones pulmonares secundarias, que forman el llamado sndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) (vase pg. 174). Si el paciente sobrevive, suele desarrollar con frecuencia insuficiencia renal y heptica. La activacin generalizada de mediadores de la inflamacin por todo el sistema circulatorio ha hecho que se acue el trmino de sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SRIS). Recientemente se han empleado
106
Algunas bacterias tienen tendencia a formar pus y se denominan pigenas

Algunas bacterias producen una reaccin inflamatoria aguda especialmente intensa que provoca necrosis tisular. Esto se debe a la presencia de factores qumicos en la pared bacteriana que son quimiotcticos para los neutrfilos. La zona necrtica infectada es licuada por accin de las enzimas liberadas al morir esos neutrfilos y se convierten en una masa semilquida homognea formada por tejido muerto, neutrfilos vivos y muertos y bacterias vivas y muertas, todo ello flotando en el componente lquido del exudado. La combinacin de tejido necrtico, exudado inflamatorio agudo y bacterias forma un material semilquido conocido como pus. Por ello, a los grmenes causales se les denomina bacterias pigenas.
Algunas bacterias producen una respuesta inflamatoria granulomatosa crnica

Algunos grmenes no estimulan una respuesta inflamatoria aguda. En su lugar, se produce una reaccin de hipersensiblidad de tipo IV y la respuesta tisular resultante es una inflamacin granulomatosa (vase pg. 75), como en el ejemplo de la TB pulmonar (vase pg. 76). Los principales microorganismos cuya infeccin provoca una respuesta granulomatosa son: TB, causada por Mycobacterium tuberculosis. Lepra, causada por Mycobacterium leprae. Otras infecciones micobacterianas. Sfilis (fig. 7.11) y otras infecciones por espiroquetas. Infeccin por Yersinia enterocolitica. El germen de la enfermedad por araazo de gato (vase pg. 273).
La sfilis provoca una inflamacin crnica con hipersensibilidad de tipo IV

La sfilis es causada por una espiroqueta, el Treponema pallidum, que se transmite principalmente por contacto sexual. El organismo llega al punto de inocularse, habitualmente los genitales, y produce la lesin primaria, conocida como chancro. Luego se disemina por muchos rganos a partir del lugar de inoculacin. Se genera una respuesta inmune y la infeccin primaria se cura pero, a partir de entonces, la enfermedad se convierte en un estado inflamatorio crnico que afecta a muchos rganos. Puede realizarse pruebas serolgicas para detectar la infeccin. La enfermedad suele dividirse en las cuatro fases que se exponen a continuacin: 1. Sfilis primaria. Se forma un ndulo (chancro) inflamatorio crnico en la piel o mucosa del lugar de entrada del germen (habitualmente pene, vulva o cerviz). Una o dos semanas despus del contacto se produce un infiltrado abundante con clulas inflamatorias crnicas, especialmente linfocitos y clulas plasmticas. El chancro se ulcera y puede producirse una tumefaccin indolora de los ganglios linfticos locales. El chancro contiene muchas espiroquetas y es muy contagioso. Mucho antes de desarrollarse la lesin primaria los grmenes han emigrado a los ganglios linfticos regionales y a todo el organismo a travs de la sangre. Con frecuencia la lesin primaria pasa inadvertida para el paciente. Sfilis secundaria. Esta fase se produce tpicamente de 1 a 3 meses despus del inicio de 3.
la infeccin y se debe a la diseminacin del microorganismo a muchas partes del cuerpo. Los sntomas ms evidentes son: uno de los diversos exantemas cutneos (generalmente un exantema macular difuso marrn cobrizo)=, afeccin de mucosas, con formacin de lceras en la mucosa bucal (lceras en rastro de caracol), lceras superficiales en la mucosa genital y, con frecuencia, formacin de verrucosidades alrededor de los genitales (condillos planos). Esta segunda fase no slo es ms infecciosa, con gran cantidad de grmenes en las lesiones ulceradas y verrucosas, sino que en ella el microorganismo es ms fcilmente transmisible. Puede producirse una tumefaccin generalizada de ganglios linfticos, con numerosos microorganismos en su interior. Esta fase dura normalmente de 4 a 12 semanas. Sfilis latente. En esta fase el paciente permanece asintomtico pero sigue albergando la infeccin. Durante este perodo puede reproducirse una sfilis secundaria. Sfilis terciaria. Se produce tras un perodo de latencia, habitualmente despus de 3 a 30 aos. Afecta a cerca de un tercio de los pacientes no tratados. Hay dos patrones histolgicos principales: En los vasos pequeos prolifera la capa ntima, con infiltracin de clulas plasmticas a su alrededor (endarteritis obliterante). Esto produce lesin tisular por falta de riego sanguneo. Su principal consecuencia es el desarrollo de un aneurisma de la aorta torcica (fig, 7.11).
4.
2.
107
Una respuesta inmune celular de tipo IV provoca la aparicin de zonas de necrosis en diversos tejidos. Estas zonas de necrosis, conocidas como gomas, estn rodeadas de macrfagos activados, fibroblastos y clulas linfoides, entre ellas, clulas plasmticas.
tibias (tibias en sable) y alteraciones del desarrollo de los huesos de la nariz, con presentacin de un puente nasal aplastado (nariz en silla de montar). Puede haber tambin malformaciones dentarias.
En la figura 7.12 se resumen los efectos principales de la sfilis terciaria. La sfilis congnita se debe a la transmisin del microorganismo de una madre embarazada enferma al feto, lo que es causa de que muchos fetos nazcan muertos. La multiplicacin activa de los grmenes en el feto produce un cuadro caracterstico de hepatitis sifiltica, neumona sifiltica y descamacin cutnea, que causa una muerte prematura. La osteocondritis y la pericondritis producen deformidades seas, por ejemplo, deformacin de las
108
INFECCIONES FNGICAS
Los hongos son ubicuos en el medio ambiente. Muchos viven sin causar daos en la superficie cutnea y otros son comensales en las superficies mucosas (p ej., boca y vagina), pero muy pocos son patgenos. Las infecciones por hongos patgenos pueden clasificarse segn el tipo de afeccin: Infecciones fngicas superficiales y profundas de la piel (vanse pgs. 455 y 456). Infecciones de las superficies mucosas. Infecciones pulmonares por hongos inhalados (vase pg. 165). Infecciones sistmicas por va hemtica. La inmunosupresin es un factor predisponente importante para las infecciones por hongos. Las principales infecciones fngicas de importancia clnica son las debidas a: hongos dermatofiticos (piel), Candida albicans o Muguer (mucosas y sistmica), Aspergillus spp. (pulmonar y sistmica), zigomicosis (senos nasales), Cryptococcus (pulmonar y cerebral) e Histoplasma (pulmonar)
INFECCIONES VRICAS
Los tres resultados principales de la infeccin vrica son muerte celular, proliferacin celular e infeccin latente
Las enfermedades vricas ms frecuentes se manifiestan produciendo muerte celular o estimulando la proliferacin celular. La necrosis tisular es la manifestacin ms habitual de las infecciones vricas. Puede deberse al efecto citoptico directo del virus o al resultado del reconocimiento, por las defensas inmunitarias del husped, de protenas vricas en contacto con antgenos de clase I expresados. Por ejemplo, el herpes y la varicela producen ampollas cutneas y lesiones mucosas debido a la muerte de clulas epiteliales, y la gripe produce necrosis de las clulas epiteliales de la mucosa respiratoria. La proliferacin de los virus de la polio y la rabia mata neuronas, y los hepatocitos mueren al ser infectados por el virus de la fiebre amarilla. La proliferacin celular es estimulada por infecciones provocadas por capas de virus del papiloma humano (VPH), responsable de la proliferacin de clulas epidrmicas en las verrugas vricas y de la proliferacin del epitelio cervical al ser infectado por el virus del papiloma. Este grupo es importante porque se ha encontrado la relacin entre infeccin por VPH y el desarrollo posterior de tumores epiteliales malignos. VPH inactiva el producto del gen p53, que normalmente impide la divisin celular. La infeccin latente se observa en varias enfermedades en las que el virus se integra en el genoma del husped. Ms tarde puede producirse una reactivacin de aqul y la provocacin de episodios de necrosis celular. Por ejemplo, el virus del herpes zster puede permanecer latente en los ganglios de las races dorsales y reactivarse provocando una lesin herptica. El virus desciende por los axones hasta la piel, donde la infeccin produce muerte celular y un doloroso exantema ampolloso. Del mismo modo, el herpes simple puede permanecer latente en clulas epiteliales y reactivarse produciendo lesiones activas en labios y genitales.
La reaccin tisular frente a los hongos depende de la infeccin y la localizacin

Las posibles reacciones frente a una infeccin por hongos son: Mnima reaccin tisular. Es un tipo especial de infeccin cutnea superficial por hongos dermatofticos. Histolgicamente la respuesta tisular es muy ligera, con dilatacin de los vasos drmicos y mnima acumulacin de neutrfilos en la epidermis. Criptococcus neoformans suele producir mnima reaccin tisular en pulmn y meninges, pero ello puede deberse al estado de inmunosupresin del paciente. Reaccin inflamatoria aguda. Se observa principalmente en infecciones fngicas primarias de mucosas, como las infecciones oral, esofgica y vaginal por Candida. Se produce dilatacin vascular y un denso infiltrado de neutrfilos en el epitelio, a menudo con ulceracin. En las primeras fases de la infeccin hematgena tiene lugar una reaccin inflamatoria aguda, seguida generalmente de formacin de microabscesos. Reaccin inflamatoria granulomatosa. Una de las respuestas tisulares caractersticas frente a los hongos, que se observa especialmente en infecciones subcutneas y algunas sistmicas, es el denominado granuloma supurativo En l hay una reaccin neutrfila purulenta central, rodeada por una reaccin granulomatosa histioctica y de clulas gigantes. Los hongos suelen hallarse dentro del material neutrfilo purulento. Algunos hongos, especialmente las levaduras (p. ej., cromoblastomicosis), estimulan una reaccin granulomatosa puramente histioctica y de clulas gigantes, sin supuracin.
La replicacin lenta del virus dentro de las clulas del husped puede producir una infeccin persistente
En algunas situaciones el virus puede continuar replicndose en las clulas del husped, donde evita las respuestas inmunitarias y puede causar, por tanto, infecciones persistentes. Tales infecciones pueden ser clnicamente asintomticas y, dado que el individuo es contagioso, constituyen reservorios importantes para la propagacin de la enfermedad. Por ejemplo, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) est presente a niveles bajos como infeccin persistente en los individuos asintomticos, y el virus de la hepatitis B puede permanecer en algunos casos como infeccin activa persistente.
109
Diagnstico histolgico de la infeccin vrica

Adems de las tcnicas microbiolgicas, tambin es posible diagnosticar una infeccin vrica mediante el examen histolgico de tejidos biopsiados. Esto es cada vez ms importante porque infecciones vricas intensas pueden hacerse sintomticas al producirse estados de inmunosupresin. En muchas infecciones se producen cuerpos de inclusin intracelulares, por ejemplo, citomegalovirus (fig. 7.13), que pueden reconocerse con el microscopio ptico. Las principales inclusiones con utilidad diagnstica se recogen en la figura 7.14. La inmunohistoquimica para detectar protenas vricas especficas se ha convertido en una gran ayuda para el diagnstico, por ejemplo, la deteccin del herpes simple en biopsias de tejido necrtico cerebral puede confirmar un. diagnstico de encefalitis herptica (vase pg. 411).
La hibridacin in situ para detectar genoma vrico es cada vez mas usada como ayuda para el diagnstico. En algunos casos pueden detectarse diferentes subtipos de VPH en piel y lesiones de crvix. Las tcnicas de reaccin en cadena de la polimerasa (RCP), como en otros muchos campos de la patologa, tambin pueden usarse para detectar un pequeo nmero de virus en una muestra de biopsia. Virus Citomegalovirus Rabia Cuerpo de inclusin Inclusin intranuclear rodeada por un halo Inclusiones citoplsmicas eosinfilas redondeadas (cuerpos de Negril) Citoplasma en vidrio esmerilado en los hepatocitos Inclusiones eosinfilas Inclusiones eosinfilas Inclusiones basfilas citoplasmticas intranucleares intranucleares
Hepatitis B Molusco contagioso Herpes simple Papovavirus
Fig. 7.14 Cuerpos de inclusin con utilidad diagnstica en la infeccin vrica.
Las enfermedades por priones se deben a una protena infecciosa

En una situacin biolgica excepcional, ciertas enfermedades del hombre y los animales parecen deberse a un agente infeccioso constituido por una sola protena. Entre ellas: enfermedades del sistema nervioso, Creutzfeldt-Jakob y kuru en el hombre (vase pg. 412), scrapie en las ovejas y encefalopata espongiforme bovina en el ganado vacuno. Se denominaban anteriormente enfermedades por virus lentos. El agente infeccioso es una protena normal del husped, denominada protena prin. Se halla en muchos tejidos y es una protena asociada a la membrana de funcin desconocida. El cambio estructural que la convierte en infecciosa no se conoce. Se cree que sufre un cambio formal y, una vez inoculada en un husped sano, puede catalizar una reaccin que modifica la conformacin de las protenas del husped.
PARSITOS: PROTOZOOS Y HELMINTOS

Los protozoos son organismos eucariotas unicelulares. Los helmintos son gusanos multicelulares, y se dividen en gusanos redondos (nematodos), tenias (cestodos) y duelas (trematodos). No intentaremos entrar en detalles sobre los parsitos protozoarios y metazoarios, con su cielos vitales respectivos, ya que pueden consultarse mejor en los textos de microbiologa. Se presentarn algunos ejemplos relevantes en los captulos de patologa especial. Las enfermedades asociadas a parsitos protozoarios y helmnticos son frecuentes en pases tropicales y en zonas subdesarrolladas donde las condiciones higinicas pblicas son deficientes. No obstante, dada la mayor frecuencia y rapidez de los viajes internacionales, muchas enfermedades que apenas se observaban en Gran Bretaa, Europa y los EE.UU., se estn haciendo ms habituales.
110
Enfermedades producidas por protozoos que eran antes clnicamente leves y transitorias estn cobrando importancia, al afectar con mayor frecuencia y gravedad a la poblacin inmunosuprimida, por ejemplo, receptores de trasplantes, pacientes con tratamiento inmunosupresor y pacientes con SIDA. Las principales enfermedades protozoarias y helmnticas de importancia clnica se muestran en relacin con su afeccin orgnica en las figuras 7.15 y 7.16. Las infecciones protozoarias potencialmente letales ms importantes en todo el mundo son: El paludismo, producido por varios tipos de Plasmodium. Los parsitos causan hemlisis asociada a esplenomegalia. La esquistosomiasis es producida por varios tipos de gusanos. Las principales alteraciones se deben a reacciones inflamatorias y fibrticas frente a los huevos depositados en los tejidos, especialmente en vejiga, intestino e hgado. Las infecciones protozoarias potencialmente letales ms importantes en los pases desarrollados son las causadas por Pneumocystis y Toxoplasme en pacientes con SIDA.
PUNTOS CLAVE: Reaccin tisular frente a infecciones protozoarias y helmnticas Las respuestas tisulares frente a infecciones protozoarias y metazoarias varan mucho segn el microorganismo causal. Pero es evidente que existen algunos factores comunes: La respuesta inmunitaria acta en la mayora de los infecciones con respuestas de hipersensibilidad de tipo I y IV. La inmunosupresin es una causa importante de infecciones parasitarias letales. Las eosinfilos juegan un papel importante en la defensa frente a la infestacin por parsitos. Con frecuencia se observa eosinofilia tisular y sangunea en estas infecciones. Ciertos microorganismos inducen necrosis tisular e inflamacin aguda, por ejemplo, amebas. Ciertos microorganismos inducen respuestas de hipersensibilidad y la lesin tisular se debe a la respuesta inmunitaria del husped, por ejemplo, la fibrosis causada por Schistosoma.
111
FACTORES AMBIENTALES DE LA ENFERMEDAD

Aunque la interaccin entre factores genticos y ambientales suele modificar la respuesta del husped, muchas enfermedades se deben predominantemente a factores ambientales adversos, de los cuales los ms importantes son traumatismos mecnicos, temperaturas extremas, exposicin a radiaciones, electricidad y productos qumicos, polucin ambiental y factores nutricionales.
TRAUMATISMOS MECNICOS
Los traumatismos mecnicos son los responsables de una proporcin considerable de ingresos hospitalarios urgentes. Los efectos del traumatismo dependern de: La naturaleza del traumatismo. La fuerza del impacto. La. zona o zonas traumatizadas.
112
Un tipo especial de lesin mecnica se produce cuando hay cambios bruscos de presin, por ejemplo, en las lesiones sufridas por proximidad a una explosin. En tales casos, las ondas de presin pueden entrar en el organismo a travs de vas areas, y causar rotura traumtica de pulmones e intestinos.
Laceracin. Desgarros tisulares. Heridas incisas y puntiformes. Producidas por objetos puntiagudos penetrantes, por ejemplo, un cuchillo, astillas de madera o cristales rotos.
Accidentes con vehculos de motor

Los traumatismos por accidentes con vehculos de motor son de gran importancia clnica y social. Las lesiones dependen de varios factores, de los que el ms importante es la velocidad de desplazamiento, la sujecin y la proteccin del impacto. Existen tres tipos principales de lesin: 1. Lesiones por desaceleracin brusca. Cuando un cuerpo es acelerado y frenado bruscamente, las tensiones internas resultantes pueden provocar lesiones graves. La aorta puede desgarrarse y provocar una hemorragia interna grave. El cerebro puede sufrir rotura interna de los haces de sustancia blanca. Lesiones producidas por traumatismo directo. Se producen cuan-do el cuerpo choca con alguna parte del vehculo o con la superficie de la carretera. Pueden producirse: Cortes en cara y manos por el cristal del parabrisas. Fracturas de esternn y costillas por impacto con la columna de direccin. Fracturas en las piernas por hundimiento del armazn del coche o por impacto del coche sobre un peatn. Contusiones y desgarros en hgado, bazo y pulmones. Contusiones cerebrales y fracturas cervicales por golpes en la cabeza. Lesin secundara a alteracin de la funcin cardiorrespiratoria. Hemorragias, inconsciencia e interrupcin de las vas areas son frecuentes en victimas de traumatismos y provocan lesiones secundarias. El cerebro es extremadamente vulnerable ante la hipoxia, con muerte neuronal (vase pg. 405). Los riones pueden desarrollar necrosis tubular (vase pg. 338).
Las lesiones seas y tendinosas pueden ser agudas o crnicas

Algunos tipos de traumatismo provocan lesiones agudas. El tipo ms frecuente de lesin sea aguda tras un traumatismo es la fractura sea parcial o completa. Las fracturas se asocian a dolor centrado en la zona de la lesin, y con frecuencia a hemorragia considerable en los msculos y dems tejidos que rodean el hueso. Las fracturas seas se estudian en el captulo 22. Lesiones musculotendinosas agudas, como rotura de fibras musculares, rotura parcial o completa de tendones y luxaciones articulares (sobre todo, de dedos y hombro) son frecuentes en la prctica deportiva. Ms insidiosos son los traumatismos crnicos causantes de lesiones musculoesquelticas crnicas, sobre todo artrosis de las articulaciones (vase pg. 489). Las vainas tendinosas pueden engrosar en caso de pequeos traumatismos repetidos durante largo tiempo. Esto es especialmente frecuente en algunos trabajos, por ejemplo, mecanografa, y contribuye mucho a la llamada lesin por sobrecarga repetida. Las lesiones musculotendinosas y articulares se estudian en el capitulo 22.
2.
3.
LESIONES POR TEMPERATURAS EXTREMAS

Las quemaduras son lesiones causadas por calor local
La exposicin directa de la piel a un calor intenso produce quemaduras, cuya gravedad depende de la temperatura y la duracin del contacto. Los dos factores que influyen sobre el pronstico de las quemaduras son su profundidad (fig. 7.17) y la superficie afectada. Las quemaduras pueden clasificarse en intensas o leves. segn su extensin y profundidad. Las quemaduras de primer grado, aunque dolo rosas, se clasifican como leves y apenas tienen repercusin sistmica. La consecuencia sistmica inmediata de una quemadura de segundo grado d ms del 20% de la superficie corporal es la extravasacin de lquido, incluido un exudado rico en protenas, en la zona quemada. Esta prdida produce shock hipovolmico, que se manifiesta por hipotensin y mala perfusin tisular. Aparece un estado hipermetablico. que a menudo requiere apoyo nutricional especial.
Las lesiones de piel y partes blandas son frecuentes en los traumatismos

Los tipos ms frecuentes de traumatismo mecnico son lesiones de piel y partes blandas. Pueden dividirse en: Abrasin. Separacin de capas superficiales por friccin. Contusin. Rotura de pequeos vasos sanguneos, con extravasacin de sangre hacia los tejidos (hematomas).
113
Las victimas del fuego suelen presentar otras lesiones que influyen sobre las consecuencias, por ejemplo, lesin trmica de las vas areas, inhalacin de monxido de carbono e inflamacin qumica pulmonar por la inhalacin de humos txicos. En el perodo inmediato tras una quemadura grave, pueden producirse vanas complicaciones, como una infeccin secundaria de la que madura, generalmente por Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, estreptococos y Candida, o una lesin pulmonar secundaria al shock (SDRA, vase pg. 174). Las quemaduras de primer grado curan rpidamente sin dejar cicatriz. A partir de anejos cutneos como los folculos pilosos y glndulas ecrinas, emigran queratinocitos que forman una nueva capa sobre la dermis y la membrana basal dermoepidrmica intactas. Las quemaduras de todo el espesor de la epidermis curan sin dejar cicatriz drmica, La nica forma natural de reepitelizacin es mediante la emigracin de queratinocitos desde los bordes de la herida. Esto puede favorecerse con injertos cutneos obtenidos de una zona de piel sana. A pesar de los injertos, una complicacin frecuente es la cicatrizacin excesiva con contracturas.
de liquido. Aparece hipotensin y el paciente siente debilidad y nuseas. El tratamiento consiste en rehidratacin oral y traslado a un entorno fresco. El golpe de calor es una situacin de compromiso vital que se asocia a delirio y prdida de la consciencia. Aparece hipotensin y la temperatura corporal sube hasta 41-44 C. El tratamiento consiste en reposicin de lquidos y descenso rpido de la temperatura corporal.
La lesin por fro localizada produce congelacin

El principal sndrome causado por una lesin localizada debida al fro es la congelacin, que ocurre al exponer una parte del cuerpo a temperaturas inferiores al punto de congelacin. Se produce vasoconstriccin y trombosis arterial, lo que provoca necrosis tisular en pocas horas (fig. 7.18).
La lesin trmica generalizada provocar la muerte si no se trata
puede
La lesin trmica generalizada (hipertermia) es frecuente y se da en personas expuestas a un entorno caliente durante un tiempo prolongado. Los calambres por calor se deben a alteraciones de los electrlitos, que se pierden con el sudor. El tratamiento es la reposicin salina. El agotamiento por calor (insolacin) ocurre al producirse hemoconcentracin por prdida
114
La hipotermia puede producir la muerte por fallo del metabolismo celular

La hipotermia es el descenso generalizado de la temperatura corporal, generalmente por exposicin prolongada a temperaturas bajas. Es ms frecuente en ancianos, cuyos mecanismos termorreguladores pueden ser ineficaces, sobre todo si la persona permanece inmvil. No es raro que la hipotermia complique la evolucin de otras enfermedades. Por ejemplo, es frecuente encontrar ancianos inconscientes o semicomatosos en casas mal calentadas durante el invierno. Aparte de la causa que haya iniciado el sncope, como un ictus, tambin puede observarse que presentan una baja temperatura corporal. Los pacientes con hipotiroidismo (mixedema) son especialmente propensos a la hipotermia. Si el paciente es recalentado puede recuperarse. En casos graves, el paciente muere de insuficiencia cardiaca o bronconeumona secundaria. Otra complicacin es la pancreatitis aguda.
(vase cap. 21). En una rara enfermedad autosmica recesiva, el xeroderma pigmentoso, existe una deficiencia heredada de endonucleasa, la enzima parcialmente responsable de la reparacin del ADN daado. Los nios con este trastorno desarrollan graves alteraciones epidrmicas y posteriormente carcinomas epidermoides mltiples. La proteccin de la luz solar previene o retrasa mucho la aparicin de tumores cutneos malignos en estos pacientes.
Las radiaciones ionizantes lesionan el ADN

En trminos de lesin tisular, el principal impacto de la radiacin ionizante afecta al ADN celular. En nuestro entorno existen normalmente radiaciones ionizantes y tambin podemos ser expuestos a fuentes artificiales de las mismas, por ejemplo las radiaciones empleadas en las tcnicas de diagnstico por imagen. Las radiaciones ionizantes de importancia mdica son: Rayos X y rayos gamma. Partculas alfa, partculas beta y neutrones. Para que pueda causar lesiones, la radiacin ionizante debe ser absorbida por los tejidos. Elimina iones de los tejidos que atraviesa y genera radicales libres. stos interaccionan con el ADN y producen roturas en su cadena, alteraciones de bases y entrecruzamientos anormales, La lesin del ADN puede llegar a producir la muerte celular de forma inmediata o durante la siguiente divisin, o incluso alterar el genoma, haciendo que la clula sea susceptible de transformacin neoplsica (vase pg. 34). La amplitud y gravedad de la lesin por radiacin dependen de la dosis, duracin de la exposicin y sensibilidad de cada tipo celular ante la radiacin. La dosis de radiacin absorbida se expresa en grays (Gy) (1 Gy equivale a 100 rads en la unidad que se utilizaba antes). Dado que los diversos tipos de radiacin ionizante penetran en los tejidos en grado variable, y que los diferentes tejidos presentan diferente sensibilidad ante la radiacin, las dosis se corrigen matemticamente en dosis equivalentes expresadas en sieverts (Sv) (1 Sv equivale a 100 rems en la unidad que se utilizaba antes). En general, los tipos celulares con vida media corta (mitosis frecuentes) son los ms sensibles, y los de vida media larga los menos sensibles. Esta diferente sensibilidad de las clulas con un ndice rpido de mitosis y replicacin es la base del tratamiento de tumores malignos (formados por clulas de replicacin rpida) con radiaciones ionizantes (radioterapia).
LESIONES POR IRRADIACIN

La radiacin ultravioleta produce lesiones cutneas agudas y crnicas
El pigmento de melanina de las capas de queratinocitos de la piel posee una funcin protectora frente a los efectos de la radiacin ultravioleta (UV). En consecuencia, los blancos son especialmente vulnerables a lesiones cutneas. La lesin ms frecuente es la quemadura solar, en la cual se dilatan los capilares drmicos y la epidermis se necrosa, con formacin de ampollas y posterior descamacion. La reparacin tiene lugar mediante renovacin de la epidermis por queratinocitos que emigran a partir de las clulas basales no daadas. Varios exantemas cutneos afectan principalmente a zonas expuestas a la luz y se cree que la radiacin UV es uno de los factores implicados en la lesin (fotodermatitis). Sin embargo, tambin contribuyen otros factores, por ejemplo, la exposicin a alergenos vegetales o enfermedades intrnsecas subyacentes como el lupus eritematoso sistmico, Las pruebas pueden demostrar la sensibilidad cutnea ante radiaciones UV de longitud de onda especialmente corta, y la aplicacin de una crema pica que bloquee los rayos UV cura el exantema.
La radiacin UV es un factor predisponente para el desarrollo de neoplasias cutneas

Sabemos que la radiacin UV lesiona el ADN de las clulas epidrmicas y se cree que diversos tumores cutneos malignos en personas de raza blanca se deben a la exposicin a este tipo de radiaciones, sobre todo el melanoma maligno y el carcinoma basocelular
115
Existen tres tipos principales de exposicin a radiaciones ionizantes

El organismo se ve expuesto a cantidades nocivas de radiacin ionizante por tres mecanismos principales: 1. Exposicin lenta, acumulativa y corporal total. Suele deberse a fuentes naturales o industriales de baja potencia, o a fuentes mdicas. Una fuente importante de radiacin natural es el radn, un gas radiactivo que difunde naturalmente a partir de rocas duras como el granito y puede alcanzar concentraciones elevadas en algunos edificios. Exposicin brusca corporal total. Suele deberse a fuentes industriales o militares. Exposicin localizada a altas dosis. Suele deberse a radiacin ionizante teraputica empleada para tratar tumores.
Los efectos a largo plazo de la Irradiacin producen lesiones vasculares crnicas

Adems de los efectos agudos de la irradiacin, los tejidos suelen mostrar efectos a largo plazo o retardados. Un factor habitual de los efectos retardados es la lesin de vasos sanguneos, que muestran proliferacin de la intima, hialinizacin y en ocasiones necrosis fibrinoide, mucho tiempo despus de la exposicin (fig. 7.20). Estos cambios producen alteraciones isqumicas secundarias en el tejido, con proliferacin de fibroblastos y cicatrizacin. La figura 7.21 resume los efectos agudos y retardados de la exposicin a las radiaciones.
2. 3.
En el Reino Unido la exposicin media anual a radiaciones es de 2,5 Sv. Algo ms del 10% es debido al uso mdico de radiaciones. La respuesta clnica ante la irradiacin corporal total varia desde nula hasta la muerte rpida, segn la dosis (fig. 7.19).
116
Tejido Piel
Efecto agudo
Efecto crnico
Descamacin y Pigmentacin y edema adelgazamiento Carcinoma Necrosis sea Cierre prematuro de las epfisis en los nios Hipoplasia medular Riesgo leucemia de
Hueso
Interferencia con la actividad elctrica corporal normal. El paso de corriente. por el cerebro provoca una paralizacin de los centros cardiorrespiratorios. El paso de la corriente a travs del corazn provoca arritmias, especialmente fibrilacin ventricular. Los espasmos de los msculos esquelticos pueden producir fracturas seas. Generacin de calor, con produccin de quemaduras. Si el contacto con la fuente elctrica es prolongado, la generacin local de calor producir quemaduras. La exposicin prolongada es frecuente con la corriente alterna, ya que sta provoca un espasmo tetnico de los msculos que impide soltar el cable. Se producen quemaduras en los puntos de entrada y salida de la corriente elctrica, y son tiles en la prctica forense porque ayudan a reconstruir la escena de una muerte por electrocucin.
LESIONES QUMICAS
Las sustancias qumicas txicas pueden penetrar en el organismo por muchas vas, como contacto cutneo, inhalacin, ingestin e inyeccin. La exposicin puede ser accidental (por causa ambiental o industrial) o deliberada (resultado de una autoadministracin teraputica, adictiva o suicida). Algunos productos poseen efecto txico directo sobre las clulas, mientras que otros producen daos indirectamente, al actuar como antgenos e iniciar as una respuesta inmunitaria perjudicial.
Mdula sea
Ovario/testiculo Destruccin de Atrofia y fibrosis clulas germinales Pulmones Intestino Neumonitis por Fibrosis de radiacin aguda pared alveolar Necrosis de la Fibrosis mucosa submucosa estenosis Nefritis por irradiacin aguda con insuficiencia renal aguda Somnolencia transitoria la
Rin
Prdida progresiva de parnquima renal con insuficiencia renal crnica Retraso del desarrollo en nios pequeos Cataratas Sordera Hipotiroidismo
El alcohol etlico es una toxina potente que afecta a muchos rganos importantes
El consumo de alcohol etlico en forma de bebidas alcohlicas es frecuente en casi todas las culturas. La patofarmacologa del etanol y sus efectos psicolgicos son aspectos importantes de la medicina social. En trminos de patologa estructural, el etanol posee varios efectos principales. Intoxicacin aguda. El etanol es depresor, produciendo disminucin de la consciencia y, en ltimo extremo, tomado a dosis elevadas, depresin respiratoria. Una complicacin frecuente de un consumo excesivo es el coma, durante el cual la aspiracin de sustancias vomitadas hasta los pulmones puede provocar la muerte. Otros efectos agudos a concentraciones muy altas son gastritis aguda (vase pg. 221) y hepatitis alcohlica aguda (vanse pgs. 245 y 254). Alcoholismo crnico. Forma parte con frecuencia de la dependencia fsica y psicolgica del alcohol. Los principales efectos patolgicos son:
Cerebro
Ojo Odo Tiroides
Fig. 7.21 Efectos de las radiaciones sobre diversos tejidos.
LESIONES ELCTRICAS
La energa elctrica provoca una lesin tisular proporcional a la cantidad de corriente. Los factores que favorecen el paso de sta, por ejemplo, alto voltaje y baja resistencia de contacto, como se dan en la piel hmeda, predisponen a lesiones ms graves. Los principales efectos de las lesiones elctricas son dos:
117
Hepatopata crnica, que conduce a la insuficiencia heptica. Miocardiopata, que conduce a la insuficiencia cardiaca (vase pg. 149). Pancreatitis, que provoca dolor abdominal intenso y resistente al tratamiento (vase pg. 269). Neuropata perifrica, a menudo causada por deficiencias concomitantes de vitaminas. Lesin cerebral, que conduce a deterioro cognitivo y ataxia por muerte neuronal. Sndrome del alcoholismo fetal, en hijos de madres con dependencia del alcohol.
Los metales producen enfermedades por exposicin ambiental, ocupacional y teraputica

Muchos metales poseen efectos adversos a altas dosis. En la mayora de los casos pueden distinguirse efectos txicos agudos (generalmente resultado de la administracin suicida u homicida) y crnicos (general-mente por exposicin ambiental u ocupacional). En libros especializados pueden encontrarse listas completas de metales y su toxicidad. Algunos de los agentes ms frecuentes se recogen en el siguiente recuadro azul.
Las sustancias que causan adiccin pueden producir alteraciones patolgicas por mecanismos directos e indirectos
Las sustancias ingeridas con fines recreativos constituyen un gran problema social. Las drogas consumidas suelen ser estimulantes, depresoras o alucingenas. Se toman a travs de la piel en inyeccin intravenosa, o se fuman, inhalan o ingieren. Los disolventes (pegamento) y el gas butano se inhalan, Las alteraciones patolgicas asociadas pueden atribuirse a efectos directos o indirectos (fig. 7.22). Efectos directos A largo plazo, muchas sustancias producen alteraciones de tas funciones mentales La cocana puede producir arritmias letales, infarto y hemorragia cerebral, y necrosis muscular LSD: muere accidental y suicidio La herona puede producir muere brusca por depresin respiratoria o desencadenar un SDRA (vase pg. 174). Efectos indirectos Reacciones de cuerpo extrao en pulmn, hgado y dermis, debido a la inyeccin de material extrao (p. ej., talco o fibra de algodn) usado para adulterar (cortar) tas drogas Infeccin por uso compartido de tas agujas (hepatitis B y C, VIH) Infeccin por agujas no estriles, con endocarditis infecciosa (vase pg. 154) Neuropatas: glomerulonefritis y amiloidosis por reacciones inmunitarias al material extrao Fig. 7.22 Efectos directos e indirectos de la drogadiccin.
Metales y toxicidad
Intoxicacin por plomo Exposicin: gasolina, tierra, pinturas, agua, combustin de bateras de automvil, fundiciones. Poblacin de riesgo: obreros industriales, nios de baje nivel socioeconmico. Efectos: anemia con punteado basfilo de los glbulos rojos (el plomo interfiere con la formacin normal del heme), neuropata motora, contracciones del msculo liso del intestino delgado y grueso, depsito en las lneas de crecimiento seo (visible en las epfisis con rayos X), encefalopata en nios. Intoxicacin por mercurio Exposicin: productos de desecho industrial habitual. Intoxicacin aguda: ingestin suicida, lcera gastrointestinal y necrosis tubular aguda. Intoxicacin crnica: atrofia cerebral y cerebelosa con prdida neuronal, demencia y ataxia; sndrome nefrtico. Intoxicacin por aluminio Exposicin: ubicuo en el medio ambiente, pero se absorbe difcilmente. Poblacin de riesgo: pacientes tratados con dilisis renal y algunos con nutricin parenteral total (NPT). Efectos: sndrome osteomalaciforme, demencia con atrofa cerebral. Intoxicacin por arsnico Exposicin: productos qumicos agrcolas, especialmente pesticidas. Intoxicacin aguda: la ingestin por razones suicidas u homicidas produce dolor abdominal y sincope. Intoxicacin crnica: queratosis arsenical, cncer cutneo, neuropata perifrica con desmielinizacin, angiosarcoma heptico. Intoxicacin por oro Exposicin: administracin teraputica en artritis. Efectos: glomerulonefritis, exantema cutneo.
118
El hierro y el cobre se acumulan en los tejidos a consecuencia de errores congnitos del metabolismo
El hierro puede acumularse en los tejidos a consecuencia de un error congnito del metabolismo que produce la enfermedad denominada hemocromatosis, en la cual las clulas contienen una excesiva cantidad de hierro, en forma de ferritina. El defecto provoca una absorcin excesiva de hierro en el intestino, que se manifiesta en forma de muerte celular y disfuncin de varios tejidos. Puede provocar: Miocardiopatia, que conduce a insuficiencia cardiaca (vase pg. 149). Diabetes por depsito de hierro en las clulas de los islotes pancreticos (vase pg. 505). Hepatopatia crnica secundaria a cirrosis (vase pg. 257). Infertilidad femenina por afectacin hipofisaria.
hongos. Muchas de las toxinas producidas por la naturaleza son carcingenos comprobados, por ejemplo, las aflatoxinas son sustancias altamente carcinognicas producidas por hongos en productos almacenados, como algunos frutos secos.
Productos agroqumicos y enfermedad

Los organofosforados son pesticidas que actan como inhibidores de la acetilcolinesterasa. La exposicin crnica produce parlisis muscular, disfuncin del sistema nervioso autonmico y dolor abdominal. Paraquat es un herbicida que provoca generacin masiva de radicales libres. Su ingestin accidental o con fines suicidas provoca lesin alveolar diseminada, necrosis renal y necrosis heptica. Dioxina es causa de cloracne en el hombre y se ha demostrado que es embriotxica en animales. Es un contaminante de varios procesos de produccin de otros herbicidas.
El exceso de hierro puede acumularse tambin en los tejidos en las enfermedades asociadas a destruccin masiva de eritrocitos que precisan repetidas transfusiones de sangre. Se denomina hemocromatosis secundaria y afecta principalmente al hgado (vase pg. 258). La intoxicacin por cobre se da en un error congnito del metabolismo denominado enfermedad de Wilson. El cobre se absorbe en exceso y se acumula en hgado y cerebro debido a una mutacin de un gen que nodifica una protena transportadora del cobre. Si no se trata, causa la muerte de neuronas y hepatocitos, provocando. lesiones permanentes. Sus principales efectos son movimientos anormales, trastornos psquicos y hepatopata crnica.
Las toxinas domsticas son empleadas con frecuencia con fines suicidas
En el mbito domstico, el acceso a algunos productos qumicos es fcil. La intoxicacin suele estar en relacin con su ingestin accidental o con fines suicidas. Las sustancias utilizadas con mayor frecuencia se enumeran en la figura 7.23. Sustancia Alcohol metlico Etilenglicol Efectos Acidosis metablica, neurolgica lesin
Los insecticidas y los herbicidas son causa frecuente de alteraciones patolgicas

La concienciacin medioambiental ha hecho que se vigilen ms los riesgos de los productos agroqumicos para la salud. Se ha demostrado que vanos compuestos se acumulan en la cadena alimentaria pero, hasta ahora, su importancia como causa de enfermedad no est clara. Por ejemplo, los hidrocarburos dorados (DDT, dieldrina) son insecticidas cuya exposicin crnica se acompaa. de depsitos en el hgado. Aunque se ha demostrado su toxicidad para ciertas aves y su carcinogenicidad en ratas, apenas hay datos de toxicidad en el hombre, a pesar de numerosos estudios epidemiolgicos y casos de exposicin masiva. Sin embargo, recientemente se ha alertado sobre los efectos estrognicos de algunos compuestos que se acumulan en el medio ambiente. Es importante valorar la presencia de productos agroqumicos junto con la de agentes naturales muy txicos formados en las plantas a consecuencia de la infeccin de stas por insectos y
Acidosis metablica, depsito de oxalato en riones, necrosis tubular aguda
Tetracloruro de Necrosis centrolobulillar heptica; carbono necrosis tubular en los riones Monxido carbono de Hipoxia tisular por formacin de carboxihemoglobina. Cefaleas, mareos y confusin (sntomas precoces) Lesin retardada de los ganglios basales y la sustancia blanca. Coma y muerte si el ndice de saturacin es alto lceras en orofaringe y esfago.
lcalis potente
Fig. 7.23 Toxinas qumicas presentes habitualmente en el mbito domstico.
119
Establezca una anamnesis farmacolgica: los productos teraputicos son una causa frecuente d enfermedad
Los productos teraputicos son una causa frecuente de enfermedad y las reacciones farmacolgicas adversas son responsables de muchos episodios que requieren asistencia mdica, sobre todo exantemas cutneos (vase pg. 462). Algunas reacciones dependen de la dosis y pueden atribuirse a variaciones farmacocinticas interindividuales. Otras son idiosincrsicas, y estn generalmente relacionadas con respuestas alrgicas y de hipersensibilidad. Hay que tener en cuenta que algunas reacciones adversas son tardas, por ejemplo, frmacos carcinognicos, que afectan a la fertilidad o inducen malformaciones congnitas. Adems de los efectos adversos de los frmacos prescritos y tomados a la dosis correcta, los medicamentos se emplean con frecuencia en intentos de suicidio.
ltimo, las pro tenas sricas se catabolizan para generar energa, lo que hace descender los niveles de albmina. Estos trastornos metablicos son reversibles si se reanuda una ingesta alimentaria normal.
Desnutricin proteicocalrica
La desnutricin proteicocalrica (DPC) es frecuente sobre todo en nios del tercer mundo durante perodos de hambruna. Cuando el peso corporal disminuye hasta el 60% del normal, se considera que el nio sufre marasmo. Los cambios metablicos de la desnutricin provocan prdida de tejido adiposo subcutneo y de masa muscular. Adems se pierde el cabello, la piel se hace fina y atrfica, y existe predisposicin a desarrollar infecciones bacterianas y vricas graves, especialmente TB y gastroenteritis, debido al efecto de la desnutricin sobre el sistema inmunitario. Tambin hay avitaminosis. Si la privacin proteica es mayor que la energtica (por disponerse todava de carbohidratos en la dieta), se desarrolla el kwashiorkor, en el que los nios afectados tienen un 60-80% del peso normal. Sin embargo, la acusada falta de protenas produce una intensa hipoalbuminemia con edemas generalizados. Aparece un exantema cutneo escamoso y el hgado aumenta de tamao y sufre una degeneracin grasa, al no poder sintetizar protenas transportado ras de lpidos Como en el marasmo, hay deficiencia inmunitaria y vitamnica.
FACTORES NUTRICIONALES EN LA ENFERMEDAD

En todo el mundo, los factores nutricionales son una causa muy importante de morbididad y mortalidad. En el tercer mundo el principal problema es la desnutricin: en el primero la sobrealimentacin es el mayor problema, en forma. de obesidad. Una dieta normal debe proporcionar energa, protenas, cidos grasos, vitaminas y minerales.
La subnutricin puede deberse a muchos factores, con una gran variabilidad geogrfica
Las causas de desnutricin (hambre) en los pases del tercer mundo suelen ser: son: Malabsorcin, secundaria a enfermedades intestinales. Anorexia nerviosa y trastornos psicolgicos que afectan a la nutricin. Insuficiente cantidad de alimento. Infecciones graves, sobre todo gastroenteritis. En los dems pases, las principales causas
La obesidad puede desenmascarar una predisposicin especial a ciertas enfermedades

La obesidad se debe a una ingesta persistente de comida en exceso, por encima de las necesidades nutricionales del individuo (siendo las necesidades nutricionales la suma de las necesidades basales para la existencia esttica y las relacionadas con el nivel de actividad fsica del individuo). La obesidad se ha puesto en relacin con muchas enfermedades frecuentes en el primer mundo. Hipertensin Diabetes mellitus de tipo 2. Hiperlipemia. Aumento de intensidad de la aterosclerosis. Mayor predisposicin a cardiopatas. Artrosis. Clculos biliares y obstruccin biliar. Mayor predisposicin a trombosis venosas en las piernas y a embolia pulmonar.
En la desnutricin se produce una ingesta insuficiente de protenas y carbohidratos. Los depsitos hepticos de glucgeno se agotan con rapidez y el hgado consume aminocidos y cidos grasos para convertirlos en glucosa. Los aminocidos proceden de la degradacin de protena muscular y los cidos grasos de los depsitos grasos, lo que provoca prdida de masa muscular y de grasa subcutnea. Por
En la mayora de los casos es probable que la obesidad desenmascare la predisposicin a alguna enfermedad en particular, sin que sea directamente responsable de ella.
120
Las deficiencias vitamnicas sndromes clnicos diferenciados
producen
En personas con dieta bien equilibrada la deficiencia de vitaminas es extremadamente rara. Casi siempre, los sntomas de deficiencia vitamnica se asocian a algunos datos de desnutricin proteicocalrica, cuando la causa es el hambre. Sin embargo, pueden Vitamina A B1 (tiamina) B2 (riboflavina) B6, (piridoxina) B12 (cobalamina) Niacina Folato Vitamina C Vitamina D Vitamina E Vitamina K Funcin Funcin retiniana, crecimiento epitelial Coenzima Coenzima Coenzima
presentarse sndromes de deficiencia vitamnica aislados por diversos factores, como alteraciones de la absorcin por enfermedades intestinales, alteracin de la sntesis y ausencia especfica en la dieta. Las caractersticas ms importantes de las diferentes avitaminosis se recogen en la figura 7.24.
Consecuencias de la deficiencia control del Ceguera nocturna, queratomalacia, xeroftalmia Beri-beri, encefalopata de Wernicke Dermatitis, glositis, neuropata, confusin Anemia megaloblstica Degeneracin combinada subaguda de la mdula espinal Pelagra (diarrea, demencia) dermatitis y queratitis,
Sntesis de cidos nucleicos Coenzima NAD, NADP
Coenzima de la sntesis de cidos Anemia megaloblstica atrofia de nucleicos vellosidades intestinales Cofactor de la hidroxilacin Absorcin de calcio y fosfato Antioxidante Escorbuto Raquitismo (infancia) Osteomalacia (adultos) Degeneracin espinocerebelosa defectos de la
Cofactor de la sntesis de factores de Hemorragia por la coagulacin coagulacin
Fig. 7.24 Sndromes de deficiencia vitamnica.
121
8. ENFERMEDADES DEL SISTEMA CIRCULATORIO
8
ENFERMEDADES DEL SISTEMA CIRCULATORIO
PATOLOGA GENERAL SISTEMA CIRCULATORIO DEL
Tipos de Descripcin hemorragias Hematoma Causas principales
La acumulacin excesiva de lquido en los tejidos se denomina edema

Una de las consecuencias importantes de las enfermedades del sistema circulatorio es el depsito de un exceso de lquido en los tejidos, denominado edema. En circunstancias normales slo sale una pequea cantidad de lquido de los vasos, el llamado lquido intersticial, que es drenado a su vez por los vasos linfticos, El paso de una cantidad excesiva de liquido de los capilares a los tejidos se produce sobre todo en tres circunstancias: 1. 2. 3. Cuando la presin hidrosttica en los vasos est aumentada (interferencia con el drenaje venoso, insuficiencia cardiaca). Cuando disminuye la presin onctica del plasma (hipoproteinemia). En caso de alteracin de la permeabilidad vascular (respuestas alrgicas con liberacin de histamina, inflamacin aguda).
Acumulacin de Traumatismos o sangre en los enferm tejidos vasculares Acumulacin de Rotura artica sangre en el Rotura cardiaca pericardio Acumulacin de Traumatismos sangre en la Rotura artica cavidad pleural Acumulacin de Rotura artica sangre en la Rotura de bazo cavidad o hgado peritoneal Acumulacin de Trastornos sangre dentro del hemorrg. espacio articular Traumatismos (210 Hemorragias Fragilidad tisulares de vascular alrededor de 1 anormal cm de dimetro (12 Hemorragias tisulares de alrededor de 1 mm de dimetro Aumento brusco de la presin Enfermedades de los pequeos vasos Alteraciones de la coagulacin de algunas
Hemopericardio
Hemotrax
Hemoperitoneo
Hemartros
Los dos tipos ms importantes edema son consecuencia de la insuficiencia cardiaca. El edema pulmonar es la acumulacin de liquido en los alvolos pulmonares. Se debe al aumento de la presin hidrosttica en el lecho vascular pulmonar, por insuficiencia del lado: izquierdo del corazn (vase pg. 142). El edema subcutneo es la acumulacin de lquido en los tejidos subcutneos. Se debe al aumento de la presin: hidrosttica en el sistema venoso sistmico, por insuficiencia del lado derecho del corazn (vase pg. 143).
Prpura mm)
Petequias mm)
Fig. 8.1 Trminos hemorragias.
descriptivos
La hemorragia se debe a la rotura de vasos sanguneos

La hemorragia se debe a la rotura de vasos sanguneos. La prdida masiva de sangre suele deberse a traumatismos de una arteria o vena principal, pero esta prdida masiva tambin puede estar causada por estallido de un vaso debilitado por alguna enfermedad. La extravasacin sangunea en tejidos o cavidades corporales da lugar a varios tipos de hemorragia (fig. 8.1).
La formacin de una masa de sangre coagulada en la circulacin se denomina trombo

Un trombo es una masa slida estructurada y compuesta por los elementos de la sangre, que se forma en el aparato cardiovascular. Se distingue del cogulo en que este ultimo no est estructurado y se forma por coagulacin de la sangre fuera del aparato circulatorio.
122

El proceso de formacin de un trombo, denominado trombosis, se debe a la activacin del sistema de la coagulacin normal. La agregacin de plaquetas, unidas entre si por una malla de fibrina, es un mecanismo hemosttico normal, que se produce constantemente para reparar pequeos defectos de las paredes vasculares. Una vez bien taponado el defecto y reparada la pared vascular, el pequeo trombo de plaquetas y fibrina suele ser eliminado por fibrinlisis, un proceso multienzimtico que desintegra la malla de filamentos de fibrina, lo que permite la disolucin del trombo. En los vasos normales existen varios mecanismos fisiolgicos que impiden una trombosis excesiva (vase el cuadro rosa a pie de pgina). En la trombosis patolgica el proceso de formacin del trombo supera la capacidad de la fibrinlisis endgena para eliminar el trombo. El trombo sigue creciendo al depositarse nuevas capas de plaquetas y fibrina hasta que adquiere un tamao considerable, que puede obstruir la luz dcl vaso. En la figura 8.2 se muestra la morfologa de los trombos.
Tres factores principales predisponen a la formacin de un trombo

Entre los principales factores que predisponen a la formacin de trombos se encuentra la disfuncin endotelial. La lesin directa del endotelio, como ocurre en traumatismos e inflamaciones, puede producir trombosis. Las lesiones endoteliales suelen asociarse a ateroma (vase pg. 130). Los cambios del patrn de flujo sanguneo son un factor importante en la formacin del trombo. La estasis permite que las plaquetas entren en contacto con el endotelio y el flujo lento impide que la sangre diluya los componentes activados de la coagulacin. Las turbulencias del flujo sanguneo pueden producir traumatismos fsicos de las clulas endoteliales y, por prdida de flujo laminar, provocar el contacto de las plaquetas con el endotelio.
El endotelio evita normalmente la trombosis intravascular

Las clulas endoteliales normales previenen la activacin de a cascada de la coagulacin mediante la generacin de factores que lisan los trombos. El endotelio intacto evita que las plaquetas entren en contacto con el colgeno y el factor de von Willebrand (que produce agregacin plaquetaria y degranulacin plaquetaria). La prostaciclina (PGI2) y el xido ntrico previenen la adherencia al endotelio y la agregacin de las plaquetas.
La trombomodulina, en la superficie endotelial, se une a trombina generada localmente por la cascada de la coagulacin. El complejo trombomodulina/trombina activa entonces los efectos anticoagulantes de las protenas C y S. El endotelio produce molculas heparinoides que inhiben elementos de la cascada de la coagulacin. El endotelio sintetiza activadores del plasmingeno, que producen plasmina, una enzima proteoltica que lisa la fibrina e inactiva algunos pasos de la cascada de la coagulacin.
123

Los cambios de la coagulabilidad sangunea predisponen a la formacin del trombo. sta puede deberse a un aumento en la concentracin de fibringeno durante las respuestas de fase aguda. El aumento de concentracin de protrombina y fibringeno tambin puede deberse a un tratamiento anticonceptivo oral con estrgenos. La ausencia congnita de los anticoagulantes naturales, protena C, protena S o antitrombina III, son raros, pero constituyen factores importantes predisponentes a la trombosis. Los autoanticuerpos anormales frente a fosfolipidos plaquetarios (anticuerpos antifosfolpidos) son una causa cada vez ms frecuentemente reconocida de trombosis arterial y venosa. Los sucesos implicados en la formacin del trombo se resumen en el recuadro rosa de esta pgina.
La trombosis puede producirse en cualquier parte del sistema circulatorio

Los trombos que se forman en las diferentes partes del aparato circulatorio tienen diferentes factores causales y diferente aspecto macroscpico. Los formados en arterias y cavidades cardiacas con sangre en movimiento rpido son especialmente ricos en plaquetas/fibrina, su aspecto es muy duro y plido y su laminacin est bien marcada.
124

Los trombos que se forman en sangre de flujo lento, corno ocurre en las venas, tienen una elevada proporcin de eritrocitos atrapados en comparacin con fibrina/plaquetas y son tpicamente rojos, blandos y de textura gelatinosa, con escasa laminacin. Dado que la mayor parte de los trombos formados en vasos de medio o pequeo calibre obstruyen la luz e impiden el flujo sanguneo, se los denomina trombos oclusivos. Sin embargo, los trombos que se forman en la aorta no suelen producir obstruccin completa y aparecen en forma de placas sobreelevadas en la pared (trombos murales). Los trombos que se forman sobre las vlvulas cardiacas aparecen como masas polipoides y se denominan vegetaciones. La figura 8.4 muestra los principales factores que predisponen a la trombosis en diversas localizaciones. Localizacin Arteria Vlvula cardiaca Ventrculo Aurcula Vena Predisposicin a la trombosis Ateroma Aneurismas Inflamacin infeccin secundaria a teraputica de un agente fibrinoltico como la estreptoquinasa. Puede producirse la organizacin del trombo, tras su invasin por tejido de granulacin procedente de la pared vascular. Poco a poco el trombo es sustituido por dicho tejido de granulacin, y se forman nuevos canales vasculares que sortean la oclusin y restablecen el flujo. Esto se denomina recanalizacin. Otras veces, pueden desprenderse fragmentos del trombo, que son transportados por la circulacin hasta taponar otros vasos ms estrechos, proceso que se conoce como tromboembolismo.
Inflamacin secundaria a infarto Aneurisma ventricular Fibrilacin auricular ( estasis) Estenosis mitral Flujo lento Alteraciones de coagulabilidad sangunea del Inflamacin secundaria infeccin Alteraciones de coagulabilidad sangunea la a la
Seno venoso cerebro
Fig. 8.4 Factores que predisponen a la trombosis en diversas localizaciones.
Tras la obstruccin vascular por un trombo, ste puede evolucionar de cuatro formas
Tras la formacin de un trombo en un vaso, hay varias formas posibles de evolucin del mismo. El trombo puede crecer a lo largo del vaso (proceso denominado propagacin) o sufrir una lisis por el sistema fibrinoltico. Este ltimo proceso puede, en algunos casos, favorecerse mediante la administracin
125

EMBOLISMO
La oclusin de un vaso por material arrastrado por la circulacin se denomina embolismo
El embolismo puede definirse como la oclusin de un vaso por una masa transportada por el torrente sanguneo. Estas masas se denominan mbolos y las ms frecuentes son fragmentos circulantes de trombos, denominados trombombolos. El tromboembolismo se produce cuando una parte de un trombo se desprende del lugar donde se ha formado y pasa a la circulacin sangunea, donde es transportada hasta llegar a un vaso cuya luz es demasiado pequea para permitir su paso. En ese punto queda impactada, generalmente obstruyendo la luz vascular. Los trombombolos formados en venas sistmicas atraviesan el corazn e impacta en el sistema arterial pulmonar, produciendo un tromboembolismo pulmonar. Los trombombolos formados en el corazn (trombos murales o vegetaciones) van por la aorta a la circulacin arterial sistmica. All suelen impactar en las arterias que irrigan cerebro, riones, bazo, intestino y miembros inferiores. Los trombombolos formados a partir de trombos murales de las arterias cartidas comunes impactan en el sistema arterial cerebral. Los trombombolos formados a partir de trombos murales de la aorta abdominal suelen impactar en arterias renales y de los miembros inferiores. en la vasculatura pulmonar y del tiempo transcurrido. Si se obstruye bruscamente la vasculatura pulmonar, el corazn no puede bombear sangre a travs de los pulmones, por lo que se produce un colapso cardiovascular, con disociacin electromecnica del corazn, que contina latiendo pero no expulsa sangre alguna. Este patrn de obstruccin se conoce como embolismo pulmonar masivo. Produce la muerte con rapidez y representa alrededor del 5% de los casos de tromboembolismo pulmonar. El embolismo pulmonar grave representa un 10% de los casos de tromboembolismo pulmonar y se produce cuando se obstruyen arterias pulmonares de medio calibre. Los pacientes suelen presentar disnea. Slo en un 10% de estos casos se desarrolla un infarto pulmonar. Puede producir hemoptisis y, si es adyacente a la pleura, dolor pleurtico. No es raro que los pacientes no tratados desarrollen posteriormente un tromboembolismo masivo. En alrededor del 85% de los casos de tromboembolismo pulmonar se obstruyen vasos perifricos pequeos (embolismo pulmonar leve). Los pacientes pueden permanecer asintomticos o desarrollar dolor pleurtico a consecuencia de pequeos infartos. Como en el embolismo pulmonar grave, no es raro que los pacientes no tratados desarrollen posteriormente un tromboembolismo masivo. Un pequeo nmero de pacientes desarrollan embolismo pulmonar leve recurrente. Se producen obstrucciones de muchas pequeas arterias perifricas a lo largo de muchos meses por pequeos mbolos recurrentes. Esto provoca una reduccin del lecho vascular con sobrecarga del corazn derecho e hipertensin pulmonar (vase pg. 137).
El tromboembolismo pulmonar es una enfermedad prevenible extremadamente frecuente

La causa prevenible de muerte ms frecuente en pacientes hospitalizados es el tromboembolismo pulmonar (fig. 8.6). En la inmensa mayora de los casos se deben a mbolos formados a partir de trombosis de las venas profundas de las piernas (venas de la pantorrilla, poplteas, femorales e iliacas). El diagnstico es notoriamente difcil, ya que sus sntomas y signos son inespecficos; la mayor parte de los casos son silentes y se resuelven sin ser detectados. Las dos principales consecuencias de la embolizacin en el rbol arterial pulmonar son un aumento de la presin arterial pulmonar (que sobrecarga el lado derecho del corazn) y la isquemia pulmonar, con zonas ventiladas pero no perfundidas por sangre. Las consecuencias clnicas del embolismo pulmonar dependen de la extensin de la obstruccin
126

Circunstancias clnicas que predisponen a la trombosis venosa en las piernas
Las trombosis de las venas profundas de las piernas pueden ser totalmente asintomticas o producir dolor leve e hipersensibilidad ante la palpacin de los msculos, a veces con aparicin de edema maleolar. Las circunstancias clnicas que predisponen a la formacin de trombosis venosas profundas en las piernas son: Inmovilidad y reposar en cama. Perodos postoperatorios. Embarazo y periodo posparto. Tratamiento anticonceptivo oral con preparados de altas dosis de estrgenos. Sndrome nefrtico (vase pg. 319), Quemaduras intensas. Traumatismos. Insuficiencia cardiaca. Neoplasias diseminadas. tambin pueden formarse burbujas gaseosas (embolismo de nitrgeno) en la circulacin sangunea en buzos que sufren el sndrome de descompresin. El embolismo de liquido amnitico se produce en aproximadamente 1:70.000 partos; el liquido amnitico entra en las venas durante el parto, provocando una coagulacin intravascular diseminada. La embolizacin teraputica es cada vez ms usada en radiologa intervencionista para tratar malformaciones vasculares congnitas inoperables (sobre todo cerebrales). Se emplean alambres, espumas de gel, pegamentos y globos para obstruir deliberadamente vasos sanguneos.
INFARTO
La falta de riego sanguneo en un tejido produce un infarto
La falta de aporte sanguneo adecuado a un tejido produce lesin celular por isquemia. La necrosis tisular debida a interferencia con el flujo sanguneo local se denomina infarto. La inmensa mayora de los infartos se deben a la obstruccin del riego arterial de un tejido, y una minora a interferencias con el drenaje venoso. La lesin isqumica produce necrosis coagulativa en los tejidos. Los infartos son una causa importante de morbididad y mortalidad; ejemplos importantes de ello son el infarto de miocardio (vase pg. 145), el infarto cerebral (ictus, vase pg. 401), el pulmonar, la gangrena del miembro inferior y el infarto intestinal (vase pg. 235).
En muchos de estos casos es prctica clnica habitual un tratamiento profilctico con heparina para prevenir la trombosis, junto con fisioterapia de las piernas.
PUNTOS CLAVE: Trombosis El aumento de la coagulabilidad sangunea, la lesin del endotelio y el flujo lento predisponen a la trombosis. Los trombos estn formados por plaquetas, fibrina y eritrocitos atrapados. Los trombos se pueden organizar, usar propagar o embolizar. La obstruccin vascular (arterias) y la embolizacin son las complicaciones ms importantes.
La obstruccin de una arteria suele producir necrosis coagulativa en el rgano irrigado por ella
Los infartos producidos por la obstruccin de una arteria tienen la forma del territorio irrigado por el vaso obstruido. La oclusin de arterias pequeas en rganos como rin o pulmn suele producir infartos en forma de cua, con el vaso obstruido en el vrtice (fig. 8.7). Inmediatamente despus de la obstruccin arterial, la zona lesionada suele estar mal delimitada, plida e hinchada. Unas 48 horas despus el tejido muerto se delimita mejor y se ve plido y amarillento. Al desarrollarse una respuesta inflamatoria aguda en el tejido viable adyacente, se observa un borde hipermico que separa el tejido normal de la zona infartada. Unos 10 das despus la invasin por tejido de granulacin y la organizacin estn ya avanzadas. La zona infartada es reemplazada finalmente por una cicatriz colgena.
El embolismo de otros materiales distintos a trombos es menos frecuente

Aunque el tromboembolismo es frecuente, en circunstancias poco comunes pueden presentarse mbolos de otros materiales. Por ejemplo, el embolismo de colesterol se debe a fragmentos de grasa procedente de un ateroma (vase pg. 130) de las arterias principales, y el embolismo de grasa y mdula sea suele deberse a traumatismos seos importantes, con entrada de grasa y mdula sea de la cavidad medular en el sistema venoso. El embolismo de clulas tumorales es un mecanismo importante de diseminacin de los tumores malignos. El embolismo gaseoso suele deberse al bombeo accidental de aire hacia el sistema venoso durante inyecciones intravenosas o transfusiones, y
127

tiempo, y el tejido se convierte en tejido conectivo amorfo hialino, que se tie de rosa. Clulas conectivas resistentes, como los fibroblastos, pueden sobrevivir a la isquemia.
SHOCK
El shock es una entidad clnica asociada a la prdida generalizada de perfusin tisular
En contraste con la falta de flujo vascular local, la disminucin sistmica del flujo sanguneo, reflejada por hipotensin profunda, se denomina clnicamente shock. Entre las principales causas de shock estn la insuficiencia grave del mecanismo de bomba del corazn (shock cardiognico), la obstruccin de arterias principales (shock obstructivo) y la falta de sangre para bombear (shock hipovolmico) secundaria a intensa hemorragia o prdida de liquido. Tambin puede deberse a una dilatacin anormal de los vasos perifricos, que provoca una falta de retorno venoso de sangre y que se da en casos de shock septicmico endotxico, anafilctico y neurognico. Los frmacos de las fases precoz y tarda del shock se resumen en la figura 8.8. Durante el desarrollo del shock se ponen en marcha mecanismos protectores para mantener la perfusin de los rganos vitales, El sistema renina-angiotensina-aldosterona retiene sodio y lquido, y aumenta as el volumen sanguneo. Se incrementa la produccin de catecolaminas las suprarrenales y tambin la actividad simptica, que producen taquicardia y vasoconstriccin en algunos lechos vasculares (la piel est fra y plida). Tambin aumenta la secrecin de ADH, que produce retencin de agua y sodio. Tejido Piel Riones Shock inicial Plida y fra Diuresis escasa Shock tardo Ciantica Necrosis del epitelio tubular Necrosis revestimiento epitelial del
La obstruccin de las venas produce necrosis hemorrgica (infarto venoso)

Los infartos por obstruccin del drenaje venoso se producen por el derrame masivo de sangre en el tejido afectado. La sangre no puede ser drenada por las venas, pero las arterias siguen aportndola, lo que produce congestin y un rpido aumento de la presin en los pequeos vasos, con rotura de la pared vascular. Al final, cuando la presin es tan elevada que no puede llegar ms sangre arterial, el tejido se ve privado de sangre oxigenada y sufre una necrosis anxica. Las zonas afectas estn enormemente congestionadas de sangre desoxigenada y su aspecto es negruzco (infarto hemorrgico). La causa ms habitual de infartos hemorrgicos es la torsin del pedculo vascular de un rgano. Los principales ejemplos son la torsin testicular, el vlvulo intestinal y la bernia estrangulada. Tambin se observan infartos venosos en el cerebro por obstruccin de los senos venosos por trombosis.
La obstruccin lenta de un vaso puede producir isquemia y no infarto

Suele producirse un infarto cuando la oclusin vascular es brusca; si el flujo sanguneo disminuye a lo largo del tiempo existen dos posibilidades. Una de ellas es la apertura de conductos vasculares alternativos para compensar la obstruccin en el vaso enfermo (circulacin colateral). El desarrollo de vasos colaterales es posible en muchos tejidos, pero no en zonas irrigadas por una sola arteria (arterias terminales). La otra posibilidad es que el tejido sufra una atrofia isqumica. Las clulas especializadas se atrofian y finalmente mueren tras un perodo de
Intestino leo intestinal
Pulmn Hgado
Taquipnea Transformacin grasa
Necrosis del epitelio alveolar Necrosis de les clulas centrolobulillares neuronal,
Cerebro
Disminucin del Necrosis nivel de consciencia coma
Corazn Taquicardia
Necrosis miocrdica
Fig. 6.8 Manifestaciones iniciales y tardas del shock.
128

Si persiste el shock, se produce una acidosis sistmica. Esto provoca la dilatacin de vasos previamente contrados, con lo que disminuye la presin arterial. La sangre se desva desde el intestino y los riones para mantener la perfusin de corazn y cerebro. Disminuye la diuresis y se lesionan las clulas epiteliales renales. Tambin se desarrolla un leo intestinal9 con necrosis del revestimiento epitelial. En las fases tardas e irreversibles del shock se produce una necrosis celular en hgado, corazn y cerebro. La muerte se debe a fallo multiorgnico. sistmica. Las arterias pulmonares, que estn habituadas a las presiones bajas de la circulacin pulmonar, no muestran normalmente signos de ateroma, excepto cuando una enfermedad cardaca o pulmonar produce hipertensin pulmonar. Del mismo modo, el ateroma no afecta a las venas, aunque pueden verse lesiones similares en venas expuestas a presiones arteriales sistmicas, por ejemplo, cuando se emplean trozos de vena en derivaciones coronarias. Las arterias afectadas ms gravemente por el ateroma son aorta, coronarias, cartidas, mesentricas, iliacas y femorales, as como las arterias cerebrales que nacen de las arterias vertebrobasilar y cartida interna.
ENFERMEDADES ARTERIALES
Las enfermedades arteriales y sus complicaciones son causas importantes de morbididad y mortalidad en la mayora de los pases occidentales. En estos pases la principal enfermedad en el momento actual es la aterosclerosis.
El ateroma es una enfermedad de la ntima arterial

El ateroma consiste en una acumulacin de material rico en lpidos en la ntima de las arterias, que provoca reacciones celulares. Las lesiones reciben el nombre de placas. Aunque el ateroma es fundamentalmente una enfermedad de la intima, afecta a la estructura y funcin de la media. El aspecto macroscpico del ateroma varia con el estadio evolutivo de la placa (fig. 8.9). La figura 8.10 muestra los cambios sucesivos que tienen lugar durante el desarrollo de una lesin ateromatosa de gran intensidad. Histolgicamente, las placas muestran una cantidad variable dc lpidos libres, colgeno y macrfagos que contienen lpidos (clulas espumosas) (fig. 8.11).
El engrosamiento y endurecimiento de las paredes arteriales se denomina arterioesclerosis

El trmino de arterioesclerosis se refiere al engrosamiento y la ineslasticidad de las paredes arteriales. Existen dos patrones principales, de los cuales el de aterosclerosis es el ms frecuente. Se define como engrosamiento y endurecimiento de las paredes arteriales a consecuencia de un proceso patolgico denominado ateroma. La arteriolosclerosis es el engrosamiento y endurecimiento de las paredes de pequeas arterias y arteriolas, generalmente debido a la presencia de hipertensin o diabetes. Este patrn de lesin vascular afecta sobre todo a riones y cerebro. La consecuencia del estrechamiento de los vasos es una mala perfusin tisular. La consecuencia de la inelasticidad de los vasos es una predisposicin a roturas vasculares y hemorragias. Las alteraciones del endotelio vascular tambin favorecen la trombosis secundaria.
La aterosclerosis origina la mitad de las muertes que se producen en el mundo occidental

El ateroma y sus consecuencias constituyen la causa ms frecuente e importante de muerte en el mundo occidental. El ateroma afecta a arterias de medio y grueso calibre, y rara vez se observa en arterias de menos de 2 mm de dimetro. Slo aparece en arterias expuestas a las presiones elevadas de la circulacin
129
130
Nuestros conocimientos sobre los factores de riesgo para el ateroma se basan en estudios epidemiolgicos
El ateroma aparece en todo el mundo occidental y casi todos los adultos padecen esta enfermedad en alguna medida. Se observan estras de grasas en la infancia, pequeas placas ateromatosas fibrolipdicas en adolescentes y jvenes, y lesiones ateromatosas complicadas al comienzo de la vida adulta; el nmero de lesiones ateromatosas aumenta con la edad.
lipoprotenas de muy baja densidad. Existe un riesgo disminuido de aterosclerosis con niveles elevados de lipoprotenas de alta densidad, lo que se ve favorecido por el consumo moderado de etanol (menos de 30 mg/da). La aterosclerosis es mucho ms frecuente en paciente con algunas formas de hiperlipidemias familiar (tipo II y III). HIPERTENSIN. Existe una relacin entre la hipertensin persistente y la intensidad del ateroma, ms evidente en la hipertensin diastlica. La DIABETES MELLITUS es uno de los factores ms importantes del desarrollo ateromatoso, lo que se ha achacado a la hipercolesterolemia inducida por esta enfermedad. TABAQUISMO. Existe una relacin entre el consumo de tabaco y la muerte por arteriopatia coronaria, que es la consecuencia clnica ms grave del ateroma de gran intensidad. El mecanismo de esa asociacin es desconocido.
Factores constitucionales de riesgo de ateroma

EDAD. El nmero y la intensidad de las lesiones ateromatosas aumenta con la edad. SEXO. El ateroma clnicamente significativo es considerablemente ms frecuente en hombres que en mujeres hasta la edad de 55 aos; a partir de entonces su incidencia e intensidad aumenta rpidamente en las mujeres, aunque los hombres siguen siendo relativamente los ms afectados. Se ha sugerido que las mujeres estn protegidas por los estrgenos antes de la menopausia. La PREDISPOSICIN FAMILIAR es importante en el ateroma en un pequeo nmero de casos en los que, independientemente de la predisposicin a la hiperlipidemia, se observa una asociacin familiar.
Factores de pequeo riesgo de ateroma

El EJERCICIO disminuye la incidencia de muerte sbita por cardiopata isqumica, que es uno de los principales efectos de la aterosclerosis, pero no est claro si influye o no sobre la aparicin del ateroma. Los individuos con SOBREPESO presentan un mayor riesgo de muerte por cardiopata isqumica, pero esta puede ser un reflejo de la dieta y la hiperlipidemia resultante. El ESTRS y el tipo de PERSONALIDAD se han asociado a la muerte por cardiopata isqumica en algunos estudios.
Factores de gran riesgo de ateroma

HIPERLIPIDEMIA. La intensidad de la aterosclerosis se correlaciona directamente con los niveles sricos de colesterol o LDL. El riesgo aumenta de forma lineal para niveles de colesterol srico superiores a 3,9 mmol/l (150 mg/dl). La correlacin es menos significativa con respecto a los niveles elevados de triglicridos y
131

La patogenia del ateroma es todava incierta
Se han lanzado muchas hiptesis sobre la patogenia del ateroma, con las que se pretende explicar el origen de los lpidos observados en las placas, la razn del desarrollo de los elementos celulares de stas y la relacin con los factores de riesgo conocidos para la formacin de ateromas. La hiptesis trombognica propone que el trombo es incorporado a la ntima de los vasos, los lpidos proceden de las membranas plaquetarias y las clulas proliferan al ser estimuladas por factores de crecimiento derivados de plaquetas (FCDP). La hiptesis de la proliferacin clonal se basa en la observacin de que las clulas musculares lisas de las placas proceden de una sola clona celular, con lo cual el ateroma seria una alteracin primaria del crecimiento celular. La hiptesis de la respuesta a la lesin (fig. 8.12) propone que la placa ateromatosa es una respuesta a una lesin crnica leve del endotelio, La alteracin metablica de las clulas endoteliales (producida por el estrs hemodinmico y los efectos txicos de las LDL) permite la adherencia plaquetaria, la difusin de protenas plasmticas y la emigracin de monocitos a la ntima arterial. La plaquetas liberan FCDP y ste estimula la proliferacin de clulas musculares lisas (clulas miointimas); stas, a su vez, sintetizan colgeno y elastina en exceso en la ntima. La oxidacin de los LDL facilita su captacin por los monocitos sin intervencin de receptores.
Consecuencias clinicopatolgicas del ateroma

El ateroma produce alteraciones patolgicas de varios modos: Reduccin del flujo sanguneo arterial. Cuando el ateroma afecta a arterias pequeas, el crecimiento de una placa ateromatosa intima puede reducir severamente el dimetro de la luz (fig. 8.13a). Los principales sntomas clnicos son cardiopata isqumica (pg. 134), enfermedad vascular perifrica (pg. 134) y enfermedad cerebrovascular (pg. 144). Predisposicin a la trombosis. Si el recubrimiento fibroso de una placa ateromatosa se rompe, las fibras colgenas de la ntima anormal quedan expuestas a la sangre circulante, lo que inicia la formacin de un trombo (fig 8.13b). En vasos de pequeo calibre, como las arte ras coronarias o cerebrales, este trombo puede obstruir bruscamente una arteria previamente estenosada. En vasos grandes, como la aorta, se forma una placa de trombo mural, que puede embolizar hacia vasos distales. Hemorragia en una placa. Si se rompe el recubrimiento fibroso de una placa, la sangre penetra en su interior y la empuja hacia la luz vascular, con reduccin consecutiva del flujo sanguneo (fig. 8.13c). Esto se observa ocasionalmente en las arterias coronarias, lo que provoca un infarto de miocardio. Debilitamiento de la pared vascular y formacin de un aneurisma. La ateromatosis grave de la ntima provoca con el tiempo un adelgazamiento de la media, con prdida de clulas musculares lisas y fibras elsticas, y su sustitucin progresiva por colgeno inelstico no contrctil. La media pierde su capacidad funcional, y esto produce al cabo de aos una dilatacin generalizada de la arteria, con formacin de un aneurisma (fig. 8.13d). La aorta abdominal es la localizacin mas frecuente de los aneurismas secundarios a aterosclerosis.
La hiptesis le la insudacin lipdica propone que las LDL son captadas por la intima, donde se oxidan qumicamente y se convierten en factores txicos, proinflamatorios y quimiotcticos. Apoya esta teora el hecho de que frmacos antioxidantes logran inhibir la aterognesis en animales.
132

la predisposicin a la trombosis. Aun siendo la causa ms frecuente, la aterosclerosis no es la nica enfermedad que produce aneurismas; cualquier alteracin que debilite la media puede hacerlo, aunque la hipertensin permanente o transitoria tambin es un factor importante de ensanchamiento y rotura. La figura 8.14 recoge otros tipos y causas de aneurismas. Tipo Localizacin Causa Incidencia
Aterosclertico Aorta abdominal
Adelgazamiento Frecuente y transformacin fibrosa de la media
Sifiltico
Aorta Destruccin Actualmente ascendente y inflamatoria y raro cayado transformacin fibrosa de la media Arterias cerebrales Defectos Frecuente congnitos en lmina elstica/media Destruccin Raro parietal por bacterias en trombos infectados
Cerebral saculado
Infeccioso (mictico)
Cualquiera
Fig. 8.14 Tipos de aneurisma. PUNTOS CLAVE: Ateroma Enfermedad de la ntima de arterias sistmicas, NO de las venas. Placas formadas por macrfagos, clulas musculares, lpidos (ricos en colesterol) y colgeno. Los principales factores de riesgo son hipertensin, tabaquismo, hipercolesterolemia y diabetes. Sus complicaciones son reduccin del flujo, iniciacin de trombosis y formacin de aneurismas.
El aneurisma disecante no es un verdadero aneurisma

En el aneurisma disecante, un desgarro de la intima permite el paso de sangre a la media arterial, que se divide. La localizacin ms frecuente es la aorta, donde la divisin forma un falso conductor, generalmente entre los dos tercios internos y el tercio externo del espesor de la media. Los tipos de evolucin posible se muestran en la figura 8.15. Entre los factores predisponentes estn la hipertensin, presente en el 70% de los casos, y las alteraciones degenerativas de la media artica (degeneracin mucoide dc la media), que a veces forma parte de uno de lo. trastorno, hereditarios conocidos de los tejidos conectivo, por ejemplo, sndrome de Marfan debido a alteracin de la fibrilina, y sndrome de Ehlers-Danlos.
ANEURISMAS
Las enfermedades que lesionan la media arterial predisponen a la formacin de aneurismas
Un aneurisma es una dilatacin focal anormal de una arteria. Sus principales complicaciones son la rotura y
133

La aterosclerosis es otro factor predisponente y el desgarro de la ntima se produce en ocasiones en el borde de una placa ateromatosa. Este patrn es especialmente importante en la aorta distal. La dileccin producida por la intervencin en una pared arterial es una complicacin rara de las punciones y canulaciones arteriales. Generalmente cura espontneamente sin romperse, ya que la capa media de la pared suele estar sana y limita la entrada de sangre.
La vasculopata perifrica aterosclertica produce gangrena

La aterosclerosis de las arterias que irrigan los miembros inferiores es especialmente frecuente en diabticos, colectivo al que afecta ms que a cualquier otro grupo de riesgo. Las arterias ms frecuentemente implicadas son la iliofemoral y la popltea. La disminucin del flujo origina hipoxia de los msculos de la pantorrilla cuando sus demandas de oxigeno son elevadas, por ejemplo, al caminar de prisa o al correr. Los pacientes se quejan de calambres musculares en las pantorrillas con el esfuerzo, que desaparecen con el reposo (claudicacin intermitente). Una disminucin
mayor del flujo puede producir sntomas similares en reposo y alteraciones cutneas; hay prdida de vello y la piel es lisa y brillante, y cicatriza lentamente tras un traumatismo. La obstruccin completa, generalmente por formacin de un trombo sobre el ateroma, produce gangrena (necrosis isqumica de todos los tejidos), que se manifiesta por una descoloracin amoratada y dolorosa de la piel, seguida de ennegrecimiento progresivo de los tejidos. En primer lugar se afectan los dedos de los pies, pero las alteraciones progresan proximalmente hasta una lnea que seala el lugar donde la oxigenacin es an escasa, pero suficiente.
HIPERTENSIN
La hipertensin puede clasificarse como primaria o como secundaria a una causa conocida
El aumento de la presin arterial (hipertensin) es una causa importante, pero susceptible de trato mayor, de enfermedad, y se divide en primaria y secundaria. En
la poblacin en general, la presin arterial es una variable continua y su aumento se asocia a un mayor riesgo de enfermedad. La hipertensin puede definirse arbitrariamente como una presin diastlica mantenida superior a 90 mmHg. Sin embargo, no existe un umbral por debajo del cual una persona no corra ningn riesgo de desarrollar enfermedades en las que la presin arterial sea un factor patognico.
134

La hipertensin primaria (esencial) es la elevacin de la presin arterial con la edad, pero sin causa aparente. Representa ms del 90% de los casos y suele aparecer a partir de los 40 aos El fenotipo de presin arterial elevada en la hipertensin arterial se debe a una interaccin entre predisposicin gentica, obesidad, consumo de alcohol, actividad fsica y otros factores an no identificados. La hipertensin secundaria, que representa alrededor del 10% de los casos, se debe a una causa identificable, siendo la ms frecuente la enfermedad renovascular, que eleva la presin arterial al activar el sistema de renina-angiotensina-aldosterona. Dependiendo de su evolucin clnica, tanto la hipertensin primaria como la secundaria pueden clasificarse en dos tipos. En la hipertensin benigna existe una elevacin estable de la presin arterial durante muchos aos, mientras que en la hipertensin acelerada la elevacin de la presin arterial es intensa y empeora en un corto lapso de tiempo.
El engrosamiento de la pared arterial y la arteriolosclerosis son signos de hipertensin benigna

En la hipertensin benigna se producen gradualmente alteraciones vasculares en respuesta a la hipertensin estable y mantenida. Las alteraciones de las pequeas arterias se muestran en la figura 8.17 y las de arteriolas en la fig. 8.18. Estas alteraciones degenerativas de las paredes de vasos pequeos como las arteriolas disminuyen la luz efectiva, con la. consiguiente isquemia tisular, y aumentan la fragilidad vascular en el cerebro, con riesgo de hemorragia.
Factores que regulan la presin arterial

La presin arterial puede elevarse por aumento del volumen cardiaco o de la resistencia vascular perifrica. El primero se eleva al aumentar el volumen sanguneo o la contractilidad y la frecuencia cardacas; la segunda puede aumentar mediante factores humorales, neurales y autorreguladores. Estos procesos reguladores se resumen en la figura 8.16.
135

En la hipertensin maligna se produce una destruccin de las paredes de pequeos vasos
Cuando la presin arterial se eleva mucho de forma brusca, se producen alteraciones destructivas agudas en las paredes de los pequeos vasos sanguneos, junto con respuestas reparadoras proliferativas en las paredes de pequeas arterias (figs. 8.19 y 8.20). Estas alteraciones producen falta de flujo sanguneo por los vasos pequeos, con formacin de mltiples focos de necrosis tisular, por ejemplo, en los glomrulos renales. puede ser insuficiente, y producirse una insuficiencia cardiopata isqumica. La ventricular izquierda es una consecuencia habitual de la cardiopata hipertensiva. Cerebro. Los pacientes hipertensos son especialmente propensos a sufrir hemorragia intracerebral por rotura de vasos sanguneos intracerebrales (vase pg. 404). La lesin de pequeos vasos de los hemisferios cerebrales produce microinfartos en forma de pequeas zonas de destruccin cerebral rellenas de lquido (lagunas hipertensivas). Rin. La arteriolosclerosis produce isquemia progresiva de la nefrona, que termina por destruir los glomrulos, y atrofia del sistema tubular. Esta enfermedad progresa lentamente, ya que las nefronas se lesionan de una en una. Cuando el nmero de nefronas no funcionales por isquemia es suficientemente alto, el paciente desarrolla una insuficiencia renal crnica lentamente progresiva. Si la hipertensin ha producido isquemia significativa de las nefronas, se dice que el rin ha sufrido una nefrosclerosis hipertensiva benigna. Se trata de una causa frecuente e importante de insuficiencia renal crnica en edades medias y avanzadas. Aorta. La hipertensin predispone al desarrollo de grandes aneurismas articos abdominales y disecciones de la media (pgs. 132134).
La hipertensin secundaria representa menos del 10% de los casos

En una minora de los casos se considera que hay alguna alteracin estructural responsable del desarrollo de la hipertensin sistmica. Por ejemplo, la estenosis de la arteria renal (generalmente, en su raz) por aterosclerosis puede producir hipertensin, con posible tratamiento quirrgico. La hipertensin se asocia a una elevacin de los niveles de renina y angiotensina II en la circulacin, procedentes del rin isqumico, y puede curarse en fases precoces mediante la extirpacin del rin afecto. La hipertensin es tambin un sntoma de nefropatias difusas como la glomerulonefritis y la pielonefritis. La hipertensin es transitoria en la fase aguda inicial de las enfermedades glomerulares (p, ej., sndrome nefrtico agudo), pero permanente en nefropatas crnicas difusas. El feocromocitoma, un tumor secretor de adrenalina-noradrenalina que surge habitualmente en la mdula suprarrenal, produce una hipertensin que inicialmente es paroxstica (vase pg. 311).
La hipertensin afecta principalmente a corazn, cerebro, riones y aorta

Las consecuencias patolgicas de la hipertensin se observan sobre todo en cuatro tejidos: Corazn. Al aumentar la presin, el miocardio del ventrculo izquierdo se hipertrofia. Dado que la hipertensin suele asociarse a una mayor intensidad de la aterosclerosis, el flu1o coronario
136

La coartacin artica es una malformacin congnita que aumenta la resistencia perifrica debido a una estenosis estructural de la aorta. En estos casos la hipertensin no es realmente sistmica, ya que afecta slo al sistema arterial por delante de la coartacin, habitualmente a brazos, cabeza y cuello (vase pg. 157). La hipertensin es un sntoma de las enfermedades de la corteza suprarrenal que se asocian con produccin excesiva de glucocorticoides y mineralocorticoides (sndrome de Cushing y sndrome de Conn, vase pg. 310). Tambin es un sntoma de la preeclampsia (vase pg. 383), y puede asociarse a endocrinopatas como tirotoxicosis, acromegalia y, en ocasiones, hipotiroidismo, o deberse a una causa neurognica como la hipertensin intracraneal. Aumento del flujo sanguneo pulmonar Cortcocircuitos cardacos (CIA, CIV) (vase pg. 156) Congestin venosa pulmonar Valvulopata mitral, especialmente estenosis (vase pg. 152) Insuficiencia ventricular izquierda crnica (vase pg. 142) Obstruccin arterial mecnica Tromboembolia pulmonar mltiple (vase pg. 126) Embolia por cuerpos extraos (toxicmanos) Hipoxia alveolar causante de vasoconstriccin pulmonar Grandes altitudes Obesidad Enfermedad pulmonar obstructiva crnica Destruccin del lecho capilar pulmonar Enfisema Fibrosis intersticial pulmonar Idioptica Hipertensin pulmonar primaria: enfermedad rara de mujeres jvenes secundaria a aumento del tono de los vasos pulmonares con alteraciones vasculares progresivas y seguidas de muerte. Enfermedad venoclusiva pulmonar: enfermedad rara que produce obliteracin fibrosa de los vasos pulmonares. Algunos casos se creen secundarios a trombosis vascular. Fig. 8.21 Causas de hipertensin pulmonar Existen tres grupos principales dc vasculitis: 1. La vasculitis por hipersensibilidad es la ms frecuente. Afecta a capilares y vnulas, y suele manifestarse en forma de exantema cutneo. A menudo es una manifestacin de alergia farmacolgica (vasculitis inducida por frmacos) y a veces aparece como exantema alrgico en viremias o bacteriemias. Tambin se produce en la prpura de Henloch-Schnlein, en la enfermedad del suero y en la crioglobulinemia. La vasculitis puede ser un elemento destacado en enfermedades autoinmunes multiorgnicas como el lupus eritematoso sistmico (LES) y la enfermedad reumatoide. Las vasculitis sistmicas son un grupo importante de enfermedades caracterizadas por distintos patrones de destruccin parietal vascular, de causa desconocida, por ejemplo, poliarteritis.
La hipertensin arterial pulmonar suele deberse a enfermedades pulmonares o del corazn izquierdo
La hipertensin pulmonar generalmente es secundaria, ya que aparece como consecuencia de uno de los dos tipos de aumento de presin en la aurcula y el ventrculo izquierdos. Esta presin retrgrada se debe a un vaciamiento incompleto de las cavidades cardiacas izquierdas (insuficiencia cardiaca izquierda), reflejndose el aumento de presin de estas cavidades a lo largo de las venas pulmonares y en el lecho capilar pulmonar (congestin pulmonar). Las causas mas importantes son la insuficiencia ventricular izquierda por cardiopata hipertensiva o isqumica, la estenosis artica y la estenosis mitral (que producen fallo de la aurcula izquierda). Otra posibilidad es que el aumento de la presin capilar pulmonar se deba a la destruccin del lecho capilar pulmonar por una enfermedad pulmonar primaria. En la figura 8.21 se recogen la clasificacin y las causas de hipertensin pulmonar.
VASCULITIS
Los sndromes vasculiticos son un grupo mixto de enfermedades que afectan a los vasos sanguneos
Se denomina vasculitis a la inflamacin y la alteracin de la pared vascular. Puede afectar a capilares, vnulas, arteriolas, arterias y, en ocasiones, grandes venas. En los casos ms graves provoca la destruccin irreversible de la pared vascular. En casos leves la lesin es transitoria y slo se manifiesta por infiltrado celular y lesin vascular con extravasacin de clulas hemticas.
2.
3.
En muchas enfermedades la vasculitis es un sntoma destacado y posiblemente etiolgico. La figura 8.22 recoge enfermedades en las que existe vasculitis, Varias de ellas se estudian en otros captulos, segn los principales rganos afectados.
137

Enfermedad Angitis por hipersensibilidad Poliarteritis nodosa Granulomatosis de Wegener Sndrome de Churg-Strauss Arteritis de Kawasaki Enfermedad de Takayasu Enfermedad de Buerger Conectivopatas, por ejemplo, LES Eritema nudoso Hypoderma gangrenoso Fig. 8.22 Sndrome vasculticos Vasculitis Neutrfilos, necrosis fibrinoide Neutrfilos, necrosis fibrinoide Neutrfilos y clulas gigantes Histiocitos y eosinfilos Necrosis linfoctica endotelial Clulas gigantes histiocitarias Granulomatosa con neutrfilos Linfocitos, a veces neutrfilos Venulitis y paniculitis Vasculitis y lcera cutneas Sntomas clnicos Piel, rin Multiorgnica Afectacin nasal, pulmonar y renal Pulmn, rin, corazn, piel Piel, corazn, boca, ojos Aorta y troncos articos Arterias y venas de las piernas, gangrena Piel, msculo, cerebro Ndulos dolorosos profundos en las piernas lceras necrotizantes en piel y tejido subcutneo
La vasculitis por hipersensibilidad suele aparecer en forma de lesiones hemorrgicas petequiales en la piel
La vasculitis por hipersensibilidad afecta sobre todo a las vnulas poscapilares, con afectacin capilar parcial (fig. 8.23). Su patogenia se debe a complejos inmunes entre un antgeno y un anticuerpo que quedan atrapados en las paredes de las vnulas. Estos complejos activan el complemento y desencadenan una respuesta inflamatoria aguda local, con
quimiotaxis para neutrfilos. La destruccin de la pared vascular es mediada por la liberacin de enzimas neutrofilicas. En muchos casos este patrn de vasculitis se asocia a tratamientos farmacolgicos o infecciones. La extravasacin de eritrocitos en la dermis se manifiesta en forma de exantema cutneo purprico palpable (fig. 8.24) que desaparece al dejar el frmaco o superar la infeccin.
138

La causa de la enfermedad es desconocida, pero probablemente est mediada por inmunocomplejos. Se asocia a antigenemia crnica por virus de la hepatitis B.
En casos de vasculitis neutroflica es posible detectar autoanticuerpos que reaccionan frente a neutrfilos; uno de los tipos reacciona con el citoplasma de los neutrfilos en inmunofluorescencia (c-ANCA) y va dirigido contra la proteinaza-3; el otro muestra un patrn de tincin perinuclear (p-ANCA) y va dirigido contra la mieloperoxidasa. c-ANCA, en ausencia de p-ANCA, se detecta en el suero del 90% de los pacientes con granulomatosis de Wegener y, raramente, en otros tipos de vasculitis. p-ANCA est presente en la poliarteritis nodosa y en otros tipos de vasculitis necrotizante. La identificacin de estos anticuerpos en el suero se emplea en el estudio diagnstico de pacientes con posible vasculitis.
rgano Rin Tubo digestivo Sistema nervioso central Nervios Msculo esqueltico Corazn
Efectos Microinfartos Microinfartos Infarto
Manifestaciones clnicas Insuficiencia renal aguda Ulceracin mucosas Focalidad neurolgica Mononeuritis mltiple de Mialgias debilidad Insuficiencia cardiaca y de
La poliarteritis nudosa (PAN) es una enfermedad sistmica que afecta a arterias de pequeo y mediano calibre
La poliarteritis nudosa es una enfermedad sistmica caracterizada por necrosis inflamatoria de las paredes de arterias de pequeo y mediano tamao (fig 8.2). Aunque la enfermedad es sistmica, se manifiesta dc forma focal y segmentaria, afectando slo a algunas reas de algunas arterias. Los efectos clnicos de la enfermedad se deben a oclusin vascular, con formacin de pequeos infartos, y los tejidos ms gravemente afectados son riones, corazn, tubo digestivo, hgado, sistema nervioso central, nervios perifricos, msculo esqueltico y piel (fig. 8.26).
Necrosis Necrosis fibras Infarto
Fig. 8.26 Efectos patolgicos de la poliarteritis nudosa
139

La vasculitis linfoctica es una manifestacin importante de las conectivopatas, especialmente del LES
La mayora de las vasculitis graves se caracterizan por la presencia de neutrfilos en la pared vascular (vasculitis neutroflica). Sin embargo, en algunas las paredes estn invadidas por una infiltracin linfocitaria (vasculitis linfoctica). Esto se observa sobre todo en el LES y en la enfermedad mixta del tejido conectivo, y se ve con frecuencia en el estudio histolgico de biopsias cutneas y musculares. En el LES pueden verse lesiones similares en el cerebro. Aunque la vasculitis linfocitica aparece en la mayora de las conectivopatias, puede haber en ellas tambin una vasculitis neutrofilica aguda similar a la descrita en la pgina 138 (vasculitis por hipersensibilidad). La vasculitis linfocitica puede observarse tambin en algunas reacciones farmacolgicas, sobre todo en la piel.
La enfermedad de Buerger es una enfermedad inflamatoria de los vasos que se relaciona con el tabaquismo
La enfermedad de Buerger produce una oclusin inflamatoria de las arterias perifricas de los miembros superiores e inferiores. Se relaciona con el tabaquismo y afecta principalmente al sexo masculino. Histolgicamente se observa un infiltrado inflamatorio crnico segmentario de las paredes de arterias y venas, con trombosis secundaria. Tambin pueden verse pequeos focos de neutrfilos. Los pacientes desarrollan insuficiencia vascular perifrica, que conduce con el tiempo a la gangrena.
ANOMALAS ESTRUCTURALES DE LAS VENAS

En muchas partes del cuerpo es frecuente la dilatacin y congestin de las venas
La alteracin ms frecuente de las venas es la dilatacin con congestin sangunea. Estas venas anormales reciben diversos nombres, segn el lugar implicado. Las venas varicosas son venas superficiales distendidas permanentemente en miembros inferiores (venas safenas larga y corta). Se producen por incompetencia de las vlvulas, lo que permite la ingurgitacin de las venas con sangre por la fuerza de la gravedad. La variz de la safena consiste en una distensin localizada de las venas safenas superficiales en la ingle, con formacin dc una masa redondeada lisa. Las hemorroides (o almorranas) son venas muy distendidas del plexo hemorroidal interno de las venas submucosas del canal anal y la unin anorrectal. Aparecen como masas prolapsadas cubiertas de mucosa y que sobresalen a travs del orificio anal. Pueden sangrar tras traumatismos y producir dolor por protrusin marcada y espasmo del esfnter anal. El varicocele es una distensin permanente de las venas del plexo pamphiforme del cordn espermtico dentro del escroto. Todas estas alteraciones de la pelvis y los miembros inferiores pueden agravarse ante cualquier hecho que aumente la presin en las venas, al impedir el retorno venoso adecuado. Por ejemplo, el embarazo es un factor precipitante importante y frecuente en el desarrollo de venas varicosas y hemorroides. Las varices esofgicas y las venas umbilicales prominentes son conductos venosos distendidos que se desarrollan en la hipertensin portal secundaria a la cirrosis heptica (vase pg. 259).
La arteritis de clulas gigantes es frecuente en ancianos

La arteritis de clulas gigantes es una enfermedad sistmica que se presenta principalmente en las arterias de cabeza y cuello. Afecta sobre todo a las arterias temporales, de ah su otro nombre de arteritis temporal. Su incidencia aumenta con la edad, siendo rara por debajo de los 50 aos. Es ms frecuente en mujeres. Los pacientes presentan sntomas mal definidos, como malestar y cansancio, con cefaleas. En muchos casos existe una enfermedad muscular asociada, la polimialgia reumtica. Los anlisis suelen descubrir una VSG muy elevada. El diagnstico se hace mediante biopsia de la arteria temporal; los hallazgos histolgicos pueden verse en la figura 8.27.
Una complicacin frecuente es la ceguera brusca por afectacin de la arteria oftlmica, en cuyo caso es urgente el tratamiento con estereoides.
140

TUMORES Y ANOMALAS DE LOS VASOS
Los angiomas son malformaciones desarrollo de los vasos sanguneos del
El angiosarcoma (fig. 8.29), tumor maligno del endotelio vascular, aparece generalmente en forma de sobreelevacin roja azulada en el rostro o cuero cabelludo de los ancianos. Crece progresivamente, ulcerndose con frecuencia, y posteriormente metastatiza en los ganglios linfticos regionales. Este tumor puede aparecer tambin en miembros que han sufrido linfedema crnico durante mucho tiempo, aunque actualmente esto es raro y era ms habitual en los brazos de mujeres sometidas a limpieza axilar total como parte de la ciruga radical dcl cncer de la mama. Los angiosarcomas hepticos se han asociado a la exposicin industrial a cloruro de vinilo, que se emplea en diversas industrias qumicas (sobre todo en la fabricacin de plsticos). Los hemangioendoteliomas se comportan como tumores malignos de bajo grado y proceden de las clulas endoteliales. Los hemangiopericitomas, tambin con potencial maligno de bajo grado, proceden de los pericitos que rodean los vasos sanguneos. Aparecen fundamentalmente en el tejido subcutneo de los miembros, aunque tambin se forman en otras localizaciones.
Las malformaciones del desarrollo de los vasos sanguneos son muy frecuentes y se denominan angiomas o hemangiomas. Los hemangiomas estn formados por espacios vasculares dilatados. Los angiomas capilares estn formados por pequeos vasos similares a capilares. Los angiomas cavernosos estn formados por vasos anchos, similares a venas (fig 8.28). Son frecuentes los angiomas de patrn mixto.
El tejido vascular (generalmente anormal) es un componente importante, y a menudo predominante, de las malformaciones hamartomatosas mixtas del tejido conectivo que suelen aparecer en el tejido subcutneo del cuello y la parte superior del tronco en jvenes. En algunos casos predominan los vasos linfticos y en nios estas malformaciones puede consistir casi totalmente en vasos linfticos enormemente dilatados (higroma qustico) Otros tejidos conectivos presentes son tejido adiposo, nervios anormales y algo de msculo liso.
Las malformaciones vasculares grandes son una causa importante de hemorragia intracerebral
El cerebro es una localizacin importante de malformaciones vasculares. Generalmente son grandes y estn formadas por vasos de tipo arterial y venoso, que a menudo comunican entre si y se denominan malformaciones arteriovenosas (MAV). Pueden producir sntomas por compresin cerebral local, provocando signos neurolgicos focales. La complicacin ms seria es la hemorragia espontnea, que produce una hemorragia intracraneal.
Los tumores vasculares verdaderos son raros

Los tumores de vasos sanguneos son raros, aunque incluyen al sarcoma de Kaposi, que se est convirtiendo en un tumor cada vez mas importante y frecuente. Numricamente el tumor ms habitual es el denominado tumor glmico (glomangioma), que aparece en forma de ndulo doloroso en un dedo, generalmente cerca de la ua. El tumor contiene conductos vasculares rodeados por clulas glmicas.
141

En el SIDA se produce un tipo de sarcoma de Kaposi
Se cree que el sarcoma de Kaposi procede de las clulas endoteliales. Sin embargo, los datos que apoyan esto son controvertidos y se ha propuesto tambin un origen a partir de clulas mesenquimales multipotenciales. Hay cuatro patrones clnicos de esta enfermedad, cuya historia natural parece relacionarse con la situacin clnica en la que surge el tumor. Slo una de estas formas se observa en el SIDA. El sarcoma de Kaposi endmico aparece en frica. En nios es una entidad muy maligna que afecta a los ganglios linfticos, pero en adultos sigue una evolucin ms indolente, con diseminacin hematgena. El sarcoma de Kaposi clsico es un tumor raro que aparece en miembros inferiores de varones ancianos. Se comporta como una neoplasia cutnea de bajo grado de malignidad, con metstasis hematgenas y en ganglios linfticos. sarcoma de Kaposi de la El inmunosupresin teraputica se asemeja al sarcoma de Kaposi clsico y se comporta como una neoplasia maligna cutnea de bajo grado. El sarcoma de Kaposi epidmico se observa en pacientes con SIDA, sobre todo en varones homosexuales. Se trata de un tumor cutneo muy maligno con diseminacin a ganglios linfticos y rganos viscerales. El sarcoma de Kaposi progresa en tres fases, que se resumen en la figura 8.30. La figura 8.31 muestra la fase nodular. Fase Aspecto macroscpico (piel y mucosa oral) Fase Lesiones planas amoratadas, similares a macular equimosis Fase de Lesiones amoratadas ligeramente placa sobreelevadas y firmes Fase Lesiones amoratadas en forma de cputa, nodular firmes Fig. 8.30 Fases del sarcoma de Kaposi.
ENFERMEDADES DEL CORAZN

INSUFICIENCIA CARDACA La insuficiencia cardiaca se produce cuando el corazn no puede mantener la circulacin
Cuando la fuerza de bombeo del corazn no logra mantener una circulacin suficiente para las demandas metablicas, se dice que existe insuficiencia cardiaca. Esta definicin excluye situaciones en tas cuales la circulacin falla por falta de volumen sanguneo, por ejemplo, hemorragias o prdida de lquidos. Los principales grupos de alteraciones que producen insuficiencia cardiaca son los que exigen un mayor trabajo del corazn (p ej., hipertensin, valvulopatias) y los que lesionan el msculo cardiaco (p. ej., isquemia).
La insuficiencia cardiaca puede ser aguda o crnica

Cuando la enfermedad comienza de forma brusca, tiene lugar una insuficiencia cardiaca aguda. Se produce un fallo brusco del vaciado de las cavidades, stas se dilatan y los mecanismos compensadores no pueden ponerse en marcha. El colapso circulatorio con hipotensin arterial se denomina shock cardiognico (vase pg. 28). La insuficiencia cardiaca crnica se presenta cuando se produce un aumento gradual de la intensidad de una enfermedad. Afecta en gran medida a sistemas orgnicos distintos al corazn y se manifiesta por fatiga, disnea y edemas. Ante una circulacin inadecuada se ponen en marcha varias respuestas compensadoras: Los ventrculos cardiacos aumentan de tamao y se contraen con mayor eficacia. La constriccin de las arteriolas redistribuye el flujo sanguneo. La activacin de los sistemas simptico y de renina-angiotensina re tiene sal y agua, y modifica el tono vascular. Se produce una desensibilizacin del msculo cardiaco ante la estimulacin simptica.
La insuficiencia crnica agudizada aparece cuando fallan los mecanismos compensadores.
El fallo del lado izquierdo del corazn produce una mala perfusin arterial sistmica y un aumento de presin en el sistema venoso y capilar pulmonar
Cuando el corazn izquierdo no bombea lo suficiente, sus cavidades no se vacan completamente en la sstole y se dilatan. Una cavidad dilatada es una cavidad insuficiente. El vaciamiento incompleto provoca un
142

aumento progresivo de la presin en esa cavidad, que se transmite de forma retrgrada a la cavidad o los vasos que la preceden en la circulacin. En el corazn izquierdo esto provoca dilatacin de la aurcula izquierda, dilatacin y aumento de presin en las venas pulmonares y, finalmente aumento de presin en lo capilares pulmonares. La presin excesiva en el sistema capilar pulmonar favorece el paso del componente lquido de la sangre a los sacos areos alveolares, que se llenan dc un liquido pobre en protenas. Esto se manifiesta clnicamente como un edema pulmonar y produce disnea aguda por presencia de liquido en los sacos areos (fig. 8.32). Otra consecuencia de la insuficiencia cardiaca izquierda es la falta de bombeo sanguneo suficiente hacia la aorta y el sistema arterial, lo que provoca hipotensin, mala perfusin tisular y mala oxigenacin tisular. rganos y puede manifestarse por un hgado congestionado, aumentado de tamao y doloroso (fig 8.33), que se palpa por debajo del reborde costal derecho. El aumento de presin en las pequeas vnulas y capilares de los miembros inferiores, junto con el efecto de la gravedad, aumenta la presin en la luz de estos pequeos vasos, con trasudacin de lquido hacia los tejidos intersticiales y aparicin de un edema subcutneo, especialmente alrededor de los tobillos.
La insuficiencia cardiaca congestiva es un fallo de ambos lados del corazn

El fallo de los dos lados del corazn se denomina insuficiencia cardiaca congestiva. El fallo biventricular suele deberse a insuficiencia cardiaca derecha secundaria a la congestin capilar pulmonar producida por una insuficiencia cardiaca izquierda primaria. Cuando la insuficiencia cardiaca izquierda es intensa y de larga evo lucin, la presin retrgrada produce una congestin e hipertensin permanente en el sistema capilar pulmonar. Esto causa hipertensin retrgrada en el sistema arterial pulmonar, que a su vez provoca insuficiencia cardiaca derecha, puesto que el corazn derecho tiene que bombear contra una mayor resistencia. La insuficiencia cardiaca congestiva tambin puede deberse a enfermedades infrecuentes que afectan simultneamente al msculo de ambos ventrculos.
El fallo del lado derecho del corazn provoca mala perfusin pulmonar y aumento de presin en el sistema venoso sistmico
Al fallar ollado derecho del corazn, sus cavidades se dilatan y aumenta la presin intracavitaria, lo que dificulta el vaciamiento adecuado de la sangre venosa sistmica de las venas cavas superior e inferior en la aurcula derecha. Este aumento de la presin venosa sistmica produce mltiples manifestaciones clnicas: El aumento de presin en la vena cava superior puede observarse en el cuello en forma de ingurgitacin de la vena. yugular (aumento de la presin venosa yugular). El aumento de presin en le vena cava inferior se transmite al sistema venoso del hgado y de otros
143

PUNTOS CLAVE: Insuficiencia cardiaca La insuficiencia izquierda produce edema pulmonar. Las principales causas de insuficiencia izquierda son infarto de miocardio, hipertensin y valvulopatas. La insuficiencia derecha produce con gestin venosa y edemas perifricas. Las principales causas de insuficiencia derecha son enfermedades pulmonares crnicas e insuficiencia izquierda crnica. La insuficiencia cardiaca congestiva es el fallo de ambos ladas del corazn.
La angina de pecho estable se debe a un escaso flujo sanguneo en las arterias coronarias aterosclerticas
La angina de pecho es un dolor torcico episdico que se produce cuando es necesario un mayor trabajo miocrdico, generalmente por el ejercicio, en presencia de una alteracin de la perfusin sangunea. Los estudios anatomopatolgicos de pacientes con angina de pecho muestran una estenosis de al menos el 50%, de la luz en una arteria coronaria principal (estenosis de alto grado). La estenosis de alto grado limita el flujo, aunque es posible mejorarlo con frmacos, segn la naturaleza de la placa. Las placas ateromatosas de las arterias coronarias pueden ser de dos tipos (fig. 8.34). A lo largo de un periodo prolongado, episodios repetidos de alteracin del flujo pueden provocar la formacin de una fina fibrosis miocrdica, tras la muerte de fibras musculares cardacas aisladas. Con frecuencia se desarrollan vasos anastomticos para compensar las zonas de estenosis vascular.
CARDIOPATA ISQUMICA La enfermedad ms frecuente del corazn es la producida por la isquemia miocrdica
La cardiopata isqumica es el tipo ms frecuente de cardiopata y la principal causa de muerte en los pases occidentales, donde representa alrededor dcl 30% de las muertes en hombres y el 23%, en mujeres. La principal causa de cardiopata isqumica, tambin denominada cardiopata coronaria, es el ateroma de las arterias coronarias. Los factores de riesgo que predisponen al desarrollo de una cardiopata isqumica son similares a los que predisponen a la formacin de un ateroma (vase pg. 131). Por su mayor masa y requerimiento funcional, el miocardio del ventrculo izquierdo tiene una mayor demanda dc oxigeno y sufre ms la isquemia.
La enfermedad de las arterias coronarias produce cuatro sndromes principales

La aterosclerosis coronaria provoca: Manifestacin crnica Angina de pecho estable inestable (letal y no letal) Muerte sbita cardiaca Manifestaciones agudas Angina de pecho Infarto de miocardio
144

La cardiopata isqumica aguda se debe principalmente a complicaciones de las placas ateromatosas
La formacin de un trombo, estimulada por la presencia de una placa ateromatosa, es la principal causa de episodios de cardiopata isqumica aguda. La trombosis en esa localizacin se debe fundamentalmente a dos procesos: El 25% de los casos se deben a una ulceracin superficial del endotelio que recubre una placa. El 75%, de los casos se deben a resquebrajamiento de una placa, que produce una hendidura profunda en una placa rica en lpidos, lo que puede precipitar la formacin de un trombo en la luz o producir una hemorragia en el interior de la placa, con la consiguiente protrusin de sta hacia la luz. infarto es transmural (fig 8.36). Si se produce la lisis del trombo o una irrigacin colateral del miocardio, el infarto se limitar a la zona subendocrdica (infarto regional subendocrdico). El infarto subendocrdico circunferencial (10% de los casos) afecta a la zona subendocrdica del ventrculo y se debe a una hipoperfusin generalizada de las arterias coronarias principales. sta suele deberse a un episodio de hipotensin leve que reduce a un nivel mnimo el flujo en arterias con estenosis aterosclerticas dc alto grado. La regin ms alejada de la perfusin arterial, la zona subendocrdica, se queda sin perfusin y sufre necrosis (fig. 8.37).
Hay que destacar que estas complicaciones pueden darse en estenosis de bajo grado, zonas que no han producido previamente angina de esfuerzo. La primera manifestacin de la aterosclerosis coronaria puede ser, por tanto, la muerte sbita cardiaca, sin historia previa de dolor torcico con el ejercicio.
La angina de pecho inestable se debe al resquebrajamiento de placas aterosclerticas

El resquebrajamiento de placas puede producir un sndrome de angina de pecho de instauracin brusca que aumenta de frecuencia e intensidad, denominado angina creciente o angina inestable. Dado que hay una grieta en una placa y ha comenzado la trombosis, existe riesgo de oclusin trombtica total del vaso. Parte de los pacientes con angina de pecho inestable pueden progresar a infarto de miocardio o morir por la aparicin secundaria de una arritmia ventricular.
El infarto agudo de miocardio puede ser regional o subendocrdico

Existen dos patrones principales de infarto de miocardio, cuya patogenia es algo diferente (fig. 8.35). El infarto de miocardio regional (90% de los casos) afecta a un segmento de la pared ventricular. La causa de este patrn de infarto es casi siempre la formacin de un trombo sobre una placa ateromatosa complicada. Si se produce una oclusin permanente y completa de la rama arterial que irriga esa zona, el
145
Tratamiento tromboltico e infarto

La principal causa de infarto regional es el desarrollo de un trombo como complicacin de una placa ateromatosa en una arteria coronaria. En casos de agrietamiento de la placa, el trombo formado en la zona de fisura es rico en plaquetas, mientras que el trombo de la luz vascular, que generalmente es el principal elemento obstructivo, suele ser rico en fibrina. La administracin de frmacos fibrinolticos como estreptoquinasa o activador de plasmingeno tisular (ATP) pueden conseguir la lisis del cogulo y el restablecimiento del flujo en vasos previamente obstruidos. La lisis suele limitarse al trombo luminal rico en fibrina pero, en ocasiones, el medicamento logra lisar tambin el trombo de la grieta de la placa. Si se logra lisar el cogulo poco despus de instaurarse la oclusin, es posible limitar la extensin de la lesin isqumica de la zona subendocrdica.
El infarto de miocardio induce una inflamacin aguda, seguida de organizacin y cicatrizacin

El resultado final de un infarto de miocardio es la sustitucin de la zona necrtica por una cicatriz colgena. Todo el proceso, desde la necrosis de las fibras hasta la formacin de la cicatriz, dura entre 6 y 8 semanas, modificndose el aspecto histolgico del infarto con el tiempo (fig. 8.39).
La localizacin del infarto de miocardio regional depende del vaso implicado

La extensin y distribucin de la zona de infarto de miocardio depende de la rama arterial coronaria que resulte obstruida (fig. 8.38). La inmensa mayora de los infartos afectan al ventrculo izquierdo y a la regin septal. Pueden producirse infartos del ventrculo derecho, pero son comparativamente raros.
146
147

La muerte sbita cardiaca se debe a infarto o arritmias
La mayora de las muertes por cardiopata isqumica no se producen en el hospital. Los pacientes no presentan sntomas de alarma o mueren poco despus de iniciarse stos. La muerte suele deberse a fibrilacin ventricular. Los pacientes con sntomas previos de cardiopata isqumica, por ejemplo, angina de pecho o infarto previo, tienden a desarrollar arritmias cardacas que nacen en el msculo adyacente a la zona de cicatriz antigua y no son causadas por un nuevo episodio trombtico. Los pacientes sin historia cardiaca previa suelen presentar un nuevo episodio trombtico en una placa ateromatosa complicada. Esto es lo que produce la isquemia miocrdica que precipita la arritmia. La muerte sbita cardiaca es la consecuencia inmediata ms importante de la isquemia miocrdica. una grave insuficiencia ventricular izquierda. La disfuncin o el infarto de un msculo papilar provoca insuficiencia valvular mitral, ya que una de las valvas deja de cerrarse durante la sstole. Formacin de un trombo mural sobre el endocardio inflamado de la zona infartada (fig 8.41). Pueden desprenderse fragmentos y embolizar en diversos rganos (especialmente en cerebro, bazo, rin, intestino y miembros inferiores), produciendo infartos. Pericarditis aguda que puede producirse por inflamacin sobre la superficie del infarto.
Dado que el flujo sanguneo es ms lento y el paciente suele estar encamado, se produce una fase de hipercoagulabilidad sangunea, que aumenta el riesgo de trombosis de las venas de las piernas.
Muchas complicaciones del infarto de miocardio se producen en las dos primeras semanas
Si el paciente sobrevive al impacto del infarto agudo de miocardio o es reanimado con xito de una parada cardiaca o un edema agudo de pulmn, el siguiente peligro son las complicaciones a corto plazo. Entre ellas: Nuevos episodios de disritmia cardiaca, especialmente fibrilacin ventricular. Las bradiarritmias son frecuentes sobre todo en los infartos posteriores (inferiores), por afectacin del nodo AV. El desarrollo de insuficiencia cardiaca izquierda es ms frecuente si la zona infartada es grande, lo que origina dilatacin cardiaca por reblandecimiento de la pared necrtica durante su organizacin. Rotura de la pared ventricular en cualquier momento, generalmente 2-10 das despus del infarto, especialmente al principio de la organizacin y el reblandecimiento (fig. 8.40). La sangre se derrama a travs de la pared, rellenando instantneamente la cavidad pericrdica (hemopericardio). El brusco aumento de la presin intrapericrdica impide el llenado cardiaco (taponamiento cardaco), y causa rpidamente la muerte. En algunos casos poco frecuentes la rotura cardiaca se produce en el tabique, con aparicin de un cortocircuito de izquierda a derecha que, si es grande, ocasiona
148

Complicaciones a largo plazo del infarto de miocardio
Si el paciente sobrevive a los efectos inmediatos y a corto plazo del infarto de miocardio, pueden surgir complicaciones a largo plazo, entre ellas insuficiencia cardiaca izquierda crnica resistente al tratamiento, por bombeo ventricular inadecuado. Es frecuente, sobre todo si el infarto ha sido extenso y transmural. Puede formarse un aneurisma ventricular secundario a la distensin progresiva de la parte de la pared ventricular cuyo msculo ha sido sustituido por una cicatriz fibrosa resistente, pero inelstica. Los aneurismas ventriculares suelen rellenarse con un trombo laminado, pero no suelen provocar complicaciones emblicas (fig. 8.42). Aparecen en un 10% de los supervivientes a largo plazo. El riesgo de un infarto de miocardio recurrente se debe a la insuficiencia arterial coronaria subyacente; todo paciente que ha sufrido un infarto de miocardio tiene tendencia a desarrollar un nuevo episodio. El sndrome de Dressler es una forma de pericarditis por mecanismo inmunolgico asociada a una VSG elevada. Aparece en un nmero muy pequeo de los infartos (2-10 meses despus del episodio agudo). evolucin varia segn la causa de la enfermedad, y pueden desarrollarse a lo largo de semanas o aos. En algunos casos la primera manifestacin es la muerte sbita cardiaca. El diagnstico se basa en datos clnicos complementados con tcnicas de imagen (radiologa y ecocardiografa) y en estudios de cateterismo cardaco. Estas pruebas permiten agrupar las miocardiopatas en anomalas funcionales del miocardio y alteraciones estructurales cardiacas. Para obtener un diagnstico histolgico de la enfermedad puede realizarse una biopsia cardiaca durante el cateterismo cardiaco. Las enfermedades que infiltran el miocardio y producen una rigidez anormal se denominan miocardiopatas restrictivas, por ejemplo, amiloidosis.
MIOCARDIOPATA Y MIOCARDITIS
Las miocardiopatas son enfermedades primarias del msculo cardaco
Excluidas la cardiopata isqumica, la valvular y la hipertensiva, nos encontramos con un grupo de pacientes con funcin cardiaca alterada por afeccin primaria del miocardio. Estos trastornos, denominados miocardiopatias, pueden agruparse, ya que su impacto principal recae sobre la funcin muscular cardiaca. Muchas tienen una causa definida y se clasifican como miocardiopatas secundarias (fig. 8.43). La causa de otras enfermedades nos es an desconocida, por lo que se clasifican como miocardiopatias primarias idiopticas. Las miocardiopatias suelen originar insuficiencia cardiaca progresiva. El tiempo de
Enfermedades multisistmicas Diabetes Amiloidosis Tiroidopatias Hemocromatosis Enfermedades inflamatorias e infecciosas Miocarditis Enfermedad de Chagas Trastomos txicos y metablicos Alcohol Frmacos (p. ej., daunorrubicina) Trastornos musculares primarios Distrofia muscular Citopatia mitocondrial Fig. 8.43 Causas de miocardiopatas secundarias
149

Las miocardiopatas primarias se clasifican segn la disfuncin miocrdica presente
Las miocardiopatias primarias siguen dos patrones principales, segn el tipo de disfuncin miocrdica que provocan. En la miocardiopatia hipertrfica las paredes cardiacas (especialmente las del ventrculo izquierdo) estn enormemente engrosadas e hipertrofiadas, a menudo de forma asimtrica, y sobre todo el tabique interventricular (fig. 8.44). Los estudios de cateterismo muestran un gradiente de presin anormal a lo largo de la cavidad ventricular izquierda.. Histolgicamente existen ramificaciones desorganizadas de fibras musculares hipertrofiadas, con prdida de la orientacin paralela normal. En alrededor del 50% de los casos, la miocardiopatia hipertrfica se hereda de forma autosmica dominante; es ms frecuente en adultos jvenes y puede presentarse en forma de muerte brusca e inexplicada durante el ejercicio. Otras presentaciones menos bruscas son angina de pecho y disnea de esfuerzo en una persona joven, o desvanecimientos de repeticin. En algunas familias se debe a una mutacin puntual del gen que codifica la miosina pesada. En la miocardiopatia dilatada (congestiva) los ventrculos estn dilatados, las cavidades cardiacas aparecen distendidas y adelgazadas y el msculo es hipocontrctil (fig. 8.45). Es tpico el aumento de la presin telediastlica ventricular. Su causa es desconocida, aunque algunos casos aparecen tras una miocarditis vrica.
TUMORES CARDACOS
Las neoplasias cardacas son raras
El pericardio y el corazn pueden ser afectados por metstasis, especialmente por la extensin local de un carcinoma del pulmn.
La miocarditis es una enfermedad infrecuente en la que se produce una inflamacin difusa del miocardio
La inflamacin del miocardio, denominada miocarditis, es generalmente infrecuente. Aunque muchos la incluyen dentro de las miocardiopatas, otros la clasifican por separado. El miocardio muestra edema intersticial e infiltrado de linfocitos y macrfagos. La enfermedad puede deberse a una infeccin directa, por ejemplo, Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas), virus Coxsackie A y B, VIH, gripe, virus de Epstein-Barr y hongos; a una lesin mediada por toxinas, por ejemplo, difteria, tifus y septicemias, o a una hipersensibilidad inmunitaria, por ejemplo, fiebre reumtica aguda (vase pg. 158). Existen tambin causas idiopticas, como la miocarditis de clulas gigantes.
El mixoma auricular es un tumor formado por clulas estrelladas en una matriz mixoide, que surge en el revestimiento interno de la aurcula y puede dar sntomas similares a los de la endocarditis aguda. Los rabdomiomas cardiacos son tumores del msculo que se asocian a la esclerosis tuberosa.
150

ENFERMEDADES DEL PERICARDIO
La principal enfermedad del pericardio es la pericarditis
La principal enfermedad del pericardio, la pericarditis, suele complicarse con la aparicin de un derrame. En la pericarditis aguda se produce una inflamacin aguda del pericardio, con recubrimiento de las dos superficies pericrdicas por un exudado inflamatorio agudo rico en fibrina. La rugosidad resultante es la causa del signo clnico del roce pericrdico. La causa ms frecuente de pericarditis aguda es el infarto de miocardio (vase pg. 148). La segunda causa ms frecuente en la medicina primaria es la pericarditis transitoria que puede aparecer en algunas enfermedades vricas; probablemente muchas son subclnicas y la mayora son clnicamente leves, las atiende el mdico general y no suelen requerir tratamiento hospitalario. Otras causas de pericarditis clnicamente significativa son: Posquirrgica, tras ciruga a corazn abierto. La pericarditis es difusa, afecta a toda la superficie pericrdica y cicatriza por fibrosis, obliterando casi toda la cavidad pericrdica. Pericarditis bacteriana, asociada generalmente a infeccin pulmonar bacteriana grave. En el pasado una causa frecuente era la TB pulmonar, que originaba una pericarditis tuberculosa. La fibrosis cicatricial se calcificaba intensamente hacindose rgida, y reduca a menudo la capacidad de llenado cardaco (pericarditis constrictiva). Pericarditis maligna, generalmente secundaria a infiltracin del pericardio por la diseminacin local de un tumor bronquial primario. Con menor frecuencia se debe a metstasis hematgenas de un tumor distante, por ejemplo, de un melanoma maligno. Pericarditis urmica, actualmente infrecuente, al tratarse la insuficiencia renal mediante dilisis y trasplante. Pericarditis inmunitaria. Era una manifestacin importante de la pericarditis asociada a la fiebre reumtica, pero actualmente es rara. En ocasiones, pacientes con enfermedades autoinmunes sistmicas, como LES y enfermedad reumatoide, pueden desarrollar pericarditis. mural, aunque esta complicacin es ms frecuente en el postinfarto inmediato. Pueden observarse zonas dispersas de engrosamiento endocrdico (sobre todo en aurcula izquierda) cuando el flujo a travs de la vlvula mitral es modificado por una valvulopata. El chorro de sangre lanzado a travs de la vlvula mitral incompetente durante la sstole puede producir una zona de engrosamiento endocrdico en cl lugar donde el chorro incide sobre la pared auricular. El engrosamiento endocrdico es raro en el lado derecho del corazn, pero puede producirse en el sndrome carcinoide o en algunas cardiopatas congnitas con cortocircuito de izquierda a derecha. Se observa un engrosamiento difuso del corazn izquierdo en dos enfermedades, ambas infrecuentes en el Reino Unido, Europa y EE.UU. En la fibroelastosis endocrdica, el endocardio se hace muy grueso y es sustituido por tejido fibroelstico, sobre todo en el corazn izquierdo, afectando a menudo tambin a los msculos papilares. Esta enfermedad se produce en lactantes y nios pequeos, en forma de insuficiencia cardiaca inexplicada. Su causa es desconocida. En la fibrosis endomiocrdica se produce un engrosamiento fibroso del endocardio y del miocardio interno, que limita la contraccin cardiaca. Se da sobre todo en Africa Central y suele asociarse a eosinofilia en sangre perifrica; su causa es desconocida. Las dos enfermedades anteriores provocan insuficiencia cardiaca al restringir la contraccin de las cavidades cardiacas durante la sstole; algunos clnicos las clasifican como un tipo dc miocardiopata (miocardiopata restrictiva), a pesar de que la alteracin estructural primaria es endocrdica.
Las alteraciones mecnicas de las vlvulas cardacas producen cardiopatas

Las alteraciones mecnicas de las vlvulas cardacas son una causa importante de cardiopata. Los dos tipos principales de defecto mecnico son el estrechamiento o la rigidez anormal, que provocan estenosis, y la incapacidad de la vlvula para cerrarse completamente, que provoca insuficiencia. Las principales causas de valvulopatias son anomalas congnitas, cicatrices postinflamatorias, degeneracin por envejecimiento, dilatacin del anillo valvular, degeneracin del tejido conectivo colgeno de la vlvula y destruccin aguda por inflamacin necrotizante. Cualquier vlvula estructuralmente anormal es ms susceptible de ser colonizada por microorganismos (valvulitis infecciosa).
ENFERMEDADES DEL ENDOCARDIO Y DE LAS VLVULAS

Son raras las enfermedades primarias del endocardio no valvular
Una secuela permanente del infarto de miocardio es la lesin y el engrosamiento del endocardio en esa zona, donde puede existir una predisposicin a la trombosis
151

Los trastornos inflamatorios de las vlvulas cardacas producen vegetaciones y cicatrizacin tarda
La inflamacin del endocardio de las vlvulas cardacas (valvulitis) es una causa importante de valvulopatas, que se deben a una lesin inmunitaria que inicia la inflamacin en las vlvulas (como ocurre en la fiebre reumtica aguda, vase pg. 158) o a una lesin infecciosa, por ejemplo, en la endocarditis bacteriana o mictica. La lesin inflamatoria de las vlvulas cardacas acarreados consecuencias importantes: 1. La exposicin del colgeno valvular estimula la formacin de un trombo. Los trombos forman unos ndulos exofiticos o abultamientos verrucosos irregulares en las valvas, denominados vegetaciones (fig. 8.46). La inflamacin y formacin de trombos sobre la vlvula provoca una organizacin con cicatrizacin colgena. Esto origina una distorsin fsica de las valvas y las hace mecnica y funcionalmente anormales. hipercoagulabilidad producida por la respuesta de fase aguda, como pone de manifiesto una VSG muy elevada. En el LES pueden formarse vegetaciones en las vlvulas cardiacas (endocarditis de Libman-Sacks). Ello se debe a la presencia de ttulos altos de anticuerpos anticardiolipina. Estos ttulos provocan agregacin plaquetaria.
La fiebre reumtica es una causa importante de fibrosis crnica de las vlvulas cardacas
La principal causa de fibrosis crnica de las vlvulas es la fiebre reumtica, cuya incidencia ha disminuido en los ltimos aos en muchos pases. La fiebre reumtica aguda es una enfermedad infantil y la estudiamos en la pgina 158. La pericarditis y la miocarditis reumticas que se producen durante la fase aguda suelen resolverse sin efectos negativos a largo plazo. Sin embargo, la lesin valvular cura mediante fibrosis progresiva, con engrosamiento fibroso de las valvas y de las cuerdas tendinosas correspondientes. Las valvas se vuelven gruesas, fibrticas y retradas, se fusionan a veces unas con otras y reciben con frecuencia depsitos secundarios de calcio. Muchos pacientes con fibrosis crnica de las vlvulas no recuerdan haber sufrido una fiebre reumtica; en tales casos se emplea el trmino evasivo de fibrosis postinflamatoria.
2.
Las vlvulas del lado izquierdo del corazn (mitral y artica) sufren con mucha mayor frecuencia endocarditis y formacin de vegetaciones trombticas que las del lado derecho (tricspide y pulmonar); por tanto, el material emblico procedente de las trombosis valvulares pasa a la circulacin sistmica y produce infartos en distintos rganos.
Algunas vegetaciones se forman sobre las vlvulas a causa de la hipercoagulabilidad sangunea

En los pacientes muy debilitados, como por ejemplo los que presentan un carcinoma metastsico diseminado o los que sufren infecciones crnicas graves, pueden formarse pequeas vegetaciones no infecciosas, duras y ricas en plaquetas (vegetaciones marnticas) en las vlvulas del lado izquierdo del corazn. La razn de esto es el estado de
La estenosis mitral provoca insuficiencia cardiaca izquierda y predispone a la trombosis auricular

La estenosis mitral se produce por fibrosis postinflamatoria de las valvas. Slo en la mitad de los casos existen antecedentes de fiebre reumtica y no puede suponerse una etiologa reumtica crnica en todos los casos.
152

Las valvas estn engrosadas y con las comisuras fusionadas. Las cuerdas tendinosas estn tambin engrosadas y fusionadas, y el resultado es un orificio valvular estrecho alargado con un embudo y de luz en forma de hendidura (fig 8.47). La incapacidad de vaciamiento de la aurcula izquierda a travs de la vlvula estenosada produce hipertrofia y dilatacin auricular izquierda. La presin retrgrada provoca hipertensin pulmonar y congestin vascular pulmonar, que suele ser causa de hemoptisis. Se produce una insuficiencia cardiaca izquierda. Una complicacin frecuente es la fibrilacin auricular, con la consiguiente aparicin de trombosis auricular izquierda. reblandece y se abomba hacia la aurcula durante la sstole (fig. 8.48). La valva mitral posterior es la afectada con mayor frecuencia y la hipermovilidad de la valva produce una insuficiencia valvular leve. Sin embargo, existe el riesgo de que se rompa una de las cuerdas, provocando una gran insuficiencia. Es ms frecuente en mujeres y suele aparecer en adultos jvenes, En algunos casos existe historia familiar.
La valvulopata artica es causa de muerte sbita cardiaca

La vlvula artica sufre con frecuencia enfermedades que producen estenosis o insuficiencia. La estenosis artica suele deberse a calcificacin de una vlvula artica bicspide congnita (fig. 8.49), fibrosis postinflamatoria tras una fiebre reumtica o degeneracin calcificante senil. La fibrosis y calcificacin aisladas de la vlvula artica, sin datos de afectacin mitral ni de fiebre reumtica previa es la valvulopatia ms frecuente, aunque su causa es desconocida. Esta enfermedad suele afectar a vlvulas articas bicspides, una malformacin congnita frecuente, pero tambin se da en vlvulas normales con tres valvas. La insuficiencia artica tiene cuatro causas principales: Retraccin de las valvas por fibrosis postinflamatoria. Erosin de las valvas por inflamacin en la endocarditis infecciosa. Retraccin de las valvas por calcificacin senil. Dilatacin de la pared artica y del anillo valvular secundaria a enfermedades inflamatorias (p. ej., sfilis, espondilitis anquilopoytica). Es frecuente la lesin mixta, con estenosis e insuficiencia.
La insuficiencia mitral produce insuficiencia cardiaca izquierda y sus causas son mltiples
La insuficiencia mitral produce regurgitacin del ventrculo izquierdo a la aurcula. Sus causas principales son fibrosis postinflamatoria (generalmente reumtica), disfuncin de msculo papilar tras un infarto, dilatacin ventricular izquierda, destruccin de valvas por infeccin (endocarditis infecciosa) y sndrome de la vlvula mitral blanda. Si la vlvula se hace bruscamente incompetente (rotura de msculo papilar o perforacin infecciosa), se desarrolla un intenso edema agudo del pulmn. En la mayora de los casos la regurgitacin comienza lentamente y produce ensanchamiento del ventrculo izquierdo y una aurcula izquierda gigante (al llenarse de sangre durante la sstole). Con el tiempo aparece una insuficiencia cardiaca izquierda progresiva.
El prolapso de la vlvula mitral (sndrome de la vlvula blanda) es ahora mucho ms frecuente que la cardiopata mitral reumtica. La valva sufre una degeneracin mixoide de la zona fibrosa central, se
153

La obstruccin progresiva al flujo de salida del ventrculo izquierdo produce hipertrofia ventricular izquierda. Cuando la estenosis es intensa, los pacientes pueden presentar angina por flujo lento en las arterias coronarlas. Tambin pueden sufrir episodios de sncope y tienen un alto riesgo de muerte sbita por arritmia cardiaca. Los pacientes con insuficiencia artica suelen permanecer asintomticos hasta que el ventrculo izquierdo, tras hipertrofiarse, falla de forma aguda. Dada la gravedad de la valvulopata artica suele recomendarse la ciruga precoz. situaciones que favorecen la entrada de organismos patgenos en la sangre. Se da en adictos a drogas por va intravenosa, tras ciruga a corazn abierto y en las septicemias debidas a otras causas.
Diagnstico de endocarditis infecciosa

El diagnstico de endocarditis infecciosa se basa en la sospecha clnica, conociendo los factores de riesgo para la aparicin de la enfermedad. Tambin debe considerarse en pacientes con fiebre inexplicada, septicemia, insuficiencia cardiaca o infartos emblicos. Los estudios suelen mostrar una VSG elevada, leucocitosis y anemia normoctica y normocrmica. El procedimiento diagnstico ms importante es el hemocultivo para aislar el germen. Los hemocultivos negativos pueden deberse a administracin previa de un antibitico (que no ha curado la infeccin) o a organismos especiales como hongos, Coxiella o Chlamydia. Los ecocardiogramas son tiles si las vegetaciones valvulares son grandes.
Las enfermedades de las vlvulas pulmonar y tricspide son infrecuentes

Las vlvulas del lado derecho del corazn no suelen sufrir enfermedades, pero pueden presentar fibrosis postinflamatoria en la cardiopata reumtica. La endocarditis del lado derecho del corazn suele observarse en adictos a drogas por va intravenosa. Por razones todava no aclaradas, el sndrome carcinoide, debido a la secrecin excesiva de 5-hidroxitriptamina por un tumor, puede producir fibrosis endocrdica del corazn derecho y estenosis pulmonar.
La endocarditis infecciosa se debe a la infeccin de las vlvulas cardacas o de otras zonas del endocardio
La infeccin del endocardio, en las vlvulas o en otras zonas, se denomina endocarditis infecciosa. Se clasifican en dos grupos. En uno de ellos, los pacientes presentan predisposicin a la infeccin por una anomala estructural de las vlvulas cardacas o por defectos cardiacos congnitos. La incidencia de este tipo ha aumentado en los pases occidentales en los ltimos aos, gracias a la supervivencia de pacientes con corazones y vlvulas cardacas estructuralmente anmalos. Los organismos infecciosos responsables son de escasa patogenicidad y proceden de los organismos comensales de piel, boca, vas urinarias e intestino. Grmenes que pasan a la sangre durante episodios triviales de bacteriemia se instalan, enredados en una malla de plaquetas, en la superficie del endocardio anormal, proliferan y originan una infeccin persistente. En este grupo las principales anomalas subyacentes son vlvulas articas bicspides, fibrosis postinflamatoria, sndrome de prolapso mitral y prtesis valvulares. La infeccin de vlvulas normales representa el resto de los casos de endocarditis infecciosa. A diferencia del primer grupo, se trata de una infeccin por grmenes patgenos que invaden directamente la vlvula y la destruyen con rapidez. Predisponen a esta forma de la enfermedad las
La endocarditis infecciosa se manifiesta en forma de dos sndromes clnicos principales

Segn los dos grupos principales de endocarditis infecciosa descritos previamente, se observaron dos cuadros clnicos principales. La endocarditis infecciosa aguda suele deberse a un germen virulento, por ejemplo, Staphilococcus aureus, y puede afectar a una vlvula previamente normal. Las bacterias proliferan en la vlvula y causan necrosis, con desarrollo de vegetaciones trombticas. Las bacterias patgenas destruyen las valvas, con perforacin y alteracin aguda de la funcin valvular, lo que provoca una insuficiencia cardiaca aguda. La enfermedad es rpidamente progresiva y a menudo letal. La endocarditis bacteriana subaguda suele darse sobre vlvulas estructuralmente anormales. Los grmenes causales son habitualmente poco virulentos (p. ej., Streptococcus viridans) y proliferan lentamente en las vegetaciones trombticas de la superficie valvular patolgica. En la mayora de los casos producen una destruccin valvular muy lenta, estimulando la formacin de un trombo con gran potencial de embolizacin diseminada. Muchos de los efectos de esta forma de infeccin se deben a fenmenos inmunolgicos y a la generacin de citoquinas por la inflamacin de bajo grado persistente. Los principales efectos clnicos de la endocarditis infecciosa subaguda son:
154

Pequeos mbolos de material trombtico infectado pasan a la circulacin sistmica, produciendo infartos en muchos rganos, especialmente cerebro, bazo y riones. Estas zonas necrticas pueden, a su vez, infectarse por grmenes presentes en el trombo que las ha provocado. La destruccin progresiva de las valvas origina signos de insuficiencia valvular seguida de insuficiencia cardiaca (vase pg. 153). Inmunocomplejos frente a antgenos de los grmenes infecciosos son atrapados en pequeos vasos, y causan petequias cutneas y micro hemorragias visibles en retina y piel, sobre todo alrededor de las unas. Tambin producen un tipo de glomerulonefritis (vase pg. 332). La generacin de citoquinas por la infeccin de bajo grado produce manifestaciones sistmicas como fiebre, prdida de peso y malestar general. Puede haber anemia y esplenomegalia. conocen algunos factores maternos que aumentan la incidencia de malformaciones cardacas congnitas, sobre todo la infeccin materna por rubola y al alcoholismo crnico, pero en la mayora de los casos no se han logrado identificar los factores teratgenos. Los defectos cardiacos congnitos pueden dividirse en dos grupos principales: lesiones que producen obstruccin del flujo sanguneo y otras que producen cortocircuitos anormales entre los dos lados del corazn. En este ltimo grupo suelen producirse cortocircuitos de izquierda a derecha, debido a la mayor presin en el lado izquierdo del corazn. En estos casos no existe cianosis clnica. Si aumenta la resistencia a la salida de la sangre del lado derecho del corazn (por obstruccin del flujo de salida ventricular o por hipertensin pulmonar), se produce un cortocircuito de derecha a izquierda; al pasar a la circulacin sistmica sangre que no ha pasado por los pulmones, aparece cianosis.
El trasplante cardaco se realiza cada vez con mayor frecuencia en enfermedades graves
El trasplante cardaco es actualmente una intervencin quirrgica tcnicamente sencilla y muchos de los problemas de rechazo se han solucionado; la inmunosupresin con ciclosporina ha mejorado mucho el tratamiento de los casi inevitables episodios de rechazo. El trasplante cardaco se lleva a cabo principalmente en enfermedades avanzadas e irreversibles del miocardio, sobre todo miocardiopatas y cardiopatas isqumicas graves, especialmente en pacientes jvenes. Si la cardiopata grave se asocia a una mala funcin pulmonar, pueden realizarse trasplantes combinados de corazn y pulmn. Dado que es difcil obtener corazones donados, la falta de compatibilidad HLA no suele contraindicar el trasplante, aunque una mala compatibilidad suele ir seguida de reacciones de rechazo ms intensas. Existen dos tipos de rechazo: Rechazo celular agudo, con necrosis de fibras miocrdicas, edema intersticial con infiltrado linfoctico e inflamacin del recubrimiento endocrdico. Rechazo crnico, que produce lesin isqumica del miocardio, con fibrosis intersticial, asociada a engrosamiento de la ntima de las arterias coronarias.
Los defectos cardacos congnitos ms frecuentes producen cortocircuitos de izquierda a derecha

Las malformaciones ms frecuentes producen paso de sangre del lado izquierdo del corazn al derecho. comunicaciones interauriculares Las (CIA) se deben a un defecto del tabique interauricular. La lesin suele localizarse a nivel de la fosa oval, que se cierra de forma incompleta (ostium secundum) (fig. 8.50). Las comunicaciones interventriculares (CIV) se deben a un defecto del tabique interventricular. Los ms grandes afectan a la pared muscular del tabique, pero los pequeos suelen limitarse a la pequea zona membranosa del mismo (enfermedad de Roger) (fig. 8.51). El conducto arterioso persistente se debe al mantenimiento de la permeabilidad del conducto arterioso, una conexin embriolgica entre la aorta y el tronco pulmonar o la arteria pulmonar principal izquierda. En la vida intrauterina este conducto es una va muy importante, que permite que la sangre oxigenada de la placenta no pase por los pulmones, pero se cierra al nacer o poco despus, al ventilarse y expandirse los pulmones. La persistencia del conducto es ms frecuente en nias y se ha observado su asociacin con la rubola materna (fig. 8.52). La gravedad de los sntomas depende de la magnitud del cortocircuito entre los dos lados del corazn o los vasos principales. En CIA o CIV pequeas, el flujo puede ser escaso y casi asintomtico, manifestndose a veces en la vida adulta en forma de insuficiencia cardiaca derecha inexplicada. El conducto arterioso persistente suele requerir tratamiento en la infancia.
CARDIOPATAS EN LA INFANCIA
Las cardiopatas infantiles ms importantes son las malformaciones cardacas congnitas
La mayora de las malformaciones cardacas se manifiestan al nacer o poco despus, generalmente por algn signo de insuficiencia cardiaca como cianosis, disnea, rechazo dcl alimento y falta de desarrollo. Se
155
Los defectos que producen un cortocircuito permanente de derecha a izquierda son menos frecuentes
La anomala congnita cardiaca ms importante, y causa frecuente de cortocircuito de derecha a izquierda, es la tetraloga de Fallot (fig. 8.53), que consiste en: CIV. Cabalgamiento artico sobre la CIV, de modo que la aorta recibe sangre de ambos ventrculos. Estenosis pulmonar, generalmente secundaria a engrosamiento del msculo subvalvular en el infundbulo pulmonar, pero a veces asociada a estenosis por fusin de las valvas. Hipertrofia ventricular derecha.
complejo trastorno se pretende cerrar el CIV, recanalizar el flujo hacia la aorta slo a partir del ventrculo izquierdo y aliviar la estenosis pulmonar. Esta tcnica ha aumentado mucho la supervivencia. Sus complicaciones son la endocarditis bacteriana (vase pg. 154) y los consiguientes infartos o abscesos cerebrales secundarios.
Dado que la aorta anormal recibe sangre tanto del ventrculo derecho como del izquierdo, la circulacin sistmica contiene sangre no oxigenada y el paciente presenta cianosis clnica. La estenosis pulmonar origina una perfusin inadecuada de los pulmones. Los individuos afectos desarrollan un cortocircuito de derecha a izquierda y presentan cianosis. Con el crecimiento, la estenosis pulmonar se mantiene fija y acaba produciendo una importante obstruccin del vaciamiento ventricular derecho. La mayora de los casos se corrigen quirrgicamente. Con la correccin quirrgica de este
156

Algunas malformaciones congnitas no se asocian a un cortocircuito significativo
De las malformaciones congnitas no asociadas a un cortocircuito significativo de sangre, las ms frecuentes son estenosis artica, coartacin artica y transposicin de los grandes vasos. En la estenosis artica existe un estrechamiento de la vlvula, que es generalmente bicspide. Los sntomas tienden a aparecer a edades avanzadas, cuando la fibrosis y la calcificacin de la vlvula anormal producen estenosis e insuficiencia funcional (fig. 8.54). Con menor frecuencia, la estenosis se produce en el tejido muscular por debajo de la vlvula artica (estenosis subvalvular) o en la pared artica por encima de la vlvula (estenosis supravalvular). Ambas variantes pueden asociarse con coartacin artica. En los casos de coartacin artica existe un estrechamiento de esta arteria, localizado habitualmente en la zona del conducto arterioso, que est cerrado. Esto produce hipertensin proximal a la estenosis (vase pg. 137) e hipotensin distal. La hipertensin proximal puede provocar sntomas como cefalea y mareos, mientras que la hipotensin distal produce debilidad generalizada y mala perfusin perifrica. Otros sntomas pueden deberse a la estenosis valvular artica presente en la mitad de los casos. Una variante ms rara es la llamada coartacin preductal infantil, en la que hay una estenosis de un largo segmento artico entre el origen de la arteria subclavia izquierda y el conducto arterioso, que se mantiene permeable. La transposicin de los grandes vasos es una malformacin compleja en la cual las conexiones entre los ventrculos derecho e izquierdo y las arterias aorta y pulmonar estn al revs, naciendo la aorta del ventrculo derecho y la arteria pulmonar del izquierdo. La supervivencia slo es posible si existen otros cortocircuitos a nivel auricular (a), ventricular (b) o del conducto de Botal (c) (fig 8.55).
Las cardiopatas son raras en nios, a excepcin de las malformaciones congnitas y la cardiopata reumtica
Pueden aparecer miocardiopatias en nios pequeos, pero son ms frecuentes en adolescentes. Algunas miocardiopatias en nios pequeos se asocian a algunos de los trastornos autosmicos recesivos con depsitos anormales de sustancias, por ejemplo, las glucogenopatias. El miocardio puede verse afectado en algunas distrofias musculares, pero es infrecuente su presentacin en nios.
157

La fiebre reumtica aguda sigue siendo una enfermedad infantil importante en algunos pases en vas de desarrollo
La fiebre reumtica es una enfermedad autoinmune que se produce tras una infeccin infantil, generalmente una amigdalitis o una faringitis estreptoccica. Algunas cepas de estreptococos, especialmente los -hemolticos del grupo A, producen antgenos especiales frente a los cuales algunos individuos susceptibles producen anticuerpos; estos anticuerpos pueden tener reaccin cruzada con antgenos cardiacos del husped. La enfermedad afecta principalmente a nios de 5 a 15 aos y fue comn en otro tiempo en el Reino Unido, Europa y EE.UU. Actualmente es rara fuera de ciertos pases en desarrollo con malas condiciones socioeconmicas. La enfermedad es un trastorno sistmico que, en la fase aguda, produce fiebre, malestar y, a veces, sinovitis y poliserositis. Sin embargo, el rgano diana ms importante es el corazn Los pacientes desarrollan lesiones caractersticas (ndulos de Aschoff) en distintas partes del corazn (fig. 8.56). Se han establecido unos criterios diagnsticos (fig. 8.57). En la fase aguda de la fiebre reumtica los mayores peligros para el paciente son la pericarditis y la miocarditis; sin embargo, la mayor morbididad de la fiebre reumtica son los efectos tardos de la lesin inmunolgica al producir fibrosis crnica de las vlvulas (pg. 152).
La fiebre reumtica produce una pancarditis durante la fase aguda

Los componentes de la pancarditis son: Pericarditis reumtica. Se forman ndulos de Aschoff en el pericardio, asociados a pericarditis aguda. El exudado inflamatorio agudo suele ser predominantemente de tipo seroso (principalmente liquido con relativamente poca fibrina y escasos neutrfilo. El exudado seroso puede producir un derrame pericrdico, que puede distender la cavidad pericrdica. Miocarditis reumtica. El desarrollo de ndulos de Aschoff en el miocardio se asocia a edema intersticial e inflamacin leve, a veces con necrosis de fibras musculares. La miocarditis suele ser clnicamente leve, pero puede producir insuficiencia ventricular izquierda. Endocarditis reumtica. Los ndulos de Aschoff pueden formarse en cualquier parte del endocardio, produciendo pequeas irregularidades de la superficie endocrdica. Sin embargo, los ndulos de Aschoff de las vlvulas producen una mayor irregularidad y pueden erosionar el endocardio que las recubre, especialmente en los puntos donde contactan entre si las vlvulas en la lnea de cierre. En esa zona se acumulan pequeos agregados de fibrina y plaquetas, formando pequeas vegetaciones. Las vlvulas artica y mitral tienen mayor tendencia a desarrollar lesiones ms intensas, probablemente por las presiones ms elevadas a las que estn sometidas y al cierre ms violento y traumtico de la vlvula.
Diagnstico clnico y de laboratorio de la fiebre reumtica aguda y estudio de la endocarditis reumtica crnica
Criterios mayores Carditis Poliartritis Exantemas cutneos eritema marginado y ndulos subcutneos) Sntomas neurolgicos (corea de Sydenham) Fiebre Criterios menores Polisinovitis (artropata migratoria) Artralgias Aumento de VSG o aumento de protena C reactiva Intervalo PR prolongado en el ECG Fig. 8.57 criterios de Jones para el diagnstico de la fiebre reumtica. El diagnstico requiere dos criterios mayores o uno mayor y dos menores, ms aumento de niveles de anticuerpos antiestreptoccicos (ttulo de antiestreptolisina O) o cultivo farngeo positivo para estreptococo -hemoltico del grupo.
158
9. APARATO RESPIRATORIO
9
APARATO RESPIRATORIO
EL APARATO RESPIRATORIO COMPRENDE LAS VAS RESPIRATORIAS SUPERIORES E INFERIORES Y LOS PULMONES
El aparato respiratorio est formado por las vas respiratorias superiores e inferiores y los pulmones. Las enfermedades de la nariz y la laringe se describen junto con las del odo en el capitulo 10, ya que estn clnicamente relacionadas entre si. Las principales enfermedades de las vas respiratorias y del pulmn son de tipo infeccioso e inflamatorio. La exposicin a agentes ambientales juega un papel importante en su etiologa, especialmente el tabaco y la exposicin profesional a algunos polvos. El carcinoma del pulmn es especialmente temido a causa de su agresividad natural. Una consecuencia de las enfermedades graves del aparato respiratorio es la alteracin de la oxigenacin sangunea, que da lugar a insuficiencia respiratoria. enfermedades musculares.
Anlisis de los gases sanguneos

El anlisis de los gases de la sangre arterial es fundamental para distinguir la gravedad y los tipos de insuficiencia respiratoria. El nico signo clnico directo de insuficiencia respiratoria es la cianosis central, presente con seguridad si la PaO2 es inferior a 6,7 kPa (50 mmHg) en una persona con una cifra normal de hemoglobina. Cuando la PaO2 es inferior a 4,0 kPa (30 mmHg) se pierde la consciencia. Los trastornos de la conduccin area y de la ventilacin provocan hipoxia y retencin de CO2. Una PaO2 baja aislada (respirando aire normal) suele indicar que hay un desequilibrio entre ventilacin y perfusin pulmonar, pero que la ventilacin alveolar es normal. La hipoxia secundaria a un aumento de la proporcin de sangre que atraviesa el pulmn sin oxigenarse (aumento de la fraccin de cortocircuito) se produce en la atelectasia pulmonar y en situaciones de hepatizacin pulmonar. La alteracin de la difusin gaseosa por engrosamiento anormal de los tabiques alveolares produce hipoxemia, pero no hipercapnia.
LA INSUFICIENCIA RESPIRATORIA SE DEFINE POR LA PRESENCIA DE UN NIVEL BAJO DE OXGENO EN SANGRE

La funcin respiratoria normal mantiene los gases sanguneos dentro de lmites fisiolgicos. La PaO2 normal oscila entre 10,7 kPa y 13,3 kPa (80-100 mmHg) y la PaCO2 normal oscila entre 4,7 kPa y 6,0 kPa (35-45 mmHg). Se habla de insuficiencia respiratoria cuando la PaO2 desciende por debajo de los 8 kPa (60 mmHg). Existen dos tipos de insuficiencia respiratoria, segn que el dixido de carbono en sangre sea tambin anormal o no. En el tipo I, la PaO2 est baja, pero la PaCO2 est dentro de la normalidad. En el tipo II la PaO2 est baja, pero la PaCO2 est elevada (por encima de 6,7 kPa/ 50 mmHg). Hay varias causas generales de insuficiencia respiratoria; insuficiencia ventilatoria, por ejemplo, depresin del centro respiratorio; obstruccin de las vas areas superiores; enfermedades pulmonares que impiden el intercambio gaseoso, y alteracin mecnica de la ventilacin, por ejemplo, fracturas costales masivas y
La insuficiencia respiratoria crnica produce efectos importantes sobre el aparato cardiovascular

La hipoxemia crnica tiene dos consecuencias principales: Hipertensin pulmonar. Secundaria a la vasoconstriccin pulmonar con aumento de la presin en la arteria pulmonar y del trabajo del ventrculo derecho, se produce cuando la PaO2 arterial desciende por debajo de los 8 kPa (60 mmHg). Con la cronicidad, las arterias pulmonares desarrollan proliferacin de la ntima y obstruccin luminal. La sobrecarga permanente del ventrculo derecho produce hipertrofia ventricular derecha.
159
La policitemia se debe al estmulo de la liberacin de eritropoyetina por l rin, lo que puede aumentar la viscosidad sangunea y predispone a un mayor riesgo de trombosis. La rotura capilar permite el escape de eritrocitos al intersticio, as como a los alvolos. La hemoglobina es fagocitada por macrfagos, que acumulan pigmento frrico y permanecen en los alvolos y el intersticio. A menudo se les denomina clulas de la insuficiencia cardiaca (fig. 9.1).
La hipercapnia, si es intensa, produce temblor de las manos extendidas, pulso saltn, vasodilatacin, aumento del volumen cardaco y confusin mental que progresa basta el coma.
EL COLAPSO PULMONAR SE DENOMINA ATELECTASIA

Varias enfermedades provocan atelectasia, la cual tiene consecuencias clnicas importantes de disfuncin respiratoria. La obstruccin de una va area hace que se reabsorba el aire del pulmn distal a la obstruccin. La compresin pulmonar es ms frecuente cuando se acumula lquido o aire en la cavidad pleural (vase pg. 188). Las cicatrices pulmonares pueden producir contraccin y colapso del parnquima. La prdida del surfactante normal (congnita o adquirida) en los espacios areos terminales provoca una alteracin generalizada de la expansin pulmonar, denominada microatelectasia.
La hipertensin pulmonar produce una lesin estructural de los vasos pulmonares

El aumento de la presin arterial pulmonar constituye la hipertensin pulmonar, como se seal en el capitulo 8. sta produce cambios estructurales irreversibles en las arterias pulmonares y exige un mayor esfuerzo por parte del lado derecho del corazn, hasta producir insuficiencia cardiaca de ese lado (cor pulmonale). Las principales causas de hipertensin pulmonar aparecen en la lista de la figura 8.21 de ellas, las ms importantes son: Enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Fibrosis pulmonar. Congestin venosa pulmonar crnica.
ENFERMEDADES VASCULARES Y HEMODINMICAS DE LOS PULMONES

La principal causa del edema pulmonar es la congestin capilar pulmonar por insuficiencia ventricular izquierda
El edema pulmonar se debe al aumento de lquido en los tabiques alveolares (intersticio pulmonar) que, si es importante, afecta tambin a los espacios alveolares. La principal causa de edema pulmonar es el fallo del ventrculo izquierdo, con aumento de la presin en los capilares alveolares. El lquido escapa de los capilares al intersticio pulmonar y aumenta el flujo de lquido hacia los linfticos pulmonares. Esto aumenta la rigidez de los pulmones, originando una sensacin subjetiva de disnea. Esta situacin puede mantenerse estable durante largo tiempo. En la insuficiencia ventricular izquierda de gran intensidad tambin pasa liquido a los espacios alveolares, con intensa alteracin aguda de la funcin respiratoria.
La hipertensin pulmonar de larga duracin produce cambios estructurales en el pulmn, como hipertrofia de la media de las arterias musculares (con aumento de la cantidad de msculo liso) y de las venas pulmonares (arterializacin). Hay oclusin de la luz de las arterias pulmonares por proliferacin de la intima y presencia de numerosos macrfagos alveolares con hemosiderina (fig. 9.1). En casos evolucionados se produce fibrosis del intersticio pulmonar. Los efectos clnicos dc la hipertensin pulmonar son disnea y aparicin de insuficiencia cardiaca derecha.
160
Las embolias pulmonares no producen infarto pulmonar ms que en una minora de los casos
La oclusin de las arterias pulmonares por trombombolos ha sido ya mencionada en la pgina 126. La mayor parte de los mbolos se forman en las venas profundas de las piernas y pasan a la circulacin venosa, atraviesan el corazn derecho y quedan atrapados en las arterias pulmonares. Slo un 10% de los mbolos producen un infarto pulmonar (fig. 9.2), debido a que la circulacin doble normal protege frente a la necrosis isqumica. Tromboembolismos recidivantes pueden lesionar la vasculatura pulmonar y producir hipertensin pulmonar. El impacto de mbolos pulmonares masivos en una arteria pulmonar principal provoca insuficiencia cardiaca derecha aguda y muerte (vase pg. 126).
La vasculitis (angitis) pulmonar es causada por varios procesos patolgicos

Varias enfermedades poco comunes se caracterizan por infiltracin celular de los vasos sanguneos pulmonares (angitis), y causa necrosis del parnquima pulmonar. Las principales formas de este proceso se deben a la destruccin inflamatoria de los vasos como parte de una vasculitis necrotizante (vase pg. 137). En la granulomatosis de Wegener se afectan primordialmente nariz, pulmn y riones; el sndrome de Churg-Strauss se debe a una infiltracin eosinoflica del pulmn. El diagnstico se basa en los datos clnicos, junto con la biopsia pulmonar.
PUNTOS CLAVE: Patologa vascular y hemodinmica de los pulmones La causa ms frecuente de edema pulmonar es la insuficiencia ventricular izquierda. La hipertensin pulmonar produce insuficiencia cardiaca derecha. El tromboembolismo pulmonar se debe generalmente a trombosis venosa profunda de la pierna. Los mbolos pulmonares grandes provocan insuficiencia cardiaca derecha aguda y muerte.
ENFERMEDADES INFECCIOSAS DEL APRATO RESPIRATORIO

Las enfermedades infecciosas de las vas respiratorias superiores (nariz, faringe, laringe, trquea y bronquios) son frecuentes en los pases occidentales, pero generalmente son leves y pasajeras. Las infecciones de las vas respiratorias inferiores (bronquios a alvolos) son una causa importante de morbididad y mortalidad.
161
Las infecciones de bronquios y bronquiolos suelen ser causada por virus
La inflamacin de bronquios y bronquiolos es extremadamente frecuente (fig. 9.3). La mayor parte de los casos se deben a enfermedades vricas autolimitadas. Por ejemplo, la gripe produce traqueobronquitis con necrosis del revestimiento epitelial, y el virus sincitial respiratorio causa epidemias de bronquiolitis en nios muy pequeos. En casos raros puede producirse destruccin y cicatrizacin de las vas areas. Los adenovirus y el virus del sarampin pueden producir inflamacin grave de los bronquiolos, que cura con fibrosis y causa una lesin pulmonar permanente (bronquiolitis obliterante). La infeccin bacteriana de las vas areas es frecuente y precede al desarrollo de una bronconeumona. Bordetella pertussis provoca la tos ferina y, en los casos fatales, se asocia a inflamacin bronquial y bronquiolar. Clasificacin anatomopatolgica: Segn el tipo de diseminacin en el pulmn Bronconeumona Neumona lobular Clasificacin microbiolgica: Segn el germen microbiolgicos Clasificacin clnica: Segn tas circunstancias que rodean el desarrollo de la enfermedad Enfermedad adquirida en la comunidad Enfermedad adquirida en el hospital (nosocomial) Enfermedad adquirida en ambientes especiales Enfermedad en pacientes inmunosuprimidos Neumona por aspiracin Fig. 9.4 Clasificacin de la neumona. causal detectado por mtodos
Se produce una bronconeumona cuando los grmenes colonizan los bronquios y de ah pasan a los alvolos
En la bronconeumona, una infeccin primaria centrada en los bronquios se extiende a los alvolos adyacentes, que se llenan de exudado inflamatorio agudo, con hepatizacin de las zonas afectas del pulmn. Al comienzo la consolidacin es dispersa (afecta a lobulillos), pero si no se trata se hace confluente (afecta a lbulos). Este patrn patolgico, ms frecuente en nios y ancianos, es favorecido por la presencia de debilidad e inmovilidad. Los pacientes inmviles retienen secreciones; stas caen por la fuerza de la gravedad a las zonas declive de los pulmones y se infectan; por este motivo la bronconeumona suele afectar a los lbulos inferiores. Macroscpicamente, las zonas pulmonares afectadas son firmes, carecen de aire y tienen un aspecto rojo oscuro o grisceo (fig. 9.5). Puede haber pus en los bronquios perifricos. Histolgicamente, se observa una inflamacin aguda de los bronquios y un exudado inflamatorio agudo en los alvolos (fig. 9.6). Es frecuente la afectacin pleural, que provoca pleuresa. Si se trata, la curacin suele implicar una organizacin focal del pulmn por fibrosis. Las complicaciones ms frecuentes son abscesos pulmonares, infeccin pleural (pleuresa, vase pg. 164) y septicemia. Los grmenes etiolgicos de este tipo de neumona dependen de las circunstancias predisponentes en cada caso (vase pg. 165).
La inflamacin infecciosa con hepatizacin del pulmn se denomina neumona

La neumona es una de las infecciones ms comunes y es la quinta causa ms frecuente de muerte en los EE.UU. Existen tres tipos de clasificacin de las neumonas, segn se muestra en la figura 9.4. La clasificacin clnica de la neumona es la ms adecuada para planificar las pruebas y anlisis oportunos e iniciar el tratamiento. Esto se debe a que la informacin sobre las circunstancias en las que una persona ha desarrollado una neumona son buenos indicios del germen que ha producido probablemente la infeccin. El conocimiento del patrn patolgico, que sea una bronconeumona o una neumona lobular, no ayuda a reconocer el probable agente causal.
162
Se produce una neumona lobular cuando los grmenes colonizan ampliamente los espacios alveolares
En la neumona lobular, los microorganismos llegan a los espacios areos sin colonizar antes que a los bronquios (fig. 9.7). Su rpida diseminacin por espacios alveolares y bronquiolos produce un exudado inflamatorio agudo hacia los espacios areos. Macroscpicamente, todo un lbulo aparece consolidado y sin aire (fig. 9.8). Este patrn patolgico se observa en adultos. Los vagabundos y alcohlicos con malas condiciones sociales y sanitarias son especialmente propensos a este tipo de neumona, que a menudo se debe a Pneumococcus o Klebsiella. Los pacientes con neumona lobular suelen estar gravemente enfermos y con frecuencia existe bacteriemia asociada. Si el tratamiento es precoz, muchos pacientes se curan, y los pulmones recuperan su estructura y funcin normales mediante resolucin de las lesiones. En otros casos, el exudado alveolar se organiza, y da lugar a la formacin de cicatrices pulmonares y a una disfuncin pulmonar permanente. Las complicaciones ms frecuentes son pleuresa (fig.9.9), absceso pulmonar y septicemia.
163
pulmonar obstructiva crnica es frecuente la infeccin por Haemophilus influenzae. Legionella causa la enfermedad sobre todo en la edad adulta y representa menos del 5% de los casos (con una tasa de mortalidad del 10%). La neumona atpica producida por Mycoplasma pneumoniae representa un 10% de los casos de infeccin adquirida en la comunidad entre los 20 y los 60 aos. Cada vez con mayor frecuencia la infeccin por Chlamydia pneumoniae es la responsable de muchos casos de neumona en neonatos y adultos en edad laboral. La neumona por Mycobacteriurn tuberculosis se da sobre todo en pacientes de bajo nivel social y con mala asistencia sanitaria. Es frecuente en pases del tercer mundo y de nuevo est aumentando en los pases desarrollados. Las neumonas vricas representan probablemente un l0-20% de los casos, y se complican a menudo con una infeccin bacteriana sobreaadida. Staphylococcus aureus puede producir una neumona muy grave tras infecciones vricas (sobre todo gripe) y tiene tendencia a desarrollar abscesos pulmonares. En tremendo contraste con las neumonas de origen hospitalario, las bacterias gramnegativas representan menos del 1% de las adquiridas en la comunidad. La ms frecuente es Klebsiella pneumoniae, que produce una neumona de patrn lobular en pacientes debilitados y desnutridos como los alcohlicos.
Las neumonas adquiridas en el hospital suelen deberse a bacterias gramnegativas

Se define como infeccin hospitalaria (nosocomial) la que se produce dos o ms das despus del ingreso en el hospital. Afecta hasta al 5% de los pacientes ingresados y son factores predisponentes la edad avanzada, enfermedades graves, tabaquismo, disminucin de defensas pulmonares (anestsicos, disminucin de la consciencia) y ventilacin mecnica en unidades de cuidados intensivos. Las bacterias gramnegativas (p. ej., Klebsiella, E. coli, Pseudomonas, Proteus, Serratia) causan el 60% de los casos. Los organismos responsables de la neumona adquirida en la comunidad tambin producen infeccin nosocomial, pero con mucha menor frecuencia. Por ejemplo, Pneumococcus causa infeccin en un 5% aproximadamente de los casos nosocomiales. Hay que tener en cuenta que algunas instituciones albergan Legionella (vase el cuadro rosa de pg. 166), que puede ser causa de neumona nosocomial.
La neumona adquirida en la comunidad suele estar causada por bacterias grampositivas

En alrededor del 30% de los casos de neumona adquirida en la comunidad no se identifica la causa microbiolgica, debido habitualmente a la administracin de antibiticos. El agente causal ms frecuente de neumona adquirida en la comunidad es Streptococcus pneumoniae, que es el responsable de un tercio de los casos. Si se asocia una bacteriemia la tasa de mortalidad es de un 25%. En nios, pacientes mayores de 60 aos y pacientes con enfermedad
164
El diagnstico microbiolgico de la infeccin nosocomial puede ser difcil, dado que los grmenes gramnegativos colonizan con frecuencia la orofaringe tras el ingreso hospitalario y contamina el esputo expectorado. Las muestras obtenidas mediante lavado bronquial suelen ser ms tiles para establecer la causa de la infeccin y la sensibilidad antimicrobiana. producen una respuesta inflamatoria intersticial de clulas linfoides (neumonitis intersticial), que en la mayor parte de los casos es autolimitada. En casos graves, la lesin del revestimiento alveolar produce exudacin alveolar de fibrina similar al del sndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (vase pg. 174). El virus de la gripe produce rinitis, faringitis, traqueobronquitis y neumonitis intersticial. En raras ocasiones, la infeccin pulmonar puede producir una neumonitis grave, con necrosis de las clulas alveolares y, finalmente, la muerte. Esto es ms frecuente si existe sobreinfeccin bacteriana, generalmente por Staphylococcus aureus. El citomegalovirus produce una neumonitis intersticial autolimitada frecuente en nios pequeos. En adultos inmunocomprometidos puede provocar graves infecciones. El virus del sarampin puede producir una neumonitis intersticial caracterizada por la formacin de clulas gigantes multinucleares. Como complicacin puede ser causa de inflamacin bronquiolar con formacin de cicatrices. En individuos mal nutridos o inmunocomprometidos, la infeccin por el virus del sarampin puede ser letal. La infeccin por el virus de la varicela puede producir una neumonitis intersticial (pulmn de varicela) y provocar pequeas cicatrices miliares en el parnquima pulmonar, visibles en la radiografa de trax. Esto puede ser causa de muerte en individuos inmunocomprometidos.
La neumona por aspiracin se debe a lesin qumica e infecciosa de los pulmones

La aspiracin a las vas respiratorias suele producirse a causa de una regurgitacin durante episodios de inconsciencia, pero tambin se da en pacientes con alteraciones de la deglucin por enfermedad neuromuscular, por ejemplo, tras un ictus o en una enfermedad de la neurona motora. El cido gstrico produce neumonitis qumica, que puede originar un sndrome de dificultad respiratoria del adulto (vase pg. 175). Los pacientes presentan disfuncin respiratoria creciente y la radiografa de trax muestra opacificacin de ambos pulmones. Los restos alimenticios estimulan una respuesta histiocitaria de cuerpo extrao en el pulmn y los grmenes de la orofaringe producen infeccin. Los microorganismos que producen la infeccin suelen ser mixtos, e incluyen anaerobios, por ejemplo, Fusobacterium y Bacteroides. En casos de neumona por aspiracin en pacientes hospitalizados son frecuentes Staphylococcus aureus y bacterias gramnegativas orofaringeas. El desarrollo de abscesos pulmonares es una complicacin frecuente de la neumona por aspiracin.
Las infecciones micticas pulmonares producen una inflamacin destructiva

Las infecciones micticas pulmonares se presentan en dos grupos de poblacin: la mayora se dan en pacientes inmunosuprimidos, pero tambin hay casos aislados en pacientes sanos expuestos a un agente especfico endmico en una zona geogrfica determinada. La infeccin pulmonar por Aspergillus produce varios patrones patolgicos, entre ellos una neumona que produce necrosis e infarto extenso del pulmn afecto por invasin mictica de la pared vascular (fig. 9.10). Histoplasmosis, coccidiomicosis y esporotricosis producen todas ellas inflamacin crnica granulomatosa del pulmn con fibrosis, similar a la TB (vase pg. 80). La neumona criptoccica aparece sobre todo en pacientes inmunocomprometidos. Produce inflamacin granulomatosa y consolidacin y cavitacin del pulmn. La neumona por Candida aparece en pacientes muy debilitados y produce una intensa inflamacin aguda de tipo bronconeumnico.
La neumona atpica se caracteriza por inflamacin de los septos alveolares

A diferencia de la neumona lobular y la bronconeumona, en las que hay exudado inflamatorio en los espacios areos, ciertos tipos de infeccin pulmonar se caracterizan por inflamacin de los septos alveolares por clulas inflamatorias crnicas. Este patrn inflamatorio (neumonitis intersticial aguda) puede deberse a diversos factores, entre ellos la infeccin por algunos virus, clamidias y rickettsias. Los pacientes con este tipo de infeccin desarrollan fiebre, tos seca y disnea, con pocos hallazgos en la exploracin clnica torcica, por ejemplo, ausencia de hepatizacin. Por este motivo, a este tipo de infeccin se le denomina neumona atpica.
Las infecciones vricas del pulmn producen inflamacin del intersticio pulmonar
La mayora de las infecciones vricas del pulmn
165
pacientes inmunosuprimidos
PUNTOS CLAVE: Neumona La neumona lobular se extiende por los alveolar y afecta a lbulos completos. La bronconeumona se desarrolla a partir de una infeccin traqueobronquial La neumona atpica produce predominantemente inflamacin intersticial del pulmn (virus clamidias y rickettsias). Las neumonas adquiridas en la comunidad y en el hospital se deben a distintos tipos de organismos. Las infecciones ms frecuentes adquiridas en la comunidad son las producidas por Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. La mayora de los casos adquiridos en el hospital se deben a grmenes gramnegativos. La exposicin a ambientes inhabituales es un factor importante para e/ desarrollo de psitacosis, enfermedad del legionario y neumonas micticas. La neumona por aspiracin produce lesiones qumicas e infecciosas mixtas en los pulmones. Las infecciones oportunistas afectan a pacientes con inmunosupresin. Los principales grupos son micobacterias, virus, hongos y protozoos.
La neumona adquirida en ambientes especiales se asocia a grmenes poco comunes

Algunas infecciones pulmonares se asocian a exposicin ambiental poco frecuente a un germen determinado. La neumona por Legionella se adquiere en edificios con los sistemas de aire acondicionado o agua corriente que est contaminados. La psitacosis es producida por Chlamydia psittaci, y se adquiere habitualmente a partir de excrementos de aves. Por tanto, aparece tras la exposicin a pjaros domsticos sobre todo, loros. La histoplasmosis es una enfermedad que se da en las regiones del medio oeste y el sudeste de los EE.UU. Se adquiere al inhalar esporas del hongo con el polvo. La enfermedad es similar a la TB, con inflamacin granulomatosa y fibrosis (vase pg. 80).
Los pacientes inmunosuprimidos desarrollan neumonas por grmenes oportunistas

El diagnstico y tratamiento de la neumona en pacientes inmunosuprimidos es cada vez ms importante, sobre todo por la creciente incidencia del SIDA (vase pg. 102). La infeccin puede deberse a diversos tipos de organismos, muchos de los oportunistas: Las bacterias patgenas responsables de las neumonas de la comunidad son ms agresivas en los
166
La infeccin micobacteriana puede ser causada por micobacterias atpicas. Virus, por ejemplo, CMV y herpes simple. Hongos, por ejemplo, Candida, Aspergillus. Protozoos, por ejemplo, Pneumocystis carinii (fig. 9.11) zonas menos inflamadas existe generalmente metaplasia escamosa de la mucosa bronquial. Tras episodios repetidos de infeccin que se extienden al parnquima pulmonar adyacente, puede producirse cicatrizacin fibrosa y obliteracin pulmonar, lo que provoca insuficiencia respiratoria. La patogenia de esta entidad se muestra en cl cuadro rosa adyacente. Las complicaciones de las bronquiectasias son supuracin crnica, formacin de abscesos pulmonares, diseminacin hematgena de la infeccin (que predispone especialmente al absceso cerebral) y formacin de amiloidosis por amiloide A srico (vase pg. 505).
En algunos casos el diagnstico puede basarse en tcnicas invasivas como broncoscopia y anlisis del lavado o aspiracin/biopsia percutnea. Una neumonitis intersticial linfoctica de causa desconocida puede afectar a nios con SIDA, pero es rara en adultos.
Las bronquiectasias son dilataciones anormales del rbol bronquial y predisponen a la infeccin
La dilatacin anormal de un bronquio principal se denomina bronquiectasia (fig. 9.12). Los pacientes presentan tos y hemoptisis recurrentes, y expectoran abundante esputo infectado. Son frecuentes episodios recidivantes de infeccin torcica, con una flora de microorganismos mixta que incluye anaerobios.
Patogenia de las bronquiectasias

La bronquiectasia presenta dos factores predisponentes principales: Interferencia con el drenaje de secreciones bronquiales Obstruccin vas areas proximales (p. ej., tumor, cuerpo extrao). Anomalas de la viscosidad del moco bronquial, por ejemplo, fibrosis qustica. Sndrome de los cilios inmviles con cilios anormales, que produce acumulacin de secreciones. Infeccin recurrente y persistente, con debilitamiento de las paredes bronquiales Es favorecida por a retencin de secreciones (como ms arriba). Inmunodeficiencia, especialmente la Hipogammaglobulinemia. En los adultos muchas veces no se encuentra ninguna causa (bronquiectasia idioptica).
Varias enfermedades favorecen el desarrollo de abscesos pulmonares bacterianos

Un absceso pulmonar bacteriano es una cavidad de 1 a 3 cm de dimetro, por lo general, que contiene pus y est rodeada por fibrosis y tejido pulmonar en vas de organizacin (fig 9.13). Hay muchas enfermedades que pueden causar un absceso pulmonar, o predisponer a su aparicin, como infeccin de un infarto pulmonar, neumona aguda no resuelta (especialmente la secundaria a estafilococos), aspiracin de contenido gstrico (vase pg. 165) y bronquiectasias. Las principales complicaciones del absceso son la rotura en la pleura, que produce empiema y neumotrax; hemorragia por erosin de un vaso pulmonar, y bacteriemia con formacin de abscesos cerebrales.
Aunque puede afectar a cualquier bronquio, la localizacin ms frecuente son las bases pulmonares. Las vas areas estn tpicamente dilatadas a 5-6 veces su dimetro normal y pueden contener secreciones purulentas. El examen histolgico muestra inflamacin crnica de la pared de los bronquios anormales, con sustitucin del epitelio por un tejido de granulacin inflamatorio; es ste el que sangra, produciendo el frecuente signo clnico de la hemoptisis recurrente. En las
167
que afecta a alrededor del 10% de los nios y a un 5% de los adultos. Recientemente se ha sugerido que hay un aumento de la incidencia de asma y se ha especulado que podra estar en relacin con la contaminacin atmosfrica. Existen varias causas conocidas de asma: Alergia, por ejemplo, a los caros del polvo domstico. Infeccin. Las infecciones vricas desencadenan broncoconstriccin, sobre todo en nios. Exposicin laboral. Algunos agentes actan como alergenos, otros por irritacin directa de las vas areas. Induccin por frmacos, por ejemplo, antagonistas y aspirina. Gases irritantes, por ejemplo, dixido de azufre, xido ntrico, ozono. Estrs psicolgico. Ejercicio. Aire fro.
La idea de que existen dos tipos de asma, extrnseco (secundario a alergia.) e intrnseco (debido a factores constitucionales), no ha sido confirmada por la investigacin; existe un gran solapamiento de formas de asma con diferentes desencadenantes.
El asma se debe a una respuesta inflamatoria crnica compleja de la mucosa bronquial

Los principales cambios que se producen en el asma se muestran en la figura 9.4.
ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA

El trmino enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) se emplea para describir estados patolgicos con limitacin crnica del flujo areo en los pulmones. El flujo est reducido por una de estas dos razones; aumento de resistencia de las vas areas (normalmente por estenosis de las mismas) o disminucin de la presin del flujo espiratorio (prdida de elasticidad pulmonar). Las principales enfermedades de este grupo son: bronquitis crnica y asma (estenosis de las vas areas) y enfisema (prdida de elasticidad).
Este patrn de respuestas se observa en el asma de larga evolucin, sea cual sea su causa, y ha sido difcil separar los mecanismos del asma desencadenado por distintas causas. Segn la opinin ms generalizada, el asma es un tipo de inflamacin crnica de bajo grado de las vas areas, sobre la cual diversos estmulos producen exacerbaciones agudas. Algunos de los mediadores y mecanismos propuestos en la patogenia del asma se describen en el cuadro rosa de la pgina 170. La mayora de los asmticos sufren una enfermedad leve, con episodios agudos de broncoespasmo desencadenados por causas bien conocidas. La enfermedad puede controlarse mediante tratamiento con agonistas de los adrenorreceptores 2 y corticoides. En casos graves (asma crnica), la obstruccin de las vas areas persiste a pesar del tratamiento farmacolgico; la hipoventilacin alveolar puede producir vasoconstriccin e hipertensin pulmonar. Se denomina estado asmtico a la enfermedad aguda y grave que no responde a los frmacos y que puede producir la muerte por insuficiencia respiratoria aguda.
El asma se caracteriza por obstruccin reversible de las vas respiratorias de pequeo calibre
El asma es la causa ms frecuente de disnea, tos y sibilancias recurrentes. Se caracteriza por una obstruccin de las pequeas vas areas debida a una combinacin de broncoespasmo y taponamiento mucoso, que flucta con el tiempo y generalmente es parcialmente reversible con frmacos broncodilatadores. Es una enfermedad frecuente,
168
169
Nota sobre los mecanismos celulares del asma
En muchos casos de asma, aunque no en todos, predominan mecanismos inmunolgicos (respuesta de hipersensibilidad de tipo I); el 80% de los asmticos muestran tendencia atpica. Aunque se cree que los mastocitos son importantes en el asma y liberan histamina, los antihistamnicos no son clnicamente tiles. Esto sugiere que no existe un paralelismo estrecho con otras respuestas de hipersensibilidad de tipo I, en las que si son eficaces los antihistamnicos. En el infiltrado celular de la mucosa predominan las clulas T, que pueden liberar IL-5 para reclutar eosinfilos. Se cree que los eosinfilos son importantes en la patogenia del asma. Emigran hacia la mucosa en respuesta a factores quimiotcticos, y liberan muchos mediadores inflamatorios. Los leucotrienos LTC4 y LTC2 estrechan las vas areas. Las prostaglandinas PGD2 y PGF2 y el tromboxano puede contraer el msculo liso bronquial, pero probablemente no sean importantes: el tratamiento con aspirina no beneficia a los pacientes y puede empeorar o precipitar el asma en algunas personas. El PAF es probablemente un mediador importante, ya que aumenta la respuesta del msculo liso bronquial a largo plazo.
La estimulacin de los nervios aferentes por mediadores inflamatorios pueden liberar pptidos locales, como sustancia P, y producir edema e hipersecrecin de moco. Se cree que estos mecanismos neurales juegan un papel importante en la patogenia y contra ellos se dirigen los nuevos tratamientos. La inflamacin de las paredes bronquiales puede provocar restriccin del flujo areo al producir prdida de surfactante en las pequeas vas areas, lo que dificulta su apertura. En casos de larga evolucin se deposita colgeno bajo el epitelio bronquial, lo que puede favorecer la sensibilidad a la necrosis del epitelio.
El enfisema generalizado se caracteriza por dilatacin de los espacios areos y destruccin de las clulas alveolares sin cicatrizacin
El enfisema puede definirse como una dilatacin permanente de cualquier parte del acino respiratorio (espacio areo distal al bronquiolo terminal), con destruccin tisular y ausencia de cicatrizacin. En la prctica, se trata de una prdida de elasticidad pulmonar por destruccin de tejido respiratorio y disminuye el rea disponible para el intercambio gaseoso. Los individuos con enfisema intenso presentan una captacin de oxgeno disminuida, a pesar del aumento de la ventilacin. Aunque logran mantener la oxigenacin sangunea gracias a una mayor frecuencia respiratoria, sienten ahogo y sufren hipoxia (insuficiencia respiratoria
de tipo I) al ms mnimo ejercicio. En el enfisema puro slo aparecen cianosis, hipercapnia y cor pulmonale en la fase final de la enfermedad, tras un deterioro progresivo de la funcin respiratoria. Se cree que la patogenia del enfisema es una destruccin del parnquima por proteasas extracelulares segregadas, en ausencia o inactivacin de los inhibidores de proteasas defensivos normales (fig. 9.15). Hay dos formas principales de enfisema generalizado, definidas por la localizacin de la lesin en el acino respiratorio (fig. 9.16). Macroscpicamente los pulmones son voluminosos y al cortarlos se observan grandes espacios areos dilatados. Puede haber mas de un patrn en el mismo pulmn.
170
171
enfisema centroacinar El (enfisema centrolobulillar) es el ms frecuente y se asocia al consumo de tabaco, bronquitis crnica e inflamacin de las vas areas distales (fig. 9 16b y c). Es probable que la bronquiolitis crnica observada en fumadores recientes progrese hacia este tipo de enfisema. Es ms frecuente en los lbulos superiores. Es probable que la patogenia de este tipo de enfisema se relacione con la secrecin de proteasas extracelulares por clulas inflamatorias locales. El tabaco puede inhibir tambin el efecto del inhibidor de proteasas -l-antitripsina, y potenciar de esta forma la destruccin tisular. El enfisema panacinar afecta a todo el acino respiratorio y suele aso ciarse al hbito del tabaco (fig. 9.16 d y e). Como en el caso del enfisema centroacinar, su patogenia se relaciona con una actividad excesiva de proteasas extracelulares segregadas por clulas inflamatorias. Los individuos con deficiencia congnita de -1-antitripsina tambin desarrollan precozmente este tipo de enfisema. clnicamente corno tos productiva con expectoracin la mayor parte de los das durante 3 meses del ao al menos en 2 aos sucesivos. La figura 9.17 muestra las alteraciones estructurales.
El trmino de enfisema se emplea tambin para describir otros tipos de dilataciones del espacio
Hay varias entidades que reciben tradicionalmente el nombre de enfisema, pero no se ajustan a la definicin de los dos tipos de enfisema generalizado debido, sobre todo, a que estn en relacin con focos de cicatrizacin. El enfisema localizado (enfisema paraseptal) es probablemente secundario a infeccin y se acompaa de fenmenos inflamatorios y fibrosis. Las lesiones estn localizadas y con frecuencia tienen escasa entidad clnica. Aparecen en las zonas subpleurales de los lbulos superiores, junto a los tabiques lobulillares, alrededor de vasos sanguneos y bronquios. Los subpleurales pueden romperse y ser causa dc neumotrax (vase pg. 188). El enfisema cicatricial consiste en espacios areos dilatados formados alrededor de cicatrices pulmonares, sea cual sea su origen. El enfisema focal por polvo consiste en una dilatacin de los espacios areos centrolobulillares alrededor de agregados de macrfagos que contienen polvo de carbn, y no produce ningn deterioro funcional. El enfisema compensador es la dilatacin de los espacios areos alrededor de zonas colapsadas o tras reseccin quirrgica pulmonar. La obstruccin de las vas areas en la bronquitis crnica se debe a estrechamiento luminal y tapones de moco. Esto produce hipoventilacin alveolar, hipoxemia e hipercapnia (insuficiencia respiratoria de tipo II). Los individuos con bronquitis crnica e insuficiencia respiratoria de tipo II presentan habitualmente cianosis, pero no suelen sufrir disnea importante. La vasoconstriccin pulmonar hipxica puede producir hipertensin pulmonar secundaria y, con el tiempo, una insuficiencia cardaca derecha (cor pulmonale).
Bronquitis crnica, enfisema y asma suelen considerarse frecuentemente como una enfermedad mixta
El trmino de enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) se emplea para describir a fumadores importantes con tos persistente, expectoracin, disnea de esfuerzo y obstruccin de las vas areas. Estos pacientes presentan una mezcla de la bronquitis crnica y el enfisema antes descritos. La situacin se complica porque es frecuente que presenten el componente reversible de obstruccin de las vas areas tpico del asma.
La bronquitis crnica produce una mayor resistencia al flujo areo en las grandes vas areas
La bronquitis crnica es un trastorno funcional, definido
172
Los principales factores de riesgo para este tipo de enfermedad son la exposicin inveterada al tabaco y el asma en la infancia. Episodios infecciosos agudos sobreaadidos a la EPOC producen un deterioro agudo de la funcin pulmonar y pueden precipitar una agudizacin del cor pulmonale crnico. Por ello es aconsejable la profilaxis con vacunas frente a neumococos y gripe en este grupo de pacientes. Aunque se ha sugerido con frecuencia, no hay datos epidemiolgicos significativos para afirmar que las infecciones de repeticin estn en relacin con la progresin a largo plazo de la obstruccin de vas areas. PUNTOS CLAVE: Patologa pulmonar obstructiva La bronquitis crnica y el asma producen estrechamiento de las vas areas; el enfisema produce prdida de elasticidad pulmonar. El asma se caracteriza por una respuesta inflamatoria crnica de las vas areas, que acaba produciendo una obstruccin reversible de las mismas. El espasmo muscular, los tapones dc moco y el edema de la mucosa obstruyen las vas areas. El enfisema generalizado es una dilatacin permanente de cualquier parte del acino respiratorio, con destruccin tisular y ausencia de cicatrizacin. El enfisema se debe a la actividad no regulada de proteasas extracelulares segregadas por clulas inflamatorias. Hay dos tipos de enfisema generalizado; centrolobulillar y panacinar. En la bronquitis crnica, las vas areas muestran hipersecrecin de moco con hiperplasia de las glndulas mucosas. Muchos pacientes con bronquitis crnica presentan un componente obstructivo asmtico, adems de enfisema. La hipertensin pulmonar y la insuficiencia cardiaca derecha son frecuentes en la enfermedad pulmonar obstructiva de larga evolucin.
La lesin difusa de la pared alveolar es el rasgo principal de las enfermedades pulmonares restrictivas
Las enfermedades pulmonares. restrictivas se caracterizan por lesin de los septos alveolares, lo que provoca tres fases principales de reaccin pulmonar: Hemorragia y exudado rico en protenas hacia los alvolos (forma las llamadas membranas hialinas). Edema e inflamacin del intersticio. Fibrosis del intersticio.
Se reconocen dos patrones clnicos principales, segn cul sea la fase de lesin alveolar difusa ms evidente: enfermedad pulmonar restrictiva aguda, en la que predominan la exudacin y el edema, y enfermedad pulmonar restrictiva crnica, en la que predominan la inflamacin y la fibrosis.
El sndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) es una enfermedad pulmonar restrictiva aguda producida por una lesin alveolar difusa
El sndrome de dificultad respiratoria del adulto es una manifestacin de lesin alveolar difusa que produce alteraciones metablicas sistmicas diseminadas. Muchas circunstancias predisponen a esta grave reaccin pulmonar, sobre todo sepsis sistmicas y traumatismos de gran intensidad. La liberacin sistmica de mediadores qumicos de la inflamacin, especialmente citoquinas, es importante en la progresin de la enfermedad. La fisiopatologa de este sndrome se expone en el cuadro rosa de la pgina 174 (fig. 9.18). El diagnstico clnico del SDRA se basa en: Presencia de una enfermedad que pueda precipitar un SDRA (fig. 9.19). Hipoxemia refractaria (PaO2 < 8,0 kPa respirando >40% de O2. Signos radiolgicos de veladura pulmonar difusa. Signos clnicos de rigidez pulmonar anormal con disminucin de la compliancia total.
ENFERMEDADES PULMONARES RESTRICTIVAS

Las enfermedades pulmonares restrictivas pueden reducir la compliancia de los pulmones, es decir, hacen que sea difcil expandirlos al respirar. La principal razn de esta disfuncin respiratoria es una anomala de los tabiques alveolares que aumenta su rigidez, generalmente por edema o fibrosis. Los afectados se quejan de dificultad para respirar (disnea), ya que notan que tienen que hacer un mayor esfuerzo para hinchar los pulmones. La fibrosis y el edema de los septos alveolares provocan una alteracin de la difusin, por lo que aparece hipoxia.
El SDRA se trata con ventilacin a presin positiva continua en las vas areas y apoyo intensivo de las funciones cardiaca, circulatoria y renal. Los pacientes con SDRA suelen morir por un sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (vase pg. 62) con fallo multiorgnico; el ndice de mortalidad es del 70%. De los que sobreviven al SDRA, un 20% presentan cierta disfuncin pulmonar permanente, secundaria a la organizacin del exudado y a la persistencia del defecto restrictivo. La figura 9.20 resume las caractersticas principales y las formas de evolucin del SDRA.
173
174
Traumatismos de gran intensidad, sobre todo los asociados a hipertensin intracraneal Septicemia Aspiracin pulmonar de contenido gstrico Inhalacin de humos txicos Quemaduras intensas Ahogo incompleto Neumona de diversas causas que precise ventilacin Coagulacin intravascular diseminada Transfusin sangunea masiva Embolismo de lquido amnitico Pancreatitis aguda Ciruga cardiaca con derivacin Lesiones por radiacin Ciertos tipos de quimioterapia antitumoral Intoxicacin por paraquat Fig. 9.19 Enfermedades que causan SDRA. El SDRA puede aparecer tras una amplia variedad de agresiones directas o indirectas al endotelio vascular o al epitelio alveolar.
Las enfermedades pulmonares intersticiales crnicas se caracterizan por inflamacin y fibrosis de los septos alveolares
Hay varas enfermedades que pueden agruparse por presentar todas ellas inflamacin de los septos alveolares (neumonitis intersticial crnica), con fibrosis difusa progresiva del intersticio pulmonar. Se las denomina enfermedades pulmonares intersticiales, ya que la patologa primaria afecta a los septos y no a los espacios areos. A pesar de esta clasificacin sobre la base de una respuesta pulmonar comn frente a la lesin, sus causas pueden ser muy distintas, ya que el proceso patolgico puede ser iniciado por mltiples factores extrnsecos, tanto inhalados (p. ej., polvo industrial) como no inhalados (frmacos, radiaciones), as como por enfermedades intrnsecas como esclerodermia y enfermedad reumatoide (fig. 9.21). Hay que tener en cuenta que, adems de producir un sndrome de fibrosis crnica, muchas de estas enfermedades tambin pueden provocar una fase exudativa aguda o una lesin alveolar difusa, y que pueden presentarse en forma de SDRA.
175
Neumonitis intersticial idioptica (tambin denominada neumona intersticial usual) (vase pg. 177) Conectivopatias (enfermedad reumatoide y esclerodermia vase cap. 23) Lesin por frmacos (sobre todo por sustancias quimioterpicas antitumorales) Neumonas atpicas (Chlamydia, Mycoplasma, algunos virus) Neumoconiosis (enfermedades por inhalacin de polvos minerales) Alveolitis alrgica extrnseca (enfermedad producida por reacciones inmunitarias frente a polvos orgnicos inhalados) Sarcoidosis (vase cap. 23) Lesin por radiacin (vase pg. 179) Fig. 9.21 causas intersticial crnica. de la enfermedad pulmonar
La fase final de la fibrosis intersticial crnica se denomina pulmn en panal

El resultado final de una fibrosis intersticial de larga evolucin, cualquiera que sea su causa, es la conversin del pulmn en una masa de espacios areos qusticos separados por zonas de cicatrizacin colgena densa. Esto se denomina pulmn en panal, puesto que al cortarlo su superficie recuerda la de un panal de abejas (fig. 9.22). Se trata de un proceso terminal secundario a cualquiera de las causas de enfermedad pulmonar intersticial crnica recogidas en la figura 9.21, y es el resultado de una secuencia de estmulos lesivos y cambios reparadores que se resumen en la figura 9.20. El pulmn en panal produce insuficiencia respiratoria crnica al disminuir la capacidad y el volumen residual del pulmn, y disminuye la compliancia, con reduccin de la capacidad de difusin. La fibrosis de los septos alveolares disminuye mucho la red capilar pulmonar, lo que origina hipertrofia ventricular derecha y aparicin de hipertensin pulmonar, que puede terminar en insuficiencia cardiaca derecha (cor pulmonale). La muerte se debe a una combinacin de insuficiencia respiratoria y cardiaca.
176
La neumonitis intersticial crnica idioptica produce fibrosis pulmonar
La neumonitis intersticial sin causa aparente tras su estudio clnico se denomina idioptica. Esta enfermedad produce fibrosis crnica del intersticio pulmonar, y tambin recibe el nombre de alveolitis fibrosante criptogentica. Comienza con disnea de instauracin lenta y taquicardia, generalmente en la sexta dcada de la vida. Se produce una alteracin respiratoria de patrn restrictivo, con alteracin de la difusin gaseosa a travs de los septos alveolares. Estos hallazgos patolgicos tambin se denominan neumonitis intersticial usual (NlU). En los pacientes en los que progresa la enfermedad se forma un pulmn en panal. La neumonitis intersticial descamativa (NID) es una fase de la NIU caracterizada por la presencia de numerosos macrfagos en los alvolos. Algunos autores la distinguen como entidad aparte, ya que puede responder al tratamiento esteroideo. La patogenia de la NIU es mal conocida, aunque el hallazgo de autoanticuerpos inespecficos en el suero apunta a algn tipo de patologa autoinmune. Existen similitudes llamativas entre la patologa del NIU y la de la enfermedad pulmonar asociada a enfermedad reumatoide y esclerodermia (vase cap. 23), lo que sugiere alguna relacin con las conectivopatas. pulmn activan el complemento y se produce una inflamacin. Los afectados presentan disnea, fiebre y tos 48 horas tras la exposicin al antgeno, sntomas que se resuelven en 12-24 horas. Sntomas por fibrosis pulmonar crnica. La exposicin repetida al antgeno provoca una reaccin de hipersensibilidad mediada por clulas de tipo IV, con pequeos granulomas visibles histolgicamente. Esto provoca una fibrosis intersticial y comienzo insidioso de tos y disnea, y conduce a un pulmn en panal en un 5% de los casos.
La neumoconiosis es la enfermedad respiratoria producida por la inhalacin de polvo

La patologa pulmonar por inhalacin de polvo se denomina neumoconiosis. La mayora de los casos se deben a polvos minerales no fibrosos. La lesin pulmonar se produce al interseccionar el polvo con los mecanismos de defensa del pulmn. El destino normal del polvo inhalado es el de ser expulsado con la tos o ingerido por macrfagos. Si un polvo es txico para los macrfagos, se produce inflamacin local, secrecin de citoquinas y estimulacin de la fibrosis. La fibrosis pulmonar produce una disfuncin respiratoria de patrn restrictivo. Los principales polvos causantes de fibrosis pulmonar son diversos tipos de silicatos, generalmente mezclados con otros materiales como xido de hierro o carbn.
La neumonitis alrgica extrnseca se debe a una reaccin inmunitaria frente a alergenos inhalados
La neumonitis alrgica extrnseca, tambin llamada neumonitis de hipersensibilidad, se debe a una reaccin inmunitaria pulmonar frente a antgenos inhalados. Hay dos grupos principales de alergenos: protenas animales, por ejemplo, protenas de heces de aves, y agentes microbianos se contaminan los alimentos vegetales. Estos ltimos son actinomicetos y hongos termoflicos que colonizan vegetales en descomposicin (p. ej., heno, compost, caa de azcar, corteza de arce). Muchos sndromes clnicos se deben a este proceso y sus nombres reflejan las circunstancias de la exposicin. al alergeno, por ejemplo, pulmn del granjero (Actinomyces del heno mohoso), pulmn del aficionado a los pjaros (heces de periquito y de paloma), bagazosis (Actinomyces de la caa de azcar mohosa, llamada bagazo). Dos son los tipos de problemas clnicos causados por la inhalacin de alergenos: Sntomas por exposicin aguda al antgeno. Tras la inhalacin, tiene lugar una respuesta de hipersensibilidad dc tipo III. Los inmunocomplejos generados en la zona de entrada del alergeno en el
Hay dos tipos de neumoconiosis del trabajador del carbn: uno leve y otro grave
El riesgo de desarrollar neumoconiosis del trabajador del carbn depende del grado de exposicin al polvo. Hay dos tipos de lesiones. Neumoconiosis simple del trabajador del carbn (fig. 9.23), diagnosticada por la presencia de pequeos ndulos, de 2 a 5 mm de dimetro, en los campos pulmonares en la radiografa de trax. Este patrn no se asocia a ninguna alteracin significativa de la funcin respiratoria.
177
La fibrosis masiva progresiva (FMP) se caracteriza por grandes ndulos pulmonares, con ms de 10 mm de dimetro. La enfermedad progresa sin parar y puede presentarse mucho despus de la exposicin activa al polvo de carbn. Los pacientes sufren insuficiencia respiratoria grave, de patrn mixto, restrictivo y obstructivo.
La silicosis es causada por inhalacin de polvo que contiene cuarzo

La silicosis se debe a la inhalacin de dixido de silicio (cuarzo). La principal exposicin ocupacional se da en minas de pizarra, fundiciones, mampostera de piedra, realizacin de tneles, canteras de granito y minera de carbn a travs de rocas granticas. En la radiografa de trax se observan pequeos ndulos de 3-5 mmdc dimetro. Puede haber tambin calcificacin de la periferia de los ganglios linfticos biliares. La enfermedad puede seguir su evolucin tras el cese de la exposicin al polvo. La exposicin masiva y corta produce silicosis aguda, con edema pulmonar y exudacin alveolar. En la exposicin prolongada se forman mltiples ndulos fibrosos de colgeno en los pulmones (fig 9.25). Estos ndulos crecen y destruyen el tejido pulmonar. Puede desarrollarse una FMP. Histolgicamente pueden verse partculas de cuarzo en los ndulos si se emplea luz polarizada. La tuberculosis es una complicacin frecuente de la silicosis (silicotuberculosis). Se supone que la causa es una alteracin de las defensas locales por la acumulacin de silicio en los macrfagos. Se cree que la patogenia de la silicosis consiste en un efecto txico sobre los macrfagos, lo que estimula la generacin de citoquinas y precipita la fibrognesis.
178
El amianto produce varias enfermedades importantes del pulmn y la pleura
Ahora que se conocen sus efectos dainos, la exposicin al amianto ha disminuido rpidamente en la mayor parte del mundo. Los pacientes que presentan enfermedades relacionadas con el amianto suelen ser mayores de 40 aos y su exposicin a esa sustancia se produjo antes de que la legislacin se hiciera efectiva a finales de los aos 60. Una caracterstica tpica de la enfermedad provocada por el amianto es el periodo de latencia, de hasta 50 aos, entre la exposicin y el inicio clnico de la enfermedad. Las enfermedades producidas por el amianto son: Placas pleurales. Placas benignas de fibrosis colgena en las superficies pleurales. Derrames pleurales y engrosamiento pleural. Derrames espontneos en ausencia de otra causa evidente y engrosamiento pleural denso, que puede comprimir los pulmones. Asbestosis. Fibrosis pulmonar progresiva crnica. Mesotelioma maligno. Tumor muy maligno del mesotelio (vase pg. 189). Carcinoma del pulmn (vase pg. 181). generalmente con un periodo de latencia de 25 aos antes de que se manifiesten los signos clnicos. El diagnstico se basa en la exposicin ocupacional, alteraciones en la radiografa de trax (sombras lineales en las bases pulmonares) y patrn restrictivo en las pruebas funcionales pulmonares. El hallazgo patolgico consiste en fibrosis intersticial pulmonar que, en las fases iniciales, es mxima en las bases pulmonares. Histolgicamente pueden observarse cuerpos de amianto (fig. 9.26). La enfermedad progresa con restriccin progresiva, que se asocia a fibrosis pulmonar. En las fases avanzadas aparece hipertensin pulmonar y cor pulmonale.
La exposicin ocupacional al amianto ha sido muy amplia

El amianto es un silicato fibroso mineral que se emple ampliamente entre 1890 y 1970 como material de construccin y aislamiento resistente al fuego. Adems de los mineros y los que trabajan n el refinamiento del amianto, muchas otras personas han sufrido la exposicin en la industria de la construccin y en las que emplean el amianto por sus pro piedades aislantes, por ejemplo, trabajadores de puertos y obreros de recubrimientos por pulverizacin. Existen dos tipos principales: Amianto serpentina (incluye el amianto blanco). Es el tipo ms comn y sus fibras permanecen durante un tiempo limitado. Amianto anfibol (incluye el amianto azul y el marrn). Sus fibras se mantienen en el pulmn durante muchos aos. Es la principal causa de mesotelioma maligno.
El tratamiento del cncer puede producir fibrosis intersticial y disfuncin pulmonar restrictiva
La radioterapia y algunos tipos de quimioterapia empleados en el tratamiento de tumores pueden lesionar el pulmn. La lesin por frmacos o radiaciones es de tipo alveolar difuso, y puede progresar a fibrosis intersticial. Los frmacos implicados en esta lesin son bleomicina, busulfn, clorambucil, melfaln y metotrexato. En algunos casos la lesin aparece muchos aos despus del tratamiento. La lesin pulmonar por radiaciones puede ser aguda, causando disnea y tos con fiebre en hasta un 10% de los pacientes en los 6 meses siguientes al tratamiento de enfermedades torcicas. Si se ha irradiado un gran volumen pulmonar, puede aparecer una fibrosis pulmonar tarda significativa.
El riesgo de enfermedad depende de la duracin de la exposicin (a mayor duracin, mayor riesgo), intensidad de la misma (la exposicin intensa a fibras que flotan en el aire aumenta el riesgo) y tipo de amianto (las fibras cortas no son muy patgenas; las fibras de ms de 8 m de longitud son las ms dainas).
La asbestosis produce fibrosis pulmonar y pueden verse fibras de amianto en el pulmn

La asbestosis se debe a una exposicin intensa al amianto,
179
La afectacin pulmonar es frecuente en enfermedades autoinmunes no especficas de rgano
Varias de las enfermedades autoinmunes no especficas de rgano, como enfermedad reumatoide, esclerodermia y lupus sistmico eritematoso (vase cap. 23), producen fibrosis intersticial en los pulmones; se desarrolla una enfermedad restrictiva, asociada a grandes trastornos de la difusin a consecuencia de la fibrosis de los septos alveolares. Los signos histolgicos son muy similares a los descritos-en la NIU. En casos graves la fibrosis intersticial termina produciendo un pulmn en panal. pulmn y los ganglios linfticos hiliares. La sarcoidosis tambin se estudia en el capitulo 23. Los pacientes con afeccin pulmonar presentan disnea y tos lentamente progresivas, con opacificacin pulmonar con agrandamiento de los ganglios linfticos hiliares en la radiografa de trax. La histologa muestra granulomas histiocticos no caseificantes en el intersticio pulmonar. Alrededor del 70% de los pacientes se recuperan con tratamiento esteroideo; el 250% de ellos muestran progresin a fibrosis intersticial y pulmn en panal.
La eosinofilia pulmonar es causada por varias enfermedades

La infiltracin del intersticio pulmonar por eosinfilos es un signo de varias enfermedades y a menudo se observa eosinofilia sangunea y elevacin de la IgE srica. A veces hay signos clnicos de asma con obstruccin reversible de las vas areas. Sus principales causas son: Aspergilosis alrgica. Reacciones farmacolgicas (penicilina, nitrofurantoina, aspirina). Infecciones helmnticas (microfilariasis, esquistosomiasis). Idiopticas (sndrome de Churg-Strauss).
El sndrome de Goodpasture es causado por autoanticuerpos frente a la membrana basal alveolar

En el sndrome de Goodpasture existe una lesin difusa del intersticio pulmonar secundaria a autoanticuerpos que reaccionan con la membrana basal del pulmn y los glomrulos renales. La patologa renal de este sndrome se estudia en la pgina 325. Los pacientes desarrollan intrapulmonares y hemoptisis. hemorragias
ENFERMEDADES PULMONARES GRANULOMATOSAS

Algunas enfermedades pulmonares progresivas se caracterizan por la presencia de respuestas inflamatorias granulomatosas histiocticas y de clulas gigantes. Las ms importantes son TB (producida por M. tuberculosis), sarcoidosis, vasculitis granulomatosa e infecciones micticas, por ejemplo, histoplasmosis. Tambin se forman granulomas como respuesta a cuerpos extraos pulmonares, por ejemplo, en algunas neumoconiosis como la beriliosis crnica, y como respuesta a algunos alergenos inhalados. La TB se estudia en el capitulo 5.
PUNTOS CLAVE: Enfermedad pulmonar restrictiva Producida por enfermedades que afectan al intersticio pulmonar, provocando fibrosis. La lesin alveolar difusa es el prototipo de la respuesta inicial en el pulmn. El SDRA es una forma aguda de lesin alveolar difusa, producido sobre todo por sepsis intensa y shock. La fibrosis intersticial progresiva termina produciendo un pulmn en panal. La alveolitis fibrosante alrgica es un tipo de neumonitis intersticial que produce fibrosis progresiva del intersticio pulmonar. La alveolitis alrgica extrnseco es secundaria a hipersensibilidad frente a alergenos inhalados, por ejemplo, pulmn del granjero Las neumoconiosis son ejemplos de fibrosis intersticial provocada por reacciones ante la inhalacin de polvos minerales. La neumoconiosis de los trabajadores del carbn es de dos tipos: simple y fibrosis masiva progresiva. El amianto predispone a fibrosis intersticial, cncer del pulmn y mesotelioma pleural. La sarcoidosis y las conectivopatas producen fibrosis intersticial del pulmn.
La sarcoidosis granulomatosa del intersticial
produce pulmn
inflamacin con fibrosis
La sarcoidosis es una enfermedad multisistmica de causa desconocida, caracterizada por la presencia de granulomas no caseificantes en los tejidos. A partir de la histologa es evidente que tiene lugar una respuesta inmune de tipo IV, aunque no se ha logrado demostrar de forma concluyente el alergeno u organismo infeccioso responsable. En el 90% de los casos los principales tejidos afectados son el
180
PATOLOGA NEOPLASICA DEL PULMN
El carcinoma del pulmn es la causa ms frecuente de muerte por neoplasia en las naciones industrializadas. Tras haber sido una enfermedad masculina, cada vez es ms frecuente en mujeres. La incidencia mxima est entre los 40 y los 70 aos,. lo que refleja la exposicin acumulativa a varios carcingenos potenciales. La incidencia del cncer del pulmn se relaciona principalmente con dos factores causales: hbito de fumar y carcingenos industriales. El hbito de fumar aumenta el riesgo de desarrollo de un cncer del pulmn. Las lesiones precursoras son la metaplasia y la displasia producidas en las vas respiratorias tras la exposicin al humo del tabaco. El riesgo de cncer aumenta con el nmero de cigarrillos y con la edad de comienzo del hbito. Se conocen factores ocupacionales y ambientales que predisponen al cncer del pulmn, especialmente la exposicin a material radiactivo, amianto, nquel, cromo, xidos de hierro y plantas de gas de carbn Se cree que el radn,. un gas radiactivo, contribuye significativamente a la exposicin respiratoria a radiaciones en ciertas zonas geogrficas. anaplsico de clulas grandes (10%). Dadas las diferencias de su historia natural y de respuesta al tratamiento, muchos clnicos agrupan los tumores en carcinomas de clulas pequeas (CCP) y de clulas no pequeas (CCNP). Una pequea proporcin de los tumores puede mostrar un patrn de diferenciacin mixto, sobre todo en el carcinoma mixto adenoepidermoide. El 70% de los tumores nacen en relacin con los bronquios principales (tumores centrales o biliares, fig. 9.27). El 30% de los cnceres del pulmn nacen en las vas areas perifricas o en los alvolos (tumores perifricos, fig. 9.28).
Tabaco y cncer del pulmn

La creciente incidencia del cncer del pulmn en mujeres refleja cambios en los hbitos relativos al tabaco. El aumento del tabaquismo en los pases subdesarrollados est aumentando la incidencia del cncer del pulmn. Si las personas que fuman menos de 20 cigarrillos al da abandonan el hbito el riesgo aumentado de cncer del pulmn disminuye, igualndose al de un no fumador a los 13 aos. Si las personas que fuman ms de 20 cigarrillos al da abandonan el hbito, corren durante toda su vida un riesgo algo mayor que los no fumadores. Para los fumadores pasivos el riesgo de cncer del pulmn es dos veces superior al de las personas no expuestas al tabaco.
Existen cuatro tipos histolgicos principales de cncer del pulmn

Los cuatro tipos histolgicos principales de carcinoma del pulmn son el carcinoma epidermoide (50%), el carcinoma anaplsico de clulas pequeas (carcinoma de clulas de avena) (20%), el adenocarcinoma (incluido el carcinoma bronquioloalveolar) (20%) y el carcinoma
181
Los cnceres del pulmn se diseminan a travs de cuatro vas principales
Todos los tipos de carcinoma pulmonar diseminan por las vas habituales de metastatizacin. Extensin local: un carcinoma surgido en un bronquio invade localmente la pared del mismo y el tejido pulmonar circundante. Es frecuente la diseminacin peribronquial, a lo largo de los bronquios hasta zonas distantes del pulmn. La extensin directa a pleura y estructuras mediastnicas adyacentes es tpica de los casos avanzados. Diseminacin linftica: los carcinomas diseminan a los ganglios linfticos hiliares y peribronquiales ipsilaterales y contralaterales. En tal caso, la compresin de los tejidos adyacentes por los ganglios linfticos infiltrados puede producir sntomas. Diseminacin transcelmica: clulas tumorales pueden extenderse a la cavidad pleural, donde producen un derrame pleural maligno. Diseminacin hematgena: los principales lugares de diseminacin hematgena son cerebro, hueso, hgado y glndulas suprarrenales. Las metstasis seas son ms frecuentes en costillas, vrtebras, hmero y fmur, y se manifiestan por dolor o fracturas patolgicas.
El adenocarcinoma del pulmn suele ser un tumor perifrico

Los adenocarcinomas afectan por igual a ambos sexos y no se relacionan tan estrechamente con el tabaco como los otros tipos. Son tpicamente perifricos, aunque pueden aparecer como lesin central que surge de un bronquio principal. Se cree que parte de los adenocarcinomas se originan en zonas de cicatrizacin pulmonar preexistente (cnceres cicatriciales). Existen cuatro patrones histolgicos principales: acinar (espacios de aspecto glandular, fig. 9.30), papilar (arborescencias tumorales sobre finos septos conjuntivos), carcinoma slido con produccin de moco (lesiones poco diferenciadas) y carcinoma bronquioloalveolar. La mayora de estos tumores no producen signos de obstruccin de las vas areas, debido a su localizacin perifrica. No es raro que una metastatizacin sistmica extremadamente extensa proceda de un adenocarcinoma perifrico de muy pequeo tamao.
El carcinoma epidermoide es el tipo de cncer ms frecuente de los bronquios

Se cree que los carcinomas epidermoides aparecen en el epitelio escamoso metaplsico que se forma en los bronquios principales a consecuencia de la exposicin a agentes como el humo del tabaco (fig. 9.29). Los tumores, que son ms frecuentes en varones, suelen ser centrales y cercanos a la carina; sus sntomas estn con frecuencia relacionados con obstruccin bronquial. Comparados con otros tipos, su crecimiento es relativamente lento y pueden ser resecados.
El carcinoma bronquioloalveolar es un tipo especial de adenocarcinoma

El carcinoma bronquioloalveolar del pulmn es un tipo especial de adenocarcinoma que representa un 5% de los casos y procede de clulas epiteliales alveolares o bronquiales (clulas de Clara y neumocitos de tipo II). Un aspecto histolgico tpico de estos tumores es su extensin a lo largo de los septos alveolares. La mitad de los casos son tumores infiltrantes difusos y multifocales, que sustituyen reas pulmonares de forma que recuerda una hepatizacin neumnica. Las clulas son altas, cilndricas y relativamente uniformes, presentan pocas mitosis y segregan mucina.
182
La otra mitad corresponde a masas tumorales aisladas de color grisceo y hasta 10cm de dimetro. Las clulas son cbicas, con ncleos hipercromticos y mitosis, y forman estructuras papilares. A menudo no hay secrecin de mucina. En ausencia de metstasis, este subtipo tiene mejor pronstico que otros cnceres del pulmn. histogentica no es de importancia clnica ni biolgica. Las lesiones pueden ser centrales o perifricas y estn formadas por clulas grandes con pleomorfismo nuclear y frecuentes clulas gigantes. Tienen mal pronstico y con frecuencia estn muy diseminados en el momento del diagnstico.
El carcinoma anaplsico de clulas pequeas es el ms maligno de los cnceres del pulmn

El cncer anaplsico de clulas pequeas del pulmn (tambin llamado carcinoma de clulas de avena porque los ncleos celulares recuerdan a granos de avena) es muy maligno. Los tumores nacen en el epitelio bronquial, pero muestran diferenciacin a clulas neuroendocrinas con grnulos neurosecretores (fig. 9.31). Los tumores suelen ser centrales y se asocian a una rpida tasa de crecimiento, en comparacin con otros tipos de cncer del pulmn. Es habitual la existencia de metstasis en el momento del diagnstico. Debido a su carcter neuroendocrino, este tipo de cncer suele asociarse a produccin hormonal ectpica.
La historia natural del cncer del pulmn no permite realizar su deteccin precoz
No existen sntomas precoces de cncer del pulmn y habitualmente las lesiones llevan muchos aos creciendo antes de manifestarse clnicamente. Los carcinomas anaplsicos de clulas pequeas y de clulas grandes presentan la mayor velocidad de crecimiento, mientras que los adenocarcinomas son los ms lentos. Los sntomas iniciales suelen presentarse cuando la enfermedad ya est localmente avanzada. Tos (80% de los casos): infeccin distal a la va area bloqueada por el tumor. Hemoptisis (70% de los casos): ulceracin del tumor en un bronquio. Disnea (60% de los casos): extensin local del tumor. Dolor torcico (40% de los casos): afectacin de pleura y pared torcica. Sibilancias (15% de los casos): estrechamiento de las vas areas.
El carcinoma anaplsico de clulas grandes carece de signos de diferenciacin con el microscopio ptico
Los carcinomas anaplsicos de clulas grandes no estn suficientemente diferenciados para poder subclasificarlos con el microscopio ptico (fig. 9.32). No obstante, si se emplea un microscopio electrnico, a menudo se encuentran rasgos que apoyan su origen escamoso o adenocarcinomatoso. Se traa, por tanto, de un grupo diagnstico de conveniencia, puesto que la subdivisin
Las manifestaciones sistmicas de la neoplasia, como prdida de peso, anorexia y malestar general, son tambin frecuentes. Varias iniciativas para detectar el cncer del pulmn mediante deteccin selectiva masiva con radiografa de trax demostr que ms de la mitad de los tumores asintomticos detectados eran inoperables y que no mejoraba la supervivencia global.
183
A menudo, la primera manifestacin del cncer del pulmn es la presencia de metstasis diseminadas
En el 70% de los pacientes ya hay metstasis diseminadas cuando acuden al mdico y un 30% de ellos presentan sntomas causados por dichas metstasis. La diseminacin hematgena puede manifestarse por fracturas patolgicas (metstasis seas), por anemia leucoeritroblstica (sustitucin masiva de la mdula sea), por sntomas del sistema nervioso central (metstasis cerebrales) o por hepatomegalia e ictericia (metstasis hepticas). La diseminacin local y a los ganglios intratorcicos produce varios sndromes clnicos importantes. Por ejemplo, el sndrome de Horner (ptosis, enoftalmos, miosis, falta de sudoracin en el lado ipsilateral de la cara) por invasin de la cadena simptica cervical, y la obstruccin de la vena cava superior por engrosamiento de los ganglios paratraqueales, que comprimen las venas. La parlisis del nervio recurrente larngeo se debe a diseminacin por la regin hiliar izquierda y la neuritis braquial se debe a invasin directa del plexo por tumores apicales, con dolor en el dermatoma T1 y atrofia de los msculos intrnsecos de la mano. La pericarditis se debe a invasin tumoral directa. 2-3% de los carcinomas epidermoides y los adenocarcinomas.
Diagnstico tisular del cncer del pulmn

El diagnstico se basa en datos clnicos y de imagen y en la confirmacin histolgica de la naturaleza de la enfermedad: Citologa del esputo: examen de las expectoraciones mediante citologa. Citologa del derrame pleural: examen del lquido pleural mediante citologa. Aspiracin percutnea con aguja bajo direccin radiolgica: se obtienen preparaciones citolgicas. Broncoscopia y biopsia: se obtienen pequeas biopsias de tumores tambin pequeos.
Patologa molecular del cncer del pulmn

El cncer del pulmn se caracteriza por mltiples alteraciones genticas. Se produce inactivacin de los genes supresores de neoplasias (p. ej.: supresor del RB en el brazo corto del cromosoma 3, y el p53). Se activan especialmente oncogenes dominantes; las protenas ras estn mutadas en un 20% de los CPCNP, pero no en los CPCP y parecen asociarse a un peor pronstico. Es frecuente la hiperexpresin de receptor del factor de crecimiento epidrmico. Actualmente, esta informacin molecular emplea con fines experimentales, pues se tiene esperanza de descubrir una secuencia temporal mutaciones que ayuden a conocer el comportamiento estos tumores. se la de de
El cncer del pulmn produce con frecuencia sndromes extrapulmonares no metastticos

El cncer del pulmn provoca a menudo sndromes sistmicos no asociados a metstasis y que pueden ser la primera manifestacin de la enfermedad. Los trastornos endocrinos observados en el 12%, de los pacientes con cncer del pulmn se asocian en su mayora a tumores de clulas pequeas, que presentan un fenotipo neuroendocrino con grnulos neurosecretores. Los sndromes ms frecuentes son la secrecin inadecuada de AIDH (disminucin de sodio y osmolalidad plasmtica con aumento de la osmolalidad urinaria) y secrecin ectpica de ACTH asociada a un sndrome de Cushing (vase pg. 310). La hipercalcemia, a diferencia de otras endocrinopatas, es ms frecuente en los carcinomas epidermoides, y se debe a la secrecin de un pptido relacionado con la paratohormona. El cncer del pulmn puede producir varios sndromes neurolgicos, como neuropata perifrica sensomotora, degeneracin cerebelosa con ataxia, miopatia proximal, dermatomiositis y sndrome miastnico de Lambert-Eaton, que se asocia a tumores de clulas pequeas y puede preceder a la deteccin clnica del tumor. Se observa osteoartropata pulmonar hipertrfica (dedos en palillos de tambor, hinchazn de muecas y tobillos con neoformacin sea periostal) en un
El estadio y el tipo histolgico determinan el pronstico del cncer del pulmn

Los factores que determinan el pronstico del cncer del pulmn y su probable respuesta al tratamiento son el tipo histolgico y el estadio. Por ejemplo, los carcinomas epidermoides crecen lentamente y su pronstico es bueno si se detectan en estadios precoces y son operables; algunas formas de carcinoma de clulas broncoalveolares tienen mejor pronstico que otros tipos de cncer del pulmn (vase pg. 183); los tumores de clulas pequeas metastatizan abundantemente y tienen el peor pronstico de todos. La supervivencia es mejor en estadios precoces, excepto para el carcinoma de clulas pequeas. La figura 9.33 muestra el sistema TNM y la clasificacin por estadios empleada en el carcinoma del pulmn.
184
Clasificacin TNM del carcinoma de pulmn
La clasificacin del cncer del pulmn por estadios es importante para el pronstico. Cuando los tumores sobrepasan cierto estadio se consideran inoperables. En este cncer es imprescindible una clasificacin meticulosa antes de decidir la intervencin quirrgica. Los tems clave que ofrecen buenas perspectivas de xito quirrgico son: El tumor debe estar situado en un bronquio lobular o al menos a ms de 2 cm por debajo de la carina. Ausencia de extensin a pared torcica, diafragma, pericardio. Ausencia de afectacin cardiaca, de los grandes vasos, la trquea, el esfago o las vrtebras. Ausencia de derrame pleural maligno. Ausencia de afectacin ganglionar contralateral. Ausencia de metstasis a distancia.
La mayora de los cnceres del pulmn tienen una supervivencia muy escasa a los cinco aos con tratamiento
CPCNP: El 75% de los casos son inoperables por la edad, mala funcin pulmonar o estadio avanzado, tras una valoracin meticulosa (TC e IRM o mediastinoscopia). Si se tienen en cuenta slo los carcinomas epidermoides, alrededor de un 60% son resecables al comienzo. En alrededor de un quinto de los pacientes sometidos a toracotomia se hallar que la enfermedad es inoperable. En conjunto, en este grupo, slo en el 20% de los casos se logra resecar adecuadamente el tumor. El seguimiento posterior revela que los carcinomas de clulas bronquioloalveolares tienen mejor pronstico que otros tipos, con una tasa de supervivencia a los 5 aos del 530%. Los casos inoperables pueden tratarse con radioterapia, segn las circunstancias clnicas. El papel de la quimioterapia es limitado. CPCP: Casos con enfermedad limitada, en el que el tumor est restringido a un lado del trax, slo se dan en un 30% de los enfermos; el resto presenta enfermedad diseminada. El CPCP es muy sensible a radioterapia y quimioterapia, pero la extensin de la enfermedad significa que la supervivencia sigue siendo mala a pesar del control local del tumor. El tratamiento ofrece una buena paliacin de dolor, tos y disnea. La radioterapia y la quimioterapia combinada producen una respuesta local completa en el 30% de los casos, con una supervivencia media de 11 meses y supervivencia a 1 ao del 45%.
La figura 9.33 muestra los principales estadios del cncer del pulmn. Estadio Grupo TNM Estadio I Clnica
TI NO Tumor menor de 3 cm, ms all del MO origen del bronquio lobular (TI) con TI Nl (NI) o sin (NO) diseminacin a los MO ganglios biliares ipsolaterales. Ausencia de metstasis (MO). T2 NO Tumor mayor de 3cm, a 2cm de la MO carina, que invade la pleura visceral (T2) pero sin diseminacin ganglionar (NO) ni metstasis (MO). T2 Nl Tumor mayor de 3cm, a 2cm de la MO carina, que invade la pleura visceral (T2) y se extiende slo a los ganglios de la regin biliar ipsolateral (Nl).
Estadio II
PUNTOS CLAVE: Cncer del pulmn Causado por agentes ambientales inhalados, especialmente tabaco y radn. Incidencia mxima 40-70 aos, tipo ms frecuente de clulas. Cuatro tipos principales: epidermoide. anaplsico le clulas pequeas, adenocarcinoma y anaplsico de clulas grandes. Los tumores pueden ser centrales (todos los tipos) o perifricos (sobre todo, adenocarcinomas). El carcinoma bronquioloalveolar es un tipo especial adenocarcinoma. Los tumores anaplsicos de clulas pequeas son neuroendocrinos y muy malignos; con frecuencia producen sndromes endocrinos ectpicos. La supervivencia global es del 5-30% a los cinco aos, dependiendo mucho del tipo y estadio tumoral.
Estadio III
Todos los T3/T4 Todos los MI Todos los NS
Tumor que afecta a la carina, a estructuras mediastnicas (T3/T4), con diseminacin a los ganglios contralalerales (N3) o metstasis (MI).
Fig. 9.33 Clasificacin por estadios del carcinoma del pulmn.
185
Los tumores carcinoides del pulmn tienen un potencial maligno muy variable
Los tumores carcinoides del pulmn son neoplasias neuroendocrinas que representan alrededor del 5% de las neoplasias pulmonares. Crecen como lesiones bronquiales que protruyen en la luz, con obstruccin precoz de las vas areas, o como lesiones localmente infiltrantes que se extienden desde el bronquio al tejido pulmonar adyacente. En el estudio histolgico algunos casos no presentan caractersticas citolgicas atpicas, y se comportan de forma benigna; otros, especialmente los infiltrantes, presentan mitosis y atiplas nucleares. En este grupo una pequea proporcin de casos posee capacidad de recidiva local o de metstasis y se denominan tumores neuroendocrinos pulmonares atpicos. El trmino carcinoide pulmonar es quizs inadecuado para estas lesiones, ya que el sndrome carcinoide clnico es raro en la mayor parte de los casos y la mayora de los tumores no segregan 5-hidroxitriptamina. La supervivencia a los lo anos es de un 80% tras la reseccin en tumores sin signos atpicos9 mientras que las formas atpicas presentan una supervivencia del 50% a los 5 aos.
Metstasis y hamartomas son masas pulmonares frecuentes

Tras los cnceres primarios, las dos masas pulmonares ms frecuentes son metstasis y hamartomas. Los tumores metastsicos son frecuentes por diseminacin hematgena, especialmente a partir de rin, mama, testculo y tracto gastrointestinal. Los hamartomas bronquiales son lesiones benignas frecuentes formadas por tejido pulmonar normal. La mayora son de 1-3 cm de dimetro y constan fundamentalmente de cartlago. Son firmes y de color blanco brillante. Otros elementos son epitelio bronquial, grasa y msculo. Son asintomticos y suelen descubrirse en el examen post mortem.
Lesiones numulares en la radiografa de trax

El descubrimiento de una lesin solitaria redondeada en una radiografa de trax se denomina lesin numular. Puede tener varias causas. Si se toman en consideracin todas las edades, un tercio de los casos corresponden a carcinomas del pulmn, proporcin que alcanza a la mitad de los casos en pacientes mayores de 50 aos. Las lesiones ms frecuentes son:
La invasin tumoral de los linfticos pulmonares produce disnea intensa

Los tumores metastticos, de origen pulmonar o extrapulmonar, pueden infiltrar difusamente los vasos linfticos pulmonares, produciendo el sndrome de linfangitis carcinomatosa (fig. 9.34). Esto produce disnea intensa, ya que el bloqueo de los linfticos impide eliminar el lquido intersticial, que se acumula en el parnquima pulmonar de forma similar al edema pulmonar cardiognico. La radiografa de trax muestra opacificacin difusa y pueden verse los vasos linfticos intrapulmonares en forma de trazos lineales. sta es una enfermedad muy grave, que causa rpidamente la muerte.
Carcinoma primario bronquial o pulmonar. Tumor metastsico (especialmente de origen renal). Hamartoma bronquial. Tumor carcinoide. Inflamacin granulomatosa (p. ej., TB). Absceso pulmonar.
En casos ms raros pueden corresponder a quistes pulmonares, angitis pulmonar, micetoma mictico y malformaciones vasculares.
186
Medicina de laboratorio: tcnicas diagnsticas en patologa pulmonar

Lavado broncoalveolar (se inyecta suero salino en un segmento pulmonar a travs de un broncoscopio, y luego se aspira el suero y se buscan clulas y microorganismos). Infecciones atpicas, por ejemplo, pneumocystis. Enfermedades intersticiales del pulmn. Biopsia bronquial (biopsia a travs del broncoscopio). Neoplasias. Sarcoidosis. Aspergilosis alrgica. Biopsia transbronquial (se introduce una pinza hasta la periferia pulmonar a travs de un broncoscopio y se toma una muestra de parnquima). Enfermedad pulmonar difusa. Supervisin de trasplantes. Diagnstico de infecciones. Biopsia pulmonar percutnea con aguja: Masas localizadas. Infecciones atpicas. Biopsia a pulmn abierto: Opacificacin pulmonar difusa crnica de causa desconocida.
PATOLOGA DE LA PLEURA
La pleura est recubierta por una fina capa de clulas mesoteliales. Continuamente se genera liquido en la pleura parietal y se reabsorbe en la superficie de la pleura visceral. La formacin del lquido depende de gradientes hidrostticos y osmticos, as como de cambios de permeabilidad de los vasos locales. En el espacio pleural pueden acumularse varias clases de liquido. Si el depsito es abundante, puede comprimir el pulmn. Pus: empiema secundario a infeccin. Sangre: hemotrax secundario a traumatismo o ciruga. Quilo: quilotrax secundario a escape del conducto torcico. Lquido claro (trasudado o exudado) puede deberse a muchas enfermedades (fig. 9.36). Trasudado: lquido con pocas protenas, secundario al paso excesivo de lquido a travs de paredes vasculares normales. Suele deberse a aumento de la presin hidrosttica por insuficiencia cardiaca. Exudado: lquido rico en protenas (con fibringeno/fibrina), secundario al paso excesivo de lquido a travs de paredes vasculares lesionadas. Suele deberse a infeccin, infarto o tumor (vase fig. 9.36). Aire: neumotrax.
187
Tipo derrame de Patogenia Causas Insuficiencia cardiaca Obstruccin de la vena cava Hipoalbuminemia Bacterianas, incluida TB Otros microorganismos Carcinoma metastsico Carcinoma pulmonar primario Mesotelioma pleural Enfermedad tromboemblica Enfermedad reumatoide Lupus eritematoso sistmico Pancreatitis Absceso subfrnico Sndrome de Meigs
El neumotrax puede ser espontneo, traumtico o iatrognico

La presencia de aire en el espacio pleural se denomina neumotrax. Los neumotrax espontneos pueden dividirse en secundarios a enfermedad pulmonar y surgidos en individuos sanos. El neumotrax traumtico puede deberse a lesin torcica o ser iatrognico. Sus causas se resumen en la figura 9.37. Neumotrax espontneo Primario Hombres jvenes delgados Roturo de bulla subpleural apical congnita Secundario Rotura de hulla enfisematosa Asmticos Rotura de quiste congnito Neoplasia pleural Fibrosis qustica Neumona Sarcoidosis Tos ferina Neumotrax traumtico Heridas torcicas penetrantes Fracturas costales Rotura esofgica Neumotrax iatrognico Canulacin de subclavia Ventilacin artificial con presin positiva Aspiracin pleural Perforacin esofgica durante endoscopia Biopsia pulmonar Fig. 9.37 Neumotrax.
Trasudado Aumento de la Menos de 30 presin mg de hidrosttica protena/litro Disminucin de la presin onctica Exudado Infecciones Ms de 30 g de protena/litro Neoplasias
Infarto pulmonar Enfermedades autoinmunes
Enfermedades abdominales Fig. 9.36 Derrame pleural
Anlisis del derrame pleural

El anlisis de un derrame pleural exige la aspiracin de una muestra del mismo para su estudio en el laboratorio. Tambin es frecuente tomar una biopsia pleural con una aguja especial. Citologa: detecta clulas neoplsicas y distingue enfermedades inflamatorias agudas y crnicas segn las clulas inflamatorias presentes. Bioqumica: el anlisis de la concentracin de protenas ayuda a decidir si un derrame es un trasudado o un exudado. Microbiologa: si el aspirado es turbio, es importante buscar causas infecciosas. La TB se cultiva mejor a partir de una biopsia pleural que del liquido. Histologa: la biopsia pleural ayudar a identificar histolgicamente neoplasias y TB.
188
La infeccin pleural es la causa ms frecuente de pleuresa
La inflamacin aguda de la pleura se denomina pleuresa y su causa ms frecuente es la infeccin. Macroscpicamente se observa un exudado fibrinoso sobre las superficies pleurales (vase fig. 9.9), con exudacin variable de liquido. Ciertas infecciones hacen que se acumule pus en la cavidad pleural (empiema). El aspirado de derrame pleural infectado revelar un exudado rico en protenas. En las infecciones agudas predominan los neutrfilos, y en la TIR, las clulas linfoides. Son muchos los posibles grmenes causales, generalmente a partir de una infeccin pulmonar inicial: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus, Klebsiella, Pseudomonas y Bacteroides. Las infecciones vricas de la pleura suelen deberse a virus Coxsackie, echovirus y adenovirus. El exudado fibrinoide de la pleuresa aguda puede organizarse y formar adherencias pleurales fibrosas o provocar un engrosamiento pleural fibroso. Tambin pueden verse calcificaciones pleurales a consecuencia de una antigua pleuresa tuberculosa. La exposicin al amianto tambin hace que se desarrollen engrosamientos colgenos benignos de la pleura. Estos engrosamientos reciben el nombre de placas pleurales.
ENFERMEDAD PULMONAR EN LA INFANCIA

Alteraciones frecuentes del desarrollo pulmonar
El tumor ms frecuente de la pleura es el carcinoma metastsico

Los tumores metastsicos son la neoplasia ms frecuente de la pleura. Las localizaciones primarias ms frecuentes son el pulmn y la mama, y originan un derrame pleural. Las metstasis pleurales suelen asociarse a un exudado rico en pro tenas. El diagnstico puede establecerse mediante citologa del lquido aspirado o biopsia pleural con aguja.
La atresia bronquial produce un estrechamiento interior del bronquio correspondiente a una zona pulmonar. El segmento afectado puede hiperexpandirse con aire atrapado. La hipoplasia pulmonar refleja un desarrollo incompleto del pulmn, que es ms pequeo de lo normal. Suele acompaarse de otras anomalas congnitas y se asocia a compresin pulmonar por otras masas anormales y a oligohidramnios. Los quistes broncognicos suelen estar adheridos a la trquea y representan brotes bronquiales accesorios que quedan desconectados del resto de las vas areas principales. Estn revestidos de epitelio respiratorio y contienen un lquido mucinoso. El secuestro pulmonar se debe al desarrollo de una porcin de pulmn que no se comunica con el rbol bronquial normal. Los pacientes desarrollan una masa pulmonar anormal en la que hay vas areas dilatadas. Se producen infecciones recurrentes y a menudo se desarrollan abscesos.
El mesotelioma maligno es causado por la exposici6n al amianto

Son raras las neoplasias primarias de la pleura, salvo tras una exposicin al amianto, que provoca la aparicin de unos tumores llamados mesoteliomas malignos. Tras la exposicin al amianto en ocasiones puede existir un perodo de latencia de hasta 50 aos antes de desarrollarse el tumor. Los pacientes presentan dolor torcico y disnea, y con frecuencia existe derrame pleural. El diagnstico se realiza mediante biopsia pleural. Histolgicamente los mesoteliomas tienen clulas fusiformes y patrones glandulares. Son tumores altamente malignos que se extienden por la cavidad pleural y el pericardio, y rodean el pulmn y las estructuras mediastnicas (fig. 9.38). La muerte se produce habitualmente en los diez meses siguientes al diagnstico. Las metstasis son infrecuentes.
Sndrome de dificultad respiratoria del recin nacido (enfermedad de la membrana hialina)

El sndrome de dificultad respiratoria del recin nacido (SDRRN) es secundario a una deficiencia de surfactante en los pulmones. Es una enfermedad que afecta anillos prematuros, pero tambin a los hijos de madres diabticas, ya que la produccin excesiva de insulina por el feto suprime la produccin de surfactante.
189
Es muy frecuente y su incidencia aumenta con la prematuridad (20% de incidencia con 32-36 semanas de gestacin; 60% de incidencia con <28 semanas de gestacin). La patogenia de la enfermedad puede verse en la figura 9.39. Al desarrollarse la enfermedad, la radiografa de trax muestra una opacidad en vidrio esmerilado de los campos pulmonares. La mortalidad del SDRRN es del 50% en nios de menos de 1000 g de peso. Los pulmones de los nios que mueren por esta enfermedad son densos, de color rojo oscuro y sin aire. Segn la fase de la enfermedad pueden observarse atelectasias, necrosis epitelial, membranas hialinas y organizacin. Existen cuatro complicaciones extrapulmonares principales del SDRRN: hemorragia intracerebral relacionada con la hipoxia, falta de cierre del conducto arterioso (su cierre normal es estimulado por la oxigenacin), enterocolitis necrotizante por lesin hipxica/isqumica del intestino y displasia broncopulmonar, producida por la ventilacin a presin elevada y por la toxicidad del oxgeno para las clulas alveolares. El pulmn presenta obliteracin fibrosa de bronquiolos, fibrosis peri-bronquial y alvolos hiperdistendidos. La administracin de surfactante sinttico y la respiracin asistida permiten la recuperacin en la mayora de los casos. Puede prevenirse administrando corticoides a las madres que van a dar a luz prematuramente, ya que esto estimula la produccin de surfactante en el feto.
190
PUNTOS CLAVE: Sndrome de dificultad respiratoria del recin nacido Se debe a una deficiencia de surfactante. Factores de riesgo: prematuridad, madre diabtica, aspiracin neonatal, embarazos mltiples. El colapso pulmonar produce hipoxia, lesin de las clulas de revestimiento endotelial y alveolar, y exudacin de fibrina. Mortalidad del 50% si el peso es <1000 g. Complicaciones: hemorragia intracerebral conducto arterioso persistente, enterocolitis necrotizante, displasia broncopulmonar.
La fibrosis qustica se caracteriza por un moco anormalmente denso

La fibrosis qustica es el trastorno autosmico recesivo ms frecuente entre la poblacin blanca, con una incidencia de 1:2500 recin nacidos. Uno de cada 25 adultos son portadores heterocigotos del gen de la FQ. Se trata de una enfermedad multisistmica que provoca sobre todo infecciones torcicas recurrentes en la infancia, asociadas a disfuncin pancretica exocrina. La enfermedad se debe a la produccin de un moco anormalmente viscoso que no puede ser expulsado por los pulmones y bloquea los conductos pancreticos principales. El 40% de los casos comienza con sntomas respiratorios. El 30% comienza con falta de desarrollo y malabsorcin. El 20% comienza al nacer con leo meconial (secundario a moco intestinal anormalmente viscoso). El 10%, comienza con hepatopata, plipos nasales recurrentes o sinusitis.
El sndrome de los cilios inmviles provoca infecciones torcicas recurrentes

Las infecciones torcicas recurrentes en la infancia pueden deberse a un defecto de la funcin cilial, el sndrome de los cilios inmviles. Los estudios de imagen muestran un menor aclaramiento de sustancias trazado ras inhaladas y las fotografas seriadas de biopsias de mucosa nasal ciliada muestra barridos descoordinados. En algunos individuos se ven cilios anormales, con ausencia de componentes estructurales como los brazos de dinena (fig. 9.40). Un sndrome con ausencia de los senos frontales, bronquiectasias y situs inversus (rganos en el lado contrario), denominado sndrome de Kartagener, es debido a la falta de movilidad de los cilios.
Los trastornos de otros rganos se exponen en los captulos pertinentes. La patogenia molecular del trastorno es un defecto del funcionamiento de un canal transmembranoso de cloro de las clulas epiteliales, que disminuye la liberacin de sodio y agua para licuar el moco. Esto puede verse en el cuadro rosa adyacente (fig. 9.41). En las vas respiratorias los bronquios y bronquiolos se obstruyen por un moco anormalmente denso, que origina cuatro problemas principales. La obstruccin y el estancamiento de las secreciones provoca episodios repetidos de infeccin, sobre todo por Staphylococcus aureus y la forma mucoide de Pseudomonas. Las bronquiectasias son una complicacin frecuente, y causan hemoptisis (vase pg. 167). La hiperinsuflacin pulmonar por atrapamiento areo por los tapones de mucina aumenta el riesgo de neumotrax.
La hipoxia, cicatrizacin y destruccin del lecho vascular pulmonar producen hipertensin pulmonar y cor pulmonale (vase pg. 137). El tiempo medio de supervivencia supera apenas los 30 aos.
191
192
10. PATOLOGA ORAL Y ORL
10
PATOLOGA ORAL Y ORL
BOCA Y OROFARINGE
La boca est revestida principalmente por epitelio escamoso no queratinizante, pero posee abundante tejido salival diseminado por la submucosa, con conductos que se abren en la superficie. La boca comprende los labios, la cavidad bucal, el paladar, la lengua, las apfisis alveolares de los maxilares superior e inferior (donde estn imbricados los dientes), los dientes y el anillo de Waldeyer, formado por el tejido linfoide de la base de la lengua, las amgdalas palatinas y la orofaringe. en encas y paladar, que, tras romperse, forman lceras superficiales. La estomatitis herptica intensa es importante en pacientes inmunosuprimidos, especialmente en aquellos con SIDA. El herpes labial se debe a virus latentes, con reactivacin de una infeccin vrica previa y formacin de vesculas en los bordes mucocutneos de los labios superior e inferior. El herpes zster puede implicar a la boca si la enfermedad afecta al nervio trigmino (herpes trigmino), produciendo grupos de vesculas en la boca, siempre unilaterales. En la mononucleosis infecciosa (fiebre glandular) el virus de Epstein-Barr suele producir sntomas en la parte posterior de la boca, sobre todo en amgdalas y faringe. Sin embargo, la parte anterior de la cavidad oral puede presentar pequeas hemorragias petequiales, generalmente en la mucosa palatina. El virus Coxsackie A produce pequeas vesculas en la boca, en la piel de las manos y, en ocasiones, en los pies enfermedad de la mano, el pie y la boca. Esta infeccin, leve y transitoria, suele aparecer en nios, y a menudo provoca epidemias escolares.
El paladar hendido y el labio leporino son las malformaciones congnitas de importancia ms frecuentes en la boca
El paladar hendido y el labio leporino se asocian con frecuencia, dado que se deben al mismo proceso, a una falta de fusin de las estructuras embriolgicas de la lnea media (vase pg. 82) alrededor de la octava semana de gestacin. Unos pocos casos se asocian a una anomala cromosmica (p. ej., trisomas 13 y 18), pero generalmente no pueden identificarse los factores teratognicos en cada caso. En los casos leves de paladar hendido slo est afectado el paladar blando y el signo ms evidente que aparece en la exploracin es una vula bfida. Los grados intensos afectan tambin al hueso del paladar duro y la hendidura puede alcanzar a la apfisis alveolar, en cuyo caso existe un labio leporino concomitante. Una anomala congnita leve muy frecuente es el paladar arqueado y elevado. Suele ser asintomtico, aunque puede predisponer a infecciones del odo medio y la sinusitis.
La micosis de la boca por Candida albicans es frecuente

La infeccin oral por Candida albicans es frecuente, sobre todo en nios en forma de muguet. Se manifiesta por placas blanquecinas en las superficies palatina (fig. 10.1a), oral y lingual. Las placas blancas estn formadas por hifas del hongo enmaraadas (fig. 10.1b) y mezcladas con clulas inflamatorias agudas y epitelio descamado. El epitelio subyacente est inflamado y enrojecido, como se muestra al rascar la placa blanquecina. En adultos, la infeccin candidisica aguda de la boca es menos frecuente, a menos que existan factores predisponentes como diabetes mellitus, tratamientos inmunosupresores o estados de inmunosupresin natural, por ejemplo, en neoplasias avanzadas o infeccin por VIH. No obstante, la estomatitis de las prtesis dentales secundaria a Candida acantonada bajo la prtesis, no es rara en adultos sin otros factores predisponentes.
La mayora de las infecciones de los labios y la cavidad bucal (estomatitis infecciosa) se deben a virus u hongos
Las infecciones vricas de labios y boca suelen manifestarse en forma de grandes ampollas o grupos de pequeas vesculas dolorosas, que finalmente terminan erosionndose y formando lceras superficiales y dolorosas. El virus del herpes de tipo 1 produce la estomatitis herptica. Al principio se forman ampollas
193

aliento huele mal. La extensin de la necrosis y la inflamacin destruye los tejidos periodontales. Las zonas necrticas estn densamente pobladas por una mezcla de microorganismos fusiformes y espiroquetas (Fusobacterium y Borrelia), que son probablemente los grmenes causales.
La sfilis secundaria, que produce lceras en huella de caracol tpicas en la mucosa bucal, fue una causa importante de lceras mucosas, al igual que la sfilis terciaria, en la que se ulcera el paladar a partir de un goma destructivo del hueso palatino. Estos sntomas de sfilis oral son actualmente raros, pero la lesin sifiltica primaria, el chancro, todava se ve en ocasiones, generalmente en la punta de la lengua. En el tercer mundo se presenta ocasionalmente una celulitis bacteriana masiva de la boca y la gingivitis bacteriana destructiva conocida como cancrum oris.
Actualmente, la estomatitis infecciosa secundaria a bacterias es rara

Las infecciones bacterianas son frecuentes e importantes en la parte posterior de la boca y la orofaringe. Sin embargo, aunque la caries dental y la enfermedad periodontal son consecuencia de bacterias presentes sobre los dientes y alrededor de ellos, las infecciones bacterianas de la parte anterior de la boca son actualmente raras. La gingivitis ulcerosa necrotizante aguda se produce sobre todo en varones jvenes con mala higiene dental (fig. 10.2). Se forma una ulceracin por desprendimiento de las papilas interdentales, que progresa rpidamente a lo largo de los bordes gingivales, produciendo una zona cada vez mayor de despegamiento, rodeada por una zona estrecha de mucosa hipermica, que con frecuencia sangra copiosamente. Las encas son muy dolorosas y el
No todos los tipos de estomatitis son infecciosos

El tipo ms frecuente de inflamacin de labios, lengua y mucosa oral es el asociado a ulceraciones aftosas, pequeas lceras superficiales y dolorosas sobre un fondo de mucosa enrojecida (fig. 10.3). El crter de la lcera est cubierto por un exudado cremoso formado por fibrina y clulas inflamatorias, especialmente neutrfilos. Las lceras son recidivas, pero de corta duracin. A veces se forman lceras grandes (de hasta 3 cm), que pueden persistir durante varias semanas antes de curar mediante fibrosis. No obstante sta es una variante mucho menos frecuente.
194
lceras orales clnica e histolgicamente idnticas a las lceras aftosas son uno de los sntomas del sndrome de Behcet Se asocian a ulceracin de mucosa genital, que suele ser extensa y dolorosa. En este sndrome, las lceras no desaparecen rpidamente sin tratamiento y a menudo son refractarias a los tratamientos que normalmente mejoran las lceras aftosas ordinarias. No se conoce la causa de las lceras aftosas.
Muchas enfermedades cutneas frecuentes pueden afectar a la mucosa oral

Las enfermedades cutneas que con mayor frecuencia afectan a la mucosa oral son liquen plano, eritema multiforme, lupus eritematoso discoide (LED), lupus eritematoso sistmico (LES), pnfigo vulgar y penfigoide. De ellos, el liquen plano oral es el ms frecuente y se manifiesta por lneas blanquecinas sobre un fondo de mucosa oral enrojecida (fig. 10.4). Esta enfermedad puede afectar tambin a lengua y encas. A diferencia del liquen plano cutneo, en la boca es frecuente que se erosione (debido a la separacin de la epidermis). Puede ser una enfermedad especialmente crnica, en la que las lesiones ms antiguas producen zonas dispersas de engrosamiento blanquecino. El aspecto histolgico es similar al cutneo (vase pg. 452). Existe un infiltrado inflamatorio liquenoide denso asociado a degeneracin de la capa basal del epitelio y presencia de cuerpos de Civatte ocasionales, que representan queratinocitos basales muertos. En las lesiones gingivales y orales la epidermis suele ser muy fina.
El eritema multiforme oral aparece sobre todo como reaccin farmacolgica adversa. No obstante, se producen episodios espontneos sin historia farmacolgica, sobre todo en nios y jvenes en los que no logra identificarse ningn factor etiolgico, aunque algunos han sufrido previamente una infeccin vrica. Las lesiones varan desde zonas de mucosa enrojecida con ampollas centrales hasta lesiones ampollosas erosivas muy extensas (fig. 10.5). A este ltimo patrn se le suele denominar sndrome de Stevens-Johnson. A diferencia de las lesiones cutneas, el eritema multiforme oral casi siempre presenta ampollas. La afectacin oral del LES y el LED produce lesiones ulcerosas y erosivas clnica e histolgicamente difciles de distinguir de las del liquen plano. El aspecto histolgico del pnfigo vulgar y el penfigoide es tpico: ambos producen ampollas y erosiones mucosas.
195

Las pigmentaciones de labios y mucosa oral no suelen ser neoplsicas
La mayora de las manchas pigmentadas de la mucosa oral se deben a un aumento de la produccin de melanina en razas de piel oscura. Las neoplasias melanocticas, como el nevus y el melanoma maligno, son raras en la boca. El tatuaje por amalgama es un tipo de pigmentacin que se observa slo en la boca. Se debe al depsito de xidos metlicos en la mucosa oral a consecuencia de la entrada de amalgama en la submucosa durante intervenciones odontolgicas. Su histologa es caracterstica, con depsitos de material negro en fibras de colgeno, en membranas basales alrededor de vasos y nervios, y en el perimisio de cualquier msculo esqueltico. Las manchas pigmentadas que aparecen alrededor de los labios son tpicas del sndrome de Peutz-Jegbers (vase pg. 232) y la hiperpigmentacin de la boca es un sntoma actualmente raro de la enfermedad de Addison. ncleo fibrocolgeno muy compacto cubierto por epitelio escamoso ligeramente engrosado. Aunque clnicamente similar al pulis fibroso, el pulis de clulas gigantes suele ser de color ms rojizo y aparece en las encas, adherido al ligamento periodontal. Est formado por clulas gigantes multinucleadas en un estroma fibroso y cubierto de epitelio escamoso. Los granulomas pigenos, que son histolgica y macroscpicamente similares a los de la piel, son ndulos que aparecen a veces en la boca, sobre todo durante el embarazo (tambin se les denomina pulis del embarazo) (fig. 10.6). El tumor de clulas granulares (antes llamado mioblastoma de clulas granulares, pero actualmente considerado como procedente de las vainas neurales) es un tumor raro que aparece ocasionalmente en la lengua. Suele presentarse como un ndulo abombado o como un plipo. Aunque es totalmente benigno, vuelve a crecer si se le extirpa de forma incompleta.
Son frecuentes los ndulos polipoides de boca y encas

El tipo ms frecuente de ndulo polipoide es el denominado plipo fibroso o fibroepitelial, que puede formarse en cualquier parte de la mejilla y la lengua. Los que aparecen en el reborde gingival suelen denominarse pulis fibroso. Su etiologa es desconocida, pero algunos pueden relacionarse con traumatismos crnicos por dientes o prtesis dentarias. Macroscpicamente suelen ser de color rosa plido y superficie lisa. Cada ndulo est formado por un
Las placas orales blanquecinas son un signo fsico importante

Muchas enfermedades producen un engrosamiento blanquecino de la mucosa oral, entre ellas liquen plano, infeccin por Candida y roce crnico por dientes o prtesis dentarias (queratosis por roce) (fig. 10.7). En la mayora de los casos la causa no es evidente, pero se da sobre todo en fumadores, especialmente de pipa. Es importante como signo fsico, ya que se trata de una de las formas de presentacin de la displasia epitelial premaligna.
196

Los tumores ms frecuentes de la boca son los carcinomas epidermoides derivados del revestimiento epitelial
Son muy raros los tumores escamosos benignos verdaderos; la mayora de las lesiones con aspecto de papiloma escamoso son verrugas vricas o zonas localizadas de epitelio escamoso hiperqueratsico y engrosado, secundarias a traumatismos crnicos. La lesin ms importante y frecuente es el carcinoma epidermoide invasivo. Los carcinomas epidermoides invasivos completamente formados aparecen como lesiones nodulares sobreelevadas que desarrollan una lcera central de bordes duros y elevados. Los del labio (fig. 10.8) y la lengua suelen descubrirse en fases iniciales y son fciles de extirpar. Los carcinomas epidermoides del suelo de la boca (fig. 10.9) pueden ser asintomticos hasta que la invasin es extensa y su extirpacin quirrgica difcil. Las lesiones de la mejilla tambin pueden manifestarse tardamente, sobre todo porque los pacientes no les dan importancia, atribuyendo su formacin al roce de la prtesis dental.
Puede aparecer carcinomas epidermoides de la boca en zonas de displasia epitelial

La aparicin de un carcinoma epidermoide invasivo puede ir precedida de una displasia epitelial no invasiva. Clnicamente, estas zonas pueden aparecer como placas gruesas blanquecinas sobreelevadas de la mucosa circundante. Deben biopsiarse para establecer la presencia de atipias epiteliales y para descartar un tumor invasivo precoz. Las caractersticas del epitelio displsico y del carcinoma in situ se exponen e ilustran en las pginas 43 y 44, captulo 4.
PUNTOS CLAVE: Carcinoma de clulas escamosas de la boca Predominio masculino. Afecta a ancianos (65+). La localizacin ms frecuente son los labios (sobre todo, el inferior). Las lesiones actnicas son un posible factor etiolgico. La lengua es la segunda localizacin ms frecuente, generalmente en los dos tercios anteriores, sobre el borde lateral. Puede aparecer en forma de placa gruesa blanquecina que termina ulcerndose. El suelo de boca y mejilla son ubicaciones ms raras en el Reino Unido y en EE.UU, pero frecuentes en el subcontinente indio. El paladar es la localizacin ms rara. La mayora son bien diferenciados y queratinizantes. Pueden aparecer sobre displasias preexistentes. Infiltran localmente y metastatizan en los ganglios linfticos regionales del cuello.
Las enfermedades propias de las glndulas salivales, incluidos los tumores, pueden manifestarse tambin en la boca
La boca est recubierta por epitelio escamoso estratificado, con tejido glandular salival en la submucosa, por lo que tambin pueden manifestarse en la boca las enfermedades propias de las glndulas salivales. La alteracin ms frecuente es el mucocele (o quiste de retencin mucosa). Se trata de pequeos ndulos qusticos del labio inferior (superficie mucosa) debidos a la obstruccin de los pequeos conductos salivales labiales, con dilatacin qustica y retencin de secreciones. Con frecuencia se traumatizan, y dejan escapar la secrecin mucosa a los tejidos circundantes.
197

Una variante del mucocele salival se produce bajo la lengua, asociada a los conductos de las glndulas salivales sublingual y submandibular, y forma un gran quiste azulado de paredes finas, denominado habitualmente rnula. La formacin de clculos salivales en las glndulas submandibular o partida puede producir una tumefaccin en la zona de desembocadura de sus respectivos conductos en la boca, es decir, en las regiones sublingual y bucal. La tumefaccin puede deberse a secreciones retenidas o al propio clculo (sialolito). producir una aparente recurrencia del tumor benigno. En la partida la extirpacin es difcil, debido a que hay que respetar el nervio facial, que pasa entre las porciones superficial y profunda de la glndula.
Tumores de las glndulas salivales pueden aparecer en cualquier parte de la boca, pero son menos frecuentes que los de las glndulas salivales principales
Aunque los tumores de glndulas salivales de la boca son menos frecuentes que en las propias glndulas salivales principales, es ms probable que sean malignos. Todos los tumores de las glndulas salivales principales, como partidas o submandibulares (vase ms adelante), pueden afectar tambin al tejido glandular salival secundario de la boca. Al igual que en las glndulas principales, el tumor ms frecuente es el adenoma pleomorfo. La localizacin intraoral ms frecuente es el paladar. El nico tumor salival que casi nunca afecta a la boca es el adenolinfoma parotdeo. En el tejido salival intraoral secundario tambin pueden surgir tumores salivales malignos.
Los tumores de glndulas salivales suelen ser benignos y afectan con mayor frecuencia a la glndula partida
La glndula partida es la localizacin ms frecuente de tumores de glndulas salivales; menos del 25% se producen en las otras dos grandes glndulas salivales (submandibular y sublingual) y en las glndulas salivales menores de la boca. El tumor ms frecuente es el adenoma pleomorfo (antes llamado tumor mixto de la glndula salival), cuyas caractersticas histolgicas se muestran en la figura 10.10b. La incidencia mxima se da en la edad adulta avanzada y el tumor se manifiesta por un abultamiento indoloro, liso y de crecimiento lento. A pesar de su aparente encapsulacin, puede haber pequeos ndulos adheridos al tumor principal que pueden pasar inadvertidos si se reseca el tumor sin una zona circundante de tejido salival normal. Esto puede
El segundo tumor ms frecuente es el adenoma monomorfo. Se comporta igual que el pleomorfo, pero presenta ciertas diferencias histolgicas. El tumor de Warthin (adenolinfoma) aparece casi slo en la glndula partida, generalmente en su borde inferior, cerca del ngulo de la mandbula. Es ms frecuente en varones de edad media y aparece en forma de un tumor de superficie lisa, esfrico e indoloro, cuyo tamao vara al presionarlo. Los tumores ms grandes pueden fluctuar por necrosis central o por la presencia de mucina. Histolgicamente el tumor es muy particular, con un componente epitelial de clulas cilndricas eosinoflicas altas que forman hendiduras y espacios qusticos dentro de un tejido linfoide con centros germinales (fig. 10.11).
198
PUNTOS CLAVE: Tumores de glndulas salivales Ms frecuentes en las glndulas salivales principales: partida > submandibular> sublingual. Generalmente benignos. adenoma salival > tumor de Warthin. Los adenomas salivales pueden localizarse en cualquier glndula; el tumor de Warthin afecta casi siempre a la partida.
Carcinoma de clulas acinosas, que aparece sobre todo en la partida en adultos y ancianos y es ms frecuente en mujeres que en hombres. A veces se denomina tumor de clulas acinosas porque la mayora de ellas se comportan de forma benigna, como el adenoma pleomorfo, y slo en ocasiones presentan infiltracin local extensa o metstasis en ganglios linfticos.
La formacin de clculos en los conductos de las glndulas salivales principales produce sialadenitis crnica
La formacin de clculos o secreciones solidificadas en los conductos salivales principales obstruye el flujo de la secrecin salival. La presin retrgrada dilata los conductos y produce atrofia de los acinos salivales, asociada a aumento de la fibrosis intersticial e infiltrado linfocitario. Esta lesin se denomina sialadenitis crnica.
En las glndulas salivales son raros los tumores malignos, que afectan sobre todo al tejido salival secundario intraoral
El tumor salival maligno ms frecuente es el carcinoma qustico adenoide (fig. 10.12). Puede surgir en las glndulas salivales principales, como partida y submandibular, pero es relativamente ms frecuente en el tejido salival intraoral, por ejemplo, en el paladar. Es un tumor localmente invasivo y de crecimiento lento, que con frecuencia se lcera en su localizacin intraoral. Aunque metastatiza tardamente, su pronstico es malo por su tendencia a la invasin local muy extensa, y a crecer por los espacios perineurales. El tumor suele ser considerablemente mayor de lo que parece a simple vista y la extirpacin quirrgica primaria no logra habitualmente erradicarlo por completo, por lo que las recidivas son muy frecuentes. Esto, junto a su escasa radiosensibilidad, hacen que el tratamiento sea difcil. La segunda operacin tras una recidiva suele requerir ciruga orofacial radical con desfiguracin. Dos tumores malignos menos frecuentes del tejido salival son: Carcinoma mucoepidermoide, que aparece sobre todo en la partida en ancianos, aunque tambin aparece ocasionalmente en el paladar. Estas lesiones son de malignidad variable: algunas se comportan como el adenoma pleomorfo y otras son ms agresivas desde el principio.
TRASTORNOS FRECUENTES DE DIENTES Y ESTRUCTURAS RELACIONADAS CON ELLOS

El trastorno ms frecuente de los dientes es la caries dental
La caries dental se debe a una lesin del esmalte y la dentina por el cido que se forma dentro de la placa bacteriana (fig. 10.13). El cido generado por bacterias en la boca suele ser neutralizado por las secreciones alcalinas del tejido salival. Sin embargo, cuando el cido es producido por las bacterias de la placa, la densidad fsica de sta impide que la saliva llegue a la superficie del esmalte dental. El cido disuelve la hidroxiapatita clcica del esmalte y penetra progresivamente en ste, descalcificndolo. Esto produce una cavidad visible en el diente. Al formarse la cavidad, las bacterias pueden penetrar en el diente hasta la dentina y penetrar en los profundos tbulos dentinales (fig. 10.14), que se llenan de bacterias y restos tisulares.
199
Las complicaciones ms importantes de la caries dental son pulpitis e inflamacin o absceso periapical
La diseminacin de bacterias y cido por la pulpa blanda a travs de la caries produce necrosis de algunos de los tejidos de la pulpa, con reaccin inflamatoria aguda asociada (sobre todo dilatacin vascular, edema e infiltrado neutrfilo). Si la necrosis tisular es extensa puede formarse un absceso pulpar (fig. 10.15). La combinacin de necrosis bacteriana y cida con aumento de la presin intrapulpar debida al edema inflamatorio producen una necrosis extensa de todos los tejidos pulpa-res. La estimulacin inflamatoria de las terminaciones nerviosas de la pulpa provoca dolor intenso, localizado o difuso, que constituye el sntoma principal de la pulpitis aguda. Si la penetracin del esmalte y la dentina ha sido a travs de un conducto cariado estrecho, la cavidad pulpar permanece prcticamente aislada de la cavidad oral (pulpitis cerrada). Sin embargo, si se ha producido una destruccin extensa del esmalte y la dentina, la cavidad pulpar puede entrar en comunicacin con la cavidad oral (pulpitis abierta). En tales casos, la cavidad pulpar suele ser sustituida completamente por un tejido de granulacin inflamatoria, que va pasando por las fases de tejido de granulacin vascular, tejido de granulacin fibroso y cicatriz fibrosa. La pulpa cicatricial forma una protrusin polipoide hacia la cavidad oral, que puede epitelizarse de nuevo.
Esto, junto con el efecto desmineralizante continuo del cido, provoca la licuefaccin de la dentina. Con el tiempo se perfora toda la capa de dentina y tanto las bacterias como el cido llegan a la pulpa central blanda del diente. A lo largo de la lnea de ataque, el esmalte y la dentina son destruidos y los odontoblastos mueren. Aunque la capacidad de reaccin tisular es limitada por la baja celularidad de los tejidos, en lesiones crnicas los odontoblastos pueden producir dentina secundaria en un intento de reparacin y restitucin. Las consecuencias del ataque de la caries son un pozo o crter en el esmalte, una destruccin penetrante en la dentina y, si atraviesa sta, una pulpitis aguda por lesin bacteriana y cida de los tejidos blandos de la pulpa.
200

La inflamacin y muerte de la pulpa suelen ir seguidas de una infeccin periodontal apical, limitada inicialmente al pequeo espacio bajo el vrtice, entre el vrtice del diente y el hueso circundante. Al principio, la infeccin es aguda, con una reaccin inflamatoria predominantemente aguda rica en neutrfilos, y con frecuencia se forman abscesos (absceso periapical). Con el tiempo, la inflamacin se cronifica, con un infiltrado denso de linfocitos y clulas plasmticas y formacin de tejido de granulacin (periodontitis periapical crnica). La masa inflamatoria al crecer suele erosionar el hueso alrededor del vrtice del diente, produciendo una lesin osteoltica redondeada formada por tejido de granulacin inflamatorio crnico, que puede contener pequeos agregados de neutrfilos. A esto se denomina a veces granuloma periapical y es la causa ms frecuente de lesiones qusticas relacionadas con los dientes en la boca. La expansin de lesiones inflamatorias agudas o crnicas en el vrtice de dientes anormales puede producir inflamacin de los tejidos circundantes con, por ejemplo, formacin de abscesos mandibulares que afectan a la piel del cuello o producen celulitis sublingual. Lesiones similares del maxilar superior pueden abrirse al suelo del seno maxilar y producir una inflamacin crnica de ste.
La enfermedad periodontal, no asociada a anomalas apicales, suele ser secundaria a gingivitis

Algn tipo de gingivitis (inflamacin de las encas) est presente prcticamente en todas las bocas y generalmente se debe a una mala higiene oral y dental. La gingivitis aguda afecta sobre todo a varones jvenes y se manifiesta por hinchazn e irritacin de encas, a menudo con hemorragias y ulceracin. En las zonas ulceradas hay gran cantidad de bacterias, que son probablemente las causantes (vase pg. 194).
201

paraqueratsica, y pueden ser multiloculares y en ocasiones mltiples. Su tratamiento resulta difcil y tienden a recidivar tras una extirpacin incompleta. Los quistes dentgeros afectan sobre todo a los terceros molares o a los caninos. El quiste tpico envuelve la corona de un diente no erupcionado o desplazado y se adhiere a su cuello. El quiste est recubierto de epitelio escamoso estratificado, generalmente con pocas capas de grosor, sostenido por un tabique fibroso fuerte. En su unin con el cuello del diente, el epitelio del quiste se contina con los escasos restos del epitelio del esmalte. Contiene un lquido amarillento, generalmente transparente. No obstante, la metaplasia del epitelio escamoso que reviste el quiste puede hacer que se produzcan queratina y mucina, lo que proporciona al contenido del quiste un carcter mucoso o pastoso. Estos quistes derivan del folculo dental del diente no erupcionado y son uniloculares. Como su nombre indica, los quistes periodontales laterales se sitan a un lado del diente. Generalmente son asintomticos y se detectan en radiografas dentales casuales en forma de lesin osteoltica redondeada separada y por fuera de la raz de un canino o un premolar. El quiste est revestido por un epitelio escamoso no queratinizado, rodeado por un tabique fibroso. El quiste inflamatorio ms importante es el quiste radicular. Es mucho ms frecuente que los quistes del desarrollo y generalmente se producen en adultos asociado a caries dental de la dentadura permanente. Generalmente afecta a los incisivos laterales superiores, tras la formacin de un granuloma periapical a consecuencia de la caries. En la masa inflamatoria crnica crecen cordones de epitelio escamoso y la disolucin central de las masas epiteliales provoca la formacin del quiste. El tabique est normalmente inflamado y son frecuentes las hendiduras de colesterol, a menudo asociadas a clulas gigantes de cuerpo extrao. El diente afectado muere y el quiste puede persistir tras la extraccin de la pieza. Al crecer el quiste inflamatorio crnico, puede erosionar el hueso circundante y producir una zona bien delimitada de radiotransparencia.
La gingivitis crnica (fig. 10. 16a) es consecuencia de la acumulacin de placa bacteriana. Suele comenzar en la infancia, durante la cual es asintomtica. El cepillado regular de los dientes desde la infancia, reduce al mnimo el depsito de placa bacteriana y reduce el riesgo de una gingivitis importante an ms tarde. La placa bacteriana se calcifica en los adultos, separando la enca del diente. Se produce una inflamacin crnica del epitelio gingival y de la submucosa, con gran nmero de linfocitos y clulas plasmticas. La periodontitis crnica se debe a las consecuencias de la inflamacin gingival crnica relacionada con la presencia de placa calculosa entre enca y diente. Estas son: Destruccin del ligamento periodontal, con aflojamiento del diente en su alvolo (fig.10.16b). Profundizacin progresiva de la bolsa entre diente y enca, que contiene una cantidad siempre creciente de placa subgingival (fig. 10. 16b). Destruccin inflamatoria progresiva del hueso alveolar, que provoca recesin gingival intensa (fig. 10.17). Formacin de absceso periodontal (fig. 10.16c) si al proceso inflamatorio crnico se aade una infeccin bacteriana aguda. Esto acelera la destruccin del hueso alveolar y puede salir pus a la cavidad alveolar o a lo largo del diente en la bolsa subgingival.
Los quistes relacionados con los dientes pueden producir lesiones osteolticas en los huesos de la mandbula Los quistes dentarios pueden clasificarse simplemente en secundarios a anomalas del desarrollo y secundarios a enfermedades inflamatorias de los dientes.
Entre los ms importantes quistes del desarrollo estn los queratoquistes odontognicos, que suelen aparecer en varones jvenes en la regin molar del maxilar inferior. Pueden ser asintomticos o manifestarse por una tumefaccin intraoral. Estn revestidos por epitelio escamoso estratificado, con una capa de queratina variable que es a veces
Los tumores derivados de tejidos dentarios precursores son raros

El tumor ms frecuente derivado del epitelio odontognico es el ameloblastoma. Es benigno y no metastatiza. Estos tumores suelen aparecer sobre todo en la mandbula en adultos de edad media, la inmensa mayora en el ngulo de la mandbula. Son lesiones de crecimiento lento, que invaden localmente el hueso. La expansin tumoral suele separar los dientes y a veces los afloja. Estn formados por islas de epitelio odontognico, a menudo con un estroma fibroso mixto. El epitelio odontognico forma islotes con clulas epiteliales ameloblsticas perifricas altas
202

que rodean un epitelio poco denso y que recuerda al retculo estrellado del diente en formacin. Puede haber metaplasia escamosa, que es una fuente potencial de confusin con el carcinoma epidermoide invasivo. El tumor puede recordar radiolgicamente a un quiste unilocular o multilocular. disminuir progresivamente de tamao y el componente linfoide se atrofia. Sin embargo, en algunos casos el elemento linfoide sigue siendo llamativo, asociado a criptas grandes llenas de queratina en las que existen numerosas colonias bacterianas (sobre todo de la especie Actinomyces). A esto se denomina a veces amigdalitis aguda, aunque generalmente se considera que los grmenes son comensales.
La orofaringe es una localizacin frecuente de infecciones vricas y bacterianas (faringitis)

En la atencin primaria es muy frecuente encontrar una orofaringe inflamada, irritada y enrojecida, generalmente a consecuencia de una infeccin vrica que tambin afecta a nasofaringe y laringe. Es un componente habitual del resfriado comn, la gripe y otras infecciones vricas de las vas respiratorias altas, y suele ser intenso en la fiebre glandular (mononucleosis infecciosa). La faringitis bacteriana es mucho ms rara y suele ser secundaria a infeccin por estreptococos hemolticos; es una precursora importante de la glomerulonefritis postestreptoccica aguda y de la fiebre reumtica aguda.
Es frecuente la hinchazn de las amgdalas palatinas por inflamacin

El tejido linfoide asociado a la mucosa alrededor de la faringe (anillo de Waldeyer) consta de amgdalas palatinas, amgdala farngea (adenoides) y tejido linfoide de la regin submucosa del tercio posterior de la lengua (amgdala lingual). Como parte del sistema inmunitario, el tejido linfoide de estas zonas reacciona frente a una inflamacin o infeccin regional en forma de hiperplasia linfoide. Los cambios son ms fciles de ver en las amgdalas palatinas; la hiperplasia linfoide reactiva es la causa ms frecuente de tumefaccin amgdala, especialmente en los nios y en los jvenes, generalmente como respuesta a una faringitis vrica o bacteriana. La amigdalitis aguda suele ser parte de una faringitis bacteriana aguda diseminada, generalmente secundaria a estreptococos -hemolticos. Las amgdalas estn hinchadas (fig. 10.18), enrojecidas por hiperemia de la mucosa y parcialmente cubiertas por un exudado inflamatorio agudo cremoso (amigdalitis parenquimatosa aguda). A veces hay puntos cremosos amarillentos diseminados por la superficie (amigdalitis folicular aguda), formados por gotas de pus que salen de las criptas revestidas de epitelio infectadas. La faringitis y la amigdalitis estreptoccicas agudas pueden complicarse con la formacin de un absceso periamigdalino o, rara vez, con una celulitis diseminada del cuello (angina de Ludwig) o la formacin de un absceso retrofarngeo. La amigdalitis aguda puede tambin formar parte de una faringitis vrica intensa, por ejemplo, en la fiebre glandular y en algunas infecciones por adenovirus. En los adultos, las amgdalas suelen
La faringoamigdalitis diftrica (infeccin por Corynebacterium diphteriae) es actualmente muy rara debido a la vacunacin. Se caracteriza por la presencia de un llamativo exudado inflamatorio agudo fibrinoso sobre las estructuras inflamadas (membrana diftrica). Con frecuencia produce asfixia obstructiva en nios y es responsable de la produccin de una exotoxina bacteriana que afecta al corazn y al sistema nervioso.
Los tumores ms frecuentes de las amgdalas son el carcinoma epidermoide escamoso y el linfoma maligno
En las amgdalas son muy raros los tumores benignos, siendo la may<> ra malignos. Los papilomas escamosos de la regin amigdalar suelen ser protuberancias vricas benignas y aparecen en los pilares de las fauces ms que en las amgdalas. El carcinoma epidermoide aparece en forma de una masa o lcera de bordes sobreelevados, generalmente en ancianos. El tumor invade lengua y fauces, y se disemina a los ganglios linfticos cervicales precozmente. A menudo, una presentacin tarda significa que la diseminacin local y linftica est muy avanzada, y es imposible la extirpacin quirrgica completa. Los linfomas de las amgdalas son casi siempre no hodgkinianos. La mayora son lesiones de alto grado, que pueden aparecer en nios y adultos jvenes; un menor nmero son lesiones de bajo grado, que tienden a afectar a pacientes ancianos. A veces existe linfoma asociado en el resto del anillo de Waldeyer o en el tracto gastrointestinal (linfoma del tejido linfoide asociado a las mucosa; captulo 11). El linfoma amigdalar tiene mejor pronstico que el carcinoma epidermoide debido a su buena respuesta a la quimioterapia.
203

NARIZ Y NASOFARINGE
La nariz est recubierta por un epitelio cilndrico ciliado de tipo respiratorio, baado en el moco producido por numerosas glndulas secretoras de moco. Su superficie aumenta mucho gracias a la existencia de proyecciones seas (cornetes) y a la presencia de senos comunicantes (maxilar, etmoidal, etc.) que se encuentran recubiertos por un epitelio idntico. En el techo de la cavidad nasal existe una zona de epitelio olfatorio especializado, responsable del sentido del olfato. La nasofaringe se comunica con el odo medio a travs de la trompa de Eustaquio.
Una deformidad estructural adquirida de la nariz es casi siempre consecuencia de un traumatismo

La mayora de las fracturas nasales curan sin tratamiento alguno, pero ciertas complicaciones requieren tratamiento quirrgico. Las complicaciones de la fractura nasal son: Formacin de hematoma, con obstruccin nasal, riesgo de infeccin y posible hundimiento de la pirmide nasal cartilaginosa (nariz en silla de montar). Desviacin del tabique por luxacin del cartlago septal. Esto puede producir una obstruccin nasal importante. Desviacin de la nariz, que es estticamente desagradable.
La piel de la nariz puede sufrir gran nmero de trastornos dermatolgicos

La nariz puede sufrir muchos trastornos cutneos relacionados con la exposicin a la luz solar; y as, son frecuentes el carcinoma basocelular y la queratosis solar (vanse pgs. 463 y 464). Entre las enfermedades inflamatorias frecuentes estn la roscea y el lupus eritematoso discoide (vase pg. 497). La roscea de la nariz puede provocar una desfiguracin bulbosa denominada rinofima, sobre todo en varones ancianos. Un sntoma frecuente es la aparicin de ndulos duros y plidos en la piel de la nariz. Las causas ms frecuentes son: Hiperplasia nodular sebcea o adenoma sebceo; la nariz es muy rica en glndulas sebceas. Carcinoma basocelular; crece y con el tiempo se ulcera en el centro (fig. 10.19). Tricoepitelioma; tumor benigno de los folculos pilosos. El nico modo de distinguir un carcinoma basocelular de las dems lesiones, menos agresivas, es mediante la biopsia con escisin.
El sntoma nasal ms frecuente en la atencin primaria es la rinitis

La rinitis (nariz obstruida, con secrecin excesiva e irritada) suele deberse a infeccin o alergia. La rinitis infecciosa suele ser de origen vrico, por ejemplo, resfriado comn, gripe. Tras la necrosis vrica de las clulas del epitelio superficial se produce una exudacin de lquido y moco a partir de la superficie lesionada. A continuacin, el edema submucoso produce tumefaccin, que puede obstruir parcialmente las estrechas vas areas. En la rinitis alrgica, una reaccin de hipersensibilidad de tipo 1 frente a materiales inhalados como plenes de flores y gramneas, produce un exudado mixto seromucoso y un edema submucoso que ocasiona obstruccin nasal. En la rinitis alrgica, si el estimulo antignico se mantiene durante muchas semanas, el edema submucoso puede persistir y agravarse. Puede desarrollarse una mucosa polipoide, tumefacta e irregular en la que se forman uno o ms plipos nasales (fig. 10.20), generalmente bilaterales.
204

Los plipos nasales tpicos son masas ovoides semitranslcidas, de aspecto cremoso y superficie lisa. Histolgicamente se caracterizan por un gran edema y un infiltrado disperso de clulas inflamatorias crnicas (incluyendo clulas plasmticas); en los plipos alrgicos suelen ser muy numerosos los eosinfilos.
Las hemorragias nasales (epistaxis) y la prdida del olfato (anosmia) son sntomas frecuentes
La submucosa nasal es muy vascular y las hemorragias nasales (epistaxis) son muy frecuentes. En la mayora de los casos la causa es evidente, por ejemplo, traumatismos, sobre todo golpes en la nariz y vigorosos rascados con la ua y rinitis aguda (fig. 10.22). La localizacin ms frecuente de las hemorragias es una pequea zona del tabique anterior. Esta rea es especialmente sensible por contener numerosas anastomosis submucosas (rea de Little). No obstante, la repeticin de hemorragias nasales puede indicar la existencia de alguna enfermedad importante subyacente. La inflamacin granulomatosa de la nariz es un trastorno importante en todo el mundo; la mayora de los casos se deben a lepra, TB o infecciones micticas, y se circunscriben prcticamente al tercer mundo. Sin embargo, la sarcoidosis puede afectar a la nariz (vase pg. 503), y una forma especial de vasculitis granulomatosa, la granulomatosis de Wegener, con frecuencia presenta lesiones nasales; la granulomatosis de Wegener se trata en detalle en el captulo 8. Enfermedad local rea de Little (especialmente en la rinitis aguda) Traumatismos Neoplasias malignas nasales Enfermedad sistmica Telangiectasia hereditaria Hipertensin Ditesis hemorrgica, sobre todo, trombopenia
En la rinitis aguda suele haber inflamacin asociada del revestimiento de los senos
La sinusitis maxilar aguda es el tipo ms importante de inflamacin sinusal, mucho ms que las sinusitis etmoidal y frontal. La inflamacin de la mucosa alrededor del orificio de drenaje del seno maxilar puede impedir el paso de las secreciones del seno maxilar a la cavidad nasal, con estasis. La estasis de las secreciones maxilares predispone a la infeccin bacteriana secundaria, convirtindose el lquido maxilar retenido, que es normalmente seromucoso, en francamente purulento. En casos graves la infeccin puede extenderse hacia los senos etmoidales y frontales, con el riesgo de que la infeccin llegue a las meninges.
La sinusitis maxilar crnica puede aparecer tras una sinusitis aguda, una lesin crnica por inhalacin o una obstruccin nasal
La imposibilidad de drenar el seno inflamado, incluso tras la resolucin de la rinitis aguda que inici la inflamacin aguda, produce sinusitis maxilar crnica, con engrosamiento e inflamacin crnicos de la mucosa y acumulacin persistente de lquido (fig. 10.21). La inhalacin crnica de material irritante puede deberse a exposiciones industriales, pero generalmente tiene que ver con el tabaco. La rinitis crnica y la sinusitis maxilar comienzan como una reaccin txica alrgica, pero tienen tendencia a la infeccin bacteriana secundaria o a la exacerbacin durante una infeccin vrica. La obstruccin del drenaje del seno maxilar puede deberse a una desviacin del tabique nasal o a la presencia de plipos nasales.
Fig. 10.22 Causas de epistaxis. Obstructivas Rinitis aguda y crnica (alrgica e infecciosa) Sinusitis aguda y crnica Plipos nasales Tumores intranasales, benignos y malignos
Neurosensoriales Traumatismos de la lmina cribiforme Traumatismos del lbulo frontal Tumores del lbulo frontal Tumores hipofisarios Fig. 10.23 Causas de anosmia (prdida del sentido del olfato).
205

Son raros los tumores benignos verdaderos de nariz y senos paranasales
La lesin que con mayor frecuencia se confunde clnicamente con un tumor maligno aparece en el vestbulo nasal, justo por dentro del orificio nasal, a partir del epitelio escamoso del vestbulo. Aunque se etiqueta clnicamente de papiloma escamoso, su estudio histolgico muestra que la inmensa mayora de estas lesiones son verrugas vricas idnticas a las cutneas. Entre los tumores benignos ms frecuentes estn los hemangiomas (llamados plipos sangrantes). Suelen localizarse en el tabique y causan epistaxis de repeticin. Algunas son lesiones vasculares inflamatorias crnicas que recuerdan a los granulomas pigenos de la piel. El angiofibroma juvenil es un tumor raro que se da en nios y jvenes varones. Suele localizarse en la nasofaringe y no en la nariz. Durante la pubertad estas lesiones pueden crecer con rapidez, simulando un tumor maligno por su rpido crecimiento y tendencia a erosionar el hueso. A menudo se ulceran y se manifiestan por hemorragias. El carcinoma de clulas transicionales y el papiloma invertido se dan en adultos. Aunque son benignos, tienden a recidivar y son difciles de erradicar. Pueden malignizarse, aunque esto es raro. Los tumores malignos de los senos son ms frecuentes en el seno maxilar, aunque algunos aparecen en el etmoidal. Los principales efectos de los tumores de nariz y senos nasales se deben a invasin local, a menudo con destruccin de los pmulos, el paladar y, con mayor peligro, la rbita. Tambin puede darse el melanoma maligno, sobre todo en adultos y ancianos; en la nariz suelen ser muy pigmentados.
La nasofaringe es una localizacin importante de tumores malignos

La nasofaringe es la parte de la faringe situada inmediatamente por detrs de las fosas nasales. Est recubierta por epitelio cilndrico de tipo respiratorio y existe una cantidad considerable de tejido linfoide en la submucosa, que forma parte del tejido linfoide asociado a las mucosas (TLAM). En los adultos es frecuente la metaplasia escamosa, por lo que gran parte del epitelio se convierte en escamoso. El carcinoma de la nasofaringe es especialmente frecuente en China, donde suele corresponder a un carcinoma epidermoide o indiferenciado. Dado que la nasofaringe es un lugar inaccesible, estos tumores pueden permanecer pequeos y desapercibidos hasta que se extienden a los ganglios linfticos cervicales (fig. 10.25). La inmensa mayora de los pacientes con carcinoma nasofarngeo presentan metstasis ganglionares al descubrirse la enfermedad. Una de las caractersticas histolgicas de los carcinomas epidermoides y anaplsicos es la presencia de abundante tejido linfoide en el estroma. En la nasofaringe aparecen tambin linfomas malignos, presumiblemente a partir del tejido linfoide submucoso que forma parte del anillo de Waldeyer.
Los tumores malignos ms frecuentes de la nariz y los senos son los carcinomas epidermoides y de clulas transicionales
La localizacin ms frecuente de tumores malignos en la cavidad nasal es la regin anterior, cerca de los orificios nasales; generalmente son carcinomas epidermoides. Ms hacia atrs aumenta la proporcin de carcinomas de clulas transicionales (fig. 10.24).
206
PATOLOGA DEL ODO

Las malformaciones congnitas del pabelln auricular son muy frecuentes
Las malformaciones congnitas del pabelln auricular que resultan ms frecuentes se tratan en la seccin de patologa auricular infantil (vase pg. 212).
hematoma tenso y doloroso a la palpacin, cuya resolucin incompleta produce una distorsin fsica del pabelln auricular (oreja en coliflor). Las enfermedades inflamatorias de la piel afectan sobre todo al dorso y al surco posterior del pabelln. La ms frecuente es el eccema atpico, sobre todo en nios con predisposicin atpica. La inflamacin cutnea alrededor del orificio auricular suele ser un sntoma de una otitis que afecta a todo el conducto externo. La condrodermatitis nodalar del hlix aparece en forma de una lcera resistente al tratamiento y a menudo dolorosa a la palpacin, generalmente en el hlix (fig. 10.26). Es ms frecuente en ancianos y puede presentarse una degeneracin del cartlago del pabelln bajo la zona ulcerada. Su causa es desconocida, pero podra ser isqumica. Los tumores y lesiones pretumorales se dan sobre todo en ancianos. Suelen ser carcinomas epidermoides (fig. 10.27) o epiteliomas basocelulares (ambos con tendencia a constituir lesiones nicas) o queratosis solares o actnicas (que pueden ser mltiples). Estas lesiones se estudian en el capitulo 21.
Las enfermedades adquiridas del pabelln auricular son frecuentes en atencin primaria
Una de las lesiones ms frecuentes del pabelln auricular es el queloide, un ndulo duro que se forma en la dermis, por lo general tras un traumatismo. La localizacin ms habitual es el lbulo de la oreja, tras una perforacin para ponerse pendientes, sobre todo en muchachas de origen afrocaribeo. Los intentos de extirpacin quirrgica de estos feos ndulos suelen ir seguidos de otros an mayores. Los traumatismos del pabelln auricular suelen deberse a golpes vio lentos recibidos en caso de agresin corporal o de su equivalente social-mente aceptable, el boxeo. La lesin ms frecuente es un
207
La perforacin de la membrana timpnica suele deberse a infecciones del odo medio, aunque a veces es producida por un traumatismo
La membrana timpnica (o tmpano) es una estructura con tres capas: la central, formada por tejido conectivo fibrocolgeno con numerosas fibras elsticas, est recubierta por su cara externa por un epitelio escamoso estratificado que se contina con el del conducto auditivo externo, y por su cara interna por un epitelio cbico bajo que se contina con el que reviste el odo medio. La infeccin (generalmente una otitis media aguda) es la causa ms importante de perforacin, especialmente en nios. Con menor frecuencia sta puede deberse a traumatismos, por ejemplo, los producidos al intentar extraer cuerpos extraos. La mayora de las perforaciones centrales del tmpano (fig. 10.29) curan espontneamente. Las complicaciones ms importantes de una perforacin central son: predisposicin a infecciones recidivantes del odo medio (otitis media), con disminucin de la audicin, y falta de cicatrizacin.
Las alteraciones ms frecuentes del conducto auditivo externo son la retencin de cera y la inflamacin
La retencin de cera con hipoacusia de conduccin (vase pg. 211) es una molestia que se consulta con frecuencia al mdico de cabecera. La situacin suele empeorar por los intentos ineficaces de eliminar la cera empleando cuerpos extraos como bastoncillos de algodn. Hay dos tipos de inflamacin del conducto auditivo externo (otitis externa). La inflamacin puede ser localizada, debida a un fornculo en el conducto, o difusa, generalmente secundaria a infeccin bacteriana o mictica (fig. 10.28). Un hongo frecuente es el Aspergillus Nger, cuyos filamentos negros pueden identificarse en el exudado inflamatorio e incluso pueden verse en el conducto auditivo. La otitis externa alrgica suele deberse al empleo de gotas ticas. En el conducto auditivo externo pueden aparecer verrugas vricas, epiteliomas basocelulares y carcinomas epidermoides, todos ellos muy infrecuentes.
Tras la perforacin la mayora de los tmpanos se curan mediante fibrosis

Aunque las perforaciones centrales pequeas cicatrizan espontneamente mediante fibrosis en pocos das, las de mayor tamao a veces no se curan y puede ser necesario el cierre quirrgico con un injerto de fascia. Las perforaciones cicatrizadas suelen verse como zonas blanquecinas o adelgazadas en el tmpano.
208

La otitis meda supurativa crnica (OMSC) suele subdividirse en dos amplios grupos: Enfermedad tubotimpnica, con perforacin de la parte tensa del tmpano y supuracin habitualmente copiosa y mucopurulenta. El revestimiento mucoso del odo medio est crnicamente inflamado con un denso infiltrado de linfocitos y clulas plasmticas, lo que provoca engrosamiento y formacin de tejido de granulacin inflamatorio, a menudo en forma de plipos de granulacin inflamatorios cnicos. Estas masas inflamatorias protruyen a travs de la perforacin timpnica y pueden formar grandes plipos en el conducto auditivo externo. Algunos plipos inflamatorios crnicos contienen gran nmero de cristales de steres de colesterol, a menudo rodeados por una reaccin de clulas gigantes de cuerpo extrao; a esto se denomina granuloma de colesterol. El origen del colesterol es desconocido, pero podra proceder de los eritrocitos, ya que los granulomas de colesterol son ms llamativos en las otitis medias en las que ha habido hemorragia. Enfermedad aticoantral, donde la perforacin se localiza en la regin del tico timpnico y suele asociarse normalmente a la formacin de un colesteatoma. La enfermedad aticoantral tambin se asocia a un mayor riesgo de complicaciones importantes, por ejemplo, absceso cerebral y otras infecciones intracraneales.
La otitis media aguda es una causa importante de otalgia e hipoacusia transitoria en nios
En los nios, las infecciones de las vas respiratorias altas se acompaan con frecuencia de inflamacin aguda del revestimiento del odo medio y del revestimiento interno de la membrana timpnica. Puede producirse una infeccin bacteriana secundaria, con lo que aumenta el riesgo de perforacin central de la membrana timpnica. Los nios son especialmente sensibles, probablemente porque la estrecha trompa de Eustaquio puede ser obstruida en su extremo inferior por el tejido linfoide submucoso hiperplsico (adenoides). Las principales complicaciones de la otitis media aguda son: perforacin persistente del tmpano, otitis media supurativa crnica tubotimpnica, otitis meda con derrame (OMD u odo de pegamento) y mastoiditis aguda.
El colesteatoma es una enfermedad importante del odo medio

El colesteatoma es un tipo de quiste epidermoide. Suele localizarse en el receso epitimpnico (tico) y en el antro mastoideo, extendindose con frecuencia haca la apfisis mastoides. Su patogenia exacta es controvertida, pero suele asociarse a una perforacin aticoantral del tmpano. Se trata de una estructura qustica recubierta de epitelio escamoso (fig. 10.30) que produce constantemente queratina. Esto provoca una expansin de la lesin, con la consiguiente lesin de las pequeas estructuras de la cavidad. La zona puede ser colonizada por bacterias saprofitas gramnegativas, que probablemente estimulan an ms la formacin de queratina. La masa queratinosa en crecimiento, que se encuentra rodeada de epitelio escamoso estratificado, puede erosionar el hueso y destruir laberinto, celdas areas mastoideas y nervio facial. Incluso puede erosionar la base de la fosa craneal media. Aunque no son neoplsicos, los colesteato mas tienen los mismos efectos que un tumor benigno de crecimiento lento.
Actualmente la mastoiditis aguda es rara

En la era preantibitica era frecuente la infeccin bacteriana secundaria a una otitis media vrica, que produca otitis media supurativa aguda con riesgo de diseminacin de la infeccin bacteriana a las celdas areas mastoideas; desde esas celdas, la supuracin poda extenderse al cerebro y causar meningitis y abscesos cerebrales. Actualmente esto es muy infrecuente.
La perforacin permanente del tmpano suele producir una otitis media supurativa crnica
La inflamacin crnica recurrente del odo medio es una causa importante de otalgias crnicas, sordera y supuracin persistente por el conducto auditivo externo. Suele afectar a personas con una perforacin timpnica persistente.
209
La OMD (odo de pegamento) infantil suele asociarse a infecciones de las vas respiratorias
En la otitis meda con derrame (OMD), se acumula un lquido mucoide en la cavidad del odo medio por no poder drenar a travs de la estrecha trompa de Eustaquio del nio. Esto se asocia posiblemente a una obstruccin de la trompa inferior por hiperplasia reactiva del tejido linfoide adenoideo. El liquido es estril y a menudo denso y viscoso, por lo que recuerda a un pegamento liquido pardogrisceo, de donde procede su denominacin habitual de odo de pegamento. Se asocia a hipoacusia de conduccin con otalgia intermitente. Debido a la estasis del liquido dentro del odo medio, existe una predisposicin a la otitis meda supurativa aguda por infeccin bacteriana secundaria. La timpanoesclerosis es una degeneracin hialina de la submucosa timpnica. Se manifiesta por una zona blanquecina en media luna o por manchas con aspecto de tiza, y puede afectar a la membrana timpnica en asociacin con la OMD. Es ms frecuente tras la insercin de un drenaje en dibolo.
La enfermedad primaria ms importante de los huesecillos del odo medio es la otosclerosis

En la otosclerosis el hueso normal de los huesecillos auditivos es sustituido y engrosado por depsito de nuevo hueso esponjoso (vase pg. 476). La enfermedad, generalmente bilateral y que puede acabar en sordera, puede ser hereditaria. Afecta sobre todo a mujeres adultas. Suele comenzar en la cpsula tica entre la cclea y el vestbulo y puede extenderse a la lmina y los brazos del estribo. Es la afeccin del estribo y la cclea la que provoca la sordera.
Las dos enfermedades ms importantes del odo interno son la enfermedad de Menire y la hipoacusia neurosensorial
La enfermedad de Menire posee tres componentes: Tinnitus (zumbido). Vrtigo paroxstico. Hipoacusia unilateral.
PUNTOS CLAVE: Causas de hemorragia en el odo Traumatismo del odo por un cuerpo extrao y por los intentos realizados para extraerlo. Rotura de un fornculo. Plipo inflamatorio crnico. Perforacin traumtica del tmpano. Fractura del crneo del suelo de la fosa craneal media.
Aunque inicialmente suele ser unilateral, hasta un 50% de los pacientes acaba desarrollando la enfermedad en el otro odo, a veces aos ms tarde. Su causa es desconocida, pero la alteracin ms importante es una distensin marcada del conducto coclear por exceso de lquido, por lo que la membrana de Reissner, que separa dos lquidos de composicin diferente, se abomba haca la rampa vestibular (fig. 10.31). Esta membrana puede romperse, lo que permite que se mezclen ambos lquidos. El estudio histolgico de la enfermedad es difcil por las dificultades para obtener cclea no traumatizada en el examen post mortem.
210

por colesteatoma como complicacin de una otitis media y la acumulacin de material mucoide en la otitis media con derrame. Barotrauma, por ejemplo, tras lesiones por explosiones, puede producir hipoacusia transitoria. Esta hipoacusia puede ser permanente si resultan daados los huesecillos del odo. La perforacin de la membrana timpnica en las lesiones por explosin es potencialmente recuperable. Perforacin de la membrana timpnica causada por traumatismo o infeccin. Otosclerosis.
Causas menos frecuentes de hipoacusia conductiva son malformaciones congnitas graves del pabelln auricular y del conducto auditivo externo, por ejemplo, la anotia.
La sordera neurosensorial se debe a lesiones del odo interno o de las vas nerviosas que transmiten los mensajes al cerebro
El tipo ms frecuente de prdida permanente del odo es la presbiacusia, un tipo de hipoacusia neurosensorial en ancianos. Se produce una disminucin del nmero de clulas ciliadas (asociada a atrofia del tejido epitelial de la espira basal de la cclea), atrofia de la estra vascular y prdida de neuronas en los ganglios espirales, todo lo cual conduce a una hipoacusia neurosensorial progresiva. Este tipo de hipoacusia se caracteriza por prdida y distorsin de los tonos agudos. Las otras causas importantes de hipoacusia neurosensorial adquirida son: Exceso de ruido. Antes esto se deba a exposicin industrial. Sin embargo, actualmente es cada vez ms frecuente en jvenes debido al uso de aparatos personales de estreo a gran volumen. Frmacos ototxicos, sobre todo aspirina y aminoglucsidos. Postinfecciosa, por ejemplo, hipoacusia congnita no hereditaria tras rubola (actualmente rara), citomegalovitus y toxoplasmosis maternas. Tras una meningitis puede haber hipoacusia postinfecciosa no congnita, que es la causa ms frecuente en nios. El neurinoma acstico y los traumatismos craneoenceflicos son causas importantes de hipoacusia neurosensorial en adultos.
Muchas enfermedades del odo se asocian a hipoacusia transitoria o permanente

La hipoacusia puede clasificarse en conductiva (generalmente secundara a alguna alteracin de los odos externo o medio), neurosensorial (generalmente secundara a alguna anomala de odo interno, nervio auditivo o cerebro) o mixta (es decir, con rasgos tanto de hipoacusia conductiva como neurosensorial).
La hipoacusia conductiva se produce cuando las ondas sonoras no pueden transmitirse al odo interno
La hipoacusia conductiva es el tipo ms frecuente de hipoacusia transitoria observado en atencin primaria. En la mayora de los casos se debe a la oclusin del conducto auditivo externo por cera y la audicin mejora si se elimina aqulla con cuidado. Otras causas frecuentes de hipoacusia conductiva son: Otitis aguda externa, sobre todo si se acompaa de tumefaccin y exudados importantes en orificio y conducto auditivo externo. Otitis media aguda y crnica y sus complicaciones. La acumulacin de liquido en el odo medio en infecciones agudas y la inflamacin crnica y formacin de tejido de granulacin en la otitis media crnica son causas importantes de hipoacusia conductiva. Tambin son responsables de hipoacusia parcial la erosin
Existen muchas causas de hipoacusia neurosensorial, de las que algunas corresponden a sndromes congnitos que quedan fuera de los objetivos de este libro.
211

Los tumores del odo son raros y afectan principalmente al odo externo
Ya nos hemos ocupado de los tumores del pabelln auricular (vase pg. 207). Tanto el epitelio basocelular como el carcinoma epidermoide pueden surgir en el epitelio del conducto auditivo externo y extenderse al odo medio. El tumor primario ms importante del odo medio es un paraganglioma. Se trata de un tumor neuroendocrino derivado del glomus yugular. Predomina en mujeres, sobre todo entre los 40 y 60 aos. Son tumores de crecimiento lento que se manifiestan tardamente con destruccin de los huesecillos y perforacin del tmpano. En nios, el rabdomiosarcoma es un tumor importante del odo (vase la seccin siguiente). El schwannoma del nervio vestibulococlear es una causa importante de hipoacusia unilateral. Al igual que el paraganglioma, es ms frecuente en mujeres que en varones y suele aparecer entre los 30 y los 50 aos. Las malformaciones graves del pabelln auricular (p. ej., ausencia congnita o presencia nicamente de estructuras rudimentarias) suelen aso ciarse a alteraciones del conducto auditivo externo y de estructuras del odo medio, y son consecuencia de un desarrollo alterado de los arcos branquiales primero y segundo. El odo interno suele ser normal.
Las enfermedades del odo medio son frecuentes en nios

La otitis meda aguda y la otitis media con derrame (odo de pegamento) son especialmente frecuentes en nios, en parte a consecuencia de la estrechez de la trompa de Eustaquio y del abundante tejido linfoide adenoide en su extremo inferior. Las infecciones del odo externo en nios suelen deberse a la presencia de cuerpos extraos.
Sordera infantil
La prdida transitoria del odo suele deberse a una otitis media aguda. La prdida permanente del odo, que suele ser de tipo neurosensorial, puede ser congnita, debido a infeccin materna o a algn trastorno congnito poco frecuente (vase ms arriba). La sordera infantil permanente adquirida es una complicacin importante de la meningitis bacteriana aguda.
ENFERMEDADES DEL ODO EN NIOS

Hay muchas malformaciones congnitas del odo
Hay muchas variaciones leves de la estructura del pabelln auricular, como la presencia de un pequeo abultamiento (tubrculo de Darwin) en el hlix, u odos prominentes orientados hacia delante debido a malformacin del antihlix (orejas de murcilago); estos casos requieren tratamiento quirrgico por razones estticas, pero no se asocian a morbididad significativa. En la piel inmediatamente anterior al odo puede aparecer un pequeo ndulo o plipo sobreelevado, situado delante del trago. Esta frecuente malformacin, que se denomina lbulo accesorio, contiene generalmente un pequeo islote de cartlago. El seno preauricular es un hoyuelo persistente y minsculo situado en la piel inmediatamente por delante del extremo del hlix. A veces contiene un pequeo tapn de queratina, que produce sntomas sobre todo si se infecta, con tumefaccin y dolor, a menudo asociado a supuracin acuosa o teida de sangre. El hoyuelo puede ser la nica manifestacin en la superficie de un sistema ramificado bastante extenso, lo que dificulta la extirpacin quirrgica.
El rabdomiosarcoma es el tumor maligno del odo ms importante en nios

El rabdomiosarcoma es un tumor pleomorfo muy maligno formado por rabdomioblastos estriados. Puede aparecer en forma de una masa en el odo, pero con frecuencia hay antecedentes de sntomas que han sido interpretados incorrectamente como otitis meda. El tumor crece con rapidez y puede infiltrar los tejidos parafarngeos y las celdas areas mastoideas, extendindose a veces haca arriba hasta invadir crneo y cerebro.
LARINGE Y ESTRUCTURAS RELACIONADAS CON ELLA

La laringe y las estructuras relacionadas con ella se muestran en las figuras 10.32 y 10.33.
212

Puede tener consecuencias importantes en nios pequeos y en ancianos o personas debilitadas. En nios pequeos las vas areas pueden ser obstruidas por la inflamacin de mucosa y submucosa (croup). La epiglotitis aguda, generalmente secundaria a infeccin por Haemophilus influenzae, puede producir una obstruccin fatal. En ancianos y personas debilitadas el reflejo de la tos es poco potente y el material infectado no se expulsa del rbol traqueobronquial, por lo que puede pasar a pequeos bronquios y bronquolos perifricos por influencia de la gravedad y producir bronconeumona (vase pg. 162, cap. 9).
Actualmente son raras otras causas infecciosas de laringitis

La difteria es actualmente una causa rara de laringitis. Antes esta enfermedad era con frecuencia letal, debido a la formacin de una gruesa membrana fibrinosa a lo largo de las vas areas, que provocaba asfixia. La tuberculosis larngea sola deberse a la expulsin de esputos contaminados a partir de un absceso apical cavitado en adultos con TB pulmonar abierta.
Las alteraciones inflamatorias de la laringe tambin pueden deberse a lesiones alrgicas y txicas
El edema faringolarngeo alrgico puede presentarse en forma de reaccin de hipersensibilidad de tipo 1 con compromiso vital, generalmente asociada a hinchazn del rostro (edema angioneurtico). Tambin puede producirse broncoespasmo como parte de la misma reaccin, lo que aumenta la intensidad de la asfixia. La laringitis txica aguda es rara, pero se produce en ocasiones tras la inhalacin de humos txicos (sobre todo de humos procedentes de materiales con poliestireno) aunque tambin puede deberse al efecto fsico directo del calor. La exposicin a humos txicos industriales es otra causa importante. La laringitis crnica es frecuente sobre todo en grandes fumadores. En la laringe se presentan infiltrados inflamatorios crnicas, y puede producirse un adelgazamiento o un engrosamiento queratsico de la epidermis. Se considera factor predisponente para la aparicin de un carcinoma epidermoide.
Las regiones supragltica y gltica suelen inflamarse con frecuencia en la faringitis aguda
Las infecciones vricas y bacterianas de la faringe afectan con frecuencia a las regiones supragltica y gltica, produciendo ronquera y prdida de voz transitoria. La infeccin suele extenderse a las regiones subgltica y traqueal, y quizs hasta los bronquios, produciendo Los e irritacin traqueal. Este complejo sintomtico, que se conoce como infeccin de vas respiratorias superiores (IVRs) es muy frecuente, aunque generalmente pasajero y trivial.
213

Los engrosamientos, ndulos y plipos benignos de la laringe son una causa frecuente de ronquera
La laringitis crnica puede producir un engrosamiento permanente de la mucosa y submucosa larngeas, sobre todo si existe una produccin excesiva de queratina (queratosis del fumador). Los llamados ndulos del cantante son pequeos ndulos lisos y redondeados situados en el punto nodal, en la unin entre el tercio anterior y los dos tercios posteriores de las cuerdas vocales (fig. 10.34). Aparece sobre todo en cantantes y profesionales que usan la voz, y estn recubiertos por epitelio liso, con fibrosis en la submucosa. El edema inflamatorio difuso (a veces polipoide) se debe a un patrn inhabitual de edema (edema de Reinke) con hialinizacin y hemorragias estromales ocasionales (fig. 10.35). Histolgicamente se ve una llamativa degeneracin fibrinoide del estroma. Las hemorragias pueden provocar la formacin de hematomas, sobre todo tras una actividad vocal intensa. Los quistes larngeos son ms frecuentes en los pliegues ariepiglticos que en las cuerdas vocales verdaderas. Estas estructuras translcidas, llenas de moco denso, son quistes de retencin producidos por la obstruccin de los conductos de las glndulas mucosas.
Los papilomas verrucosos de la laringe suelen deberse a infeccin por el papilomavirus humano (PVH 11 y 16)
En adultos el papiloma verrucoso suele ser solitario y limitado a las cuerdas vocales; su naturaleza vrica es menos evidente que en los nios. Clnicamente puede ser difcil de distinguir de un carcinoma verrucoso inicial (vase pg. 215) con el que presenta adems similitudes histolgicas. Como su nombre sugiere, la papilomatosis laringea juvenil afecta casi exclusivamente a nios. Consiste en mltiples papilomas blandos y rosados en la cuerda vocal, que se extienden a otras partes de la laringe, a veces incluso a la trquea. Estas lesiones tienen rasgos histolgicos de verruga vrica (fig. 10.36). Son difciles de erradicar y suelen requerir escisiones repetidas, ya que son habitualmente persistentes y recidivantes.
El carcinoma de la laringe es una neoplasia maligna importante en fumadores

El carcinoma de la laringe es ms frecuente en hombres fumadores de cigarrillos y mayores de 40 aos, pero est aumentando rpidamente entre las mujeres que fuman. Es un carcinoma epidermoide y puede aparecer en la regin subgltica, por ejemplo, en los pliegues ariepiglticos, las cuerdas falsas y los ventrculos, en la regin gltica, en las cuerdas vocales verdaderas y en las comisuras anterior y posterior, o en la regin subgltica, por debajo de las cuerdas vocales verdaderas y por encima del primer anillo traqueal. Los ms frecuentes son los tumores de las cuerdas vocales verdaderas (glticos). Su pronstico es mejor si se detectan pronto (un sntoma precoz es la ronquera, ya que las cuerdas vocales verdaderas poseen un drenaje linftico escaso, excepto en las comisuras). El tumor permanece localizado en la laringe durante largo tiempo y, excepto en tumores descuidados que han invadido ampliamente los tejidos locales, las metstasis en ganglios linfticos son raras.
214

Los tumores supraglticos pueden extirparse sin tocar las cuerdas vocales. Sin embargo, como estas zonas son ms ricas en linfticos, las metstasis ganglionares son ms frecuentes que en los tumores glticos y pueden ser el sntoma inicial. Los tumores subglticos son los ms raros y tienen mal pronstico debido a su tarda presentacin; slo suelen dar sntomas cuando el crecimiento extenso y la diseminacin local provocan estridor y afona por afectacin de las cuerdas vocales. hiperqueratosis. A pesar de esta inocente histologa, estos tumores son localmente destructivos y requieren extirpacin quirrgica para prevenir una obstruccin mortal o destruccin larngea. La metastatizacin es prcticamente desconocida, pero a veces se da tras intentos de tratamiento radiolgico
Es importante que los estudiantes conozcan el diagnstico diferencial de las tumoraciones cervicales
Un abordaje sencillo para el diagnstico diferencial es el basado en la localizacin precisa de la tumoracin en el cuello (fig. 10.39), junto con su textura (slida o qustica). Por localizacin, las tumoraciones slidas pueden dividirse en: Relacionadas con la glndula tiroides, por ejemplo, bocio multinodular, ndulo tiroideo solitario, carcinoma del tiroides, etc. Relacionadas con la glndula salival submandibular, por ejemplo, adenoma salival pleomorfo, sialadenitis crnica. Relacionadas con los grupos de ganglios linfticos cervicales. Se presentan sobre todo en la cadena yugular y la regin supraclavicular. Relacionadas con la mandbula, por ejemplo, quistes mandibulares, abscesos y tumores de origen dental y seo. Relacionadas con la bifurcacin carotdea. Se trata casi siempre de un tumor neuroendocrino derivado del cuerpo carotdeo, el quemodectoma.
Algunos carcinomas epidermoides invasivos de la laringe aparecen en zonas de displasia intensa y carcinoma in situ
La displasia leve del epitelio larngeo es un sntoma frecuente de la queratosis del fumador, o engrosamiento larngeo hiperqueratsico crnico que aparece en los grandes fumadores. Las displasias ms amplias e intensas se convierten en carcinoma in situ (fig. 10.37), con posibles pequeos focos sugestivos de microinvasin. Se discute sobre la proporcin de carcinomas epidermoides invasivos que surgen en zonas preexistentes de carcinoma in situ, pero el sentido comn parece sugerir que, al igual que en el colon y en otros lugares, existe en la laringe una secuencia de displasia leve, desplaca moderada, displasia intensa y carcinoma in situ que culmina en el carcinoma invasivo (fig. 10.38). La mayora de los carcinomas epidermoides invasivos son de tipo queratinizante bien diferenciado, pero pueden verse formas poco diferenciadas, a veces con clulas fusiformes. Una variante importante es el carcinoma verrucoso que suele afectar a una o ambas cuerdas vocales verdaderas. Clnicamente se manifiesta como un gran tumor papilar verrucoso, con todos los signos clnicos de malignidad. Sin embargo, histolgicamente es muy anodino, y est formado por epitelio escamoso de aspecto benigno con
Los tumores o bultos relacionados con la glndula tiroides se estudian en el capitulo 14, los relacionados con la mandbula en la pgina 202 y los relacionados con las glndulas salivales ya han sido estudiados en este capitulo.
215
Los ganglios linfticos cervicales con frecuencia sufren una hiperplasia benigna como respuesta a infeccin e inflamacin
Los ganglios linfticos cervicales, especialmente los de la regin yugular, responden a inflamaciones e infecciones locales con una hiperplasia reactiva, de patrn folicular o parafolcular (vase pg. 272, cap. 13). Las localizaciones ms frecuentes de infeccin primara son amgdalas, dientes, faringe, senos y, a veces, el odo. Tambin puede producirse una tumefaccin reactiva de los ganglios linfticos ante una inflamacin cutnea localizada, por ejemplo, en cuero cabelludo o detrs del odo. Tres importantes enfermedades pueden comenzar con tumefaccin de los ganglios linfticos cervicales. La mononucleosis infecciosa (fiebre glandular) suele asociarse a inflamacin intensa de las amgdalas. El diagnstico de esta afeccin puede confirmarse buscando en sangre perifrica clulas mononucleares atpicas y mediante la prueba de PaulBunnel, aunque tambin puede diagnosticarse
histolgicamente si se extirpa innecesaria y tontamente un ganglio. En casos de tuberculosis cervical los ganglios linfticos suelen estar inflamados y haber perdido el brillo. Pueden ser ligeramente fluctuantes y en casos descuidados incluso se abren y supuran hacia la superficie (escrfula). Su aspecto histolgico es caracterstico, con necrosis caseificante extensa. Siempre es aconsejable enviar parte de un ganglio tuberculoso extirpado para su cultivo, por si el germen causal fuera una micobacteria atpica o resistente al tratamiento. La toxoplasmosis suele afectar a adultos jvenes. La linfadenitis toxoplsica se estudia y expone en el capitulo 13 (vase pg. 273). Los pacientes con toxoplasmosis pueden presentar linfocitos atpicos circulantes, al igual que sucede con la mononucleosis infecciosa. En casos totalmente desarrollados la histologa de los ganglios linfticos es muy caracterstica.
216

Los ganglios linfticos cervicales son una localizacin frecuente de metstasis tumorales
Los ganglios yugulares son el punto de drenaje final de muchas de las estructuras mucosas de cabeza y cuello, as como de la piel de la cabeza y el cuero cabelludo. En consecuencia, son una localizacin frecuente de metstasis de carcinomas de labio, lengua, boca, nasofaringe, orofaringe, laringe, glndulas salivales y tiroides. Las maniobras de extirpacin quirrgica completa de tumores en estos lugares suelen incluir una diseccin en bloque de los ganglios linfticos cervicales del lado afecto; pero si el tumor primario ha cruzado la lnea meda, tambin se resecan los ganglios del otro lado. Los ganglios linfticos supraclaviculares son una localizacin importante de metstasis de tumores primarios de bronquios, mama y (en el lado izquierdo) estmago (ganglio de Troisier).
La tumefaccin de uno o ms ganglios linfticos en el cuello puede ser la primera manifestacin de algunos tipos de linfoma maligno
El linfoma maligno, un tumor maligno primitivo de las clulas del sistema linfoide, se expone en el captulo 13, por lo que no ser considerado en detalle aqu. Un tipo de enfermedad de Hodgkin suele comenzar con linfadenopata cervical.
Las tumoraciones qusticas o fluctuantes del cuello suelen presentarse en la lnea media o a los lados
La lesin qustica ms frecuente e importante de la lnea media es el quiste del conducto tirogloso (fig. 10.40). Se trata de un resto de la emigracin del tiroides desde la parte posterior de la lengua hacia el cuello durante el desarrollo embriolgico. Aparece en nios pequeos, a veces en forma de quiste, o bien como una fstula persistente; puede aparecer en adultos jvenes, pudiendo entonces ser lesiones bastante grandes. En ocasiones, un ndulo tiroideo es fluctuante y se diagnostica como quiste tiroideo. Estos quistes son casi siempre adenomas benignos que muestran cambios degenerativos centrales. La lesin qustica lateral ms frecuente e importante es el quiste branquial (fig. 10.41). Derivado de restos qusticos de los arcos branquiales, produce un abultamiento fluctuante difuso en la cara lateral del cuello, generalmente por debajo del ngulo de la mandbula.
217
11. TUBOS DIGESTIVO
11
TUBO DIGESTIVO
En este capitulo se presenta la anatoma patolgica de esfago, estmago e intestinos delgado y grueso. La anatoma patolgica de boca y orofaringe se estudia en el capitulo 10. pptica crnica produce un engrosamiento fibroso progresivo de la pared del esfago inferior. La estenosis resultante dificulta la deglucin. Esfago de Barret. El reflujo esofgico persistente produce metaplasia de la mucosa esofgica inferior, con sustitucin del epitelio escamoso por un epitelio glandular formado por clulas cilndricas altas (fig. 11.1). Tambin recibe el nombre de esfago recubierto de epitelio cilndrico (EREC).
ENFERMEDADES DEL ESFAGO Y DE LA UNIN GASTRO ESOFGICA

Desde su origen en el cartlago cricoides hasta su terminacin en la unin esofagogstrica, el esfago est normalmente revestido por un epitelio escamoso estratificado no queratinizante. La pared esofgica contiene msculo estriado (en la parte superior) y liso (en la inferior). Es fundamental que el esfnter esofgico inferior sea competente para prevenir el reflujo de contenido gstrico al esfago.
La esofagitis por reflujo es la alteracin ms frecuente del esfago en la atencin primaria

El reflujo de cido gstrico hacia la porcin inferior del esfago produce un dolor urente en el centro del trax inferior o en el hipocondrio, conocido como pirosis. Los factores predisponentes al reflujo cido son aquellos que aumentan la presin intraabdominal, por ejemplo, exceso de comida, embarazo y malas posturas; y los que provocan laxitud o incompetencia del esfnter esofgico inferior, como, hernia de hiato (vase pg. 220), tabaco y consumo de alcohol. El epitelio escamoso normal de la porcin inferior del esfago es sensible a los efectos del cido y, en consecuencia, resulta lesionado con cierta frecuencia. Pueden aparecer varias complicaciones, tales como las siguientes: Esofagitis por reflujo. La mucosa esofgica se inflama de forma aguda. Ulceracin pptica del esfago inferior. Suelen aparecer pequeas lceras, que se hacen crnicas y se fibrosan. Estenosis esofgica inferior. La ulceracin
El esfago de Barret predispone al desarrollo de un adenocarcinoma

El esfago de Barret puede progresar de epitelio glandular metaplsico a displasia epitelial (con pleomorfismo e hipercromasia nuclear) y posteriormente a adenocarcinoma franco. El epitelio cilndrico puede presentar rasgos de metaplasia intestinal, con un epitelio similar al del intestino delgado, o parecerse al de la regin cardial del estmago proximal.
218
11. TUBOS DIGESTIVO

Los pacientes con esfago de Barret se mantienen bajo vigilancia mediante endoscopias y biopsias repetidas para detectar cambios neoplsicos precoces. Entonces es posible el tratamiento mediante ciruga esofgica antes de que haya invasin. coordinada y la relajacin del extremo inferior del esfago provocan una retencin del bolo alimenticio, debido a los espasmos peristlticos y a la perezosa relajacin del esfnter gastroesofgico. Esta enfermedad suele aparecer en la edad adulta. Con el tiempo el esfago se dilata enormemente (megaesfago). Su causa es desconocida, aunque se ha observado una reduccin del nmero de clulas ganglionares del plexo muscular en casos de larga evolucin. Esta enfermedad predispone a desarrollar carcinoma del esfago.
Es rara la esofagitis por causas distintas al reflujo

La esofagitis aguda puede deberse a agentes infecciosos o fsicos. La infeccin bacteriana es muy rara, pero la infeccin mictica (principalmente por Candida albicans) es una causa importante de esofagitis erosiva grave, sobre todo en pacientes inmunosuprimidos. Las infecciones vricas del esfago (especialmente por Herpes simplex y citomegalovirus) son cada vez ms frecuentes en pacientes con SIDA o con un tratamiento inmunosupresor. La esofagitis aguda tambin puede deberse a irradiacin y a la ingestin de agentes custicos. Ciertas enfermedades cutneas, como pnfigo, epidermolisis bullosa y sndrome de Behcet, pueden provocar ulceracin esofgica, con extensa separacin ampollosa del epitelio y la submucosa, que luego se erosiona.
La disfagia es frecuente en medicina primaria

Aunque las causas ms importantes de disfagia son estenosis esofgica, acalasia y tumores malignos, no son, sin embargo, las ms frecuentes. En la medicina primaria, las quejas de dificultad para deglutir y de sensacin de nudo en la garganta son frecuentes en mujeres jvenes y de mediana edad. La paciente describe una aparente obstruccin en la regin cricoidea del esfago superior y el problema de deglucin no se relaciona directamente con la ingesta alimenticia, sino que se experimenta sobre todo al tragar saliva y bebidas. Se denomina globo farngeo y se asocia a espasmo del msculo cricofaringeo, identificable en el estudio con bario. Aunque probablemente es psicosomtico en muchos casos, puede ser una manifestacin de hernia de hiato, esofagitis por reflujo o ulceracin pptica. En Sudamrica, la infeccin por Trypanosoma cruzi provoca una enfermedad muy similar, con destruccin del plexo mientrico, denominada enfermedad de Chagas.
Toda obstruccin esofgica produce dificultad para deglutir, la llamada disfagia

Hay cuatro tipos principales de lesiones que producen obstruccin: Lesiones de la luz. Cuerpos extraos tragados, especialmente en nios. Lesiones de la pared. Neoplasias o carcinomas esofgicos, fibrosis por inflamacin crnica. Lesiones externas a la pared. Divertculos esofgicos, tumores mediastnicos (p,. ej., invasin por un carcinoma del pulmn). Lesiones funcionales. Acalasia (vase ms adelante), enfermedad de Chagas, enfermedad de la neurona motora (vase pg. 415). La obstruccin esofgica puede complicarse con reflujo del alimento hacia las vas areas, que produce neumona por aspiracin (vase pg. 165) y por malnutricin secundaria a la incapacidad de mantener una ingesta adecuada.
La perforacin esofgica suele deberse a intervenciones mdicas

La perforacin de la pared esofgica es extremadamente grave ya que libera secreciones (incluidos jugos gstricos) al mediastino, produciendo una mediastinitis. Los pacientes presentan dolor torcico y desarrollan shock clnico. La radiografa de trax puede mostrar aire en el mediastino. La perforacin suele producirse tras una instrumentacin del esfago, por ejemplo, dilatacin de una estenosis o endoscopia. El esfago inferior puede desgarrarse en el caso de vmitos de gran intensidad con el estmago lleno, con perforacin y hemorragia de los vasos locales (desgarro de Mallory-Weiss).
La acalasia esofgica se debe a una inervacin anormal

En la acalasia, la falta de contraccin muscular
219
11. TUBOS DIGESTIVO

Los tumores malignos ms frecuentes del esfago son el carcinoma epidermoide y el adenocarcinoma
Hay una gran variabilidad geogrfica en la incidencia del carcinoma esofgico, siendo especialmente frecuente en el Extremo Oriente, sobre todo en China y Japn. Estos tumores son ms frecuentes en varones a partir de la quinta dcada, y pueden dividirse en dos tipos histolgicos principales: Los carcinomas epidermoides son ms frecuentes en el esfago medio e inferior. Aparecen sobre todo en varones que han consumido mucho alcohol o que han fumado mucho, y puede ir precedido de un cambio displsico del epitelio. La enfermedad suele manifestarse tarde, cuando el tumor ya es lo bastante grande para comprometer la luz esofgica y producir disfagia. La diseminacin a los ganglios linfticos regionales es temprana y frecuente. Los adenocarcinomas afectan sobre todo al esfago inferior, y surgen sobre zonas de metaplasia epitelial (esfago de Barret). Algunos adenocarcinomas pueden representar un carcinoma primario del estmago que ha infiltrado el esfago inferior. Estos tumores tienden a metastatizar a travs de los linfticos en fases ms precoces que los carcinomas epidermoides. El pronstico de ambos tipos de carcinoma es malo, aunque algo mejor para el carcinoma epidermoide que para el adenocarcinoma, por responder mejor a la radioterapia. Menos del 10% de los pacientes sobreviven a los 5 aos. Los carcinomas epidermoides del esfago superior, localizados en la regin poscricoidea, son muy raros y generalmente van unidos al sndrome de Plumnier-Vinson, ms frecuente en mujeres de mediana edad y en ancianas. Otros tumores primarios malignos raros del esfago son los melanomas malignos, los carcinomas neuroendocrinos de clulas pequeas y los sarcomas.
En la hernia de hiato el estmago se desplaza al trax

La hernia de hiato, en la cual la parte superior del estmago se desplaza a travs del hiato esofgico del diafragma hacia la cavidad torcica, es una entidad frecuente e importante. Los pacientes suelen presentar sntomas de esofagitis de reflujo y puede haber una ulceracin pptica en la parte intratorcica del estmago o en el esfago inferior. En la hernia de hiato deslizante, el estmago se hernia a travs del hiato diafragmtico por donde pasa normalmente el esfago inferior. En la hernia de hiato paraesofgica, el estmago protruye a travs de un defecto separado y paralelo al esfago (fig. 11.2).
Los tumores benignos del esfago son infrecuentes

La mayora de los tumores esofgicos benignos, que son infrecuentes, son leiomiomas derivados del msculo liso de la muscular propia. Menos frecuentes son los tumores derivados de nervios, como schwannomas y neurofibromas. Producen ndulos esfricos lisos que se proyectan hacia la luz y suelen estar cubiertos por mucosa intacta a no ser que se hagan muy grandes, en cuyo caso puede producirse una ulceracin de la mucosa distendida.
220
11. TUBOS DIGESTIVO

Las varices esofgicas son una causa importante de vmitos hemticos
En el extremo inferior del esfago el plexo venoso submucoso drena tanto hacia el sistema venoso sistmico como hacia el portal. Cuando la presin del sistema venoso portal es elevada, por ejemplo, a consecuencia de una hepatopatia difusa intensa de larga evolucin, los conductos venosos submucosos del esfago se dilatan enormemente formando varices esofgicas, que pueden protruir ligeramente en la luz. La rotura de las varices o la ulceracin de la mucosa que las cubre puede producir una hemorragia copiosa en esfago y estmago, que a menudo provoca vmitos hemticos (hematemesis). La causa ms frecuente de varices esofgicas es la hipertensin portal asociada a la cirrosis heptica (vase cap. 12).
ENFERMEDADES DEL ESTMAGO

La mucosa gstrica tiene tres zonas: el cardias, que se halla junto a la unin esofagogstrica; el cuerpo (fundus), que contiene glndulas tubulares largas que segregan cido y factor intrnseco, y el ploro (antro), que contiene la mayora de las clulas secretoras de gastrina. Cada zona sufre distintos tipos de enfermedad.
La endoscopia ha demostrado que la gastritis crnica es ms frecuente de lo que se crea y conlleva un riesgo reconocido de desarrollo de una neoplasia (vase pg. 223).
Hay tres patrones principales de gastritis crnica

1. La gastritis asociada a Helicobacter es la forma ms frecuente a cualquier edad. Se asocia a la presencia de colonias bacterianas de Helicobacter pylori. Estos microorganismos colonizan la superficie del epitelio bajo la fina capa de moco. Su presencia se asocia a lesin epitelial y una reaccin celular inflamatoria mixta aguda y crnica de la lmina propia y el epitelio superficial. El antro pilrico es la zona ms afectada, pero tambin se observa en el fundus. Con frecuencia hay metaplasia intestinal, en la cual el epitelio gstrico normal es reemplazado por otro similar al del intestino delgado. Helicobacter es tambin muy importante en la aparicin de inflamacin y ulceracin duodenal. 2. La gastritis crnica autoinmune se asocia a una enfermedad autoinmune (anemia perniciosa) y suele afectar a ancianos, en los que se produce una atrofia intensa de la mucosa. Los afectados presentan anticuerpos frente a clulas parietales gstricas (90%) y frente al factor intrnseco (60%). La lesin autoinmune de las clulas gstricas se asocia a disminucin de la produccin gstrica de cido hidroclorhdrico (hipoclorhidria) y falta de absorcin de la vitamina B12 de la dieta. La deficiencia de vitamina B12 interfiere con la eritropoyesis normal en la mdula sea y el paciente desarrolla una anemia macroctica megaloblstica (anemia perniciosa) (vase cap. 13). Este patrn de gastritis suele afectar sobre todo al cuerpo gstrico.
La gastritis se caracteriza por una inflamacin de la mucosa gstrica

Los cambios inflamatorios de la mucosa y la submucosa del estmago se conocen como gastritis, que puede ser aguda o crnica. Puede evaluarse mediante estudio endoscpico de la mucosa y confirmarse por biopsia. La gastritis aguda se caracteriza por una inflamacin aguda superficial de la mucosa gstrica. Suele deberse a la ingestin de productos qumicos, siendo los ms frecuentes alcohol, aspirina y frmacos antiinflamatorios no esteroideos como la indometacina. La gastritis erosiva aguda se caracteriza por prdida focal del epitelio gstrico superficial (fig. 11.3). Los pacientes presentan dispepsia con vmitos y, en ocasiones, si las erosiones son numerosas, puede haber hematemesis. Este patrn de gastritis aguda es producido por el shock, el estrs asociado a intensas quemaduras o la hipertensin intracraneal, frmacos antiinflamatorios no esteroideos e ingestin aguda de gran cantidad de alcohol. La gastritis ulcerosa necrotizante intensa se produce tras ingestin suicida de lcalis o cidos fuertes.
221
11. TUBOS DIGESTIVO

3. La gastritis reactiva, tambin conocida como gastritis por reflujo, se produce cuando el lquido duodenal alcalino (que contiene bilis) refluye hacia la parte inferior del estmago. Es frecuente en personas con ciruga gstrica previa de la zona pilrica, que presumiblemente causa incompetencia del esfnter pilrico. Sin embargo, en la mayora de los casos no existen antecedentes quirrgicos y no se conoce la causa de la incompetencia. Este patrn de gastritis tambin se da tras la administracin prolongada de frmacos antiinflamatorios no esteroideos, siendo el factor comn, probablemente, una lesin txica directa de la capa mucosa. al desarrollo de una lcera pptica.
Las lceras ppticas pueden ser agudas o crnicas

La lceras ppticas se deben a una lesin del revestimiento gstrico por las secreciones gstricas, sobre todo por el cido. Las lceras ppticas agudas suelen producirse sobre zonas de gastritis erosiva y son favorecidas por las mismas circunstancias que la gastritis erosiva. Pueden originar hemorragias intensas, curar sin cicatrizacin o progresar hasta formar una lcera pptica crnica. Son causa importante de lceras ppticas agudas el estrs o shock intenso (p. ej. tras traumatismos o quemaduras importantes) con hipotensin la hipoxia aguda del epitelio superficial puede ser un mecanismo patognico importante. La histologa y algunas de las complicaciones de las lceras ppticas crnicas han sido expuestas en el captulo 5. Las principales localizaciones de la lcera pptica crnica son el esfago inferior (secundaria a reflujo gstrico), el estmago (fig. 11.4), el duodeno y las bocas anastomticas en la gastroenterostoma.
Diagnstico de infeccin por Helicobacter

El diagnstico de la infeccin por Helicobacter se establece mediante cuatro mtodos principales: 1. Prueba de urea en el aire espirado. Helicobacter produce la enzima ureasa. Si se administra urea radiomarcada y existe ureasa de Helicobacter, puede detectarse CO2 radiactivo en el aire espirado. Serologa. Pueden detectarse anticuerpos sricos frente a H. pylori. Histologa. Pueden observarse los microorganismos en el material de biopsia, sobre todo tras tinciones especiales. Cultivo. H. pylori, que es un germen microaeroflico, puede cultivarse a partir de material de biopsia.
2. 3. 4.
La ulceracin pptica y la metaplasia intestinal son complicaciones de la gastritis crnica

En la gastritis crnica se desarrolla con frecuencia una metaplasia intestinal (especialmente en la forma autoinmune). El epitelio gstrico normal es sustituido por dos tipos de epitelio metaplsico; un patrn con clulas caliciformes, similar al del intestino delgado, y otro de clulas mucosas, similar al del antro pilrico. La importancia de la metaplasia de intestino delgado reside en su predisposicin a la transformacin displsica, con posible transformacin en carcinoma. Una parte importante de la asistencia mdica de la gastritis crnica consiste en la biopsia endoscpica repetida para detectar cambios displsicos antes de que se desarrolle una neoplasia maligna. La gastritis crnica tambin puede asociarse
222
11. TUBOS DIGESTIVO

Las complicaciones ms importantes de la lcera pptica crnica son: Hemorragia. Penetracin. La lcera atraviesa todo el espesor de la pared gstrica o esofgica y penetra en tejidos subyacentes adheridos, sobre todo pncreas o hgado. La penetracin del pncreas suele manifestarse clnicamente por dolor de espalda intenso. Perforacin. Produce peritonitis. Estenosis fibrosa. Se presenta en la lcera pptica del esfago; el engrosamiento fibroso producido al cicatrizar la lesin provoca obstruccin de la luz esofgica. En el estmago las lceras pueden producir estenosis pilrica. Transformacin maligna. Es extremadamente rara. ha podido ser demostrado de forma fehaciente. Se ha achacado a la ingestin frecuente de alimentos ahumados y en salazn, sobre todo a la generacin de nitrosaminas. Existe asociacin con el grupo sanguneo A.
Los plipos gstricos deben ser biopsiados

Existen varios tipos de plipos benignos en el estmago, todos ellos raros en comparacin con la incidencia de carcinomas en esta regin. Los plipos de la mucosa gstrica deben ser siempre estudiados mediante biopsia para descartar la presencia de un carcinoma. Los principales tipos son: Plipos hiperplsicos, formados por la regeneracin de la mucosa, generalmente en el borde de una lcera. Plipos adenomatosos, que son verdaderos tumores benignos del epitelio, de hasta 5 cm de tamao. Presentan un riesgo del 25 al 70% de transformacin maligna, pero son muy raros. Plipos fndicos, que son lesiones glandulares qusticas que aparecen sobre todo en mujeres. Plipos hamartomatosos, que se dan en el sndrome de Peutz-Jeghers.
La ulceracin pptica se debe al fracaso de los mecanismos protectores normales de la mucosa

La mucosa gstrica est normalmente protegida por una barrera mucosa que contiene glucoprotenas neutras resistentes al cido e iones de bicarbonato neutralizantes. La ulceracin pptica se produce cuando los mecanismos protectores son deficientes, y persiste a causa del cido gstrico. En el esfago la causa ms importante de ulceracin es el reflujo de las secreciones gstricas cidas hacia la mucosa esofgica desprotegida, mientras que en la ulceracin del duodeno el factor ms importante es la hipersecrecin de cido gstrico. En el estmago los factores predisponentes a las lceras ppticas son la regurgitacin de la bilis por insuficiencia pilrica, la lesin epitelial superficial por infeccin por H. pylori y la lesin epitelial superficial por agentes antiinflamatorios no esteroideos. Se cree que otros factores, como gastritis crnica, tabaquismo y predisposicin gentica, participan en la patogenia, aunque los mecanismos son desconocidos.
Otros tumores benignos del estmago derivan de tejidos mesenquimales. El ms frecuente de ellos es el leiomioma, que aparece en forma de ndulos mucosos o intramurales y es habitualmente asintomtico.
Las enfermedades que predisponen al desarrollo de carcinoma gstrico son gastritis atrfica crnica y los plipos adenomatosos gstricos (vase ms arriba). Entre los grupos de riesgo estn los pacientes con gastritis crnica y metaplasia intestinal, los gastrectomizados con inflamacin gstrica persistente y los pertenecientes a familias con tendencia a padecer cncer gstrico (infrecuente). La patogenia del carcinoma gstrico en fundus y antro se cree que sigue la secuencia de mucosa normal, gastritis crnica, metaplasia intestinal, displasia, carcinoma intramucoso y, finalmente, carcinoma invasivo. Los carcinomas del cardias se asocian rara vez a gastritis crnica y pueden tener otra patogenia.
El tumor ms importante del estmago es el adenocarcinoma

El adenocarcinoma gstrico es ms frecuente en hombres que en mujeres y aparece a partir de los 30 aos, aunque su incidencia aumenta grandemente a partir de los 50. Existe una gran variabilidad geogrfica en la incidencia del cncer gstrico; en comparacin con Europa occidental y Norteamrica, parece ms frecuente en el Lejano Oriente y en ciertas partes de Sudamrica y Escandinavia. Dadas las grandes variaciones en su distribucin geogrfica se han buscado factores etiolgicos dietticos, pero ninguno
El adenocarcinoma gstrico posee tres patrones principales de crecimiento

El adenocarcinoma gstrico puede crecer de forma polipoide, ulcerativa o infiltrante difusa (fig. 11.5).
223
11. TUBOS DIGESTIVO

tener metstasis, el trmino precoz puede ser engaoso. Estos tumores suelen ser de tipo polipoide y tienen mejor pronstico que las otras formas. Histolgicamente, el adenocarcinoma del estmago se divide en dos tipos principales. El tumor de patrn intestinal est formado por un tejido adenoide y el carcinoma infiltrante difuso del estmago est formado por capas de clulas anaplsicas, muchas de ellas con una vacuola de mucina que desplaza el ncleo a un lado (clulas en anillo de sello).
El carcinoma gstrico se disemina a travs de cuatro vas principales

El adenocarcinoma gstrico se disemina por va local, linftica, hematgena y transcelmica. La invasin directa a travs de la pared del estmago produce extensin a las vsceras adyacentes. La diseminacin linftica (principal va) es hacia los ganglios de las curvaturas gstricas mayor y menor, y despus a otros grupos ganglionares. Es muy conocida la afeccin del grupo supraclavicular izquierdo (ganglio de Virchow, signo de Troisier). La diseminacin hematgena es frecuente a hgado, pulmn y cerebro. La diseminacin a ovarios produce los tumores de Krukenberg (vase pg. 381). La diseminacin transcelmica a travs del peritoneo provoca ascitis maligna. El pronstico del adenocarcinoma gstrico es malo en la mayora de los casos. La tasa de supervivencia a los 5 aos es baja y depende del estadio del tumor. Muchos de ellos estn localmente avanzados en el momento del diagnstico y presentan diseminacin a ganglios o metstasis. El pronstico tras la operacin quirrgica es de una supervivencia a los 10 aos del 20% para el cncer gstrico avanzado, pero del 90% para lesiones limitadas a mucosa y submucosa, como ocurre con los tumores polipoides pequeos.
El tipo polipoide tiende a manifestarse precozmente ya que, adems de producir molestias gstricas, al hacer protrusin se traumatiza y sangra. De los tres tipos, es el que mejor responde a la extirpacin quirrgica y tiene mejor pronstico. El tipo ms frecuente es el carcinoma ulcerativo. Tpicamente la lcera posee un borde sobreelevado y un fondo necrtico rugoso, y carece de los pliegues radiales que se ven en las lceras benignas. El patrn infiltrante difuso tiende a manifestarse muy tarde. El principal sntoma es una prdida de apetito inespecfica, que puede deberse a la pequea capacidad del estmago y a su imposibilidad de distenderse para llenarse de alimento. Dado que la ulceracin superficial no es un rasgo llamativo, la hematemesis no es frecuente hasta los estadios finales. En el momento de presentacin clnica generalmente existe ya diseminacin metasttica a ganglios linfticos e hgado. De los tres tipos, este patrn de crecimiento es el de peor pronstico. Se ha empleado el trmino de cncer gstrico precoz para describir tumores limitados a mucosa y submucosa. Dado que estas lesiones pueden
Linfomas, tumores neuroendocrinos y sarcomas son tumores malignos raros del estmago
El linfoma gstrico representa alrededor del 3% de los tumores gstricos. Es un ejemplo de tumor del tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT), que ser estudiado con otros en el captulo 13. Los sarcomas gstricos, que son principalmente leiomiosarcomas, representan menos del 2% de las neoplasias malignas gstricas. Los leiomiomas benignos, tumores ms frecuentes, derivan del msculo liso de la pared del estmago y forman masas esfricas lisas recubiertas por mucosa distendida, pero intacta.
224
11. TUBOS DIGESTIVO

Patologa molecular del cncer gstrico
El cncer gstrico se asocia a diversas anomalas genticas moleculares relacionadas con oncogenes. Se ha propuesto que la acumulacin de anomalas moleculares influye en la evolucin del adenocarcinoma del estmago. En carcinomas gstricos bien diferenciados suelen reconocerse varas anomalas: Inactivacin del gen supresor tumoral p53. Activacin de c-met un receptor del factor de crecimiento hepatocitario. En carcinomas mal diferenciados existe: Amplificacin de Cerb-b2 una tirosincinasa de tipo receptor. Amplificacin de K-sam, una tirosincinasa de tipo receptor. Helmintos: la parasitacin del intestino por helmintos est muy extendida, sobre todo en los trpicos. Muchos de los sntomas clnicos se deben a hipersensibilidad inmunolgica que provoca sndromes de hipereosinofilia.
Las infecciones gastrointestinales son frecuentes en pacientes inmunosuprimidos, especialmente en el SIDA. La mayora de los enfermos de SIDA presentan diarrea crnica que puede deberse a una gran variedad de grmenes patgenos.
Algunas infecciones bacterianas producen lesiones por invasin

Varias infecciones bacterianas del intestino invaden la mucosa. Muchas producen diarrea con sangre y pus en las heces, lo que se denomina disentera bacteriana. Los principales grmenes causantes de este tipo de infeccin son: Campylobacter que invade la mucosa de yeyuno, leon y colon y produce ulceracin e inflamacin aguda. Salmonella typhi, S. paratyphi A, B y C, que se transmiten por alimentos y aguas contaminadas por las heces o la orina de un portador. En la infeccin por S. typhi los grmenes proliferan inicialmente en el sistema reticuloendotelial. Se produce una bacteriemia secundara y se ulceran la placas de Peyer. Los pacientes desarrollan fiebre, diarrea, esplenomegalia (75%) y un exantema cutneo formado por manchas rosadas (50%). Las infecciones por Shigella afectan sobre todo a nios pequeos. El germen invade la mucosa del colon y del leon distal y provocan ulceracin mucosa, ms evidente en colon sigmoide y recto. E. coli enteroinvasivo y enterohemorrgico, que producen una colitis hemorrgica similar a la de Shigella.
El significado de estos hechos en relacin con el pronstico o tratamiento est an en vas de investigacin. Los tumores neuroendocrinos (tumores carcinoides) del estmago son similares a los del intestino delgado (vase pg. 234).
ENFERMEDADES DEL INTESTINO DELGADO Y GRUESO

En el intestino son frecuentes los trastornos infecciosos
Los trastornos infecciosos intestinales son frecuentes y pueden ser causados por muchas clases de microorganismos. Virus: los rotavirus provocan el 50% de las diarreas infantiles y algunos casos en adultos. Los virus Norwalk representan el 30% de las gastroenteritis en adultos. Bacterias: algunas bacterias lesionan directamente el intestino (p. ej., Salmonella typhi y Campylobacter jejuni), mientras que otras producen enterotoxinas (p. ej., salmonelosis y E. coli enteropatgeno). La tuberculosis puede afectar al intestino, especialmente al leon terminal. La infeccin por Yersinia puede provocar ulceracin e iletis. La infeccin por Campylobacter es la causa ms frecuente de diarrea bacteriana y afecta sobre todo al colon. Protozoos: Giardia infecta al intestino delgado y provoca un sndrome de malabsorcin. Criptosporidium y microsporidium pueden ser patgenos, sobre todo en pacientes inmunosuprimidos. Hongos: infeccin limitada prcticamente a pacientes inmunosuprimidos.
La mayora de los casos de tuberculosis intestinal se deben a la ingestin de bacterias con los alimentos (habitualmente leche de vacas infectadas) o a la deglucin de esputos infectados. La enfermedad afecta especialmente a leon terminal y ciego, y provoca ulceracin de la mucosa intestinal, engrosamiento fibroso de la pared y tumefaccin de los ganglios linfticos regionales, que desarrollan una inflamacin granulomatosa caseosa. La enfermedad de Whipple es una infeccin rara producida por un actinomiceto llamado Tropheryma whippelii, por una va desconocida. Es una enfermedad multisistmica que afecta a hombres de raza blanca en la tercera y cuarta dcadas de la vida, con malabsorcin secundaria a afeccin del intestino delgado, linfadenopatia, artritis y sntomas del SNC.
225
11. TUBOS DIGESTIVO

Algunas bacterias producen enterotoxinas y causan enfermedad sin invasin
Las enterotoxinas bacterianas son causa de enfermedad en dos circunstancias. En la primera, la toxina se forma en los alimentos antes de ser consumidos y provoca vmitos y diarrea unas 12 horas despus de su ingestin (p. ej., intoxicacin alimentaria estafiloccica). En la segunda, las bacterias proliferan en el intestino tras su ingestin y producen toxinas que provocan trastornos intestinales; esta fase adicional de crecimiento hace que la enfermedad tarde unas 24 horas en manifestarse tras el consumo del alimento contaminado. Salmonella enteritidis, S. typhimurium, S. hadar, S. virchow producen trastornos hidroelectrolticos inducidos por enterotoxinas. La incubacin dura 24-48 horas y originan una enterocolitis con diarrea y vmitos profusos que dura unas 48 horas. Vibrio cholerae se adquiere a travs de aguas contaminadas con heces. Los grmenes proliferan en el intestino delgado y segregan una toxina que provoca una secrecin descontrolada de liquido en el intestino, estimulada por AMPc, lo que ocasiona una diarrea acuosa de gran intensidad. produce colitis amebiana.
SNDROMES DE MALABSORCION
El intestino delgado proporciona un medio adecuado para la absorcin de los nutrientes alimentarios. En la absorcin participan cuatro elementos principales: El pncreas segrega a la luz intestinal enzimas digestivas que son necesarias para la degradacin de macromolculas. El hgado segrega cidos biliares necesarios para la solubilizacin y absorcin de las grasas. La mucosa est especializada en la absorcin: los pliegues transversales de la mucosa y las vellosidades digitiformes proporcionan una gran superficie. En la mucosa existen enzimas, localizadas en el borde en cepillo, que hidrolizan molculas grandes, especialmente azcares complejos (p. ej., sacarasa y lactasa) para su absorcin.
La enterocolitis pseudomembranosa es producida por una toxina de Clostridium que provoca necrosis mucosa
En la colitis pseudomembranosa, el sobrecrecimiento de Clostridium difficile produce una enterotoxina que necrosa la mucosa colnica. Esta enfermedad se asocia casi invariablemente a un tratamiento antibitico, aunque otras enfermedades del colon que favorecen el sobrecrecimiento de clostridios tambin predisponen a su aparicin (ciruga gastrointestinal, isquemia, shock, quemaduras). Los pacientes presentan fiebre, dolor abdominal y diarrea.
La ausencia de alguno de estos elementos altera la digestin de los alimentos y causa malabsorcin. Esto se manifiesta por prdida de peso, distensin abdominal y heces sueltas y voluminosas. Si no se absorbe la grasa, las heces son plidas y malolientes, y normalmente flotan en el agua. La anemia es frecuente. Las principales causas de malabsorcin se recogen en la figura 11.6. Causas habituales Insuficiencia pancretica (p. ej., pancreatitis crnica) Enfermedad celiaca Reseccin ileal Infestacin parasitaria intestinal Causas frecuentes Reseccin gstrica Enfermedad de Crohn Hepatopata con taita de secrecin de bilis haca el intestino Causas infrecuentes Sobrecrecimiento bacteriano en asas ciegas divertculos Malabsorcin postinfecciosa (espre tropical) Enfermedad de las cadenas A Giardasis Deficiencia de disacaridasas (p. ej., lactasa) Abetalipoproteinemia Linfangiectasia intestinal Enfermedad de Whipple Fig. 11.6 Causas de malabsorcin. o
Giardia, Cryptosporidium y Entamoeba son los protozoos que causan infeccin intestinal con mayor frecuencia
Los protozoos ms importantes capaces de producir infeccin intestinal son: Giardia lamblia, que es un protozoo flagelado adquirido a partir de aguas contaminadas. Infecta duodeno y yeyuno proximal y puede producir diarrea, dolor abdominal, prdida de peso o malabsorcin. Cryptosporidiam parvum, que se adquiere a partir de aguas contaminadas, causa una enfermedad diarreica autolimitada que puede ser grave en pacientes con SIDA. Entamoeba histolytica, que se adquiere a travs de agua o alimentos contaminados por sus quistes,
226
11. TUBOS DIGESTIVO

Si el pncreas no produce o no segrega las enzimas hidrolticas responsables de la degradacin de los alimentos, los nutrientes no se absorben. Las causas ms frecuentes son fibrosis qustica, pancreatitis crnica, carcinoma del pncreas y ciruga pancretica. La causa ms importante de malabsorcin dependiente del intestino delgado en los pases occidentales es la enfermedad celiaca; en el tercer mundo la causa ms importante probablemente sea la infestacin masiva por helmintos y otros parsitos. La prdida de superficie absortiva intestinal es frecuente y puede ser debida a numerosas enfermedades. La reseccin extensa de intestino delgado (p. ej., por infarto o enfermedad de Crohn) reduce mucho la superficie absortiva. La enfermedad de Crohn, en casos muy intensos, produce edema submucoso extenso y aplanamiento de la mucosa, lo que disminuye la superficie de absorcin. Las enfermedades del leon terminal impiden la absorcin de vitamina B12. Sise altera la secrecin de bilis, no pueden solubilizarse las grasas en el intestino, y se produce una malabsorcin grasa, as como de las vitaminas liposolubles, A, D, E y K. La lesin de los enterocitos intestinales hace que sean sustituidos por clulas indiferenciadas que no expresan las enzimas del borde en cepillo, como lactasa o sacarasa (deficiencia de disacaridasas). Por ese motivo, los disacridos de la dieta no pueden degradarse y su presencia en el intestino provoca diarrea y sobrecrecimiento bacteriano. Esto puede ocurrir tras un episodio de diarrea infecciosa. La ausencia congnita de disacaridasas tambin se da en lactantes, en ausencia de lesin mucosa, y es una causa de falta de crecimiento y desarrollo. La enfermedad de Whipple es una causa rara pero importante de malabsorcin, en la cual la mucosa est infiltrada por macrfagos repletos de organismos actinomicetales infecciosos. los enfermos y se ha demostrado su asociacin con la presencia de ciertos grupos HLA. Por ejemplo, existe una fuerte asociacin con la presencia del antgeno HLA-B8, factor ligado tambin a una enfermedad cutnea ampollosa y pruriginosa, la dermatitis herpetiforme (vase pg. 460), que puede aparecer de forma concomitante con la enfermedad celiaca. En la mayora de los casos se detecta la presencia de anticuerpos sricos antigliadina. El diagnstico se establece mediante biopsia de la mucosa del intestino delgado. Histolgicamente, la lesin inmunolgica produce un denso infiltrado linfocitario en la lmina propia y un aumento de los linfocitos intraepiteliales. Existe tambin una prdida de la arquitectura vellositaria, que varia desde acortamiento (atrofia vellosa parcial) hasta aplanamiento completo (atrofia vellosa total) (fig. 11.7) y un aumento de la profundidad de las criptas, que producen ms clulas epiteliales para compensar las prdidas. La eliminacin total de gliadina de la dieta (dieta sin gluten) permite una recuperacin progresiva de la estructura vellosa, que puede ser parcial o completa. Las complicaciones a largo plazo de la enfermedad celiaca son el desarrollo de un linfoma primario de clulas T del intestino delgado y, rara vez, de un adenocarcinoma.
La enfermedad celiaca se debe a hipersensibilidad frente a un componente del gluten

La enfermedad celiaca provoca atrofia de las microvellosidades intestinales a causa de una sensibilidad anormal al gluten, una protena de la harina de trigo (enteropata por gluten). La enfermedad puede presentarse a cualquier edad, y en lactantes y nios es una causa importante de falta de crecimiento y desarrollo. La enfermedad celiaca se debe a una respuesta inmunitaria frente a una protena, la gliadina, que es uno de los componentes del gluten. Se presenta con mayor frecuencia en familiares de primer grado de
227
11. TUBOS DIGESTIVO

La malabsorcin postinfecciosa se parece histolgicamente a la enfermedad celiaca
Puede aparecer malabsorcin durante al menos 2 meses en viajeros que regresan de zonas tropicales y que hayan sufrido un episodio de diarrea infecciosa. Se produce deficiencia de folato y vitamina B12, adems de prdida de peso. La investigacin muestra atrofia vellosa con criptas hiperplsicas, similar a la observada en la enfermedad celiaca. La microbiologa muestra colonizacin de la luz intestinal por enterobacterias. Deben descartarse otras causas tropicales de malabsorcin, por ejemplo, parsitos intestinales, enteropata por VIH y tuberculosis. debida principalmente a edema submucoso intenso, con prdida del patrn normal de pliegues transversales. Tambin aparecen pequeas zonas superficiales de ulceracin hemorrgica que, con el tiempo, se convierten en fisuras. En la enfermedad crnica establecida, la mucosa intestinal presenta un patrn en empedrado debido a una combinacin de edema submucoso y lceras fisuradas profundas interconectadas (fig. 11.8). La pared intestinal est engrosada por edema y fibrosis y, con frecuencia, se forman estenosis. Los ganglios linfticos regionales suelen estar aumentados de tamao. La enfermedad no es continua, con posibles reas de intestino normal entre los segmentos afectos (lesiones a saltos). El intestino normal proximal a un segmento de enfermedad de Crohn suele dilatarse a causa de la obstruccin parcial.
ENFERMEDAD INFLAMATORIA CRNICA DEL INTESTINO

Las enfermedades intestinales inflamatorias crnicas idiopticas muestran una inflamacin primaria de la pared intestinal
Las enfermedades intestinales inflamatorias idiopticas, de las que dos son importantes, no tienen causa conocida. En la enfermedad de Crohn existe una inflamacin granulomatosa que afecta a todo el espesor de la pared intestinal. Es ms frecuente en el leon terminal, pero puede afectar a cualquier parte del tracto gastrointestinal de forma discontinua. En la colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria crnica de la mucosa rectal, la inflamacin puede extenderse a todo el colon por continuidad. Ambos tipos de enfermedad intestinal inflamatoria se asocian con sntomas generales importantes fuera del intestino. Para diagnosticar una enfermedad intestinal inflamatoria idioptica, deben descartarse antes otras causas infecciosas. El estudio se realiza mediante tcnicas de imagen y biopsia.
La enfermedad de Crohn bien establecida presenta una mucosa en empedrado

La enfermedad de Crohn es ms frecuente en mujeres que en hombres y aparece generalmente entre los 20 y los 60 aos. Afecta sobre todo al leon terminal (sinnimo: ileitis regional), pero puede aparecer en cualquier parte del tubo digestivo, especialmente boca, colon y ano. El aspecto macroscpico del intestino en la enfermedad de Crohn vara segn el estadio de la enfermedad. En los estadios precoces el intestino afecto muestra una gran tumefaccin de mucosa y submucosa,
En la enfermedad de Crohn hay inflamacin transmural con lceras fisuradas profundas

La enfermedad de Crohn se caracteriza histolgicamente por inflamacin de todas las capas, edema submucoso, lceras que profundizan en la pared intestinal y forman fisuras y cicatrizacin fibrosa. Puede haber granulomas no caseificantes (fig. 11.9).
228
11. TUBOS DIGESTIVO
La inflamacin de la enfermedad de Crohn es transmural y la afectacin de la serosa provoca adherencia inflamatoria a otras asas intestinales, el peritoneo parietal de la pared abdominal anterior o la vejiga. La penetracin profunda de las lceras fisuradas, que puede afectar a todo el espesor de la pared intestinal y a las vsceras adheridas a ella, origina fstulas internas (comunicacin entre dos cavidades) y externas (comunicacin entre una vscera y la superficie exterior). Esto ocurre sobre todo en la regin perianal. Las complicaciones enfermedad de Crohn son: directas de la
Formacin de estenosis que provocan obstruccin intestinal. Adherencias fibrosas que provocan obstruccin intestinal. Perforacin intestinal por las lceras fisuradas profundas, con formacin de abscesos intraabdominales. Fstulas, fisuras y abscesos perianales. Aumento de la incidencia de carcinoma intestinal al cabo de muchos anos. Rara vez pueden producirse hemorragias importantes a partir de zonas ulceradas.
La colitis ulcerosa afecta al recto y a porciones variables del colon

La colitis ulcerosa comienza en el recto (proctitis) y puede extenderse ms o menos ampliamente a lo largo del colon. En los casos ms extensos toda la mucosa colnica est alterada. Los pacientes presentan tpicamente diarrea, con heces mezcladas con sangre, moco y pus. Hay tres patrones clnicos de la enfermedad: 1. En la enfermedad aguda activa, la mucosa del recto y del colon afectado presenta zonas confluyentes de ulceracin superficial (fig. 11.10). A diferencia de la enfermedad de Crohn, la ulceracin no atraviesa la capa muscular de la mucosa y la inflamacin se limita a mucosa y lmina propia. En la enfermedad tratada o latente crnica, la ulceracin no es llamativa y la mucosa est enrojecida, granulienta y adelgazada. La biopsia muestra una inflamacin crnica.
La historia natural de la enfermedad de Crohn consiste en una serie de remisiones y recidivas inflamatorias, salpicadas por complicaciones secundarias a la enfermedad intestinal. A menudo es necesaria la intervencin quirrgica para solucionar obstrucciones intestinales y cerrar fstulas. La enfermedad de Crohn se caracteriza tambin por complicaciones sistmicas similares a las de la colitis ulcerosa (vase pg. 229).
2.
229
11. TUBOS DIGESTIVO

3. En la enfermedad activa fulminante, el colon muestra extensas ulceraciones confluentes de la mucosa. El edema y la inflamacin se extienden a la capa muscular del colon, que se dilata progresivamente (dilatacin txica, megacolon txico agudo). corren un riesgo pequeo de cncer. Se ha recomendado que todos los pacientes mayores de 50 aos con colitis total sean sometidos a una colonoscopia regular cada 2 aos y a una biopsia rectal cada 6 meses, con el fin de detectar cambios displsicos.
La colitis ulcerosa se complica con hemorragias y riesgo de desarrollo de una enfermedad fulminante
La colitis ulcerosa produce efectos locales y sistmicos. Las complicaciones locales directas son prdida de sangre y de lquidos, que pueden ser graves, por la extensa ulceracin. La enfermedad aguda puede progresar rpidamente a dilatacin txica y perforacin y, en casos de larga evolucin, puede aparecer displasia y transformacin neoplsica. Las complicaciones sistmicas de la colitis ulcerosa se recogen en el cuadro azul. La historia natural de la colitis ulcerosa puede dividirse en tres grupos principales: El 10% de los pacientes desarrolla una enfermedad grave que requiere ciruga precoz. El 10% de los pacientes presenta una enfermedad activa persistente a pesar del tratamiento. El 80% de los pacientes presenta colitis latente crnica con episodios infrecuentes de recidiva.
Etiologa de la colitis ulcerosa

La etiologa de la colitis ulcerosa es en la actualidad desconocida aunque se han lanzado varias hiptesis, ninguna de ellas totalmente comprobada. Causa psicomtica. Se cree que el estrs exacerba la enfermedad de algunos individuos. Causa infecciosa. Algunos datos sugieren que formas adherentes de E. Coli enteropatgeno pueden desencadenar episodios inflamatorios. Causa inmunolgica. En la inflamacin participan clulas linfoides. En algunos casos se han hallado autoanticuerpos e inmunocomplejos, pero su participacin en la enfermedad es incierta. Los esteroides son eficaces en su tratamiento, lo que sugiere que es importante la activacin inmunolgica. Una explicacin unificadora es que algn tipo de infeccin desencadena una respuesta autoinmune inadecuada, que destruye la mucosa colnica.
Al establecer el diagnstico, hay que distinguir la colitis ulcerosa de las colitis infecciosas, la enfermedad de Crohn, la colitis isqumica y la proctitis por enfermedades de transmisin sexual.
TUMORES DEL INTESTINO DELGADO Y GRUESO

Son raros los tumores primarios del intestino delgado
El intestino delgado no suele desarrollar tumores primarios, pero entre ellos se encuentran tumores estromales, en particular leiomiomas o lipomas. Tambin pueden presentarse tumores malignos del msculo liso (leiomiosarcomas). Una complicacin importante de los tumores lipomatosos o del msculo liso de la pared del intestino delgado es la intususcepcin (vase pg. 240). tumores carcinoides Los (neuroendocrinos), derivados de clulas neuroendocrinas de las criptas del intestino delgado, son ms frecuentes en yeyuno e leon (vase pg. 234). Los linfomas malignos, derivados del tejido linfoide asociado a la mucosa del intestino delgado, suelen ser linfomas de clulas B. La enfermedad celiaca es un factor predisponente importante. Los tumores pueden ser multifocales y diseminarse a los ganglios linfticos.
Complicaciones sistmicas de la colitis ulcerosa

Eritema nudoso. Pioderma gangrenoso. Iritis. Artropata de grandes articulaciones. Sacroiletis. Espondilitis anquilopoytica. Hepatopatia crnica (4%).
La colitis ulcerosa de larga evolucin predispone al cncer del colon

En la colitis ulcerosa, las transformaciones regenerativas de la mucosa rectal provocan la aparicin de displasia (vase pg. 44) y un mayor riesgo de carcinoma del colon (vase pg. 232), en relacin con la extensin de la enfermedad (alto riesgo en la colitis total) y la duracin de la enfermedad (alto riesgo a partir de los diez aos de enfermedad). Los pacientes con enfermedad limitada al lado izquierdo del colon
230
11. TUBOS DIGESTIVO

El adenocarcinoma primario del intestino delgado es muy raro. Suele presentarse en forma de lesin estenosante ulcerada, que provoca una obstruccin de la luz intestinal. Una localizacin frecuente de adenocarcinomas del intestino delgado es la ampolla de Vater, lugar donde las vas de drenaje biliar y pancretico entran en el duodeno. tumores neuroendocrinos Los (tumores carcinoides) del intestino grueso son similares a los del intestino delgado (vase pg. 234). En el intestino grueso pueden aparecer linfomas, sobre todo en la regin ileocecal, pero son raros. Pueden aparecer tumores estromales derivados de msculo liso, tejido adiposo o clulas de Schwann, pero son raros.
Los tumores del intestino grueso son extremadamente frecuentes

El colon y el recto son frecuentemente afectados por tumores benignos y malignos. Los tumores ms importantes y frecuentes son los derivados del epitelio intestinal, que originan adenomas y carcinomas del colon. Los plipos hiperplsicos son pequeas lesiones planas y plidas, normalmente de 5 mm de dimetro, que aparecen generalmente en recto y colon sigmoide. Se consideran un fenmeno regenerativo y no son neoplsicos. Los plipos hamartomatosos aparecen en nios y adolescentes.
Los adenomas del intestino grueso aparecen en forma de plipos

Los adenomas derivados del epitelio glandular del intestino grueso se manifiestan en forma de tres tipos de plipo (fig. 11.11), clasificados como tubular, velloso y tubulovelloso. Estos plipos son importantes porque con frecuencia degeneran en carcinoma. Hay muchos datos que sugieren que la mayora de los carcinomas del colon se forman sobre adenomas previos y que la progresin de adenoma a carcinoma es la base de la secuencia plipo-cncer para el desarrollo del carcinoma del colon. El riesgo de transformacin maligna es mayor silos plipos son de gran tamao.
231
11. TUBOS DIGESTIVO

Hay adenomas colnicos espordicos y hereditarios
La incidencia de adenomas espordicos aumenta con la edad, hecho que se supone relacionado con agentes ambientales consumidos con la dieta. Pueden manifestarse por cualquiera de 105 tipos de adenoma descritos (fig. 11.11). Los adenomas familiares aparecen en la poliposis adenomatosa familiar (PAF), una entidad autosmica dominante secundaria a la mutacin de un gen supresor tumoral denominado gen APC (siglas de adenomatous polyposis coli o poliposis adenomatosa del colon). Los pacientes desarrollan innumerables adenomas en el intestino grueso a partir de los 25 aos, con un riesgo del 100% de desarrollar carcinoma del colon antes de los 45 aos (fig. 11.12). Otros sndromes de poliposis hereditaria se recogen en la figura 11.13. prdida de sangre (hemorragia aguda o crnica causantes de anemia). El 50% de los tumores se producen en recto y sigma. El 30% de los tumores se producen en ciego y colon derecho. El 20% de los tumores se producen en colon transverso y descendente.
El adenocarcinoma del colon es frecuente

El carcinoma del colon es la segunda causa ms frecuente de muerte por neoplasia. Estos tumores son adenocarcinomas derivados del epitelio glandular de la mucosa del intestino grueso. La epidemiologa del carcinoma del colon muestra una gran variabilidad geogrfica, que se ha relacionado ms con factores ambientales que genticos de las poblaciones locales. Aunque se ha estudiado con gran inters el papel de grasas, fibras, azcares refinados y cidos biliares, no se ha logrado demostrar de forma concluyente que alguno de ellos tenga importancia en la patogenia del tumor. Los principales factores de riesgo para el desarrollo de un carcinoma son la presencia de plipos adenomatosos espordicos mltiples, colitis ulcerosa y poliposis adenomatosa familiar. El hecho de que los plipos adenomatosos sean una lesin precursora del carcinoma ha hecho que se organicen programas de deteccin en heces de sangre oculta procedente de la ulceracin de los adenomas. La incidencia de carcinoma del colon es mxima entre los 60 y los 70 aos, y mnima en menores de 40 aos. Cuando la enfermedad aparece en individuos jvenes debe sospecharse la existencia de causas predisponentes, como una enfermedad intestinal inflamatoria o un sndrome de poliposis hereditaria. Nombre Poliposis adenomatosa familiar Sndrome Gardner Sntomas clnicos Riesgo de carcinoma
Adenomas en Alto riesgo de colon y recto carcinoma de Adenomas en Alto riesgo de colon, recto e carcinoma intestino delgado Osteomas seos Tumores de partes blandas
Sndrome de Hamartomas en Bajo riesgo de Peutz~Jeghers intestino carcinoma delgado, colon y estmago Lesiones pigmentadas alrededor de la boca Fig. 11.13 Sndromes de poliposis hereditaria. Dado que las heces son lquidas en el lado derecho del colon, un tumor puede crecer en l hasta adquirir gran tamao antes de producir obstruccin. Los carcinomas del lado derecho suelen ser grandes lesiones exofiticas polipoides que crecen hacia la luz intestinal. Los carcinomas del lado izquierdo producen obstruccin precozmente porque las heces son ms slidas. Los tumores del lado izquierdo son de dos tipos principales: carcinomas anulares, pequeos pero que causan estenosis; y tumores ulcerados, que se manifiestan principalmente por hemorragia.
El carcinoma colorrectal presenta varios patrones morfolgicos

Hay varios tipos morfolgicos de carcinoma del colon y el recto bien reconocidos, y que se asocian a diferentes tipos de presentacin clnica. Los principales sntomas iniciales pueden atribuirse a obstruccin (dolor abdominal clico y distensin con vmitos) o a
232
11. TUBOS DIGESTIVO

La figura 11.14 muestra el aspecto macroscpico e histolgico del carcinoma colorrectal. Segn sus caractersticas citolgicas y arquitectnicas, estas lesiones pueden clasificarse en bien diferenciadas o poco diferenciadas. Las lesiones poco diferenciadas, al manifestarse en estadios avanzados, se asocian a un peor pronstico. Las lesiones que estimulan una respuesta inflamatoria linfocitaria intensa en el borde invasivo del tumor parecen tener mejor pronstico que las lesiones sin ninguna respuesta. La diseminacin del carcinoma del colon sigue tres vas principales: diseminacin local, a lo largo de la pared intestinal, donde puede invadir la serosa de otras asas intestinales o de la vejiga; diseminacin linftica a los ganglios de drenaje, y diseminacin hematgena a hgado y otros lugares, como pulmn. El carcinoma infiltrante del colon es un tipo infrecuente, compuesto por clulas en anillo de sello, y es prcticamente idntico al que aparece en el estmago. A menudo se encuentra este tipo de carcinomas en los tumores relacionados con la enfermedad intestinal inflamatoria. modificacin del sistema de clasificacin propuesto inicialmente para el carcinoma del recto por Dukes (fig. 11.15). Tras la extirpacin quirrgica es especialmente importante determinar silos bordes de reseccin estn libres de tumor, y especialmente si hay extensin lateral del carcinoma a la pared de la pelvis o a estructuras adyacentes, y que va unida a un peor pronstico.
Patologa molecular de las neoplasias epiteliales del colon

Como en muchos tumores, se ha identificado una secuencia de fenmenos moleculares en oncogenes que parecen tener relacin con la progresin de las lesiones de adenomas a carcinomas invasivos. Los adenomas muestran pocas alteraciones moleculares, mientras que los carcinomas avanzados presentan muchas alteraciones oncognicas: Activacin de K-ras en el cromosoma 12. Prdida del gen APC en el cromosoma 5. Prdida de p53 en el cromosoma 17. Prdida del gen DCC (deleted in colon cancer o ausente en el cncer de colon), un gen supresor tumoral, en el cromosoma 18.
El gen APC se pierde en muchos carcinomas espordicos, aunque es el defecto primario en los casos asociados con adenomatosis familiar del colon (pg. 231).
Tumores neuroendocrinos pueden aparecer en todo el tubo digestivo

Los tumores derivados de las clulas neuroendocrinas del tubo digestivo (tumores carcinoides) son ms frecuentes en apndice e intestino delgado, pero tambin se dan en estmago, colon, recto y esfago. El comportamiento biolgico de cada tumor parece ser diferente segn su localizacin. Las lesiones de intestino delgado, colon y estmago son de crecimiento lento y su malignidad es de bajo grado {fig. 11.16). Algunas son multicntricas. Estos tumores forman masas parietales o intramucosas amarillentas y las metstasis suelen producirse por va portal en el hgado. Las lesiones de recto y apndice no metastatizan casi nunca, y estn formadas por ndulos tumorales de tejido firme amarillento.
El pronstico del carcinoma del colon depende del estadio

El pronstico del carcinoma del colon depende del estadio de la enfermedad, que se establece segn una
Una pequea proporcin de las lesiones esofgicas aparecen en forma de carcinomas anaplsicos de clulas pequeas, histolgicamente idnticos al carcinoma de clulas de avena del pulmn.
233
11. TUBOS DIGESTIVO
234
11. TUBOS DIGESTIVO

Dependiendo de la naturaleza de las clulas neuroendocrinas del tumor, los pacientes pueden desarrollar un sndrome producido por secrecin hormonal. Algunos de estos tumores segregan 5hidroxitriptamina (5-HT), y su producto de degradacin, el cido 5-hidroxiindolactico (5-HIIA), puede detectarse en la orina en cantidades excesivas. Las metstasis hepticas pueden producir un sndrome carcinoide, con sntomas secundarios a la secrecin excesiva de 5-HT (sobre todo, enrojecimiento facial, broncoespasmo y diarrea). Los tumores secretores de gastrina pueden estimular una secrecin excesiva de cido gstrico y provocar una lcera pptica (sndrome de Zollinger-Ellison).
ENFERMEDADES VASCULARES DEL INTESTINO

Las enfermedades vasculares del intestino puede afectar al delgado y al grueso
La interrupcin del riego sanguneo del intestino delgado es frecuente, sobre todo en ancianos con aterosclerosis intensa. La oclusin arterial puede deberse a: Embolismo a partir de trombosis intracardiacas. Trombos murales tras infarto de miocardio, vegetaciones trombticas en las vlvulas mitral o artica, o trombosis auricular izquierda. Los mbolos se detienen en la arteria mesentrica superior, que riega todo el intestino delgado, excepto la primera parte del duodeno. La extensin del infarto intestinal depende de si la oclusin afecta a una rama proximal o distal (fig. 11.17). Trombosis de una arteria mesentrica con aterosclerosis intensa. Es menos frecuente que la oclusin emblica pero, cuando se produce, suele localizarse en la parte proximal de la arteria mesentrica superior, poco despus de su origen en la aorta; en este caso, el infarto del intestino delgado es extenso y habitualmente letal. Infarto venoso secundario a estrangulamiento. El infarto venoso se debe a la oclusin de las venas de pared fina que drenan la sangre del intestino delgado y suele deberse a presin extrnseca. El intestino se llena de sangre venosa que no puede drenarse; esto, a su vez, impide la entrada de sangre arterial oxigenada, por lo que se produce una necrosis isqumica de la pared intestinal. En el intestino delgado este tipo de infarto venoso se debe al estrangulamiento de un asa intestinal en un saco herniario estrecho (fig. 11.18), a intususcepcin o, en ocasiones, a un vlvulo. En el vlvulo, un asa intestinal gira sobre s misma, generalmente en relacin con adherencias peritoneales fibrosas que, a su vez, son consecuencia de ciruga abdominal previa.
La enterocolitis neonatal necrotizante se estudia en la pgina 240.
En el colon, la isquemia aguda suele deberse a un vlvulo, sobre todo en el sigma, donde hay una gran asa sigmoide que gira sobre si misma y produce torsin del mesenterio; el vlvulo del ciego suele ser secundario a hipermovilidad de este segmento intestinal (fig. 11.19).
235
11. TUBOS DIGESTIVO

La isquemia crnica del intestino grueso es ms frecuente en ancianos, pero afecta en ocasiones a jvenes. La prdida de la mucosa por isquemia produce ulceracin en la fase aguda y la cicatrizacin provoca fibrosis submucosa y rotura de las fibras de la capa muscular de la mucosa. Generalmente existe un infiltrado inflamatorio crnico en la submucosa, en el que son frecuentes los macrfagos cargados con hemosiderina. Estos rasgos forman la entidad conocida como colitis isqumica. La fibrosis en la zona isqumica puede producir estenosis. La localizacin ms frecuente es alrededor del ngulo esplnico, donde se superponen varios territorios vasculares. En el sndrome del prolapso mucoso o sndrome de la ulcera solitaria puede producirse una isquemia localizada de la mucosa rectal. El prolapso de la mucosa a travs del esfnter anal es el que provoca la lesin squmica de la mucosa. obstruir el intestino grueso y simular el aspecto de un carcinoma del colon en las pruebas de imagen. La patogenia de la enfermedad diverticular se ha relacionado con una presin intraluminal anormalmente elevada en el colon, secundaria a contractilidad anormal de la muscular propia. La contractilidad anormal es la responsable de la hipertrofia muscular. La mucosa se hernia en las zonas por donde los vasos sanguneos que irrigan el colon atraviesan la muscular propia, a lo largo de las lneas que hay entre las tenias del colon (capas musculares longitudinales).
La angiodisplasia es una causa de gran hemorragia intestinal

La angiodisplasia es una enfermedad en la que aparecen conductos vasculares anormales en la submucosa del intestino grueso. Se observa en ancianos y es una causa de hemorragia intestinal oculta o masiva. El diagnstico clnico se basa en la sospecha y se confirma mediante la angiografa. Para su curacin es necesario resecar quirrgicamente el segmento intestinal afecto y para el diagnstico anatomopatolgico sirve de ayuda el estudio radiolgico de las muestras tras perfusin de los vasos con un contraste.
ENFERMEDADES POR MOVILIDAD INTESTINAL ANORMAL

En la enfermedad diverticular se producen divertculos de la mucosa en el colon distal
La enfermedad diverticular provoca herniacin de la mucosa del colon a travs de la muscular propia, produciendo divertculos de la luz intestinal. La muscular propia est engrosada (fig. 11.20). Las complicaciones se producen al estancarse el contenido de los divertculos, con inflamacin secundaria. Pueden producirse hemorragias o romperse el divertculo y provocar una peritonitis o un absceso paraclico. Puede producirse una inflamacin crnica, con tabicamiento de una zona de inflamacin por tejido fibroso. La cicatriz resultante y los cambios inflamatorios forman una masa diverticular que puede
La pseudoobstruccin intestinal se debe a una movilidad intestinal defectuosa

La pseudoobstruccin intestinal se manifiesta por dolor y distensin abdominal, y se debe a una movilidad anormal del intestino ms que a una lesin obstructiva orgnica. Las causas primarias, que son raras, se deben a anomalas del msculo liso o de los plexos nerviosos del intestino. Las causas secundarias son frecuentes: conectivopatas, especialmente la esclerodermia, neuropata diabtica y amiloidosis intestinal.
236
11. TUBOS DIGESTIVO

La melanosis coli se asocia al uso crnico de laxantes
Los pacientes que toman laxantes contra el estreimiento desarrollan a veces una coloracin negruzca de la mucosa del intestino grueso, denominada melanosis coli. Histolgicamente consiste en una acumulacin de macrfagos cargados de pigmento en la lmina propia del colon (fig. 11.21). PUNTOS CLAVE: Estenosis del colon Las principales causas de estenosis del colon son: Carcinoma de colon. Enfermedad diverticular. Fibrosis isqumica secundaria a colitis isqumica.
PATOLOGA DEL APNDICE

La apendicitis aguda produce una inflamacin aguda grave del apndice
La apendicitis aguda es una causa frecuente de dolor abdominal. Un factor predisponente es la obstruccin de la luz del rgano, a veces por un fecalito, pero dicha obstruccin no se encuentra en todos los casos. En la figura 11.22 se muestran las fases de la apendicitis aguda.
237
11. TUBOS DIGESTIVO

Las complicaciones de la apendicitis aguda son: Necrosis de la pared del apndice (apendicitis gangrenosa), que provoca una perforacin, con la consiguiente peritonitis generalizada. Afectacin de las asas intestinales adyacentes, que provoca perforacin del intestino delgado. El epipln puede adherirse, restringiendo la peritonitis a la fosa iliaca derecha. La fibrosis y la inflamacin persistente producen una masa en fosa iliaca derecha (masa apendicial). Esto puede resolverse mediante cicatrizacin, por formacin de un absceso que drene hacia la superficie o por perforacin con generalizacin de la peritonitis. La diseminacin de la infeccin por las ramas de la vena porta puede propagarla al hgado; antes, sta era una causa importante de abscesos pimicos portales en el hgado.
ENFERMEDADES DEL CONDUCTO ANAL

El conducto anal, revestido por mucosa epidermoide, suele estar implicado en varios tipos de enfermedad, en muchos casos por extensin desde el recto. Las fisuras anales (roturas de la mucosa con inflamacin crnica) y las fstulas (perforaciones que se extienden desde el ano o el recto) suelen asociarse a enfermedad de Crohn, pero tambin pueden aparecer de forma espontnea. Las infecciones del conducto anal pueden ser resultado de enfermedades de transmisin sexual, sobre todo chancros sifilticos, gonorrea e infecciones amebianas en homosexuales. La infeccin por el papilomavirus humano puede producir condilomas en la piel perianal. Los tumores del conducto anal son generalmente carcinomas epidermoides. Con menor frecuencia aparecen adenocarcinomas y carcinomas de clulas pequeas, que se parecen a los carcinomas de clulas de avena. Las hemorroides, que consisten en dilataciones varicosas de las venas rectales, son muy frecuentes.
Una masa apendicular puede ser causada por diversos procesos patolgicos
Una masa en la regin de la fosa ilaca derecha que afecte a leon, ciego y apndice puede ser causada por diversos procesos pato lgicos. Masa inflamatoria Apendicitis aguda. Infeccin por Yersinia. Infeccin ileocecal por Actinomyces. Tuberculosis ileocecal. Masa tumoral Carcinoma del ciego. Linfoma. Tumor carcinoide.
PATOLOGA DEL PERITONEO

La peritonitis puede ser aguda o crnica
La inflamacin de la cavidad peritoneal (peritonitis) puede ser aguda o crnica. La peritonitis aguda suele deberse a la extensin de procesos inflamatorios a la cavidad abdominal, sobre todo tras perforacin del tubo digestivo. Con menor frecuencia, la peritonitis puede ser una infeccin primaria, sobre todo en pacientes con sndrome nefrtico o cirrosis. Histolgicamente se observa una inflamacin aguda del peritoneo, con exudacin fibrinosa y purulenta. La inflamacin de la serosa del intestino delgado paraliza el tubo digestivo y provoca su dilatacin, lo que se denomina leo. La peritonitis puede quedar localizada por adherencias de asas intestinales entre si y el epipln. La organizacin de la adherencia fibrinosa por el tejido de granulacin provoca adherencias de tejido fibroso. La localizacin de la infeccin en la cavidad peritoneal puede formar abscesos locales, especialmente en los surcos paraclicos y bajo el diafragma (absceso subfrnico). La peritonitis crnica puede deberse a una infeccin tuberculosa. La inflamacin granulomatosa provoca organizacin y fibrosis, con adherencias entre asas intestinales (peritonitis plstica). En pacientes tratados con dilisis peritoneal ambulatoria, puede producirse una peritonitis crnica de bajo grado causada por una flora mixta de grmenes.
El mucocele del apndice se debe a la obstruccin de su luz

Un mucocele del apndice es una dilatacin qustica de la luz del rgano, que contiene moco claro. Se produce una fibrosis de la pared y su revestimiento es sustituido por una capa de clulas caliciformes secreto ras de mucina. Esto se debe al bloqueo del extremo proximal del apndice, generalmente a causa de un episodio previo de apendicitis aguda.
Los tumores del apndice son infrecuentes

El adenocarcinoma del apndice es raro. Sin embargo, no es infrecuente que un adenocarcinoma del ciego se extienda haca la porcin proximal del apndice, lo que puede causar apendicitis aguda en ancianos. Los tumores carcinoides pueden aparecer en el vrtice del apndice y tienen un pronstico excelente, sin dar metstasis casi nunca, sobre todo gracias a su deteccin precoz.
238
11. TUBOS DIGESTIVO

Los tumores peritoneales suelen ser el resultado de una diseminacin metasttica
La cavidad peritoneal suele afectarse por tumores metastsicos diseminados a partir de alguno de los rganos abdominales, sobre todo estmago, ovario, tero y colon. Las metstasis se manifiestan como pequeos ndulos diseminados por el peritoneo, que a menudo provocan engrosamiento del epipln. En casos de carcinoma diseminado secretor de mucina, la cavidad peritoneal puede llenarse de un material mucinoso (pseudomixoma peritoneal). El tumor puede crecer hasta formar ndulos de mayor tamao y producir adherencias entre las asas intestinales, lo que provoca una obstruccin intestinal. La infiltracin del tumor en el peritoneo puede producir tambin acumulacin de liquido en la cavidad peritoneal en forma de ascitis. Los mesoteliomas malignos pueden desarrollarse como tumores malignos primarios del peritoneo. Al igual que en los tumores pleurales (vase pg. 189), un factor predisponente es la exposicin al amianto. El tumor causa un engrosamiento masivo del peritoneo, lo que lleva a obstruccin intestinal y ascitis. Gastrosquisis. Secundaria a un defecto de la pared abdominal anterior que causa protrusin de las vsceras en la cavidad amnitica. La falta de rotacin del intestino tras volver al abdomen, provoca varios tipos de malformacin. En ausencia de rotacin, el intestino delgado se sita a la derecha del abdomen y el colon a la izquierda. Otras alteraciones de la rotacin provocan obstruccin intestinal por retorcimiento del intestino sobre si mismo (vlvulo). Atresia intestinal. Es ms frecuente en el leon, pero tambin se produce en zonas ms proximales como el duodeno. Provoca obstruccin intestinal. Divertculo de Meckel. Se debe a una anomala del saco vitelino (fig. 11.23). Otras alteraciones son la fijacin del leon al ombligo por una banda fibrosa, la formacin de un quiste en esa banda fibrosa o bien la persistencia de una comunicacin entre el leon y el ombligo. Duplicaciones intestinales. Se deben a alteraciones de la tunelizacin del intestino. Existen dos tipos de duplicacin intestinal: duplicaciones quisticas cerradas (ms frecuente) y duplicaciones tubulares comunicantes (muy infrecuente). Ano imperforado. Es ms frecuente en nios que en nias y suele asociarse a otras anomalas. El conducto anal puede terminar en un fondo de saco o, ms a menudo, abrirse a la uretra o a la vagina. Una forma ms frecuente es la agenesia anorrectal, en la cual el recto termina en un fondo de saco por encima del conducto anal, comunicndose a travs de una fstula con la vagina o la uretra. Estos defectos se deben a una separacin defectuosa de la cloaca por el tabique urorrectal.
La acumulacin de lquido en la cavidad peritoneal se denomina ascitis

Las principales causas de ascitis son inflamaciones que provocan peritonitis, neoplasias de la cavidad peritoneal y aumento de trasudacin de lquido a partir de los vasos secundario a hiperten5in del sistema venoso portal. Las principales causas de esta hipertensin son la cirrosis heptica (vase pg. 260), la trombosis venosa portal y la trombosis de la vena heptica (sndrome de Budd-Chiar).
ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES EN LA INFANCIA

Anomalas del desarrollo intestinal
Las malformaciones congnitas ms frecuentes del tracto alimentario son: Atresia esofgica con fstula traqueoesofgica. El tipo ms frecuente es aquel en el que el extremo superior del esfago est intacto pero termina en un fondo de saco (vase fig. 6.7). Existe una zona central de atresia completa y el esfago distal es normal en la unin gastroesofgica, pero se estrecha haca arriba y se comunica con la trquea. Onfalocele. Es el resultado de la falta de retorno del intestino a la cavidad abdominal durante la rotacin normal del intestino medio. El desarrollo completo de todo el intestino fuera de la cavidad abdominal se denomina eventracin.
239
11. TUBOS DIGESTIVO

En nios la estenosis pilrica congnita es un trastorno importante y frecuente del estmago
En la estenosis pilrica, nios recin nacidos, generalmente varones, comienzan con vmitos en escopetazo, a consecuencia de un estrechamiento del ploro secundario a hipertrofia de su esfnter muscular. Afecta a 1 de cada 300 nacidos vivos y se soluciona con la transeccin quirrgica de parte del esfnter pilrico hipertrofiado. invaginacin del leon dentro del ciego. Este tipo es ms frecuente en nios. En los raros casos en adultos casi invariablemente existe una anomala estructural de la pared del intestino delgado que precipita la invaginacin. Son factores predisponentes importantes tumores benignos como leiomioma o lipoma. La zona con lesin estructural es empujada por el peristaltismo hacia el intestino adyacente y se produce su invaginacin. Esto provoca una congestin venosa de la porcin invaginada, con hemorragia mucosa, adems de obstruccin intestinal. Si el intestino permanece invaginado acaba por formarse un infarto de la zona (fig. 11.24).
La enterocolitis necrotizante neonatal es un tipo importante de enfermedad intestinal isqumica

La enterocolitis necrotizante afecta a neonatos y es rpidamente letal si no se trata. Los nios afectados presentan diarrea sanguinolenta y distensin abdominal, a menudo con vmitos. La pared intestinal est engrosada por una congestin intensa y existe ulceracin mucosa superficial extensa. Su patogenia se cree relacionada con una mala perfusin de la mucosa intestinal, seguida de infeccin. Los factores predisponentes son prematuridad, SDRA (vase pg. 174), enfermedad de Hirschsprung (vase pg. 241) y fibrosis qustica con leo meconial.
leo meconial y prolapso rectal son manifestaciones de fibrosis qustica

Una de las manifestaciones ms frecuentes de la fibrosis qustica (vase pg. 191) es el leo meconial, que se da en el 10-20% de los casos. Se debe a que el moco anormalmente viscoso forma una masa en la luz intestinal imposible de expulsar (fig. 11.25). La obstruccin intestinal tambin puede producirse despus del periodo neonatal, principalmente debido a obstruccin por moco denso de la vlvula ileocecal. Otra manifestacin habitual de la fibrosis qustica es el prolapso rectal, que se considera consecuencia de las heces voluminosas producidas por la malabsorcin. Otras manifestaciones gastrointestinales de la fibrosis qustica se deben a la alteracin pancretica, que impide la produccin de enzimas digestivas, y dan lugar a malabsorcin.
La intususcepcin se produce al invaginarse un segmento intestinal dentro de otro

La intususcepcin se produce cuando una porcin del intestino se invagina dentro del segmento siguiente. La localizacin ms frecuente es la vlvula ileocecal, con
240
11. TUBOS DIGESTIVO

La enfermedad de Hirschsprung se debe a la ausencia del plexo mientrico normal en la pared intestinal
En la enfermedad de Hirschsprung la movilidad intestinal est alterada debido a la ausencia del plexo mientrico normal. El defecto afecta siempre al recto y puede extenderse a lo largo de un trecho variable del intestino. Algunos casos afectan slo a un pequeo segmento del recto, otros al segmento rectosigmoide y, en casos raros, puede haber una aganglionosis intestinal colnica o total. Macroscpicamente el segmento intestinal con inervacin anormal est estrechado, mientras que el intestino proximal est dilatado y muestra hipertrofia de las capas musculares. Esta enfermedad suele manifestarse en la primera infancia en forma de falta de expulsin de meconio o, ms adelante, de estreimiento persistente. El diagnstico se realiza mediante biopsia de la mucosa rectal (fig. 11.26). Una forma de la enfermedad es causada por mutaciones en el oncogn RET del cromosoma 10. Otra est ligada a mutaciones en el gen de la endotelina-receptor B del cromosoma 13. Los raros casos de movilidad intestinal anormal en la infancia se deben a anomalas primarias del msculo liso visceral (miopatas viscerales) o de los axones viscerales (neuropatas viscerales).
241
12. HGADO, VAS BILIARES Y PNCREAS
12
HGADO, VAS BILIARES Y PNCREAS
ENFERMEDADES DEL HGADO
Entre los distintos hepatocitos del lobulillo heptico hay diferencias funcionales
No todos los hepatocitos son iguales. Segn la parte del lobulillo heptico en que se encuentran poseen diferentes propiedades metablicas, y son vulnerables a diferentes procesos patolgicos. hepatocitos de esta zona central tambin presentan niveles bajos de enzimas oxidativas, pero niveles altos de esterasas que generan sustancias intermediarias del metabolismo. Estas son vulnerables a ciertas toxinas, como, por ejemplo, el paracetamol. Por el contrario, los hepatocitos de la periferia del lobulillo (zona 1 del acino) estn bien irrigados y resisten la lesin producida por hipoperfusin. Adems, estos hepatocitos no son daados por ciertos agentes, ya que carecen de las enzimas que convierten a aquellos en intermediarios txicos.
PUNTOS CLAVE: Principales funciones del hgado Metabolismo de los carbohidratos. El hgado es un lugar de almacenamiento de glucgeno y una fuente importante de glucosa plasmtica. Metabolismo graso. El hgado es fundamental para la conversin de las grasas dietticas en lipoprotenas, que pasan a la sangre y se metabolizan en la periferia. Metabolismo proteico. El hgado es un lugar importante de sntesis proteica, especialmente de protenas plasmticas. Las ms importantes son albmina, factores de la coagulacin, protenas transportadoras de hierro y cobre, y ciertas protenas de fase aguda. El hgado es un lugar importante de catabolismo proteico con generacin de urea. Varios de los signos y sntomas de la hepatopata crnica reflejan una sin tesis insuficiente de estas protenas sricas vitales. Sntesis de bilis. El hgado segrega bilis, que contiene bilirrubina, colesterol, electrlitos y sales biliares. En diversas enfermedades, el metabolismo anormal de la bilis produce ictericia. Depsito. En el hgado se almacena glucgeno, hierro, cobre y vitaminas liposolubles, formando depsitos que pueden ser excesivos en algunas enfermedades. Destoxificacin. El hgado destoxifica muchos metabolitos, especialmente compuestos nitrogenados, hormonas y frmacos.
Las hepatopatas se presentan segn cuatro entidades clnicas principales

Las principales causas de hepatopata son toxinas (alcohol y frmacos), infecciones (virus, bacterias, parsitos), trastornos vasculares y de la excrecin biliar, y tumores (primarios o metastsicos). La enfermedad resultante se manifiesta en forma de cuatro entidades clnicas principales. La hepatitis aguda se produce en procesos que causan necrosis de los hepatocitos, con inflamacin asociada, y la hepatitis crnica se produce cuando la inflamacin de los hepatocitos es continua, lo que puede deberse a muchas causas y a menudo provoca fibrosis. La lesin de los conductos biliares intrahepticos o extrahepticos produce colestasis. Un resultado final comn de la destruccin hepatocitaria prolongada por cualquier causa es la aparicin de una cirrosis, en la cual el hgado desarrolla fibrosis extensa asociada a ndulos de hepatocitos regenerados. El desarrollo de esta respuesta distorsiona la arquitectura heptica y aumenta la presin retrgrada en los vasos portales (hipertensin portal) (vase pg. 248). Las enfermedades del hgado suelen alterar sus principales funciones, con ictericia y prdida de su funcin de sntesis y de destoxificacin.
Los hepatocitos del centro del lobulillo (zona 3 del acino) son irrigados por sangre relativamente pobre en oxgeno y son ms vulnerables a lesiones por hipoxia o hipoperfusin. Los
242

La insuficiencia heptica aguda produce ictericia, coma y ditesis hemorrgica
La insuficiencia heptica aguda, que se produce cuando se han lesionado la mayora de los hepatocitos de modo que la funcin heptica est gravemente afectada, aparece en tres situaciones clnicas principales (fig. 12.1): Tras lesin hepatocitaria grave, por ejemplo, a consecuencia de necrosis extensa o lesin metablica de los hepatocitos. Tras un shock sistmico intenso como parte de un fallo multiorgnico, junto con SDRA e insuficiencia renal aguda. Como agudizacin de una hepatopata crnica, generalmente por hepatitis crnica (vase pg. 254) o cirrosis (vase pg. 259). PUNTOS CLAVE: Metabolismo de la bilirrubina La bilirrubina se forma a partir de la degradacin de la hemoglobina, tras pasar sangre del bazo al hgado directamente a travs de la vena esplnica y la vena porta. La bilirrubina no conjugada est unida a la albmina (no puede ser excretada por la orina) y circula hasta el hgado, donde normalmente es incorporada y conjugada con cido glucurnico. La bilirrubina conjugada (hidrosoluble) es excretada con la bilis al intestino. En el intestino distal hay bacterias que rompen los conjugados y producen urobilingeno, del cual la mayora se elimina con las heces. No obstante, un 20% se reabsorbe a la sangre y el hgado vuelve a excretarlo (recirculacin enteroheptica). Una cantidad muy pequea del urobilingeno reabsorbido es excretada con la orina. La bilirrubina no conjugada es liposoluble. Por tanto es peligrosa si sus niveles san guineos son elevados, ya que puede entrar en el cerebro de los lactantes y daarlo (kernicterus).
La insuficiencia heptica aguda es una enfermedad potencialmente le-tal, de la que mueren un 80% de los pacientes. Las caractersticas de la insuficiencia heptica aguda se muestran en la figura 12.2.
ICTERICIA
La ictericia se debe a anomalas del metabolismo y la excrecin de la bilirrubina
El metabolismo normal de la bilirrubina se expone en el cuadro de Puntos clave de la derecha. Las anomalas del metabolismo o excrecin de la bilis dan lugar a ictericia. La ictericia bioqumica puede definirse como un aumento del nivel plasmtico de bilirrubina por encima de las cifras normales de 10-24 mol/l (1,2 mg/dl). La ictericia clnica es evidente cuando los niveles son superiores a 50 mol/l (2,5 mg/dl) y se manifiesta por una coloracin amarillenta de piel y escleras. Diferentes laboratorios pueden tener diferentes sistemas de referencia.
243

La ictericia se divide bioqumicamente en conjugada y no conjugada
La ictericia puede deberse a una alteracin del metabolismo de la bilirrubina a distintos niveles. Puede dividirse en dos tipos bioqumicos principales. En la hiperbilirrubinemia no conjugada existe un exceso de bilirrubina no conjugada en la sangre. Los trastornos que producen este tipo de enfermedad son principalmente la generacin excesiva de bilirrubina o un metabolismo hepatocitario anormal. En ella, los niveles sanguneos raramente superan los 100 mol/l. Muchos trastornos originan el tipo de ictericia conocido como hiperbilirrubinemia conjugada, en el que existe un exceso de bilirrubina conjugada en la sangre. La causa ms frecuente es la obstruccin de la secrecin biliar. Las enfermedades que causan una lesin generalizada de los hepatocitos producen una hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada, ya que el principal paso restrictivo del metabolismo de la bilirrubina es la excrecin por los canalculos ms que la conjugacin. Los niveles suelen superar los 100 mol/l. producida por un defecto de la conjugacin heptica de la bilirrubina. A una de sus formas, que es autosmica dominante, se la denomina sndrome de Gilbert. Probablemente se trata de una entidad heterognea y no se ha identificado el defecto metablico concreto. Los niveles de bilirrubina pueden aumentar en presencia de enfermedades intercurrentes, pero el hgado es estructuralmente normal. Las alteraciones de la conjugacin de la bilirrubina son tambin frecuentes en neonatos, ya que la actividad de la enzima glucuroniltransferasa es baja en las dos primeras semanas de la vida (ictericia neonatal) (vase pg. 265). Una ausencia hereditaria de actividad de la glucuroniltransferasa existe en el sndrome de Crigler-Najjar.
La disminucin del transporte de bilirrubina conjugada produce hiperbilirrubinemia conjugada y se debe principalmente a obstruccin biliar
La secrecin o excrecin anormal de bilirrubina conjugada provoca una acumulacin de bilirrubina conjugada en la sangre. Los principales sntomas clnicos, cuya combinacin se conoce tambin como ictericia colesttica u obstructiva, son: Ictericia. Ausencia de bilis en las heces, que son por tanto claras. Alteracin de la absorcin de las grasas (con aparicin de esteatorrea) y, como consecuencia, alteracin de la absorcin de vitamina K. Prurito por depsito de sales biliares. La orina contiene bilirrubina (orina oscura), ya que la bilirrubina conjugada es soluble en agua y puede excretarse.
La generacin excesiva de bilirrubina es la causa ms importante de hiperbilirrubinemia no conjugada

El aumento de la generacin de bilirrubina se debe a una destruccin excesiva de eritrocitos, cuyas causas principales son: anemias hemolticas (vase pg. 288); reabsorcin de hematomas grandes, y formacin anormal de eritrocitos (diseritropoyesis), que se produce en las anemias megaloblsticas y sideroblsticas (vase pg. 288). La cantidad de bilirrubina generada supera a la capacidad del hgado para conjugara y excretara. La bilirrubina circulante en la sangre es no conjugada, va unida a la albmina y no aparece en la orina. La cantidad de bilirrubina conjugada excretada al intestino aumenta por un incremento de la carga; una parte se reabsorbe en forma de urobilingeno y ste se excreta en gran cantidad con la orina. La disminucin de la captacin de bilirrubina por los hepatocitos tambin puede producir hiperbilirrubinemia no conjugada. Esto ocurre en lesiones hepatocitarias generalizadas, pero contribuye menos a la ictericia que la falta de excrecin de bilirrubina conjugada. Frmacos como la rifampicina interfieren con la captacin de bilirrubina.
Existen dos tipos principales de causas de hiperbilirrubinemia conjugada, como se indica en la figura 12.3. Causes intrahepticas Defectos enzimticos hereditarios (sndromes de Dubin-Johnson y de Rotor) Frmacos que provocan colostasis intraheptica Colestasis asociada al embarazo Lesin hepatocelular Obstruccin extraheptica de las vas bitares Clculos biliares (vase pg. 265) Estenosis secundarias a inflamacin o fibrosis Carcinoma del pncreas (vase pg. 270) Compresin de las vas biliares por masas extrnsecas, como ganglios linfticos engrosados Fig. 12.3 causas de hiperbilirrubinemia conjugada.
Muchas personas presentan alteraciones de la conjugacin de la bilirrubina

Entre el 5 y el 10% de la poblacin presenta una hiperbilirrubinemia no conjugada leve hereditaria
244
EL HGADO ENFERMO El hgado tiene un nmero limitado de respuestas en caso de lesin

Tras una lesin heptica pueden identificarse varios tipos de alteraciones histolgicas, que son el resultado de un nmero limitado de respuestas patolgicas ante dicha lesin. Puede haber transformacin grasa, colestasis, necrosis hepatocitaria, fibrosis o depsitos de materiales anormales. El diagnstico histolgico de las hepatopatas exige valorar estas alteraciones y correlacionaras con los datos clnicos y las pruebas bioqumicas (fig. 12.4).
La transformacin grasa suele deberse a sobrecargas metablicas y al alcohol

La transformacin grasa es una respuesta habitual del hgado frente a diversos estmulos lesivos (fig. 12.5). (Los trastornos metablicos ya han sido estudiados, vase pg. 28.) Las principales causas son: Estrs metablico, por ejemplo, hipoxia, kwashiorkor (vase pg. 120) y diabetes mellitus (vase pg. 504). Toxinas (la ms frecuente es el alcohol, vase pg. 256) y reacciones farmacolgicas infrecuentes. Sndrome de Reye (vase pg. 265), que produce transformacin grasa microvesicular extensa. Hgado graso del embarazo.
245

La colestasis puede ser intraheptico o extraheptico de origen
biliares intrahepticas (fig. 12.6). Dado que suelen ser tratadas por internistas, estas enfermedades suelen agruparse como ictericia mdica. En este tipo se reconocen alteraciones en la biopsia heptica (fig. 12.7). La colestasis extraheptica se debe a la obstruccin de las vas biliares extrahepticas, por lo que la estudiaremos junto con las enfermedades de las vas biliares. Dado que muchas de las enfermedades responsables son subsidiarias de tratamiento quirrgico, este tipo de problemas suelen considerarse como ictericia quirrgica. La obstruccin extraheptica produce alteraciones evidentes en el hgado (fig. 12.8).
Muchas de las enfermedades que originan hiperbirrubinemia conjugada provocan tambin colestasis. Clnicamente sta se caracteriza por hiperbilirrubinemia conjugada y un gran aumento de los niveles sricos de fosfatasa alcalina, una enzima localizada normalmente en las membranas celulares de los canalculos biliares. Se han observado dos grupos. La colestasis intraheptica se debe a enfermedades que afectan a la secrecin de bilis por el hgado, debido a anomalas de los hepatocitos o de los canalculos biliares, o a una enfermedad de las vas
246

funcin heptica. En casos de lesin crnica repetida, la regeneracin puede distorsionarse con fibrosis, provocando una cirrosis (vase pg. 259). En otros casos puede aparecer una hiperplasia nodular.
Las clulas de Ito son las precursoras de las clulas secretoras de colgeno en la fibrosis heptica
El desarrollo de fibrosis es una complicacin importante de varias hepatopatas y uno de los rasgos caractersticos de la cirrosis. Se cree que factores de crecimiento, producidos por respuestas inflamatorias, estimulan la proliferacin de clulas mesenquimales hepticas y su diferenciacin a fibroblastos secretores de colgeno. Las clulas mesenquimales implicadas son las normalmente poco llamativas clulas de Ito, que acumulan grasa y estn localizadas en el espacio de Disse.
La necrosis de los hepatocitos puede adoptar varios patrones

Hay seis patrones principales de necrosis hepatocitaria, que pueden ser relacionados con la causa de la lesin heptica. 1. En varias enfermedades mueren hepatocitos aislados por un proceso de apoptosis. Los hepatocitos muertos forman estructuras retradas muy eosinfilas conocidas como cuerpos de Councilman (vase fig. 12.16). La muerte de hepatocitos dispersos en todo el lobulillo, tanto aisladamente como en pequeos grupos (necrosis punteada) de unas 25 clulas se observa en lesiones txicas e infecciones virales. La muerte de hepatocitos slo en algunas zonas (necrosis zonal) es tpica de algunas enfermedades. Por ejemplo, la intoxicacin por paracetamol afecta a la zona cetrolobulillar (zona 3) (fig. 12.9) y la intoxicacin por fsforo a la zona periportal (zona 1). La necrosis progresiva se refiere a la muerte de hepatocitos dispersos adyacentes al tejido conectivo del tracto portal. Este patrn es caracterstico de la hepatitis crnica activa. Los patrones de necrosis extensa que forman puentes entre las venas centrales o entre los espacios porta y las venas centrales se denomina necrosis en puente. La necrosis masiva describe una necrosis de la mayora de los hepatocitos. Se produce en lesiones hepticas fulminantes y en algunos casos de lesin viral o txica.
El hgado puede estar implicado en varias enfermedades de depsito

El hgado almacena varias sustancias que pueden convertirse en patolgicas en algunas enfermedades. En la hemocromatosis y la hemosiderosis existe un depsito excesivo de hierro, y en la enfermedad de Wilson, un exceso de cobre. Se puede observar un almacenamiento excesivo de productos metablicos en el hgado en algunos de los errores congnitos del metabolismo. En algunas de las enfermedades de depsito de glucgeno se deposita glucgeno (fig. 12.10), y lpidos en trastornos multisistmicos del metabolismo, por ejemplo, la enfermedad de Gaucher y la enfermedad de Niemann-Pick.
2.
3.
4.
5.
6.
Tras la necrosis hepatocitaria se produce una regeneracin de clulas hepticas

Normalmente, el ndice de proliferacin celular en el hgado es muy bajo. Tras una lesin heptica, incluida la hepatectoma parcial, se produce una regeneracin de hepatocitos de modo ordenado para restaurar la
247

ENFERMEDADES VASCULARES DEL HGADO
El hgado recibe sangre a travs de la circulacin arterial (arteria heptica) y la circulacin venosa portal. La sangre sale del hgado tras pasar por los sinusoides a travs de las venas centrales y hepticas, que drenan en la vena cava inferior. Como cualquier componente vascular del hgado puede sufrir enfermedades, pueden presentarse varios sndromes clnicos y patolgicos distintos. la presin venosa portal. Produce hipertensin retrgrada en el lecho vascular portal, con esplenomegalia y ascitis. Se abren nuevos canales entre el sistema portal y el sistema venoso sistmico, en forma de canales venosos varicosos. Las principales localizaciones son el esfago distal, donde aparecen varices esofgicas que pueden ser causa de hemorragias (vase pg. 221); el ombligo, donde los conductos forman una cabeza de medusa; y el ano, donde se conocen como hemorroides. La mejor forma de clasificar las causas de la hipertensin portal es la anatmica, segn el punto de obstruccin al flujo (fig. 12.11). Presinusoidal: bloqueo de los vasos antes de los sinusoides hepticos. Sinusoidal: bloqueo en los sinusoides. Postsinusoidal: bloqueo en las venas centrales, hepticas o vena cava.
El infarto heptico verdadero es raro

El infarto heptico verdadero es raro debido a su doble riego sanguneo y a las ricas anastomosis del flujo sanguneo a travs de los sinusoides. Pueden aparecer infartos verdaderos en cuatro situaciones: Traumatismo quirrgico o ligadura accidental de la arteria heptica. Embolizacin arterial teraputica del hgado o ligadura teraputica de la arteria heptica (realizadas como tratamiento de masas neoplsicas aisladas). Endocarditis bacteriana. Eclampsia. Poliarteritis nodosa.
Las causas ms frecuentes de hipertensin portal son las hepatopatas (sinusoidal)

La hepatopata es la causa ms frecuente de hipertensin portal. La cirrosis produce distorsin y destruccin de la arquitectura vascular heptica. La fibrosis de los espacios porta producida por la esquistosomiasis es una causa importante en reas endmicas. Se habla de hipertensin portal idioptica cuando no se logra encontrar una causa fsica de la obstruccin. Enfermedad poliqustica del hgado.
Las zonas de infarto aparecen como reas de bordes geogrficos de tejido necrtico amarillento.
La insuficiencia cardiaca derecha produce congestin venosa pasiva del hgado

La insuficiencia cardiaca derecha aumenta la presin retrgrada en el sistema venoso sistmico, que se transmite por la vena heptica a las venas centrales y produce un ligero aumento del tamao del hgado. Esto ocurre sobre todo en la insuficiencia valvular tricspide, en la que el hgado es pulstil. Su aspecto macroscpico se describe como hgado de nuez moscada (vase fig. 8.33) y se denomina congestin venosa pasiva crnica. Los sinusoides centrolobulillares se dilatan por la sangre y los hepatocitos centrolobulillares se atrofian. Si la insuficiencia cardiaca derecha se complica con hipotensin arterial, puede producirse una necrosis de los hepatocitos centrolobulillares, con elevacin de las transaminasas sricas.
La hipertensin portal presinusoidal suele deberse a trombosis de la vena porta

La oclusin del sistema venoso portal en cualquier punto por delante de los espacios porta suele deberse a trombosis de la vena porta. Los factores predisponentes son sepsis local, policitemia (vase pg. 291) e hipertensin portal sinusoidal preexistente secundaria a cirrosis. La obstruccin de las ramas intrahepticas produce zonas de infarto venoso, que se observan como zonas congestionadas en forma de cua. Dichas reas se denominan tambin infartos rojos o infartos de Zahn. En circunstancias especiales, el aumento del flujo sanguneo por el sistema venoso portal sobrepasa la capacidad del sistema sinusoidal heptico y produce hipertensin portal. Esto ocurre en algunos casos de esplenomegalia y en algunas malformaciones arteriovenosas de bazo o intestino.
HIPERTENSIN PORTAL La hipertensin portal se debe a obstruccin del flujo sanguneo en el sistema portal
La hipertensin portal es una elevacin mantenida de
248
La hipertensin portal postsinusoidal se debe a enfermedades de las venas hepticas y sus ramas
La hipertensin portal postsinusoidal se debe a enfermedades que obstruyen las venas centrales y las ramas de las venas hepticas. La obstruccin de las venas centrales del hgado se da en varias enfermedades y provoca el desarrollo gradual de hipertensin portal. Por ejemplo, el abuso de alcohol puede provocar obstruccin venosa central con fibrosis, y algunos frmacos citotxicos pueden producir fibrosis centrolobulillar y obstruccin de las venas centrales. La enfermedad venooclusiva del hgado se debe a la ingestin de plantas que contienen alcaloides txicos. stos inicialmente producen fibrosis alrededor de las venas centrales, seguida de obliteracin de esas venas por la fibrosis. Este problema se da en Jamaica y en ciertas zonas de frica, en personas que beben ciertas infusiones de hierbas. La irradiacin heptica tambin puede producir fibrosis de las venas centrales y favorecer el desarrollo de hipertensin portal. La oclusin de la vena heptica principal produce el sndrome de Budd-Chiari. Predisponen a
la trombosis la compresin local de la vena heptica, el carcinoma hepatocelular, la policitemia, el embarazo y el tratamiento anticonceptivo oral con estrgenos. En muchos casos no se halla ningn factor predisponente. Los pacientes desarrollan una enfermedad aguda y grave, con congestin vascular masiva del hgado que causa hipertensin portal aguda e ictericia. Se produce una tumefaccin dolorosa del hgado, con rpida formacin de ascitis. S no se realiza quirrgicamente una anastomosis vascular portosistmica, el paciente muere.
HEPATITIS
Las enfermedades inflamatorias del hgado se denominan hepatitis
La hepatitis, que puede ser aguda o crnica, puede deberse a varias causas, como infecciones virales, trastornos autoinmunes, reacciones farmacolgicas y alcohol. Sea cual sea la causa que produce la hepatitis aguda, las caractersticas clnicas y el aspecto histolgico de la biopsia heptica son siempre similares.
249

Caractersticas clnicas y bioqumicas de la hepatitis aguda
Sntomas: nuseas, anorexia, pirexia leve y malestar general. Signos: puede palparse un hgado aumentado y doloroso. Ictericia una semana despus del comienzo de los sntomas, siendo mxima a los 10 das. Los signos y sntomas suelen ceder en un perodo de 3-8 semanas. Pruebas bioqumicas: la bilirrubina, en su mayor parte conjugada, est muy aumentada; los niveles de alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) estn muy elevados durante la enfermedad, lo que refleja necrosis de clulas hepticas, pero disminuyen con la recuperacin clnica; la albmina srica suele permanecer normal. La fosfatasa alcalina srica puede aumentar ligeramente. Pruebas de coagulacin: pueden alterarse; el tiempo de protrombina en una fase es un indicador sensible de la gravedad de la hepatopata. Tipo clnico Virus Asintomtico (frecuente en A, B, C, D y E la hepatitis A) Hepatitis aguda sin ictericia A, B, C, D y E (hepatitis anictrica) Hepatitis aguda con ictericia A, B, C, D y E (hepatitis ictrica) Necrosis heptica masiva A, B, C, D y E con insuficiencia heptica aguda (raro) Una de las formas de la B, C y D hepatitis crnica (vase pg. 254) Estado de portador crnico B, C y D Fig. 12.12 Evolucin clnica de las hepatitis virales. La histologa heptica muestra signos de hepatitis aguda (vase fig. 12.16) aunque, dado que el diagnstico es evidente a partir de los datos clnicos y virolgicos, generalmente no suele realizarse biopsia heptica.
La infeccin viral es una causa frecuente de hepatitis

Los principales virus de la hepatitis son un grupo de virus hepatotropos. Aunque todos producen hepatitis primaria, no estn relacionados entre s y pertenecen a diferentes clases. Los principales virus son los de las hepatitis A y E (transmitidos por va fecal-oral) y los de las hepatitis B, C y D (transmitidos por va parenteral). Diversos virus no hepatotropos pueden producir tambin hepatitis. La infeccin por un virus de la hepatitis no siempre provoca la enfermedad, aunque produce una serie de sntomas clnicos. Tras la infeccin inicial los pacientes pueden seguir una de las evoluciones indicadas en la figura 12.12.
La hepatitis B se transmite por va parenteral y puede producir hepatopata crnica

El virus de la hepatitis B (VHB) es un virus ADN del grupo hepadna. Este virus es transmitido por sangre, semen y saliva durante el contacto fsico intimo, inoculndose a travs de defectos de la piel o de las membranas mucosas. Por tanto, la hepatitis B puede ser una enfermedad de transmisin sexual. El contagio a travs de transfusiones de sangre es actualmente raro, debido a la seleccin de las donaciones, pero la diseminacin de la enfermedad entre adictos a drogas i.v. al compartir agujas contaminadas es una forma importante de transmisin. Tambin se observa transmisin vertical de madre a hijo. Existen cinco patrones clnicos de infeccin (fig. 12.13). 1. Hepatitis aguda autolimitada. Es frecuente. Los pacientes se recuperan tras sufrir ictericia, malestar general y anorexia, y presentan inmunidad de por vida. Hepatitis aguda fulminante. Es muy rara y produce necrosis masiva de los hepatocitos. Hepatitis crnica. Ocurre en un 5-10% de los casos. Puede progresar a cirrosis o curarse (vase fig. 12.13). Estado de portador asintomtico. (Puede desarrollar ms adelante una hepatitis crnica.) Infeccin asintomtica clnicamente inadvertida. Es una forma subclnica de infeccin, pero puede progresar a hepatitis crnica o convertir al paciente en portador.
La hepatitis A se transmite por va fecal-oral y no produce hepatopata crnica

El virus de la hepatitis A es un enterovirus de ARN del grupo picronavirus. La enfermedad se transmite por va fecal-oral y puede producir pequeas epidemias en guarderas o instituciones. Tambin se puede contraer durante actividades recreativas en aguas contaminadas por aguas residuales o al comer moluscos contaminados. Tras un perodo de incubacin de unas 4 semanas, aparece fiebre, malestar general y anorexia. La ictericia aparece tpicamente una semana ms tarde y dura unas 2 semanas. Los pacientes se recuperan totalmente, con normalizacin de las pruebas de funcin heptica alteradas. Pueden detectarse virus en las heces. Esta enfermedad no produce nunca hepatopata crnica y confiere inmunidad posterior.
2. 3. 4. 5.
250
El virus de la hepatitis D slo produce infeccin en presencia de VHB

El virus de la hepatitis D (VHD) es un virus ARN hepatotrfico. Es un virus defectivo, que requiere la presencia de infeccin por VHB para su ensamblaje. En consecuencia, slo puede producir enfermedad en presencia de infeccin por hepatitis B. Su forma de transmisin es igual que la de la hepatitis B y afecta principalmente a drogadictos y pacientes en dilisis. El VHD es importante porque aumenta la gravedad de la hepatitis crnica y puede predisponer al desarrollo de una hepatitis fulminante. La infeccin puede adquirirse simultneamente con la infeccin por VHB o posteriormente como sobreinfeccin. Se detecta por la presencia de anticuerpos frente a VHD en la sangre.
La importancia de los portadores crnicos es que son pacientes con riesgo de desarrollar un carcinoma hepatocelular. Los portadores de hepatitis B muestran variaciones geogrficas (0,3% en Europa occidental y EE.UU.; 20% en el sudeste asitico). Menos del 10% de los pacientes adultos se convierten en portadores crnicos, pero prcticamente todos los recin nacidos infectados por VHB a partir de la madre sern portadores crnicos, probablemente debido a la inmadurez de la respuesta inmunitaria. Muchas pruebas diagnsticas se basan en la identificacin de subunidades virales (fig. 12.14).
La hepatitis C es clnicamente similar a la hepatitis B

El virus de la hepatitis C es un virus ARN parecido a los flavivirus. Su forma de transmisin es la misma que la de la hepatitis B y es una causa importante de hepatitis postransfusonal. Aunque produce muchos casos de hepatitis aguda espordica, con frecuencia no se logra identificar el origen de la infeccin. El virus de la hepatitis C es el responsable de la inmensa mayora de las infecciones que se denominaban antes hepatitis no A-no B.
251

El perodo de incubacin es de unos 2 meses, y va seguido de hepatitis aguda con fiebre, malestar general, anorexia e ictericia. La mitad de los casos se recuperan tras un perodo de unos 2 meses; en la mitad restante persiste la alteracin de las pruebas de funcin heptica durante ms de un ao, y se desarrolla una hepatitis crnica con fases de remisin y de rebrote. De estos ltimos casos, alrededor de la mitad desarrollar hepatitis crnica activa y muchos progresarn a cirrosis, con riesgo de carcinoma hepatocelular. La figura 12.15 muestra esquemticamente el curso de la enfermedad. causar hepatitis fulminante. No progresa a hepatitis crnica.
La histologa de la hepatitis vrica aguda es similar en todos los tipos

Sea cual sea el virus causante, los signos histolgicos de hepatitis viral aguda son similares (fig. 12.16): Los hepatocitos estn hinchados y pueden morir por apoptosis, formando cuerpos de Councilman eosinfilos. Infiltrado focal del hgado por clulas linfoides, asociado a la necrosis hepatocitaria. Aumento del nmero de clulas linfoides en los espacios porta. La regeneracin hepatocelular produce desestructuracin del lobulillo. Puede verse colestasis leve.
En casos de hepatitis aguda de gran intensidad aparecen puentes de necrosis entre las venas centrales. La clnica suele ser de enfermedad grave pero, si el paciente sobrevive, los hepatocitos se regeneran. En la necrosis masiva fulminante la mayora de las clulas hepticas se necrosan.
La hepatitis E es clnicamente similar a la hepatitis A

La hepatitis E es producida por un virus ARN similar a los calicivirus. Es de transmisin fecal-oral y contamina con frecuencia los abastecimientos de agua, produciendo epidemias de hepatitis aguda autolimitada. Presenta un perodo de incubacin de alrededor de 1 mes y habitualmente provoca una infeccin leve con ictericia. La infeccin en mujeres gestantes puede
252

La hepatitis puede ser producida por otros virus
Adems de los virus hepatotropos especficos, otros virus tambin pueden causar hepatitis. Por ejemplo, la fiebre amarilla es producida por un arbovirus del grupo B, que es endmico en ciertas partes de frica y Centroamrica, y se transmite por la picadura de un mosquito. Su histologa es similar a la de la hepatitis aguda. Tambin pueden producir hepatitis aguda el virus de Epstein-Barr y el citomegalovirus. El virus de la rubola y el del herpes simple pueden causar hepatitis grave en la infancia. Virus ms exticos como Lassa, Ebola y Marburg tambin son causa de hepatitis. Protozoos Amebiasis Entamoeba histolytica Los abscesos amebianos contienen material necrtico que recuerda a la pasta de anchoas. Puede abrirse en el abdomen o perforar el diafragma y producir lesiones torcicas. Produce hepatomegalia. Las clulas de Kupffer estn hiperplsicas y contienen pigmento del paludismo. Hay hepatomegalia. Las clulas de Kupffer contienen Leishmania, que aparece en forma de cuerpos de Donovan. Los huevos de los gusanos producen colangitis en las vas biliares. Los huevos de los gusanos producen fibrosis de las vas biliares. Las duelas colonizan el rbol biliar y producen inflamacin crnica, as como obstruccin biliar. Predisponen a la aparicin de carcinoma de vas biliares. Se forman quistes hepticos que contienen esclices de gusanos en desarrollo.
INFECCIONES NO VIRALES
En el hgado pueden enfermedades parasitarias asentar varias
La infestacin parasitaria del hgado es un problema importante a nivel mundial. Las principales enfermedades se muestran en la figura 12.17.
La infeccin bacteriana del hgado se produce por tres vas principales

La infeccin bacteriana del hgado puede producirse a travs de tres vas principales: Diseminacin ascendente a partir de una colonizacin bacteriana de las vas biliares. Casi siempre existe como predisponente una obstruccin biliar. Infeccin ascendente por las ramas de la vena porta (piemia portal) a partir de un foco sptico abdominal, por ejemplo, absceso por apendicitis complicada (vase pg. 237). Diseminacin sangunea sistmica durante una septicemia. Puede producir insuficiencia heptica aguda grave.
Paludismo
Leishmaniasis visceral
Una complicacin importante de la infeccin bacteriana del hgado es el desarrollo de un absceso heptico (fig. 12.18). Sin tratamiento constituye una enfermedad muy grave, con elevada mortalidad. La infeccin heptica por Leptospira produce la enfermedad de Weil. Provoca fiebre, exantema purprico e insuficiencia renal. El hgado presenta necrosis focal de hepatocitos y colestasis. La sfilis puede afectar al hgado en infecciones congnitas, con formacin de una fibrosis parenquimatosa difusa. En la sfilis terciara puede presentarse una necrosis gomosa (vase pg. 31), que deja cicatrices profundas (hepar lobatum). La infeccin tuberculosa del hgado se produce en casos de tuberculosis miliar (vase pg. 79).
Helmintiasis Ascaridiasis Ascaris lumbricoides Schistosoma Duela heptica Clonorchis sinensis
Hidatidosis Echinococcus granulosus
Fig. 12.11 Enfermedades parasitarias que afectan al hgado.
253

HEPATOPATAS INFLAMATORIAS CRNICAS
La hepatopata destructiva crnica puede ser causada por muchos grmenes diferentes
Varias enfermedades hepticas que se caracterizan por lesin heptica progresiva a lo largo de muchos meses o aos han sido agrupadas como hepatopatas destructivas crnicas. La consecuencia ms importante a largo plazo de estas enfermedades es un proceso que incluye prdida progresiva de hepatocitos, fibrosis (que distorsiona la arquitectura lobullilar normal) y regeneracin de hepatocitos. Cuando este proceso es difuso y progresivo, puede abocar a la cirrosis (vase pg. 259). Las hepatopatas destructivas crnicas pueden dividirse en tres grupos principales (fig. 12.19). tras un episodio de hepatitis aguda. En vez de normalizarse, las pruebas de funcin heptica muestran elevacin continua de los niveles de transaminasas sricas durante ms de 6 meses. Paciente que comienza con sntomas inespecficos como anorexia, malestar general y prdida de peso, y en el que se descubren alteraciones en las pruebas de funcin heptica sugestivas de hepatitis, con elevacin de las cifras de transaminasas. Los estudios descubren una causa de hepatopata (viral, autoinmune o txica/metablica) y, cuando la enfermedad se prolonga durante ms de 6 meses, se realiza una biopsia heptica para establecer el tipo de inflamacin crnica del hgado. Muchos pacientes estn totalmente asintomticos y reciben atencin mdica slo por habrseles detectado VHB o VRC en estudios de rutina, por ejemplo, al donar sangre. Es necesaria la biopsia heptica para determinar el tipo de hepatitis crnica que padecen.
HEPATITIS CRNICAS La hepatitis crnica se define como una inflamacin del hgado que se prolonga durante ms de 6 meses
La hepatitis crnica no es una nica enfermedad, sino un sndrome con numerosas causas. Clnicamente se define por la persistencia de pruebas de funcin heptica anormales y tpicas de hepatitis durante 6 meses. Suele diagnosticarse hepatitis crnica principalmente en tres situaciones: Entidades producidas por infeccin vinal Hepatitis B o C crnica Entidades asociadas a enfermedades autoinmunes Hepatitis crnica autoinmune Cirrosis biliar primaria vase pg. 261) Entidades producidas por lesin txica/metablica de los hepatocitos Alcoholismo Lesin hepatocitaria inducida por frmacos Enfermedad de Wilson Hemocromatosis Deficiencia de 1/antitripsina Fibrosis qustica Glucogenosis de tipo IV Fig. 12.19 Entidades asociadas a hepatopata crnica. Paciente bajo seguimiento mdico (sometido a pruebas de funcin heptica y serologa repetidas)
Hay tres tipos histolgicos de hepatitis crnica

Hay tres tipos principales de hepatitis crnica, con diferente riesgo de desarrollar cirrosis. En la hepatitis crnica activa (HCA), que tambin se conoce como hepatitis crnica agresiva, las alteraciones inflamatorias se asocian a necrosis continua de hepatocitos (fig. 12.20). La principal complicacin de este tipo de hepatitis crnica es el desarrollo de cirrosis. En algunos casos, la necrosis se extiende entre espacios porta contiguos (necrosis en puente) al comienzo de la enfermedad, lo que indica alto riesgo de progresin rpida a cirrosis.
254

En la hepatitis crnica persistente (HCP), la inflamacin se limita a los espacios porta y no se observa necrosis de hepatocitos (fig. 12.21). Generalmente, este tipo de hepatitis crnica no se asocia al desarrollo de fibrosis progresiva o cirrosis. No obstante, algunos pacientes que presentan este tipo de inflamacin y son HBeAg positivos (lo que ndica replicacin viral activa) progresan a hepatitis crnica activa, con seroconversin a positividad de antiHBeAg y desarrollo de cirrosis. En los pacientes con HCP secundaria a infeccin por VHC, la enfermedad tambin puede ser progresiva y acabar en cirrosis. En la hepatitis crnica lobulillar (HCL) existe inflamacin de los espacios porta, con inflamacin parenquimatosa en punteado, pero sin necrosis en sacabocados. Este tipo de hepatitis crnica suele asociarse a etiologa viral. Los casos debidos a infeccin por hepatitis B y positivos para HBeAg pueden desarrollar ms tarde hepatitis crnica activa. Otros casos generalmente no progresan a cirrosis.
Hepatitis crnica - Medicina de laboratorio

Las pruebas de funcin heptica permanecen alteradas en la hepatitis crnica, pero con diferencias caractersticas segn el tipo. Para poder efectuar el (CPH) HCP Fosfatasa alcalina AST y ALT Bilirrubina Albmina Tiempo de protrombina Normal 2-5 veces Normal Normal Normal
diagnstico de un nuevo caso hay que realizar pruebas para enfermedad de Wilson, deficiencia de 1antitripsina, autoanticuerpos (HCA autoinmune y cirrosis biliar primaria, vase pg. 261) y hepatitis vrica. (CLH) HCL Normal o ligeram. 520 veces Ligera o moderad. Normal Puede estar liger. (CAH) HCA Normal o ligeram. 5-30 veces Ligera o moderad. Normal o moderad. A menudo
La hepatitis crnica secundaria a infeccin viral puede progresar a cirrosis

Tras una infeccin por los virus de la hepatitis B o C, una parte de los pacientes desarrolla infeccin viral persistente y hepatitis crnica. Esto ocurre en menos del 10% de los pacientes con hepatitis B y en un 50% de los que padecen hepatitis C. Las pruebas de funcin heptica no se normalizan en un perodo de 6 meses y la biopsia heptica muestra uno de los patrones de hepatitis crnica.
En la infeccin por hepatitis B, los hepatocitos presentan un aspecto tpico en vidrio esmerilado (fig. 12.22). En estos casos puede emplearse la valoracin de HBeAg y anti-HBeAg para predecir el riesgo de cirrosis. Los pacientes HBeAg positivos pueden sufrir conversin de hepatitis crnica persistente o lobulillar a hepatitis crnica activa, y en ellos est justificado un tratamiento antiviral con interfern. Los pacientes con hepatitis crnica activa presentan riesgo de cirrosis. Una complicacin importante de la infeccin crnica por hepatitis B y C es el desarrollo de carcinoma hepatocelular.
255
Algunos pacientes presentan hepatopata crnica avanzada sin antecedentes de hepatitis aguda, pero puede demostrarse la infeccin viral mediante serologa y biopsia heptica. En estos casos se supone que ha habido una infeccin aguda subclnica.
La hepatitis crnica asociada a frmacos debe descartarse a travs de la historia clnica

Ciertos frmacos pueden producir hepatitis crnica, siendo los ms frecuentes metildopa, nitrofurantona y oxifenisatina. Con menor frecuencia lo hacen sulfonamidas, halotano, isoniazida, paracetamol, dantroleno y etretinato. Se han implicado, aunque raramente, muchos otros frmacos, por lo que es importante considerar que cualquier medicamento puede ser causa de una hepatitis crnica. El mecanismo es desconocido, aunque se han sugerido hepatotoxicidad directa y respuestas autoinmunes inducidas. La ingestin de frmacos tambin puede causar otros tipos de hepatopata (vanse pg. 257 y fig. 12.24), entre ellos la necrosis hepatocitaria aguda (vase pg. 247).
La hepatitis crnica autoinmune se asocia a anticuerpos anti-Sm y antinucleares

La hepatitis crnica autoinmune, tambin llamada hepatitis lpica, afecta tpicamente a mujeres de 20 a 40 aos. Se asocia a hipergammaglobulinemia, autoanticuerpos sricos y otros trastornos autoinmunes como tiroiditis, artritis y sndrome de Sjgren. Su etiologa es desconocida y, a pesar de su nombre, no se ha demostrado ningn mecanismo autoinmune. Aunque se detectan anticuerpos antimsculo liso (60% de los casos) y autoanticuerpos antinucleares (40-60% de los casos) en el suero, se cree que no son los responsables de la lesin heptica. Podra jugar algn papel la citotoxicidad mediada por clulas T dirigida frente a autoantgenos situados sobre los hepatocitos. Clnicamente aparece anorexia, malestar general y fatiga de forma insidiosa, y los estudios muestran aumento de bilirrubina, moderada elevacin de las cifras de transaminasas y ligera elevacin de la fosfatasa alcalina. La VSG est aumentada con frecuencia y en algunos casos se observa anemia normocrmica. La enfermedad puede evolucionar con remisiones y recurrencias o progresar inexorablemente haca la cirrosis. Para establecer el diagnstico de hepatitis crnica autoinmune deben excluirse otras causas (p. ej., infeccin viral, hepatopata alcohlica y cirrosis biliar primaria).
HEPATOPATIAS TXICAS El alcohol es la causa ms frecuente de hepatopata crnica

El abuso del alcohol es la causa ms frecuente de hepatopata en los pases occidentales y las mujeres tienen mayor tendencia a padecerla que los hombres. El alcohol es una hepatotoxina y el dao heptico se relaciona con su consumo diario. No existe un lmite inferior de seguridad para la ingesta etlica, aunque se han definido cantidades mximas diarias recomendadas, por debajo de las cuales el riesgo de lesin heptica es reducido (50-60 g por da en hombres; 3040 g por da en mujeres). La toxicidad del etanol se debe probablemente a la generacin de su producto de degradacin metablica, el acetaldehdo.
256

El alcohol produce hgado graso, hepatitis aguda y cirrosis
La agresin alcohlica del hgado puede provocar un hgado graso, en el cual el depsito de grasa en los hepatocitos es reversible con la abstinencia. En la hepatitis alcohlica aguda, la ingestin de gran cantidad de alcohol provoca una verdadera hepatitis, con necrosis focal de hepatocitos. La enfermedad recuerda a una hepatitis viral aguda y las pruebas de funcin heptica muestran cifras elevadas de transaminasas y de -glutamil transpeptidasa (fig. 12.23). Si un paciente con hepatitis alcohlica deja de beber, la inflamacin desaparece sin secuelas. Si contina la ingesta de alcohol, aparece fibrosis alrededor de las venas centrales en respuesta a la necrosis hepatocitaria persistente. El resultado final es una fibrosis heptica que puede progresar a cirrosis. La cirrosis alcohlica afecta a menos del 10% de los alcohlicos crnicos. Aparece tras varios episodios de hepatitis aguda alcohlica o de forma insidiosa, manifestndose slo como una hepatopata terminal (fig. 12.27).
Los frmacos son causa importante y frecuente de hepatopata

Los frmacos son una causa muy frecuente de hepatopata, por lo que una anamnesis farmacolgica cuidadosa es parte fundamental de la valoracin de todo paciente con funcin heptica alterada. Los frmacos hepatotxicos pueden dividirse en dos grupos principales: hepatotoxinas intrnsecas, que dependen de la dosis y son predecibles y responsables de una elevada incidencia de toxicidad heptica; y las hepatotoxinas idiosincrticas, que producen hepatopata en un pequeo porcentaje de los individuos expuestos, por hipersensibilidad o por metabolismo anormal del frmaco. Todos los tipos de enfermedad heptica pueden ser producidos por frmacos, especialmente las formas recogidas en la figura 12.24. En vista de que casi cualquier frmaco puede causar hepatopata, es aconsejable consultar un texto especializado si se relacionan los antecedentes farmacolgicos con el dao heptico.
HEPATOPATAS METABLICAS
La hemocromatosis se debe a un depsito excesivo de hierro en los tejidos
En la hemocromatosis los hepatocitos son daados por una excesiva acumulacin de hierro. Se distinguen dos tipos. hepatopata Frmacos que producen et dao
Transformacin grasa Metotrexato, tetraciclinas, valproato sdico Granulomas hepticos Hepatitis aguda Hepatitis crnica Colestasis Sulfonamidas, alopurinol Isoniazida, halotano Isoniazida, metildopa Esteroides, clorpromazina
Oclusin de la vena Frmacos citotxicos central Tumores Anticonceptivos orales (adenomas) Esteroides anabolizantes (carcinomas) Paracetamol
Necrosis aguda
Fig. 12.24 Lesin heptica inducida por frmacos.
257

La hemocromatosis primaria se hereda de forma autosmica dominante y provoca una absorcin excesiva de hierro a partir del intestino. El gen se localiza en el cromosoma 6, asociado al locus HLA. El hierro se acumula en forma de hemosiderina en muchos tejidos, entre ellos hgado (fig. 12.25), pncreas, hipfisis, corazn y piel. El depsito heptico de hierro produce la muerte de hepatocitos (posiblemente a travs de la generacin de radicales libres> y conduce a la cirrosis. Su depsito en los islotes pancreticos provoca diabetes mellitus, y en el msculo cardaco da lugar a una miocardiopatia con insuficiencia cardiaca. Macroscpicamente, el hgado y otros tejidos afectados adquieren un tono parduzco debido a la hemosiderina presente en las clulas (hepatocitos, clulas de Kupffer y epitelio biliar en el caso del hgado). El diagnstico puede establecerse por la saturacin extremadamente elevada de transferrina en sangre y la presencia de elevados niveles sricos de hierro y ferritina, y generalmente se confirma mediante biopsia heptica. La hemocromatosis secundaria (tambin denominada hemosiderosis) es el resultado de una acumulacin excesiva de hierro secundaria a otras enfermedades primarias (p. ej., alcoholismo) y a transfusiones de sangre repetidas por enfermedades con alteracin de la formacin de los glbulos rojos, especialmente talasemias (vase pg. 289). La enfermedad de Wilson es una alteracin hereditaria del metabolismo del cobre La enfermedad de Wilson es una causa rara, pero susceptible de tratamiento, de hepatopata crnica destructiva. Se trata de una alteracin autosmica recesiva del metabolismo del cobre que provoca un depsito excesivo de cobre en hgado y cerebro. El defecto consiste en una mutacin del gen de una ATPasa transportadora del cobre. El exceso de cobre en el hgado produce inicialmente un cuadro clnico de hepatitis crnica, con progresin anatomopatolgica a cirrosis. El depsito de cobre en el cerebro produce trastornos psiquitricos, movimientos oculares anormales y trastornos cirrticos similares a los de la enfermedad de Parkinson. El diagnstico puede establecerse por el hallazgo de un nivel bajo de ceruloplasmina, la protena transportadora de cobre en el suero (ya que no es liberada por el hgado). En la biopsia heptica puede demostrarse el exceso de cobre heptico mediante una tincin especial.
Acumulacin de cobre en la enfermedad de Wilson En condiciones normales, el cobre de la dieta es transportada al hgado, donde forma un complejo con la ceruloplasmina y es segregado al plasma. La ceruloplasmina circulante es reutilizada por el hgado en el sistema de endosomas-lisosomas, con nueva excresin de cobre libre a la bilis. En la enfermedad de Wilson el hgado no puede segregar el complejo cobre-ceruloplasmina al plasma, por lo que se acumula en el citoplasma hepatocitario. El cobre libre rebosa a la sangre y se deposita en el cerebro y la crnea (anillos de Kayser-Fleischer).
La deficiencia de 1-antitripsina produce hepatopata crnica y cirrosis

La deficiencia de 1-antitripsina (fig. 12.26) es una causa hereditaria importante de hepatopata crnica, y tambin provoca enfisema panacinar (vase pg. 170). Los individuos afectos no pueden producir 1antitripsina, que es el inhibidor extracelular normal de proteasas.
258

Se conocen muchos alelos de este gen inhibidor de proteasas (Pi), y a cada uno de ellos se le ha asignado una letra. El fenotipo normal se conoce como PiMM. El alelo anormal ms importante se denomina Z. Los heterozigotos (PiZM) presentan un mayor riesgo de lesin pulmonar si fuman, con formacin de enfisema. Los homozigotos (PiZZ) desarrollan enfisema y hepatopata. La enfermedad puede manifestarse en neonatos en forma de hepatitis neonatal (vase pg. 264), aunque sta no es una consecuencia inevitable del genotipo PiZZ. En los adultos, la enfermedad puede descubrirse al investigar la causa de alteraciones de las pruebas de funcin heptica. Esta investigacin puede revelar una hepatitis crnica o una cirrosis (vase fig. 12.27).
CIRROSIS HEPTICA
En la cirrosis, el hgado es sustituido difusamente por ndulos de hepatocitos separados por fibrosis
En la cirrosis, la arquitectura heptica normal est sustituida difusamente por ndulos de hepatocitos regenerados, separados por bandas de fibrosis colgena (fig. 12.27). La cirrosis es una forma irreversible de hepatopata crnica, y constituye la fase final de muchos procesos. Sus tres caractersticas principales son: destruccin hepatocitaria de larga evolucin, inflamacin crnica secundaria a aqulla, que estimula la fibrosis, y regeneracin de hepatocitos con formacin de ndulos.
259

La fibrosis se debe a factores de crecimiento liberados por las clulas inflamatorias, las clulas de Kupffer y los hepatocitos. Las clulas inflamatorias pueden formar parte del proceso patolgico (p. ej., en la hepatitis) o reclutarse en respuesta a la necrosis hepatocitaria. Las clulas de tipo miofibroblstico derivadas de las clulas de Ito, en las que normalmente se almacena la grasa (vase pg. 247), son las responsables de la sntesis de colgeno. (disminucin de la sntesis de protenas, disminucin de la destoxificacin). Alteracin del flujo sanguneo a travs del hgado, lo que conduce a hipertensin portal con todas sus complicaciones (vase pg. 248). Disminucin de la competencia inmunolgica y aumento de la susceptibilidad a la infeccin. Aumento del riesgo de desarrollo de carcinoma hepatocelular. Aumento del riesgo de desarrollo de trombosis de la vena porta.
La cirrosis se clasifica mejor segn la causa de la lesin heptica

La mejor forma de clasificar las cirrosis es por su etiologa. Las principales causas de cirrosis (fig. 12.28) son entidades conocidas por su capacidad para producir necrosis hepatocitaria crnica, con fibrosis y regeneracin. En las primeras clasificaciones se describan dos tipos de cirrosis, segn el tamao de los ndulos regenerativos; los ndulos de la cirrosis micronodular son pequeos, de hasta 3 mm; los ndulos de la cirrosis macronodular son mayores de 3 mm, y llegan hasta los 2 cm. Esta clasificacin tiene poco significado clnico, aunque existe cierta asociacin inconstante con la etiologa. Frecuentes hepatopata alcohlica Criptogentica (no se encuentra ninguna causa pese a los anlisis realizados) Hepatitis crnica por virus de las hepatitis B y C Infrecuentes Hepatitis crnica autoinmune y CBP Obstruccin biliar primaria (cirrosis biliar) Fibrosis qustica Susceptibles de tratamiento aunque infrecuentes Hemocromatosis Enfermedad de Wilson Infrecuentes Deficiencia de 1-antitripsina Galactosemia Glucogenosis de tipo IV Tirosinemia Fig. 12.28 Causas de cirrosis.
Estas consecuencias se manifiestan por una serie de rasgos clnicos caractersticos en un paciente cirrtico tpico fig. 12.29). En la prctica clnica la cirrosis aparece de dos formas. Puede desarrollarse en pacientes sometidos a observacin mdica por una hepatopata crnica conocida (p. ej., hepatitis crnica o hepatopata alcohlica) o puede comenzar como enfermedad terminal, tras evolucionar de forma totalmente subclnica.
Patogenia de la ascitis en la trombosis

La ascitis es una acumulacin de lquido en la cavidad peritoneal (vase pg. 239). La causa ms importante de la ascitis asociada a hipertensin portal es la cirrosis. En ella intervienen tres mecanismos: 1. 2. Aumento de trasudacin de lquido por aumento de la presin hidrosttica en las ramas de la vena porta. Aumento de trasudacin de lquido por disminucin de la presin onctica del plasma (asociada a hipoalbuminemia secundaria a disminucin de la sntesis de albmina por los hepatocitos daados). Retencin de sodio y agua secundaria al estmulo de una retencin renal anormal por mecanismos desconocidos.
3.
En la cirrosis se desarrolla con frecuencia una insuficiencia heptica aguda

En la cirrosis se observan los signos de insuficiencia heptica crnica (vase fig. 12.29), lo que constituye un cuadro clnico bastante estable. Pero es importante saber que los pacientes con insuficiencia heptica crnica pueden sufrir un deterioro brusco de su estado que origine una insuficiencia heptica aguda. Los principales factores de esta evolucin son ingesta alcohlica importante, infecciones intercurrentes, hemorragia gastrointestinal (p. ej., por varices esofgicas), trombosis venosa portal y desarrollo de un carcinoma heptico (vase pg. 263).
La cirrosis produce insuficiencia heptica e hipertensin portal

Las principales consecuencias de la cirrosis son: Reduccin de la funcin hepatocitaria
260

La cirrosis puede ser consecuencia de una obstruccin biliar
La cirrosis biliar es la consecuencia de una obstruccin de larga duracin de las vas biliares, que provoca ictericia obstructiva, necrosis hepatocitaria y fibrosis con ndulos regenerativos. Las principales causas son la cirrosis biliar primaria, la obstruccin no resuelta de las principales vas biliares extrahepticas, tambin denominada cirrosis biliar secundaria, y la colangitis esclerosante (vase pg. 262). Al comenzar la obstruccin biliar se produce edema y expansin de los espacios porta intrahepticos, con fibrosis de stos. La bilis se acumula en los canalculos biliares, que pueden romperse y provocar la muerte de los hepatocitos adyacentes (los denominados infartos biliares). Tras un largo periodo de tiempo, la muerte celular, la regeneracin y la fibrosis dan lugar a una cirrosis. Su incidencia es diez veces mayor en mujeres que en hombres y es una causa importante de hepatopata crnica y cirrosis en mujeres mayores de 50 aos. Clnicamente, en las fases iniciales de la enfermedad los pacientes presentan prurito e hiperbilirrubinemia leve, secundaria a la destruccin inflamatoria de las vas biliares intrahepticas (vase el cuadro azul de la pgina 262). Los pacientes no desarrollan cirrosis verdadera, con fibrosis y ndulos regenerativos hepatocitarios, hasta muchos aos despus. Durante la mayor parte de la enfermedad los pacientes no presentan cambios histolgicos tpicos de cirrosis. Aunque estn implicados fenmenos inmunolgicos, no se conoce la etiologa de la cirrosis biliar primaria. Para evaluar el estadio de la enfermedad se hace una biopsia heptica; en estadios precoces hay obliteracin de los conductos biliares de los espacios porta, asociada a pequeos granulomas. Los espacios porta estn infiltrados por clulas linfoides, con destruccin de los hepatocitos adyacentes, de forma similar a la de la necrosis en sacabocados. Al progresar la enfermedad se produce fibrosis y proliferacin de los pequeos conductos biliares en la periferia de los espacios porta. En estadios avanzados se desarrolla una cirrosis.
La cirrosis biliar primaria se asocia a anticuerpos antimitocondriales

La cirrosis biliar primaria (CBP) se caracteriza por destruccin crnica de las vas biliares intrahepticas.
261

La enfermedad progresa a lo largo de unos diez aos. El tratamiento farmacolgico es ineficaz y suele ser necesario el trasplante heptico. biliares. Predomina en varones y su incidencia mxima se da entre los 25 y los 40 aos. Se asocia a enfermedad inflamatoria intestinal; un 60% de los pacientes con CEP sufren colitis ulcerosa, y alrededor del 5% de los pacientes con colitis ulcerosa desarrollan CEP. No comparte las caractersticas inmunolgicas de la CBP. La CEP afecta a las vas biliares intra y extrahepticas. Los conductos de gran tamao desarrollan estenosis fibrosas con dilatacin segmentara. El estudio radiolgico tras la inyeccin de un contraste en el hgado a travs de las vas biliares (colangiografia retrgrada endoscpica) muestra un aspecto arrosariado de los conductos afectados (fig. 12.30a). Los conductos de tamao medio y los de los espacios porta presentan inflamacin y un patrn de fibrosis concntrica a su alrededor (fig. 12.30b), mientras que los conductos biliares pequeos de los espacios porta son sustituidos por colgeno (conductos biliares evanescentes). Los pacientes desarrollan una ictericia colosttica que progresa a cirrosis a lo largo de unos 10 aos. Existe un mayor riesgo de colangicarcinoma (vase pg. 264).
Cirrosis biliar primaria - Medicina de laboratorio

Fosfatasa alcalina: niveles muy altos (que reflejan alteracin de la va biliar). Bilirrubina: niveles moderadamente elevados (a pesar de los niveles altos de fosfatasa alcalina). AST y ALT: moderadamente elevadas. Albmina: normal. Tiempo de protrombina: puede estar prolongado por malabsorcin de vitamina K. Inmunologa: autoanticuerpos antimitocondriales (ttulo >1:40) en ms del 90% de los casos. Niveles elevados de IgM srica.
La colangitis esclerosante primaria se debe a la inflamacin y la fibrosis de los conductos biliares, y da lugar al desarrollo de una cirrosis
La colangitis esclerosante primaria (CEP) produce ictericia obstructiva progresiva y se caracteriza por inflamacin crnica y fibrosis de los conductos
262

TUMORES HEPTICOS
Los tumores hepticos benignos pueden derivar de varios tipos de clulas
Los tumores benignos del hgado surgen a partir de varios tipos celulares. Muchos deberan considerarse hamartomas ms que neoplasias. Los adenomas hepticos son neoplasias verdaderas que aparecen en forma de ndulos bien delimitados de hasta 20 cm de dimetro. Se forman en mujeres en edad reproductora y son favorecidos por los anticonceptivos orales estrognicos. Su aspecto histolgico se parece mucho al del hgado normal, salvo que no se observan estructuras portales. Estas lesiones originan problemas, al poder romperse y causar una hemorragia intraabdominal. Los adenomas de las vas biliares son muy frecuentes y probablemente sean hamartomas. Aparecen como pequeos ndulos blanquecinos, generalmente por debajo de la cpsula heptica, y estn formados por conductos biliares anormales en un estroma colgeno. Pueden confundirse con metstasis en la laparotoma. Los hemangiomas hepticos son frecuentes. Aparecen bajo la cpsula en forma de lesiones oscuras, casi negras (tpicamente de 2 a 3 cm de dimetro), formadas, histolgicamente, por vasos anormales en un estroma colgeno. tamao y endurecido, con consistencia ptrea a la palpacin. Pulmn, mama, colon y estmago son las localizaciones primarias ms frecuentes de las metstasis hepticas. Muchos otros tumores tambin metastatizan en el hgado, pero con menor frecuencia. Es frecuente la afectacin por tumores del sistema linforreticular, linfomas malignos (vase pg. 274) y tumores malignos de la mdula sea, leucemias (vase pg. 292). Las masas tumorales hepticas pequeas apenas producen manifestaciones clnicas, pero si son extensas comprimen los conductos biliares intrahepticos y provocan ictericia obstructiva (vase pg. 244).
El carcinoma hepatocelular primario es favorecido por la cirrosis, la hepatitis B y las micotoxinas

Los carcinomas primarios de los hepatocitos se denominan carcinomas hepatocelulares, aunque a menudo se les llama hepatomas (fig. 12.31). Los factores predisponentes para su aparicin son cirrosis (sea cual sea su causa), hepatitis B en estado de portador crnico y micotoxinas contaminantes de los alimentos. Por ejemplo, Aspergillus flavus produce una potente toxina que causa fcilmente carcinoma hepatocelular y es un contaminante frecuente de frutos secos y granos almacenados, en pases tropicales. La gran variabilidad geogrfica observada en la incidencia de esta enfermedad (muy elevada en frica y Extremo Oriente) se debe probablemente a los niveles ambientales de micotoxinas y a la elevada prevalencia en ellos de portadores de hepatitis B.
El hgado puede ser afectado por tumores secundarios

El tumor maligno heptico ms frecuente es el tumor metastsico. La diseminacin al hgado se realiza a travs de la sangre, de la vena porta en el caso de los tumores de origen gastrointestinal, o a travs de la circulacin sistmica para otros tumores (vase pg. 39). Clnicamente, el hgado est aumentado de
263

Los niveles sricos de -fetoprotena pueden aumentar en casos de carcinoma hepatocelular y pueden demostrarse mediante anlisis inmunohistoqumico en las clulas tumorales. El pronstico es muy malo, con una supervivencia media de menos de 6 meses a partir del diagnstico. mieloproliferativas (vase pg. 295). Insuficiencia cardiaca (vase pg. 143). Diabetes mellitus: hgado graso y depsitos de glucgeno.
Los hgados trasplantados son propensos al rechazo y a la recidiva de la enfermedad original

El trasplante de hgado es cada vez ms usado para tratar hepatopatas crnicas, especialmente las que han progresado a cirrosis. Tambin se emplea para tratar casos de insuficiencia heptica fulminante secundaria a necrosis hepatocitaria extensa. Las complicaciones patolgicas del trasplante son: rechazo agudo, que afecta al 60% de los pacientes en las primeras semanas (tratable con esteroides), y rechazo crnico, que afecta al 15% de los pacientes durante el primer ao. La destruccin inmunolgica de los conductos biliares intrahepticos y la obliteracin de los vasos intrahepticos conducen a una ictericia colostsica progresiva. Este rechazo no responde a la inmunosupresin. La estenosis de las vas biliares en los lugares de anastomosis tambin pueden complicar el trasplante, y la recurrencia de la enfermedad es frecuente en las hepatitis B y C, y en la cirrosis biliar primaria.
Las enfermedades inflamatorias crnicas de las vas biliares predisponen al desarrollo de un colangiocarcinoma
Los adenocarcinomas del epitelio de las vas biliares intrahepticas se denominan colangiocarcinomas. Hay predisposicin a padecerlo en caso de enfermedades inflamatorias crnicas del rbol biliar intraheptico, sobre todo la colangitis esclerosante (vase pg. 262) y la duela de hgado (vase pg. 253). Macroscpicamente, las lesiones pueden ser aisladas o multifocales y tienen muy mal pronstico, con muerte del paciente antes de los 6 meses a partir del diagnstico.
Los angiosarcomas hepticos se deben a exposicin a agentes ambientales

Derivados del endotelio vascular, los angiosarcomas son tumores extremadamente malignos que aparecen en forma de ndulos hemorrgicos multifocales en el hgado. Hay que destacar que son raros, a menos que haya existido exposicin a thorotrast (un agente de contraste radiolgico empleado hasta los aos 50), cloruro de vinilo monomrico (habitualmente empleado en la industria del plstico para fabricar CPV), arsnico (administrado antiguamente en ciertos tnicos) o esteroides anabolizantes.
HEPATOPATAS INFANTILES
La atresia biliar es una causa de ictericia neonatal
En la atresia biliar se produce una destruccin de las vas biliares que provoca una ictericia grave del recin nacido. Existen dos tipos: Atresia intraheptica, con ausencia de conductos dentro del hgado. Atresia extraheptica, en la cual los principales conductos extrahepticos no son permeables. Se cree que estos sndromes son secundarios a enfermedades inflamatorias intrauterinas, que tambin pueden producir hepatitis neonatal, de la que nos ocupamos a continuacin. La biopsia heptica muestra una llamativa proliferacin de pequeos conductos biliares en los bordes de los espacios porta. Los nios afectados desarrollan una ictericia de gran intensidad. La atresia extraheptica puede tratarse con tcnicas de gran derivacin quirrgica. Los nios con enfermedad grave desarrollan ictericia persistente y cirrosis biliar secundaria.
ENFERMEDADES MULTISISTMICAS TRASPLANTES
El hgado es afectado con frecuencia por enfermedades multisistmicas

La afectacin heptica por enfermedades sistmicas causa con bastante frecuencia hepatomegalia o alteraciones de las pruebas de funcin heptica: Amiloidosis: el hgado puede verse afectado por depsitos de una protena anormal, el amiloide (vase el cap. 23). Sarcoidosis: el hgado es afectado a menudo por la inflamacin granulomatosa en la sarcoidosis sistmica (vase el cap. 23). La hematopoyesis extramedular se produce en el hgado cuando hay desplazamiento de la mdula sea. Esto ocurre sobre todo en las enfermedades
264

La hepatitis neonatal es un sndrome con mltiples causas
La hepatitis neonatal es una entidad clnica con muchas causas y que se manifiesta por ictericia neonatal. Histolgicamente existe lesin hepatocitaria, inflamacin parenquimatosa y, en muchos casos, transformacin de los hepatocitos en clulas gigantes (la llamada hepatitis de clulas gigantes). Sus principales causas son: Idioptica (no se encuentra ninguna causa), que representa el 50% de los casos. Deficiencia de l-antitripsina, responsable de un 30% de los casos (vase pg. 259). Hepatitis viral. Hepatitis secundara a toxoplasma, rubola, citomegalovirus o herpes simple (grupo TORCH). Causas metablicas (galactosemia, intolerancia hereditaria a la fructosa). Atresia biliar extraheptica. Fibrosis heptica congnita. A excepcin de los casos asociados a atresia biliar primaria, que re-quieren una intervencin quirrgica de derivacin biliar, los nios con hepatitis neonatal suelen recuperarse por si solos. de los casos.
El hepatoblastoma es un tumor maligno infantil muy poco frecuente

Los hepatoblastomas son raros tumores malignos infantiles que a menudo ocupan gran parte del hgado. Estn formados por varios tipos celulares, entre ellos clulas de tipo fetal y elementos mesenquimales. La fetoprotena srica est elevada.
ENFERMEDADES DE LA VESCULA BILIAR Y DE LOS CONDUCTOS BILIARES EXTRAHEPTICOS

Litiasis biliar
Los clculos de la vescula biliar y de las vas biliares (colelitiasis) son la causa ms frecuente de enfermedad del rbol biliar. Los clculos se forman a partir de los componentes de la bilis, contienen proporciones variables de colesterol, sales clcicas (fosfatos, carbonatos) y bilirrubina (en forma de bilirrubinato clcico). Aunque se ha observado que la mayora de los clculos poseen varios componentes, se han definido dos tipos principales de clculo segn su componente principal: clculos de colesterol (80% de los casos) y clculos pigmentarios (20% de los casos).
La ictericia en neonatos puede producir una lesin cerebral denominada kernicterus

En el recin nacido, la hiperbilirrubinemia no conjugada puede producir kernicterus. La bilirrubina no conjugada, que es liposoluble, pasa al cerebro y daa las neuronas, sobre todo en los ganglios basales. Los nios afectados desarrollan espasticidad, coreoatetosis y retraso mental. Las causas ms frecuentes son la hemlisis secundaria a incompatibilidad de Rh o la inmadurez funcional de los sistemas enzimticos conjugadores hepticos.
Los clculos de colesterol son fomentados por cambios de la solubilidad del colesterol en la bilis
Aparecen clculos de colesterol (fig. 12.32) en el 20% de las mujeres y el 8% de los hombres, generalmente sin originar problema alguno. Se forman cuando la bilis est sobresaturada de colesterol y las sales biliares son insuficientes para mantenerlo disuelto. En la mayora de los casos no son evidentes las razones de estos cambios.
La fibrosis qustica produce cirrosis en la vida adulta en un 10% de los casos

En la fibrosis qustica (vase pg. 191) los neonatos afectados pueden desarrollar ictericia obstructiva, debido al bloqueo de las vas biliares por una bilis anormalmente viscosa. De los que llegan a la edad adulta, un 10-15% desarrollan hepatopata crnica. Es un tipo de cirrosis biliar secundaria debida a obstruccin crnica de los conductos biliares por bilis viscosa.
El sndrome de Reye se asocia a microvesiculas grasas en los hepatocitos

El sndrome de Reye produce insuficiencia heptica aguda asociada a edema cerebral y encefalopata. Se da en nios y puede ser desencadenado por una infeccin viral precedente o por la administracin de salicilato. Histolgicamente, el hgado presenta degeneracin grasa mcrovesicular. Es letal en un 50%
265

Los principales factores de riesgo para la formacin de clculos de colesterol son: La disminucin de cidos biliares en la bilis, producida por estrgenos o por prdidas intestinales excesivas debido a malabsorcin por enfermedad de Crohn o fibrosis qustica. El aumento del colesterol en la bilis, producido por obesidad, sexo femenino y edad avanzada.
Los clculos biliares pueden obstruir la va biliar y predisponer al desarrollo de carcinomas de la vescula biliar
Ms del 70% de los clculos biliares permanecen clnicamente silentes. Las principales complicaciones clnicas de la colelitiasis se deben a la obstruccin del conducto biliar comn por un clculo. La presencia de clculos en los conductos biliares provoca hipertrofia muscular y engrosamiento de la pared de la vescula biliar (colecistopata obstructiva). Los clculos impactados en el conducto qustico favorecen la inflamacin de la vescula biliar (colecistitis), que puede ser aguda o crnica (vase ms adelante), y los que se forman en los conductos biliares (coledocolitiasis) favorecen la ictericia obstructiva, la colangitis y la pancreatitis aguda. Los clculos de la vescula biliar predisponen al desarrollo de un carcinoma de la vescula biliar (vase pg. 267).
La colesterolosis de la vescula biliar se produce cuando la submucosa de la vescula es infiltrada focalmente por macrfagos cargados de colesterol (fig. 12.33). Esto se acompaa a menudo de formacin de clculos de colesterol, y se cree que es favorecido por las mismas circunstancias que disminuyen la solubilidad del colesterol en la bilis. La comprensin de la patogenia de los clculos de colesterol ha hecho posible un tratamiento mdico con sales biliares por va oral para disolverlos.
El aumento de la secrecin heptica de bilirrubina predispone a la formacin de clculos pigmentarios

Varias situaciones clnicas se asocian al desarrollo de clculos pigmentarios (fig. 12.34), que estn formados principalmente por bilirrubinato clcico, con cantidades menores de otras sales clcicas y mucoproteinas. Es fcil comprender por qu desarrollan clculos pigmentarios los pacientes con destruccin excesiva de glbulos rojos, que generan gran cantidad de bilirrubina conjugada, pero no se conoce la causa de la asociacin entre clculos pigmentarios y cirrosis, infecciones biliares crnicas y reseccin ileal.
Los clculos biliares pueden ser causa de colecistitis aguda

La inflamacin aguda de la vescula biliar origina dolor en el cuadrante superior derecho del abdomen. La vescula afectada est tumefacta, enrojecida y edematosa e, histolgicamente, presenta inflamacin aguda de la pared, con ulceracin epitelial focal. La mayora de los casos se asocian a clculos biliares y a menudo el conducto cstico est obstruido por un clculo. La inflamacin es precipitada por los efectos qumicos de la bilis concentrada en la vescula biliar, pero puede producirse una infeccin secundaria por microorganismos intestinales como Escherichia coli. La infeccin bacteriana primara de la vescula biliar, por ejemplo, por Salmonella, es rara.
266

La colecistitis aguda puede presentarse en pacientes gravemente enfermos en ausencia de clculos biliares, en esos casos se piensa en una diseminacin septicmica de la infeccin. Entre las complicaciones de la colecistitis aguda estn la perforacin intraabdominal (con aparicin de una peritonitis biliar) y la infeccin secundaria que, en casos graves, puede producir empiema en la vescula, cuya luz se llena de pus. vesculas biliares extirpadas muestran engrosamiento muscular y fibrosis sin alteraciones infamatorias, seria ms apropiado considerar esos casos como colecistopata obstructiva. Otros casos se acompaan de infamacin crnica y pueden considerarse como colecistitis crnicas verdaderas. La aparicin de la enfermedad se ha relacionado con anomalas de la contractilidad vesicular (estimulada en presencia de clculos), con lesin qumica directa de la mucosa por la bilis, y con los efectos de episodios repetidos de colecistitis aguda. Los cambios secundarios son una calcificacin extensa de la pared de la vescula (vescula biliar en porcelana) y el desarrollo de un mucocele de la vescula biliar (fig. 12.36).
La colecistitis crnica se asocia a clculos biliares

La colecistitis crnica se debe al efecto crnico de los clculos biliares. Se produce engrosamiento y fibrosis de la pared, con un infiltrado infamatorio variable de mucosa y submucosa (fig. 12.35).
El carcinoma de vescula biliar se asocia con clculos biliares

El carcinoma de la vescula biliar es el tumor ms frecuente de la vescula y suele asociarse a la presencia de clculos biliares y colecistitis crnica. La mayora de los casos se dan en mujeres mayores de 70 aos. La mayora de los tumores se localizan en la zona fndica e, histolgicamente, son adenocarcinomas moderadamente diferenciados (vase fig. 12.37). Su pronstico es malo, con un ndice de supervivencia a los cinco aos inferior al 5%. La infiltracin de estructuras locales, principalmente el hgado, dificulta la ciruga curativa.
La patogenia de la colecistitis crnica es probablemente multifactorial. Dado que muchas
267

La obstruccin de los conductos biliares principales produce ictericia obstructiva
La obstruccin del coldoco suele deberse a un clculo biliar. Otras causas son el carcinoma del pncreas (vase pg. 270), el carcinoma de la ampolla de Vater (vase pg. 230), estenosis fibrosas (a menudo postoperatorias) y el carcinoma de las vas biliares (al que predispone la infamacin crnica y la duela del hgado). Macroscpicamente, los conductos biliares extra e intrahepticos aparecen dilatados, signo clnico de gran importancia que puede detectarse mediante ecografa. El hgado adquiere un color verdoso y aumenta de tamao. Dentro del hgado aparecen signos de colestasis extraheptica (vase la pg. 246) y puede desarrollarse una cirrosis biliar secundaria. Una complicacin importante es la infeccin secundaria, que produce una colangitis ascendente que afecta a los conductos biliares intrahepticos.
ENFERMEDADES EXOCRINO
DEL
PNCREAS
El pncreas exocrino normal ocupa ms del 80% de la glndula. En l se secretan las enzimas digestivas, que llegan al duodeno a travs de los conductos pancreticos. Los defectos del desarrollo del pncreas son raros. Puede haber tejido pancretico heterotpico en la pared de duodeno y estmago, y en el divertculo de Meckel (vase pg. 239).
La pancreatitis aguda produce una necrosis enzimtica de los tejidos

La pancreatitis aguda es una causa importante de dolor abdominal intenso y forma parte del diagnstico diferencial del abdomen agudo. La infamacin aguda intensa y la necrosis del pncreas originan una liberacin de potentes enzimas digestivas, que producen una extensa necrosis tisular enzimtica en la zona, especialmente necrosis grasa (fig. 12.38). Los principales factores que predisponen la pancreatitis han sido resumidos en la figura 12.39 y su patogenia se muestra en la figura 12.40.
268

Una complicacin de la pancreatitis aguda es la conversin del pncreas necrtico en un quiste lleno de lquido serohemtico (seudoquiste pancretico). La mayora de los pacientes con pancreatitis aguda se recuperan clnicamente. En casos graves puede producirse peritonitis qumica y shock, que puede predisponer a un SDRA (vase pg. 173).
Pancreatitis aguda - Medicina de laboratorio

Hemograma completo: leucocitosis neutrfila. Amilasa srica: muy elevada. Albmina srica: disminuye en casos graves, debido a prdidas con el exudado inflamatorio. Calcio srico: disminuye en casos graves, debido a depsito en la grasa necrtica y a las prdidas con el exudado. Glucosa en sangre: hiperglucemia en casos graves, debido a prdida de clulas endocrinas. Fosfatasa alcalina: ligera elevacin por edema y obstruccin de la desembocadura del coldoco. Bilirrubina: ligera elevacin secundaria a edema y obstruccin de la desembocadura del coldoco.
Obstruccin pancreticos Clculos biliares Traumatismos Posquirrgica
mecnica
de
los
conductos
Causas metablicas/txicas Alcohol Frmacos (p. ej., diurticos tiazidicos, azatioprina) Hipercalcemia Hiperlipoproteinemia Vasculares/hipopertusin Aterosclerosis Hipotermia Infecciones Paperas Fig. 12.39 Factores pancreatitis aguda. que predisponen a la
269

La principal causa de pancreatitis crnica es el alcoholismo crnico
La pancreatitis crnica se debe a la inflamacin crnica con fibrosis de la glndula (fig. 12.41). Las cuatro caractersticas anatomopatolgicas de la pancreatitis crnica son inflamacin crnica persistente, cicatrizacin fibrosa, prdida de elementos del parnquima pancretico y estenosis y ectasias de los conductos, con formacin de clculos intrapancreticos. Los pacientes sufren ataques repetidos de dolor abdominal y posteriormente desarrollan malabsorcin (vase pg. 226) y diabetes mellitus, al destruirse el parnquima pancretico. La pancreatitis crnica puede complicarse con episodios de pancreatitis aguda.
La fibrosis qustica produce atrofia pancretica de gran intensidad

En la fibrosis qustica (vase pg. 191), un moco denso obstruye los conductos pancreticos. La obstruccin provoca dilatacin ductal y atrofia de los acinos pancreticos. Con el tiempo se destruyen las porciones exocrina y endocrina del pncreas. Los pacientes desarrollan insuficiencia pancretica con malabsorcin y diabetes mellitus.
TUMORES PANCRETICOS Los tumores benignos del pncreas son raros

Los tumores benignos del pncreas son raros. Los ms frecuentes son los cistoadenomas, que son masas bien delimitadas y formadas por mltiples cavidades qusticas revestidas de un epitelio seroso o mucinoso.
Frecuentes Alcoholismo crnico
Pancreatitis crnica idioptica Infrecuentes Fibrosis qustica Pancreatitis juvenil idioptica Pancreatitis tropical
Representa la mayora de los casos Se forman tapones de protenas en los conductos, que se convierten en clculos. Los conductos se obstruyen, se inflaman y se fibrosan Inicio a edades avanzadas. Se asocia a menudo con vasculopata perifrica. Patogenia desconocida Tapones de protenas en conductos Etiologa desconocida
La incidencia del carcinoma del pncreas est en aumento

El carcinoma del pncreas es una de las causas ms frecuentes de muerte por cncer, con una incidencia creciente en los pases occidentales. Aunque se da sobre todo a partir de los 60 aos, se observan casos aislados en pacientes ms jvenes. El nico factor ambiental claramente asociado con el carcinoma del pncreas es el tabaco. Se ha especulado respecto a la participacin de factores dietticos y carcingenos qumicos, pero no se han determinado riesgos concretos. Las mujeres diabticas presentan un mayor riesgo de carcinoma del pncreas. La mayora de los carcinomas del pncreas son adenocarcinomas. Su frecuencia varia en las diferentes partes del mundo (fig. 12.43). Los carcinomas de la cabeza del pncreas tienden a producir precozmente ictericia obstructiva; por ello, estos tumores suelen ser ms pequeos en el momento del diagnstico que los de otras localizaciones (fig. 12.44).
Elevada prevalencia en India y frica Causa desconocida Fig. 12.42 Asociaciones principales de la pancreatitis crnica. Las principales enfermedades asociadas a la pancreatitis se recogen en la figura 12.42. A pesar de su importancia en la pancreatitis aguda, los clculos biliares no parecen jugar un papel importante en la pancreatitis crnica.
270

Histolgicamente, la mayora de los tumores son adenocarcinomas moderadamente diferenciados con un estroma fibroso prominente. Se han descrito algunas variedades histolgicas menos frecuentes. Las principales vas de diseminacin son: Local, que produce ictericia obstructiva o invade el duodeno. Linftica, a los ganglios linfticos adyacentes. Hematgena, al hgado.
El carcinoma del pncreas se asocia a varios sndromes clnicos: Prdida de peso, anorexia y dolor crnico persistente en epigastrio, irradiado a la espalda. Ictericia obstructiva con dilatacin palpable indolora de la vescula biliar (signo de Courvoisier). Tromboflebitis migratoria, que provoca mltiples trombosis en las venas superficiales y profundas de las piernas (signo de Trousseau).
El pronstico del carcinoma del pncreas es extremadamente malo. El 90% de los pacientes mueren antes de los 6 meses del diagnstico. A menudo se realiza ciruga paliativa para evitar la obstruccin de las vas biliares (lo que alivia la ictericia) y del duodeno. Los tumores de los islotes, neoplasias derivadas de clulas neuroendocrinas pancreticas, se expondrn junto con el resto de las enfermedades endocrinas en el capitulo 14.
271
13. TEJIDO LINFOIDE Y HEMOPOYTICO
13
TEJIDOS LINFOIDE Y HEMOPOYETICO
En este captulo se estudian las enfermedades de ganglios linfticos, bazo, timo y tejidos linfoides asociados a mucosas, y se da un repaso a la histopatologa de las enfermedades de la mdula sea. No nos detendremos en la hematologa clnica, que debe consultarse en un texto especializado.
En la hiperplasia paracortical se observa un aumento del tamao de las zonas de clulas T

La expansin de la zona paracortical de clulas T se asocia a hiperplasia folicular, como parte de una reaccin inflamatoria crnica (fig. 13.2). En las reacciones de hipersensibilidad farmacolgica (p. ej., linfadenopata del tratamiento con fenitona) y en las infecciones virales, especialmente la mononucleosis infecciosa (producida por el virus de Epstein-Barr) se observa una expansin relativamente pura de la zona paracortical.
ENFERMEDADES DE LOS GANGLIOS LINFTICOS

CAMBIOS REACTIVOS La linfadenopata reactiva es la principal causa de inflamacin de los ganglios linfticos
La principal funcin de los ganglios linfticos es la de permitir la interaccin entre antgenos, clulas presentadoras de antgenos y clulas linfoides en la generacin de una respuesta inmunolgica. Diferentes estmulos generan diferentes patrones de respuesta en los ganglios linfticos y su identificacin puede ayudar a diagnosticar la causa. El motivo ms frecuente de inflamacin de los ganglios linfticos es la reaccin frente a estmulos antignicos (linfadenopata reactiva). Existen cinco tipos principales de respuesta reactiva, pero en la mayora de las enfermedades se observa un patrn mixto: Hiperplasia folicular: aumento de centros germinales de clulas B. Hiperplasia paracortical: aumento de la regin paracortical de clulas T. Hiperplasia sinusal: aumento de clulas histiocitarias en los senos medulares. Inflamacin granulomatosa: formacin de granulomas histiocitarios en los ganglios. Linfadenitis aguda: inflamacin y supuracin aguda de los ganglios linfticos.
En los senos medulares se acumulan clulas histiocitarias que pueden almacenar material fagocitado
Hay varias enfermedades reactivas que se caracterizan por aumento de la celularidad en los senos medulares de los ganglios linfticos. El aumento del nmero de clulas histiocitarias en los senos medulares se observa en muchas reacciones inespecficas en la inflamacin crnica y en los ganglios que drenan tumores. Los histiocitos de los senos pueden almacenar materiales exgenos en los ganglios, por ejemplo, el carbn de los ganglios peribronquiales e biliares que drenan los pulmones. Un tipo especial de engrosamiento de los ganglios linfticos es el que se observa en los ganglios que drenan la piel inflamada. En estos casos, la regin medular se expande a expensas de clulas histiocitarias que a menudo contienen melanina y lpidos (linfadenopata dermatoptica).
En las infecciones bacterianas se produce una linfadenitis aguda

La inflamacin aguda de los ganglios linfticos (linfadenitis aguda) se produce casi exclusivamente en infecciones bacterianas, y afecta a los ganglios que drenan el foco infeccioso. Estos ganglios aumentan rpidamente de tamao y son dolorosos a la palpacin. Histolgicamente hay una hiperplasia reactiva de los folculos y un infiltrado focal neutrfilo. Si los grmenes son pigenos puede haber necrosis y supuracin ganglionar, que puede convertirse en un absceso.
En la hiperplasia folicular aumenta el nmero y el tamao de los centros germinales

La hiperplasia folicular es una respuesta comn frente a la mayora de los tipos de exposicin antignica (fig. 13.1). Este tipo de reaccin se observa en los ganglios que drenan zonas de inflamacin crnica (vase pg. 74) y en los ganglios de las enfermedades reumticas (vase pg. 502). Este tipo se observa tambin en las fases iniciales de linfadenopata generalizada persistente en la infeccin por VIH (vase pg. 101).
272
Hay varias enfermedades que producen una inflamacin granulomatosa de los ganglios
La inflamacin granulomatosa de los ganglios linfticos puede aparecer en forma de linfadenopata generalizada o localizada; para establecer su causa debe realizarse una biopsia ganglionar. Las principales causas son: Tuberculosis. Los granulomas presentan habitualmente una necrosis caseosa. La TB debe descartarse mediante cultivo del material biopsiado en todos los casos de linfadenopata de causa desconocida. La sarcoidosis puede afectar a una regin ganglionar o formar parte de una linfadenopata generalizada (vase el cap. 23). La enfermedad por araazo de gato se debe a una bacteria gramnegativa transmitida por
araazos de gato. Produce una enfermedad febril autolimitada con linfadenopata localizada (fig. 13.3). Enfermedad de Crohn. Es frecuente hallar granulomas en los ganglios aumentados de tamao que drenan el intestino. Toxoplasmosis. En los ganglios linfticos aumentados de tamao se observan numerosos agregados de clulas histiocitarias que forman minigranulomas (fig. 13.4).
Otras causas menos frecuentes son infecciones por hongos (histoplasmosis, coccidiomicosis), Chlamydia (linfogranuloma venreo) y otras bacterias (infeccin por Yersinia, infeccin por Brucella).
273

Los pacientes infectados por VIH pueden desarrollar linfadenopata en diversas fases de la enfermedad
En el momento de la seroconversin, muchos pacientes infectados por VIH presentan una linfadenopata transitoria. Al avanzar la enfermedad, la linfadenopata es frecuente (linfadenopata generalizada persistente), con datos hematolgicos y serolgicos de alteracin de la inmunidad celular y disminucin del nmero de clulas T. Al desarrollarse el SIDA clnico, la hiperplasia folicular generalizada cede el paso a la prdida de folculos y la despoblacin de clulas linfoides en los ganglios. Los pacientes con infeccin por VIH y con SIDA corren un alto riesgo de desarrollar linfomas y sarcoma de Kaposi, que pueden afectar a los ganglios y producir linfadenopatas. caracterizan por una proliferacin neoplsica de linfocitos B, linfocitos T o, raramente, clulas histiocitarias. La enfermedad comienza habitualmente en los ganglios linfticos y se extiende a bazo, hgado y mdula sea. En casos avanzados suelen afectarse tambin otros rganos.
ENFERMEDAD DE HODGKIN
La enfermedad de Hodgkin se debe a la proliferacin de clulas de Reed-Sternberg
En la enfermedad de Hodgkin se produce una proliferacin de una forma atpica de clula linfoide que, hasta hace poco, era muy difcil de clasificar; por ello se la denomin clula de Reed-Sternberg, con el nombre de los dos investigadores que reconocieron su importancia. Clnicamente, la enfermedad comienza con el aumento de tamao de un nico ganglio linftico o de un grupo de ellos, aunque las adenopatas pueden no descubrirse hasta que se explora al paciente, ya que ste no se queja ms que de sntomas sistmicos inespecficos, como prdida de peso, fiebre o prurito. Macroscpicamente, los ganglios afectados estn aumentados de tamao (generalmente hasta dos centmetros de dimetro) y sustituidos por un tejido blanco rosado, gomoso y firme (fig. 13.5). La historia natural de la enfermedad no tratada lleva a la diseminacin a grupos ganglionares vecinos, con afectacin de bazo, hgado y mdula sea. La enfermedad se diagnostica inicialmente mediante biopsia ganglionar. A continuacin se valora por estadios la extensin de la enfermedad. Se emplea TC e IRM para detectar grupos ganglionares afectados e infiltracin esplnica y heptica. La biopsia heptica permite valorar la afectacin heptica, y la aspiracin de mdula sea se emplea para determinar si existe infiltracin medular.
PATOLOGA NEOPLASICA DE LOS GANGLIOS LINFTICOS Las metstasis tumorales son una causa frecuente de linfadenopata
Los ganglios linfticos son una localizacin importante de las metstasis tumorales por va linftica. Esto es ms frecuente en carcinomas y melanomas, y menos en sarcomas. Clnicamente, la aparicin de ganglios linfticos aumentados de tamao puede ser la primera manifestacin del tumor, que no se diagnostica hasta que se hace la biopsia de un ganglio linftico y se estudia histolgicamente. Las clulas tumorales se hallan al principio en el seno subcapsular; posteriormente forman reas slidas y destruyen la estructura ganglionar (vase pg. 39). Con el tiempo, el tumor se extiende por fuera de la cpsula ganglionar, y hace que los ganglios se adhieran a las estructuras vecinas. Normalmente, los ganglios con metstasis son muy duros y, en casos avanzados, se encuentran fijados a las estructuras adyacentes.
Los linfomas son neoplasias derivadas de clulas linfoides

Los linfomas malignos son enfermedades neoplsicas primarias de las clulas linfoides, y han sido divididos en dos grupos principales, segn sus caractersticas clnicas y anatomopatolgicas. La enfermedad de Hodgkin se caracteriza por la proliferacin neoplsica de una forma atpica de clula linfoide denominada con el epnimo de clula de Reed-Sternberg. Es el tipo ms frecuente de linfoma. Los linfomas no hodgkinianos se
274

La divisin en estadios clnicos se efecta segn el sistema de Ann Arbor (fig. 13.6). Fase Descripcin I Enfermedad circunscrita a un grupo ganglionar o afectacin de una sola localizacin extraganglionar (IE) Enfermedad circunscrita a varios grupos ganglionares del mismo lado del diafragma o con afectacin parcial de una localizacin extraganglionar adyacente (IIE) Enfermedad presente en grupos ganglionares de ambos lados del diafragma o con afectacin parcial de una localizacin extraganglionar adyacente (IIIE) o con afectacin esplnica (IIIS) Afectacin diseminada de uno o ms tejidos extraganglionares, como hgado o mdula sea, con o sin afectacin ganglionar. pronstico diferentes (fig. 13.7). Comn a todos los tipos de enfermedad de Rodgkin es la presencia de clulas de Reed-Sternberg, cuya morfologa vara en los diversos subtipos de la enfermedad (fig. 13.8a). Los tipos se diferencian por la amplitud y la intensidad de la respuesta inmunitaria del husped a la transformacin neoplsica. La respuesta es intensa en los casos de predominio linfoctico, moderada en los de celularidad mixta, variable en la esclerosis nodular y prcticamente nula en los casos de deplecin linfocitaria. El grado de respuesta inmunitaria est en relacin con el pronstico, que es mejor en los casos de predominio linfoctico y peor en los de deplecin linfocitaria. La enfermedad de predominio linfoctico (fig. 13.8b) se da sobre todo en adultos jvenes del sexo masculino. Histolgicamente, los ganglios estn ocupados por clulas linfoides reactivas, entre las cuales hay una pequea poblacin de clulas de ReedSternberg de tipo linfoctico/histioctico. En el momento de la consulta la mayora de los pacientes estn en el estadios I o II. El tipo de celularidad mixta (fig. 13. 8c) afecta principalmente a adultos de edad ms avanzada, pero puede aparecer a cualquier edad. Los ganglios linfticos estn ocupados por un infiltrado de clulas de Reed-Sternberg de tipo clsico y mononuclear, con una respuesta celular formada por clulas linfoides, eosinfilos, clulas plasmticas e histiocitos. Ms del 50% de estos pacientes se diagnostican en los estadios III y IV. La esclerosis nodular (fig. 13.8a) es el tipo ms comn de enfermedad de Hodgkin. Afecta principalmente a adultos jvenes. En la mayora de los casos existe desde el inicio afectacin mediastnica. Su principal caracterstica es que el infiltrado ganglionar est dividido por anchas bandas de colgeno. En la esclerosis nodular de tipo 1, el infiltrado es citolgicamente el mismo que en los casos de celularidad mixta. En la esclerosis nodular de tipo II, el infiltrado contiene clulas de Reed-Sternberg pleomorfas y presenta deplecin linfocitaria. La enfermedad de deplecin linfocitaria (fig. 13.8e) se observa sobre todo en adultos de mayor edad. El infiltrado est formado por muchas clulas de Reed-Sternberg pleomorfas y pocas clulas linfoides reactivas. La mayora de los pacientes con este patrn se diagnostican en los estadios III y IV. Es el tipo de peor pronstico.
II
III
IV
Notas: La enfermedad se subclasifica segn la presencia o ausencia de sntomas sistmicos (p. ej., fiebre, sudores noctumos, prdida de peso) Ausencia de sntomas - A Presencia de sntomas - B Fig. 13.6 Estadios clnicos de la enfermedad de Hodgkin, segn Ann Arbor. Clasificacin de Rye de la enfermedad de Hodgkin Predominio linfoctico (10% de los casos) Celularidad mixta (20% de los casos) Esclerosis nodular (60-70% de los casos) Tipo I Tipo II Deplecin linfocitaria (<5% de los casos) Fig. 13.7 Clasificacin de Rye de la enfermedad de Hodgkin.
Se definen cuatro subtipos histolgicos de enfermedad de Hodgkin, segn la amplitud de la respuesta del husped a la enfermedad
Histolgicamente se han definido cuatro tipos principales de enfermedad de Rodgkin (clasificacin de Rye), cada uno con una historia natural y un
275
276

El pronstico de la enfermedad de Hodgkin depende del estadio y el subtipo
El mejor pronstico se da en los casos de predominio linfoctico y en la esclerosis nodular de tipo I, y el peor en los de deplecin linfocitaria y esclerosis nodular de tipo II. Los casos de celularidad mixta presentan un pronstico variable, que depende sobre todo del estadio en el momento del diagnstico. En general, la tasa de supervivencia de los pacientes con enfermedad de Rodgkin a los 10 aos es de >80% para los casos de predominio linfocitario, el 75% en la esclerosis nodular de tipo I, el 60% en el tipo de celularidad mixta, el 55% en la esclerosis nodular del tipo II y el 5% en el tipo de deplecin linfocitaria (un 40% sobrevive a los 5 aos). Para cada subgrupo, los factores asociados a una menor supervivencia y muerte prematura son: estadio avanzado, edad avanzada del paciente y presencia de sntomas sistmicos (enfermedad de tipo B; vase fig. 13.6). de la morfologa de las clulas malignas: las clulas caracterizadas por tener ncleos pequeos presentan un ndice bajo de proliferacin y se asocian a un crecimiento lento; las clulas que tienen ncleos y nuclolos grandes se asocian a proliferacin rpida y comportamiento biolgico agresivo. Dependiendo de su citologa, fenotipo y comportamiento clnico, los linfomas no hodgkinianos han sido divididos en cuatro grupos principales: 1. 2. 3. 4. Linfomas de clulas B de bajo grado (50% de los casos). Linfomas de clulas B de alto grado (30% de los casos). Linfomas de clulas T de bajo grado (10% de los casos). Linfomas de clulas T de alto grado (10% de los casos).
LINFOMAS NO HODGKINIANOS
Los linfomas no hodgkinianos pueden ser agrupados por su lugar de origen
Los linfomas no hodgkinianos pueden clasificarse en ganglionares (tumores originados en los ganglios linfticos, que representan la mayora de los casos) y extraganglionares (tumores originados en grupos especializados de clulas linfoides). La mayora de los linfomas extranodales surgen en clulas linfoides asociadas a epitelios (tejido linfoide asociado a mucosas, conocido como MALT, siglas de mucosaassociated lymphoid tissue), en el tubo digestivo y el pulmn. Otros aparecen en tejidos que han sufrido una inflamacin lnfocitaria crnica en rganos que no contienen normalmente una poblacin linfoide destacada (p. ej., testculo y tiroides). Tambin pueden aparecer linfomas en cerebro y piel como enfermedad primaria.
En las antiguas clasificaciones se incluan tambin los linfomas histiocitarios. Sin embargo, las tcnicas de anlisis modernas han demostrado que la mayora de esos casos correspondan realmente a linfomas de clulas T grandes. Los linfomas histiocitarios verdaderos son extremadamente raros.
Los linfomas no hodgkinianos se originan a partir de linfocitos B o T

Los linfomas no hodgkinianos pueden derivar de linfocitos T o B, y estn formados por un tipo celular predominante, que se corresponde con uno de los estadios de diferenciacin de las clulas T o B normales (fig. 13.9). En trminos muy generales, se puede afirmar que el crecimiento de estos tumores depende
277

Diferenciacin linfocitaria y relacin con los linfomas
En las clulas B y T se produce una secuencia de cambios citolgicos al convertirse, a partir de pequeos linfocitos maduros, en sus formas diferenciadas, por ejemplo, inmunoblastos y clulas plasmticas. A cada estadio identificado de las clulas de los centros foliculares se le ha dado un nombre (fig. 13.9). En las neoplasias de clulas linfoides, las clulas neoplsicas adquieren la forma de cualquier fase del desarrollo de las clulas linfoides, y esto guarda relacin con la historia natural de la enfermedad. Los linfoma no hodgkinianos se denominan de acuerdo con su semejanza histolgica con formas de desarrollo normal
Clasificacin de los linfomas

Los estudiantes entusiastas se las tendrn que ver con los numerosos nombres dados a los linfomas no hodgkinianos, que proceden de los esquemas empleados para describir la maduracin normal de las clulas linfoides. La popularizacin de diferentes esquemas por distintos grupos ha hecho que se empleen trminos distintos en Europa y EE.UU. para referirse a los mismos procesos patolgicos. EE.UU. La clasificacin de Lukes y Collins divide los linfomas segn la morfologa e inmunologa de las clulas. Los tumores se dividieron en tipos B y T y se pusieron en relacin con las fases de la maduracin linfocitaria normal. Una desventaja de esta clasificacin fue que, aunque cientficamente irreprochable, muchos la consideraban difcil de relacionar con la clnica. EE.UU. La International Working Formulatian del National Cancer Institute (EE.UU.) divide los linfomas en tres grados segn su comportamiento
clnico. Los nombres proceden de la clasificacin de Lukes y Collins. Este esquema divida los tumores en tres grupos, segn sus caractersticas citolgicas: Bajo grado. Grado intermedio. Alto grado. Dada su importancia clnica, este esquema ha sido adoptado ampliamente. Europa. La clasificacin de Kiel divide los linfomas en tipos B y T, con grupos de alto y bajo grado segn su comportamiento clnico. La figura 13.10 compara la Working Formulation y la clasificacin de Kiel. Existen muchas similitudes entre ambas clasificaciones, por ejemplo, las clulas centrofoliculares pequeas y grandes de EE.UU. corresponden a los centrocitos y centroblastos del esquema europeo.
El grado de los linfomas permite predecir su comportamiento clnico

Dado que los regmenes de quimioterapia son diferentes para cada tipo de linfoma, es necesaria la evaluacin anatomopatolgica del tipo tumoral para decidir el tratamiento. La divisin de los linfomas segn grupos de pronstico semejante con fines clnicos (en vez de acadmicos o anatomopatolgicos) ha conducido a diversas frmulas de trabajo (working formulations). A partir de observaciones clinocopatolgicas, se han dividido los linfomas en tres grupos, segn su historia natural. Los tumores de alto grado se caracterizan por un ndice elevado de divisin celular y una expansin rpida de la masa tumoral. Si no se tratan,
su pronstico es infausto y conducen con muchsima rapidez a la muerte. Los tumores de bajo grado presentan un bajo ndice de proliferacin celular. Se comportan de manera relativamente insidiosa y producen la muerte slo despus de muchos aos. Los tumores de grado intermedio se sitan a medio camino entre los anteriores. Estos tres tipos de la frmula de trabajo contrastan con los dos grados de la clasificacin de Kiel, que es empleada ampliamente en Europa. Muchos onclogos clnicos estn a favor del sistema de dos grados, para poder administrar un tratamiento adecuado a los pacientes de grado intermedio.
278
LINFOMAS DE CLULAS B Los linfomas de clulas B pueden crecer segn un patrn folicular o difuso
Los linfomas no hodgkinianos derivados de clulas B foliculares (que representan la mayora de los casos) pueden presentar un patrn de crecimiento difuso o folicular. Esto refleja la capacidad de algunas clulas B para recuperar su funcin normal organizndose en estructuras foliculares similares a los centros germinales. Los linfomas foliculares poseen estructuras foliculares bien desarrolla-das, similares a centros germinales (fig. 13.11). En los linfomas difusos, las clulas se organizan en capas sin intentar formar folculos (fig. 13.12).
Los linfomas de clulas T y los de clulas linfocticas pequeas no forman folculos, ya que esto no forma parte de su capacidad normal.
279

Los linfomas de clulas B varan desde tumores de clulas pequeas hasta tipos inmunoblsticos
Existe un espectro anatomopatolgico de linfomas de clulas B, que vara desde los tumores formados por linfocitos maduros pequeos hasta los formados por grandes inmunoblastos. Este espectro citolgico se muestra en la figura 13.13, en la que se puede comparar la histologa de los diversos tipos de linfoma de clulas B. En general, los tumores compuestos de clulas ms pequeas se comportan de forma menos agresiva que los formados por clulas grandes.
280

El linfoma linfoctico (de clulas pequeas) de clulas B se observa en los ancianos
Los linfomas linfocticos de clulas B son tumores de bajo grado formados por clulas de citologa similar a pequeos linfocitos; existe cierta superposicin con la leucemia linfoctica crnica, que est formada por clulas prcticamente idnticas (vase pg. 294). Esta enfermedad afecta a ancianos y sigue habitualmente un curso insidioso a lo largo de muchos aos. Puede manifestarse por adenopatas o anemia secundaria a infiltracin de la mdula sea (presente en el 80% de los casos). Muchos pacientes presentan inmunodeficiencia secundaria a hipogammaglobulinemia, que con frecuencia les conduce a la muerte al crear predisposicin a padecer infecciones. La supervivencia a los 5 aos es mayor del 60%. Histolgicamente, los ganglios linfticos estn ocupados por pequeas clulas linfoides con escaso citoplasma (fig. 13.13a). Es frecuente el paso de clulas al torrente sanguneo, lo que crea un estado similar a la leucemia linfoctica crnica. El linfoma linfoplasmacitoide es una forma relacionada con el linfoma linfoctico de clulas B que, como l, aparece sobre todo en ancianos. Histolgicamente se caracteriza por clulas con rasgos plasmacticos, que a menudo segregan inmunoglubulinas y producen una banda monoclonal en la electroforesis srica. Si producen IgM, los pacientes pueden desarrollar un sndrome de hiperviscosidad con hipoperfusin de pequeos vasos y ditesis hemorrgica. Este sndrome, denominado macroglobulinemia de Waldenstrm, se incluye tambin dentro de los trastornos de las clulas plasmticas (vase pg. 295). muchos casos se transforman en un linfoma difuso de alto grado. Los linfomas foliculares suelen presentar una translocacin cromosmica t(14;18) que activa el oncogn bcl-2. El linfoma difuso formado a partir de pequeas clulas centrofoliculares es raro, pero puede comportarse de modo agresivo. Este tipo de linfoma, que representa un 6% de los casos, est formado por capas monomorfas de pequeas clulas centrofoliculares (clulas centrocticas/clulas centrofoliculares hendidas pequeas), con algunas clulas T y clulas dendrticas salteadas. La clasificacin de Kiel lo considera enfermedad de bajo grado, pero en la frmula de trabajo se le asigna el grado intermedio. Un factor que ha hecho que se discuta respecto a su clasificacin entre los de bajo grado es el hecho de que siga a menudo una evolucin agresiva y su supervivencia media sea de 3 aos.
El linfoma de clulas B formado por clulas centrofoliculares grandes con patrn difuso presenta un comportamiento agresivo
Los linfomas derivados de clulas centrofoliculares grandes (clulas centroblsticas/clulas centrofoliculares no hendidas grandes) son frecuentes (fig. 13.13d). Se clasifican dentro del grado intermedio en la frmula de trabajo, pero son tumores de alto grado en la clasificacin de Kiel. Histolgicamente, los ganglios estn ocupados por amplios campos de clulas linfoides atpicas grandes. Dado que este tipo de linfoma crece muy rpidamente, el aumento de tamao de los ganglios es muy evidente y los pacientes se dan pronto cuenta de ella. Por tanto, la enfermedad suele estar localizada en el momento del diagnstico. Es frecuente la presentacin con enfermedad extranodal, por ejemplo con afectacin del tubo digestivo. Este tipo de linfoma aparece en todas las edades, incluidos nios, pero es ms frecuente en personas de cierta edad. Puede desarrollarse a partir de la progresin de un linfoma folicular (linfoma centroblstico secundario/de clulas grandes). Incluso los casos avanzados son curables con quimioterapia agresiva.
Los linfomas de clulas B derivados de clulas centrofoliculares suelen presentar un patrn folicular
Los linfomas formados a partir de clulas centrofoliculares (centrocitos y centroblastos/clulas centrofoliculares hendidas y no hendidas, figs. 13.13h y c) son el tipo ms frecuente de linfoma no hodgkiniano, y representan alrededor del 40% de todos los casos. En la mayora de ellos las clulas se organizan en folculos y producen un linfoma de patrn folicular. Otras veces se observa un patrn mixto, folicular y difuso. Los linfomas de clulas centrofoliculares difusos son raros. El linfoma folicular es ms frecuente a partir de la sexta dcada de la vida. Suele estar diseminado en el momento del diagnstico, con afectacin de mdula sea e hgado. Aunque es una enfermedad insidiosa, con progresin lenta a lo largo de muchos aos, es difcil de curar, incluso con quimioterapia agresiva. La supervivencia media es de unos 10 aos. Como parte de su historia natural,
Los linfomas de clulas B inmunoblsticos son tumores de clulas grandes muy agresivos
Los inmunoblastos son clulas grandes con nuclolos centrales prominentes (fig. 13.13e). Los linfomas inmunoblsticos de tipo B son ms frecuentes en ancianos, aunque pueden aparecer a cualquier edad. Representa una forma de linfoma de alto grado, que comienza con rpido aumento del tamao ganglionar; en consecuencia, los pacientes son diagnosticados precozmente. Tambin se desarrollan a partir de la transformacin de linfomas de clulas B de bajo grado.
281

Los linfomas linfoblsticos de clulas B son tumores de alto grado que aparecen sobre todo en la infancia
Los linfomas linfoblsticos estn formados por clulas que recuerdan a linfocitos transformados. Existe una gran superposicin con la leucemia linfoblstica aguda de clulas B. Se observa una extensa afectacin de ganglios y otras localizaciones extraganglionares, por lo que es necesario un tratamiento agresivo (que incluye la radiacin del neuroeje). El linfoma de Burkitt es un tipo de linfoma linfoblstico endmico en frica, pero que aparece espordicamente en otros lugares, y que afecta especialmente a mandbula, ovarios y tubo digestivo (fig. 13.14). En el linfoma de Burkitt endmico se detecta el genoma del virus de Epstein-Barr en ms del 90% de los casos, lo que contrasta con menos del 20% en los casos espordicos. En el 80% de los tumores existe una translocacin del cromosoma 8 al cromosoma 14, lo que provoca la activacin del oncogn c-myc. tambin en la sangre. Al progresar la enfermedad, la piel desarrolla placas gruesas de linfoma y se produce afectacin visceral. La linfadenopata angioinmunoblstica aparece en ancianos, con manifestaciones sistmicas, como malestar general, fiebre y exantema cutneo. Hay linfadenopatas generalizadas. Los estudios muestran una hipergammaglobulinemia policlonal y anemia hemoltica. Histolgicamente, los ganglios presentan proliferacin de clulas T pequeas, que atraen a una poblacin considerable de clulas reactivas (clulas plasmticas, eosinfilos, histiocitos) mediante la secrecin de linfoquinas. Esta enfermedad puede transformarse en linfoma de clulas T de alto grado. Los linfomas de la zona T estn formados por una proliferacin de clulas T neoplsicas que conservan la funcin normal de las clulas T de formar una zona expandida en la paracorteza, asociada a clulas dendrticas y estimulo de la formacin de vnulas de endotelio alto. El linfoma linfoctico de clulas T suele ser de clulas T-colaboradoras (CD4) y es ms agresivo que la variedad de clulas B del linfoma linfoctico de clulas pequeas. Citolgicamente, las clulas presentan ncleos convolutos, rasgo frecuente en las neoplasias de clulas T.
LINFOMAS DE CLULAS T Los linfomas de clulas T de bajo grado suelen afectar a la piel y se manifiestan por exantemas
Los linfomas de clulas T de bajo grado, que se dividen en cuatro tipos principales, representan menos del 10% de los linfomas en los pases occidentales. Los linfomas de clulas T cerebriformes pequeas suelen afectar a la piel y a los ganglios linfticos de drenaje. Se llaman cerebriformes porque la membrana nuclear es muy ondulada. Existen dos sndromes clnicos principales. En la micosis fungoide y el sndrome de Szary, las clulas T neoplsicas emigran a la epidermis, donde producen un exantema eritematoso (vase pg. 472). En el sndrome de Szary estas clulas atpicas circulan
Los linfomas de clulas T de alto grado se detectan cada vez ms mediante tcnicas inmunocitoqumicas
En los pases occidentales, el linfoma de clulas T es uno de los tipos menos frecuentes. En el Caribe y Japn estos tumores son ms frecuentes, debido a su etiologa por el virus de la leucemia de clulas T humano de tipo 1 (HTLV-l). Su identificacin ha mejorado mucho con la introduccin de marcadores inmunoqumicos de clulas T. Los principales tipos son:
282

Linfomas polimrficos de clulas T medias y grandes (fig. 13.15). Formados por clulas T CD4 positivas, estos tumores tambin se denominan linfoma/leucemia de clulas T del adulto. Es frecuente la enfermedad diseminada con afectacin cutnea, hipercalcemia y leucemia. El linfoma/leucemia de clulas T suele asociarse a infeccin por HTLV-1. Este virus tambin produce la paraparesia tropical espstica. Los linfomas de clulas T inmunoblsticos son histolgicamente similares a los tipos de clulas B. Pueden evolucionar a partir de linfomas de clulas T de bajo grado o aparecer en el contexto de una inmunodeficiencia. Los linfomas de clulas T linfoblsticos se dan sobre todo en varones adolescentes y con frecuencia afectan a timo y ganglios mediastnicos. Se extienden rpidamente a mdula sea, ganglios linfticos y localizaciones extraganglionares, con aparicin de leucemia. La amplia colonizacin de localizaciones ganglionares y extraganglionares obliga a emplear un tratamiento agresivo, con irradiacin del neuroeje. El linfoma anaplsico de clulas grandes est formado por clulas grandes que guardan cierto parecido con las clulas epiteliales. Expresan CD30 (antes llamado Ki1) y antgeno de membrana epitelial.
Los linfomas extraganglionares aparecen sobre todo en el tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)
Los linfomas de amgdalas, tubo digestivo, bronquios, glndulas salivales y tiroides son ejemplos de linfomas de MALT superespecializado. Las clulas que se convierten en neoplsicas conservan sus funciones especializadas de localizacin y slo recirculan a su lugar de origen y a los ganglios linfticos de drenaje. No se diseminan, dado que sus clulas carecen de marcadores que les permitan situarse en otros tejidos. La mayora de los linfomas de MALT son de tipo B. Citolgicamente varan desde el tipo de clulas pequeas hasta el inmunoblstico de clulas grandes. Los pacientes con enfermedad celiaca pueden desarrollar un linfoma de clulas T de alto grado del intestino delgado como complicacin en casos de larga evolucin.
SUPERVIVENCIA Y PRONSTICO EN EL LINFOMA La supervivencia de todos los tipos de linfoma no hodgkiniano tratado es la misma a partir de los diez aos, debido a que los casos de bajo grado son difciles de curar
La supervivencia de los pacientes con linfoma no hodgkiniano vara segn el grado de la enfermedad y su extensin. Paradjicamente, los pacientes con enfermedad de alto grado pueden curarse, mientras que muchos pacientes con enfermedad de bajo grado sufren recidivas tardas. Los pacientes con enfermedad de alto grado suelen diagnosticarse en fases precoces y curar mediante quimioterapia agresiva. Los pacientes con enfermedad de bajo grado suelen presentar diseminacin extensa en el momento del diagnstico y, aunque la enfermedad puede ser controlada por el tratamiento, rara vez se logra su curacin. Aunque el ndice de supervivencia a los cinco aos del linfoma no hodgkiniano de bajo grado es del 70%, y del 40% para la enfermedad de alto grado, a los diez aos la supervivencia es del 40% para ambos tipos, puesto que siguen producindose fallecimientos entre los pacientes con enfermedad de bajo grado. Los pacientes que tienden a morir precozmente por linfoma no hodgkiniano son los ancianos, los que presentan diseminacin extensa con alteraciones hematolgicas y aquellos con sntomas generales o prdida de peso y fiebre.
283

Factores etiolgicos en los linfomas
Aunque se han implicado varios factores en el desarrollo de los linfomas, por ejemplo, que pueden ser producidos por los virus de Epstein-Barr o HTVL1, en la mayora de los casos la causa es desconocida. Pueden aparecer linfomas en el seno de enfermedades inmunitarias crnicas de larga evolucin. Pueden ser enfermedades autoinmunes (tiroiditis, vase pg. 304; enfermedad de Sjgren) o una reaccin a antgenos exgenos (enfermedad celiaca). Es posible que la activacin inmunitaria continua favorezca la transformacin neoplsica. La incidencia de linfomas aumenta en pacientes con inmunodeficiencia, tanto congnita como adquirida (vase pg. 100). asociarse al sndrome de Cushing. Los timomas derivan de clulas epiteliales tmicas (de tipo fusiforme o redondeado) con un infiltrado de clulas linfoides reactivas. Pueden asociarse a miastenia grave, aplasia de glbulos rojos y enfermedades autoinmunes sin especificidad de rgano (vase pg. 104). Aunque el 80% de los timomas son benignos, un 20% de estas lesiones se comportan como tumores malignos de bajo grado, infiltran estructuras locales y producen diseminacin metastsica en un 10% de los casos.
La hiperplasia tmica puede asociarse a enfermedades autoinmunes

La hiperplasia tmica es rara. Histolgicamente se desarrollan folculos linfoides formados por clulas B en la mdula tmica y puede aumentar el tamao del timo. Puede asociarse al desarrollo de una enfermedad autoinmune, especialmente la miastenia grave (vase pg. 437).
ENFERMEDADES DEL TIMO

El timo normal
El timo est formado por clulas linfoides y clulas epiteliales especializadas. Es el rgano donde se desarrollan y maduran los linfocitos T y donde se produce la destruccin clonal de linfocitos T autorreactivos. Normalmente, el timo involuciona a partir de la pubertad. La falta de desarrollo del timo produce insuficiencia de la inmunidad mediada por clulas T (vase pg. 100).
ENFERMEDADES DEL BAZO

El bazo normal pesa 100-200 g. Sus dos funciones principales son las de atrapar y presentar antgenos circulantes en la sangre, y la de retirar los glbulos rojos deteriorados de la circulacin.
En el timo se desarrollan diferentes tipos de tumor

En el timo se producen diferentes tipos de tumor, que suelen manifestarse como masas mediastnicas anteriores. Pueden detectarse en la radiografa de trax como hallazgo casual o producir sntomas por compresin de estructuras adyacentes. A veces se presta atencin al timo debido a la presencia de enfermedades autoinmunes como la miastenia grave (vase el cap. 19). Los principales tumores del timo son: Linfomas, especialmente linfoma T linfoblstico, enfermedad de Hodgkin tipo esclerosis nodular y linfoma de clulas B esclerosante. Tumores de clulas germinales (teratoma y seminoma). Representan el 20% de los tumores mediastnicos. Presentan un espectro histolgico similar al observado en el testculo (vase pg. 352). Los tumores neuroendocrinos estn formados por clulas neuroendocrinas y son similares a los de otras localizaciones. Clnicamente pueden
El hiperesplenismo se asocia a un aumento del tamao del bazo

El aumento del tamao esplnico es un signo fsico frecuente que puede deberse a muchas causas, las principales de las cuales se recogen en la figura 13.17. Sea cual sea la causa, el aumento del tamao del bazo puede ser causa de hiperesplenismo. Este sndrome se asocia a dos problemas principales: secuestro de glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas, y destruccin prematura de glbulos rojos. Por tanto, el hiperesplenismo produce una disminucin de las cifras de glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas en sangre (pancitopenia) y, como respuesta compensadora, hiperplasia de la mdula sea. La esplenectoma logra una mejora clnica y hematolgica. Otra complicacin importante del aumento del bazo es su mayor vulnerabilidad a la ruptura traumtica, por ejemplo, en la mononucleosis infecciosa o el paludismo.
284

El hipoesplenismo aumenta el riesgo de infeccin bacteriana grave por organismos capsulados
La falta de funcin esplnica se da clnicamente en tres circunstancias principales: extirpacin quirrgica (por enfermedad o traumatismo), enfermedad de clulas falciformes (la oclusin microvascular produce atrofia isqumica, conocida como autoesplenectoma) y enfermedad celiaca (atrofia esplnica). A consecuencia de este hipoesplenismo, los Causas infecciosas Bacterias Virus Protozoos Causas vasculares Hipertensin portal Causas neoplsicas Linfomas Leucemias Hemopoyesis extramedular Metstasis Causas hematolgicas Anemias hemolticas Trombocitopenia autoinmune Causas inmunolgicas Sndrome de Felty Sarcoidosis Amiloidosis Causas metablicas Enfermedades depsito de Debidas a deficiencias enzimticas hereditarias, por ejemplo, enfermedad de Gaucher y de Niemann-Pick, que producen depsitos de material en los macrfagos esplnicos Hiperplasia folicular esplnica asociada a hiperesplenismo con enfermedad reumatoide Bazo infiltrado por granulomas (vase cap. 23) Bazo infiltrado por amiloide (vase cap. 23) Esferocitosis hereditaria, -talasemia, hemlisis autoinmune La destruccin esplnica de plaquetas produce una acumulacin de histiocitos espumosos en los senos Enfermedad de Hodgkin y linfomas no hodgkinianos Especialmente leucemias crnicas, menos frecuente en los tipos agudos Se da en enfermedades mieloproliferativas y en las de ocupacin difusa de la mdula sea por tumor Las metstasis esplnicas de tumores slidos son raras La principal causa es la cirrosis (vase pg. 259) Por ejemplo, fiebre tifoidea, tuberculosis, brucelosis, endocarditis infecciosa Mononucleosis infecciosa Paludismo, leishmaniasis, tripanosomiasis, toxoplasmosis enfermos tienen una mayor predisposicin a padecer infecciones bacterianas recurrentes, especialmente por bacterias capsuladas (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli) y a desarrollar septicemia grave, coagulacin intravascular y fallo multiorgnico. Se producen tambin alteraciones de los glbulos rojos, que desarrollan cuerpos de inclusin (cuerpos de Howell-Jolly) y adquieren una forma anormal (esquistocitos y dianocitos). Normalmente, los glbulos rojos anormales son retirados por el bazo cuando atraviesan los sinusoides esplnicos.
Fig. 13.17 Causas de esplenomegalia.
285

ENFERMEDADES DE LA SANGRE
ENFERMEDADES DE LOS GLBULOS ROJOS La disminucin de la masa de glbulos rojos circulantes se denomina anemia
La anemia puede definirse como una disminucin de la masa de glbulos rojos circulantes; se detecta mediante anlisis de sangre perifrica (hemoglobina baja, recuento de glbulos rojos bajo, hematocrito bajo). Para compensar la falta de capacidad de transporte de oxigeno, en la anemia se producen varios cambios, como transformaciones bioqumicas de los glbulos rojos, que disminuyen la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno, y aumento del volumen cardaco, junto con el intento de aumentar la produccin de glbulos rojos. Las causas de la anemia pueden clasificarse segn su etiologa (fig. 13.18). En la prctica clnica la causa ms frecuente es la deficiencia de hierro, seguida por la anemia de las enfermedades crnicas y la deficiencia de vitamina B12 o de folato. El resto de causas son mucho menos frecuentes. Disminucin de la produccin de glbulos rojos Deficiencia de sustancias hematnicas Deficiencia de hierro Deficiencia de B12 y folato Diseritropoyesis (produccin de clulas defectuosas) Anemia de las enfermedades crnicas Mielodisplasia Anemia sideroblstica Infiltracin de la mdula sea Aplasia (insuficiencia de la produccin celular) Anemia aplsica Aplasia de glbulos rojos Aumento de la destruccin o prdida de glbulos rojos Hemorragias Anemia hemoltica Alteraciones de los glbulos rojos (membrana, enzimas, hemoglobinopatas) Alteraciones externas a los glbulos rojos (inmunolgicas. microangiopticas, parasitarias) Hiperesplenismo La deficiencia de hierro es la causa ms frecuente de anemia Fig. 13.18 Clasificacin patolgica de las anemias
ANEMIA SECUNDARIA A DEFICIENCIA DE SUSTANCIAS HEMATNICAS La deficiencia de hierro es la causa ms frecuente de anemia
Las principales causas de anemia por deficiencia de hierro son la ingesta insuficiente, la prdida excesiva de sangre (causa ms frecuente en adultos) o el aumento de la demanda (p. ej., embarazo y lactancia). La sangre perifrica muestra un patrn microctico hipocrmico (fig. 13.19). El hierro srico total est disminuido y la capacidad total de fijacin de hierro aumentada; los bajos niveles de ferritina srica reflejan la disminucin de los depsitos corporales totales. Adems de los signos y sntomas de la anemia, algunos pacientes con anemia por deficiencia de hierro pueden desarrollar queilitis angular, glositis atrfica, membranas esofgicas, coiloniquia y fragilidad ungueal.
La prdida crnica se sangre es la causa ms frecuente de anemia por deficiencia de hierro

Si la prdida se sangre ha sido lenta, la anemia puede ser intensa. Las causas ms importantes son: enfermedades del tracto gastrointestinal, especialmente lcera pptica, carcinoma gstrico y carcinoma del colon (especialmente del ciego); menorragias y prdidas de sangre por lesiones de vas urinarias. En todos los pacientes con anemia por deficiencia de hierro inexplicada deben buscarse causas ocultas de prdida de sangre.
La deficiencia de vitamina B12 y de folato produce anemia macroctica megaloblstica

La anemia megaloblstica se debe a una alteracin de la sntesis del ADN en las clulas precursoras de la mdula sea. Esto es secundario a la deficiencia de vitamina B12 y de cido flico.
286

La vitamina B12 de la dieta se absorbe normalmente unida al factor intrnseco (FI), una glucoprotena segregada por las clulas parietales del estmago. El complejo B12-FI se une a las clulas del leon terminal, donde se absorbe la B12 La causa ms frecuente de deficiencia de B12 es la falta de produccin de FI, que produce una anemia perniciosa. En el estmago, esto se asocia a gastritis atrfica autoinmune o puede producirse tras una gastrectoma quirrgica. Las enfermedades intestinales o la extirpacin quirrgica de la zona absortiva del leon terminal tambin pueden producir deficiencia de B12. La deficiencia de cido flico suele deberse habitualmente a una ingesta diettica insuficiente (el cido flico est presente normalmente en vegetales, carne y huevos). Su deficiencia suele encontrarse en alcohlicos y en pacientes con malabsorcin. En la mdula sea, la falta de B12 o de folato hace que se formen precursores eritrocitarios anormalmente grandes (megaloblastos), que se convierten en glbulos rojos tambin denominados grandes (macrocitos). Dado que gran parte de la eritropoyesis produce clulas defectuosas que son destruidas prematuramente, el compartimento medular se expande y la mdula de los huesos largos, normalmente adiposa, se vuelva activa. Los pacientes presentan anemia, neutropenia y trombocitopenia. En la deficiencia de vitamina B12, aunque no en la de folato, existen alteraciones neurolgicas, con degeneracin subaguda combinada de la mdula espinal. Los pacientes pueden desarrollar tambin insuficiencia cardiaca. por parvovirus o por exposicin a ciertas toxinas; aplasia de glbulos rojos adquirida, que es autoinmune y puede asociarse a timomas (vase pg. 284); y aplasia de glbulos rojos constitucional crnica, por defecto hereditario de las clulas progenitoras.
ANEMIA SECUNDARIA A DISERITROPOYESIS La anemia de las enfermedades crnicas es la segunda causa ms frecuente de anemia
Los pacientes con trastornos patolgicos subyacentes, como enfermedades autoinmunes sin especificidad de rgano (p. ej., enfermedad reumatoide y LES), enfermedades infecciosas crnicas (p. ej., tuberculosis, paludismo, esquistosomiasis) o neoplasias (linfoma y algunos carcinomas), pueden desarrollar una anemia normocrmica o hipocrmica. En estas anemias se producen tres alteraciones principales: el hierro acumulado en los macrfagos no se libera para su utilizacin en la mdula sea, los glbulos rojos circulantes presentan una vida media corta y la mdula sea no responde a la eritropoyetina. El hierro y la capacidad total de fijacin de hierro sricos estn disminuidos, pero el nivel de ferritina srica es normal o est aumentado (comprese con la anemia por deficiencia de hierro, vase pg. 286).
ANEMIA SECUNDARIA A FALTA DE PRODUCCIN La anemia aplsica se debe a un fallo de las clulas madre hemopoyticas
En la anemia aplsica existe un fallo de las clulas madre de la mdula sea. Los pacientes desarrollan una pancitopenia que puede ser letal. La mdula sea se despuebla de clulas y es reemplazada por grasa. Muchos casos son idiopticos, pero otros se deben a una agresin conocida sobre la mdula sea (fig. 13.20).
Los sndromes mielodisplsicos producen anemia refractaria y favorecen la leucemia

Los sndromes mielodisplsicos son enfermedades de personas de cierta edad en las que se producen donas anormales de clulas madre medulares. Los productos de las donas anormales son defectuosos y se destruyen prematuramente; por tanto, segn la gravedad, puede aparecer anemia y pancitopenia. La presencia en la mdula sea de donas genticamente anormales favorece el desarrollo de leucemias en el 40% de los casos. El principal problema es una anemia insidiosa que requiere tratamiento mediante transfusiones durante varios aos, pero que no responde a la administracin de sustancias hematnicas (anemia refractaria). Factores asociados al desarrollo de anemia aplsica Radiaciones Agentes quimioterpicos antineoplsicos Frmacos: cloramfenicol, oro, AINE Toxinas: benceno Virus: papovavirus, VIH-I Anemia de Fanconi: autosmica recesiva Fig. 13.20 Factores asociados al desarrollo de anemia aplsica.
La aplasia pura de glbulos rojos se debe a una supresin especfica de la produccin de glbulos rojos
A diferencia de la anemia aplsica, que afecta a todos los elementos formes de la sangre, la aplasia pura de glbulos rojos se caracteriza por una supresin de las clulas progenitoras de los eritrocitos. Los pacientes desarrollan anemia, pero el resto de los elementos formes de la mdula sea no se ven afectados. Hay tres grupos: aplasia de glbulos rojos aguda autolimitada, que se produce tras una infeccin
287

Histolgicamente, la mdula sea muestra celularidad normal o aumentada, con clulas megaloblsticas. Pueden observarse precursores eritrocitarios anormales (sideroblastos en anillo) y mieloblastos anormales. Segn el nmero de mieloblastos y de precursores eritrocitarios anormales, se han definido cinco subtipos de mielodisplasia en una clasificacin franco-americano-britnica (FAB) (fig. 13.21).
ANEMIA SECUNDARIA A DESTRUCCIN DE GLBULOS ROJOS La anemia hemoltica se caracteriza por disminucin de la supervivencia de los glbulos rojos en la sangre
En la anemia hemoltica, la mayor destruccin eritrocitaria de tipo crnico provoca anemia, con aumento de reticulocitos en sangre, esplenomegalia, hiperplasia eritroide que produce expansin de la mdula sea, e hiperbilirrubinemia no conjugada (vase pg. 244). Hay dos tipos principales de factores que causan hemlisis. los defectos intrnsecos de los glbulos rojos producen una fragilidad eritrocitaria anormal. Defectos de membrana, por ejemplo esferocitosis hereditaria. Defectos enzimticos, por ejemplo, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Defectos externos a los glbulos rojos que producen su lisis por lesin autoinmune o mecnica. Los glbulos rojos son destruidos por el bazo y por las clulas reticuloendoteliales del hgado.
Las anemias sideroblsticas se caracterizan por alteracin de la sntesis del hem en clulas precursoras de los eritrocitos
Las anemias sideroblsticas se caracterizan por clulas progenitoras eritrocitarias anormales que acumulan un exceso de hierro en su citoplasma, formando clulas llamadas sideroblastos en anillo. Estas clulas presentan una alteracin de la sntesis del hem y provocan anemia. Hay dos grupos principales: Anemias sideroblsticas secundarias, relacionadas con frmacos (isoniazida), txicos (plomo, alcoholismo) o neoplasias (enfermedades malignas hematolgicas). Anemia sideroblstica primaria (sndrome mielodisplsico).
La infiltracin de la mdula sea puede producir anemia leucoeritroblstica

La infiltracin extensa de la mdula sea puede desplazar los elementos hemopoyticos normales. Habitualmente se desarrolla una hemopoyesis extramedular. Los pacientes presentan una anemia leucoeritroblstica, que se caracteriza por la presencia de eritroblastos y glbulos blancos primitivos en la circulacin. Las principales entidades que producen infiltracin medular extensa son carcinoma diseminado, linfoma diseminado y mielofibrosis (vase pg. 295). Tambin puede desarrollarse un cuadro leucoeritroblstico tras hemorragias masivas, hemlisis intensa e infecciones graves. Clasificacin FAB mielodisplsicos de los sndromes
HEMLISIS SECUNDARIA A DEFECTOS DE LOS GLBULOS ROJOS El defecto ms frecuente de la membrana de los glbulos rojos causante de hemlisis es la esferocitosis hereditaria
La anemia hemoltica puede deberse a defectos de la membrana de los glbulos rojos. La enfermedad ms frecuente es la esferocitosis hereditaria. Los glbulos rojos poseen un citosqueleto de membrana anormal, debido a anomalas de las protenas estructurales de la membrana, anquirina, espectrina o protena de la banda 4.2. En algunos casos se ha demostrado la existencia de un defecto en uno de los genes de la espectrina. Los pacientes con esta enfermedad presentan ictericia, esplenomegalia y anemia hemoltica. Los glbulos rojos son esfricos en el frotis sanguneo (fig. 13.22), y son anormalmente frgiles, por lo que son usados en el bazo. Se produce una expansin de la mdula hemopoytica y esplenomegalia. Se realiza esplenectoma para prevenir la hemlisis.
Anemia refractaria Anemia refractaria con sideroblastos en anillo Anemia refractaria con exceso de blastos Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin Leucemia mielomonoctica crnica Fig. 13.21 Clasificacin FAB de los sndromes mielodisplsicos.
288

Los defectos enzimticos de los glbulos rojos pueden predisponer a la hemlisis
La anemia hemoltica puede ser producida tambin por defectos enzimticos que hacen que los glbulos rojos sean ms susceptibles de sufrir daos por estrs oxidativo. La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es una enfermedad ligada a X, en la que se producen crisis hemolticas precipitadas por infecciones o por la administracin de ciertos frmacos (quinina, fenacetna, aspirina). La deficiencia de piruvatocinasa produce una anemia hemoltica crnica. muy disminuida (+). En la talasemia a la enfermedad se debe principalmente a la prdida (ms que a la mutacin) de algunas partes de los genes de globina. Cada individuo posee cuatro genes de -globina (un par en cada cromosoma 16); por tanto, existen cuatro posibles grados de talasemia a, segn el nmero de genes anormales. La hemlisis es menos intensa en la talasemia a que en la . Las manifestaciones de los sndromes talasmicos se resumen en la figura 13.23. Enfermedad Cadenas de Sntomas clnica globina presente -talasemia Talasemia mayor Homocigoto 0/ 0 Homocigoto +/ + Anemia microctica, hipocroma, hemlisis intensa, hepatosplenomegalia, hiperplasia de la mdula sea que produce deformidades esquelticas. Las transfusiones repetidas provocan una sobrecarga de hierro. Moderada disminucin, aumento de HA2 (22). Anemia leve con clulas hipocrmicas Asintomtica, alteraciones estructurales de sangre sin la
La talasemia se debe a alteraciones cuantitativas de la sntesis de las cadenas de globina de la hemoglobina

Los sndromes talasmicos se deben a una sntesis defectuosa de las cadenas de -globina y -globina de la hemoglobina. Son hereditarios y frecuentes en el Mediterrneo, prximo y lejano Oriente, y Sudeste asitico, donde las tasas de portadores son del 10 al 15%. Sus principales manifestaciones anatomopatolgicas tienen como consecuencia el aumento de las necesidades de eritrocitos (debido a su destruccin): El aumento de la hemopoyesis intramedular provoca deformaciones seas (aumento de tamao y abombamiento del crneo). El aumento de la hemopoyesis extramedular produce hepatosplenomegalia. Consecuencias del depsito excesivo de hierro en los tejidos, procedente de las transfusiones y la hemlisis (afecta a corazn, hgado y pncreas).
Talasemia menor
Heterocigoto 0/ Heterocigoto +/ -/
-talasemia Portador silente
En formas graves de la enfermedad se produce una anemia microctica hipocroma asociada a hemlisis de eritrocitos. La forma ms grave de la enfermedad es la que resulta de las alteraciones de la cadena de -globina. La hemoglobina normal del adulto (Hba) est formada por dos cadenas de -globina y otras dos cadenas de -globina (22). En la talasemia, uno o ms de los genes responsables de la sntesis de cadenas de - o -globina es anormal. Segn cul sea la cadena afectada se produce una talasemia o . En la talasemia se han descrito ms de 90 mutaciones diferentes, que producen una sntesis disminuida o nula de cadenas de -globina, de las que hay una en cada copia del cromosoma 11. Los heterocigotos desarrollan una enfermedad leve denominada talasemia menor (rasgo talasmico), mientras que los homocigotos desarrollan talasemia mayor, que se asocia con anemia hemoltica intensa. En algunos casos no se produce ninguna cadena de globina (0), mientras que en otros su produccin est
Rasgo - --/ talasmico -/-
Asintomtica, pero con anemia hemoltica leve, con algunas clulas microcticas Anemia hemoltica moderada, con hipocroma y microcitosis, se forma HbH a partir de tetrmeros de cadenas Letal in utero
Enfermedad --/de la hemoglobina H
Letal (hidropesa fetal)
--/--
Fig. 13.23 Resumen de las talasemias.
289

La enfermedad de clulas falciformes causa un aumento de la destruccin de glbulos rojos asociado a la presencia de una hemoglobina anormal
En la enfermedad de clulas falciformes hay una mutacin puntual del gen que codifica la cadena de globina, lo que produce una forma anormal de hemoglobina denominada HbS (2S2). Este tipo de hemoglobina se polimeriza cuando la saturacin de oxigeno es baja, y causa una rigidez anormal y una deformacin de los glbulos rojos, que adquieren forma de hoz. Como consecuencia de ello, son anormalmente frgiles (sufren hemlisis) y quedan atrapados en vasos pequeos (lo que provoca obstruccin vascular). Los individuos con rasgo falciforme son heterocigotos para la alteracin del gen de la globina; en ellos, un 30% de la hemoglobina es HbS y no se observa ninguna anomala clnica relevante. En pacientes con enfermedad de clulas falciformes (homocigotos para el gen de la globina anormal), ms del 80% de la hemoglobina es HbS, y el resto, HbF y HbA2. Se observan tres tipos de agudizacin de la enfermedad, denominados crisis falciformes: 1. Crisis de secuestro. En los primeros aos, en los enfermos de anemia de clulas falciformes se puede producir una rpida acumulacin de glbulos rojos en el bazo, con disminucin brusca de la concentracin de hemoglobina, lo que puede causar la muerte. 2. Crisis de infarto. La obstruccin de pequeos vasos sanguneos ocasiona infartos. Los tejidos ms afectados son hueso (sobre todo, la cabeza femoral), bazo (que puede sufrir atrofia) y piel (donde se producen lceras maleolares). Crisis aplsicas. La atrofia esplnica producida por los infartos predispone a padecer infecciones que originan una reduccin de la produccin de glbulos rojos. Esto precipita una disminucin brusca de la concentracin de hemoglobina en el seno de una hemlisis persistente.
3.
Adems de las crisis, se producen alteraciones en muchos rganos (fig. 13.24). Otras mutaciones del gen de la -globina producen hemoglobinas C, D y E, que tambin son causa de hemlisis.
HEMLISIS SECUNDARIA A DEFECTOS EXTRAERITROCITARIOS La hemlisis puede ser secundaria a destruccin inmunolgica de los eritrocitos en las anemias hemolticas autoinmunes
La fijacin de anticuerpos a antgenos situados sobre los glbulos rojos puede producir una destruccin prematura de stos. Las tres enfermedades principales en las que ocurre este fenmeno son la anemia hemoltica por anticuerpos calientes (80% de los casos), la anemia hemoltica por anticuerpos fros (20% de los casos) y la anemia hemoltica por isoanticuerpos (infrecuente) (fig. 13.25). Anticuerpos calientes: Clase IgG, destruccin de eritrocitos en el bazo Idiopticas (50%) LLC Linfoma linfoctico LES Infecciones virales Hemlisis inducida quinidina)
Infartos pulmonares, desarrollo de sndrome torcico agudo (caracterizado por disminucin de la funcin pulmonar, que puede ser fatal). Infartos cerebrales. Cerebrales Necrosis papilar por oclusin Renales vascular de los vasos rectos. Pequeos infartos seos por oclusin seas vascular que favorecen la osteomielitis por salmonella. Inmunolgicas El hipoesplenismo aumenta la susceptibilidad a infecciones bacterianas. biliares pigmentarios Hepatobiliares Clculos secundarios a hemlisis. Homocromatosis secundaria por sobrecarga de hierro en pacientes politransfundidos. Ceguera por oclusin de pequeos Oculares vasos y retinopata isqumica. Fig. 13.24 Complicaciones sistmicas de la enfermedad de clulas falciformes Pulmonares
por
frmacos
(-metildopa,
Anticuerpos fros: Clase IgM, destruccin de eritrocitos por las clulas de Kupffer del hgado Idiopticas Asociadas a linfoma Neumona por Mycoplasma Mononucleosis infecciosa Isoinmunes Enfermedad hemoltica (incompatibilidad Rhesus) Reacciones transfusionales del recin nacido
Fig. 13.25 Anemias hemolticas inmunolgicas.
290

La hemlisis puede deberse a destruccin mecnica de glbulos rojos
La lesin mecnica de los glbulos rojos puede ocasionar disminucin de su vida meda y hemlisis. Se conocen tres tipos principales de hemlisis mecnica: Macroangioptica. Vlvulas cardacas protsicas. Microangioptica. Fragmentacin por bandas de fibrina en pequeos vasos, como ocurre en la coagulacin intravascular diseminada. En esta enfermedad, el sistema de la coagulacin se activa en los pequeos vasos y provoca la formacin de microtrombos. Esto acarrea una prdida de factores de la coagulacin y de plaquetas (aumento del riesgo de hemorragia), y una fragmentacin mecnica de los glbulos rojos (hemlisis). Esplnica. El hiperesplenismo producido por el aumento de tamao del bazo se asocia a hemlisis. Los glbulos rojos son secuestrados en el bazo y destruidos prematuramente.
TRASTORNOS DE LOS GLBULOS BLANCOS CIRCULANTES Y DE LA MDULA SEA

Las dos principales razones para que aumente el nmero de glbulos blancos (leucocitosis) son cambios reactivos (asociados a varios tipos de enfermedades, vase Puntos Clave) y enfermedades neoplsicas de los leucocitos.
PUNTOS CLAVE: Alteracin del nmero de leucocitos circulantes en la sangre La leucocitosis neutroflica se produce generalmente como respuesta a infeccin bacteriana o necrosis tisular (infarto). La eosinofilia aparece en respuesta a infecciones por parsitos, en la hipersensibilidad, asociada a neoplasias (leucemia granuloctica crnica y enfermedad de Hodgkin) y en sndromes de hipereosinofilia, con vasculitis e infiltrados pulmonares. La linfocitosis se da en infecciones virales, especialmente mononucleosis infecciosa (fiebre glandular), y con menor frecuencia en infecciones bacterianas, como fiebre tifoidea y brucelosis. La monocitosis es rara, pero puede darse en la endocarditis infecciosa y en algunas infecciones por protozoos (paludismo, tripanosomiasis).
POLICITEMIA El aumento de la masa de glbulos rojos se denomina policitemia

La policitemia, tambin llamada eritrocitosis, se caracteriza por un aumento absoluto de la masa de glbulos rojos circulantes, detectable por la elevacin del hematocrito. La policitemia secundaria se da en enfermedades que provocan hipoxia arterial; de ellas, las dos ms importantes son la enfermedad pulmonar obstructiva y las cardiopatas congnitas. En estos casos, la hipoxia estimula una expansin de la masa de glbulos rojos. Se observa un fenmeno similar en personas que viven a gran altitud, como ocurre en los Andes. Con mucha menor frecuencia la policitemia se debe a una secrecin excesiva de eritropoyetina, por ejemplo, en nefropatas y en el hemangioblastoma cerebral. La policitemia primaria se da en una enfermedad denominada policitemia rubra vera, que forma parte de los trastornos mieloproliferativos (vase pg. 295). Si el hematocrito es mayor del 50%, la hiperviscosidad sangunea favorece la trombosis vascular, por ejemplo, produciendo infartos cerebrales.
La funcin leucocitaria puede alterarse por disminucin del nmero de clulas o por alteraciones funcionales
La funcin leucocitaria puede afectarse de forma cualitativa o por disminucin del nmero de clulas circulantes. La disminucin de la funcin neutroflica predispone a infecciones bacterianas, sobre todo las que causan lceras en boca y orofaringe. Las principales causas de disminucin del nmero de neutrfilos (neutropenia) son: Alteraciones generalizadas de la funcin medular sea (asociadas a trastornos de glbulos rojos y plaquetas). Hipoplasia de la mdula sea, que suele ser adquirida tras irradiacin teraputica o quimioterapia, deficiencia de B12 o folato y algunas infecciones masivas. En la biopsia medular se observa una disminucin de la celularidad. Destruccin anormal de neutrfilos (inducida por frmacos, autoinmune, hiperesplenismo). Se asocia a un aumento de precursores neutroflicos en la biopsia de la mdula sea.
291

Entre las principales causas de alteracin de la funcin neutroflica se encuentran trastornos sistmicos, sobre todo diabetes mellitus, tratamiento con corticoides, insuficiencia renal y alcoholismo. Alteraciones congnitas raras pueden provocar defectos de la fagocitosis y de la destruccin bacteriana. El nmero de clulas linfoides disminuye con la edad (linfopenia), pero tambin se asocia al LES (vase cap. 23), tratamiento esteroideo y estados de inmunodeficiencia (vase cap. 7).
LEUCEMIA Las leucemias son la enfermedad neoplsica ms frecuente de los leucocitos

La enfermedad neoplsica ms frecuente de los leucocitos es la leucemia, con una incidencia de 9 por 100000. La enfermedad puede ser aguda o crnica. Las caractersticas generales de las leucemias son: proliferacin neoplsica de clulas de la mdula sea, con formacin de una o ms lneas celulares; circulacin de clulas neoplsicas en sangre perifrica en la mayora de los casos, aunque no en todos, y supresin de otros elementos medulares, con aparicin de sntomas secundarios por falta de eritrocitos, leucocitos y plaquetas normales. Las leucemias agudas se caracterizan por proliferacin de clulas inmaduras, conocidas como clulas blsticas. Tpicamente la enfermedad progresa rpidamente y, sin tratamiento, es letal a corto plazo. Las leucemias crnicas se caracterizan por proliferacin de clulas ms maduras. Tpicamente la profesin es lenta, aunque puede transformar-se en un patrn ms agresivo. Es comn a todas las leucemias la expansin de la mdula sea y su infiltracin por leucocitos neoplsicos (fig. 13.26).
ENFERMEDADES NEOPLASICAS DE LOS LEUCOCITOS

Las enfermedades neoplsicas de los leucocitos se dividen en cuatro grupos principales: Los linfomas malignos son enfermedades de los linfocitos tisulares y ganglionares (vase pg. 274). leucemias trastornos Las y los mieloproliferativos son neoplasias malignas derivadas de clulas de la mdula sea. Las clulas neoplsicas pueden circular en la sangre y colonizar otros tejidos de forma secundaria. Los tumores de clulas plasmticas son neoplasias derivadas de clulas B diferenciadas, derivadas de la mdula sea. Las histiocitosis son neoplasias derivadas de clulas histiocticas, especialmente de clulas de Langerhans.
Las leucemias agudas se dividen en linfoblsticas y no linfoblsticas

Las leucemias agudas se dividen en derivadas de clulas linfoides, leucemia linfoblstica aguda (LLA), y derivadas de clulas mieloides, monocticas, eritroides y megacariocticas, que se agrupan como leucemias no linfoblsticas agudas (LNLA).
Algunas de estas enfermedades se superponen entre s, por ejemplo algunos linfomas presentan adems un patrn leucmico.
292

blastos) en un 50% de los casos; hay que subrayar que muchas veces el recuento leucocitario puede ser normal o estar disminuido. El diagnstico de leucemia aguda se basa en el examen del aspirado de mdula sea (fig. 13.27). Las leucemias agudas infiltran con frecuencia muchos rganos, sobre todo cerebro y gnadas. La esplenomegalia y la linfadenopata no suelen ser llamativas, excepto en algunos casos de leucemia linfoblstica aguda. La leucemia linfoblstica aguda (LLA) suele afectar a nios y es rara en adultos jvenes. Su pronstico depende del tipo de leucemia segn la clasificacin FAB (fig. 13.28). La leucemia no linfoblstca aguda (LNLA) es ms frecuente en adultos y abarca varios tipos de enfermedad, definidos en la clasificacin FAB (fig. 13.29). M1-M3 son de tipo mieloblstico. Se distinguen segn su grado de diferenciacin, que se valora mediante la deteccin citoqumica de marcadores mielocticos. M5 est formada por monoblastos y M4 por clulas de tipo mieloblstico y monoblstico. Aunque M6 se conoce tambin como leucemia eritroblstica, en ella aparecen tanto clulas mieloblsticas como eritroblsticas.
En la leucemia aguda, la ocupacin de la mdula sea por blastos produce anemia por falta de eritrocitos, con tendencia a las infecciones por falta de leucocitos normales y a las hemorragias por falta de plaquetas. Los pacientes presentan fiebre, malestar general, hemorragias (petequiales) y lceras orales
secundarias a infecciones. La sangre perifrica muestra aumento del nmero de leucocitos (incluidos Tipo FAB L1 L2 L3 Citologa Clulas linfoides pequeas Clulas linfoides grandes
Fenotipo
Incidencia Pronstico Intermedio Bueno Intermedio Malo
LLA de clulas nulas (clulas B 12 precoces) LLA habitual (clulas pre-B) 75 12 1
Clulas linfoides grandes con citoplasma LLA de clulas T vacuolado LLA de clulas B maduras
Fig. 13.28 Clasificacin de la LLA. La LLA se clasifica segn su morfologa en grupos L1-L3. Mediante inmunohistoqumica se puede definir mejor la naturaleza de las clulas, que guarda relacin con el pronstico. El peor pronstico corresponde a los pacientes con morfologa L3, recuento leucocitario elevado y clulas de tipo B maduras. Tipo FAB Citologa M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 Miloblstica indiferenciada Leucemia mieloctica aguda(sin diferenciacin) Leucemia mieloctica aguda (con diferenciacin) Leucemia promieloctica aguda Leucemia mielomonoctica aguda Leucemia eritroblstica aguda Leucemia eritroblstica aguda Leucemia megacarioctica aguda Infrecuente 30% de los casos Infrecuente Infrecuente Infrecuente Incidencia Infrecuente 50% de los casos
Fig. 13.29 Clasificacin de la LNLA.
293

Las leucemias crnicas se dividen en linfocticas, mieloides y de clulas peludas
Las leucemias crnicas aparecen generalmente en adultos mayores de 40 aos, pero pueden darse en la infancia. La leucemia linfoctica crnica (LLC) representa un 30% de los casos y afecta generalmente a pacientes mayores de 50 aos. Se caracteriza por proliferacin neoplsica de pequeos linfocitos maduros (fig. 13.30). La mayora de los casos de LLC son de clulas B, con slo un 5% de casos de clulas T. La mdula sea est infiltrada por agregados anormales de linfocitos, que al principio respetan los elementos hemopoyticos, pero ms tarde los desplazan. La sangre perifrica contiene gran nmero de clulas linfoides anormales circulantes. Es frecuente la linfadenopata, que representa a menudo el sntoma inicial; los ganglios afectados presentan el mismo aspecto histolgico que en el linfoma linfoctico difuso de clulas pequeas (vase pg. 280). Tambin es frecuente la esplenomegalia. Existe anemia hemoltica autoinmune y trombocitopenia en un 10% de los casos, y paraproteinemia en un 5%. El pronstico de la leucemia linfoctica crnica depende de su estadio clnico (fig. 13.31). muy grande, con hiperesplenismo y pancitopenia, aunque las linfadenopatas son raras. El aumento de leucocitos circulantes no es muy llamativo. Dado que algunos de los sntomas clnicos se deben al hiperesplenismo, la esplenectoma puede aliviar muchos de ellos. Muchos casos tambin responden a tratamiento con interfern. La leucemia mieloide (granuloctica) crnica (LGC) se incluye tambin dentro de los trastornos mieloproliferativos (vase pg. 295). Es ms frecuente en adultos de 30 a 40 aos y representa un 20% de los casos de leucemia. Los pacientes afectados desarrollan hepatoesplenomegalia, con gran aumento del bazo debido a su infiltracin por clulas leucmicas. En sangre perifrica se observa leucocitosis con exceso de neutrfilos, mieloctos y metamielocitos. Habitualmente existe anemia moderada, pero la trombocitopenia no es llamativa. Puede estar aumentado el nmero de basfilos. La mdula sea presenta aumento de celularidad, y est reemplazada por precursores neutroflicos (fig. 13.32). La historia natural de la enfermedad es su transformacin en leucemia aguda: el 75% de los casos se transforman en una leucemia mieloblstica aguda y el 25 % en una leucemia linfoblstica aguda. El comienzo de la transformacin suele asociarse con la aparicin de un nmero cada vez mayor de blastos en la mdula sea, junto con anemia y trombocitopenia progresivas, aunque en algunos pacientes el cambio es brusco. La mayora de los pacientes mueren durante los 6 meses que siguen a la transformacin blstica. Estadio 0 Linfocitosis en sangre y mdula sea. Estadio I Linfocitosis y adenopatas. Linfocitosis y hepatomegalia o Estadio esplenomegalia. II Hemoglobina <11 g/dl con caractersticas Estadio de estadios 0, I o II. III Plaquetas <100 x 109/l, con caractersticas Estadio de estadios 0, I, II o III. IV Fig. 13.31 Estadios clnicos de la LLC. Una hemoglobina inicial de <11 g/dl o un recuente plaquetario inicial <100x109/l se asocian a un mal pronstico, con una supervivencia de unos dos aos.
La leucemia de clulas peludas es un tipo de leucemia de clulas B cuyas clulas poseen numerosas proyecciones finas en su superficie. Es tpica la afectacin medular sea difusa, y el bazo es
294

La mielofibrosis se caracteriza por proliferacin de fibroblastos en mdula sea, en respuesta a factores de crecimiento segregados por clulas mieloides que proliferan anormalmente. Al ser ocupada la mdula por fibroblastos y colgeno, se desarrolla una hemopoyesis extramedular en bazo e hgado, lo que ocasiona una hepatoesplenomegalia. Clnicamente los pacientes presentan anemia y signos y sntomas de esplenomegalia masiva. La sangre perifrica muestra anemia con eritrocitos de morfologa anormal y un cuadro leucoeritroblstico. Los pacientes suelen sobrevivir unos 3 aos, y de ellos aproximadamente un 10% desarrolla una LNLA. La leucemia granuloctica crnica es otra enfermedad mieloproliferativa (vase pg. 294) con esplenomegalia, anemia y neutrofilia.
Cambios citogenticos en la leucemia mieloide crnica

Los pacientes con leucemia mieloide crnica suelen presentar un cromosoma anormal en las clulas leucmicas, denominado cromosoma Philadelphia (Ph1). Se trata de una translocacin entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22 t(9;22) (q34;q11). Esto ocasiona la formacin del gen de fusin bcr-abl, que produce una protena con actividad tirosincinasa. Alrededor del 90% de los casos de LGC se asocian a Ph-positivo y su supervivencia media es de unos 4 aos. El 10% restante son Ph-negativos y su experiencia media es de 1 ao.
NEOPLASIAS DE CLULAS PLASMTICAS Las neoplasias de clulas plasmticas producen lesiones lticas en el hueso y segregan inmunoglobulinas
Hay tres tumores que pueden considerarse neoplasias de clulas plasmticas. Estos tumores conservan la capacidad de secrecin de inmunoglobulinas de las clulas plasmticas maduras. El mieloma mltiple es ms frecuente a partir de los 50 aos. Se debe a una proliferacin neoplsica de una sola clona de clulas plasmticas derivadas de la mdula sea. Sus principales efectos son: Proliferacin de clulas plasmticas dentro de la mdula sea, con desplazamiento difuso dcl tejido hemopoytco normal. Su expansin puede producir lesiones lticas y dolor seo. La destruccin sea puede provocar hipercalcemia y fracturas patolgicas. Afecta sobre todo a vrtebras, costillas, crneo y pelvis. Las clulas sintetizan cadenas de inmunoglobulinas monoclonales, que se acumulan en la sangre y pueden detectarse mediante electroforesis srica en forma de banda monoclonal. En la mayora de los casos, la inmunoglobulina monoclonal es IgG. Si es IgM, el paciente puede desarrollar hiperviscosidad sangunea. Las cadenas ligeras libres de la inmunoglobulina monoclonal en exceso pueden filtrarse en el glomrulo y pasar a la orina, donde se detectan como protena de Bence-Jones. El aumento de la concentracin de protenas en la sangre es el responsable del aumento de la VSG, debido a la formacin de pilas de glbulos rojos. Los pacientes desarrollan parlisis de la inmunidad y tendencia a las infecciones.
TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS Las enfermedades mieloproliferativas se deben a una proliferacin anormal de clulas madre medulares
Los trastornos mieloproliferativos se caracterizan por una proliferacin de clulas madre de la mdula sea, que se diferencian en clulas eritroides, granulocticas, megacariocticas o fibroblsticas. Estas enfermedades se superponen con frecuencia y pueden transformarse una en otra y convertirse finalmente en una LNLA. Se incluye en este grupo a los pacientes con policitemia rubra vera, que aparece generalmente a partir de los 40 aos y produce policitemia con todas sus complicaciones (vase pg. 291), especialmente trombosis vasculares. La mdula sea contiene un gran nmero de precursores eritroides, as como cantidades elevadas de megacariocitos y fibroblastos. Es frecuente la esplenomegalia, un 15% de los pacientes desarrollan mielofibrosis y un 10% LNLA. Con tratamiento, el ndice total de supervivencia es de unos diez aos. En la trombocitopenia primaria hay trombocitosis asociada a ditesis hemorrgica y trombosis. Son frecuentes los infartos esplnicos y el hipoesplenismo secundario.
295

En algunos casos, las cadenas ligeras forman amiloide (vase cap. 23), que se deposita en los tejidos, especialmente en los glomrulos renales y el corazn. Es frecuente la disfuncin renal por cilindros proteicos de cadenas ligeras, con lesin secundaria de los tbulos y depsitos de amiloide.
HISTIOCITOSIS Las histiocitosis de clulas de Langerhans son proliferaciones de clulas histiocticas

Las histiocitosis de clulas de Langerhans son un grupo de enfermedades caracterizadas por proliferacin de clulas histiocticas con marcadores y caractersticas estructurales tpicos de las clulas de Langerhans. Estos trastornos se denominaban anteriormente histiocitosis X. Las clulas de Langerhans normales se hallan en piel y ganglios linfticos, donde actan como clulas dendrticas presentadoras de antgenos. Existen tres patrones clnicos de gravedad variable (que, a veces, se solapan). El granuloma eosinfilo (histiocitosis de Langerhans unifocal) es una acumulacin localizada de clulas de Langerhans, asociado a la presencia de muchos eosinfilos reactivos. Las lesiones pueden aparecer en hueso (fracturas patolgicas, dolor seo, hallazgos radiolgicos) o partes blandas (tumefaccin). La extirpacin local de las lesiones es curativa. enfermedad de Hans-SchlerLa Christian (histiocitosis de Langerhans multifocal) se caracteriza por mltiples depsitos de clulas de Langerhans asociados a clulas reactivas (principalmente eosinfilos) en hueso, pulmn, piel e hipfisis. Los depsitos producen destruccin tisular local y, en el pulmn, neumopata restrictiva. La trada clnica clsica consiste en diabetes inspida, exoftalmos y defectos seos en la radiografa de crneo. enfermedad de Letterer-Siwe La (histiocitosis de clulas de Langerhans diseminada aguda) afecta sobre todo a nios. Se manifiesta por exantema cutneo, linfadenopatas y hepatoesplenomegalia. La infiltracin de la mdula sea produce trombocitopenia, anemia y predisposicin a las infecciones. Es rpidamente letal si no se trata.
El diagnstico se basa en el examen del aspirado de mdula sea, que muestra un exceso de clulas plasmticas (fig. 13.33). Lo apoya el hallazgo de una banda de inmunoglobulina monoclonal en la electroforesis srica y de protena de Bence-Jones en la orina. Los plasmocitomas tambin estn formados por clulas plasmticas neoplsicas y pueden asociarse a secrecin de inmunoglobulina monoclonal. A diferencia del mieloma mltiple, son lesiones solitarias y circunscritas. En el hueso pueden formar lesiones osteolticas. Tambin pueden aparecer en partes blandas. Muchos casos desarrollan mieloma mltiple al cabo de unos aos. La macroglobulinemia de Waldenstrm afecta normalmente a personas mayores de 60 aos. Se produce una proliferacin de clulas linfoides plasmocitoides en mdula sea (sin lesiones lticas), as como en ganglios linfticos y bazo. Estas clulas segregan IgM (macroglobulina), que provoca un sndrome de hiperviscosidad. Esta enfermedad puede ser tambin considerada como un tipo de linfoma linfoplasmocitario de bajo grado. Se denomina gammapata monoclonal benigna a aquellos casos en los que aparece una banda de inmunoglobulina monoclonal en la electroforesis srica, sin alteracin patolgica demostrable de las clulas plasmticas. Muchos de estos pacientes acaban desarrollando un mieloma al cabo de unos aos.
ENFERMEDADES DE LA COAGULACIN Y DE LAS PLAQUETAS La disminucin de plaquetas en sangre aumenta la tendencia a las hemorragias
La disminucin del nmero de plaquetas o sus defectos funcionales provocan una ditesis hemorrgica. Los pacientes presentan petequias y hematomas en la piel y hemorragias en las mucosas, y a veces sangran de forma intensa tras sufrir un traumatismo. Las principales causas son la produccin anormal de plaquetas por enfermedad de la mdula sea, o el aumento de destruccin plaquetaria.
296

Se produce un defecto de produccin en anemias megaloblsticas, infiltracin de la mdula sea y tras supresin medular por quimioterapia. La trombocitopenia idioptica (TPI) se debe a una destruccin autoinmune de las plaquetas, que estn recubiertas por anticuerpos antiplaquetarios. Puede ser aguda o crnica; la forma aguda se da sobre todo en nios tras infecciones virales y generalmente se recupera espontneamente. La forma crnica se da sobre todo en mujeres adultas y se asocia a enfermedades autoinmunes o frmacos. La destruccin plaquetaria tiene lugar en el bazo, por lo que la esplenectoma prolonga la supervivencia plaquetaria. Un consumo de plaquetas y de factores de la coagulacin se observa en la coagulacin intravascular diseminada, en la prpura trombtica trombocitopnica y en el sndrome hemoltico urmico. El mecanismo habitual es la formacin de trombos microvasculares que consumen plaquetas. Se produce una disfuncin plaquetaria en varias enfermedades sistmicas, por ejemplo, uremia, hepatopata crnica, mieloma y tras la administracin de frmacos antiplaquetarios. Son raros los trastornos congnitos de la funcin plaquetaria. El aumento del nmero de plaquetas puede deberse a neoplasia (trombocitemia) o a un proceso reactivo (trombocitosis). La trombocitemia esencial es una de las enfermedades mieloproliferativas y los que la padecen presentan tendencia trombtica adems de hemorrgica. Se observa una trombocitosis reactiva tras esplenectoma, asociada a neoplasias sistmicas, y en respuestas inflamatorias sistmicas. efectos: Consumo de plaquetas, con disminucin del recuento plaquetario. Formacin de trombos de fibrina en pequeos vasos de cerebro, rin, pulmones y otros rganos, que da lugar a formacin de lesiones isqumicas. Consumo de factores de la coagulacin y activacin del sistema fibrinoltico; esto genera productos de degradacin de la fibrina que actan como inhibidores de la coagulacin. Los glbulos rojos se fragmentan al atravesar los vasos ocluidos por trombos y se destruyen (hemlisis microangioptica). Los pacientes desarrollan isquemia y disfuncin de rganos vitales, hemorragias tisulares y anemia hemoltica. Las principales causas precipitantes de este sndrome son septicemia, shock sistmico y trastornos obsttricos (toxemia, abruptio placentae, embolia de lquido amnitico).
TRASPLANTE DE MDULA SEA El principal problema del trasplante de mdula sea es la reaccin de injerto contra husped
En el trasplante de mdula sea, empleado con frecuencia en el tratamiento de enfermedades hematolgicas malignas, se desmonta el propio sistema inmunolgico del paciente mediante destruccin citotxica o radioterpica de las clulas de la mdula sea. Al trasplantar clulas de mdula sea sana al receptor existe un riesgo de enfermedad de injerto contra husped (EICH), que puede ser aguda o crnica. En la EICH, las clulas medulares inmunocompetentes (incluidos los linfocitos T) pueden organizar una respuesta inmune frente a varios componentes de los tejidos del receptor, cuyos antgenos son considerados extraos por las clulas inmunes trasplantadas. La EICH aguda se produce en los 3 meses que siguen al trasplante en un 70% de los receptores. Produce diarrea, dermatitis, malabsorcin e ictericia. Las clulas inmunocompetentes trasplantadas proliferan y destruyen clulas epiteliales en tubo digestivo, hgado y piel. Es una enfermedad potencialmente letal, cuyo riesgo se reduce mediante una cuidadosa seleccin del HLA. Aunque los recientes intentos de eliminar las clulas T de la mdula donante han disminuido el riesgo de EICH, tambin han aumentado el riesgo de fallo del injerto.
Los trastornos de la coagulacin aumentan el riesgo de hemorragias graves

Las alteraciones de la coagulacin aumentan el riesgo de hemorragias graves. Sus principales causas son la administracin iatrognica de anticoagulantes, defectos hereditarios de factores de la coagulacin (p. ej., hemofilia, enfermedad de Von Wllebrand) y hepatopatas con alteracin de la produccin de factores de la coagulacin. Las principales consecuencias patolgicas de los trastornos de la coagulacin son hemorragias tras intervenciones quirrgicas como biopsias, hemorragias articulares tras traumatismos leves y hemorragia intracraneal; aumenta especialmente la predisposicin a hemorragias subdurales.
La coagulacin intravascular diseminada produce isquemia tisular, hemorragias y hemlisis de glbulos rojos
La coagulacin intravascular diseminada se debe a una activacin del sistema de la coagulacin en pequeos vasos por todo el organismo. Esto provoca diversos
La EICH crnica se produce 3-15 meses despus del trasplante en un 40% de los receptores. Produce un sndrome similar a la esclerosis sistmica progresiva (vase cap. 23).
297
14. SISTEMA ENDOCRINO
14
SISTEMA ENDOCRINO
El sistema endocrino produce hormonas que actan como mensajeros qumicos en los tejidos de destino (tejidos diana), a donde llegan con el torrente sanguneo
El sistema endocrino puede dividirse en: rganos endocrinos, que estn dedicados completamente a la produccin de hormonas, por ejemplo, hipfisis, suprarrenales, tiroides, paratiroides. Componentes endocrinos de rganos mixtos, que son grupos de clulas endocrinas dentro de rganos que poseen adems otra funcin, por ejemplo, pncreas, ovario, testculo Sistema endocrino difuso, que comprende clulas diseminadas por otros rganos o tejidos, por ejemplo, clulas endocrinas del tubo digestivo y la mucosa bronquial. Puesto que las hormonas producidas actan localmente sobre las clulas vecinas, sin pasar normalmente a la circulacin sistmica, estas clulas no son realmente endocrinas y a veces se las denomina paracrinas.
HIPFISIS
La hipfisis posee dos componentes, adenohipfisis y neurohipfisis
La adenohipfisis sintetiza y segrega varias hormonas, la mayora de las cuales actan sobre otras glndulas endocrinas, por ejemplo, la hormona adrenocorticotropa (ACTH) estimula la produccin de cortisona por la corteza suprarrenal, y la hormona estimulante del tiroides (TSR) estimula la produccin de tiroxina por el tiroides. La neurohipfisis est en continuidad directa con el hipotlamo y almacena y segrega la hormona antidiurtica (ADH) y la oxitocina sintetizadas en las neuronas del hipotlamo (fig. 14.1).
Las enfermedades ms importantes de las glndulas endocrinas se asocian a hiper- o hipoproduccin de hormonas
El control de la secrecin hormonal por los diferentes componentes del sistema endocrino est por lo general finamente ajustado por una combinacin de mecanismos de retroalimentacin neurales y qumicos. La prdida de este control, debido a enfermedades primarias o secundarias de los rganos endocrinos, produce alteraciones metablicas y estructurales. Veremos muchos ejemplos de ello a lo largo de este captulo. Los tumores de las glndulas endocrinas pueden ser hormonalmente activos (funcionantes) o inactivos (no funcionantes).
298

Muchas de las funciones de la hipfisis son controladas por estmulos neurales y qumicos a partir del hipotlamo, cuyas enfermedades causan alteraciones secundarias de la funcin hipofisaria. Los adenomas funcionantes (fig. 14.3) pueden, en teora, producir cualquiera de las hormonas adenohipofisarias, pero la mayora segregan prolactina u hormona del crecimiento (fig. 14.4); un pequeo nmero de ellas produce ACTH. Sntomas clnicos de Trastornos menstruales e infertilidad en mujeres Endocrinolgicamente asintomtico en varones Productores de Antes de la pubertad: gigantismo hormona del Despus de la pubertad: crecimiento acromegalia Productores de Hiperplasia de la corteza ACTH suprarrenal (enfermedad de Cushing) (vase pg. 309) Fig. 14.3 Adenomas hipofisarios funcionantes. Productores prolactina En general, los tumores hipofisarios funcionantes se diagnostican antes que los no funcionantes y pueden ser muy pequeos (microadenomas), aunque ocasionen alteraciones metablicas importantes.
Las enfermedades ms frecuentes e importantes de la hipfisis son los tumores de la adenohipfisis (adenomas hipofisarios)
Los adenomas hipofisarios, aunque son benignos, ya que no metastatizan, pueden poner en peligro la vida del paciente debido a su localizacin y a su capacidad para segregar hormonas en exceso. Los adenomas no funcionantes crecen progresivamente hasta desbordar de la silla turca haca arriba, a menudo comprimiendo el quiasma ptico. Esto produce un trastorno visual caracterstico conocido como hemianopsia bitemporal (fig. 14.2). El tumor puede destruir la adenohipfisis normal funcionante, y ser causa de sntomas y signos de hipopituitarismo (vase pg. 300).
299

Estudio clnico ante una sospecha de adenoma hipofisario
Anlisis hormonales (p. ej., GH, prolactina) Pruebas funcionales del eje hipofisosuprarrenal Tcnicas de imagen, generalmente IRM y TC. La secrecin inadecuada de ADH, sin alteracin patolgica asociada del hipotlamo o la hipfisis, puede verse en algunos tumores, especialmente el carcinoma pulmonar de clulas de avena y algunos tumores neuroendocrinos. Es tambin un fenmeno transitorio frecuente tras traumatismos craneoenceflicos, neurociruga de tumores y algunas enfermedades pulmonares, y produce disminucin del sodio srico y alteraciones del equilibrio hdrico, con riesgo de intoxicacin acuosa.
Una secrecin reducida de todas las hormonas de la hipfisis anterior se denomina panhipopituitarismo
La produccin insuficiente de las hormonas de la hipfisis anterior (panhipopituitarismo), que puede deberse a enfermedad hipofisaria o hipotalmica, es rara. Las causas hipofisarias ms importantes son: Extirpacin quirrgica de un tumor hipofisario. Ocupacin de la hipfisis normal por un tumor hipofisario primario o metastsico, por ejemplo, carcinoma metastsico de la mama. Necrosis isqumica de la adenohipfisis, secundaria a shock hipotensivo. Esto puede ocurrir a consecuencia de una hemorragia intraparto o posparto (sndrome de Sheehan).
GLNDULA TIROIDES
La glndula tiroides segrega dos tipos diferentes de hormona en dos tipos de clulas
La glndula tiroides es una glndula endocrina pura formada por dos tipos celulares, que segregan dos clases de hormona. Las clulas foliculares tiroideas, que forman la mayor parte de la glndula, estn dispuestas segn un patrn folicular. Producen una hormona, la tiroxina (T4) y su producto desyodado, an ms potente, la triyodotironina (T3). La mayor parte de la T3 se produce por la eliminacin de un tomo de yodo de la T4 en los tejidos perifricos. Ambas hormonas actan sobre muchos procesos metablicos, casi siempre aumentando su actividad, y elevando as la tasa metablica basal. Las clulas C, o parafoliculares, son una poblacin celular minoritaria, situada principalmente en pequeos grupos en los intersticios situados entre los folculos. Producen una hormona, la calcitonina, que participa en la homeostasis del calcio, inhibiendo posiblemente la reabsorcin sea osteoclstica (comprese con la paratohormona, pg. 307).
Son causas muy raras la inflamacin (adenohipofisitis autoinmune, sarcoidosis) y la rotura traumtica tras una fractura de crneo. causas hipotalmicas Las del panhipopituitarismo son destruccin hipotalmica por tumor cerebral primario, por ejemplo, glioma o craneofaringioma, infarto e inflamacin, por ejemplo, sarcoidosis (vase cap. 23).
Las enfermedades de la neurohipfisis son muy infrecuentes

La mayora de los fallos de produccin de ADH y oxitocina se deben a una lesin hipotalmica, generalmente secundaria a invasin tumoral o infarto. La falta de produccin de ADH produce diabetes inspida, en la cual la falta de ADH impide la reabsorcin de agua del filtrado glomerular en los tubos colectores renales. Se excretan grandes cantidades de orina muy diluida (poliuria) y el riesgo de exicosis corporal debe ser contrarrestado con una mayor ingesta de agua (polidipsia). Las principales causas de diabetes inspida son la extirpacin quirrgica de la hipfisis o de su tallo, generalmente durante la extirpacin de un tumor, y las lesiones inflamatorias o neoplsicas del hipotlamo; la causa inflamatoria ms frecuente es la sarcoidosis. En el 30% aproximadamente de los casos de diabetes inspida no se encuentra ninguna causa estructural.
Las clulas foliculares del tiroides sintetizan y segregan T4 y T3 bajo el control de la hormona estimulante del tiroides (TSH) hipofisaria
La T4 se sintetiza en las clulas foliculares tiroideas, que captan preferentemente el yodo y lo ligan a tirosina. Las yodotirosinas formadas se almacenan en los acinos foliculares ligadas a protenas y formando la tiroglobulina (coloide tiroideo). sta es extrada del depsito coloidal segn las necesidades mediante pinocitosis por las propias clulas foliculares, que luego eliminan la protena ligada mediante degradacin lisosmica, y libera los componentes hormonales activos T3 y T4. Estos son despus segregados a los capilares tiroideos adyacentes, desde donde alcanzan la circulacin general.
300

El trmino bocio se emplea para describir cualquier aumento de tamao de la glndula tiroides
Tradicionalmente, la palabra bocio se ha empleado para describir cualquier aumento de tamao del tiroides. Este aumento puede deberse a muchas causas y a veces se asocia a trastornos metablicos por aumento o disminucin de la produccin de hormona tiroidea. A veces se emplea el trmino de bocio txico para referirse a bocios con aumento de produccin de hormona tiroidea (tirotoxicosis), y el trmino de bocio no txico se aplica a los que se acompaan de niveles normales de hormona tiroidea. Dado que ambos trminos son imprecisos y no se refieren a una enfermedad concreta, deben evitarse.
El bocio multinodular es la causa ms frecuente de crecimiento del tiroides en los ancianos

En estudios post mortem muchos ancianos presentan distorsin modular de la arquitectura tiroidea. Sin embargo, slo los pacientes con gran aumento de tamao del tiroides solicitan tratamiento, generalmente por razones estticas (el crecimiento del tiroides produce un feo abultamiento en el cuello) o por aparicin de sntomas compresivos a nivel de la trquea. Estos sntomas son ms probables si el crecimiento afecta al istmo tiroideo y un ndulo de gran tamao se insina por detrs del manubrio (bocio retroesternal). El bocio multinodular produce un aumento de tamao hiperplsico irregular del tiroides debido a la aparicin de ndulos bien delimitados de tamao variable. Puesto que muchos de los ndulos ms grandes estn rellenos de coloide gelatinoso parduzco, los bocios ms grandes suelen denominarse bocios coloides multinodulares (fig. 14.5). Algunos ndulos pueden mostrar signos de hemorragia y cicatrizacin fibrosa. A veces los ndulos son pequeos, de color cremoso, carnosos y con poco coloide, y estn formados principalmente por clulas foliculares. La mayora de los pacientes con bocio multinodular presentan una funcin tiroidea normal pero, en ocasiones, uno de los ndulos se hace funcional y estructuralmente hiperplsico, y segrega un exceso de T3 y T4.
El aumento de tamao del tiroides puede ser difuso o nodular

El aumento de la glndula tiroides produce un abultamiento palpable, y a menudo visible, en la cara anterior del cuello. El aumento de tamao puede ser difuso o modular, y los ndulos pueden afectar a toda la glndula o a parte de ella. La distribucin y las caractersticas del abultamiento a la palpacin suelen dar valiosas pistas sobre el trastorno patolgico subyacente: El crecimiento multinodular irregular de todo el tiroides es la causa ms frecuente de bocio y se da sobre todo en ancianos. Tambin se denomina bocio multinodular. El crecimiento nodular focal dentro del tiroides puede deberse a un tumor tiroideo. Este tipo de bocio debe ser estudiado (generalmente mediante extirpacin y examen histolgico), ya que el tumor puede ser benigno o maligno. El crecimiento simtrico firme y ligeramente nodular (abollonado) de todo el tiroides es caracterstico de la enfermedad de Hashimoto (vase pg. 304). El crecimiento simtrico difuso del tiroides suele asociarse a sntomas de hipertiroidismo, por ejemplo, en la enfermedad de Graves (vase ms adelante) y a veces se denomina bocio parenquimatoso. Este tipo de bocio tambin se da como respuesta fisiolgica en mujeres durante la pubertad y el embarazo.
A excepcin de los tumores y de la enfermedad de Hashimoto, la mayora de las formas de crecimiento del tiroides se deben a hiperplasia de los folculos tiroideos y de sus clulas. El aumento del nmero de stas puede ir acompaado de un aumento de la funcin celular, con produccin y secrecin excesiva de T3 y T4, lo que provoca los sntomas clnicos del hipertiroidismo.
301

La causa del bocio coloide multinodular es desconocida, pero puede deberse a una respuesta irregular de diferentes partes del tiroides a ni-veles fluctuantes de TSR a lo largo de muchos aos. transitorio, a menudo durante diversas epidemias virales. Muchas de las pacientes son madres jvenes cuyos hijos presentan al mismo tiempo, o acaban de hacerlo, paperas, sarampin u otras enfermedades virales. La destruccin inflamatoria de los folculos suele asociarse a una reaccin granulomatosa de clulas gigantes frente al coloide escapado de los folculos, de donde vienen los sinnimos de tiroides de clulas gigantes o tiroiditis granulomatosa. La tiroiditis autoinmune incluye la enfermedad de Graves y la enfermedad de Hashimoto, de las que nos ocuparemos con mayor detalle ms adelante. Con la edad se observa una infiltracin linfoctica progresiva del tiroides, que puede ser un rasgo normal del envejecimiento. No obstante, algunos pacientes presentan una infiltracin linfoctica focal mayor de lo esperable para su edad, situacin que a veces se denomina tiroiditis linfoctica focal.
El aumento de tamao liso y difuso del tiroides suele deberse a hiperplasia de clulas foliculares
La hiperplasia estructural responsable del aumento de tamao de todo el rgano en conjunto puede asociarse a secrecin normal (eutiroidea), aumentada (hipertiroidea) o disminuida (hipotiroidea) de hormonas tiroideas, segn cul sea el estmulo que produce la hiperplasia. El patrn de aumento de tamao difuso simtrico puede estar causado por deficiencia de yodo en la dieta (bocio endmico), que se debe a la presencia de niveles bajos de yodo en el agua y el suelo del rea geogrfica en que se observa. La deficiencia de yodo produce niveles bajos de T3 y T4 en sangre, que estimulan una mayor secrecin de TSR por la hipfisis. Esto provoca una hiperplasia compensadora de las clulas foliculares tiroideas en todo el rgano, lo que condiciona ese caracterstico patrn de crecimiento. Frecuente antes en pequeas comunidades de ciertas zonas montaosas de Europa (por lo que dio lugar a expresiones como cuello de Derbyshire), actualmente es raro en el mundo occidental. A pesar del intento de hiperplasia compensadora, los pacientes son hipotiroideos. Las deficiencias enzimticas congnitas tambin pueden ser responsables del bocio parenquimatoso. Esto ocurre en algunos trastornos muy raros con falta de sntesis normal de T3 y T4. Los pacientes son hipotiroideos a pesar del intento de hiperplasia compensadora. La causa ms frecuente, sin embargo, es la tiroiditis autoinmune. Hay dos tipos, de los que uno (enfermedad de Graves) se asocia especialmente al hipertiroidismo, mientras que el otro (enfermedad de Hashimoto) va seguido finalmente de hiposecrecin hormonal, generalmente despus de perodos transitorios de hipertiroidismo y eutiroidismo. Estas dos importantes enfermedades sern estudiadas con mayor detalle ms adelante.
La secrecin excesiva de HT produce hipertiroidismo

El hipertiroidismo se debe a una secrecin excesiva de HT. La mayora de los sntomas clnicos (conocidos en conjunto como tirotoxicosis) (fig. 14.6) son manifestaciones del aumento persistente del metabolismo basal y entre las alteraciones patolgicas que se producen est la prdida de grasa subcutnea, la disminucin de masa muscular esqueltica y, a veces, una miocardiopata. Adems, puede haber un aumento de tamao visible o palpable de la glndula tiroides (bocio). La tirotoxicosis puede ser producida por un ndulo autnomo de tejido tiroideo hiperactivo que escapa al control de la TSR. Este ndulo autnomo caliente puede ser un adenoma tiroideo solitario o formar parte de un bocio multinodular. Otra posible causa es una hiperactividad tiroidea difusa secundaria a secrecin del estimulador tiroideo de larga duracin (LATS) en la tiroiditis autoinmune (enfermedad de Graves), como veremos ms adelante.
La tiroiditis suele deberse a inflamacin viral o autoinmune

La inflamacin de la glndula tiroides, que se denomina tiroiditis, puede ser viral o autoinmune. La tiroiditis viral es rara y su patrn clnico ms frecuente es el de la tiroiditis de De Quervain. Afecta a las mujeres jvenes y de edad media en forma de ligera tumefaccin difusa y dolorosa del tiroides, y generalmente se asocia a un sndrome febril
302

La enfermedad de Graves es la causa ms importante de hipertiroidismo
La enfermedad de Graves es un tipo de tiroiditis autoinmune que se manifiesta por sntomas de hipertiroidismo (fig. 14.7), aumento de tamao difuso de la glndula tiroides y exoftalmos (ojos saltones y protuberantes debido a la expansin del tejido retroorbitario, sobre todo del tejido adiposo) (fig. 14.8). La enfermedad se debe a la presencia de un anticuerpo IgG denominado LATS, que acta directamente sobre las clulas foliculares tiroideas, estimulando su divisin, con lo que aumenta el nmero de clulas (hiperplasia), y la sntesis y secrecin continua de HT, fuera del control de la TSH hipofisaria. Por tanto, la HT es sintetizada y segregada sin tener en cuenta las necesidades y eludiendo el mecanismo normal de retroalimentacin. El tiroides aumenta difusamente de tamao y los folculos estn tapizados por clulas foliculares grandes y activas, con una cantidad casi nula de coloide almacenado en su luz (fig 14.8). Otra caracterstica histolgica de la enfermedad es la presencia de gran nmero de agregados linfoides, incluidos algunos folculos linfoides. Existe una alta prevalencia del antgeno HLA-DR3 en pacientes con enfermedad de Graves. Defectos enzimticos congnitos. Producen cretinismo espordico, debido a la falta de sntesis normal de T3 y T4.
En adultos, el hipotiroidismo se manifiesta por el sndrome denominado mixedema, que est causado por la disminucin del metabolismo basal. Se produce una disminucin progresiva de todas las actividades fsicas y mentales, asociada a aumento de la somnolencia y la sensibilidad al fro, junto con rostro abotargado, piel seca y rugosa, adelgazamiento de los cabellos (y especialmente de las cejas), voz ronca y profunda, y diversas alteraciones internas, sobre todo insuficiencia cardiaca y propensin a la hiperlipidemia y al coma hipotrmico. Las principales causas de esta manifestacin del hipotiroidismo son las que se enumeran seguidamente:
La disminucin de secrecin de hormona tiroidea produce los sntomas y signos fsicos del hipotiroidismo
En los lactantes, el hipotiroidismo produce el sndrome clnico denominado cretinismo, con rostro abotargado y lengua macroglsica (facies tosca), abdomen protruyente y retraso del desarrollo fsico y mental. Las principales causas de cretinismo son: Hipotiroidismo materno no tratado. Actualmente es raro, debido a una mejor prevencin, deteccin y tratamiento del hipotiroidismo materno. Sigue constituyendo un problema en algunas partes del mundo donde existe bocio endmico por carencia de yodo en la dieta.
Sntomas clnicos del hipertiroidismo Sensacin de calor Aumento de la sudoracin Prdida de peso, con debilidad muscular proximal Frecuencia cardiaca rpida, palpitaciones Fibrilacin auricular (en ocasiones) Diarrea Ansiedad e hiperactividad Fig. 14.1 Sntomas clnicos del hipertiroidismo.
303

Ablacin quirrgica de la glndula tiroides, generalmente a consecuencia de tiroidectoma total por neoplasia maligna o de tiroidectoma subtotal agresiva por enfermedad de Graves hipertiroidea. Enfermedad de Hashimoto (vase ms adelante). Algunos tratamientos farmacolgicos, por ejemplo, litio. consultan, la mayora de los pacientes ya han pasado las fases hipertiroidea y eutiroidea, y se estn convirtiendo progresivamente en hipotiroideos. En la exploracin clnica, el tiroides suele estar simtricamente aumentado de tamao y su consistencia es firme, con una superficie abollonada. Debido a la desaparicin del coloide pardo (rico en yodo) y a su sustitucin por linfocitos, la superficie de corte (fig. 14.9) tiene color blanco en vez del pardo normal. Puede que algunos tiroides con enfermedad de Hashimoto progresen a tiroiditis atrfica primaria. La demostracin analtica de anticuerpos antitiroideos establece el diagnstico de enfermedad de Hashimoto haciendo innecesaria la biopsia. Los pacientes con enfermedad de Hashimoto (y enfermedad de Graves) sufren una incidencia elevada de otras enfermedades autoinmunes (p. ej., vitligo, LES, etc.).
Sin embargo, algunos pacientes desarrollan mixedema por vez primera a una edad avanzada y slo algunos de ellos poseen antecedentes de ciruga o enfermedad tiroidea previa. En el estudio post mortem, estos pacientes presentan una glndula uniformemente fibrosada, con escaso tejido folicular residual y un mnimo infiltrado linfoctico, que representa un tiroides en estado terminal. No existen datos en los antecedentes ni en la histologa sobre la etiologa de la atrofia tiroidea, pero algunos pacientes poseen anticuerpos antitiroideos demostrables. Estos casos se denominan a veces tiroiditis atrfica primaria. Se piensa que algunos pacientes con la llamada tiroiditis linfoctica focal podran progresar a esta situacin, al igual que aquellos con enfermedad de Hashimoto subclnica o tiroiditis de De Quervain previa.
Los ndulos tiroideos solitarios generalmente deben ser extirpados para comprobar su naturaleza
Dado que la mayora de los tumores epiteliales tiroideos se manifiestan inicialmente por un ndulo tiroideo solitario, suele ser necesaria su extirpacin quirrgica completa con un borde de seguridad de tejido tiroideo normal. No obstante, debe tenerse en cuenta el hecho de que a menudo puede realizarse un diagnstico preoperatorio ajustado tras el examen citolgico de clulas obtenidas mediante aspiracin con aguja fina del ndulo. Los ndulos tiroideos solitarios palpables pueden corresponder a: Un ndulo desproporcionadamente prominente en el seno de un bocio multinodular.
La enfermedad de Hashimoto es una tiroiditis autoinmune destructiva que acaba produciendo hipotiroidismo
La enfermedad de Hashimoto es ms frecuente en la edad media y afecta ms a las mujeres que a los hombres. Es un ejemplo de enfermedad autoinmune con especificidad de rgano (vase pg. 103). Los autoanticuerpos ms frecuentes son un anticuerpo antimicrosomal y un anticuerpo frente a la tiroglobulina. La enfermedad de Hashimoto es ms frecuente en pacientes con el antgeno HLA-DR5. Los sntomas clnicos consisten en un aumento de tamao difuso del tiroides, a veces con una fase previa de hipertiroidismo, pero, cuando
304

Un adenoma tiroideo solitario (fig. 14.10), que puede estar lleno de coloide o presentar un patrn folicular rico en clulas. Estos ltimos tienen aspecto carnoso al corte. Un tumor tiroideo maligno (especialmente carcinomas derivados del epitelio folicular). Slo el examen histolgico puede distinguir entre estos tumores y los adenomas tiroideos solitarios de patrn folicular rico en clulas.
La nica alteracin importante de las clulas C o parafoliculares del tiroides es el tumor conocido como carcinoma medular
El carcinoma celular posee caractersticas de tumor neuroendocrino y est formado por pequeas clulas que contienen grnulos neuroendocrinos. Un rasgo especial es la presencia ocasional de amiloide en el estroma conectivo. Aparecen en personas de edad media y avanzada, y ocasionalmente en nios y adultos jvenes, formando parte del sndrome de neoplasia endocrina mltiple (NEM) de tipo II (vase ms adelante). Estos tumores son de crecimiento lento, metastatizan en los ganglios linfticos locales (fig. 14.12) y son de buen pronstico. Los que surgen en el seno de un sndrome NEM suelen ser ms agresivos y su pronstico es peor. Sin embargo, esto se debe a los efectos adversos de los dems tumores endocrinos ms que al propio carcinoma medular. Este carcinoma segrega calcitonina y su diagnstico es apoyado por el hallazgo de niveles plasmticos elevados de calcitonina. Este aumento de calcitonina no produce manifestaciones sistmicas.
Hay tres tipos principales de tumores malignos derivados de clulas foliculares tiroideas
Los tres tipos principales de tumor maligno derivado de clulas foliculares tiroideas (fig. 14.11) tienen historias naturales, comportamiento y pronstico muy distintos. El tipo ms frecuente es el carcinoma papilar, un tumor bien diferenciado que aparece generalmente en adultos jvenes. Con frecuencia es multifocal dentro del tiroides y tiende a metastatizar a travs de los linfticos a los ganglios cervicales. Es de crecimiento lento y su pronstico es excelente; incluso los tumores metastsicos crecen con lentitud y pueden curarse mediante extirpacin quirrgica. El carcinoma folicular afecta sobre todo a personas de edad media. Metastatiza a travs del torrente sanguneo y es uno de los tumores que diseminan tpicamente al hueso. Los pacientes pueden sufrir ocasionalmente una fractura espontnea secundaria a una metstasis, antes de la deteccin del tumor primario. Su pronstico es bueno. Prcticamente limitado a ancianos, el carcinoma anaplsico crece muy rpidamente, e invade de forma extensa los tejidos vecinos del tiroides, como trquea y partes blandas cervicales. Puede manifestarse por una masa tiroidea rpidamente progresiva que produce compresin traqueal o invasin de las venas yugulares. Su pronstico es muy malo. Las clulas del tumor, que suelen ser pequeas, indiferenciadas y redondas, deben distinguirse histolgicamente del linfoma maligno; este ltimo puede afectar tambin al tiroides en ancianos, pero responde mejor al tratamiento.
305
PARATIROIDES
Las glndulas paratiroides son pequeas glndulas endocrinas cuya nica funcin es la secrecin de parathormona
Habitualmente hay cuatro glndulas paratiroides, aunque en ocasiones llegan a ocho, generalmente localizadas cerca de la glndula tiroides. Dos de ellas se sitan junto a los polos superiores de los lbulos tiroideos derecho e izquierdo, y las otras se localizan cerca de los polos inferiores, aunque su posicin es variable; puede haber glndulas paratiroides dentro del tejido tiroideo y en los restos de grasa tmica situados por debajo del tiroides, as como en el mediastino. Esta localizacin variable es clnicamente importante porque las principales enfermedades paratiroideas se tratan quirrgicamente y las glndulas pueden ser
difciles de encontrar, en gran medida debido a su pequeo tamao (aproximadamente 5x3x2 mm). La parathormona (PTH), u hormona de las paratiroides, es importante en el metabolismo del calcio, y acta en dos lugares: La superficie sea, donde estimula la reabsorcin del hueso mineralizado por los osteoclastos, con liberacin de calcio al torrente sangunea. Los tbulos renales, donde estimula la reabsorcin preferente de iones calcio a partir de la orina y reduce la reabsorcin de in fosfato. Tambin cataliza la produccin de 1,25 dihidroxivitamina D a partir de un precursor menos activo (vase pg. 478).
306
En general, el aumento de secrecin de PTH aumenta los niveles sricos de calcio y su disminucin los reduce. Los niveles de calcio suelen mantenerse dentro de su marco fisiolgico normal mediante variaciones limitadas de la secrecin de PTH; un aumento o disminucin inadecuados de la secrecin de PTH producen un aumento (hipercalcemica) o disminucin (hipocalcemia) patolgicos de los niveles sricos de calcio. Las alteraciones seas producidas por una actividad excesiva de PTH se estudian en el capitulo 22.
tumores suelen ser pequeos y rara vez pueden palparse en el cuello. Los principales sntomas iniciales se deben a la secrecin excesiva de hormona paratiroidea (hiperparatiroidismo primario), que produce sntomas y signos de hipercalcemia. La figura 14.13 muestra el aspecto histolgico de un adenoma paratiroideo. Los tumores paratiroideos malignos, con invasin y diseminacin metastsica, son muy raros, aunque algunos adenomas paratiroideos pueden mostrar un considerable pleomorfismo y atipias citoplasmticas. El adenoma paratiroideo primario es slo una de las posibles causas de hipercalcemia (vase fig. 14.14). En raras ocasiones, el hiperparatiroidismo primario se debe a una hiperplasia difusa de las paratiroides, en vez de a un tumor solitario.
El aumento de secrecin de PTH suele deberse a un adenoma paratiroideo benigno

El adenoma paratiroideo es generalmente un tumor solitario que afecta slo a una de las paratiroides, mientras que las restantes a menudo se atrofian. Los
307

La hiperplasia difusa de todas las glndulas paratiroides suele ser una respuesta compensadora ante niveles de calcio sricos persistentemente bajos
La causa ms frecuente de hiperplasia paratiroidea compensadora es la insuficiencia renal, en la cual la excesiva prdida de calcio por la orina provoca una hipocalcemia srica persistente (fig. 14.15). La hiperplasia paratiroidea produce un aumento de secrecin de PTH, que moviliza el calcio del hueso al estimular la actividad osteoclstica. Sin embargo, el calcio as liberado slo logra acercar los niveles sricos de calcio a la normalidad, sin producir nunca hipercalcemia. Este mecanismo compensador se denomina hiperparatiroidismo secundario y se asocia a niveles de calcio normales o bajos. Muy raramente puede aparecer un adenoma paratiroideo autnomo en una de las paratiroides hiperplsicas (hiperparatiroidismo terciario).
La causa ms frecuente de hipoparatiroidismo es la extirpacin quirrgica de las glndulas paratiroides

Las glndulas paratiroides pueden ser extirpadas inadvertida o deliberadamente durante intervenciones en la glndula tiroides. Aunque no se extirpen, pueden resultar gravemente daadas por el traumatismo quirrgico o por interferencias con su aporte vascular. Con mucha menor frecuencia, las glndulas paratiroides pueden ser daadas por un proceso autoinmune (enfermedad paratiroidea autoinmune) asociada a autoanticuerpos; esto ocurre generalmente en pacientes con otras enfermedades endocrinas autoinmunes, por ejemplo, enfermedad de Hashimoto o enfermedad de Addison. La disminucin de secrecin de PTH provoca una reduccin del calcio srico, con un aumento correspondiente de los niveles sricos de fosfato. El hipoparatiroidismo es slo una de las causas de hipocalcemia (vase fig. 14.16).
Hipercalcemia
Tumor metastsico Liberacin de calcio por extenso en hueso destruccin de hueso esponjoso por el tumor Adenoma paratiroideo Mieloma mltiple El aumento de secrecin de PTH libera calcio del hueso mediante reabsorcin osteoclstica Los tumores de clulas plasmticas de la mdula sea liberan calcio por erosin sea
Secrecin ectpica Algunos tumores, por ejemplo, de PTH carcinoma bronquial de clulas de avene, segregan PTH Intoxicacin por Infrecuentes vitamina D Sarcoidosis Sndrome lechealcalinos Fig. 14.14a Causas de hipercalcemia. Efectos patolgicos de fa hipercalcemia Depsitos de calcio en los tbulos renales (nefrocalcinosis) Clculos renales Extensa calcificacin de los vasos sanguneos Calcificacin corneal Fig. 14.14b Efectos patolgicos de la hipercalcemia.
308

yuxtaglomerular del rin. Hipocalcemia Insuficiencia renal Debido a las prdidas excesivas crnica de calcio y a la retencin de fosfato en el rin enfermo. Como compensacin se produce un hipertiroidismo secundario y una alteracin sea (vase pg. 480) Hipoparatiroidismo Extirpacin quirrgica, enfermedad autoinmune Deficiencia de Produce osteomalacia y vitamina D raquitismo(vase cap. 22) Fig. 14.16 Causas de hipocalcemia. La produccin excesiva de ACTH, por ejemplo, por un adenoma hipofisario secretor de ACTH, estimula un aumento del nmero, tamao y actividad secretora de las clulas corticosuprarrenales, y provoca una hiperplasia de la corteza suprarrenal (fig. 14.18), que puede ser difusa o nodular. La produccin excesiva y descontrolada de hormonas de la corteza suprarrenal puede producir un sndrome de Cushing (vase Puntos Clave). El adenoma corticosuprarrenal es un tumor amarillo, bien delimitado (fig. 14.19), de la corteza suprarrenal, por lo general de 2 a 5 cm de dimetro. El color del tumor, al igual que el de la corteza suprarrenal en conjunto, se debe a los lpidos almacenados (sobre todo, colesterol), a partir de los cuales se sintetizan las hormonas corticales. Estos tumores son hallazgos incidentales frecuentes en exmenes post mortem, sin que parezcan haber producido ningn trastorno metablico; slo un mnimo porcentaje de ellos producen un sndrome de Cushing. De todos modos, estos adenomas aparentemente no funcionantes son ms frecuentes en personas ancianas obesas. Se discute la posibilidad de que se trate realmente de ndulos de una hiperplasia nodular difusa de la corteza. Muy ocasionalmente, un adenoma cortical suprarrenal verdadero se asocia a manifestaciones del sndrome de Conn y puede demostrarse que segrega mineralocorticoides.
GLNDULAS SUPRARRENALES
Las glndulas suprarrenales poseen dos componentes endocrinos distintos: corteza y mdula
La corteza suprarrenal (fig. 14.17) sintetiza, almacena y segrega tres tipos principales de hormona, todas ellas esteroideas, sintetizadas a partir del colesterol: Hormonas glucocorticoides, por ejemplo, hidrocortisona en las zonas fasciculada y reticular. Hormonas mineralocorticoides (aldosterona), en la zona glomerulosa. Esteroides sexuales, en la zona reticular. La mdula suprarrenal deriva embriolgicamente de la cresta neural ectodrmica y forma parte del sistema nervioso simptico. Sintetiza y segrega dos aminas vasoactivas, la adrenalina y noradrenalina (epinefrina y norepinefrina).
La produccin excesiva de hormonas corticosuprarrenales suele deberse a hiperplasia o tumor

La produccin de hidrocortisona y esteroides sexuales por la corteza suprarrenal es controlada por la ACTH producida por la hipfisis; la secrecin de aldosterona es controlada por la renina producida por el aparato
309

El carcinoma corticosuprarrenal es raro y prcticamente todos los casos se asocian con una produccin excesiva de hormonas, generalmente glucocorticoides y esteroides sexuales. En consecuencia, los pacientes suelen presentar signos de sndrome de Cushing, junto con efectos andrognicos, que son especialmente visibles en mujeres. Los tumores suelen ser grandes y blancoamarillentos, y es frecuente la invasin local y la diseminacin metastsica. La secrecin ectpica de ACTH puede asociarse a tumores no suprarrenales, especialmente el carcinoma bronquial de clulas de avena y algunos tumores carcinoides. En casos de tumores bronquiales muy malignos, los sntomas son principalmente metablicos, con hipopotasemia, alcalosis y disminucin de la tolerancia a la glucosa. El paciente no suele sobrevivir el tiempo suficiente para desarrollar los signos fsicos del sndrome de Cushing, aunque tanto stos como la hipertensin pueden aparecer si la secrecin inadecuada se debe a un tumor de progresin menos rpida. PUNTOS CLAVE: Sndrome de Cushing Debido a exceso de glucocorticoides; la causa ms frecuente es la administracin teraputica de corticosteroides. Tambin puede deberse a un adenoma hipofisario (productor de secrecin excesiva de ACTH), un adenoma suprarrenal, una secrecin ectpica de ACTH (p. ej, por un carcinoma bronquial) o un carcinoma de la corteza suprarrenal. Afecta a la mayora de los sistemas, con sntomas de facies tpica (cara de luna llena), con acn e hirsutismo; intensa osteoporosis, con frecuentes aplastamientos vertebrales; miopata (debilidad y atrofia muscular); fragilidad cutnea y mala curacin de las heridas, obesidad troncular con formacin de estras; lcera pptica, hipertensin y diabetes; hipopotasemia, y trastornos psiquitricos. El diagnstico se basa en los sntomas clnicos y en la demostracin de niveles elevados de cortisol plasmtico. Para dilucidar su causa se realiza una prueba de supresin con dexametasona, se practica IRM y TC de hipfisis y glndulas suprarrenales, y se valora el nivel san guineo de ACTH (alto:adenoma hipofisario o fuente ectpica de ACTH; bajo: tumor suprarrenal primario).
PUNTOS CLAVE: Sndrome de Conn Debido a secrecin excesiva de un mineralocorticoide, la aldosterona, que es autnoma (aldosteronismo primario). La secrecin excesiva de aldosterona secundaria a niveles altos de renina plasmtica (aldosteronismo secundario) es ms frecuente, por ejemplo, en la cirrosis heptica y el sndrome nefrtico. El aldosteronismo primario es producido casi invariablemente por un adenoma de la corteza suprarrenal. Sus efectos son: retencin de sodio y agua (al combinarse provocan hipertensin sistmica) y prdida excesiva de potasio con la orina (riesgo de arritmias cardacas). El diagnstico se realiza demostrando la presencia de hiperaldosteronismo mediante anlisis de electrlitos sanguneos (Na+ alto, K+ bajo, alcalosis metablica) y se confirma por la deteccin de niveles elevados de aldosterona en plasma y visualizacin de un adenoma de la corteza suprarrenal mediante TC o IRM. La renina plasmtica est disminuida en el sndrome de Conn y elevada en el aldosteronismo secundario.
310

La insuficiencia crnica de la corteza suprarrenal produce la enfermedad de Addison
La enfermedad de Addison se debe a una falta de glucocorticoides y mineralocorticoides secundaria a insuficiencia crnica de la corteza suprarrenal. Los principales signos y sntomas de la enfermedad son: hiposodemia e hiperpotasemia, con deshidratacin crnica; hipotensin, a menudo marcadamente postural; somnolencia y debilidad; vmitos y prdida del apetito, y pigmentacin parduzca de piel y mucosa bucal. La causa ms frecuente es la destruccin de la corteza de ambas suprarrenales por una adrenalitis autoinmune (fig. 14.20), a menudo aso ciada a tiroidopata autoinmune (vanse pgs. 303 y 304), gastritis autoinmune y otras enfermedades autoinmunes de rganos endocrinos. Otras causas son la tuberculosis suprarrenal bilateral, infecciones por hongos y destruccin de las suprarrenales por un tumor, pero todas ellas son infrecuentes. yatrognica puede presentarse al suspender bruscamente un tratamiento prolongado con corticosteroides teraputicos a altas dosis. El tratamiento corticosteroide prolongado suprime la produccin endgena normal de esteroides por la corteza suprarrenal, que se atrofia marcadamente. La suspensin del tratamiento esteroideo exgeno produce una insuficiencia corticosuprarrenal aguda (crisis suprarrenal), con shock hipovolmico e hipotensivo, hipoglucemia y riesgo de muerte sbita.
Los tumores de la mdula suprarrenal pueden producir un exceso de adrenalina/noradrenalina o de sus productos de degradacin
Los dos principales tipos de tumor de la mdula suprarrenal son el feocromocitoma (que se da en adultos) y el neuroblastoma (que se da en nios). Nos ocuparemos de los neuroblastomas en una seccin posterior, en la pgina 316. El feocromocitoma es un tumor de las clulas secretoras de adrenalina (y noradrenalina) de la mdula suprarrenal. Produce gran cantidad de ambas hormonas y de sus productos de degradacin, el cido vanilmandlico (AVM) y el cido homovanlico (AHV), ambos excretados por la orina, donde pueden detectarse en pruebas diagnsticas. El tumor suele ser esfrico (fig. 14.22) y de menos de 5 cm de dimetro. Presenta una superficie de corte plida y cremosa que se vuelve pardo oscuro casi instantneamente al exponerla al aire, debido a la oxidacin de los pigmentos tumorales. A pesar de que el tumor suele ser pequeo y no origina metstasis, se trata de una enfermedad peligrosa, con una elevada mortalidad perioperatoria.
La insuficiencia aguda de la corteza suprarrenal suele deberse a un infarto hemorrgico, pero puede ser iatrognica
La necrosis hemorrgica bilateral de las suprarrenales suele asociarse a coagulacin intravascular diseminada, que se produce en el seno de una septicemia grave, especialmente de origen meningoccico, en lo que se conoce como sndrome de Waterhouse-Friederichsen (fig. 14.21). Se produce un shock hipovolmico e hipotensivo, con hipoglucemia y alto riesgo de muerte sbita. La insuficiencia suprarrenal aguda
311

Diagnstico del feocromocitoma
Historia: cefaleas, insuficiencia cardiaca inexplicada. Exploracin: hipertensin sistmica irregular. Anlisis de laboratorio: aumento de AVM en orina (recogida durante 24 horas). Visualizacin: masa suprarrenal en IRM o TC.
TEJIDO PANCRETICO ENDOCRINO

La mayor parte del tejido pancretico endocrino se localiza en islotes aislados
Los grupos de clulas endocrinas, o islotes de Langerhans, se hallan diseminados por la cabeza, el cuerpo y la cola del pncreas, englobados dentro del componente exocrino secretor de enzimas. Los islotes son nidos de clulas endocrinas de citoplasma granular rosado que contienen grnulos neuroendocrinos; cada nido posee una red capilar propia, donde se vierten las secreciones. Existe un componente endocrino menor, con clulas endocrinas dispersas por los conductos que nacen en los acinos exocrinos, sobre todo en los conductos de menor tamao. Las clulas siguientes hormonas: La produccin excesiva de aminas produce hipertensin, que suele ser inicialmente paroxstica y asociada a cefaleas intensas, pero con el tiempo la hipertensin se hace constante. Puede existir insuficiencia cardiaca que no responde al tratamiento y, a menudo, sin causa conocida. El feocromocitoma es una de las causas de hipertensin sistmica susceptible de tratamiento quirrgico. Los casos de tumor bilateral son ms frecuentes en pacientes con el sndrome NEM (vase pg. 315). El feocromocitoma puede aparecer ocasionalmente en tejidos simpticos extrasuprarrenales, principalmente en la regin retroperitoneal a lo largo de la aorta abdominal (rgano de Zuckerkandl). endocrinas segregan las
Insulina, que permite la entrada de glucosa en las clulas y estimula la sntesis de glucgeno en el hgado y el msculo esqueltico. La insulina disminuye los niveles sanguneos de glucosa; cuando falta, el nivel aumenta y las clulas quedan exhaustas de glucosa. Glucagn, que tiene acciones opuestas a las de la insulina. Somatostatina, que posee muchas funciones y se encuentra en muchas partes del organismo. En el pncreas inhibe la liberacin de insulina y glucagn por los islotes; en otros rganos, por ejemplo, estmago e hipotlamo, ejerce otras funciones. Polipptido pancretico, que es un producto menor, de funcin desconocida. Amilina (IAPP), de funcin desconocida.
Ms del 60% de las clulas de los islotes se asocian a la produccin de insulina; alrededor del 20% lo hacen a la de glucagn. La nomenclatura de las clulas de los islotes ha sido compleja. Sin embargo, dado que el empleo de tcnicas inmunocitoqumicas permite identificar el producto de cada clula, actualmente es mejor clasificar los tipos celulares segn el producto segregado, por ejemplo, clulas secretoras de insulina.
312
La enfermedad ms frecuente e importante relacionada con el pncreas endocrino es una forma de diabetes mellitus
La diabetes mellitus debida a lesin de las clulas secretoras de insulina de los islotes es la enfermedad ms frecuente e importante del pncreas endocrino. La diabetes mellitus es el sndrome clnico que resulta del trastorno del metabolismo de carbohidratos, lpidos y protenas, debido a la falta de glucosa intracelular. Esta ausencia puede deberse a deficiencia primaria importante de insulina en sangre, con falta de transporte de glucosa al interior de las clulas, o a la imposibilidad de que la glucosa entre en las clulas por aumento de la resistencia de las membranas celulares a responder a niveles de insulina que pueden ser normales. El primer tipo se denomina diabetes mellitus de tipo I (insulinodependiente) (DMID), y el segundo, diabetes mellitus de tipo II (no insulinodependiente) (DMNID). La diabetes de tipo I se asocia a lesin de las clulas secretoras de insulina de los islotes de Langerhans, con el consiguiente dficit de produccin de insulina y niveles elevados de glucosa en sangre. Aunque algunas de las manifestaciones de ambos tipos de diabetes mellitus son el resultado de los trastornos bioqumicos, muchos de los problemas clnicos que producen gran morbilidad y mortalidad son complicaciones estructurales que afectan a muchos tejidos y rganos en todo el organismo. Por tanto, la diabetes mellitus se expondr con detalle en el capitulo
sobre procesos patolgicos sistmicos (cap. 23).
La otra enfermedad importante debida a una alteracin del componente endocrino del pncreas es el tumor de clulas insulares
Los tumores de las clulas de los islotes pancreticos son ejemplos de tumores neuroendocrinos (apudomas). La mayora son benignos, y producen sntomas por secrecin excesiva de alguna hormona, habitualmente insulina. Los tumores suelen ser solitarios, pero en los sndromes NEM generalmente son mltiples (fig. 14.23a). El insulinoma produce hipersecrecin de insulina, que provoca ataques de hipoglucemia a veces suficientemente intensos para producir coma; los sntomas de precoma son confusin y trastornos de la conducta (a veces, agresividad). El glucagonoma es muy infrecuente. El exceso de secrecin de glucagn suele ser asintomtico, aunque los pacientes pueden estar anmicos y desarrollar una diabetes secundaria inexplicada. A veces aparece un exantema cutneo tpico llamado eritema necroltico migratorio. Muy raramente, los tumores de clulas insulares pueden segregar hormonas raras, como pptido intestinal vasoactivo (VIP) y gastrina (con presentacin del sndrome de Zollinger-Ellison, en el que se observan ulceras ppticas mltiples y recidivantes en estmago e intestino delgado proximal), e incluso puede producir ACTH.
313

OVARIO Y TESTCULO
El ovario es un rgano endocrino importante que produce estrgenos y progestgenos
El ovario produce cclicamente estrgenos y progesterona bajo la influencia de la produccin cclica de hormona foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH) por la hipfisis que, a su vez, es estimulada por las hormonas hipotalmicas liberadoras de gonadotropinas. Los estrgenos, producidos por el folculo ovrico maduro, estimulan la proliferacin del endometrio y son los responsables del desarrollo y mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios, por ejemplo, en la mama (vase cap. 18). Los estrgenos se producen tambin en pequea cantidad en otras partes del ovario, por ejemplo, el estroma y las clulas hiliares. Los progestgenos, producidos por el cuerpo lteo, estimulan la transformacin secretora del endometrio. La persistencia del cuerpo lteo tras la concepcin hace que contine segregndose progesterona, fundamental para el desarrollo de la decidua y el mantenimiento del embarazo. Tambin influye sobre la estructura y funcin de la mama. menstruacin, infertilidad, prdida de caracteres sexuales secundarios y adquisicin de caractersticas masculinas, como el hirsutismo. Tambin se segregan estrgenos en exceso, pero son superados generalmente por los efectos de los andrgenos.
El componente endocrino del testculo segrega testosterona

Las clulas intersticiales o de Leydig forman el componente endocrino del testculo. Estas clulas segregan testosterona, la hormona responsable del comienzo de la espermatognesis en la infancia y de su mantenimiento en la vida adulta. Tambin es la responsable del mantenimiento de la estructura y funcin de los conductos genitales masculinos (p. ej., el conducto deferente) y de glndulas secretoras accesorias (p. ej., la prstata), y del desarrollo y mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios.
La falta completa de testosterona es rara, aunque la cantidad segregada disminuye en edades avanzadas
El cese patolgico de la produccin de testosterona produce prdida de los caracteres masculinos y disminucin de la espermatognesis. Es rara como enfermedad espontnea, pero se produce inevitablemente tras la orquidectomia bilateral, que se realiza en ocasiones en el tratamiento del cncer de la prstata avanzado (vase cap. 16). El testculo no descendido sigue produciendo testosterona, aunque sea incapaz de espermatognesis (vase pg. 350). Las clulas de Leydig tambin pueden segregar estrgenos, pero normalmente lo hacen en cantidad tan pequea que son superados por el efecto de la testosterona. No obstante, algunos tumores raros de las clulas de Leydig (tumor de clulas intersticiales, vase pg. 357) segregan con frecuencia cantidades anormales de estrgenos y pueden producir signos de feminizacin, como prdida de la libido y del vello corporal, y ginecomastia.
Los desequilibrios de estrgenos y progestgenos pueden tener efectos patolgicos importantes sobre tero y mamas, produciendo alteraciones menstruales, infertilidad, aborto espontneo, tumefaccin mamaria irregular y abultamientos mamarios. Estos desequilibrios han sido implicados en el desarrollo del cncer de la mama y del endometrio. Muchas de estas enfermedades sern estudiadas en los captulos 17 y 18.
El ovario puede producir a veces cantidades anormales de andrgenos y causar una masculinizacin
Aunque los folculos maduros producen principalmente estrgenos, tambin (al igual que las clulas hiliares) pueden segregar andrgenos. Normalmente, stos se producen en cantidad mnima y no tienen un impacto clnico significativo, pero algunas enfermedades poco frecuentes de los folculos o de las clulas hiliares (sndrome de Stein-Leventhal y tumores de las clulas de Sertoli-Leydig, vase cap. 17) pueden asociarse a secrecin excesiva de andrgenos. Esto produce masculinizacin, con cese de la
La glndula pineal y el timo segregan hormonas

Aunque la glndula pineal y el timo segregan hormonas, son muy infrecuentes las enfermedades de estos rganos que producen sntomas. Del timo nos ocupamos en el capitulo 13.
314

En los sndromes de neoplasia endocrina mltiple (NEM), los pacientes desarrollan tumores en varios rganos endocrinos
Las personas afectadas por los sndromes NEM suelen tener antecedentes familiares claros de tumores endocrinos mltiples, con herencia autosmica dominante. Estos pacientes son ms jvenes que los que desarrollan tumores espordicos aislados. En el sndrome NEM I los pacientes suelen presentar una combinacin de hiperplasia de las paratiroides, tumores de los islotes pancreticos (a menudo, mltiples) y adenomas hipofisarios. stas son las manifestaciones ms frecuentes, pero tambin puede haber adenomas paratiroideos, hiperplasia de las clulas parafoliculares secretoras de calcitonina del tiroides e hiperplasia de la corteza suprarrenal. Los pacientes con sndrome NEM IIa presentan una combinacin de feocromocitoma (a veces, bilateral) y carcinoma medular de tiroides (que puede ser multifocal). Ocasionalmente existe paratiroidismo secundario a hiperplasia de las paratiroides. Un pequeo subgrupo, el NEM IIb (llamado a veces NEM III, tambin presenta gran nmero de neuromas y ganglioneuromas en dermis y en regiones submucosas de todo el organismo. El carcinoma medular del tiroides de la figura 14.12 y el tumor de clulas insulares de la figura 14.23 proceden de pacientes con sndromes NEM II y NEM I, respectivamente.
ENFERMEDADES ENDOCRINAS DE LA INFANCIA

ENFERMEDADES DE LA HIPFISIS EN NIOS La deficiencia de hormona del crecimiento en nios produce enanismo hipofisario
Los nios con enanismo hipofisario estn perfectamente formados, pero son muy pequeos y no crecen a la velocidad normal. La edad sea est retrasada, la voz es aguda, y los genitales, pequeos (esto es ms evidente en los varones). Los afectados son propensos a padecer repetidas crisis de hipoglucemia. La alteracin hipofisaria puede ser una deficiencia familiar de hormona del crecimiento o deberse a la sustitucin de la hipfisis por un tumor (p. ej., un adenoma hipofisario grande o un craneofaringioma); en el caso de los tumores hay tambin deficiencia de otras hormonas de la hipfisis anterior.
TIROIDES El hipotiroidismo infantil provoca cretinismo

Nos hemos referido ya al cretinismo en este captulo (vase pg. 303). Puede ser endmico, debido a hipotiroidismo materno por falta de yodo o a una deficiencia enzimtica congnita.
La enfermedad ms frecuente del sistema neuroendocrino difuso es la formacin de tumores

Gracias a los avances de los mtodos inmunocitoqumicos se ha observado que muchas clulas dispersas en las superficies epiteliales y en rganos slidos son de naturaleza neuroendocrina. Adems, se han identificado muchas de sus hormonas peptdicas y protenicas. En condiciones normales, estas clulas son paracrinas, es decir, producen hormonas que actan localmente y no pasan a la circulacin sangunea. No obstante, algunos tumores envan cantidades excesivas de hormonas a la circulacin y pueden producir efectos sistmicos, por ejemplo el tumor carcinoide del intestino delgado y el sndrome carcinoide (vase pg. 235, cap. 11).
Durante la pubertad es frecuente un hipertiroidismo transitorio en las nias

El hipertiroidismo transitorio suele asociarse a un ligero aumento de tamao difuso de la glndula tiroides. Es tan frecuente que casi puede considerarse una respuesta fisiolgica transitoria. Los sntomas de hipertiroidismo son generalmente mnimos y desaparecen poco tiempo despus, aunque en ocasiones persiste el crecimiento tiroideo y el hipertiroidismo puede convertirse en permanente.
GLANDULAS SUPRARRENALES Las alteraciones de la corteza suprarrenal son raras en la infancia

Los tumores de la corteza suprarrenal son muy raros en nios. La mayora de los sndromes de Cushing infantiles se deben a tumores hipofisarios o a tratamiento esteroideo exgeno. Una alteracin rara, aunque importante, que se da en nios es la hiperplasia suprarrenal congnita, un trastorno autosmico recesivo asociado a la falta de 21hidroxilasa en la corteza suprarrenal. La 21hidroxilasa participa en la produccin de aldosterona y
315

cortisona a partir de sus precursores; en su ausencia, estos precursores se convierten en cambio en testosterona. Los pacientes sufren, por tanto, una deficiencia de cortisona y aldosterona, pero un exceso de testosterona, que se manifiesta como desarrollo sexual precoz en nios y como virilizacin en nias (con masculinizacin de los genitales externos femeninos, por ejemplo, hiperplasia del cltoris). Dado que los niveles plasmticos de cortisona son bajos, el mecanismo de retroalimentacin estimula la produccin de un exceso de ACTH por la hipfisis, que ocasiona una hiperplasia marcada de la corteza suprarrenal. Este cuadro clnico se conoce con el nombre de sndrome adrenogenital. Los pacientes pueden presentar tambin alteraciones electrolticas, como prdida excesiva de sal, debido a la deficiencia de aldosterona. (fig. 14.24a). Con frecuencia afectan a la mdula sea y a menudo presentan metstasis seas en el momento del diagnstico. Histolgicamente, los tumores estn formados por clulas neuroblsticas primitivas pequeas, mitticamente activas, que muestran grados variables de maduracin neuronal (fig. 14.24b). Algunos tumores contienen zonas de clulas ganglionares maduras, adems de las neuroblstcas, en cuyo caso se los denomina ganglioneuroblastomas. El pronstico del neuroblastoma depende mucho de la edad de presentacin de la enfermedad, con el siguiente ndice de supervivencia a los dos aos: neonatos (70%), casos desarrollados en menores de un ao (30%), entre uno y dos aos (20%) y mayores de dos aos (5%). El estadio tumoral tambin influye mucho en el pronstico. La clasificacin por estadios se basa en s el tumor est restringido a la suprarrenal o cruza la lnea media, si hay afectacin de ganglios linfticos y si se ha producido diseminacin hematgena. Un estadio importante del neuroblastoma es el definido como estadio 4S, en el cual el tumor primario est localizado, con metstasis en piel e hgado, y mnima afectacin de la mdula sea; se presenta slo en nios menores de 1 ao. Paradjicamente, el estadio 4S se asocia a un pronstico muy bueno y a regresin espontnea del tumor con tratamiento escaso o nulo. La historia natural del neuroblastoma no tratado es una diseminacin local y metastsica que produce la muerte. Con tratamiento, muchos tumores responden parcial o totalmente.
Neuroblastoma - Medicina de laboratorio

Los neuroblastomas segregan catecolaminas, por lo que pueden encontrarse niveles elevados de metabolitos en la orina. Los marcadores que se miden son el cido vanilmandlico (AVM), el cido homovanlico (AHV) y la dopamina. El diagnstico del neuroblastoma debe basarse siempre en el diagnstico histolgico: biopsia del tumor primario o presencia de clulas tpicas en un aspirado de mdula sea. El anlisis gentico del neuroblastoma ha mostrado la presencia frecuente de una ausencia del brazo corto del cromosoma 1, una amplificacin del oncogn N-myc, una prdida de alelos del cromosoma 14 o una combinacin de los anteriores. Los tumores con amplificacin de N-myc tienen peor pronstico (10% de supervivencia a los 3 aos) que aquellos con una sola copia de este gen (50-90% de supervivencia a los 3 aos).
El neuroblastoma de la mdula suprarrenal es un tumor maligno importante en nios

El neuroblastoma suprarrenal es un ejemplo de tumor embrionario y procede de los neuroblastos primitivos. Los tumores aparecen en la mdula suprarrenal y los ganglios simpticos del sistema nervioso autnomo. Es uno de los tipos de tumor neuroectodrmico primitivo (TNEP). La mayora de los tumores se producen en nios menores de 3 aos y, especialmente, en menores de un ao. Macroscpicamente, los neuroblastomas oscilan desde pequeos ndulos hasta enormes masas
316
15. APARATO URINARIO
15
APARATO URINARIO
El aparato urinario puede dividirse en tracto urinario superior y tracto urinario inferior. El tracto urinario superior est formado por el rin, que es el responsable de la ultrafiltracin de la sangre (para eliminar los productos de desecho de los procesos metablicos del organismo en forma de orina) y del mantenimiento de la homeostasis del agua y los electrlitos. La alteracin de la funcin renal se manifiesta por diversos trastornos metablicos y, segn su gravedad, se denomina insuficiencia renal parcial o insuficiencia renal total. El tracto urinario inferior est formado por los sistemas pielocaliciales, los urteres, la vejiga y la uretra, que son los responsables de efectuar la recogida, el transporte, el almacenamiento y la excrecin de la orina. El rin se forma a partir de una masa mesodrmica, el blastoma metanfrico, en la parte alta de la pared abdominal posterior, a ambos lados de la lnea media. El sistema pielocalicial y los urteres se forman a partir del brote ureteral, que es una ramificacin del conducto mesonfrico primitivo. La vejiga y la uretra se desarrollan a partir del seno urogenital. glbulos rojos por la mdula sea. La renina, segregada por el aparato yuxtaglomerular, es la responsable de la activacin de la angiotensina, que estimula la secrecin de aldosterona por la corteza suprarrenal. La aldosterona acta sobre los tbulos, en los que estimula la reabsorcin de iones de sodio y agua del filtrado glomerular, lo que permite que se mantenga el volumen plasmtico y la presin arterial.
La principal unidad funcional del rin es la nefrona

La estructura de la nefrona se muestra en un esquema simplificado en la figura 15.1. Sus componentes principales son: Los vasos sanguneos preglomerulares, que son los responsables del aporte sanguneo al glomrulo. El glomrulo, que es un sistema capilar altamente especializado. La membrana basal del revestimiento endotelial est fusionada con la del epitelio que rodea al capilar, creando una barrera de filtracin muy selectiva. El ovillo capilar del glomrulo est situado dentro de la cpsula de Bowman, que recoge el ultrafiltrado y lo enva al siguiente componente de la nefrona. El sistema tubular, que est dividido en varias partes; los tbulos proximales participan sobre todo en la reabsorcin selectiva de diversos componentes del filtrado glomerular, el asa de Henle acta creando un gradiente de concentracin inica en la mdula renal, y el tbulo distal participa principalmente en el equilibrio acidobsico y en la reabsorcin de sodio y potasio. Los tbulos y conductos colectores, que son los responsables de la reabsorcin de agua de la orina diluida bajo el control de la hormona antidiurtica (ADH). Los vasos posglomerulares realizan dos funciones principales; proporcionan sangre oxigenada al epitelio tubular y participan tambin en la homeostasis; iones, agua y otras molculas pequeas pasan de los tbulos y conductos de la nefrona a los vasos posglomerulares. Los capilares posglomerulares (peritubulares) se hallan, por tanto, en estrecho contacto con el sistema tubular y ductal.
RIN
El rin realiza metablicas
numerosas
funciones
El glomrulo es el responsable de la filtracin de la orina, con retencin de protenas y otras molculas grandes en la sangre. La selectividad de la filtracin se debe a la estructura y a la carga inica de la membrana basal glomerular (MBG). La neutralizacin de los puntos aninicos de la membrana hace que se pierda esta propiedad. Los sistemas tubular y ductal poseen varias funciones principales, que dependen del funcionamiento celular normal de las clulas epiteliales tubulares. Estos sistemas son los responsables de la reabsorcin de glucosa y aminocidos filtrados por el glomrulo, de la reabsorcin selectiva de agua bajo el control de la ADH y de la reabsorcin o secrecin selectiva de sodio, potasio, calcio, fosfato e hidrogeniones. La eritropoyetina es segregada por el rin y resulta imprescindible para la produccin normal de
317
Las enfermedades glomerulares se deben a trastornos estructurales, mientras que las tubulares son principalmente secundarias a trastornos metablicos Funcionalmente, la actividad del glomrulo viene determinada principalmente por la integridad de su estructura. Por el contrario, la actividad del tbulo renal depende sobre todo de la actividad metablica de sus clulas epiteliales de revestimiento. La funcin glomerular tiende a alterarse por enfermedades que destruyen la estructura glomerular (afectando a membrana basal, endotelio, epitelio o mesangio) y la funcin tubular tiende a alterarse por trastornos metablicos de las clulas tubulares (p. ej., hipoxia o toxinas). Dado que tanto la funcin glomerular como la tubular dependen en gran parte de una perfusin sangunea adecuada, si sta deja de serlo ambas funciones se vern alteradas.
Una vez trastornada la funcin de una parte de la nefrona suelen aparecer alteraciones secundarias en otras partes, debido a las estrechas relaciones estructurales y funcionales que existen dentro de la nefrona. Los riones poseen un grado considerable de reserva funcional, pero cuando un proceso patolgico daa un nmero suficiente de nefronas como para superar la capacidad de compensacin de las restantes, se produce una insuficiencia renal.
Los sndromes de insuficiencia renal parcial afectan slo a algunas partes de la funcin renal
Hay dos tipos principales de insuficiencia renal parcial: el sndrome nefrtico y el sndrome nefrtico.
318

El sndrome nefrtico se debe a un trastorno de la estructura glomerular con proliferacin celular reactiva. Esto provoca disminucin del flujo sanguneo folicular (lo que lleva a una disminucin de la diuresis-oliguria), paso a la orina de glbulos rojos en consiguiente de productos de desecho (uremia). El bajo flujo renal activa el sistema reninaangiotensina, con retencin de liquido e hipertensin leve. Tambin los glomrulos lesionados (hematuria) y retencin se pierde una pequea cantidad de protena con la orina, pero habitualmente sin importancia. La hematuria no es macroscpica y suele manifestarse por orina de color marrn. El sndrome nefrtico se debe a alteraciones de la MBG o del mesangio, de modo que el glomrulo pierde la capacidad de retencin selectiva de las protenas en la sangre. Esto provoca la prdida de gran cantidad de protenas, sobre todo albmina, por la orina (proteinuria), con la consiguiente disminucin de las protenas sanguneas (hipoalbuminemia) y produccin de edemas. Se observa propensin a las infecciones, al disminuir los niveles de inmunoglobulinas y de complemento, propensin a la trombosis, por aumento de los niveles sanguneos de fibringeno, e hiperlipidemia, secundaria a la disminucin de apolipoproteinas sricas. Otros signos de alteracin renal son la hematuria intermitente y la proteinuria persistente, que pueden indicar una insuficiencia renal parcial precoz. La segunda puede preceder al desarrollo de un sndrome nefrtico. infecciosa de las clulas epiteliales tubulares tambin pueden producir insuficiencia renal aguda, as como problemas vasculares que originen una perfusin renal insuficiente, por ejemplo, el shock hipovolmico. La insuficiencia renal aguda suele ser reversible s el estimulo lesivo cede y permite la restauracin de la estructura renal normal mediante regeneracin de los elementos daados, especialmente de las clulas epiteliales tubulares. S se ha producido una necrosis generalizada muy grave del rin, puede que la recuperacin no sea ya posible.
La insuficiencia renal crnica se debe a una destruccin lenta y progresiva de nefronas individuales durante mucho tiempo
La insuficiencia renal crnica es un tipo de insuficiencia renal producida por una destruccin progresiva de nefronas individuales durante mucho tiempo. Cuantas ms nefronas se destruyen, ms se altera la funcin renal. Sin embargo, a diferencia de la insuficiencia renal aguda, puede producirse una compensacin metablica. Algunas de las principales consecuencias de la insuficiencia renal crnica son la retencin progresiva de metabolitos del nitrgeno (uremia) y la insuficiencia progresiva de la funcin tubular. Esta ltima produce una incapacidad precoz para concentrar la orina (poliuria) y alteraciones de la homeostasis bioqumica (como retencin de sal y agua, acidosis metablica compensada y otros trastornos electrolticos, especialmente hiperpotasemia). La retencin de sodio y agua puede producir hipertensin. La falta de activacin renal de la vitamina D produce hiperparatiroidismo secundario y osteopata (osteodistrofia renal, vase pg. 480), y la destruccin del parnquima renal produce una disminucin de los niveles de eritropoyetina que, junto con el efecto supresor directo de la uremia sobre la mdula sea, da lugar a anemia. La uremia tambin produce alteraciones de la funcin plaquetaria y distesis hemorrgica. Diversas enfermedades pueden producir insuficiencia renal crnica. Todas ellas causan una destruccin generalizada, irreversible, lenta y progresiva de nefronas (glomrulos y tbulos). Las principales causas de insuficiencia renal crnica son vasculopatas (hipertensin de larga evolucin), glomerulopatas (glomerulonefritis y enfermedad glomerular diabtica) y enfermedades de tbulos e intersticio (lesin infecciosa, txica y obstructiva de los tbulos y las papilas renales).
La insuficiencia renal aguda se caracteriza por una detencin brusca del funcionamiento de la mayora de las nefronas
La insuficiencia renal aguda es un tipo de insuficiencia renal total en el cual la mayora de las nefronas dejan de funcionar simultneamente y de forma brusca. Clnicamente, esto provoca una enorme disminucin de la produccin de orina (oliguria), que a menudo es total (anuria). Con escasas posibilidades de compensacin metablica, rpidamente aparecen trastornos del equilibrio hidroelectroltico y eliminacin insuficiente de agua e iones. Se produce aumento del potasio srico y acidosis metablica, as como retencin de nitrgeno y uremia. Hay varias enfermedades que pueden producir insuficiencia renal aguda, al originar todas ellas una detencin generalizada y brusca de la actividad de las nefronas. Entre las principales causas estn las glomerulopatas; una causa frecuente de enfermedades conocidas bajo el trmino comn de glomerulonefritis es una lesin inmunolgica de los glomrulos. Las enfermedades tubulares e intersticiales secundarias a lesin hipxica, txica o
319

Patrn Sndrome nefrtico Sndrome nefrtico Insuficiencia renal aguda Total/parcial Mecanismo Parcial Parcial Consecuencias en orina, con Aumento de la permeabilidad Prdida proteica intensa glomerular hipoalbuminemia y edemas Perfusin insuficiente transitoria)
glomerular Aumento de la presin arterial y de la urea (generalmente plasmtica, hematuria, edemas poco intensos
Total
Perfusin glomerular Oliguria/anuria, retencin nitrogenada (uremia), insuficiente aguda e acidosis, retencin de potasio insuficiencia del epitelio tubular (a menudo reversible) Fallo crnico e irreversible de Retencin nitrogenada (uremia), retencin de la nefrona, por insuficiencia hidrogeniones (acidosis), retencin de potasio, glomerular y tubular disminucin de eritropoyetina, alteracin del metabolismo de la vitamina D
Insuficiencia renal crnica
Total
Fig. 15.2 Sndromes de insuficiencia renal. Varias vasculopatas afectan en gran medida a los capilares del ovillo glomerular, especialmente vasculitis y enfermedades asociadas con trombosis intravascular. La reduccin del flujo sanguneo renal, por ejemplo en caso de hipotensin prolongada, suele producir necrosis del epitelio tubular renal, que se denomina necrosis tubular aguda. Nos ocuparemos de ella en una seccin posterior sobre enfermedades tubulointersticiales (vase pg. 338).
PUNTOS CLAVE: Insuficiencia renal Hay dos sndromes de insuficiencia renal total: insuficiencia renal aguda e insuficiencia renal crnica. Hay dos sndromes principales de insuficiencia renal parcial sndrome nefrtico (oliguria, hematuria y uremia) y sndrome nefrtico (proteinuria, hipoproteinemia, edemas). La insuficiencia renal crnica es irreversible, puesto que se debe a una destruccin permanente de la nefronas. La insuficiencia renal aguda a veces se cura al ceder el estmulo que la causa.
Las enfermedades de los vasos preglomerulares pueden producir insuficiencia renal crnica o aguda
La funcin renal normal requiere un aporte sanguneo adecuado, con flujo suficiente para mantener el filtrado glomerular, adems de la oxigenacin de los componentes tubular y ductal de la nefrona. Las enfermedades de los vasos preglomerulares o el fallo de la bomba cardiaca afectan mucho a la funcin renal. En general, las vasculopatas lentamente progresivas provocan una destruccin muy lenta de las nefronas, fallo isqumico de la filtracin glomerular y atrofia tubular isqumica, con desarrollo en ltima instancia de una insuficiencia renal crnica y un rin terminal pequeo y retrado. El efecto inicial de las vasculopatas rpidamente progresivas o de la insuficiencia de la bomba cardiaca es una disminucin brusca del filtrado glomerular y el desarrollo de necrosis hipxica del epitelio tubular. Esto produce insuficiencia renal aguda con oliguria o anuria, y el rin afectado suele estar hinchado.
A diferencia de muchos casos de insuficiencia renal aguda, la insuficiencia renal crnica no es reversible, al haberse producido destruccin de nefronas. Un rin en el que todas las nefronas estn irreversiblemente daadas es macroscpicamente pequeo y arrugado y se denomina rin terminal. Las principales caractersticas clnicas y bioqumicas de los cuatro principales sndromes de alteracin renal aparecen resumidas en la figura 15.2.
VASCULOPATAS Y RIN
Como hemos subrayado, la funcin renal requiere un aporte vascular normal. Por tanto, las vasculopatas influyen mucho sobre la funcin renal. Los principales problemas surgen ante cambios isqumicos inducidos por la hipertensin y ante la oclusin de los vasos renales por mbolos, con formacin de infartos.
320
La estenosis de la arteria renal produce isquemia renal y puede inducir una hipertensin secundaria
La aterosclerosis generalizada afecta especialmente a la aorta y al origen de las arterias renales, pero en casos intensos puede extenderse a las arterias renales y sus ramas principales. En la mayora de los casos, la oclusin aterosclertica de la arteria renal es ms grave en su zona proximal, junto a la aorta; esta estenosis de la arteria renal puede producir isquemia crnica del rin afectado, con disminucin de la funcin de todas las nefronas de ese lado, lo que da lugar finalmente a un rin terminal atrfico. El rin no afectado sufre una hipertrofia compensadora, por lo que la funcin renal prcticamente no se altera en la mayora de los casos (fig. 15.3). La estenosis de la arteria renal tambin puede deberse a una displasia fibromuscular arterial. La estenosis de la arteria renal puede producir una hipertensin renovascular, que se supone consecuencia de una actividad anormal del sistema reninaangiotensina en el rin con isquemia crnica. Es importante, por ser una de las causas reconocidas de hipertensin susceptibles de correccin quirrgica.
flujo sanguneo a la nefrona provoca isquemia crnica, con conversin lenta de los glomrulos en una masa de tejido hialino desprovista de luces capilares. Dado que el riego sanguneo del tbulo procede del flujo glomerular a travs de la arteriola eferente y los capilares peritubulares, la isquemia del tbulo asociado provoca su destruccin. Este proceso hace que se pierdan nefronas a lo largo de muchos aos, al principio sin que haya sntomas clnicos. Bioqumicamente, se observa un aumento gradual de las cifras de urea en sangre y una disminucin del aclaramiento de creatinina. Con el tiempo, la falta de funcionamiento de un nmero suficiente de nefronas hace que el paciente presente sntomas de insuficiencia renal crnica. Esta secuencia de cambios, denominada nefroesclerosis hipertensiva benigna, es una complicacin importante de la hipertensin benigna de larga evolucin, y la insuficiencia renal crnica es una de las secuelas ms importantes de este tipo de hipertensin.
En la hipertensin acelerada maligna, las paredes de los vasos renales sufren una lesin aguda
En la hipertensin acelerada, el aumento de la presin arterial es muy rpido y produce un tipo de lesin renal diferente del que se da en la hipertensin benigna. Los vasos musculares de mayor tamao responden con una proliferacin fibroelstica de la ntima, pero las arteriolas aferentes expuestas bruscamente a presiones elevadas sufren con frecuencia necrosis, generalmente con fibrina en las paredes daadas (necrosis fibrinoide, vase pg. 30). De modo similar, la red capilar glomerular puede sufrir una necrosis glomerular segmentaria. Si el nmero de nefronas con ovillos glomerulares y arteriolas aferentes lesionados es suficiente, el paciente desarrolla una insuficiencia renal aguda. Las alteraciones renales de las nefroesclerosis hipertensivas benigna y acelerada se resumen en la figura 15.4.
La hipertensin benigna provoca un engrosamiento de la pared de los vasos renales, con disminucin permanente del flujo
En la hipertensin benigna de larga evolucin se producen cambios en las arterias y arteriolas renales que disminuyen el flujo sanguneo glomerular (fig. 15.4). Las ramas intrarrenales de la arteria renal presentan un engrosamiento de su pared secundario a la suma de proliferacin ntima fibroelstica, reduplicacin de la lmina elstica e hipertrofia muscular de la media (vase pg. 322). Las arteriolas aferentes sufren una hialinizacin, que consiste en la sustitucin de sus paredes musculares por un material amorfo, rgido e inelstico (vase pg. 135). La disminucin crnica y progresiva del
321

Las causas ms frecuentes son mbolos a partir de trombos murales formados sobre un infarto de miocardio reciente, vegetaciones trombticas sobre las vlvulas mitral y artica, trombos sobre prtesis valvulares mitrales o articas, o trombos de la aurcula izquierda en pacientes con fibrilacin auricular. La oclusin total de una arteria renal por trombosis produce infarto de todo el rin. No obstante es muy rara, excepto cuando se genera como complicacin de la intervencin quirrgica de la artera durante un trasplante renal. Enfermedades como la poliarteritis microscpica, la hipertensin acelerada y la prpura de Henoch-Schnlein (y otros trastornos con destruccin de la pared de los pequeos vasos) producen microinfartos, habitualmente mltiples (rin apolillado). Si la enfermedad se limita a vasos muy pequeos, la necrosis afecta slo a algunos segmentos del ovillo capilar (necrosis glomerular). La necrosis cortical renal es un tipo raro de infarto renal asociado a situaciones clnicas de hipotensin intensa. Las situaciones clnicas ms frecuentes en las que esto ocurre son shock hipovolmico, sepsis intensa y eclampsia del embarazo (vase pg. 382). Macroscpicamente, la necrosis se limita a la parte externa de la corteza renal que, en la fase aguda, es plida y con hemorragias focales. Esta enfermedad produce insuficiencia renal aguda y, dado el tipo de lesin y su extensin, no es posible la recuperacin funcional. El mecanismo de la necrosis es desconocido, aunque se cree que juega un papel importante el espasmo difuso de los vasos sanguneos renales como precipitante de la lesin isqumica.
La coagulacin intravascular puede precipitar una insuficiencia renal

Al producirse una coagulacin intravascular diseminada (vase pg. 297) se forman trombos de fibrina y se produce una hemlisis intravascular de glbulos rojos. Esto ocurre sobre todo en la septicemia, pero tambin en el sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (vase pg. 62). En el rin se produce una oclusin de los capilares glomerulares renales por trombos de fibrina/plaquetas. Ciertos factores procedentes de las plaquetas degranuladas estimulan la proliferacin del mesangio y puede producirse una necrosis glomerular, que causa insuficiencia renal aguda. Si la insuficiencia renal aguda se asocia con sntomas de coagulacin intravascular y hemlisis microangioptica, el sndrome clnico resultante se denomina sndrome hemoltico urmico.
Los infartos renales grandes suelen deberse a trombombolos de la circulacin sistmica

La causa ms frecuente de infarto renal es la llegada de mbolos a las ramas de la arteria renal. Los infartos renales emblicos suelen ser zonas de necrosis subcapsular en forma de cua, con la base ancha en la superficie capsular. Los infartos son inicialmente rojos y sobreelevados con respecto a la superficie capsular, pero a los 4-5 das desarrollan un centro blanco amarillento con un borde hipermico. Los infartos antiguos aparecen como cicatrices hundidas, estrechas y tienen forma de cuna.
322

ENFERMEDADES GLOMERULARES El glomrulo es la diana de muchos procesos patolgicos, en los que producen una alteracin funcional transitoria o permanente
Como componente altamente especializado del sistema circulatorio, responsable de la ultrafiltracin, el glomrulo puede ser daado por: vasculopatas generalizadas, sobre todo la hipertensin (vase pg. 322), vasculitis y diabetes mellitus (vase pg. 335); trastornos inmunolgicos, especialmente aquellos en los cuales se depositan complejos inmunes en las paredes capilares glomerulares, y depsito de materiales extraos, por ejemplo, amiloide (vase cap. 23). El trmino de glomerulonefritis se emplea tradicionalmente para describir un grupo de enfermedades en las cuales la lesin principal es algn tipo de alteracin estructural del glomrulo. A pesar del sufijo -itis, la mayor parte no se caracterizan por cambios inflamatorios. La lesin glomerular puede ser intensa y provocar una fibrosis permanente, en cuyo caso el tbulo asociado se atrofia. Otras veces, algunas enfermedades producen alteraciones transitorias y, tras su resolucin, la nefrona vuelve a funcionar. Las enfermedades glomerulares se clasifican segn el patrn histolgico de la lesin observada en la biopsia renal, por tanto, es necesario conocer este aspecto de la histopatologa para comprender estas enfermedades. Esta clasificacin se complementa con otras de tipo etiolgico. En muchos casos no est clara la causa de la glomerulopata, por lo que algunos tipos se consideran idiopticos. Estas clulas estn en contacto con la superficie externa de la membrana basal a travs de una serie de prolongaciones o pies. En el hilio vascular del glomrulo las clulas epiteliales se continan con las clulas epiteliales aplanadas que revisten la cpsula de Bowman. En el glomrulo se observan cinco patrones principales de respuesta frente a la lesin. Combinndolos pueden describirse todos los tipos de glomerulopatas.
El glomrulo posee un nmero limitado de respuestas histolgicas frente a la lesin

El glomrulo consta principales (fig. 15.5): de cuatro componentes
Las clulas endoteliales, que revisten los capilares. La membrana basal glomerular (MBG). El mesangio, que es el mesenterio que sostiene a los capilares, formado por clulas mesangiales (clulas conectivas fagocticas) y material extracelular asociado (matriz mesangial). Las clulas epiteliales o podocitos, que forman el revestimiento externo de los capilares.
323

La proliferacin de las clulas endoteliales produce oclusin de las luces capilares, a menudo con presencia de neutrfilos. Esta proliferacin reduce el flujo a travs del glomrulo, y se asocia a oliguria y uremia. La proliferacin de las clulas mesangiales, que suele ir acompaada de un aumento de la produccin de matriz, es tpica de muchas glomerulopatas. En algunos casos, puede regresar una vez resuelto el episodio agudo; en otros, la produccin de un exceso de matriz mesangial durante aos acaba produciendo una esclerosis (hialinizacin) de todo o parte del ovillo glomerular, con prdida de luces capilares. El engrosamiento de la membrana basal puede deberse a depsito de una sustancia anormal (complejos inmunes o amiloide), sntesis de nuevo material de la membrana basal, insinuacin del citoplasma y la matriz mesangiales, o una combinacin de estas causas. La necrosis de la pared capilar, generalmente del tipo de la necrosis fibrinoide (vase pg. 30), se produce en enfermedades con lesin aguda intensa de la pared capilar, por ejemplo, vasculitis necrotizante e hipertensin acelerada (maligna). La formacin de semilunas es una reaccin importante frente a lesiones intensas de los capilares glomerulares, estimulada por el escape de sangre y fibrina al espacio urinario. Las semilunas se forman al proliferar las clulas epiteliales que revisten la cpsula de Bowman, comprimen el resto del glomrulo y terminan destruyendo permanentemente toda la nefrona (vase fig. 15.13). La presencia de semilunas diseminadas es un signo de mal pronstico, que se asocia a enfermedad grave y casi siempre rpidamente progresiva. (fig. 15.6). Por tanto, una enfermedad glomerular puede describirse como global difusa, segmentara difusa, global focal o segmentaria focal. La inmensa mayora son globales difusas o segmentaras focales.
Las glomerulopatas pueden no afectar a todos los glomrulos de modo uniforme

La mayora de las glomerulopatas afectan a distintos glomrulos en distinto grado; slo unas cuantas enfermedades afectan a todos los glomrulos de forma uniforme. Esto explica por qu algunas glomerulopatas producen insuficiencia renal aguda (las que afectan a todos los glomrulos de modo uniforme), mientras que otras producen un sndrome de insuficiencia renal parcial selectivo (enfermedades que afectan a pequeas zonas en una pequea parte de los glomrulos). Se ha establecido una nomenclatura uniforme para los diversos tipos de lesin patolgica
324

Mecanismos inmunolgicos glomerulopatas
Muchas glomerulopatas inmunolgica, a travs principales: 1. se de
de
las
3.
deben a lesin tres mecanismos
Complejos inmunes circulantes: Es el tipo ms frecuente de enfermedad inmunolgica. Los complejos inmunes que circulan en la sangre son atrapados o se depositan en la membrana glomerular, el mesangio, o ambos. El tipo de glomerulopata depende de la naturaleza, cantidad y distribucin de los complejos inmunes y el tipo de reaccin frente a su presencia (proliferacin celular, necrosis y engrosamiento de la membrana). En algunos casos no se conoce la causa de los complejos inmunes circulantes (p. ej., respuesta frente a una infeccin reciente o un tumor), y en otros se indetermina. Atrapamiento de antgenos circulante. Se supone que en algunas enfermedades un antgeno circulatorio es atrapado en el glomrulo, donde posteriormente se le unen anticuerpos circulantes. Se cree que esto ocurre en algunos casos de una enfermedad autoinmune, el lupus eritematoso sistmico (LES) (vase pg. 496), en el cual ADN libre en sangre queda atrapado en la MBG, donde es atacado por anticuerpos anti-ADN. Tambin se cree que ocurre en casos de hepatitis B viral, en los que se deposita ADN viral en la membrana basal glomerular, donde favorece la formacin de complejos inmunes.
Anticuerpos anti-MBG: En casos raros de lesin inmunolgica existen autoanticuerpos dirigidos frente a un componente de la MBG (enfermedad anti-MBG). Esto ocurre en el sndrome de Goodpasture en el cual hay anticuerpos que lesionan directamente la membrana basal (vase pg. 332). La naturaleza del antgeno implicado a podido se determinada. El colgeno tipo IV, uno de los componentes principales de la membrana basal, no esta formado por una sola protena, sino por una familias de cinco cadenas (denominadas 1- 5), por lo menos, cada una con un dominio no colgeno. El antgeno del sndrome de Goodpasture es el dominio no colgeno de la cadena de colgeno Tipo IV 3, que es la diana de los anticuerpos anti-MBG en los pacientes con sndrome de Goodpasture.
2.
En algunas de estas glomerulopatas inmunolgicas se produce una activacin secundaria del complemento, que atrae neutrfilos y activa el sistema de la coagulacin. En otros tipos no se conoce cul es la causa de la reaccin celular frente a los complejos inmunes. Al estudiar las enfermedades renales es importante identificar la localizacin, el tipo y el patrn de complejos inmunes y complemento dentro del glomrulo mediante inmunohistoqumica y estudio con el microscopio electrnico. Los diferentes patrones apuntan a diferentes diagnsticos, que veremos al ocuparnos de los principales tipos de glomerulonefritis.
La biopsia renal
El diagnstico y el tratamiento de las enfermedades renales ha avanzado mucho con el empleo habitual de la puncin-biopsia renal percutnea. La puncin-biopsia se realiza con anestesia local y control radiolgico. Se obtiene un cilindro de tejido renal de 2 cm de longitud por 0,2 cm de anchura. Se realiza un examen histolgico de los glomrulos y los tbulos para identificar alteraciones estructurales y caracterizar los tipos de lesin glomerular, tubular e intersticial. Es necesario un examen inmunohistoqumico para identificar inmunoglobulinas y componentes del complemento en las glomerulopatas inmunolgicas, y un examen con el microscopio electrnico para observar los detalles de la estructura glomerular, incluida la localizacin de los complejos inmunes en el glomrulo.
Los sntomas clnicos de las glomerulonefritis se relacionan ampliamente con los hallazgos histolgicos
Aunque el aprendizaje de los diferentes patrones clnicos relacionados con cada uno de los tipos de glomerulonefritis parece desalentador a primera vista, existen cuatro reglas mnemotcnicas que, aunque no son absolutas, explican la gran mayora de los casos. 1. La alteracin estructural de la MBO (generalmente asociada a engrosamiento) o el depsito de material excesivo en la matriz mesangial producen una prdida anormal de protenas por la orina, o sndrome nefrtico. Las lesiones glomerulares asociadas a proliferacin de las clulas endoteliales o mesangiales se acompaan de hematuria o sndrome nefrtico. Si existe tanto lesin de la membrana basal como proliferacin celular, es probable que se presente un sndrome mixto nefrtico/nefrtico. Si la lesin glomerular es rpida, se producirn sntomas de insuficiencia renal aguda.
2.
3. 4.
325

Otro obstculo conceptual frecuente es el de entender cmo alguien con un sndrome de insuficiencia renal parcial, como un sndrome nefrtico, termina desarrollando una insuficiencia renal crnica total. En la mayora de las glomerulopatas, la lesin que produce el sndrome nefrtico o nefrtico tambin produce destruccin glomerular (hialinizacin), con prdida de nefronas a lo largo del tiempo. Al destruirse cada vez ms nefronas, el sndrome de insuficiencia renal parcial (nefrtico o nefrtico) se convierte en el sndrome de insuficiencia renal total de la insuficiencia renal crnica. Esto se asocia a disminucin progresiva del tamao del rin, que se convierte en un rgano pequeo y cicatricial, denominado rin terminal. favorecer esta enfermedad. Histolgicamente se observa un aumento de celularidad en el glomrulo, con cuatro caractersticas principales (fig. 15.7). La proliferacin de clulas endoteliales produce una oclusin de las luces capilares, con disminucin de la filtracin glomerular, aumento de la presin arterial y de los niveles sanguneos de compuestos nitrogenados (urea y creatinina). Presencia de complejos inmunes en forma de gibas sobre la cara epitelial de la MBG. Presencia de neutrfilos polimorfonucleares en los capilares. Proliferacin celular mesangial leve.
TIPOS IMPORTANTES DE GLOMERULONEFRITIS La glomerulonefritis proliferativa difusa aguda suele manifestarse en forma de sndrome nefrtico
La glomerulonefritis proliferativa aguda es una enfermedad global y difusa de los glomrulos. Se debe al depsito de complejos inmunes en los glomrulos, estimulado por una infeccin previa. Aunque la infeccin suele ser estreptoccica, diversas infecciones bacterianas, virales y protozoarias tambin pueden
En nios, la enfermedad suele ser clnicamente leve y transitoria. Al existir proliferacin celular, los pacientes presentan sntomas de sndrome nefrtico, con oliguria, hematuria, hipertensin y edema periorbitario. Es necesario un tratamiento de apoyo hasta que se resuelva el sndrome nefrtico, generalmente en unas 36 semanas, al aclararse los complejos inmunes de la MBG. Al resolverse la enfermedad se desprenden las clulas endoteliales proliferadas, se corrige el aumento de clulas mesangiales y se abren de nuevo las luces capilares, normalizndose la funcin renal.
326

En un pequeo porcentaje de casos la enfermedad no se resuelve totalmente, sino que persiste, con sntomas de progresin rpida hacia la insuficiencia renal. Estos casos desarrollan semilunas epiteliales, que comprimen los glomrulos, e insuficiencia renal rpidamente progresiva (glomerulonefritis rpidamente progresiva). Esto es ms frecuente en adultos que en nios. Esta enfermedad se estudia en la pgina 334. En algunos casos, raros, se produce una deterioro lento pero inexorable de la funcin renal a lo largo de muchos aos. Aunque el paciente parece recuperarse del sndrome nefrtico agudo, el anlisis de orina revela proteinuria persistente. Esto se asocia con aumento persistente del mesangio, que no se corrige al hacerlo la proliferacin endotelial. Con los aos, las clulas mesangiales producen un exceso de matriz, que termina formando grandes masas hialinas que comprimen los capilares glomerulares y con el tiempo ocupan todo el ovillo vascular. Durante este tiempo, el paciente permanece asintomtico, hasta que el aumento de la proteinuria produce un sndrome nefrtico. Cuando este proceso difuso y global ha hialinizado todos los glomrulos, se desarrolla una insuficiencia renal. PUNTOS CLAVE: Glomerulonefritis proliferativa difusa Producida por inmunocomplejos en el glomrulo, generalmente tras una infeccin estreptoccica. Produce sndrome nefrtico, con proliferacin del endotelio y del mesangio y reclutamiento de neutrfilos. La mayora de los casos se recuperan, pero una pequea parte pueden progresar rpidamente a insuficiencia renal o desarrollar lentamente una insuficiencia renal crnica.
La nefropata membranosa se manifiesta por proteinuria y sndrome nefrtico

La nefropata membranosa se caracteriza por la presencia de depsitos de inmunocomplejos en la membrana basal en todos los segmentos de todos los glomrulos, por lo que es difusa y global. La etiologa de los inmunocomplejos de la enfermedad membranosa es desconocida (vase el cuadro rosa de pg. 239). A diferencia de la glomerulonefritis proliferativa difusa, no existe inflamacin ni proliferacin endotelial o epitelial, aunque puede aumentar el mesangio. La enfermedad pasa por tres fases anatomopatolgicas (fig. 15.8): 1. 2. 3. Depsito de inmunocomplejos en la cara epitelial de la membrana basal. Nueva membrana basal depositada alrededor de los depsitos de inmunocomplejos. Desaparicin de los depsitos de inmunocomplejos, dejando una membrana basal engrosada en telaraa.
Patogenia de la glomerulonefritis proliferativa difusa aguda

La causa ms frecuente de la glomerulonefritis difusa aguda es la infeccin farngea por Streptococcus hemolticos del grupo A de Lancefield. No todas las cepas producen esta enfermedad, sino que existen las llamadas cepas nefritognicas (tipos 12, 4, 1, 25 y 49 de Griffith). Afectan sobre todo a nios, 1-2 semanas despus de la infeccin primaria. Se forman inmunocomplejos que circulan y son filtrados en el glomrulo. La inmunofluorescencia muestra unos depsitos granulares de IgG y C3 en la MBG y tambin en el mesangio. Ultraestructuralmente, estos depsitos son localizados bajo el epitelio. La activacin del complemento atrae neutrfilos al glomrulo. Estos se degranulan y lesionan las clulas endoteliales, lo que estimula su proliferacin. La proliferacin de las clulas mesangiales es mediada por factores derivados del complemento y las plaquetas, y se acompaan de aumento de expresin de PDFG y protenas receptoras de PDGF, en lo que constituye un mecanismo autocrino de proliferacin celular. Si la lesin de los capilares glomerulares es intensa, se produce el paso de fibrina y sangre al espacio de Bowman, donde estimulan la proliferacin de las clulas epiteliales, formando una semiluna que destruye permanentemente el glomrulo. Si el 80% de los glomrulos presenta semilunas, la enfermedad entonces se asocia a progresin rpida, a insuficiencia renal y tiene un mal pronstico (vase pg. 334).
La alteracin de la membrana basal la hace anormalmente permeable; deja de retener las protenas de forma selectiva, por lo que existe proteinuria intensa y sndrome nefrtico. Con el tiempo, en los glomrulos anormales aumenta la matriz mesangial producida por las clulas mesangiales. Esto, junto con el engrosamiento de la membrana provoca una hialinizacin progresiva de los glomrulos y la muerte de nefronas. Este proceso se da durante muchos aos y, a partir de un sndrome nefrtico, el paciente puede desarrollar una insuficiencia renal crnica con uremia. La historia natural de la enfermedad es variable. De forma aproximada hay remisin en un 25% de los pacientes, otro 25% se estabiliza con proteinuria persistente, y el 50% restante desarrolla insuficiencia renal crnica a lo largo de unos 10 aos. La nefropata membranosa es una de las causas ms importantes de sndrome nefrtico en adultos. Los pacientes pueden dividirse en dos grupos:
327
En el 80-90% de los casos no hay razn aparente para la formacin de inmunocomplejos y se clasifican como nefropata membranosa primaria o idioptica. En el 10-20% de los casos existe alguna razn para el desarrollo de inmunocomplejos, ya que hay antgenos anormales en la circulacin.
captopril, herona. Asociados a tumores: cncer de pulmn y linfoma. LES: el 10% de las manifestaciones renales del lupus son de patrn membranoso. En algunos casos, si existe una causa reconocible, el tratamiento eficaz de la causa (p. ej., retirada del frmaco o extirpacin completa de un tumor pulmonar) va seguido de la remisin espontnea de la nefropata membranosa.
Infecciosos: hepatitis B, paludismo, sfilis. Farmacolgicos: tratamiento con oro, penicilamina,
328

Patogenia de la nefropata membranosa
En la nefropata membranosa se forman inmunocomplejos subepiteliales de los glomrulos (principalmente IgG, con una pequea cantidad de complemento). En la mayora de los casos no se logran demostrar inmunocomplejos circulantes en la sangre, y la idea de que se trate de complejos circulantes preformados que son filtrados por el glomrulo parece dudosa en este tipo de enfermedad. Es ms probable que los inmunocomplejos se formen in situ, al quedar atrapado un antgeno circulante en el glomrulo, con fijacin posterior del anticuerpo. Esta formacin in situ explicara que, a diferencia de la glomerulonefritis proliferativa difusa, apenas participe el complemento y no haya respuesta inflamatoria ni proliferativa. La razn precisa por la cual la presencia de inmunocomplejos produce engrosamiento de la membrana basal es, hasta ahora, desconocida. La membrana basal se hace anormalmente permeable al modificarse su composicin. Disminuye el nmero de regiones polianinicas, que normalmente repelen a las protenas e impiden su filtracin hacia la orina. Cuando la causa es farmacolgica, neoplsica p infecciosa, el tratamiento de la enfermedad subyacente se encarga de eliminar la fuente de antgeno circulante y puede lograr la remisin de la nefropata. paludismo y derivaciones LCR-ventriculares infectadas, pero la mayora son idiopticas y divididas por sus caractersticas clnicas y patolgicas en dos tipos (tipo 1 y tipo II), cada uno con su propia patogenia. Como indica su nombre, los factores habituales en este proceso son proliferacin mesangial y engrosamiento de la membrana basal, como principales alteraciones estructurales. La alteracin de la membrana basal es la responsable de la proteinuria o del sndrome nefrtico completo. Dado que existe proliferacin celular, los pacientes tambin desarrollan hematuria o un sndrome nefrtico. En algunos casos se produce un sndrome mixto nefrtico/nefrtico.
La GNMP de tipo I representa el 90% de los casos y afecta sobre todo a adolescentes y adultos jvenes. Existe una lobularidad acentuada de los segmentos glomerulares (fig. 15.9a), debido a la proliferacin de clulas mesangiales. Los capilares estn muy engrosados a causa de los depsitos subendoteliales de inmunocomplejos que contienen IgG o IgN y C3. El engrosamiento se debe tambin al crecimiento del citoplasma de las clulas mesangiales entre el endotelio y la membrana basal, con formacin de un doble contorno o membrana basal en va de tren (fig. 15.9b). Una variante muy rara de la GNMP de tipo I (denominada a veces tipo III) presenta depsitos en otras partes de la membrana basal. Tpicamente se produce un deterioro progresivo de la funcin renal a lo largo de unos 10 aos, que acaba en insuficiencia renal crnica. La GNMP de tipo II representa el 10% de los casos y tambin se da en nios y adultos jvenes. Existe un engrosamiento marcado de la MBG, pero la proliferacin mesangial no suele ser tan llamativa como en el tipo I. La manifestacin ms caracterstica son depsitos densos, continuos, en cinta, dentro de la membrana basal, por lo que tambin se denomina enfermedad de los depsitos densos (fig. 15.9c). La inmunohistoqumica muestra que estos depsitos no contienen inmunocomplejos, y que estn formados por factor C3 del complemento. La patogenia de esta enfermedad se ha relacionado con la activacin de la va alternativa del complemento (vase cuadro rosa de pg. 330). Algunos casos se asocian a lipodistrofia parcial. Este tipo tiene mal pronstico. Produce insuficiencia renal crnica y recidiva con frecuencia en los riones trasplantados.
PUNTOS CLAVE: Nefropata membranosa Se observa sobre todo en adultos y es causa frecuente de sndrome nefrtico. Se debe a la formacin de inmunocomplejos en el glomrulo. La membrana basal est engrosada y es anormalmente permeable. Produce insuficiencia renal crnica en el 50% de los casos. El 80-90% son idiopticas, y el 10-20% son secundarias a antgenos anormales circulantes.
La glomerulonefritis membranoproliferativa (mesangiocapilar) difusa suele manifestarse como sndrome nefrtico o mixto, nefrtico/nefrtico
La glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP), tambin llamada glomerulonefritis mesangiocapilar, es un tipo de reaccin glomerular frente a alteraciones del complemento. Algunas son secundarias a trastornos sistmicos, como LES, endocarditis infecciosa,
329
Patogenia de GNP
La glomerulonefritis membranoproliferativa es bsicamente el resultado de alteraciones del depsito y la utilizacin del complemento en el glomrulo. En la GNP de tipo I, el depsito de complemento en la MBG es complementado por un componente de inmunocomplejos, con presencia de complejos circulantes en cerca del 50% de los casos. El principal componente del complemento hallado en los depsitos glomerulares es C3, y las inmunoglobulina puede ser IgG, IgM y, en ocasiones, IgA. La presencia de C1q y C4 en los depsitos apoya la opinin de que la activacin de la va clsica del complemento juega un papel en la patogenia. La activacin del complemento hace que se consuma complemento srico, y los niveles sricos de C3 disminuyen en el 60% de los casos.
En la GNP de tipo II no hay inmunocomplejos y los depsitos dentro de C3 en la membrana basal se deben a una activacin anormal del sistema de complemento. Esta es mediada por un autoanticuerpo frente a la C3 convertasa, que impide su degradacin normal. Normalmente, la C3 convertasa activa el C3, pero su vida media es muy corta. El autoanticuerpo, denominado factor C3 nefrtico, estabiliza la C3 convertasa, lo que facilita la activacin continua de C3. La ausencia de C1q y C4, componentes precoces de la va clsica, se explica por la accin directa de la C3 convertasa. La activacin del complemento puede producir consumo de complemento srico y los niveles sricos de C3 estn muy disminuidos en la mayora de los casos. Existe predisposicin familiar al desarrollo de esta enfermedad en algunos casos.
330

PUNTOS CLAVE: Glomerulonefritis membranoproliferativa Se da sobre todo en adolescentes y adultos jvenes. Puede producir hematuria, sndrome nefrtico o sndrome mixto, nefrtico/nefrtico. Proliferacin mesangial y engrosamiento de la membrana basal. El complemento srico est bajo. Idioptica de tipo 1 (90% de los casos); depsito de complemento, generalmente con depsito aadido de inmunocomplejos. Puede ser idioptica o secundaria a enfermedades sistmicas, p. ej, LES. Idioptica de tipo II (10% de los casos): activacin primaria del complemento en los glomrulos, sin inmunocomplejos. Tambin conocida como enfermedad de los depsitos densos. Progresa a insuficiencia renal a lo largo de muchos aos y tiende a recidivar en los riones trasplantados. Esta reaccin es producida por varias enfermedades diferentes, que pueden dividirse en dos grupos: tipos primarios (enfermedad mesangial IgA y sndrome de Goodpasture), y tipos asociados a otras enfermedades sistmicas y clasificados como glomerulonefritis segmentara y focal secundaria. Para la evaluacin de estos casos son imprescindibles el microscopio electrnico y la inmunohistoqumica, con el fin de confirmar la presencia de los depsitos de inmunocomplejos caractersticos de cada tipo. De los tipos primarios, la enfermedad mesangial IgA (de Berger) es la causa ms frecuente de glomerulonefritis en adultos. Generalmente se manifiesta por hematuria recurrente o proteinuria persistente. En una pequea parte de los casos se produce un sndrome nefrtico. Se produce una proliferacin segmentara y focal del ovillo glomerular y el microscopio electrnico muestra depsitos de IgA en el mesangio y en la unin entre ste y la membrana basal (paramesangiales). La proliferacin del ovillo glomerular va seguida de un depsito de matriz mesangial y, finalmente, de esclerosis del segmento lesionado (fig 15.10). Alrededor del 25% de los pacientes evolucionan a insuficiencia renal crnica a lo largo de muchos aos, cuando el nmero de segmentos glomerulares lesionados es suficiente para producir esclerosis glomerular y muerte de las nefronas. La patogenia de la enfermedad es desconocida. La IgA que se deposita en el mesangio procede casi con toda seguridad de la mdula sea y no de las mucosas. Por tanto, es poco probable que sean las alergias mucosas crnicas los que predispongan a esta enfermedad, como se afirmaba.
La glomerulonefritis segmentaria y focal puede ser primaria o secundaria

En casi todos los casos, la glomerulonefritis focal es tambin segmentara, afectando slo a algunos lbulos del ovillo glomerular. En este tipo de reaccin, la proliferacin celular afecta slo a un segmento del ovillo glomerular y a una parte de los glomrulos. Al haber proliferacin celular, los pacientes tienden a presentar hematuria o sndrome nefrtico con proteinuria. En algunos casos, la glomerulonefritis focal puede ser un estimulo para la formacin de semilunas (vase pg. 334).
331

El sndrome de Goodpasture es una causa muy rara de glomerulonefritis proliferativa primaria, y se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos frente al colgeno de tipo IV en la MBG (antiMBG, vase pg. 325), visibles en forma de depsitos lineales de IgG y C3 mediante inmunohistoqumica. En casos avanzados, los glomrulos estn afectados difusamente. Dado que el autoanticuerpo tambin reacciona con la membrana basal de los alvolos, se producen igualmente hemorragias pulmonares intraalveolares. La glomerulonefritis focal proliferativa secundaria, a menudo con necrosis del ovillo glomerular, puede darse en trastornos del tejido conectivo como el LES, y se observa una glomerulonefritis segmentara y focal con necrosis frecuente de ovillos glomerulares en casos de vasculitis con afectacin renal, por ejemplo, poliarteritis microscpica y arteritis de Wegener. Otros tipos secundarios se dan en la endocarditis infecciosa y en la nefritis de Henoch-Schnlein. La endocarditis infecciosa se asocia a glomerulonefritis segmentara y focal en un 20% de los casos. Existe proliferacin segmentara asociada con depsitos de inmunocomplejos, y a menudo se observa necrosis. La nefritis de Henoch-Schnlein suele aparecer en la infancia asociada a otros sntomas de la enfermedad de Henoch-Schnlein, como prpura cutnea, artralgias y dolor abdominal; la nefritis se manifiesta en forma de hematuria. Se observa la existencia de IgA en los glomrulos afectados. PUNTOS CLAVE: Glomerulonefritis proliferativa segmentaria y focal Hay varias enfermedades diferentes que producen el mismo patrn de respuesta, en el cual algunos segmentos de muy pocos glomrulos presentan proliferacin celular. Es necesario el estudio con el microscopio electrnico y la inmunohistoqumica para distinguirlas. Produce hematuria o proteinuria persistente o sndrome nefrtico. La enfermedad mesangial IgA es el tipo primario ms frecuente y produce insuficiencia renal progresiva a lo largo de muchos aos. Adems de los tipos primarios, hay tipos secundarios a enfermedades sistmicas. La enfermedad de Goodpasture es producida por anticuerpos antiglomerulares. Las causas secundarias son endocarditis infecciosa, vasculitis y conectivopatas.
La enfermedad de cambios mnimos es una causa frecuente de sndrome nefrtico en la infancia

La enfermedad de cambios mnimos afecta sobre todo a nios menores de 6 aos, en los cuales origina proteinuria y un sndrome nefrtico. En adultos es ms rara, aunque representa un 1025% de los casos de sndrome nefrtico. Su caracterstica principal, y la que le da nombre, es que con el microscopio fotnico no se observa nada anormal en los glomrulos. Con el microscopio electrnico se observa fusin de las prolongaciones de los podocitos (fig. 15.11). No se ven inmunocomplejos ni depsitos. Los tbulos pueden presentar acumulacin de lpidos en las clulas de revestimiento, lo que dio origen a la antigua denominacin de nefrosis lipoidea, que an se utiliza en ocasiones. El tratamiento con esteroides suele lograr la remisin de la enfermedad en 2 semanas, aunque con frecuencia sta recidiva al suspender los esteroides. La respuesta al tratamiento esteroideo sugiere una patogenia inmunolgica, y se ha propuesto que la enfermedad de cambios mnimos se debe a anticuerpos no fijadores de complemento frente a antgenos de las membranas celulares del epitelio glomerular. El estudio detallado de la membrana basal ha mostrado que sufre una prdida de cargas polianinicas, lo que provoca incapacidad de retencin de protenas. En el adulto, esta enfermedad se ha asociado a tumores como linfomas y carcinomas de clulas renales.
La glomeruloesclerosis focal es la causa de muchos casos de sndrome nefrtico y su pronstico es malo

La glomeruloesclerosis focal es una causa frecuente de sndrome nefrtico o proteinuria persistente. Numricamente representa un 10% de los casos de sndrome nefrtico en la infancia y un 20% en la edad adulta. Se produce una hialinizacin focal de los glomrulos, debido al aumento de la matriz mesangial; la inmunohistoqumica muestra IgM y C3 granulares. En nios y adultos jvenes la glomeruloesclerosis focal es una enfermedad idioptica, a la que se debe la mayora de los casos de sndrome nefrtico que no responden al tratamiento esteroideo. En edades ms avanzadas aparece como trastorno secundario a otras enfermedades. Este patrn de lesin glomerular se asocia cada vez ms a la infeccin por VIH como parte de la nefropata por VIH.
En algunos tipos de glomerulonefritis proliferativa segmentara y focal, la necrosis del ovillo estimula la formacin de semilunas, sobre todo en el sndrome de Goodpasture y en los casos secundarios a otras enfermedades.
332
La glomeruloesclerosis focal tiene mal pronstico. La enfermedad progresa durante aos, con hialinizacin de los glomrulos y prdida de nefronas, hasta que se produce una insuficiencia renal crnica.
Se observan lesiones inmunolgicas de los glomrulos en las conectivopatas sistmicas, de las cuales la ms importante es el LES
En varios trastornos del tejido conectivo se observan glomerulopatas (vase cap. 23), pero sobre todo en el LES. El glomrulo puede sufrir varios tipos de alteracin en el LES, remedando los diversos patrones de glomerulonefritis primaria, como: Nefropata membranosa difusa. Este patrn es similar a la nefropata membranosa normal, pero se caracteriza por la presencia de IgG, IgM, IgA, C3 y Clq (es decir, que la casa est llena de depsitos) (fig. 15.2). Adems, puede haber depsitos de inmunocomplejos intramembranosos, subendoteliales y mesangiales menos llamativos. Este patrn se asocia a sndrome nefrtico y progresin lenta a insuficiencia renal crnica. Glomerulonefritis mesangial difusa o membranoproliferativa, generalmente con grandes depsitos de inmunocomplejos subendoteliales (sobre todo, C3 y algo de IgG). Tambin puede haber depsitos intramembranosos y mesangiales. Este patrn va seguido de progresin rpida a insuficiencia renal. Glomerulonefritis proliferativa segmentaria con proliferacin mesangial segmentara y a
menudo necrosis fibrinoide del ovillo glomerular; este patrn se asocia a hematuria, proteinuria y progresin lenta. La esclerodermia sistmica (esclerosis sistmica progresiva) puede asociarse a necrosis fibrinoide de las arteriolas aferentes y de algunos segmentos del ovillo glomerular. Las arterias pequeas y las arteriolas grandes muestran un tpico engrosamiento en capas de cebolla de la ntima, similar al que se observa en la hipertensin maligna o acelerada.
La poliarteritis nodosa, al afectar a grandes arterias, produce mltiples infartos pequeos en el rin: la poliarteritis nudosa microscpica afecta a arteriolas y ovillos glomerulares, y produce infartos de glomrulos enteros o segmentos, visibles en forma de necrosis fibrinoide.
333

La granulomatoss de Wegener (vase pg. 138) afecta a los riones en el 90% de los casos, en los que produce insuficiencia renal rpidamente progresiva, con sndrome nefrtico. La artritis reumatoide afecta al rin especialmente cuando existe amiloidosis asociada (vase pg. 508) y, a veces, en casos de lesin tubular provocada por el tratamiento (p. ej., oro, penicilamina). En ocasiones, los pacientes desarrollan una vasculitis reumatoide, que puede dar lugar a necrosis glomerular.
La formacin de semilunas epiteliales es una reaccin ante alteraciones graves del ovillo glomerular y se caracteriza por progresin rpida
Una semiluna epitelial es una proliferacin de las clulas epiteliales que revisten la cpsula de Bowman (fig. 15.13a). Se cree que la proliferacin epitelial es estimulada por la presencia de protenas sricas y fibrina en el espacio de Bowman. Al proliferar las clulas epiteliales y aumentar el tamao de las semilunas, stas comprimen el ovillo glomerular, que se encoge y se vuelve afuncional (fig. 15.13b). En el estudio de la glomerulonefritis proliferativa, la presencia de gran nmero de glomrulos con semilunas indica mal pronstico, generalmente con rpida progresin a insuficiencia renal. La formacin de una semiluna epitelial que aumenta de tamao es una reaccin inespecfica frente a lesiones graves del ovillo capilar glomerular, caracterizadas por necrosis capilar y proliferacin de clulas en el glomrulo. En la figura 15.14 se recogen las principales enfermedades que provocan formacin de semilunas. stas no forman, por tanto, parte de la nefropatia membranosa, en la que no existen reacciones celulares. Una vez establecida la formacin de semilunas, slo puede determinarse el tipo de alteracin glomerular subyacente en los glomrulos donde todava no se ha formado ninguna. Semilunas glomerulares Glomerulonefritis difusas Glomerulonefritis proliferativa difusa aguda Glomerulonefritis mesangiocapilar difusa Glomerulonefritis de patrn difuso del sndrome de Goodpasture Glomerulonefritis segmentarias focales Nefritis de Henoch-Schnlein. Poliarteritis nudosa y arteritis de Wegener Esclerodermia renal aguda Nefritis lpica segmentaria Fig. 15.14 Causas de formacin de semilunas.
334

El rin terminal, que es pequeo y retrado, puede ser causado por muchas enfermedades
Cuando se han perdido nefronas a causa de una enfermedad glomerular o vascular, y se ha desarrollado una insuficiencia renal crnica, el rin se empequeece y contrae. Macroscpicamente, los riones afectados son pequeos y su superficie externa es granular, como consecuencia de una cicatrizacin fina por hialinizacin de las nefronas. El sistema pielocalicial es normal, lo que sirve para diferenciarlo de los riones terminales secundarios a pielonefritis crnica (vase pg. 337). Histolgicamente se observa hialinizacin glomerular, atrofia tubular y fibrosis intersticial. El trmino de glomerulonefritis crnica se aplica a pacientes con insuficiencia renal crnica cuyos riones son pequeos y estn contrados, y en los que todos los glomrulos estn hialinizados. Dado que todos los glomrulos renales estn destruidos, no es posible descubrir la causa. Es probable que muchos pacientes que en el momento del diagnstico presentan insuficiencia renal terminal y hialinizacin de la mayora de los glomrulos, padezcan una enfermedad mesangial IgA. La diabetes aumenta la gravedad de la aterosclerosis en arterias grandes, pequeas e intermedias, por lo que favorece a la isquemia renal. Adems, la diabetes produce una arteriolosclerosis hialina en las arteriolas aferentes, que provoca una lesin glomerular isqumica. La glomerulopata diabtica consiste en un engrosamiento difuso de la membrana basal de los capilares glomerulares (fig. 15.15a), que provoca una aumento de la permeabilidad, proteinuria y, en ocasiones, sndrome nefrtico. En la superficie glomerular pueden verse lesiones exudativas secundarias a la combinacin del aumento de permeabilidad de la membrana basal engrosada y de una alteracin del mesangio, en forma de masas de fibrina rojiza coagulada (capuchones de fibrina) (fig. 15.15b). Los cambios mesangiales provocan una formacin excesiva de matriz mesangial. Inicialmente, esto se produce de manera uniforme en todo el glomrulo (glomerulosclerosis difusa diabtica), pero posteriormente lo hace en forma de esferas laminadas, conocidas como ndulos de KimmelstielWilson (glomerulosclerosis nodular diabtica) (fig. 15.15c). La glomerulosclerosis diabtica produce hialinizacin glomerular progresiva, con obliteracin de las asas capilares y muerte de nefronas individuales. Con los aos se desarrolla una insuficiencia renal crnica. Otra manifestacin renal de la diabetes es la predisposicin a infecciones bacterianas. La pielonefritis aguda es una complicacin importante y frecuente de la diabetes mellitus, secundaria a la inmunosupresin relativa observada en los diabticos, junto con la disminucin de la funcin de los neutrfilos. Otra manifestacin es la necrosis papilar, en la cual los vrtices de las papilas se necrosan y pueden ser eliminados con la orina, lo que provoca una insuficiencia renal aguda (fig. 15.16). Se asocia con frecuencia a una pielonefritis aguda y se cree que es secundaria a una trombosis inflamatoria de los vasos rectos que irrigan las papilas renales.
DIABETES Y AMILOIDOSIS La diabetes mellitus afecta con frecuencia al rin

Los pacientes con diabetes mellitus presentan nefropatas con frecuencia, y la monitorizacin de la funcin renal es importante en el seguimiento. Actualmente, la diabetes es una de las causas ms frecuentes de insuficiencia renal terminal. La nefropata asociada a la diabetes puede dividirse en tres tipos: complicaciones de la vasculopata diabtica, glomerulopata diabtica y aumento de la progresin a infecciones y a necrosis papilar.
335

sndrome nefrtico en el adulto. La deposicin intensa de amiloide en el mesangio, junto con un aumento de formacin de matriz mesangial, puede terminar produciendo una expansin del mesangio que comprima el sistema capilar glomerular y provoque insuficiencia renal crnica. Tambin se deposita amiloide en las paredes de los vasos intrarrenales, especialmente en las arteriolas aferentes.
PUNTOS CLAVE: Sndrome nefrtico del adulto Las principales causas de sndrome nefrtico del adulto son: Diabetes, LES, amiloidosis y otros trastornos sistmicos (40%). Glomerulonefritis membranosa (20%). Todos los tipos de glomerulonefritis proliferativa (15%). Glomerulonefritis de cambios mnimos (10%). Glomerulonefritis focal (10%). Glomerulonefritis membranoproliferativa (5%). Sndrome nefrtico de la infancia Las principales causas de sndrome nefrtico en el nio son: Glomerulonefritis de cambios mnimos (60%). Glomerulonefritis focal (10%). Todos los tipos de glomerulonefritis proliferativa (10%). Glomerulonefritis membranoproliferativa (10%). Glomerulonefritis membranosa (5%). Secundario a trastornos sistmicos (5%).
PUNTOS CLAVE: Nefropata diabtica La isquemia producida por el ateroma afecta a aorta y arterias renales. La arteriolosclerosis hialina produce isquemia glomerular. La glomerulosclerosis diabtica (de tipos difuso y nodular) produce proteinuria e hialinizacin glomerular progresiva, que acaba en insuficiencia renal crnica. Aumento del riesgo de pielonefritis. Aumento del riesgo de necrosis papilar.
La enfermedad infiltrativa ms importante del glomrulo es la amiloidosis

El rin es uno de los rganos diana de la amiloidosis, entidad en la que se deposita una protena fibrilar extracelular en diversos tejidos. Para ms detalles, consltese el captulo 23. El amiloide se deposita en forma de fibrillas en la MBG y el mesangio. Al depositarse en la membrana basal, sta se engrosa y aumenta su permeabilidad, por lo que su primer sntoma es la proteinuria. Si se deposita mucho amiloide, la prdida de protenas aumenta hasta que el paciente desarrolla el cuadro clnico de un sndrome nefrtico. La amiloidosis es una causa importante de
PATOLOGA RENAL INTERSTICIAL
TUBULAR
La patologa renal tubular e intersticial es la responsable de gran parte de los casos de insuficiencia renal. Las principales causas son infecciones, isquemia y trastornos txicos y metablicos. Las principales enfermedades son la pielonefritis (aguda y crnica), la necrosis tubular aguda y la nefritis intersticial (aguda y crnica).
336

El tipo ms importante y frecuente de inflamacin tubulointersticial es la pielonefritis aguda secundaria a infeccin bacteriana
La pielonefritis aguda se debe a la infeccin bacteriana por microorganismos que llegan al rin a travs de dos vas: Infeccin ascendente a partir del tracto urinario inferior (ms frecuente). Los factores que predisponen a este tipo de infeccin son embarazo, diabetes mellitus, estasis urinario, defectos estructurales del tracto urinario y reflujo de orina de la vejiga a los urteres (reflujo vesicoureteral). Diseminacin hematgena en enfermedades con bacteriemia o septicemia (inhabitual). Aunque menos frecuente, esta causa parece ser la ms probable en ancianos que desarrollan pirexia de origen desconocido, a menudo con escalofros e insuficiencia renal aguda. abscesos tienden a formar lneas blancoamarillentas convergentes hacia la papila. La mucosa pielocalicial aparece hipermica o recubierta de un exudado fibrinopurulento. Histolgicamente, el rin est localmente infiltrado por neutrfilos (fig. 15.17b). Si no se trata, la infeccin puede extenderse y producir septicemia por gramnegativos, con shock. En infecciones de gran intensidad, especialmente en diabticos, puede producirse necrosis papilar renal por trombosis inflamatoria de los vasos rectos que irrigan las papilas. Si la infeccin se extiende a la grasa perirrenal, puede desarrollarse un absceso perirrenal.
La pielonefritis crnica se caracteriza por inflamacin intersticial en relacin con grandes cicatrices renales
La pielonefritis crnica es una causa frecuente de insuficiencia renal crnica terminal, de la que es responsable en un 15% de los casos. Se caracteriza por inflamacin crnica intersticial y cicatrizacin, con destruccin de nefronas. Las zonas cicatriciales provocan una distorsin del sistema pielocalicial renal. Puede desarrollarse una hipertensin de origen renal y la lesin vascular resultante (pg. 322) puede agravar la lesin renal. Hay dos tipos de pielonefritis crnica: la asociada a reflujo y la obstructiva. En la forma ms frecuente, la pielonefritis crnica por reflujo, el reflujo urinario de la vejiga a los urteres favorece episodios repetidos de inflamacin, que provocan cicatrizacin. Esto ocurre en la infancia y la enfermedad se manifiesta en adultos jvenes, con alteracin progresiva de la funcin renal.
Clnicamente, los pacientes presentan fiebre, escalofros y dolor en la espalda, a menudo con signos de infeccin del tracto urinario inferior. El diagnstico se establece a travs del anlisis de orina, especialmente mediante cultivo para demostrar el germen responsable. La mayora de los casos de infeccin son producidos por E. coli y, con menor frecuencia, por otros grmenes intestinales. Macroscpicamente, los riones presentan un nmero variable de pequeos abscesos corticales blancoamarillentos, generalmente esfricos y menores de 2 mm de dimetro, rodeados a veces por una zona de hiperenemia; los abscesos corticales suelen ser ms llamativos en la superficie subescapular, una vez retirada la cpsula (fig 15.17a). En la m4ula, los
337

En la pielonefritis crnica obstructiva se producen episodios repetidos de infeccin en un rin que padece obstruccin del drenaje pielocalicial. La obstruccin, que puede producirse a cualquier nivel del tracto urinario inferior, puede deberse a alteraciones anatmicas o a un clculo en las vas urinarias. Los riones presentan zonas cicatriciales irregulares, deprimidas, de 1-2 cm de tamao. Las cicatrices se sitan sobre clices distorsionados en forma de maza, y se asocian a cicatrizacin fibrosa de la papila renal. Estas zonas son ms frecuentes en los clices de los polos renales. Histolgicamente, el rin presenta zonas irregulares de fibrosis intersticial con un infiltrado inflamatorio crnico. Los tbulos pueden estar atrficos o dilatados, y contienen un material proteinceo. Los glomrulos presentan fibrosis periglomerular y pueden estar completamente hialinizados. Con el tiempo, la extensin de la inflamacin granulomatosa destruye corteza y mdula, por lo que en los estadios finales de la enfermedad los riones estn reducidos a masas qusticas de material caseoso parcialmente calcificado; si la afectacin es bilateral, se produce una insuficiencia renal crnica. Este patrn de afectacin renal por la TB difiere de la que se observa en la TB miliar rpidamente progresiva, en la que el rin es slo uno de los muchos rganos que reciben gran nmero de bacilos tuberculosos, diseminados a partir de una infeccin pulmonar fulminante. En la TB miliar hay un gran nmero de pequeos granulomas tuberculosos diseminados por ambos riones. El paciente suele morir antes de que los granulomas se desarrollen y contengan una gran cantidad de casena.
La necrosis tubular aguda es una causa importante y frecuente de insuficiencia renal aguda reversible
En la necrosis tubular aguda (NTA) se trata de un trastorno metablico o txico que produce necrosis de las clulas epiteliales de los tbulos renales. Aunque las clulas tubulares mueren y se desprenden, su regeneracin es posible si se corrige el estimulo lesivo, ya que pueden proliferar clulas epiteliales tubulares viables que repueblan los tbulos. Esta capacidad regenerativa de las clulas tubulares permite una funcin tubular adecuada tras el trasplante renal, pese a que se produce una hipoxia prolongada del injerto. Hay dos grupos principales de factores etiolgicos: isqumicos y txicos. La necrosis tubular isqumica se debe a falta de perfusin renal. sta suele ser secundaria a hipotensin e hipovolemia durante el shock, o a una hemorragia aguda intensa. Situaciones clnicas con alto riesgo de NTA son la ciruga mayor, intensas quemaduras, hemorragias y todas las causas de hipotensin intensa y shock. Las causas txicas de la NTA son raras y se resumen en la figura 15.19. Productos endgenos Metales pesados Disolventes orgnicos Frmacos Otras toxinas Hemoglobinuria y mioglobinuria Plomo, mercurio Cloroformo, carbono tetracloruro de
La pielonefritis tuberculosa puede destruir todo el rin

La pielonefritis tuberculosa se caracteriza por un material caseoso blanquecino que ocupa el sistema pielocalicial, con posible afectacin unilateral o bilateral (fig. 15.18). La infeccin es inicialmente renal pero, meses o aos despus, progresa, se abre al sistema pielocacicial y libera bacilos tuberculosos en el tracto urinario inferior. Esto puede ocasionar ureteritis, cistitis y, en el varn, prostatitis y epididimoorquitis tuberculosas.
Antibiticos, AINE, ciclosporina Paraquat, fenol, hongos venenosos etilenglicol,
Fig. 15.19 Causas txicas de necrosis tubular aguda.
338

La NTA presenta tres fases. 1. Fase oligrica. Un estimulo lasivo produce necrosis del epitelio tubular renal. Los tbulos renales son obstruidos por clulas necrticas y la reduccin secundaria del flujo sanguneo glomerular (debido a constriccin arteriolar) disminuye el filtrado glomerular. Macroscpicamente, los riones se encuentran difusamente hinchados y edematosos (fig. 15.20). El paciente desarrolla insuficiencia renal aguda y oliguria. Son necesarias medidas de sostn para prevenir la hiperpotasemia y la sobrecarga de lquidos. Fase polirica. A lo largo de 13 semanas se produce una regeneracin del epitelio tubular renal, con eliminacin del material muerto por clulas fagocticas y con la orina, en forma de cilindros. Al abrirse los tbulos y aumentar el flujo sanguneo glomerular, el paciente desarrolla poliuria. Esto se debe a que las clulas tubulares son indiferenciadas y no han desarrollado las especializaciones necesarias para reabsorber electrlitos y agua. Es necesaria la reposicin de liquido y electrlitos para compensar las prdidas urinarias excesivas. Fase de recuperacin. Las clulas tubulares se diferencian y se restaura la funcin renal. agente causal, con fiebre, hematuria, proteinuria y aumento de la urea en sangre. En algunos casos se desarrolla una insuficiencia renal aguda. Existe edema intersticial, con infiltrado inflamatorio linfoctico y eosinfilo. Los tbulos pueden mostrar degeneracin o necrosis epitelial. Se cree que el mecanismo subyacente es una reaccin inmunolgica frente a los frmacos. Al retirar el agente causal suele producirse una recuperacin. La nefritis intersticial crnica inducida por frmacos se caracteriza por insuficiencia renal crnica tras la exposicin a un agente causal. Hay fibrosis intersticial, inflamacin crnica y atrofia de los tbulos. En muchos casos de nefritis intersticial crnica no se halla la causa, por lo que se consideran idiopticos. La nefropata por analgsicos es un tipo de enfermedad tubulointersticial secundaria a la administracin de analgsicos, especialmente fenacetina y AINE. Tambin se asocia a necrosis papilar renal. Tras una exposicin prolongada al agente causal, los pacientes desarrollan insuficiencia tubular renal con poliuria, acidosis metablica y, finalmente, insuficiencia renal crnica. La nefropata por analgsicos se asocia a un mayor riesgo de carcinoma urotelial (vase pg. 346). La nefritis por radiaciones aparece cuando se incluyen riones en campos de irradiacin para el tratamiento de neoplasias malignas. Se produce una hialinizacin de glomrulos y pequeos vasos, con posterior atrofia tubular isqumica y fibrosis intersticial.
2.
3.
La nefritis intersticial es una enfermedad inflamatoria del intersticio y de los tbulos renales
La nefritis intersticial se caracteriza por inflamacin del intersticio, junto con atrofia o lesin tubular. Hay muchas causas, pero la principal de ellas es la exposicin a frmacos, especialmente ciertos analgsicos y antibiticos. Con menor frecuencia, agentes fsicos, como las radiaciones, producen un patrn similar de lesin tubulointersticial.
Las alteraciones metablicas pueden producir lesiones tubulares secundarias

La nefropata por uratos afecta a una pequea parte de los pacientes hiperuricmicos. Se produce una precipitacin de cristales de urato en los tbulos colectores renales, donde causan lesin tubular, inflamacin y, posteriormente, cicatrizacin. La nefrocalcinosis es secundaria a una hipercalcemia persistente. Se producen calcificaciones en el parnquima renal, sobre todo en la membrana basal tubular, con lesin tubular y, posteriormente, fibrosis. Durante el desarrollo de esta enfermedad hay insuficiencia tubular, con aparicin de poliuria. En el mieloma (vase pg. 295) se producen cilindros de protena de Bence-Jones segregada y precipitada en los tbulos renales, con obstruccin fsica de stos. En los glomrulos puede depositarse amiloide (vase cap. 23) y, si el mieloma se asocia a hipercalcemia y destruccin sea, puede haber nefrocalcinosis superpuesta. La urografa con ciertas sustancias de contrastes puede provocar obstruccin tubular aguda e insuficiencia renal.
La nefritis intersticial aguda inducida por frmacos aparece 23 semanas tras la exposicin a un
339

Trastornos funcionales poco frecuentes de los tbulos
Se han descrito varios trastornos funcionales graves del transporte tubular renal que ocasionan alteraciones metablicas. Algunos de ellos son adquiridos y secundarios a lesiones tubulares, mientras que otros son trastornos metablicos hereditarios. Se observa incapacidad para la reabsorcin del agua en la insuficiencia renal crnica, la nefrocalcinosis y la hipopotasemia. Tambin se da en la diabetes inspida nefrognica (una enfermedad poco frecuente). El sndrome de Fanconi es un trastorno generalizado del transporte tubular renal, con glucosuria, aminoaciduria y acidosis tubular renal. Aunque puede ser primario, generalmente es secundario a enfermedades tubulointersticiales, como la lesin tubular txica. Los sndromes de aminoaciduria provocan la excrecin de cantidades anormales de aminocidos con la orina. Esto puede deberse a aumento de sus niveles sanguneos o a defectos primarios del transporte tubular, como sucede, por ejemplo, en la cistinuria. La acidosis tubular renal de tipo I se debe a una alteracin funcional de los tbulos distales, con incapacidad para acidificar la orina. Puede ser adquirida, y se observa en algunas enfermedades tubulointersticiales, o (raramente) hereditaria, por trastorno metablico. La acidosis tubular renal de tipo II produce una alteracin funcional del tbulo proximal, secundaria a un defecto de la reabsorcin de bicarbonato. Suele formar parte del sndrome de Fanconi. El raquitismo resistente a la vitamina D es una enfermedad dominante ligada a X y causada por un defecto de la reabsorcin tubular del fosfato.
TRASPLANTE RENAL
El trasplante renal se utiliza cada vez ms como tratamiento de la insuficiencia renal terminal. Tras el trasplante pueden producirse varias complicaciones, como trombosis de la anastomosis vascular quirrgica, que provoca isquemia del injerto; rechazo del trasplante, o recidiva de la nefropata en el rin trasplantado, por ejemplo, glomerulonefritis membranoproliferativa.
presencia en el receptor de anticuerpos frente a linfocitos del donante. El rechazo agudo se produce aproximadamente una semana despus del trasplante, aunque tambin puede darse tras la suspensin del tratamiento inmunosupresor. Se denomina agudo porque progresa rpidamente. Es mediado por mecanismos humorales y celulares. El componente celular del rechazo agudo es mediado por clulas T que reaccionan frente a antgenos HLA del donante, especialmente de clase II. El injerto es infiltrado por linfocitos, la mayora de ellos T, que destruyen diversos componentes del injerto, incluidos los tbulos. El componente humoral del rechazo agudo se caracteriza por vasculitis con necrosis endotelial, infiltracin neutrfila de las paredes vasculares y lesin de ntima y lmina elstica de las grandes arterias del injerto.
Hay cuatro tipos de rechazo en el trasplante renal

Los cuatro tipos de rechazo observados en el trasplante renal son: hiperagudo, agudo, acelerado y crnico. El rechazo hiperagudo se produce poco tiempo despus de que el rgano empiece a ser perfundido por la sangre del paciente. Toma la forma de una trombosis intravascular diseminada en los pequeos vasos, con necrosis focal e infiltrado neutrfilo. Se debe a anticuerpos preformados del husped que reaccionan instantneamente con antgenos del injerto, y antes se deba casi exclusivamente a anticuerpos del receptor frente a sustancias del grupo sanguneo del donante; por tanto, se deba casi siempre a incompatibilidad de grupo sanguneo. Ms recientemente se debe a la presencia de anticuerpos anti-HLA preformados en la sangre del receptor, formados por exposicin previa a transfusiones de sangre o a trasplantes anteriores. Aunque constituy un problema en los primeros trasplantes renales, ha desaparecido prcticamente desde que se comprueba rutinariamente la posible
La lesin parenquimatosa producida por el rechazo celular agudo suele responder rpidamente al tratamiento inmunosupresor, mientras que la producida por alteracin vascular asociada al componente humoral puede ser permanente. El caso tpico de rechazo agudo presenta una mezcla de ambos componentes. El rechazo agudo acelerado puede darse en pacientes que han sido trasplantados anteriormente sin xito y que, por tanto, estn sensibilizados frente a antgenos de donante.
340

El rechazo crnico es lento y progresivo, y se produce a lo largo de varios meses. Se debe a una lenta alteracin de la tolerancia del husped, que puede ser causada por una inmunosupresin inadecuada. Histolgicamente se observa fibrosis de la ntima en arterias del injerto, con lesiones isqumicas secundarias en el parnquima. El intersticio est infiltrado por clulas plasmticas y eosinfilos. de dimetro. Algunas lesiones pequeas sospechosas de ser adenomas pueden ser carcinomas y metastatizar. Los oncocitomas renales son tumores epiteliales benignos formados por clulas grandes con un citoplasma eosinfilo repleto de mitocondrias. Es mejor considerarlos como un tipo de adenoma. Los angiomiolipomas son tumores formados por msculo liso, grasa y anchos vasos sanguneos. Se asocian a la esclerosis tuberosa (vase pg. 422). Los fibromas renales son tumores benignos muy raros, formados por clulas fusiformes. Normalmente, su tamao es de 3-10 mm, no poseen ninguna importancia clnica y suelen localizarse en la mdula.
PUNTOS CLAVE: Complicaciones del trasplante renal Trombosis del injerto vascular. Recidiva de la enfermedad. El rechazo hiperagudo (actualmente, infrecuente) se produce inmediatamente despus del trasplante. Se debe a incompatibilidad de grupo sanguneo o a anticuerpos anti-HLA preformados. El rechazo agudo se produce 23 semanas despus del trasplante o tras suspender la inmunosupresin. Se debe a mecanismos humorales y celulares. El rechazo crnico se produce a lo largo de meses, con prdida permanente de nefronas.
El adenocarcinoma renal es el tumor maligno ms frecuente del rin

El adenocarcinoma renal, derivado del epitelio tubular renal, representa un 90% de los tumores renales malignos en el adulto. Generalmente aparece a partir de los 50 aos, y se manifiesta por hematuria y dolor en fosa renal, aunque en ocasiones el primer sntoma es una masa lumbar o una fractura patolgica secundaria a una metstasis sea. Los carcinomas renales se asocian con frecuencia a sndromes paraneoplsicos como hipercalcemia, hipertensin, policitemia o sndrome de Cushing por secrecin hormonal ectpica o inadecuada. Los adenocarcinomas renales representan un 3% de todos los carcinomas en el adulto.
TUMORES RENALES
Los tumores benignos renales son generalmente hallazgos casuales de escasa importancia clnica. Los principales tumores renales en adultos son los adenocarcinomas; puede haber tumores metastsicos, pero son raros. Los carcinomas de clulas transicionales de la pelvis renal se incluyen en la seccin de enfermedades del tracto urinario inferior. El otro tumor renal frecuente es el nefroblastoma (tumor de Wilms), que aparece casi exclusivamente en nios pequeos.
Los tumores renales benignos son hallazgos casuales frecuentes

Los tumores renales benignos son hallazgos casuales frecuentes en estudios post mortem en un 20% de los pacientes, y tambin pueden aparecer como hallazgo casual en estudios con tcnicas de imagen. Los adenomas renales son tumores epiteliales benignos derivados del epitelio tubular renal. Su aspecto histolgico se superpone con el de los carcinomas de clulas renales, por lo que es muy difcil distinguirlos. Para separar los adenomas de los carcinomas se ha adoptado el limite arbitrario de 3 cm
341

Macroscpicamente, estos tumores suelen ser masas redondeadas, con una superficie de corte amarillenta y zonas de hemorragia y necrosis (fig. 15.21). Hay varios patrones histolgicos de adenocarcinoma renal, de los que el ms frecuente es el de clulas claras, cuyas clulas poseen un citoplasma claro debido a su alto contenido en glucgeno y lpidos (fig. 15.22). Los carcinomas tubulares y papilares se caracterizan por la presencia de clulas epiteliales con citoplasma granular. El tumor se disemina mediante expansin local (atravesando la cpsula renal hacia la grasa perirrenal) y metstasis hematgenas (a pulmn, hueso, cerebro y otros rganos, a consecuencia de la invasin tumoral de la vena renal). Es tpico que los tumores grandes crezcan como un ncleo slido a lo largo de la vena renal, llegando incluso a la vena cava inferior. El pronstico depende del estadio en el momento del diagnstico: si el tumor no ha sobrepasado la cpsula renal, la supervivencia a los diez aos es del 70%; sin embargo, el pronstico es muy malo cuando hay metstasis. PUNTOS CLAVE: Carcinoma renal Aunque estos hallazgos citogenticos no parecen tener relacin alguna con el estadio, grado o comportamiento biolgico de los tumores, estn abriendo el camino a una clasificacin molecular, en vez de histolgica, de este tipo de carcinoma, para tratar de comprender su histologa.
Etiologa y patologa molecular del carcinoma renal

La incidencia del carcinoma renal est aumentada en el sndrome de Von Hippel-Lindau (hemangioblastomas familiares del sistema nervioso central, vase pg. 423), que se hereda a travs de un gen del cromosma 3. Existe un tipo familiar raro de carcinoma renal, cuyo gen tambin se localiza en el cromosoma 3, aunque separado del que produce el sndrome de Von Hippel-Lindau. La mayora de los carcinomas renales son espordicos. Investigaciones recientes han hallado anomalas citogenticas frecuentes, relacionadas con los diversos subtipos histolgicos. Los carcinomas de clulas renales no papilares ms frecuentes se caracterizan por la prdida de secuencias del cromosoma 3p y prdida de secuencias del cromosoma 14q. Los tumores de clulas renales papilares pueden dividirse en dos grupos: en los adenomas papilares se observa una trisonoma adicionales, por ejemplo, trisonoma 16, 20 o 12, son carcinomas papilares. Algunos tumores, conocidos como carcinomas de clulas renales cromfobos, muestran una prdida de varios alelos que no se observan en otros tipos, junto con un reordenamiento del ADN mitocondrial.
El cociente varn:mujer es aproximadamente 3.1. La incidencia es superior en mayores de 50 aos y aumenta con la edad. Los primeros sntomas son generalmente hematuria, dolor en fosa renal o masa lumbar. En ocasiones, la primera manifestacin es una metstasis sea cerebral, o policitemia. Extensin local a la grasa perirrenal a travs de la cpsula renal Extensin linftica a ganglios paraarticos y a otros. Diseminacin hematgena a pulmones, hueso, cerebro, hgado. El pronstico depende del estadio en el momento del diagnstico; p. ej, los tumores que no han sobrepasado la cpsula renal tienen una supervivencia del 70% a los diez aos, pero si hay metstasis en el momento del diagnstico el pronstico es muy malo.
El nefroblastoma es uno de los tumores malignos ms frecuentes en la infancia

El nefroblastoma (tumor de Wilms) es un tumor embrionario derivado del metanefros primitivo. Aunque aparece ocasionalmente en adultos, afecta predominantemente a nios pequeos, con una incidencia mxima entre 1 y 4 aos.
342

ENFERMEDADES DEL URINARIO INFERIOR TRACTO
El tracto urinario inferior se extiende desde los clices renales hasta el extremo distal de la uretra, y su estructura est adaptada para llevar la orina desde el rin al exterior, pasando por la vejiga, que sirve de depsito. El tracto urinario inferior est revestido de urotelio (epitelio de clulas transicionales), que es capaz de resistir la sobrecarga osmtica del contacto con la orina. Hay cuatro tipos principales de enfermedades que afectan al tracto urinario inferior: infeccin, que suele ser secundaria a estasis urinaria, tras obstruccin del flujo; obstruccin por oclusin intrnseca o compresin extrnseca; formacin de clculos, que suele ser secundaria a estasis urinaria e infeccin; formacin de tumores, por ejemplo, neoplasia del epitelio transicional, y alteraciones del desarrollo.
La primera manifestacin del tumor es una masa abdominal o, con menor frecuencia, hematuria. Macroscpicamente, los tumores son masas redondeadas que ocupan gran parte del rin, blanquecinas, carnosas y slidas, con abundantes zonas de necrosis (fig. 15.23). Histolgicamente existen varias combinaciones de cuatro elementos que son: un tejido blastomatoso de clulas pequeas primitivas que recuerda al blastoma metanfrico primitivo, estructuras glomerulares de aspecto inmaduro, tbulos epiteliales y estroma formado por clulas fusiformes y msculo estriado. El pronstico depende de la extensin del tumor en el momento del diagnstico. La presencia de datos histolgicos de anaplasia indica mal pronstico. Aunque estos tumores crecen con rapidez y con frecuencia estn ya diseminados cuando se diagnostican, el tratamiento con radio terapia y quimioterapia intensivas logra una elevada tasa de curaciones.
INFECCIN Las infecciones del tracto urinario inferior son favorecidas por la obstruccin y la estasis
Las infecciones del tracto urinario inferior suelen deberse a bacilos coliformes gramnegativos, por ejemplo, E. coli y Proteus, que son normalmente comensales del intestino grueso; Las mujeres, por tener una uretra corta, son especialmente propensas a sufrir infecciones ascendentes. En varones, la infeccin del tracto urinario inferior suele asociarse a alteraciones estructurales de ese tracto y estasis obstructiva. La diabetes mellitus tambin predispone a la infeccin. En la mayora de los casos, la infeccin del tracto urinario inferior permanece localizada en uretra y vejiga, pero los grmenes pueden ascender por el urter y entrar en el sistema pielocalicial, especialmente si existe una lesin obstructiva. La uretritis y la cistitis bacteriana aguda pueden producir ureteritis y pielitis (inflamacin de los clices y de la pelvis renal). De este modo, los grmenes pueden llegar al parnquima renal y producir una pielonefritis aguda con formacin de abscesos en mdula y corteza renales (vase pg. 337). Las principales complicaciones de la infeccin del tracto urinario inferior son pielonefritis aguda y crnica (vase pg. 337), pionefrosis (distensin del sistema pielocalicial por pus, generalmente por infeccin con obstruccin, a menudo en la unin pelviureteral) y necrosis papilar en infecciones graves, especialmente en diabticos. Las principales causas de necrosis papilar se recogen en la figura 15.24.
Patologa molecular del tumor de Wilms

El tumor de Wilms parece representar ms de una entidad gentica. Existen al menos tres genes diferentes que parecen importantes en su etiologa. El mejor caracterizado de ellos es el WT1, un gen supresor tumoral del cromosoma 11. las mutaciones de este gen pueden asociarse a ausencia congnita del iris (aniridia), y es probable que el desarrollo del tumor de Wilms siga un modelo binario de genes supresores tumorales (vase cap. 6), ya que hay casos en los que ambas copias del gen son defectuosas o faltan.
343

Obstruccin del tracto urinario inferior, sin infeccin Infeccin del tracto urinario, con o sin obstruccin Nefropata diabtica, con o sin infeccin Abuso de analgsicos, generalmente asociado a la fenacetina (causa rara desde que se descubri esta patogenia) Enfermedad de clulas falciformes Fig. 15.24 Causas de necrosis papilar. La obstruccin del tracto urinario tambin predispone a la infeccin y la formacin de clculos.
OBSTRUCCIN La obstruccin del drenaje urinario del rin produce hidronefrosis

La obstruccin, una de las consecuencias ms importantes de las enfermedades del tracto urinario inferior, puede producirse en cualquier lugar de ste: Pelvis renal - clculos, tumores. Unin pelviureteral - estenosis, clculos, compresin extrnseca. Urter - clculos, compresin extrnseca (embarazo, tumor, fibrosis). Vejiga - tumores, clculos. Uretra - hiperplasia o carcinoma prosttico, vlvulas uretrales, estenosis uretral.
Si la obstruccin se localiza en la uretra, la vejiga se dilata y sufre una hipertrofia secundaria de su pared muscular. Esto favorece la formacin de divertculos de la mucosa vesical. Si la obstruccin se sita en un urter, se produce una dilatacin de ste (megaurter), con dilatacin progresiva del sistema pielocalicial renal, que se denomina hidronefrosis (fig. 15.25a). El lquido que pasa a los conductos colectores no puede vaciarse a la pelvis renal y se produce una reabsorcin intrarrenal de lquido. En esta fase, si se alivia la obstruccin, la funcin renal se normaliza. No obstante, si la obstruccin persiste, se produce atrofia de los tbulos renales, hialinizacin glomerular y fibrosis. En fases terminales, el parnquima renal se atrofia y la funcin renal se altera de modo permanente (fig. 15.25b). Generalmente, la hidronefrosis terminal slo se produce en casos de obstruccin ureteral unilateral, ya que la funcin renal se mantiene gracias al rin no obstruido. Si la obstruccin es bilateral, como ocurre generalmente en lesiones de la base vesical o de los tejidos retroperitoneales, se desarrolla insuficiencia renal antes de que se atrofien ambos riones. En la figura 15.26 se muestran las causas de hidronefrosis.
Hidronefrosis Obstruccin idioptica de la unin ureteroplvica Compresin extrnseca del urter (tumor o fibrosis retroperitoneal) Tumor en pelvis renal o urter (carcinoma transicional) Clculos en el urter Alteraciones ureterales congnitas (ureterocele) Alteraciones patolgicas de la base vesical (carcinoma) Compresin de la uretra prosttica (hiperplasia o carcinoma). Obstruccin uretral (estenosis o vlvulas uretrales). Fig. 15.26 Causas de hidronefrosis. La hidronetrosis puede ser causada por obstruccin del drenaje renal a muchos niveles.
344

CLCULOS URINARIOS La mayora de los clculos renales estn formados por oxalato y fosfato clcico
Los clculos urinarios pueden formarse en cualquier parte del tracto urinario inferior (urolitiasis), pero son ms frecuentes en el sistema pielocalicial y la vejiga. Los dos principales factores que predisponen a la formacin de clculos son el aumento de concentracin de solutos en la orina (diuresis escasa o aumento de metabolitos) y la disminucin de la solubilidad del soluto en la orina (debido a un pH urinario persistentemente anormal). Favorecen estos factores la baja ingesta de lquidos, la estasis urinaria, la infeccin persistente del tracto urinario y los trastornos metablicos primarios. Los clculos urinarios ms frecuentes, que representan un 80% de los casos, estn formados por oxalato o fosfato clcico. La mitad de los casos se asocian a hipercalciuria idioptica y slo un 10% de ellos se deben a hipercalcemia. Otros casos pueden deberse a hiperoxaluria, que se asocia a varias entidades, como enfermedad inflamatoria intestinal. El segundo tipo ms frecuente de clculos, que representa un 15% de los casos, son los formados por fosfato magnsico, amnico y clcico (estruvita). Se asocian a infeccin del tracto urinario inferior por grmenes degradadores de la urea, que alcalinizan la orina. Los clculos de cido rico representan un 5% de los casos y su formacin es ms probable en enfermedades con hiperuricemia, por ejemplo, gota. No obstante, el 50% de los pacientes con clculos de cido rico no presentan hiperuricemia y se ha sugerido, que el factor predisponente es la produccin de una orina cida. Los clculos de cistina son raros y representan menos del 1% de los casos. Se forman en caso de defectos hereditarios del transporte tubular que cause cistinuria.
Los clculos de diferentes partes del tracto urinario tienen distinto aspecto
Los clculos formados en diferentes partes del tracto urinario tienen diferente aspecto morfolgico. Por ejemplo, los del sistema pielocalicial suelen ser mltiples y pequeos, en forma de gravilla. Sin embargo, ocasionalmente se forman clculos en asta de ciervo, ramificados, por precipitacin constante de sales de calcio y adaptacin a los contornos del sistema pielocalicial (fig. 15.27). La presencia de clculos en el sistema pielocalicial favorece la infeccin persistente de ste, as como pionefrosis y abscesos perirrenales, ms el desarrollo de una metaplasia escamosa en el urotelio. En ocasiones puede surgir un carcinoma epidermoide en las zonas metaplsicas. La mayora de los clculos ureterales se forman en la pelvis renal y descienden secundariamente por el tracto urinario. A menudo se acompaa de dolor intenso en fosa renal, llamado clico ureteral, que puede ir asociado a obstruccin ureteral e hidronefrosis. En la vejiga, los clculos son generalmente esfricos y laminados, y pueden alcanzar gran tamao. Los principales factores predisponentes para la formacin de clculos vesicales son la estasis y la infeccin crnica. La presencia de clculos vesicales provoca metaplasia escamosa en la vejiga urinaria y puede asociarse al desarrollo de un carcinoma epidermoide.
PUNTOS CLAVE: Clculos urinarios Secundarios a aumento de la concentracin de solutos en la orina o a disminucin de solubilidad de un producto en orina. Las principales causas subyacentes son infeccin, estasis y alteraciones metablicas. Los ms frecuentes son los formados por oxalato y fosfato clcico, un 10% de ellos debidos a hipercalcemia o hiperoxaluria. En segundo lugar, los ms frecuentes son los clculos de fosfato triple, originados por infecciones crnicas. Los clculos de urato y cistina son infrecuentes.
345

alteraciones citolgicas (alto grado) tienden a no tener patrn papilar, sino que crecen como lesiones slidas y ulcerativas. Est bien documentado que los pacientes pueden comenzar con un tumor de bajo grado que, con el tiempo, desarrolla atipias citolgicas progresivas y se convierte en otro de alto grado.
Los carcinomas de clulas transicionales se clasifican histolgicamente en grados I-IV, segn su pleomorfismo celular y nuclear, y el nmero de mitosis. El grado del tumor se relaciona con su comportamiento biolgico.
TUMORES DEL TRACTO URINARIO INFERIOR Los tumores del tracto urinario inferior derivan de las clulas transicionales del urotelio
La mayora de los tumores del tracto urinario inferior se forman a partir del epitelio transicional y su causa principal son agentes ambientales excretados a concentraciones elevadas con la orina (vase el cuadro rosa adyacente). Se produce un cambio general de todo el urotelio, de forma que todas las zonas, desde la pelvis renal hasta la uretra, corren riesgo de desarrollar neoplasias. Por ello son frecuentes los tumores mltiples. Los tumores transicionales son ms frecuentes en varones, pero tambin son relativamente habituales en mujeres. La mayora de los tumores derivados del epitelio transicional se localizan en la vejiga y tienen un patrn de crecimiento papilar (carcinomas transcionales papilares) (fig. 15.28). El epitelio que recubre las papilas oscila entre histolgicamente anodino (bajo grado) y citolgicamente anormal (grado moderado). Todos los tumores transicionales se consideran carcinomas, por muy anodino que aparezca el epitelio en el examen histolgico. Los carcinomas de clulas transicionales que presentan intensas
Alrededor del 80% de los tumores son carcinomas papilares de bajo grado no invasivos. Tras su reseccin, alrededor del 70% de estas lesiones recidivan localmente y, de ellos, un cuarto se convertir en una lesin de mayor grado y un dcimo se har invasivo. Alrededor del 20% de los tumores son lesiones invasivas de grado moderado o alto, con un patrn de crecimiento mixto slido y papilar (invasivo ya en el momento del diagnstico). Debe distinguirse entre carcinomas transicionales papilares no invasivos y la entidad denominada carcinoma in situ del epitelio transicional. Macroscpicamente, esta ltima lesin es plana y rojiza, a menudo con atipias citolgicas llamativas, pero sin invasin (fig. 15.29). Este tipo de lesin plana y no invasiva tiene una reputacin siniestra de conversin en carcinoma invasivo slido de alto grado. Cuando son invasivos, los carcinomas transicionales se diseminan por va local, vascular y linftica. Por estudios, el carcinoma vesical se divide en tumores in situ, papilares no invasivos, superficialmente invasivos, invasivos en profundidad y metastsicos.
346

Los carcinomas transicionales de pelvis renal (fig. 15.30), urter y uretra son histolgicamente de naturaleza similar a los de la vejiga. Teniendo en cuenta el concepto de que se produce un cambio general de todo el urotelio en las neoplasias transicionales, el paciente que ha presentado un tumor en un punto del urotelio puede desarrollar un segundo tumor en otra zona del mismo. zonas endmicas, una causa importante de metaplasia escamosa y carcinoma es la esquistosomiasis.
Carcinogensis del carcinoma transicional

Los carcinomas transicionales del tracto urinario inferior pueden desarrollarse tras la exposicin a agentes ambientales excretados alta concentracin con la orina. Esto ocurre a veces con carcingenos ocupacionales, por lo que algunos casos de carcinoma transicional se consideran enfermedades laborales y pueden ser motivo de compensacin econmica. Los principales carcingenos responsables se asocian a tabaco, tintes de anilina e industria del caucho (fbricas de neumticos). En la herencia cromosmica de la mitad de la poblacin estn ausentes dos genes de glutatin S transferasa M1 (GSTM1), la enzima que detoxifica normalmente muchos carcingenos. Diversos estudios han demostrado que el genotipo 0/0 de GSTM1 aumenta el riesgo de desarrollar carcinomas transicionales en aquellos pacientes que estn expuestos a los efectos carcinognicos provocados por el humo del tabaco; se ha calculado que esta frecuente predisposicin gentica esta detrs de un 25% de los casos de carcinoma transicional. Estudios de gentica molecular han hallado varias alteraciones en el carcinoma transicional. La monosoma y la prdida del estado heterocigoto para el cromosoma 9 sugiere que falta un gen supresor tumoral determinado en una elevada proporcin de los tumores y se est intentando caracterizarlo. En muchos tumores puede observarse una mutacin del gen p53 que va asociada a progresin e invasin tumoral. Se ha documentado la expresin anormal de varios oncogenes ms, los cuales igualmente estn asociados a progresin tumoral. Los adenocarcinomas vesicales son raros, pero aparecen sobre todo en la cpula, donde se cree que derivan de tejido glandular persistente en restos del uraco. En algunos casos, estos tumores se diseminan a lo largo de un tracto residual hasta el ombligo. La extrofia vesical, una anomala congnita rara por falta de cierre de la vejiga, favorece el desarrollo posterior de adenocarcinoma.
ENFERMEDADES CONGNITAS DEL RIN Y DEL TRACTO URINARIO INFERIOR

ALTERACIONES DEL DESARROLLO DEL TRACTO URINARIO Las enfermedades congnitas de los riones suelen asociarse a otras alteraciones del desarrollo
Las nefropatas congnitas son un problema frecuente, a menudo asociado a otras anomalas congnitas. Las principales anomalas del desarrollo renal pueden clasificarse en: agenesia, falta de diferenciacin (displasia renal), desarrollo anatmico anormal, alteraciones del transporte tubular y alteraciones del desarrollo de elementos estructurales. La agenesia renal bilateral forma parte del sndrome de Potter. Los nios afectados presentan una facies anormal y, con frecuencia. alteraciones de tracto urinario inferior, pulmones y sistema nervioso. Es tpico que, al no existir riones que contribuyan a producir lquido amnitico, hay oligohidrammios durante el embarazo.
El carcinoma epidermoide y el adenocarcinoma de la vejiga son lesiones raras que tienen una etiologa especial
Los carcinomas de clalas no transicionales de la vejiga, que representan un 15% de todos los tumores, pueden dividirse en carcinomas epidermoides, adenocarcinomas puros, tumores mixtos (de clulas transicionales y adenocarcinomas), carcinomas indiferenciados y carcinomas de clulas fusiformes. Los carcinomas epidermoides del tracto urinario inferior son ms frecuentes en vejiga y pelvis renal. Derivan de un epitelio metaplsico, asociado generalmente a irritacin crnica por un clculo. En
347

Durante el desarrollo puede producirse una falta de diferenciacin de los tejidos metanfricos, lo que origina una displasia renal. Esto puede afectar a todo el rin o slo a un segmento, y puede ser unilateral o bilateral. Las zonas afectadas estn ocupadas por algunas masas slidas y qusticas, generalmente con abundante cartlago (vase fig. 6.4 y pg. 83). El desarrollo renal puede ser anatmicamente anormal, produciendo se un rin en herradura (fig. 15.31), con los dos riones fusionados en la lnea media, o un rin plvico, con el rin situado en la parte inferior de la pelvis. El rin es afectado por varias alteraciones metablicas congnitas. Estas alteraciones consisten normalmente en defectos del transporte de aminocidos a travs del epitelio tubular, por lo que se excretan con la orina. (COL4A5). Este tipo de colgeno de tipo IV es un componente importante de la lmina basal de los glomrulos, del cristalino y del rgano de Corti.
ENFERMEDAD QUISTICA DEL RIN Varias enfermedades qusticas del rin producen insuficiencia renal crnica
Se conocen varias enfermedades qusticas del rin, algunas de las cuales producen insuficiencia renal al causar alteraciones de la estructura renal. Algunas de ellas son hereditarias. La enfermedad poliqustica del adulto se hereda como rasgo autosmico dominante y se manifiesta clnicamente en la vida adulta. Cada vez ms, la enfermedad se detecta ya en la infancia, en el curso de estudios familiares y exploraciones ecogrficas. Se desarrollan quistes que crecen progresivamente con los aos, pero permanecen asintomticos hasta que su nmero y tamao es tan grande que el paciente nota unas masas abdominales (fig. 15.32). Al mismo tiempo, la sustitucin y compresin del parnquima renal funcionante por los quistes produce una alteracin progresiva de la funcin renal, y los pacientes desarrollan insuficiencia renal crnica e hipertensin. Los pacientes con enfermedad poliqustica del adulto pueden desarrollar tambin quistes en hgado, pulmn y pncreas. Hay asociacin con aneurismas arteriales cerebrales (vase pg. 400) que, al desarrollarse una hipertensin, pueden producir hemorragias intracraneales. Hay dos genes asociados a esta entidad: el 90% de 105 casos, a PKD1, que se localiza en el cromosoma 16, y el 510%, a PKD2, que lo hace en el cromosoma 2. Hasta ahora, las secuencias gnicas y sus funciones son desconocidas.
El sndrome de Alport produce insuficiencia renal y es secundario a un defecto del colgeno de tipo IV
La enfermedad de Alport, que es hereditaria, se caracteriza por una nefritis progresiva que lleva a insuficiencia renal en la segunda dcada de la vida. Se asocia a hipoacusia neurosensorial y alteraciones oculares (distrofias corneales y alteraciones del cristalino). En la mayora de las familias se hereda por transmisin dominante ligada a X. El principal defecto se observa en la MBG, que aparece escindida. Los datos actuales indican que el sndrome de Alport ligado a X se debe a un defecto del colgeno de tipo IV, con mutaciones de un gen de la cadena alfa 5 del colgeno de tipo IV en el cromosoma X
348

El complejo de nefronoptisis incluye dos enfermedades: la nefronoptisis juvenil familiar (NJF) y la enfermedad qustica medular (EQM). Ambas son causas hereditarias de quistes en la unin corticomedular del rin y se asocian a fibrosis intersticial, con insuficiencia renal crnica de inicio precoz. Representan un 10-25% de los casos de insuficiencia renal terminal en las tres primeras dcadas. Aunque prcticamente idnticas clnica y anatomopatolgicamente, la NJF aparece alrededor de los 11 aos y la EQM alrededor de los 20, como rasgo autosmico dominante. El rin en esponja medular es una entidad en la que se desarrollan quistes mltiples en las papilas renales. La funcin renal no se ve alterada y el principal problema clnico es la formacin de clculos renales, que predisponen a padecer clicos renales e infecciones. La enfermedad poliqustica infantil es rara y se manifiesta al nacer. Los nios desarrollan insuficiencia renal intensa, con compresin pulmonar por crecimiento masivo de los riones. Los quistes renales simples son el tipo ms frecuente de enfermedad qustica renal y deben distinguirse de los tipos congnitos discutidos anteriormente. Se consideran anomalas adquiridas, cuya incidencia aumenta con la edad. Contienen un lquido claro y acuoso y su revestimiento es liso. Los quistes simples pueden ser nicos o mltiples, y su tamao es variable, sin sobrepasar normalmente los 56 cm. No afectan a la funcin renal, pero a veces pueden infectarse o presentar hemorragias. La enfermedad qustica adquirida se observa en riones dejados in situ en pacientes tratados mediante dilisis o trasplante por insuficiencia renal crnica. Alteraciones del desarrollo del tracto urinario inferior Las alteraciones del desarrollo del tracto urinario inferior suelen acompaar a sndromes malformativos congnitos complejos. Tambin pueden aparecer aisladas. Las ms frecuentes son: Defectos ureterales con formacin de urteres bificos o dobles. Pueden asociarse a reflujo vesicoureteral y predisponen a infecciones recurrentes. El ureterocele es un quiste del urter inferior, que se presenta en el segmento situado en la pared vesical. El quiste protruye hacia la vejiga y obstruye el urter, produciendo hidrourter e hidronefrosis. La mayora de los casos (90%) son unilaterales. El uraco persistente da lugar a fstulas vesicoumbilicales, quistes y fstulas uracales. La extrofia vesical (ectopia vesical) es rara y se debe a una falta de cierre de la vejiga, asociada a defectos de la pelvis y de la pared abdominal. El revestimiento vesical est expuesto al exterior y los nios desarrollan infecciones repetidas, que producen metaplasia del epitelio transicional a un tipo glandular. Esta entidad predispone al desarrollo de adenocarcinomas vesicales. Las vlvulas uretrales posteriores son pliegues de la mucosa que reviste la uretra y producen obstruccin e hidronefrosis. Son ms frecuentes en varones que en mujeres y predisponen a pielonefritis ascendentes en los nios.
349
16. APARATO GENITAL MASCULINO
16
APARATO GENITAL MASCULINO
TESTCULO, EPIDDIMO Y TEJIDOS PARATESTICULARES
El testculo produce los gametos masculinos, o espermatozoides, pero tambin acta como rgano endocrino productor de hormonas sexuales masculinas. Durante el desarrollo del organismo, el testculo puede no descender al escroto, lo que afecta a su funcionamiento. El testculo puede sufrir trastornos infecciosos e inflamatorios, que generalmente implican tambin al epiddimo adyacente. Las enfermedades que producen destruccin testicular pueden causar infertilidad, trastornos endocrinos o ambas cosas. La enfermedad ms importante del testculo son los tumores, que aparecen en las primeras cuatro dcadas de la vida.
Las infecciones del testculo suelen afectar tambin al epiddimo

Las infecciones del testculo (orquitis) suelen producirse a partir de una infeccin del epiddimo (epididimitis), por lo que constituyen una epididimoorquitis. Las infecciones de mayor importancia del testculo y el epiddimo son la epididimoorquitis bacteriana aguda, la orquitis viral y la epididimoorquitis tuberculosa. La infeccin aguda suele ser causada por gonococos y Chlamydia (por transmisin sexual) o Escherichia coli y otros bacilos gramnegativos. La infeccin se adquiere a travs de la uretra y el tracto urinario inferior. Clnicamente, el testculo y el epiddimo estn tumefactos y son muy sensibles. Histolgicamente hay una infiltracin extensa de los tbulos seminferos y del intersticio por neutrfilos, y ms tarde por linfocitos y clulas plasmticas; el edema intersticial es considerable y a menudo hay hemorragias parcheadas con un tratamiento antibitico eficaz las lesiones se curan y cicatrizan, pero pueden quedar lesiones permanentes en los tbulos seminferos y el epiddimo, con la consiguiente prdida de fertilidad. La orquitis viral suele deberse a una infeccin por el virus de la parotiditis despus de la pubertad. La enfermedad suele ser unilateral y se asocia a tumefaccin y dolorimiento del testculo. El infiltrado inflamatorio est formado principalmente por linfocitos y clulas plasmticas. En una pequea parte de los casos, la afectacin bilateral tras la pubertad puede reducir la fertilidad. La epididimitis tuberculosa puede deberse a diseminacin hematgena de micobacterias al testculo durante una fase de TB pulmonar activa. Tambin puede deberse a diseminacin de la infeccin a partir del rin y el tracto urinario inferior. Las bacterias son secuestradas en el epiddimo, donde producen una destruccin caseosa lentamente progresiva a lo largo de muchos aos; a menudo la enfermedad persiste mucho tiempo despus de la resolucin de la lesin tuberculosa primaria inicial (fig. 16.1). La sfilis terciaria puede afectar en ocasiones al testculo, formando gomas. La orquitis granulomatosa, enfermedad de etiologa desconocida, es una enfermedad inflamatoria en la que se produce una reaccin inflamatoria con histiocitos y clulas gigantes asociada a la destruccin de tbulos seminferos.
La falta de descenso testicular produce criptorquidia y aumenta el riesgo de desarrollo de tumores testiculares
En el embrin, los testculos se desarrollan en la parte alta de la pared abdominal posterior, a partir de las crestas genitales, adonde emigran las clulas germinales desde el endodermo del saco vitelino. Alrededor del sptimo mes de gestacin, los testculos descienden por la pared abdominal posterior y pasan a travs del anillo inguinal hasta el escroto, guiados por un cordn (el gubernaculum). En ocasiones no se completa esta emigracin y el testculo queda detenido en algn punto de su trayecto normal, generalmente en el anillo inguinal, en las cercanas de ste o en el canal inguinal. La temperatura en esos lugares es lo suficientemente elevada para impedir la evolucin normal de las clulas germinales, de forma que los testculos se mantienen pequeos, y conservan los tbulos seminferos revestidos slo por clulas de Sertoli; a este testculo se le denomina criptorqudico. En testculos no descendidos las clulas germinales no llegan a desarrollarse nunca adecuadamente, lo que hace imposible la produccin de espermatozoides maduros. Se puede lograr cierto funcionamiento del testculo si se le hace descender quirrgicamente y en una fase precoz hasta la bolsa escrotal, mediante una operacin denominada orquidopexia. La criptorquidia es unilateral en el 75% de los casos (bilateral en el 25%). Es importante detectar y corregir los testculos no descendidos, ya que el riesgo de desarrollar tumores malignos es muy elevado en ellos (vase pg. 354).
350
La torsin testicular produce infarto venoso

La torsin testicular, frecuente sobre todo en nios y adolescentes, se produce al girar el testculo sobre su pedculo, y obstruir el retorno venoso. La sangre sigue entrando al testculo pero, al estar obstruido mecnicamente el retorno venoso, se produce un infarto venoso (vase pg. 30). El testculo torsionado est tumefacto y doloroso y, clnicamente, puede simular una orquitis en fase inicial. Si persiste la torsin, el testculo se inflama y toma una coloracin casi negra, debido a la congestin vascular. Estos casos avanzados no son viables y para tratarlos es necesaria la extirpacin quirrgica. Por ello, es fundamental la deteccin y el tratamiento quirrgico precoz, con el fin de mantener la viabilidad del testculo. La torsin de las hidtides de Morgagni puede producir un cuadro clnico similar.
indurado y doloroso, localizado habitualmente junto al conducto deferente. Histolgicamente consiste en una reaccin inflamatoria crnica frente a espermatozoides escapados del sistema ductal. Tambin pueden localizarse en la zona de la cabeza del epiddimo, aunque son ms frecuentes junto al conducto deferente. Con frecuencia aparecen ndulos de este tipo en zonas donde se ha realizado una vasectoma quirrgica. El tumor adenomatoide es una neoplasia benigna que se forma en el epiddimo o en sus cercanas. Se trata de un pequeo ndulo blanquecino, firme y bien delimitado que aparece sobre todo en varones de mediana edad. Se cree que son de origen mesotelial. Los sarcomas paratesticulares son tumores raros que se forman a partir de los tejidos de sostn del epiddimo, especialmente en nios. Los ms frecuentes son el rabdomiosarcoma y el leiomiosarcoma. La inflamacin del sistema ductular puede ser secundaria a una infeccin del tracto urinario o especfica en relacin con gonorrea.
En el sistema ductal del testculo aparecen sobre todo quistes, trastornos inflamatorios y, raramente, tumores
Hay pocos trastornos importantes que afecten al sistema tubular entre el epiddimo y la uretra prosttica. Los ms frecuentes son los quistes epididimarios (espermatoceles), que son dilataciones qusticas de la cabeza del epiddimo (fig. 16.2). El quiste suele ser de paredes finas y translcidas, y contiene un liquido ligeramente lechoso, en el que pueden observarse espermatozoides. Los varicoceles son estructuras que estn formadas por un plexo venoso pampiniforme dilatado, que se expande por la bolsa escrotal. Pueden aparecer tumores benignos de los tejidos conectivos (p. ej., lipoma, fibroma), especialmente en los tejidos del cordn espermtico. Los ms frecuentes son lipomas, seguidos de fibromas. El granuloma espermtico es un ndulo
La enfermedad ms frecuente de la tnica vaginal es el hidrocele

La tnica vaginal y la tnica albugnea poseen clulas mesoteliales y pueden dar lugar a acumulacin de liquido, inflamacin o, rara vez, formacin de tumores. El hidrocele, que es la causa ms frecuente de hinchazn escrotal, se debe a una acumulacin de liquido en la cavidad limitada por la tnica vaginal. En la infancia, una de sus causas es la permeabilidad congnita del proceso vaginal. Otras causas son trastornos inflamatorios y neoplsicos del testculo o el epiddimo (fig. 16.3). La acumulacin de sangre en la tnica se denomina hematocele.
351

Pueden producirse proliferaciones benignas de las clulas mesoteliales que revisten la tnica, ya sea de tipo reactivo o con formaciones de tumores adenomatoides. Rara vez puede aparecer un mesotelioma maligno (vase pg. 189) en la bolsa de la tnica.
Los tumores testiculares son frecuentes en adultos jvenes

Los tumores testiculares son importantes, ya que constituyen una pro porcin elevada de los tumores que se presentan en adultos jvenes; son especialmente frecuentes entres los 20 y los 45 aos. Los dos grupos principales de tumores testiculares son: tumores de clulas germinales (97% de los casos), que derivan de las clulas germinales multipotentes del testculo y dan origen a teratomas y seminomas, y los tumores del estroma gonadal (3% de los casos), que derivan de las clulas de sostn especializadas y no especializadas del testculo.
Clasificacin y nomenclatura de los tumores de clulas germinales

Los tumores ms importantes del testculo son los derivados de las clulas germinales que revisten los tbulos seminferos; representan un 90-95% de las neoplasias testiculares malignas. Las clulas germinales dan lugar a cuatro tipos principales de tejido neoplsico: 1. 2. 3. 4. Clulas germinales totipotentes que se diferencian a tejido espermatoctico y forman tumores llamados seminomas Clulas germinales totipotentes primitivas indiferenciadas. Clulas germinales totipotentes primitivas que se diferencian a tejidos embrionarios como epitelio, cartlago y msculo liso. Clulas germinales totipotentes primitivas que se diferencian a tejidos extraembrionarios como trofoblasto y saco vitelino.
En la clasificacin de la OMS (fig. 16.4) se adopta una definicin rigurosa de teratoma, que se considera formado por elementos somticos diferenciados (endodermo, mesodermo, ectodermo). Los tumo res formados por clulas indiferenciadas se denominan carcinomas embrionarios y se consideran ms primitivos que los teratomas. Los tumores con diferenciacin de tejidos extraembrionarios (trofoblasto y saco vitelino) no se consideran conceptualmente como teratomas. En la clasificacin britnica (fig. 16.5) todo tumor de clulas germinal puro que no sea seminoma se clasifica entre los teratomas. Los tumores formados por clulas indiferenciadas totipotentes se consideran poco diferenciados y se denominan teratomas malignos no diferenciados (TMND). En ambos sistemas existe el concepto de tumor de clulas germinales mixto con diversos patrones de diferenciacin. En la clasificacin britnica la combinacin de teratoma indiferenciado y diferenciado se denomina teratoma maligno intermedio (TMI); en el sistema OMS se considerara como tumor mixto (carcinoma embrionario ms teratoma). Por ello, si se aplica el sistema OMS en vez del britnico, la incidencia de los llamados tumores germinales mixtos es mayor.
Segn el tipo de diferenciacin histolgica de los tumores germinales, se les da nombres diferentes. Desgraciadamente existen varias clasificaciones ligeramente distintas de estos tumores (p.. ej., los sistemas Britnico y de la OMS), cuyas diferencias principales estriban en el concepto de qu es un teratoma.
352
353

Los testculos no descendidos tienen predisposicin a desarrollar tumores de clulas germinales
En aos recientes, la incidencia de tumores de clulas germinales testiculares ha aumentado en los pases occidentales. Aunque su tasa es de 2 por 100000 habitantes, el aumento de incidencia ha hecho pensar que poda haber algn factor ambiental responsable. El nico factor predisponente conocido es la falta de descenso testicular o criptorquidia. Se ha pensado recientemente que la exposicin a agentes estrognicos ambientales intra utero podra dificultar el descenso y la maduracin testicular, y predisponer as al desarrollo posterior de neoplasias. En algunos pacientes hay neoplasias de clulas germinales in situ precursoras de neoplasias invasivas. Se detectan en la biopsia, al observarse la presencia de tbulos seminferos llenos de clulas germinales atpicas, sin signos de rotura de la membrana basal. y el seminoma espermatoctico, que est formado por clulas tumorales mayores de lo normal, de ncleo central, redondeado y oscuro, y citoplasma abundante y eosinfilo; tambin hay algunas clulas pequeas, que recuerdan a espermatocitos. Esta variante tiende a aparecer en pacientes mayores de 50 aos y tiene mejor pronstico que el seminoma clsico y el seminoma anaplsico.
Los seminomas testiculares estn formados por clulas que se asemejan al tejido espermatognico
El seminoma es el tumor testicular ms frecuente y constituye un 50% de todos los tumores germinales malignos. Es ms frecuente entre los 40 y los 50 aos, y normalmente se presenta en forma de aumento de tamao progresivo e indoloro de un testculo; la afectacin bilateral es rara. Macroscpicamente, el tejido testicular normal, pardo claro, es sustituido por una masa tumoral homognea blanca cremosa (fig 16.6a). A diferencia de otros tumores germinales, no hay signos de formacin de quistes o hemorragia; slo se produce necrosis en tumores muy grandes no tratados. El tipo histolgico ms frecuente de seminoma se denomina seminoma clsico. Histolgicamente, estos tumores estn formados por capas de clulas regulares, densamente agrupadas, con un pequeo ncleo central oscuro y un citoplasma claro. Un signo caracterstico es la presencia de tabiques fibrosos con numerosos linfocitos (fig. 16.6b). El seminoma presenta inmunorreactividad para la fosfatasa alcalina placentaria (FAP). Otras variantes histolgicas del seminoma son el seminoma anaplsico, cuyas clulas presentan un gran pleomorfismo y abundante actividad mittica, En el 10% de los casos se hallan seminomas con clulas gigantes trofoblsticas (que condenen gonadotropina corinica humana), pero la importancia biolgica del tejido trofoblstico es desconocida. Estos tumores pueden asociarse a niveles sanguneos elevados de gonadotropina corinica humana (HCG) segregada por el trofoblasto. Los seminomas pueden aparecer junto con otros elementos germinales, formando tumores de clulas germinales mixtos.
354

Britnica Teratoma diferenciado (TD) OMS Teratoma maduro
Teratoma maligno Teratoma inmaduro o intermedio (TMI) teratoma y carcinoma embrionario mixto Teratoma maligno no Carcinoma embrionario diferenciado (TMND) Teratoma maligno Coriocarcinoma trotoblstico (TMT) Tumor vitelino Tumor mixto del saco Tumor del saco vitelino
germinal Tumor germinal mixto
Fig. 16.7 Comparacin entre las clasificaciones britnica y de la OMS de los tumores de clulas germinales no seminomatosos.
Los tumores de clulas germinales no seminomatosos se clasifican segn su patrn histolgico

Existen varios tipos principales de tumores de clulas germinales no seminomatosos, cuyas clasificaciones britnica y de la OMS se comparan en la figura 16.7. En la clasificacin de la OMS se emplea el trmino de carcinoma embrionario para describir tumores formados por clulas germinales indiferenciadas, mientras que el sistema britnico los clasifica como TMND. Como hemos visto artes, no existe un paralelismo exacto, ya que las definiciones del trmino teratoma varan, lo que afecta sobre todo a la equivalencia del trmino tumor mixto.
Los tumores testiculares con elementos indiferenciados son frecuentes en forma de tumores puros o mixtos junto con otros elementos
Algunos tumores testiculares de clulas germinales contienen capas de clulas inmaduras con patrn slido, tubular o papilar. Si son puros, estos tumores se denominan MTND (clasificacin britnica) o carcinoma embrionario (OMS). Estos tumores tienden a aparecer en varones de 20 a 30 aos. Macroscpicamente, suelen presentar un aspecto abigarrado, con zonas carnosas y otras necrticas (fig. 16.9a). Histolgicamente, sus clulas son pleomorfas y por lo general presentan muchas mitosis (fig. 16.9b). En otros tumores de clulas germinales se observan elementos indiferenciados junto con algunos elementos con diferenciacin somtica. La clasificacin de la OMS los considera tumores de clulas germinales mixtos, pero para el sistema britnico son TMI. Macroscpicamente, estas lesiones tienen zonas slidas y qusticas, adems de zonas de necrosis centradas en los elementos indiferenciados. Los tumores de clulas germinales formados predominantemente por clulas indiferenciadas tambin contienen tumor del saco vitelino o tejido trofoblstico.
Los tumores testiculares formados totalmente por elementos somticos maduros se comportan de forma benigna
Los tumores testiculares de clulas germinales formados por tejidos somticos totalmente diferenciados son la variante ms infrecuente de teratoma. Aparecen sobre todo en nios pequeos y son teratomas verdaderos (teratoma diferenciado, teratoma maduro), con representacin de las tres capas embrionarias; todos los tejidos estn bien diferenciados y maduros, por lo que pueden identificarse elementos variados (p. ej., piel, pelo, cartlago y hueso) (fig. 16.8). Estos teratomas maduros tienen casi siempre un comportamiento muy benigno, aunque debe realizarse un estudio histolgico concienzudo de cada tumor en particular para descartar la presencia de tejidos indiferenciados.
355
El tumor del saco vitelino es un tipo de tumor de clulas germinales muy maligno y segrega alfafetoproteina
Uno de los elementos extraembrionarios que pueden aparecer en un tumor de clulas germinales es una diferenciacin similar a la del saco vitelino embrionario (tambin llamado tumor del seno endodrmico). Puede aparecer en forma pura, sobre todo en los primeros 3 aos de la vida, pero es ms frecuente como componente de tumores de clulas germinales mixtos, generalmente junto con clulas indiferenciadas. Los elementos del saco vitelino poseen un aspecto histolgico caracterstico, y forman imgenes slidas, papilares y microqusticas. Este tipo de tumor germinal tambin puede identificarse mediante deteccin inmunohistoqumica de alfafetoproteina (AFP) (fig. 16.10), que tambin es segregada a la sangre e incluso puede detectarse como marcador tumoral. Estos tumores son muy malignos y se diseminan con rapidez. Cuando aparecen elementos trofoblsticos o del saco vitelino asociados a otros elementos, empeoran el pronstico.
puede detectarse en sangre como marcador tumoral.
Aunque los seminomas pueden contener clulas trofoblsticas gigantes, esto no 105 convierte en tumores mixtos, y no se conoce el significado biolgico de su presencia.
Los tumores de clulas germinales trofoblsticos son muy malignos y segregan GCH
Los tumores testiculares de clulas germinales formados por trofoblasto (coriocarcinoma en la clasificacin de la OMS, teratoma trofoblstico maligno en el sistema britnico) contienen sincitiotrofoblasto y ctotrofoblasto reconocibles, como se observaran en un tejido placentario. Estos tumores pueden estar formados totalmente por tejido trofoblstico, o no ser ste ms que parte de un tumor de clulas germinales mixto. Este elemento puede identificarse mediante deteccin inmunohistoqumica de GCH, que tambin
Los seminomas tienden a diseminarse por los ganglios linfticos, mientras que los tumores de clulas germinales no seminomatosos tienden a diseminarse por el torrente sanguneo
Los tumores seminomatosos tienden a diseminarse por los ganglios linfticos de los grupos ilacos y paraarticos, y slo tardamente lo hacen por va hematgena. Por el contrario, los tumores de clulas germinales no seminomatosos tienden a diseminarse por va hematgena precoz-mente y, en algunos tipos (especialmente los trofoblsticos) puede haber metstasis mltiples antes de que el paciente note la masa testicular. Las metstasis pueden estar diseminadas, pero el pulmn es el rgano de destino ms frecuente. Tambin se extienden a los ganglios linfticos.
356

El pronstico de los tumores de clulas germinales depende de su tipo histolgico, as como de su estadio evolutivo. El pronstico del teratoma testicular ha mejorado mucho desde que se emplea la quimioterapia citotxica. En general, los tumores de clulas germinales que contienen elementos trofoblsticos, del saco vitelino o indiferenciados son los de peor pronstico. que presentan mitosis tambin pueden comportarse como tumores malignos.
Empleo de marcadores tumorales en los tumores testiculares

Los niveles sricos de AFP y de la unidad de la GCH deben determinarse antes y despus de extirpar cualquier tumor testicular sospechoso, ya que son protenas producidas por muchos tumores testiculares de clulas germinales. Los tumores de clulas germinales trofoblsticos presentan cifras elevadas de GCH. Los tumores del saco vitelino presentan cifras altas de AFP. El 90% de los pacientes con TMND/carcinoma embrionario presentan aumento de AFP/GCH o ambos. El 50% de los pacientes con teratoma (inmaduro/TMI) presentan aumento de AFP/GCH o ambos. El 10% de los pacientes con seminoma presentan elevacin de GCH.
Los tumores de clulas de Sertoli (tambin llamados androblastomas) pueden aparecer a cualquier edad, incluida la infancia, pero su incidencia mxima est en la cuarta dcada. Tpicamente son tumores bien circunscritos y estn formados por clulas similares a las clulas de Sertoli normales de los tbulos. La mayora de las lesiones son benignas, pero los tumores con muchas mitosis pueden comportarse como tumores malignos. El linfoma primario del testculo se da sobre todo a partir de los 50 aos. Se trata habitualmente de linfomas no hodgkinianos de alto grado.Puede producirse diseminacin de otros tumores.
S el tumor est limitado al testculo (estadio 1), los niveles del marcador descendern tras la orquidectoma. Silos niveles no descienden, indican enfermedad metastsica. En el seguimiento tras el tratamiento, un aumento del nivel de una protena marcadora indica recidiva tumoral, a menudo antes de que se pueda detectar el tumor con tcnicas de imagen.
Las enfermedades testiculares pueden producir infertilidad masculina

La infertilidad masculina se debe a la falta de produccin de espermatozoides maduros mviles. Las primeras pruebas son el anlisis de una muestra de semen con el fin de proceder a comprobar la presencia de espermatozoides. En algunos casos no existen espermatozoides en el eyaculado. Las enfermedades ms frecuentes que pueden ser responsables de esto son: destruccin de tejido testicular o cicatrices en los conductos a consecuencia de enfermedades inflamatorias, por ejemplo, tras infecciones; ausencia congnita del conducto deferente o las vesculas seminales, o presencia de testculos criptorqudicos. El sndrome de Klinefelter es un trastorno cromosmico (XXY) que se asocia a atrofia intensa de los t-bulos testiculares, con ausencia de clulas germinales. Los niveles sricos de FSH estn elevados en casos de insuficiencia testicular, sin que pueda esperarse funcionamiento alguno.
Los tumores del estroma y los cordones sexuales testiculares son menos frecuentes que los de clulas germinales
Pueden producirse tumores derivados de componentes no germinales del testculo (clulas de Leydig intersticiales y clulas de Sertoli), pero son mucho menos frecuentes que los de clulas germinales, y representan slo un 5% de todos los casos. En el testculo tambin pueden aparecer linfomas primarios. Los tumores de clulas de Leydig (tambin llamados tumores de clulas intersticiales) pueden aparecer a cualquier edad, desde la infancia hasta el final de la vida adulta. En la infancia pueden provocar desarrollo precoz de caracteres sexuales secundarios; en el adulto provocan a menudo prdida de libido y ginecomastia, como reflejo de la secrecin de testosterona, estrgeno o ambas sustancias (fig. 16.11). Estn formados por clulas similares a las clulas de Leydig normales. Aunque la mayora de los tumores son benignos, los mayores de 5 cm de dimetro y los
357

Otros trastornos se asocian a un nmero anormalmente bajo de espermatozoides. Deben sospecharse causas endocrinas, especialmente enfermedades del eje hipotlamo/hipofisario y exceso de estrgenos (endgenos o exgenos). Las clulas germinales son muy sensibles a factores ambientales y se lesionan con facilidad; son especialmente sensibles a los efectos de la quimioterapia y la irradiacin sistmicas. Para que las clulas germinales se desarrollen y maduren con normalidad, la temperatura testicular debe ser menor que la central. La exposicin a temperaturas elevadas, por falta de descenso o por factores ambientales, puede producir infertilidad. En algunos casos, la causa de la menor produccin de espermatozoides no se halla tras realizar distintos anlisis y debe realizarse una biopsia testicular para su diagnstico. A veces, los tbulos seminferos muestran una ausencia total de clulas germinales y contienen slo clulas de Sertoli. En otros casos, las fases iniciales de la espermatognesis pueden ser normales, pero las ltimas fases de formacin de espermatozoides maduros estn alteradas (maduracin detenida). La prostatitis crnica infecciosa verdadera tambin se asocia a infeccin del tracto urinario inferior y es secundaria a una prostatitis aguda inadecuadamente tratada. Otra causa de prostatitis crnica es la TB, generalmente asociada a TB renal o del epiddimo. La prostatitis crnica suele presentar una mezcla de neutrfilos con linfocitos y clulas plasmticas; en los casos de tuberculosis hay una reaccin histioctica de clulas gigantes, con caseificacin focal. Un tipo infrecuente de inflamacin crnica de la prstata es la denominada malacoplaquia. Es secundaria a una infeccin por bacterias gramnegativas, con produccin de una respuesta inflamatoria abundante dominada por numerosos macrfagos y clulas plasmticas. Los grmenes son fagocitados por histiocitos y dan lugar a cuerpos residuales intracelulares que se calcifican (cuerpos de Michaelis-Gutmann). La intensa respuesta inflamatoria puede simular clnicamente un tumor.
La hiperplasia prosttica benigna afecta a la mayora de los varones por encima de los 70 aos
La hiperplasia prosttica benigna es el trastorno ms frecuente de la prstata. Afecta a casi todos los varones por encima de los 70 aos, pero se halla con frecuencia y gravedad crecientes a partir de los 45. Clnicamente se manifiesta inicialmente por dificultades miccionales, debido a la compresin de la uretra prosttica por la prstata aumentada de tamao. En la mayora de los casos los dos lbulos laterales estn muy aumentados. Sin embargo, a veces es el lbulo posterior el que ms crece, pudiendo obstruir el flujo urinario en el meato interno del cuello de la vejiga. La obstruccin prosttica prolongada es la causa ms frecuente de uropata obstructiva crnica, y puede provocar una hipertrofia intensa de la pared vesical, con trabeculacin del msculo vesical y retencin urinaria aguda o crnica en la vejiga. En tales casos, las dificultades para vaciar la vejiga pueden hacer que refluya orina hacia el sistema pielocalicial, con produccin de megaurter e hidronefrosis y predisposicin a la infeccin. La patogenia de la hiperplasia prosttica benigna es desconocida, pero se cree que es secundaria a alteraciones del equilibrio entre andrgenos y estrgenos. La zona hormonosensible, que es la que sufre este tipo de hiperplasia, es el conjunto de glndulas prostticas periuretrales, no las glndulas prostticas verdaderas de la periferia. El crecimiento de las glndulas periuretrales comprime las glndulas prostticas verdaderas y provoca su colapso, mantenindose slo su estroma fibroso conectivo.
PRSTATA
Las principales enfermedades de la prstata son trastornos inflamatorios, hiperplasia y carcinoma
La prstata presenta tres afectaciones importantes: prostatitis (que puede ser aguda o crnica), hiperplasia prosttica benigna y adenocarcinoma de la prstata. En varones jvenes, las enfermedades de la prstata son principalmente infecciosas, a veces por transmisin sexual. En varones mayores, el aumento de tamao de la prstata es un fenmeno casi universal y provoca una obstruccin del flujo urinario a nivel de la parte prosttica de la uretra. En ocasiones, una obstruccin clnicamente aparente de la uretra prosttica puede deberse al desarrollo de un carcinoma.
La prostatitis se debe principalmente al paso de infecciones desde la uretra

La inflamacin aguda de la prstata suele producirse tras una infeccin aguda de la vejiga o la uretra, y es especialmente frecuente tras instrumentaciones quirrgicas de esta ltima. Los grmenes causales habituales en varones mayores son los que infectan vejiga y uretra, especialmente E. coli y Proteus. Las enfermedades de transmisin sexual tambin pueden producir prostatitis, sobre todo gonococo y Chlamydia (una causa de uretritis no gonoccica). Las infecciones agudas se caracterizan por la presencia de un infiltrado neutroflico denso, a menudo con formacin de abscesos.
358

Macroscpicamente, el componente hiperplsico de la prstata muestra un patrn nodular de acinos glandulares hiperplsicos separados por un estroma fibroso (fig. 16.12). Algunos ndulos estn dilatados y forman quistes de contenido lquido lechoso. Otros contienen numerosas concreciones calcificadas (cuerpos amilceos). Histolgicamente, los acinos son hiperplsicos y estn densamente agrupados y revestidos por clulas epiteliales cilndricas con pequeos ncleos basales; el epitelio forma de vez en cuando pliegues papilares irregulares. Otro componente del crecimiento prosttico es la hipertrofia muscular, especialmente en la regin del cuello vesical. paciente presente sntomas de dificultad miccional por obstruccin uretral, y algunos tumores pueden permanecer silentes, incluso con metstasis diseminadas. Los cnceres de la prstata pueden dividirse en tres grupos, segn su comportamiento: 1. 2. Carcinomas prostticos invasivos. Clnicamente importantes porque invaden localmente y metastatizan. Carcinoma prosttico latente. Pequeos focos de carcinoma bien diferenciado, hallados con frecuencia de forma casual en prstatas de ancianos. Parecen permanecer confinados en la prstata durante largo tiempo. Carcinomas ocultos clnicamente inaparentes en su localizacin primaria, pero con metstasis.
3.
El carcinoma de la prstata es el segundo tipo de cncer ms frecuente en el hombre

El carcinoma de la prstata es una causa importante y frecuente de cncer en el hombre y su frecuencia aumenta progresivamente a partir de los 55 aos. El carcinoma de la prstata es un adenocarcinoma de diferenciacin variable, que aparece en las glndulas prostticas verdaderas de la periferia del rgano. Por tanto, su diseminacin local es ms probable a travs de la cpsula prosttica, antes que la infiltracin central hacia la uretra. Por ello, los intentos de obtener biopsias de prstata con el fin de diagnosticar el cncer por va transuretral pueden dar falsos negativos; la puncin-biopsia de la prstata externa por va transrectal es ms eficaz. La etiologa de este tipo de neoplasia es desconocida y, aunque los tumores suelen estar bajo el control endocrino de la testosterona, no hay datos de que el desequilibrio hormonal sea un factor etiolgico primario. En ausencia de factores etiolgicos seguros no es posible una estrategia preventiva primaria para el carcinoma de la prstata; el esfuerzo debe dirigirse, por tanto, a desarrollar estrategias para detectar la enfermedad en fases precoces. Debido a su origen perifrico, el cncer de la prstata suele estar bien establecido antes de que el
Macroscpicamente, los carcinomas de la prstata aparecen como zonas difusas de tejido blanquecino firme, fusionado con el tejido fibromuscular del estroma. Es frecuente la distorsin y la extensin extra prosttica, con formacin de una masa firme y granujienta que puede palparse mediante el tacto rectal. Histolgicamente, la mayora de las lesiones presentan un patrn glandular diferenciado (buen pronstico), aunque en una proporcin menor estn formados por capas de clulas poco diferenciadas sin patrn acinar (mal pronstico) (fig. 16.13).
El carcinoma de la prstata metastatiza en hueso y ganglios linfticos e invade la base de la vejiga

Los carcinomas prostticos se diseminan por tres vas principales: Diseminacin directa a la base de la vejiga y los tejidos adyacentes. Esto produce obstruccin de la uretra (dificultad miccional) y puede obstruir los urteres y provocar una hidronefrosis (vase pg. 344). Diseminacin linftica a ganglios plvicos y paraarticos.
359

Diseminacin vascular a hueso. Las metstasis seas del carcinoma prosttico pueden ser esclerticas, con produccin de hueso (densas en la radiografa), ms bien que lticas, con destruccin sea. una tumefaccin dolorosa del glande (parafimosis). La inflamacin del glande, que se denomina balanitis, puede deberse a diversas bacterias, y es favorecida por la falta de higiene y la fimosis. El pene puede desarrollar diversas dermopatas, por ejemplo, liquen plano, psoriasis, verrugas virales y molusco contagioso. Algunas de estas enfermedades se estudian en el captulo 21. En la balanitis xertica obliterante (BXO) el prepucio est anormalmente engrosado y es fibrtico, lo que es causa de fimosis. Se trata de una enfermedad inflamatoria primaria de la piel, cuya anatoma patolgica es idntica a la de una enfermedad vulvar y cutnea llamada liquen escleroso (vase pg. 361). La mucosa del pene es la zona de infeccin inicial en enfermedades de transmisin sexual como la sfilis (el chancro, vase pg. 107) y el herpes genital. En este ltimo se forman tpicas ampollas herpticas en el glande. Un tipo especial de infeccin viral que afecta al pene y a la zona perineal es el condiloma acuminado, producido por uno de los papilomavirus humanos, con verrugas que presentan un aspecto de coliflor. Aunque son infrecuentes en los pases occidentales, pueden verse lesiones ulceradas del pene debidas a Haemophilus ducreyi (chancroide), Calymmatobacterium granulomatis (granuloma inguinal) y Chlamydia trachomatis (linfogranuloma venreo). La lesin neoplsica ms importante del pene es el carcinoma epidermoide. ste se desarrolla de forma invasiva queratinizante bien diferenciada, frecuente en ancianos, o como un carcinoma no invasivo in situ (eritroplasia de Queirat), que aparece en forma de mancha rojiza o placa indurada, similar al carcinoma intraepidrmico cutneo. Existe un espectro de alteraciones que van desde displasia a carcinoma in situ, y que se agrupan bajo el nombre de neoplasia peneana intraepitelial (NPI); muchos casos se asocian a infeccin por papilomavirus humano. El carcinoma epidermoide invasivo es ms frecuente en varones no circuncidados y aparece en forma de masa verrucosa en coliflor que sangra con facilidad. Tiende a crecer lentamente, pero a menudo se descuida su tratamiento porque el paciente se siente avergonzado; la localizacin ms frecuente de sus metstasis son los ganglios linfticos a travs de los vasos linfticos. La piel del escroto es una localizacin frecuente de muchos trastornos cutneos, como quistes epidrmicos, calcinosis nodular del cutis y de algunas enfermedades inflamatorias cutneas, como la psoriasis. Tambin puede sufrir un tipo infrecuente de infarto venoso superficial conocido como gangrena de Fournier. El tumor ms importante del escroto es el carcinoma epidermoide invasivo. Actualmente es infrecuente, pero tuvo importancia histrica al descubrirse su asociacin con el oficio de deshollinador.
En ocasiones, los primeros sntomas de la enfermedad se deben a la diseminacin metastsica, por ejemplo, compresin medular por una metstasis vertebral. El diagnstico anatomopatolgico del carcinoma de la prstata metastsico se completa con la deteccin inmunohistoqumica de antgeno prosttico especifico y de fosfatasa cida prosttica en el material de biopsia. Ambos pueden utilizarse tambin como marcadores sricos de la enfermedad, ya que sus cifras estn muy aumentadas en presencia de metstasis. Dado que muchos carcinomas prostticos dependen de la testosterona para su crecimiento, la orquidectoma o el tratamiento con frmacos estrognicos o con hormona liberadora de hormona luteinizante pueden inducir regresin tumoral.
PENE Y ESCROTO
El pene y el escroto son rganos en los que surgen enfermedades congnitas, infecciosas, dermatolgicas y neoplsicas
Pueden producirse malformaciones del pene y la uretra peneana, habitualmente asociadas a falta de descenso testicular. Su etiologa es desconocida, aunque se ha sugerido la exposicin a estrgenos en el tero como posible causa. Por ejemplo, en el hipospadias existe una apertura anormal de la uretra en la superficie ventral del pene, y en el epispadias, en la dorsal. La uretra peneana, que est recubierta por epitelio transicional, forma parte del tracto urinario inferior, adems de ser el sistema de conduccin del eyaculado procedente del aparato genital. Las principales alteraciones de la uretra son infecciones, que causan uretritis. La uretritis gonoccica es producida por Neisseria gonorrhoeae, y se adquiere como enfermedad de transmisin sexual. Produce una supuracin uretral. Si no se trata, la cicatrizacin puede producir estenosis uretrales. La uretritis no gonoccica es producida principalmente por Chlamydia trachomatis y Ureaplasma urealyticum. Este tipo de uretritis produce una secrecin uretral purulenta y, en casos raros, puede provocar la aparicin de un sndrome de Reiter (artritis, uretritis y conjuntivitis). La fimosis es una situacin en la cual el prepucio es anormalmente estrecho y no se retrae fcilmente sobre el glande del pene. Una de sus complicaciones es la imposibilidad de extender el prepucio despus de haberlo retrado, lo que da lugar a
360
17. PATOLOGA OBSTTRICA Y GINECOLGICA
17
PATOLOGA OBSTTRICA Y GINECOLGICA
PATOLOGA GINECOLGICA
La vulva, al estar parcialmente formada por piel con pelo, puede sufrir cualquiera de las enfermedades inflamatorias y neoplsicas de la piel que aparecen en otras localizaciones (vase cap. 21). rascado de la piel vulvar puede producir una dermatitis crnica secundaria inespecfica llamada liquen simple crnico. Es una causa frecuente de engrosamiento de la piel vulvar.
ENFERMEDADES DE LA VULVA La vulva se ve afectada por muchas enfermedades inflamatorias no infecciosas de la piel que originan prurito
La piel de la vulva padece con frecuencia enfermedades inflamatorias de la piel que cursan con prurito. Las dermopatas inflamatorias no infecciosas ms importantes que afectan a la vulva son la dermatitis aguda de contacto (dermatitis alrgica), la dermatitis crnica por irritacin y rascado, el liquen plano y el liquen escleroso. La dermatitis aguda de contacto puede deberse a aplicaciones tpicas, por ejemplo, desodorantes o pomadas empleadas para tratar otras enfermedades vulvares. A veces, una dermatitis alrgica puede ser causada por detergentes usados para lavar la ropa interior. El liquen plano es una enfermedad inflamatoria de la piel que puede afectar a la vulva, donde produce lesiones amoratadas sobreelevadas similares a las que se observan en otras zonas de la piel (vase pg. 452). Sin embargo, en la vulva el liquen plano suele ser erosivo, con zonas de ulceracin superficial. El liquen escleroso produce atrofia epidrmica y fibrosis colgena densa de la dermis superficial. Esta enfermedad muestra preferencia por la piel de la regin genital, y se observa con frecuencia en la vulva y, menos a menudo, en el pene (balanitis xertica obliterante, vase pg. 360). Aparece en forma de ppulas blanquecinas o confluyentes, cubiertas por una epidermis atrfica, en la que se observan vasos telangiectsicos prominentes (fig. 17.1). Su histologa es la misma que en otras zonas de la piel, con hialinizacin compacta de la dermis superior e infiltrado linfoctico. Un liquen escleroso de larga evolucin puede producir estenosis del introito vaginal. El traumatismo repetido y constante por
La mayora de las infecciones de la vulva son causadas por virus u hongos

La piel vulvar sufre con frecuencia infecciones, generalmente secundarias a virus y hongos. Las infecciones virales de la piel vulvar son producidas por el virus del herpes o por el papilomavirus humano (PVH). Las infecciones por hongos suelen ser causadas por dermatofitos superficiales o Candida. La vulvitis herptica produce inicialmente ampollas indoloras que luego se rompen y forman una erosin irritada y dolorosa. El virus del herpes se adquiere mediante contacto sexual, por lo que se observa principalmente en mujeres jvenes. El PVH se transmite tambin por contacto sexual y puede asociarse a engrosamiento de la piel vulvar y de la mucosa de los labios menores (condiloma plano), aunque puede producir tambin verrugas protuberantes mltiples (condilomas acuminados), ssiles o pedunculadas. Las cepas 6 y 11 de PVH son las responsables de la mayora de las lesiones vulvares. Existe una estrecha asociacin entre infecciones vulvares por PVH y cambios neoplsicos intraepiteliales en la vulva (vase ms adelante) y el cuello uterino (vase pg. 365).
361

Las infecciones micticas de la vulva suelen ser producidas por Candida albicans. Habitualmente, hay una vaginitis mictica asociada, que se manifiesta por secrecin vaginal abundante y engrosamiento e irritacin vulvar. La infeccin y sus sntomas suelen ser intensos en diabticas. La infeccin de la piel vulvar por hongos dermatofticos produce inflamacin e irritacin superficiales similares. secretor de moco, epitelio transicional o escamoso, o una mezcla de ambos.
El tumor maligno ms importante de la vulva es el carcinoma epidermoide

El carcinoma epidermoide de la vulva, que suele aparecer en mujeres ancianas, puede producir invasin local extensa y metstasis en ganglios linfticos inguinales. En mujeres muy ancianas se observa el carcinoma verrucoso, una variedad que produce una gran protuberancia verrucosa, en forma de coliflor, con invasin de los tejidos locales, pero que casi nunca metastatiza (fig. 17.2). Los carcinomas epidermoides bien diferenciados de la vulva tienen buen pronstico, siempre que se limiten a ese rgano y a los ganglios inguinales; el pronstico empeora si existe invasin local de otros rganos plvicos (p. ej., vejiga, recto), tumor metastsico en ganglios linfticos ilacos o sntomas de metstasis hematgenas. Aunque la mayora de los carcinomas epidermoides de la vulva parecen surgir de novo, algunos se forman en un epitelio con displasia intensa que puede llegar a carcinoma in situ (fig. 17.3). Este fenmeno, la neoplasia intraepitelial vulvar (NIV), suele hallarse en pacientes ms jvenes que las que sufren tumores invasivos y puede haber signos concomitantes de verrugas por PVH en el epitelio enfermo y en el adyacente; incluso puede demostrarse PVR 16 en muchos casos de NIV. Aunque a veces coexisten carcinoma invasivo y NIV en mujeres ancianas, se cree que no es habitual la progresin de la NIV a carcinoma invasivo.
Las enfermedades de transmisin sexual que afectan a la vulva pueden ser causadas por diferentes tipos de microorganismos
Adems del herpes virus y el PVR, tambin otros microorganismos pueden producir lesiones vulvares por infeccin de transmisin sexual, aunque muchos de ellos slo se dan en pases tropicales. Entre los ms importantes estn Calymmatobacterium granulomatis, que causa el granuloma inguinal y produce ndulos ulcerativos en la vulva, y Chlamydia trachomatis, que produce el linfogranuloma venreo, con ppulas vulvares ulcerativas y aumento de tamao de los ganglios linfticos inguinales. Haemophilus ducreyi origina el chancroide, con mltiples ppulas dolorosas y ndulos ulcerados en la vulva, acompaados de tumefaccin dolorosa de los ganglios linfticos inguinales. Treponema pallidum es el microorganismo causante de la sfilis. Las lesiones son pequeas ppulas vaginales o vulvares induradas (chancro) en la primera fase (representan la puerta de entrada del microorganismo), y mltiples lesiones perineales y vulvovaginales, verrucosas y hmedas (condilomas planos) en la segunda fase.
Los quistes benignos de la vulva son frecuentes y pueden formarse a partir de la piel o de las glndulas de Bartholino
El componente cutneo con pelo de la vulva puede ser el lugar de formacin de quistes epidrmicos de queratina similares a los de otras zonas cutneas. Las glndulas de Bartholino son glndulas mucosas situadas en la parte posterior de los labios mayores. Vierten su secrecin en el vestbulo a travs de unos conductos cortos, revestidos normalmente por epitelio transicional, aunque es frecuente la metaplasia escamosa. La obstruccin de un conducto puede producir su dilatacin y la de la glndula, con formacin de un quiste revestido por epitelio cilndrico
362

histologa es similar a la que se observa en el pezn afectado de esa enfermedad.
ENFERMEDADES DE LA VAGINA Las enfermedades ms importantes de la vagina son infecciones (vaginitis)

La vagina puede infectarse por los mismos agentes que producen vulvitis, por ejemplo, herpes simple, PVR, Candida albicans, Gardnerella vaginalis. La vagina posee una flora bacteriana natural abundante, cuyo microorganismo principal es Lactobacillus acidophilus. Este germen produce cido lctico al degradar glucgeno del epitelio vaginal superficial, creando as un ambiente cido en el cual la mayora de los dems microorganismos no puede proliferar. No obstante, esta barrera slo es eficaz frente a bacterias. La vaginitis infecciosa suele ser de transmisin sexual y se manifiesta por secrecin e irritacin vulvovaginal. Trichomonas vaginalis es una causa frecuente de vaginitis en mujeres jvenes y se transmite por contacto sexual. La mucosa vaginal est enrojecida e inflamada, con una secrecin blanquecina espumosa en su superficie. Gardnerella vaginalis es una causa muy frecuente de vaginitis inespecfica, acompaada generalmente de una secrecin vaginal lechosa. Herpes simplex produce lesiones vaginales erosivas y puede transmitirse al feto durante su paso por el canal del parto. Generalmente hay lesiones vulvares herpticas asociadas. Candida albicans es un comensal normal de la vagina, pero su proliferacin suele estar impedida por la flora vaginal normal. Puede producirse una infeccin clnica cuando se destruye la flora vaginal, por ejemplo, por antibiticos. Se forman placas blanquecinas de hifas micticas en la mucosa vaginal inflamada y existe una irritacin vulvar intensa. La infeccin puede ser intensa en pacientes con diabetes mellitus. Causas ms raras de infeccin vaginal son gonococo (generalmente secundaria a cervicitis gonoccica), Mycoplasma, y PVH (generalmente asociado a condilomas perineales y vulvares diseminados, que se extienden a la vagina en las fases avanzadas), y algunos tipos de estafilococo. Los estafilococos suelen ser introducidos en la vagina por tampones y la proliferacin de bacterias en un tampn abandonado o retenido puede producir exotoxinas bacterianas, con aparicin de un sndrome de shock txico.
Otras lesiones neoplsicas de la vulva son principalmente lesiones melanocticas o tumores de los anejos cutneos
Aparte de los carcinomas epidermoides, otros tumores de la vulva se forman a partir de melanocitos y anejos cutneos. Los nevus intradrmicos y compuestos benignos son frecuentes en la piel vulvar, y los labios mayores son una localizacin importante de melanomas malignos. Los sntomas de los nevus benignos y del melanoma maligno son idnticos a los que se observan en la piel (capitulo 21). Aunque cualquiera de los tumores de los anejos cutneos descritos en el captulo 21 pueden aparecer en la piel vulvar, slo el hidroadenoma papilar (derivado de los conductos ecrinos) es frecuente. Aunque rara, puede producirse una enfermedad de Paget de la vulva, que representa una diseminacin intraepidrmica de un carcinoma a partir de un adenocarcinoma de los anejos cutneos. Su
363

Los tumores primarios de la vagina son muy raros
Los tumores primarios de la vagina en mujeres adultas son extremadamente raros, aunque en la vagina orientan con frecuencia metstasis, especialmente de tumores malignos de crvix, endometrio y ovario. Toda hemorragia vaginal tras histerectoma por neoplasias malignas uterinas y ovricas debe ser analizada y biopsiada, dada la gran frecuencia de tumores metastsicos en la bolsa vaginal residual. Los principales tumores vaginales son los carcinomas epidermoides y, con frecuencia an menor, los adenocarcinomas. El carcinoma de clulas claras de la vagina se da en mujeres con exposicin intrauterina a un estrgeno sinttico, el dietilestilbestrol, y va precedido por una sustitucin del epitelio vaginal normal por epitelio glandular, alteracin conocida como adenosis vaginal. En la infancia puede aparecer un rabdomiosarcoma en la vagina, que se manifiesta macroscpicamente en forma de masas gelatinosas que protruyen en la vagina. canal endocervical. En esta unin cilindroescamosa es donde se presentan la mayora de las enfermedades epiteliales del crvix. La unin cilindroescamosa primitiva suele localizarse en la regin del orificio externo, pero su localizacin exacta al nacer depende de la exposicin intrauterina a las hormonas maternas. En la poca puberal, las influencias hormonales hacen que el epitelio cilndrico se extienda hacia el ectocrvix, lo que se conoce como ectropin o erosin cervical (fig. 17.4). Este proceso aumenta con el primer embarazo, sobre todo si se produce poco despus de la menarquia. Antes de la pubertad, el pH de la vagina y el crvix es alcalino, pero posteriormente la degradacin bacteriana del glucgeno del epitelio cervical y vaginal lo acidifica, hasta alcanzar un pH aproximado de 3. La exposicin del sensible epitelio cilndrico del ectropin al ambiente cido pospuberal de la vagina induce metaplasia escamosa y la aparicin de una zona de transformacin entre el epitelio cilndrico endocervical y el epitelio escamoso ectocervical. Esta zona est formada por epitelio escamoso de nueva formacin en un rea ocupada previamente por epitelio cilndrico. Por tanto, la unin cilindroescamosa es de tamao variable, pero siempre se sita cerca del orificio externo. En las ancianas puede retraerse al canal endocervical.
ENFERMEDADES DEL CRVIX

El crvix es un rgano que padece enfermedades, sobre todo en mujeres en edad reproductiva. El ectocrvix est recubierto por epitelio escamoso y el canal endocervical por epitelio cilndrico secretor de moco, con invaginaciones glandulares. En diversas fases de la vida frtil de la mujer, la unin entre el epitelio cilndrico y el escamoso se desplaza primero hacia la convexidad del ectocrvix y de nuevo hacia el
364

Las enfermedades ms importantes del crvix se recogen en la figura 17.5. Cervicitis crnica Plipo cervical Hiperplasia endocervical microglandular Leiomioma Transformacin viral por PVH Neoplasia intraepitelial Carcinoma del crvix invasivo Adenocarcinoma del endocrvix Fig. 17.5 Enfermedades ms importantes del crvix.
La cervicitis crnica es producida por los mismos microorganismos responsables de la vaginitis infecciosa
El trmino de cervicitis crnica es empleado a veces errneamente por los mdicos cuando la regin del ectocrvix alrededor del orificio externo est enrojecida y es irregular; en la mayora de los casos no existe inflamacin, sino slo extensin del epitelio cilndrico al orificio externo, lo que se denomina ectropin o, de manera inexacta, erosin cervical. Una cervicitis aguda con erosin puede presentarse en la infeccin por herpes simple y generalmente coexiste con afectacin herptica de vulva y vagina. La endocervicitis crnica genuina, con un denso infiltrado linfoctico y de clulas plasmticas, puede asociarse a infecciones vaginales por Trichomonas, Candida, Gardnerella y gonococos.
Los tumores benignos del crvix son raros y, de ellos, los ms frecuentes son los leiomiomas
Las neoplasias benignas verdaderas del crvix son raras; la mayora de los ndulos del crvix son plipos endocervicales. Pueden aparecer leiomiomas, pero son menos frecuentes que en el tero (vase pg. 375, fig. 17.17). Derivan del msculo liso de la pared cervical y crecen asimtricamente, presentando distorsin y comprensin del canal endocervical.
La hiperplasia endocervical microglandular aparece sobre todo en el embarazo y en mujeres que toman anticonceptivos orales con componente progestgeno
La hiperplasia endocervical microglandular es una alteracin cervical frecuente, inducida por cambios hormonales. Es un tipo de proliferacin endocervical en el que se multiplican las criptas cervicales y se desorganiza su estructura, a veces con cambios deciduales del estroma. Estos cambios se dan sobre todo durante el embarazo y se deben a la estimulacin del endocrvix por progestgenos; sin embargo, los cambios persisten tras retirar el estmulo causal. Tambin se produce en mujeres que toman anticonceptivos orales con progestgenos. La lesin puede ser asintomtica, pero con frecuencia existe secrecin excesiva de moco vaginal y en casos intensos el crvix parece como si desarrollara numerosos plipos endocervicales de pequeo tamao.
La infeccin del epitelio ectocervical por PVH es frecuente y representa un factor etiolgico importante del cncer cervical
La infeccin cervical por PVH se adquiere por va sexual. Se han descrito ms de 70 subtipos de PVH y se les ha asignado un nmero determinado a cada uno de ellos. A veces, la infeccin por PVH puede producir lesiones papilares en el epitelio escamoso cervical (condilomas acuminados), similares a los vulvares (vase pg. 362). Suelen localizarse en el epitelio escamoso ectocervical o en el epitelio escamoso de la zona de transformacin, y pueden ser mltiples. Con mayor frecuencia, la infeccin por PVH produce condilomas planos. Generalmente no se pueden ver a simple vista, pero s mediante exploracin colposcpica tras tincin del crvix con cido actico diluido, que hace que aparezcan de color blanco. Histolgicamente, el epitelio de los condilomas planos es anormal, con clulas binucleadas (especialmente en las capas superficiales del epitelio) y la denominada transformacin coiloctica de la mayora de las clulas epiteliales (fig. 17.6). Estos cambios virales pueden observarse mediante citologa del frotis cervical. Los dos tipos de afectacin por papilomavirus del epitelio escamoso cervical son ms frecuentes en la zona de transformacin del epitelio, y pueden coexistir con signos de neoplasia intraepitelial.
Los plipos cervicales son una causa frecuente de hemorragia intermenstrual

Los plipos cervicales son alteraciones frecuentes que pueden producir, al erosionarse y ulcerarse, hemorragias intermenstruales. Se observan en un 5% de las mujeres. Macroscpicamente son lisos, redondeados o en forma de pera, y generalmente de 12 cm de dimetro. Los plipos se forman a partir del endocrvix y protruyen a travs del orificio externo. Estn formados por estroma endocervical y glndulas, generalmente llenas de moco. La superficie del plipo puede estar ulcerada e inflamada y, en casos de larga evolucin, puede haber metaplasia escamosa.
365

Los distintos tipos de PVH tienen una distinta relacin con el carcinoma de crvix invasivo. PVH 16 y 18 se asocian con frecuencia. PVH 6 y 11 se asocian algunas veces. PVH 31, 33 y 35 se asocian raras veces. A pesar de la frecuente asociacin entre los PVH 16 y 18 y el desarrollo de un carcinoma, hay que subrayar que de todas las mujeres que albergan estas infecciones, slo una pequea minora desarrollan carcinoma.
La neoplasia intraepitelial cervical es una precursora importante de neoplasias invasivas

El epitelio metaplsico de la zona de transformacin puede sufrir transformaciones durante la vida frtil. Pueden hallarse grados leves de aumento del tamao nuclear en respuesta a una inflamacin crnica, en el epitelio reparativo y asociado a infeccin por PVH. Sin embargo, atipias ms intensas se consideran proliferaciones preneoplsicas y se denominan neoplasia intraepitelial cervical (NIC) (fig. 17.7). Esta transformacin se produce en el epitelio metaplsico de la zona de transformacin del crvix y suele asociarse a infeccin por PVH.
366

Se han descrito tres grados de intensidad, segn la proporcin del espesor del epitelio cervical reemplazado por clulas atpicas. NIC I corresponde a displasia leve. Las clulas atpicas se limitan al tercio inferior del epitelio y los dos tercios superiores presentan diferenciacin y maduracin normal con aplanamiento de las clulas. NIC II corresponde a displasia moderada. Las clulas atpicas ocupan la mitad inferior del epitelio, pero en la mitad superior se observan signos de diferenciacin y maduracin con aplanamiento de las clulas. Las alteraciones nucleares pueden extenderse a todo el espesor del epitelio, pero son ms llamativas en la mitad inferior, donde puede haber aumento de mitosis, con algunas formas anormales. NIC III corresponde a displasia intensa y carcinoma in situ. Las clulas atpicas ocupan todo el espesor del epitelio, con mnima diferenciacin y maduracin en la capa superficial. Hay figuras mitticas y mitosis anormales en todas las capas, la transformacin puede extenderse a los cuellos de las criptas endocervicales y puede haber focos de microinvasin verdadera. Las figuras 17.6b y c muestran el aspecto histolgico tpico de distintos patrones de NIC. Estas alteraciones epiteliales se producen en la zona de transformacin, pero pueden extenderse a la superficie ectocervical y ascender por el canal endocervical. En un 10% de los casos se observa tambin una atipia denominada neoplasia intraepitelial glandular cervical (NIGC) en el epitelio endocervical. La presencia de clulas epiteliales anormales puede detectarse mediante estudio citolgico de un frotis de clulas epiteliales obtenidas mediante raspado del crvix; en esto se basa la deteccin selectiva de la enfermedad en pacientes asintomticas (vase el cuadro azul). NIC I se asocia a un pequeo riesgo de progresin a carcinoma, y NIC II y NIC III a un riesgo mayor de desarrollo de carcinoma. La historia natural de la NIC es importante, puesto que determina con qu frecuencia es necesario realizar pruebas para detectar la progresin. Un 50% de las pacientes con NIC presentan regresin espontnea de la enfermedad. Un 30% de las pacientes con NIC 1 presentan atipia de bajo grado persistente. Un 20% de las pacientes con NIC 1 progresan a NIC II y NIC III a lo largo de unos 10 aos. Un 20% de las pacientes con NIC III desarrollan carcinoma invasivo de crvix en los 10 aos siguientes.
Se ha sugerido que la repeticin de raspados cada tres aos es suficiente para estudios de deteccin selectiva en la poblacin. A pesar de esta frecuencia es posible que algunas pacientes progresen de NIC I a carcinoma invasivo en poco tiempo.
367

El carcinoma del crvix invasivo suele ser de tipo epidermoide
El carcinoma invasivo del crvix puede presentarse en cualquier momento de la vida frtil y en los aos posmenopusicos, aunque la edad media de aparicin es de alrededor de los 50 aos. Representa un 3-5% de los carcinomas en mujeres. Macroscpicamente, las lesiones iniciales aparecen en forma de zonas de irregularidad granular del epitelio cervical, y la invasin progresiva del estroma produce una dureza anormal del crvix. Las lesiones avanzadas tienen un aspecto fungoide y ulcerado, y destruyen el crvix (fig. 17.9). La mayora de los carcinomas del crvix son carcinomas epidermoides que surgen en la zona de transformacin o en el ectocrvix. Las lesiones pueden presentar tres patrones histolgicos diferentes: carcinoma epidermoide queratinizante, carcinoma epidermoide de clulas grandes no queratinizante y carcinoma epidermoide de clulas pequeas no queratinizante. Aunque hay varios factores que predisponen al carcinoma epidermoide, el denominador comn es la actividad sexual, lo que sugiere que lo ms importante es la exposicin a agentes ambientales (sobre todo, infecciones). canal endocervical, y puede ir precedido de un adenocarcinoma in situ. Tanto el carcinoma invasivo como in situ pueden detectarse mediante citologa del frotis cervical. Los adenocarcinomas invasivos representan un 5-10% de los tumores malignos primarios del crvix; algunos datos indican un aumento aparente de su incidencia, pero esto puede explicarse en gran parte por la disminucin de la incidencia de carcinomas epidermoides invasivos.
Factores de riesgo del carcinoma epidermoide cervical

Relaciones sexuales: incidencia muy baja en vrgenes; ms frecuente en mujeres casadas que en solteras. Edad de la primera relacin sexual: incidencia superior en mujeres cuya primera relacin sexual fue antes de los 17 aos y en las que se casaron jvenes (probablemente como reflejo de un inicio ms temprano de las relaciones sexuales). Enfermedades de transmisin sexual: mayor incidencia en mujeres con antecedentes de enfermedad de transmisin sexual, as como en prostitutas (vase PVH, ms adelante). Estado socioeconmico: mayor incidencia en niveles sociales bajos, aunque esto puede deberse a hbitos de vida y sexuales ms que a otros factores. Tabaco: los estudios epidemiolgicos sugieren una relacin entre tabaquismo intenso y carcinoma cervical, especialmente NIC. Aunque es difcil descartar otros factores, como diferencias de hbitos sociales y sexuales entre mujeres fumadoras y no fumadoras, se ha implicado tambin la depresin de la vigilancia inmunitaria local por clulas de Langerhans. Factores masculinos: para explicar la importancia de las relaciones sexuales se han buscado agentes carcingenos en el esmegma, los espermatozoides y otros componentes del semen, pero no se han hallado pruebas de ningn carcingeno qumico definido. PVH: la coexistencia de PVH con NIC y carcinoma invasivo, frecuente en muestras de biopsias por conizacin y colposcopia, sugiere cierta relacin entre ellos. Adems, la identificacin de ADN de los PVH tipos 16, 18 y 33 en ms de 60% de los carcinomas cervicales sugiere una estrecha relacin entre ellos y una posible relacin etiolgica. Se est investigando intensamente esta conexin. Las protenas producidas por el PVH inactivan productos de genes supresores tumorales, lo que facilita el desarrollo de tumores. Infeccin por VIH: la inmunosupresin favorece el carcinoma del crvix, por lo que su incidencia ha aumentado como consecuencia del SIDA. Otros genes infecciosos: los intentos de demostrar la participacin de agentes como Chlamydia y Herpes simples no han sido concluyentes, ya que su relacin no es habitualmente mayor que la derivada de que ambas enfermedades son debidas a las relaciones sexuales.
El adenocarcinoma del crvix es menos frecuente que el carcinoma epidermoide, pero puede que est aumentando su incidencia
El adenocarcinoma del crvix deriva casi siempre del epitelio cilndrico secretor de moco que reviste el
368

En comparacin con el carcinoma epidermoides invasivo, los adenocarcinomas tienden a metastatizar en ganglios linfticos ms precozmente y a ser menos radiosensibles; en general se consideran de peor pronstico. endometriosis (enfermedad en la que el endometrio prolifera fuera del tero) y adenomiosis (enfermedad ella que el endometrio prolifera hacia el msculo de la pared uterina).
El pronstico del carcinoma epidermoide del crvix depende de su estadio en el momento del diagnstico
El sntoma inicial ms frecuente en estadios precoces es la hemorragia vaginal, pero los tumores avanzados y descuidados puede producir obstruccin urinaria por afectacin de la vejiga. El tipo histolgico del tumor es menos importante para el pronstico que su estadio en el momento del diagnstico. Los carcinomas microinvasivos muestran diminutos focos de invasin muy superficial, que slo se detectan histolgicamente, y su pronstico es muy bueno tras la re-seccin local. Los carcinomas invasivos se clasifican segn el grado de invasin local, y la supervivencia depende del estadio (fig. 17.10). La invasin de los ganglios paracervicales e ilacos externos es precoz. Estado Supervivencia a Grado de invasin local los 5 aos I II 90% 75% Limitado al crvix Invasin de la porcin superior de la vagina o tejidos parametriales adyacente Diseminacin a pared plvica vagina interior o urteres Invasin de recto pared vesical o pelvis externa
El endometrio presenta con frecuencia cambios morfolgicos secundarios a trastornos endocrinos

El examen histolgico del endometrio forma parte con frecuencia del estudio de trastornos menstruales y de infertilidad. El patrn histolgico del endometrio se relaciona con la fecha del ltimo perodo menstrual constatado por la paciente, as como con algunos tratamientos farmacolgicos. Una de las alteraciones ms frecuentes en medicina general es la atrofia senil, que se presenta tras la menopausia. Las glndulas son sencillas, estn revestidas por clulas cbicas inactivas y pueden formar grandes espacios qusticos. No hay signos de actividad mittica, lo que refleja la falta de estimulo estrognico. Son frecuentes los ciclos anovulatorios al principio y al final de la vida frtil. Pueden asociarse a irregularidades menstruales. El exceso de estimulacin estrognica se manifiesta en el endometrio por proliferacin glandular. Los trastornos de la fase ltea o maduracin irregular se asocian a infertilidad. Esto puede deberse a produccin insuficiente de progesterona por el cuerpo lteo o a un defecto de los receptores de progesterona del endometrio. El estudio del endometrio en la segunda mitad del ciclo menstrual muestra desarrollo inadecuado o ausencia de cambios secretores en el endometrio. La persistencia del cuerpo lteo al final del ciclo menstrual normal impide el desprendimiento normal del endometrio, con aparicin de hemorragia uterina anormal. En estas circunstancias, el examen del endometrio muestra un patrn mixto de fase menstrual, secretora y proliferativa. Los anticonceptivos orales producen cambios de la estructura del endometrio, cuya masa disminuye en gran medida. Las glndulas se hacen pequeas e inactivas, con escaso desarrollo del estroma. Los dispositivos intrauterinos (DIU) se asocian a veces a endometritis crnica e infeccin por Actinomyces. La metaplasia del endometrio suele producirse en mujeres posmenopusicas, y es ms infrecuente en el endometrio cclico normal. Los principales tipos son metaplasia escamosa y metaplasia con patrones epiteliales de tipo tubrico o de epitelio endocervical.
III
30%
IV
10%
Fig. 17.10 Estadio y supervivencia a los 5 aos del carcinoma del crvix.
ENFERMEDADES DEL ENDOMETRIO

El endometrio reviste el interior del tero y responde a estmulos hormonales cclicos durante el ciclo menstrual. La morfologa del endometrio constituye un ndice fiable de la fase del ciclo menstrual. Las principales alteraciones patolgicas endometriales son cambios morfolgicos secundarios a efectos endocrinos, enfermedades inflamatorias que producen endometritis, plipos, hiperplasia (dividida en varios tipos e importante porque predispone a las neoplasias), tumores (tumores epiteliales, sobre todo carcinomas y tumores menos frecuentes del estroma endometrial),
369

La endometritis aguda es una complicacin frecuente del embarazo
La endometritis aguda se caracteriza por infiltracin de las glndulas endometriales por neutrfilos. Causada por infeccin bacteriana, suele ser una complicacin de partos y abortos. Los grmenes responsables suelen ser estreptococos, estafilococos y clostridios, a menudo asociados a grmenes anaerobios cuando existe tejido muerto retenido en la cavidad uterina tras el parto. En casos de inflamacin aguda intensa puede desarrollarse un piometrio, es decir, que la cavidad uterina se llena de pus. Esto es consecuencia de la obstruccin del orificio cervical, complicada con infeccin de la cavidad uterina. Las principales causas de obstruccin del crvix son tumores y cicatrices de intervenciones quirrgicas previas. enfermedad inflamatoria plvica (p. ej., salpingitis) en el 25% de los casos y asociada al uso previo de DIU en un 20% de los casos. En el 5% restante, sin un factor de riesgo definido, la endometritis crnica puede deberse a infeccin por gonococos o chlamydias, o a TB. En la endometritis tuberculosa, dado que slo se forman granulomas en el endometrio secretor, pueden no verse en las muestras tomadas al principio del ciclo. Esta entidad suele formar parte de una infeccin ms amplia que afecta a las trompas de Falopio.
En la adenomiosis, el endometrio profundiza en la pared uterina

La adenomiosis es una entidad en la cual el endometrio crece por dentro del miometrio. Puede producir aumento de tamao del tero y a veces se acompaa de alteraciones menstruales y dismenorrea. Macroscpicamente se observan varias pequeas zonas irregulares y rosadas, algunas de ellas con pequeos quistes, en el miometrio afectado (fig. 17.11a). Histolgicamente se aprecian islas endometriales en la profundidad del msculo (fig 17.11b). Si se sigue su traza, se ve que estas islas se continan con la superficie endometrial. Este proceso puede afectar al miometrio de forma difusa o focal, en este caso con ndulos aparentemente aislados de msculo hipertrofiado y endometrio profundo (adenomiosis nodular).
La endometritis crnica suele asociarse a gestacin reciente, enfermedad inflamatoria plvica o DIU
La endometritis crnica puede asociarse a irregularidades menstruales, pero tambin se encuentra en mujeres estudiadas por infertilidad. Histolgicamente, el endometrio presenta un infiltrado linfoide, con formacin de clulas plasmticas. La mayora de los casos se asocian a un factor de riesgo clnico concreto para el desarrollo de la inflamacin. Se produce tras embarazos, abortos o instrumentaciones en el 50% de los casos, asociada a
370

El crecimiento ectpico de endometrio fuera del tero se denomina endometriosis
La endometriosis es una entidad en la que se desarrolla endometrio ectpico fuera de la cavidad uterina. Afecta a 1 de cada 15 mujeres (7%) en edad frtil, con infertilidad asociada en un 30% de los casos. La patogenia se expone en el cuadro rosa. Las localizaciones ms frecuentes de crecimiento endometrial son ovarios, trompas de Falopio, ligamentos redondos y peritoneo plvico. Lugares menos frecuentes son pared intestinal, vejiga, ombligo y cicatrices de laparotoma. Rara vez se observa afectacin de ganglios linfticos, pulmn y pleura. El endometrio ectpico sigue respondiendo a la estimulacin hormonal cclica, con fases de proliferacin y degradacin con hemorragia. La hemorragia y la degradacin estimulan la formacin de adherencias fibrosas y la acumulacin de un pigmento, la hemosiderina. Macroscpicamente, los focos de endometriosis aparecen en forma de masas qusticas y slidas, que tienen habitualmente color pardo oscuro debido al pigmento acumulado por hemorragias repetidas. Histolgicamente se observan glndulas y estroma endometrial, junto con fibrosis y macrfagos que contienen pigmento frrico. El tejido endometrial, al crecer en localizaciones anormales, estimula la fibrosis y puede producir adherencias fibrosas entre rganos vecinos. Cuando afectan al peritoneo, las adherencias pueden causar obstruccin intestinal. Los sntomas clnicos son dolor plvico cclico, dismenorrea e infertilidad. Cuando afecta a trompas de Falopio y ovarios, el conjunto de ovario y trompa puede convertirse en una masa qustica que contiene un material marrn semilquido (quistes de chocolate). El tratamiento endocrino para regular el crecimiento endometrial suele ser eficaz. 2. cervical. Histolgicamente estn formados por glndulas endometriales dilatadas dentro de un estroma vascular. Se asocian clnicamente a alteraciones menstruales y dismenorrea, pero pueden ulcerarse o sufrir torsiones.
Patogenia de la endometriosis
La razn del desarrollo de la endometriosis es desconocida, pero existen tres teoras principales: 1. Menstruacin retrgada. Se ha demostrado con seguridad que en mujeres normales fragmentos de endometrio emigran a la cavidad peritoneal a travs de las trompas de Falopio durante la menstruacin. Se ha propuesto que este material podra implantarse en algunos casos y producir endometriosis, y que, aunque en mujeres normales el sistema inmunolgico destruye el endometrio implantado, en las que son susceptibles a la endometriosis no existira esta vigilancia inmunolgica. Una metaplasia del epitelio peritoneal puede hacer que se diferencie en endometrio. La metaplasia puede hacer tambin que se desarrolle un epitelio de tipo tubrico, con aparicin de una enfermedad semejante, la endosalpingosis. El estmulo para esa metaplasia es desconocido. Diseminacin metastsica del endometrio. Esta teora sugiere que el endometrio hallado en ganglios, pleura, pulmn y ombligo ha llegado a travs de los vasos linfticos o sanguneos.
3.
Ninguna de esta hiptesis explica por s sola todos los sntomas de la endometriosis y es probable que los tres mecanismos acten en grados diferentes. Se ha demostrado que la endometriosis depende de los estrgenos para su crecimiento y proliferacin, con inactivacin de la enfermedad tras ooforectoma o al instaurarse la menopausia. Esto justifica el tratamiento de induccin de un estado hipoestrognico mediante la supresin del eje hipotlamo-hipfisis-ovario con sustancias anlogas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).
Los plipos endometriales son protuberancias localizadas de glndulas y estroma endometrial

Los plipos endometriales son muy frecuentes, especialmente en la perimenopausia. Se cree que se deben a la hiperproliferacin glandular en respuesta a estmulos estrognicos. Macroscpicamente son de tamao variable, generalmente de 1-3 cm de dimetro, y suelen localizarse en el fondo uterino. Aparecen como ndulos lisos firmes dentro de la cavidad endometrial (fig. 17.12) que, a veces, protruyen a travs del orificio
371

La hiperplasia endometrial es causada por estmulos estrognicos y puede ser preneoplsica
La hiperplasia endometrial es una respuesta a estmulos estrognicos. Puede observarse una respuesta endgena ante ciclos anovulatorios sucesivos o tumores secretores de estrgenos, y una respuesta exgena ante frmacos con contenido estrognico. La importancia de la hiperplasia endometrial es su asociacin con un mayor riesgo de adenocarcinoma del endometrio. Existen varios tipos histolgicos, de los cuales el ms frecuente es la hiperplasia simple, que afecta difusamente a todo el endometrio. Puede observarse proliferacin glandular, con mitosis y estratificacin celular evidentes. Las glndulas crecen segn un patrn tubular, pero a menudo se dilatan (fig. 17.13a); no obstante, no se ven atipias nucleares en la citologa. Este tipo se asocia a un riesgo escasamente mayor de neoplasia maligna tras un largo perodo de tiempo, habitualmente de ms de 10 aos. La hiperplasia compleja es casi siempre focal dentro del endometrio. Se observa una proliferacin del epitelio, que se reconoce por la presencia de figuras mitticas, pero las glndulas crecen de forma irregular, con ramificaciones variables y escaso estroma intermedio. Las clulas que forman las glndulas no muestran atipias en la citologa. Este tipo de hiperplasia se asocia a un riesgo ligeramente mayor de neoplasia maligna. La hiperplasia atpica compleja suele afectar al endometrio slo focal-mente. Al igual que la hiperplasia compleja, existe proliferacin del epitelio, reconocible por las figuras mitticas, y las glndulas crecen de forma irregular, con ramificaciones variables (fig. 17.13b). Sin embargo, las clulas que forman las glndulas presentan atipias en la citologa, con pleomorfismo e hipercromasia. Un 30% de los casos con este tipo de hiperplasia acabaron por desarrollar un carcinoma del endometrio, generalmente en los 5 aos siguientes al diagnstico.
El carcinoma del endometrio es el cncer ms frecuente del tracto genital femenino

Los carcinomas del endometrio son casi todos adenocarcinomas, con varios subtipos histolgicos. Este tipo de carcinoma es la neoplasia invasiva ms frecuente del tracto genital femenino, y representa un 7% de los tumores en la mujer. El carcinoma endometrial puede dividirse en los dos grupos que se exponen seguidamente: Tumores que aparecen en la poca de la menopausia, asociados a hiperplasia endometrial y estimulacin estrognica anormal del endometrio. Es el grupo ms numeroso y tiene generalmente buen pronstico. Tumores en mujeres mayores, posmenopusicas, no asociados a estimulacin estrognica ni hiperplasia endometrial. Los tumores de este grupo suelen tener peor pronstico.
Macroscpicamente, aparecen pequeos tumores en forma de zonas slidas difusas o lesiones polipoideas en la cavidad endometrial, con tejido blanquecino, blando y friable (fig. 17.14b). Es frecuente que tenga lugar la necrosis tumoral, que con frecuencia da lugar a metrorragias posmenopusicas. La mayora de los tumores asociados a un exceso estrognico son adenocarcinomas endometrioides (60% de los casos). Pueden clasificarse en grados (I-III) segn la proporcin de patrn glandular y slido en el tumor (fig. 17.14b). Un grado alto se asocia a un peor pronstico. En algunos casos hay tambin zonas de metaplasia escamosa o de carcinoma epidermoide verdadero (carcinoma adenoescamoso).
372

Existen otros dos tipos importantes de tumor, sobre todo en el grupo posmenopusico no relacionado con los estrgenos. El carcinoma seroso papilar uterino es un tumor muy agresivo. Incluso sin invasin miometrial o vascular importante, puede producir recidivas, metstasis diseminadas y muerte. El carcinoma uterino de clulas claras tambin se comporta de forma muy maligna. a vagina y ganglios paraarticos. Es poco frecuente la diseminacin hematgena de metstasis, excepto en carcinomas serosos papilares y en los de clulas claras. El pronstico del carcinoma uterino depende de su estadio, como muestra la figura 17.15. Grado de Proporcin invasin de casos local 80% 5% 5% Supervivencia a los 5 aos
Estadio I II III
Slo cuerpo 75% uterino Cuerpo crvix y 52%
Invasin 30% limitada a la pelvis Invasin 10% fuera de la pelvis o afectacin de vejiga o mucosa rectal
IV
10%
Fig. 17.15 Estadio quirrgico del carcinoma endometrial y evolucin tras tratamiento mediante ciruga y radioterapia.
Patogenia del carcinoma de endometrio

En la poca perimenopusica, la mayora de los adenocarcinomas endometriales se asocian a hiperestrogenismo e hiperplasia endometrial. El hiperestrogenismo puede ser de origen exgeno o endgeno. Asociaciones clnicas con alto riesgo de desarrollo de adenocarcinomas son obesidad (debido a la produccin endgena de estrgenos en el tejido adiposo), diabetes mellitus, nuliparidad e hipertensin. Tambin se puede observar una alta incidencia de carcinoma del endometrio en algunas familias, en las que existe un mayor riesgo de cncer de la mama. Parece que en este grupo pueden actuar oncogenes dominantes. La mutacin del oncogn Kras es frecuente en el desarrollo de un 10% de todos los cnceres endometriales espordicos. Tambin son frecuentes las alteraciones de p53.
En casos de invasin directa, un factor que se relaciona estrechamente con el pronstico es la invasin del miometrio. Los tumores con invasin poco profunda tienen mejor pronstico que los que presentan afectacin de casi todo el espesor del miometrio. La invasin local progresiva produce afectacin parametrial y extensin a vejiga y recto. La extensin a lo largo de la luz de las trompas de Falopio afecta con frecuencia a los ovarios, y la invasin venosa y linftica puede afectar
373

Los tumores del estroma endometrial pueden ser puros o formar parte de tumores mixtos
Menos del 2% de los tumores uterinos se acompaan de proliferacin neoplsica del elemento estromal del endometrio. Se cree que estos tumores derivan de clulas mllerianas primitivas que pueden diferenciarse tanto en estroma endometrial como en epitelio o tejidos conectivos. Los tumores aparecen como masas expansivas dentro de la cavidad uterina, y producen hemorragias posmenopusicas; en los tumores ms malignos hay signos de diseminacin. El sarcoma estromal endometrial est formado por clulas fusiformes estromales malignas, y puede ser de bajo o alto grado. El adenosarcoma contiene estroma maligno y un componente epitelial histolgicamente benigno. Suele recidivar tras la histerectoma. El carcinosarcoma (tumor mlleriano mixto maligno) posee componentes estromal y epitelial malignos. A menudo el componente estromal contiene tejidos que no existen normalmente en el tero, por ejemplo, cartlago, grasa y msculo esqueltico. Esto ocurre sobre todo en mujeres ancianas y su pronstico es extremadamente malo (fig. 17.16).
ENFERMEDADES DEL MIOMETRIO

El miometrio est formado por msculo liso. Aparte de los cambios del embarazo, el miometrio se ve afectado por adenomiosis (vase pg. 370) y por tumores (leiomiomas o, rara vez, leiomiosarcomas y tumores adenomatoides).
Diagnstico endometriales
de
las
enfermedades
Los leiomiomas (fibroides) son los tumores ms frecuentes del tero

Los leiomiomas, tambin denominados fibroides, son los tumores benignos ms frecuentes del tracto genital femenino. Afectan a ms de la mitad de las mujeres de ms de 30 aos, y se vuelven sintomticos generalmente en la dcada siguiente a la menopausia. Macroscpicamente, los leiomiomas son ndulos redondeados, gomosos y plidos, con aspecto en espiral en la superficie de corte. Pueden aparecer en varias localizaciones dentro del tero (p. ej., intramurales, submucosos, submucosos polipoides y subserosos, y con frecuencia son mltiples) (fig. 17.17). Los leiomiomas son de tamao variable, desde 1 cm de dimetro hasta lesiones gigantes de 2030 cm. El dimetro tpico de las lesiones que producen sntomas clnicos es de 2 a 4 cm.
El diagnstico de las enfermedades endometriales se ve facilitado por diversas tcnicas de imagen e histolgicas. La ecografa transvaginal puede descubrir lesiones intrauterinas y establecer el grosor del endometrio. La histeroscopia puede identificar plipos endometriales o mismas submucosos. La biopsia endometrial se realiza con frecuencia, por ejemplo, para distinguir hemorragias anovuladoras y ovuladoras y para descartar hiperplasias o un carcinoma.
En la biopsia endometrial mediante aspiracin con una pipeta se obtiene una pequea muestra. Esta tcnica puede realizarse de forma ambulatoria sin anestesia. Mediante dilatacin cervical y legrado (D y C) del endometrio puede obtenerse una gran muestra de ste, pero requiere anestesia general. Puede enviarse material para cultivo (con el fin de establecer la causa de la endometritis) o histologa. La IRM se emplea cada vez ms en el estudio y la valoracin por estadios de los tumores, a fin de establecer la amplitud de la diseminacin tumoral antes de la intervencin quirrgica.
374

Histolgicamente estn formados por clulas musculares lisas y estroma colgeno. No hay atipias celulares y se observan muy pocas mitosis. Se han descrito algunas variantes histolgicas raras de leiomioma, caracterizadas por patrones celulares o estromales infrecuentes, por ejemplo, transformacin mixoide. Estos tumores pueden sufrir cambios degenerativos y complicaciones. Por ejemplo, su crecimiento puede sobrepasar al de su aporte vascular, por lo que son ocupados por material hialino y sufren calcificacin. En el embarazo, y con menor frecuencia en otras pocas, pueden presentar degeneracin isqumica, reblandecindose y adquiriendo un color rojizo oscuro (la denominada degeneracin roja). Los tumores pedunculados pueden sufrir torsin, con formacin de un infarto venoso. Clnicamente, estos tumores se asocian a hemorragia menstrual anormal, dismenorrea o infertilidad. En ocasiones pueden causar problemas, debido a su volumen, en la cavidad abdominal, por ejemplo, compresin vesical. Durante el embarazo los leiomiomas pueden originar complicaciones como aborto espontneo, parto prematuro y obstruccin del parto. empleando el tratamiento con agonistas de GnRH, que inducen hipoestrogenismo, para producir una disminucin del tamao del tero y de los leiomiomas que facilite su extirpacin quirrgica mediante miomectomia. En la mayora de las mujeres que ya no desean concebir, el tratamiento es la histerectoma.
El leiomiosarcoma uterino es un tumor de mujeres posmenopusicas

En general, los leiomiosarcomas uterinos son poco frecuentes, y no representa ms que un 2% de los tumores del tracto genital femenino. Son ms frecuentes en mujeres posmenopusicas. Macroscpicamente suele tratarse de masas grandes y carnosas dentro del miometrio, que pueden estar necrosadas. Suelen tener 10-15 cm de dimetro. Histolgicamente estn formados por clulas musculares lisas pero, a diferencia de los tumores benignos, la celularidad es mayor, y hay mitosis e hipercromatismo nuclear. La valoracin ms til para decidir si un tumor de msculo liso es benigno o maligno es realizar un recuento de mitosis. Las lesiones con recuento mittico elevado se consideran biolgicamente malignas. Entre las lesiones con recuentos muy altos y muy bajos hay otras intermedias denominadas tumores de msculo liso de potencial maligno indeterminado. Como la mayora de sarcomas, los leiomiosarcomas uterinos tienden a metastatizar preferentemente por va hematgena, produciendo sobre todo metstasis pulmonares.
ENFERMEDADES DE LAS TROMPAS DE FALOPIO

Las trompas de Falopio salen de la cavidad endometrial, se sitan a lo largo de la pared uterina y poseen un extremo con fimbrias unido a los ovarios, que es el responsable de guiar los vulos liberados al interior del tero. Las principales lesiones de las trompas de Falopio son enfermedades inflamatorias (p. ej., salpingitis), tumores raros del epitelio y de la pared muscular lisa, y embarazos ectpicos (vase pg. 383). Las cicatrices postinflamatorias que obstruyen la trompa de Falopio son una causa importante y frecuente de infertilidad.
Los leiomiomas uterinos dependen de la accin trfica de los estrgenos para mantener su tamao y suelen retraerse tras la menopausia. Se est
375

La salpingitis es una causa importante de obstruccin tubrica e infertilidad
La salpingitis se debe casi siempre a una infeccin ascendente a partir de la cavidad uterina. En la mayora de los casos se produce una salpingitis aguda, pero en otras hay una reaccin inflamatoria crnica. La salpingitis se asocia sobre todo a periodo posgestacional y endometritis, DIU, enfermedades de transmisin sexual (Mycoplasma, Chlamydia y gonococos), TB y Actinomyces. En casos de salpingitis aguda, las trompas estn macroscpicamente hinchadas y congestionadas, con una superficie serosa enrojecida y granular, a causa de la vasodilatacin. Histolgicamente, la luz puede contener pus y el epitelio est infiltrado por neutrfilos. Con la resolucin puede producirse una inflamacin crnica, con distorsin de los pliegues mucosos, fibrosis y oclusin de la luz tubrica. Se produce un pioslpinx cuando la luz tubrica est masivamente distendida por pus. La colonizacin de la mucosa tubrica por Chlamydia es una causa cada vez ms conocida de alteracin funcional de las trompas en mujeres infrtiles, generalmente en ausencia de sntomas y signos laparoscpicos de infeccin activa. No se conoce el aspecto histolgico de esta infeccin. La salpingitis tuberculosa se adquiere a partir de diseminacin hematgena desde una localizacin exterior al tracto genital. Las trompas desarrollan granulomas mltiples en la mucosa y la pared, que producen adherencias con los tejidos vecinos (especialmente, ovarios). En casos avanzados, la trompa puede convertirse en una cavidad llena de material caseoso necrtico. A la infeccin por Actinomyces predispone la colonizacin del tracto genital femenino en relacin con el uso de DIU. El pus de la luz tubrica contiene colonias de Actinomyces visibles macroscpicamente en forma de grnulos de azufre. En muchos casos de infeccin de la trompa de Falopio se forman adherencias entre la trompa y el ovario, y la infeccin afecta a trompa, ovario y tejidos parametriales vecinos. Esta situacin da origen a una maraa de tejidos y fibrosis, denominada masa tuboovrica, en la que es difcil distinguir sus componentes individuales. El hidroslpinx es una dilatacin de la trompa de Falopio, con aplanamiento de la mucosa y distensin de la luz por un lquido claro y acuoso. Se cree que es consecuencia de una lesin inflamatoria previa de la trompa, y que se forma al curar aqulla (fig. 17.18).
Los tumores de la trompa de Falopio son muy poco frecuentes

Las lesiones neoplsicas de la trompa de Falopio son muy poco frecuentes, pero cuando aparecen se trata de tumores adenomatoides benignos, localizados en el mesoslpinx, y adenocarcinomas primarios, observados en mujeres posmenopusicas. Dado que estos ltimos suelen descubrirse en estadios avanzados, su pronstico es generalmente malo. Adems, tumores endometriales pueden extenderse por la luz tubrica, y las metstasis en el peritoneo plvico pueden afectar a la serosa tubrica. Con frecuencia se forman pequeos quistes en el extremo de las fimbrias de la trompa de Falopio, generalmente silentes.
ENFERMEDADES DE LOS OVARIOS

El ovario es un rgano par adherido a la cara posterior del ligamento ancho. Los componentes principales del ovario son el epitelio germinal superficial, el estroma responsable de la produccin de muchas hormonas esteroideas y los folculos, que contienen las clulas germinales. Las principales enfermedades del ovario son quistes no neoplsicos, hiperplasia estromal y tumores (existe una amplia variedad de lesiones benignas y malignas derivadas del epitelio, el estroma o las clulas germinales).
Los quistes ovricos no neoplsicos son frecuentes

En los ovarios surgen con extraordinaria frecuencia lesiones qusticas no neoplsicas, la mayora de ellas a partir de folculos de Graaf en desarrollo, y otros a partir del epitelio superficial. Entre los ms frecuentes estn los quistes de inclusin con revestimiento mesotelial, que son pequeas lesiones que varan desde un tamao microscpico hasta 34 cm de dimetro. Estn revestidos por las mismas clulas que forman el epitelio de la superficie ovrica y aparecen llenos de un liquido claro.
376

Los quistes foliculares derivan de folculos ovricos y estn recubiertos por clulas granulosas, con una capa externa de clulas tecales (fig. 17.19). Los quistes son, por definicin, mayores de 2 cm de dimetro. En algunos, la cubierta tecal se luteiniza. Aunque la mayora de los quistes son clnicamente insignificantes, algunos pueden producir hipoestrogenismo. Los quistes del cuerpo lteo se deben a falta de involucin del cuerpo lteo. Son tpicamente de 2-3 cm de dimetro, con un revestimiento grueso y amarillento de clulas granulosas luteinizadas. Producen progesterona de forma continua, lo que ocasiona irregularidades menstruales. Los quistes teca-lutenicos suelen aparecer en forma de quistes mltiples bilaterales, de hasta 1 cm de dimetro, llenos de liquido claro. Son producidos por niveles altos de gonadotropinas, que precipitan el desarrollo del folculo (p. ej., mola hidatiforme y tratamientos farmacolgicos). La endometriosis puede causar lesiones ovricas qusticas llenas de un lquido marrn oscuro rico en hierro (vase pg. 371).
La hiperplasia del estroma es una causa de virilizacin en mujeres posmenopusicas

La hiperplasia del estroma ovrico asociada con a luteinizacin es frecuente en los ovarios de mujeres posmenopusicas. Los ovarios suelen ser grandes y de textura firme, y estn ocupados por clulas estromales
proliferadas. Clnicamente, las mujeres afectadas por este trastorno suelen presentar virilizacin, ya que las clulas del estroma producen andrgenos. La hiperplasia del estroma tambin se asocia a diversos crecimientos neoplsicos y no neoplsicos del ovario, y puede acompaarse de efectos endocrinos.
377

ENFERMEDADES NEOPLASICAS DE LOS OVARIOS
Los tumores ovricos primarios pueden surgir a partir de cualquiera de las clulas normales presentes en el ovario. Se dividen en derivados del epitelio superficial (70%), de los cordones sexuales y las clulas estromales (10%), y de las clulas terminales (20%). Adems de los tumores primarios, el ovario es afectado con frecuencia por metstasis procedentes de otras localizaciones. Los tumores malignos del ovario se extienden localmente y sobre todo siembran el peritoneo, en cuyo caso la ascitis es una complicacin importante.
Los tumores ovricos serosos contienen un lquido acuoso y son a menudo bilaterales
Los tumores serosos benignos del ovario (70%) se denominan cistoadenomas serosos (fig. 17.21a). Estos quistes uniloculares y de pared fina contienen un liquido acuoso y son bilaterales en un 10% de los casos. Histolgicamente estn revestidos por un epitelio cbico regular con pequeas proyecciones papilares. Un tumor relacionado con ste, el llamado adenofibroma, es un tumor benigno (cistoadenofibroma), a veces slido y a veces qustico, formado por epitelio seroso benigno y un estroma con clulas fusiformes. Los tumores serosos malignos del ovario se denominan cistoadenocarcinomas serosos (figs. 17.21b y c). Es el tipo ms frecuente de carcinoma ovrico y es bilateral en la mitad de los casos. Macroscpicamente pueden ser qusticos, mixtos slidos y qusticos, o principalmente slidos. Histolgicamente estn formados por cavidades qusticas revestidas por clulas cbicas y cilndricas, con proliferaciones celulares papilares y reas slidas. Las clulas son pleomorfas, y se observan mitosis. Hay que subrayar que se produce invasin del estroma ovrico, lo que confirma su carcter maligno. Estas lesiones tienen una supervivencia global del 20% a los cinco aos. Los tumores serosos borderline del ovario son bilaterales en un 30% de los casos. Macroscpicamente pueden ser qusticos o mixtos slidos y qusticos. Histolgicamente estn formados por cavidades qusticas recubiertas por clulas cbicas y cilndricas, con proliferaciones papilares y zonas slidas. Las clulas son pleomorfas y se observan mitosis. Con todo, no invaden el estroma ovrico, a pesar de la presencia de atipias celulares. Estas lesiones tienen una supervivencia global del 75% a los diez aos.
Los tumores ovricos epiteliales pueden diferenciarse en varios tipos

Los tumores epiteliales del ovario derivan del epitelio superficial, que, a su vez, lo hace del epitelio celmico embrionario. Los tumores de este origen se diferencian a una gran variedad de tejidos. Diferenciacin endocervical: tumores ovricos mucinosos. Diferenciacin tubrica: tumores ovricos serosos. Diferenciacin endometrial: tumores ovricos endometrioides y de clulas claras. Diferenciacin transicional: tumores de Brenner.
Al valorar histolgicamente los tumores ovricos epiteliales puede ser difcil decidir qu lesiones son benignas y cules son malignas. Aparte de los tumores que son claramente benignos o malignos, estn algunos casos con signos histolgicos de atipia celular y arquitectura tisular normal, pero sin signos de invasin. Estas lesiones se denominan tumores de potencial maligno limite (borderline). La mayora de estos tumores se comportan de forma benigna, y el resto lo hace como tumores malignos de bajo grado.
378

Los tumores mucinosos del ovario suelen ser multiloculares y contienen un material gelatinoso
Los tumores mucinosos benignos del ovario son lesiones qusticas multiloculares que contienen un material mucoide viscoso y pegajoso (figs. 17.22 a y b). Son bilaterales slo en un 5% de los casos. Histolgicamente, los quistes estn recubiertos por una capa nica de clulas cilndricas secretoras de mucina, con ncleos regulares y sin signos atpicos ni mitosis. Los tumores mucinosos malignos del ovario, denominados cistoadenocarcinomas mucinosos (figs. 17.22 c y d) son bilaterales en el 25% de los casos. Pueden aparecer en mujeres jvenes, con una edad media en el momento del diagnstico de 35 aos. Macroscpicamente son lesiones qusticas multiloculares que contienen un material mucoide viscoso o gelatinoso. Pueden crecer hasta adquirir gran tamao. En las paredes de algunos quistes pueden observarse reas slidas. Histolgicamente, los tumores estn formados por clulas cilndricas, secretoras de mucina, que presentan ncleos amontonados, reas slidas, pleomorfismo y mitosis. Hay que destacar que invaden el estroma ovrico, lo que confirma su naturaleza maligna. La supervivencia global es del 34% a los diez aos. Los tumores mucinosos borderline del ovario son bilaterales en un 10% de los casos. Aparte de la ausencia de signos de invasin del estroma ovrico, recuerdan a cistoadenocarcinomas mucinosos tanto macroscpica como histolgicamente. Su supervivencia global es del 90% a los diez aos.
Los tumores endometrioides del ovario suelen ser malignos y bilaterales

Los tumores endometrioides benignos y borderline son poco frecuentes y, en la mayora de los casos, malignos (carcinomas endometrioides). Representan un 20% de los carcinomas ovricos y son bilaterales en un 40% de los casos. Los carcinomas ovricos de clulas claras son una variedad de carcinomas endometrioides, caracterizada porque sus clulas poseen un citoplasma claro y contienen abundante glucgeno. En general, los carcinomas endometrioides tienen una supervivencia del 40% a los cinco aos. Los tumores mllerianos mixtos estn formados por elementos epiteliales y estromales, incluso cartlago y msculo esqueltico. Estas lesiones se consideran tambin variantes del carcinoma endometrioide y su pronstico es extremadamente malo.
379

Patologa molecular del carcinoma ovrico
Como muchos otros carcinomas, los ovricos se asocian a varias anomalas de oncogenes, ms numerosas en los tumores de alto grado. Por ejemplo, en los tumores epiteliales benignos no se observan mutaciones de p53 y Ki-ras, pero s en los carcinomas de alto grado. La hiperexpresin del oncogn c-erb-B2 se asocia a una mayor agresividad biolgica y a una evolucin desfavorable de la enfermedad. Algunos casos de carcinoma ovrico se asocian a una predisposicin gentica dominante y penetrante. La presencia de varios miembros afectados en la familia, de pacientes con cncer ovrico y de la mama y de familias con mltiples cnceres en hombres y mujeres deben despertar sospechas. Muchas familias con este patrn patolgico presentan una alteracin en un gen denominado BRCA1 (en el cromosoma 17), que es tambin una causa importante de cncer e la mama familiar. lesiones blanquecinas, de estructura espiraloide y consistencia firme, formadas por clulas fusiformes y colgeno. Este tipo de tumor puede acompaarse de ascitis y derrame pleural en menos del 1% de los casos (sndrome de Meigs). Los tecomas son tumores slidos formados por clulas fusiformes del estroma ovrico. Estas clulas estromales suelen ser funcionales y producir estrgenos. Macroscpicamente son amarillos, debido a su alto contenido en lpidos (fig. 17.23). La gran mayora de las lesiones son benignas. Algunos tumores presentan signos de fibroma con caractersticas fecales de tecoma (fibrotecoma). Esto refleja el origen comn del fibroma y el tecoma a partir de las clulas fusiformes del estroma ovrico. Los tumores de la granulosa estn formados por clulas granulosas derivadas de los folculos. Alrededor del 75% segregan estrgenos y se manifiestan por signos de hiperestrogenismo. Macroscpicamente, estos tumores son blandos y amarillos, y su tamao puede variar desde unos pocos centrmeros a una gran masa. Si se limitan al ovario, su pronstico es excelente. Si son grandes o se extienden fuera del ovario, es probable que se comporten de modo agresivo, con recurrencia local o metstasis. Los tumores de clulas de Sertoli-Leydig (androblastomas) son muy raros y la mayora son lesiones benignas limitadas al ovario. Pueden producir efectos masculinizantes por su secrecin hormonal.
Los tumores de Brenner del ovario contienen epitelio transicional y un estroma de clulas fusiformes
Los tumores de Brenner estn formados por nidos de epitelio que recuerdan el epitelio transicional del tracto urinario, asociados a un estroma de clulas fusiformes. Macroscpicamente, las lesiones son slidas y presentan una superficie de corte firme y blancoamarillenta. Histolgicamente, los nidos de epitelio transicional estn separados por un estroma de clulas fusiformes. El componente epitelial puede variar desde histolgicamente benigno hasta muy atpico, lo que permite clasificar anatomopatolgicamente los tumores de Brenner en benignos, borderline y malignos.
Existen varios tipos de tumores estromales de los cordones sexuales ovricos

Alrededor del 10% de los tumores ovricos derivan de las clulas del estroma y de los cordones sexuales ovricos. Dado que varios de ellos segregan estrgenos, las pacientes pueden desarrollar hiperplasia endometrial y predisposicin a neoplasias endometriales. Los fibromas son tumores benignos que suelen aparecer en mujeres posmenopusicas. Son
380

Los tumores de clulas germinales del ovario pueden ser benignos o malignos, y su histologa es similar a los testiculares
Los tumores de clulas germinales representan un 20% de las neoplasias ovricas a partir de la infancia. La clasificacin de estas lesiones es idntica a la de sus homlogos del testculo (vase el esquema del recuadro de pg. 353). Los teratomas qusticos benignos (quiste dermoide del ovario) son los tumores de clulas germinales ms frecuentes del ovario, y representan un 10% de las neoplasias ovricas. Macroscpicamente, el ovario est sustituido por un quiste revestido por piel con estructuras de anejos cutneos, especialmente pelo (fig. 17.24). Otros elementos frecuentes son dientes, hueso, tejido del tracto respiratorio, tejido neural maduro y msculo liso. El tamao de las lesiones oscila desde 2-3 cm hasta masas de l0-20 cm de dimetro. Son lesiones benignas y bilaterales en un 10% de los casos. Un pequeo nmero de los casos desarrolla transformacin maligna secundaria en uno de los elementos del teratoma, generalmente carcinoma epidermoide en el componente epidrmico. Los teratomas slidos son muy raros y aparecen sobre todo en adolescentes. Son lesiones grandes y slidas, formadas por diversos componentes tisulares como epitelio escamoso, cartlago, msculo liso, mucosa respiratoria y tejido neural. En la mayora de los casos existen tambin pequeas zonas de tejido embrionario primitivo, o se encuentran otros tipos de tumor de clulas germinales (estas lesiones se clasifican como teratoma inmaduro maligno o tumor germinal mixto maligno con tendencia a producir metstasis, respectivamente). En los casos donde slo hay tejidos maduros el pronstico es bueno tras la extirpacin. con una sola lnea de maduracin, puede producir hipertiroidismo. Los disgerminomas ovricos son similares a los seminomas testiculares. Los ovarios afectados estn aumentados de tamao y sustituidos por un tumor blando y blanquecino con caractersticas histolgicas similares a las de los seminomas. El tumor del saco vitelino es un tipo infrecuente pero muy maligno de tumor de clulas germinales, y suele aparecer en mujeres menores de 30 aos. Habitualmente son grandes y necrticos, y segregan fetoprotena detectable en sangre como marcador tumoral. El coricocarcinoma es un tipo raro de tumor germinal formado por clulas trofoblsticas. Es muy maligno y tiende a diseminarse por va hematgena. Segrega HCG, que puede emplearse como marcador tumoral.
Los tumores metastsicos del ovario suelen ser de origen mamario y gastrointestinal
Muchos tumores metastatizan con frecuencia en el ovario, sobre todo los de mama, estmago y colon. El llamado tumor de Krukenberg es un ovario engranado por una metstasis de un adenocarcinoma de clulas en anillo de sello (generalmente, de origen gstrico), que estimula una hipertrofia estromal. Estos tumores suelen ser bilaterales. El linfoma de Burkitt y las leucemias agudas afectan con frecuencia a los ovarios.
PATOLOGA OBSTTRICA
No entra dentro de nuestros objetivos proporcionar un texto detallado sobre anatoma patolgica obsttrica, sino ofrecer una visin general de las alteraciones ms importantes y frecuentes que pueden encontrarse en la consulta obsttrica primaria y de algunas de las lesiones relacionadas con ciertas enfermedades que se ven en la prctica obsttrica hospitalaria. El embarazo se asocia a diversas alteraciones importantes, entre ellas la hiperemesis gravdica. Aunque son frecuentes las nuseas y los vmitos al comienzo de la gestacin, la hiperemesis gravdica verdadera, con vmitos persistentes e incontrolables, que provocan hemoconcentracin y alteraciones electrolticas, es poco frecuente. Su causa es desconocida, pero parece influir el rpido aumento de estrgenos y progesterona al comienzo del embarazo.
El estroma ovrico est formado por tejido tiroideo maduro. Considerado por muchos un teratoma
381

Pueden producirse dos tipos de anemia, por deficiencia de hierro y por deficiencia de folato. En ambos casos, la causa ms frecuente es el aumento de las necesidades debido a la carga adicional que supone el feto en crecimiento, especialmente en embarazos mltiples. En ocasiones puede contribuir a ello una ingesta insuficiente. Esto se debe generalmente a dieta inadecuada por pobreza o ingesta escasa, o ser consecuencia de los vmitos repetidos asociados a la hiperemesis. Las mujeres gestantes tienden a sufrir infeccin del tracto urinario, a causa de la estasis en vejiga y tracto urinario, probablemente asociada a dilatacin y acodamiento por relajacin del msculo liso bajo la influencia del aumento de los niveles de progesterona. Esto puede verse favorecido por un elemento obstructivo secundario a la compresin de vejiga y urteres por el tero en crecimiento al final del embarazo. Un 2% de las mujeres desarrollan infeccin aguda del tracto urinario con sntomas clnicos y un 5% ms presenta una colonizacin bacteriana asintomtica de la orina. Los exantemas cutneos durante el embarazo suelen deberse a frmacos tomados para combatir la anemia o las infecciones urinarias. Exantemas cutneos especficos del embarazo son una erupcin ampollosa de causa desconocida y el herpes gestacional. Este ltimo se produce en el segundo y tercer trimestre y provoca lesiones urticadas que forman ampollas, generalmente en abdomen y tronco. La hipertensin del embarazo suele deberse a un sndrome preeclmptico leve. Sin embargo, la gestacin puede desenmascarar una tendencia latente a desarrollar hipertensin esencial benigna. Causas ms raras son glomerulopata subyacente y feocromocitoma previamente asintomtico de la mdula suprarrenal. Los riesgos de la hipertensin durante el embarazo son insuficiencia cardiaca y predisposicin a una hemorragia cerebral. preeclampsia intensa, que puede progresar a eclampsia completa (vase ms adelante). Un sntoma de la preeclampsia es la disminucin del flujo placentario; esto puede producir hipoxia fetal al final del embarazo, especialmente durante el parto, con un mayor riesgo de mortalidad perinatal. El feto puede sufrir tambin retraso del crecimiento intrauterino y presentar bajo peso al nacer. Los mecanismos que se consideran implicados en la gnesis de hipertensin, proteinuria y edemas en el sndrome preeclmptico han sido esquematizados en la figura 17.25.
La eclampsia es actualmente una complicacin rara del embarazo

En contadas ocasiones, una pequea proporcin de las pacientes con preeclampsia intensa desarrollan eclampsia. Estas pacientes desarrollan graves trastornos sistmicos, sufren cefaleas frontales, una elevacin rpida y persistente de la presin arterial, shock, anuria y convulsiones. Desarrollan coagulacin intravascular diseminada, con obstruccin diseminada de vasos sanguneos, necrosis fibrinoide de paredes vasculares y, en casos letales, microinfartos diseminados en cerebro, hgado, rin y otros rganos. La eclampsia letal es actualmente rara, debido al tratamiento del sndrome preeclmptico.
El aborto espontneo es muy frecuente y a menudo se produce antes de que la mujer sea consciente de estar embarazada
Muchos vulos fertilizados no logran implantarse con xito. Se ha calculado que ms del 40% de las concepciones no logran progresar a embarazos reconocibles; de las que lo logran, un 15% terminan en aborto espontneo clnicamente manifiesto. Existen muchas causas de aborto espontneo a lo largo de la gestacin y sus causas varan segn la fase: Causas durante el primer trimestre. La mayora se asocian a fetos anormales, generalmente con cariotipos cromosmicos anormales, sobre todo X- (sndrome de Turner). Tambin son importantes las alteraciones del desarrollo estructural, como los defectos del tubo neural. El lupus eritematoso sistmico (LES) materno y la presencia de anticuerpos antifosfolpidos circulantes son una causa reconocida de aborto espontneo durante el primer trimestre, aunque la enfermedad puede no estar diagnosticada. Las infecciones transplacentarias, por ejemplo, Brucella, Listeria, rubola, Toxoplasma, citomegalovirus y herpes, pueden provocar aborto espontneo al comienzo del embarazo.
El sndrome de toxemia preeclmptica produce hipertensin arterial, proteinuria y edemas perifricos

La toxemia preeclmptica es frecuente en el Reino Unido, donde afecta a un 10% de las mujeres gestantes. Aparece especialmente en embarazos mltiples, primigrvidas y mujeres mayores de 35 aos, y se trata de un sndrome caracterizado por hipertensin arterial, proteinuria y edemas perifricos. La mayora de los casos son leves, con una presin arterial diastlica menor de 100 mmHg y sin proteinuria; en casos graves, la presin diastlica est permanentemente por encima de los 100 mmHg y hay proteinuria y edemas perifricos intensos. El sndrome preeclmptico supone un riesgo tanto para la madre como para el feto, aunque los problemas maternos son raros, excepto en el caso de
382
Causas durante el segundo trimestre. Son corioamnionitis, rotura de membranas, hemorragias placentarias y anomalas estructurales del tero (por ejemplo, malformaciones uterinas congnitas), grandes leiomiomas submucosos e incompetencia cervical. Pueden producirse abortos secundarios a placentacin anormal, aunque stos son ms frecuentes en el tercer trimestre. Causas durante el tercer trimestre. Son sobre todo alteraciones maternas, como hipertensin descontrolada o eclampsia. Otras causas importantes durante este trimestre son los diversos tipos de alteraciones placentarias, por ejemplo, hemorragias placentarias, abruptio e infarto.
mucosa y submucosa tubricas, y la proliferacin del trofoblasto erosiona los vasos sanguneos submucosos, y provoca una hemorragia intensa en la luz tubrica (fig. 17.26). Muchos embarazos ectpicos tubricos se manifiestan por abdomen agudo, con intenso dolor abdominal bajo, localizado generalmente en el lado del embarazo ectpico; sin embargo, algunos de estos embarazos se rompen y sangran en la cavidad peritoneal, en cuyo caso el dolor es menos localizado.
En el embarazo ectpico el vulo fertilizado se implanta en una localizacin anormal

La gestacin ectpica se produce cuando un vulo fertilizado se implanta fuera de la cavidad uterina. El lugar ms frecuente de implantacin es la trompa de Falopio. El embarazo ectpico tubrico es ms probable cuando existe alguna anomala estructural de la trompa de Falopio, generalmente causada por episodios previos de salpingitis, aunque un factor predisponente cada vez ms frecuente es la ciruga tubrica previa con fines anticonceptivos. El embrin fertilizado se implanta en la
383

La rotura suele producirse en fases precoces del embarazo, sin que la paciente sea consciente de estar encinta; en ocasiones, los embarazos ectpicos no producen hemorragia precoz y pueden mantenerse algunas semanas, durante las cuales el endometrio desarrolla ciertos cambios deciduales. Otras localizaciones de implantacin anormal, como cavidad peritoneal, ovario y crvix, son muy raras. que puede ocupar toda la cavidad uterina. No existen restos fetales ni vellosidades placentarias normales. Presenta un bajo riesgo de malignizacin. En ambos casos, un rasgo tpico de la mola es la hiperplasia atpica de sincitiotrofoblasto y citotrofoblasto en la superficie de las vellosidades distendidas. La incidencia de ambos tipos de mola es de una por cada dos mil gestaciones en el Reino Unido y los EE.UU. Sin embargo, son mucho ms frecuentes en algunas partes de Asia, Sudamrica y frica. La incidencia en Taiwan, por ejemplo, es de uno por cada cuatrocientos embarazos. Una pequea parte (probablemente alrededor del 10%) de las molas parciales y completas presentan invasin del miometrio por el componente molar, pero esta circunstancia no indica desarrollo de una neoplasia maligna. La evacuacin de molas completas y parciales del tero puede ser incompleta; con frecuencia queda algo de tejido trofoblstico residual, especialmente cuando existe invasin profunda del miometrio. Esto puede detectarse mediante ecografa o por la persistencia de niveles elevados de HCG segregada por el trofoblasto. Tales casos deben considerarse como enfermedad trofoblstica persistente y requieren tratamiento con quimioterapia para erradicar el tejido trofoblstico residual. En algunos casos de enfermedad trofoblstica persistente existe riesgo de desarrollo de un tumor maligno del trofoblasto, el coriocarcinoma.
El desarrollo anormal del trofoblasto gestacional puede producir una mola hidatiforme
Se conocen varios trastornos del desarrollo del trofoblasto, desde anomalas de la proliferacin hasta tumores de alta malignidad. Todos ellos se agrupan bajo el trmino de enfermedades trofoblsticas. Muchas de las denominadas enfermedades trofoblsticas aparecen tras una gestacin anormal previa y se asocian a anomalas citogenticas. La mola hidatiforme es una masa anormal benigna de vesculas qusticas derivadas de las vellosidades corinicas (fig. 17.27a y b). Las molas hidatiformes pueden ser parciales o completas: En la mola parcial, la degeneracin vesicular de las vellosidades corinicas afecta slo a parte de la placenta. Hay restos fetales y algunas vellosidades placentarias normales, junto con el tejido trofoblstico anormal. Este tipo de mola presenta un bajo riesgo de malignizacin. En la mola completa no se puede identificar placenta normal, y la mola forma una gran masa
384

Citogentica de la mola hidatiforme
En algunos casos es difcil asegurar la naturaleza de las vellosidades hidrpicas en casos de proliferacin trofoblstica anormal El anlisis citogentico del tejido molar ha permitido conocer el posible origen de estas enfermedades, y ofrece tambin un medio para facilitar el diagnstico. La mayora (80%) de las molas hidatiformes completas son 46XX, con ambos cromosomas X derivados de espermatozoides paternos. Esto implica la penetracin de un nico espermatozoide haploide en un vulo vaco (mola monosprmica u homocigota), o de dos espermatozoides haploides, ambos con un cromosoma X (mola disprmica o heterocigota). Se supone que las molas disprmicas tienen una mayor tendencia a producir enfermedad trofoblstica persistente que las monoesprmicas. Un pequeo porcentaje de las molas completas poseen una dotacin cromosmica 46XY, con cromosomas X e Y derivados ambos de espermatozoides paternos, esto se debe probablemente a la penetracin de dos espermatozoides haploides, uno con un cromosoma X y otro con un cromosoma Y, en un vulo vaco. La mayora de las molas parciales poseen una dotacin cromosmica 69XXY, es decir, son triploides.
El coriocarcinoma es un tumor maligno del tejido trofoblstico

Alrededor del 50% de los coriocarcinomas se desarrollan a partir de una mola hidatidiforme, y slo un 20% tras un embarazo normal. El intervalo entre el embarazo y el desarrollo del coriocarcinoma es muy variable; suele ser de pocos meses, pero a veces puede durar varios aos. Es raro en el Reino Unido y los EE.UU. (aproximadamente 1 por cada 50.000 embarazos), pero, al igual que la mola, es ms frecuente en Asia, Sudamrica y frica.
quimioterapia citotxica y el pronstico con un tratamiento correcto es actualmente excelente (sobre todo si se controlan posteriormente los niveles de CHG).
La abruptio placentae se debe a una separacin prematura de una placenta de localizacin normal
El desprendimiento prematuro de la placenta se denomina abruptio placentae y es una causa importante de hemorragia antes del parto (vase ms adelante), que puede producir la muerte del feto e incluso de la madre. No se conocen los mecanismos de desprendimiento prematuro, pero es especialmente probable en mujeres con antecedentes de abruptio, muchos embarazos previos, hipertensin o polihidramnios, y rotura prematura de las membranas. En la mayora de los casos, la separacin de la placenta se manifiesta por dolor abdominal con hemorragia vaginal. No obstante, la hemorragia puede ser oculta, acumulndose en el lecho placentario. En tal caso, la paciente desarrolla dolor abdominal bajo, seguido rpidamente de hipotensin y sntomas clnicos de shock.
Hay dos causas principales de hemorragia antes del parto

El tumor forma masas hemorrgicas en la cavidad endometrial, con un borde perifrico de tumor viable alrededor de una gran zona de restos necrticos y hemorrgicos. Histolgicamente {fig. 17.28) est formado por masas de clulas citotrofoblsticas, a menudo recubiertas por un borde de sincitiotrofoblasto pleomorfo; no hay signos de formacin de vellosidades estructuradas. El tejido trofoblstico tiende a invadir las paredes vasculares y se producen precozmente metstasis hematgenas en muchos lugares, especialmente pulmn y cerebro. Aunque antes era rpidamente mortal, este tumor responde a la La hemorragia antes del parto es una hemorragia del tracto genital femenino despus de la semana veintiocho del embarazo y antes del inicio del parto. Las principales causas son abruptio placenta y placenta previa. Las causas anteriores representan dos tercios de los casos y su incidencia es similar. En el tercio restante, la causa no es evidente, aunque a veces la responsable es alguna causa trivial del tracto genital inferior, por ejemplo, un plipo cervical.
385

La placenta previa consiste en una implantacin baja de la placenta en el tero, con invasin del segmento inferior
El segmento inferior del tero no se contrae durante el parto, sino que se distiende pasivamente al distenderse el tero. En la placenta previa, la implantacin de la placenta en el segmento inferior puede producir hemorragia antes del parto u obstruccin del parto, segn la localizacin exacta de la placenta. Hay cuatro grados de placenta previa (fig. 17.29): Grado I. El borde de la placenta invade el segmento inferior, pero no llega al orificio interno. Grado II. La placenta ocupa el segmento inferior y su borde llega al orificio interno, pero no lo cubre. Grado III/IV. La placenta se implanta en el segmento inferior y cubre parcial (grado III) o totalmente (grado IV) el orificio interno.
Todos los grados pueden manifestarse por hemorragia antes del parto, ya que el segmento inferior se distiende antes del parto. Los grados III y IV tienden sobre todo a producir obstruccin del parto, al impedir la placenta el paso de la presentacin fetal por el orificio, lo que obliga a realizar una cesrea.
Adems de producir hemorragia antes del parto, la placenta previa puede provocar hemorragias posparto, debido a que el segmento inferior distendido del tero se contrae menos que el resto del tero tras el parto, lo que permite el sangrado continuo del lecho placentario.
386
18. MAMA
18
MAMA
La estructura de la mama femenina vara en las distintas etapas de la vida, debido a las influencias hormonales
La actividad normal de la mama femenina depende de una serie de hormonas, y su estructura y funcin varan considerablemente a lo largo de la vida, especialmente durante pubertad, embarazo, lactacin, ciclo menstrual normal y menopausia. Esta regulacin hormonal origina tambin la enfermedad ms frecuente de la mama, secundaria a una proliferacin anormal, y denominada transformacin fibroqustica. La enfermedad ms importante de la mama es el carcinoma y, dado que la mayora de las lesiones mamarias producen abultamientos palpables, es muy importante distinguir precozmente los casos de cncer de la mama de otros muchos tipos de mastopata benigna. necrosis grasa. El traumatismo provoca la necrosis del tejido adiposo, que desencadena una respuesta inflamatoria y reparadora de las clulas grasas muertas (fig. 18.1). Se produce una organizacin con fibrosis que origina un abultamiento duro e irregular en la mama. La importancia clnica de esta entidad es que la paciente puede olvidar el antecedente traumtico y que las lesiones suelen simular clnicamente un carcinoma de la mama, por ejemplo, por fijacin cutnea.
ENFERMEDADES INFLAMATORIAS DE LA MAMA

La mastitis y los abscesos mamarios son complicaciones de la lactancia
Las infecciones mamarias se asocian a la lactancia. Los grmenes (generalmente Staphylococcus aureus y Streptococcus) logran entrar a travs de grietas y fisuras en pezn y areola. La infeccin inicial produce una mastitis aguda, con tumefaccin dolorosa de la mama, que generalmente cede tras tratamiento con antibiticos adecuados. Sin antibioterapia, la mastitis bacteriana suele favorecer el desarrollo de un absceso mamario, que puede requerir drenaje quirrgico. La inflamacin crnica de la mama es rara, pero puede aparecer tras la resolucin incompleta de una mastitis aguda. Existen mastitis tuberculosas, aunque son muy raras en los pases occidentales.
La ectasia ductal se debe a una destruccin inflamatoria de los tejidos conectivos que rodean los conductos
La ectasia ductal de la mama es una enfermedad de patogenia desconocida. Se produce una dilatacin progresiva de los conductos mamarios, donde se acumulan secreciones retenidas y epitelio desprendido. Esta enfermedad afecta sobre todo a mujeres perimenopusicas que han dado a luz. Aunque la causa exacta es desconocida, se cree que una alteracin importante es la destruccin inflamatoria de los tejidos conectivos normales con elastina que rodean a los conductos, lo que permite su dilatacin. El componente inflamatorio ha dado origen al trmino alternativo de mastitis periductal para esta enfermedad.
La necrosis grasa se debe a traumatismos y puede simular clnicamente una enfermedad neoplsica
Tras un traumatismo pueden aparecer reas localizadas de inflamacin en la mama, a consecuencia de una
387
18. MAMA
Clnicamente, las pacientes presentan un abultamiento en la mama, que puede simular un carcinoma, o una secrecin por el pezn. Macroscpicamente, las reas afectadas de la mama muestran conductos distendidos, de hasta 1 cm de dimetro, llenos de material cremoso precipitado. La histologa muestra conductos dilatad9s con un material proteinceo y macrfagos fagocticos llenos de lpidos. Existe fibrosis alrededor de los conductos, que est asociada a inflamacin crnica inespecfica. La causa de la enfermedad fibroqustica es desconocida. La mayora de los autores creen que se debe a trastornos de los niveles cclicos de estrgenos y progesterona ovricos, junto con una alteracin de la respuesta de los tejidos mamarios al acercarse la menopausia.
La enfermedad fibroqustica presenta varios patrones histolgicos

Macroscpicamente, las zonas de enfermedad fibroqustica aparecen como una zona de tejido mamario firme y elstico, en el que puede observarse la presencia de quistes. La enfermedad fibroqustica presenta muchas variantes histolgicas. En muchos casos, el epitelio que reviste los conductos hiperplsicos sufre metaplasia y adquiere una morfologa similar a la de las glndulas apocrinas normales (metaplasia apocrina) (fig. 18.2). Los quistes son un componente destacado, cuya incidencia aumenta al acercarse la menopausia. Su tamao oscila desde los detectables slo histolgicamente, hasta lesiones palpables de 1-2 cm de dimetro. Los quistes estn revestidos por epitelio plano derivado de la unidad lobulillo-conducto y estn llenos de liquido acuoso. Dado que algunos carcinomas de mama pueden estar asociados a quistes, no es seguro suponer que una lesin es benigna porque contenga un quiste lleno de lquido. El estudio citolgico del lquido aspirado de los quistes puede ser til para el diagnstico.
ENFERMEDADES PROLIFERATIVAS BENIGNAS DE LA MAMA

La transformacin fibroqustica es la enfermedad ms frecuente de la mama femenina
El trastorno ms frecuente de la mama femenina es la transformacin fibroqustica. Produce sntomas clnicos en un 10% de las mujeres y est presente de modo asintomtico en un 40%. Es frecuente en la mama de mujeres maduras, y su incidencia aumenta hasta la menopausia, tras la cual se dan pocos casos. Esta entidad ha recibido tambin otros nombres, como fibroadenosis, displasia mamaria qustica, hiperplasia qustica, mastopata qustica y mastitis crnica, pero actualmente se han desechado. La transformacin fibroqustica se caracteriza por una hiperplasia de los componentes de la unidad mamaria, es decir, lobulillos, conductos lobulillares y estroma. Se produce una proliferacin epitelial de lobulillos y conductos, denominada a menudo adenosis o epiteliosis, y una proliferacin fibrosa del estroma conectivo especializado y sensible a las hormonas. Se produce una proliferacin desigual de elementos epiteliales y estromales, que da lugar a la aparicin de ndulos slidos y qusticos dentro de la mama. Esto se denomina hiperplasia fibroadenomatoidea o fibroadenosis. Se manifiesta por engrosamiento y nodularidad palpable del tejido mamario, pero tambin puede provocar el desarrollo de abultamientos mamarios aislados. Los aspectos clnicos ms importantes de la enfermedad fibroqustica se refieren al diagnstico diferencial con respecto a tumores malignos y a que, en una pequea proporcin de casos, aumenta el riesgo de desarrollar posteriormente un carcinoma de la mama. Hay que subrayar que, en la mayora de los casos, las pacientes con enfermedad fibroqustica en ausencia de hiperplasia epitelial no presentan un mayor riesgo de carcinoma.
388
18. MAMA
En algunos casos hay una proliferacin intensa de tejido estromal especializado sensible a hormonas y de clulas mioepiteliales, que separa y comprime las estructuras ductales en cordones celulares estrechos. Esta transformacin, que es conocida como adenosis esclerosante, puede resultar muy difcil de distinguir, tanto radiolgica como histolgicamente, de algunos tipos de carcinoma invasivo (fig. 18.3). A pesar de las posibles confusiones, este patrn no tiene relacin con el desarrollo de un carcinoma. En una minora de los casos de enfermedad fibroqustica puede aparecer una hiperplasia epitelial con proliferacin de conductos y lobulillos; esto es importante, ya que estos cambios se asocian a un mayor riesgo de carcinoma. En la mayora de los casos, la citologa y la arquitectura del epitelio proliferado no despiertan sospechas, y las lesiones se clasifican como hiperplasia de tipo habitual. En otros casos, las anomalas citolgicas y estructurales tienen algunos rasgos, aunque no todos, de carcinoma in situ, en cuyo caso se emplea el trmino hiperplasia atpica. En pacientes con hiperplasia epitelial simple (alrededor del 25% de los casos de enfermedad fibroqustica), el riesgo de desarrollo de carcinoma se duplica. En las que presentan hiperplasia epitelial atpica (alrededor del 5% de los casos), el riesgo de desarrollo de carcinoma se quintuplica. La enfermedad fibroqustica puede manifestarse por una sustitucin del tejido mamario por tejido fibroso denso, que denomina fibrosis mamaria, especialmente en mujeres posmenopusicas. PUNTOS CLAVE: Enfermedad fibroqustica Causada por una respuesta anormal de la mama frente a hormonas ovricas. Es un tipo de hiperplasia que afecta a elementos epiteliales y estromales. Sus rasgos principales son la proliferacin de conductos y acinos, la fibrosis y los quistes. El aumento de riesgo de desarrollar un carcinoma depende de la presencia de hiperplasia epitelial, especialmente de hiperplasia atpica. La adenosis esclerosante puede confundirse clnica y radiolgicamente con un carcinoma.
Los estudios de deteccin radiolgicos identifican con frecuencia lesiones mamarias esclerosantes
Diversas lesiones mamarias se caracterizan por un componente fibroso predominante, que forma una zona localizada de esclerosis colgena, irregular y estrellada, en la que existen tambin elementos epiteliales. Estas lesiones son importantes en la prctica clnica moderna, al confundirse con carcinomas en la mamografa. Los principales tipos son: Adenosis esclerosante. Puede aparecer en forma de lesin solitaria y palpable en mujeres jvenes, adems de hallarse en zonas de transformacin fibroqustica en mujeres mayores. Cicatrices radiales y lesiones esclerosantes complejas. Estn formadas por tejido colgeno y elstico que rodea a conductillos distorsionados. Es necesario un estudio histolgico cuidadoso de estas lesiones, ya que algunos tipos de carcinoma (carcinoma tubular) pueden adoptar este patrn de crecimiento.
El fibroadenoma se presenta en forma de bulto desplazable de la mama en mujeres jvenes

Una de las lesiones que con mayor frecuencia originan un abultamiento de la mama es el fibroadenoma, una proliferacin localizada y benigna de conductos y estroma mamario. Es discutible si se trata de una neoplasia verdadera o representa en realidad un tipo de hiperplasia nodular. Los fibroadenomas son ms frecuentes en mujeres de 25 a 35 aos en forma de lesiones nicas, aunque reas histolgicamente idnticas pueden formar parte de la enfermedad fibroqustica. Por ello, es mucho mejor considerar el fibroadenoma como un tipo de hiperplasia nodular homonodependiente, ms que como un tumor benigno verdadero.
389
18. MAMA
Macroscpicamente, los fibroadenomas tienen habitualmente de 1 a 4 cm de dimetro y aparecen en forma de lesiones blanquecinas, firmes, elsticas y bien delimitadas, que pueden ser desplazadas en la exploracin. Su superficie de corte es brillante, y su textura, rugosa. Posee dos componentes histolgicos (fig. 18.4): el componente epitelial, que forma estructuras seudoglandulares revestidas por epitelio de tipo ductal, y el componente estromal, que es un tejido fibroso celular y laxo que rodea las zonas epiteliales. Un tipo especializado de fibroadenoma, denominado fibroadenoma juvenil, se da en adolescentes y forma masas enormes, con frecuencia del mismo tamao o mayores que la mama original. Histolgicamente son similares a fibroadenomas normales.
Los hamartomas mamarios se detectan en la mamografa

La mamografa est descubriendo actualmente un nmero creciente de lesiones benignas mamarias, que son biopsiadas o extirpadas y estudiadas por los anatomopatlogos. Los hamartomas se parecen macroscpicamente a los fibroadenomas. Estn formados por una masa de estroma fibroso que rodea estructuras lobulillares y ductales.
Los papilomas intraductales son una causa frecuente de secrecin sanguinolenta por el pezn
Los papilomas del epitelio de los conductos mamarios pueden ser mltiples o solitarios. Los papilomas solitarios suelen localizarse en los grandes conductos galactforos cercanos al pezn. Son ms frecuentes en mujeres de edad media y representan una causa frecuente de secrecin sanguinolenta por el pezn (fig. 18.5). Las lesiones suelen tener 1-2 cm de dimetro y estn formadas por estroma conectivo cubierto por una doble capa de clulas epiteliales cbicas o cilndricas, similar al revestimiento de los conductos; si la lesin es grande, el conducto puede dilatarse. La transformacin maligna es rara. Los papilomas mltiples son mucho menos frecuentes que las lesiones solitarias, se observan en mujeres jvenes y suelen localizarse en conductos de menor tamao en la periferia de la mama. Este tipo se asocia con un mayor nesgo de carcinoma.
ENFERMEDADES NEOPLSICAS DE LA MAMA

TUMORES MAMARIOS BENIGNOS Los tumores mamarios benignos son menos frecuentes que los malignos
Hay varias clases de tumores benignos mamarios, adems de las lesiones nodulares secundarias a lesin proliferativa. Muchos autores siguen considerando el fibroadenoma como un tumor benigno ms que como un tipo de proliferacin nodular. En la mama pueden desarrollarse tambin tumores benignos de los tejidos conectivos, por ejemplo, lipomas y leiomiomas. Los principales tumores benignos de la mama son hamartomas, adenomas, papilomas intraductales y tumores filoides.
390
18. MAMA
Los adenomas verdaderos de la mama son tumores primarios poco frecuentes
En comparacin con lesiones proliferativas nodulares como fibroadenomas y lesiones esclerosantes, los adenomas mamarios verdaderos son poco frecuentes. Los adenomas tubulares aparecen en mujeres jvenes y estn formados por glndulas regulares de morfologa tubular y con escaso estro ma. No existe riesgo de desarrollar carcinoma. El adenoma del pezn suele aparecer con ulceracin y enrojecimiento del pezn, y es clnicamente fcil de confundir con la enfermedad de Paget del pezn (vase pg. 394). Estas lesiones estn formadas por estructuras seudotubulares asociadas a un estroma colgeno. preocupacin. Sin embargo, en el 10% restante hay signos atpicos en el elemento estromal, con pleomorfismo y mitosis, por lo que se clasifican como boderline o malignos. Biolgicamente, la mayora de los tumores filoides son benignos, aunque un 10% recidivan localmente. Los tumores con rasgos histolgicos atpicos presentan una tendencia especial a recidivar y la pequea minora con signos histolgicos atpicos claros (clasificados como malignos) pueden diseminarse y dar lugar a metstasis.
TUMORES MALIGNOS DE MAMA

El carcinoma de la mama afecta a una de cada diez mujeres
Los tumores malignos de la mama femenina son extremadamente frecuentes, representando el 20% de todos los tumores malignos en mujeres. En el Reino Unido, una de cada doce mujeres desarrollarn un carcinoma de la mama en algn momento de su vida (una de cada diez mujeres en los EE.UU.). El cncer de la mama puede aparecer a cualquier edad, excepto en la infancia, pero su incidencia es baja en las tres primeras dcadas, para aumentar rpidamente despus. La mayora de los tumores son adenocarcinomas invasivos, que surgen en los conductos terminales y en las unidades lobulillares, y forman carcinomas lobulillares invasivos o carcinomas ductales invasivos. El carcinoma de la mama tambin puede encontrarse en un estadio previo a la invasin, en forma de carcinoma in situ de los conductos o lobulillos mamarios (carcinoma intraductal e intralobulillar), y constituye un factor de riesgo para el desarrollo de un carcinoma invasivo. Adems de los dos grupos principales, carcinoma ductal y lobulillar, existen otros tipos menos frecuentes de carcinoma de la mama, que a menudo se asocian a un mejor pronstico, por ejemplo, carcinoma tubular y carcinoma mucinoso. El carcinoma de la mama se presenta de cuatro formas distintas: 1. 2. 3. 4. Un ndulo mamario palpable, que cada vez es detectado con mayor frecuencia por la propia paciente gracias a la educacin sanitaria. Deteccin de una anomala mamogrfica en programas de deteccin selectiva del cncer de la mama. Hallazgo histolgico casual en tejido mamario extirpado por otro motivo. Primera manifestacin como enfermedad metastsica (vase pg. 395).
Los tumores filoides estn formados por elementos epiteliales y estromales

El tumor filoides est formado por espacios en forma de hendidura, revestidos por epitelio y rodeados por un estroma de clulas fusiformes (fig. 18.6). Antes, a estas lesiones se las denominaba cistosarcoma filoides o fibroadenoma gigante, nombres actualmente desechados. Clnicamente se manifiestan por un ndulo mamario a cualquier edad a partir de la pubertad, aunque la mayora aparecen despus de los 40 aos. Macroscpicamente son lesiones blanquecinas y elsticas con un patrn espiraloide de hendiduras y reas slidas. El aspecto histolgico de estas lesiones es variable, y se pueden clasificar en benignos, de potencial maligno borderline o claramente malignos.
En el 90% de los casos, los elementos epiteliales y estromales son anoodinos y no suscitan
391
18. MAMA
El carcinoma intraductal de la mama es un tipo de carcinoma in situ El carcinoma intraductal no invasivo puede aparecer como ndulo mamario o detectarse por una alteracin mamogrfica. Representa un 5% de los casos de ndulo mamario palpable y un 20% de los casos identificados radiolgicamente. Es ms frecuente en mujeres de 40 a 60 aos.
Histolgicamente, las clulas tumorales llenan y distienden los conductos de pequeo y mediano tamao (fig. 18.7). Hay cuatro tipos histolgicos principales: slido, en el cual los conductos estn empaquetados y forman masas celulares slidas; comedo, con necrosis de las clulas del centro de los conductos; cribiforme, cuyas clulas forman estructuras de tipo glandular dentro de los conductos, y micropapilar, cuyas clulas forman proyecciones papilares en la luz de los conductos. Se ha calculado que, abandonados a su suerte, un 30% de los casos progresara a carcinoma invasivo. Si se trata mediante mastectoma, el carcinoma intraductal tiene un pronstico excelente.
El carcinoma lobulillar in situ aumenta el riesgo de cncer de la mama invasivo en ambas mamas
El carcinoma lobulillar in situ representa un 6% de los casos de cncer de la mama. No suele producir una masa palpable, sino que generalmente se encuentra como hallazgo histolgico en tejido mamario extirpado por otra razn, por ejemplo, enfermedad fibroqustica. Histolgicamente se observan lobulillos mamarios ocupados por clulas anormales (fig. 18.8). La importancia de esta enfermedad consiste en que aumenta el riesgo de desarrollo de un carcinoma invasivo. Se ha calculado que un 20% de las pacientes con carcinoma lobulillar in situ desarrollarn carcinoma invasivo en 20 aos. El riesgo de neoplasia afecta a ambas mamas, no slo a la portadora de la lesin in situ, y se puede desarrollar un carcinoma invasivo tanto lobulillar como ductal.
392
18. MAMA
El carcinoma de la mama invasivo se divide en seis tipos histolgicos principales, de los que slo dos son frecuentes
Hay seis tipos de carcinoma de la mama invasivo, denominados segn su patrn histolgico y cuya frecuencia es variable (fig. 18.9). A diferencia de la neoplasia in situ, existe invasin local, con posibilidad de diseminacin metastsica. de mucina al estroma y son blanquecinos y de consistencia gelatinosa (carcinoma mucoide o coloide).
Los tipos ms frecuentes de carcinoma invasivo de la mama son el ductal y el lobulillar

El carcinoma ductal invasivo es el tipo ms frecuente de cncer de la mama. Puede ser puro o mixto, junto con otro patrn de carcinoma, generalmente el lobulillar. Las clulas tumorales invaden los tejidos mamarios y se produce una respuesta desmoplsica, con formacin de un estroma fibroso denso (fig. 18.11). Una pequea parte de los tumores son lesiones de bajo grado, siendo la mayora de tipo intermedio o de alto grado y pobremente diferenciadas. Si el carcinoma ductal es mixto con tumores especializados de buen pronstico (p. ej., carcinoma tubular o coloide), el pronstico es ligeramente mejor que para el tumor ductal puro. El carcinoma lobulillar invasivo es el segundo tipo ms frecuente de cncer de la mama. Hay que subrayar que suele ser multifocal en la misma mama y que se asocia a afectacin mamaria bilateral con una frecuencia mayor que en otros subtipos. Las clulas tumorales invaden tejido mamario, con respuesta desmoplsica. Es caracterstica la compresin de las clulas tumorales en cordones estrechos, que han sido descritos como patrn invasivo en fila india (fig. 18.12).
El aspecto macroscpico del carcinoma invasivo depende principalmente del componente estromal no neoplsico
El tamao de un carcinoma de la mama invasivo puede variar desde menos de 1 cm de dimetro hasta ocupar la totalidad de la mama; sin embargo, la mayora de las lesiones tienen 1-3 cm de dimetro en el momento del diagnstico. Macroscpicamente, el aspecto del carcinoma de la mama viene determinado por el tipo y la cantidad del componente estromal inducido. La mayora de los carcinomas de la mama estimulan una reaccin estromal fibrosa (respuesta desmoplsica) y forman reas irregulares de tejido blanco amarillento, firme y granujiento, con la consistencia de una manzana verde (fig. 18.10).
Los tumores con poca respuesta desmoplsica estn formados por clulas neoplsicas con escaso estroma fibroso, y son blandos y carnosos. Algunos carcinomas segregan gran cantidad
393
18. MAMA
Aunque son poco frecuentes, algunos carcinomas de la mama especializados se asocian a un mejor pronstico
Aunque representan menos del 10% de los cnceres invasivos de la mama, ciertos tipos histolgicos especializados de carcinoma invasivo tienen mejor pronstico que los de tipo ductal y lobulillar. Los carcinomas tubulares estn formados por clulas bien diferenciadas que forman estructuras tubulares regulares, similares a pequeos conductos. Aunque representan un 2% de los carcinomas invasivos, constituyen un 20% de los casos detectados mediante la mamografa. Generalmente existe una respuesta desmoplsica, con un estroma fibroso que sigue un patrn estrellado. Dado que sus clulas estn muy diferenciadas, este tipo tiene una supervivencia muy prolongada. El carcinoma mucoide (tambin denominado carcinoma coloide) es ms frecuente en mujeres posmenopusicas. Las clulas de la lesin segregan mucina al estroma, lo que da al tumor una textura blanda y viscosa. Este patrn tumoral tienen una supervivencia muy buena en comparacin con los carcinomas ductales de tamao similar. Los carcinomas medulares de la mama son ms frecuentes en mujeres posmenopusicas. Forman masas aparentemente bien delimitadas y, al carecer casi de respuesta desmoplsica, son blandos y carnosos. Las clulas neoplsicas son generalmente grandes y muy pleomorfas, con numerosas mitosis. Un signo caracterstico es un infiltrado denso de clulas linfoides reactivas en la periferia tumoral, que representa la respuesta del husped frente al tumor. Estas lesiones tienen una supervivencia slo un poco mejor que los carcinomas ductales de similar tamao.
La enfermedad de Paget del pezn es un tipo de diseminacin del cncer de la mama a la epidermis
La enfermedad de Paget del pezn es un tipo de diseminacin del carcinoma ductal de la mama. Las pacientes desarrollan enrojecimiento y engrosamiento de la piel de pezn y areola, seguidas a veces por una ulceracin de tipo eccematoso. Histolgicamente, la epidermis del pezn y la areola est infiltrada por clulas epiteliales neoplsicas, grandes, plidas y pleomorfas, denominadas clulas de Paget (fig. 18.13). Toda inflamacin o eccematizacin del pezn debe despertar sospechas, y siempre debe realizarse una biopsia para descartar una enfermedad de Paget.
394
18. MAMA
El carcinoma de la mama se disemina de un modo caracterstico
El carcinoma de la mama se disemina de un modo caracterstico, que explica varios de los sntomas clnicos habituales de la enfermedad. Las metstasis y la recidiva tumoral pueden ser tardas, producindose muchos aos despus del tratamiento local de la enfermedad. La extensin local afecta a la mama adyacente, a la piel (fijacin cutnea) y a los msculos pectorales (fijacin profunda del tumor). La extensin linftica afecta a los ganglios linfticos locales de la mama. Si se afecta tambin el drenaje linftico de la piel, se observa un aspecto en piel de naranja. La extensin a los ganglios linfticos axilares y de la cadena mamaria interna se debe a la embolizacin de clulas malignas en los ganglios. La extensin vascular produce diseminacin del tumor a lugares distantes. Las localizaciones ms frecuentes de metstasis son hueso (fracturas patolgicas, hipercalcemia, anemia leucoeritroblstica, compresin de la mdula espinal), pulmn (disnea), pleura (derrame y disnea) y ovario (tumor de Krukenberg, vase pg. 381). Otras localizaciones son algo menos frecuentes. El grado tumoral, valorado segn el grado de formacin de glndulas, pleomorfismo y nmero de mitosis, proporciona datos pronsticos adicionales. Los carcinomas pueden dividirse en tres grupos, segn su supervivencia a los 10 aos: Grado I (85%). Grado II (60%). Grado III (45%).
En algunas series recientes, el grado tumoral (valorado con objetividad) parece predecir la supervivencia con mayor exactitud que el estadio.
El tipo histolgico del tumor es otro factor pronstico. Algunos tipos de carcinoma de la mama especializados (tubular, mucoide) se asocian a un mejor pronstico que los de tipo ductal y lobulillar habituales, ya que tienen escasa tendencia a metastatizar. El pronstico puede relacionarse tambin con la presencia de receptores hormonales. Las pacientes con tumores de la mama que expresan receptores para estrgenos y progestgenos tienen una mayor supervivencia libre de enfermedad que las que no los poseen. Esto refleja una mayor diferenciacin tumoral y una probable respuesta al tratamiento antihormonal.
Pueden emplearse factores pronsticos para predecir la supervivencia en el cncer de la mama

El cncer de la mama no es una enfermedad nica y existen grandes diferencias de supervivencia tras el tratamiento. Los factores relacionados con el pronstico son clnicamente importantes y permiten el consentimiento informado de las pacientes. El estadio tumoral es considerado el principal factor pronstico. Se emplean diversos sistemas de clasificacin por estadios, incluida la TNM (vase pg. 43). Aunque los sistemas difieren en unos criterios precisos, todos poseen rasgos comunes: Los tumores primarios grandes (>2 cm) o fijados a tejidos locales tienen peor pronstico. La extensin ganglionar se asocia a una reduccin significativa de la supervivencia a los 5 aos del 80% al 60%. La extensin vascular se asocia a mal pronstico y una supervivencia a los 5 aos del 10%.
Factores pronsticos biomoleculares en el cncer de la mama

Adems de factores como estadio, grado, tipo histolgico y presencia de receptores hormonales, investigaciones recientes se han centrado en relacin entre el pronstico y aspectos ms fundamentales de los tumores: Proliferacin celular. Es posible determinar el ndice de proliferacin celular de los tumores. Los tumores con un ndice elevado tienen peor pronstico que los de ndice bajo. Esto es importante, independientemente del grado tumoral convencional, que se basa en las figuras mitticas. Expresin de oncogenes. Dentro de cada grado y estadio del cncer de la mama existen diferencias d supervivencia. Se esta investigando la expresin de oncogenes para ver si explica estas variaciones. Igual que otros muchos tumores, el cncer de mama se asocia a muchas anomalas oncognicas, especialmente alteraciones de p53 (vase pg. 50). No obstante, los estudios muestran que estos factores no contribuyen a determinar la supervivencia. En varios estudios se ha visto que la expresin del oncogn neu (tambin llamado HER-2 o c-erb-B2) contribuyen en una pequea medida a la supervivencia.
La relacin entre los estadios precoces y un buen pronstico es una de las principales razones para establecer programas de deteccin selectiva de cncer de la mama en la poblacin.
395
18. MAMA
La causa del cncer de la mama es desconocida, aunque hay varios factores de riesgo reconocidos
Los estudios epidemiolgicos han demostrado que el cncer de la mama se relaciona con varios factores de riesgo, aunque la causa es desconocida. Geogrficos. La incidencia de la enfermedad es cinco veces mayor en los pases occidentales que en zonas menos desarrolladas. Cncer de mama familiar. En un 5% de los casos existe un mayor riesgo gentico de cncer de la mama (vase el cuadro rosa de pg. 396). Mastopata proliferativa. La hiperplasia epitelial se acompaa de un riesgo aproximadamente doble de desarrollar un carcinoma. La hiperplasia atpica se asocia a un riesgo cinco veces mayor en mujeres sin antecedentes familiares de cncer de la mama, pero once veces mayor en los que tienen tales antecedentes. La menarquia precoz (a los 10 aos, en vez de a los 15) triplica el riesgo. El nacimiento tardo del primer hijo (a los 35 aos, en vez de a los 20) triplica el riesgo. La menopausia tarda (a los 55 aos, en vez de a los 45) triplica el riesgo. Nuliparidad. El cncer de la mama es ms frecuente que en el caso de multiparidad. Hormonas exgenas. Aumento marginal en pacientes con tratamiento hormonal sustitutorio tras la menopausia. No se ha observado ninguna relacin concluyente con el uso de anticonceptivos orales. Factores dietticos. El aumento del riesgo de cncer de la mama se ha relacionado con la obesidad durante el perodo premenopusico y tambin con una ingesta alcohlica elevada.
Cncer de la mama familiar

Aproximadamente un 5% de los casos de carcinoma de la mama se asocian a predisposicin gentica dominante. La sospecha clnica surge ante la presencia de viarios miembros afectados en una familia, pacientes con enfermedad de inicio precoz, con cncer bilateral o con cncer de mama y ovario, endometrio y colon, o con sarcoma en ambos sexos. Se ha logrado descubrir varias anomalas genticas subyacentes en el cncer de la mama. De las familias con una fuerte historia familiar de cncer mamario, un 50% presenta una anomala del gen BRCA1 en el cromosoma 17. Esta misma
alteracin se asocia con el desarrollo de carcinoma de ovario y prstata. Alrededor del 5% de las familias con cncer de la mama presentan una mutacin del gen supresor tumoral p53 en el cromosoma 17. Los miembros de esta familia desarrollan una amplia variedad de otros tumores, adems de cncer de la mama. Otro sndrome canceroso mamario se asocia a un gen del cromosoma 13 llamado BRCA2. Mediante la deteccin de estos genes anormales podemos actualmente emplear tcnicas de gentica molecular para identificar mujeres con alto riesgo de desarrollo cncer de la mama, aunque no conocemos todava la mejor forma de tratar clnicamente a estas pacientes.
396
18. MAMA
El carcinoma de la mama es raro en varones
El adenocarcinoma de la mama en varones representa slo un 1% de los casos de cncer mamario. Las lesiones pueden ser de los mismos tipos observados en la mama femenina, a excepcin del carcinoma lobulillar in situ (ya que la mama masculina no contiene tejido lobulillar). La enfermedad de Paget (vase pg. 394) tambin aparece en varones, por lo que cualquier lesin del pezn debe despertar las mismas sospechas que en la mujer. El pronstico del carcinoma mamario masculino es similar al del femenino. La invasin de la pared torcica es ms frecuente en varones, debido probablemente al menor tamao de la mama y, por ello, las lesiones suelen ser localmente ms avanzadas en el momento del diagnstico. En varones tambin puede verse el carcinoma epidermoide del pezn, aunque es muy infrecuente.
La ginecomastia de la mama masculina es generalmente idioptica, aunque puede deberse a trastornos endocrinos subyacentes
La mama masculina es normalmente rudimentaria e inactiva, y est formada por tejido fibroadiposo que contiene conductos mamarios atrficos. El aumento de tamao de la mama en el varn, que se denomina ginecomastia, puede ser unilateral (70% de los casos) o bilateral. En la mayora de los casos es idioptica. Otras causas son: Sndrome de Klinefelter (vase pg. 93). Exceso de estrgenos (cirrosis, pubertad, tumores suprarrenales, estrgenos exgenos). Exceso de gonadotropinas (tumor testicular). Exceso de prolactina (enfermedades hipotalmicas o hipofisarias). Frmacos (espironolactona, clorpromazina, digital).
En la mama son infrecuentes otros tumores malignos distintos de los carcinomas

Los tumores malignos, aparte de los carcinomas, son raros en la mama. Ya hemos mencionado que los tumores filoides pueden ser malignos (vase pg. 391) y producir invasin local y metstasis. Los sarcomas primarios de la mama son raros y generalmente slo se reconocen en la biopsia (practicada en la creencia de que se trata probablemente de un carcinoma). Los principales tipos son angiosarcoma, histiocitoma fibroso maligno y fibrosarcoma. En la mama pueden aparecer linfomas como enfermedad primaria o como parte de un linfoma sistmico.
La mama est engasada, y presenta una masa firme, sobreelevada y elstica bajo el pezn (fig. 18.15).
Las anomalas congnitas ms frecuentes de la mama son los pezones y el tejido mamario accesorios
Tejido mamario accesorio (polimastia) puede aparecer en cualquier punto a lo largo de la lnea mamaria embriolgica. La localizacin ms frecuente es la axila. Estas zonas estn formadas por tejido mamario especializado, que responde a las influencias trficas normales y aumenta de tamao con el embarazo y la lactacin. Pueden aparecer pezones accesorios (politelia) a lo largo de la lnea mamaria embrionaria. Se sitan en pared torcica, pared abdominal, regin inguinal o vulva.
397
19. SISTEMAS NERVIOSO Y MUSCULAR
19
SISTEMAS NERVIOSO Y MUSCULAR
INTRODUCCIN
El sistema nervioso puede verse afectado por procesos patolgicos generales, como inflamacin e infarto, pero tambin por enfermedades especficas de los tejidos neurales especializados, como enfermedades neurodegeneratvas y trastornos desmielinizantes. Los principales tipos celulares del sistema nervioso anatomopatolgicamente significativos son: neuronas; astrocitos, que actan como clulas de sostn especializadas; oligodendrocitos, que producen mielina y microglia, que son clulas locales de tipo monocitario/macrofgico. La especial anatoma del sistema nervioso hace que incluso lesiones muy pequeas puedan producir graves trastornos funcionales. Adems, las neuronas perdidas no pueden ser reemplazadas, ya que carecen de capacidad para dividirse en clulas. tamao, la gliosis astrocitaria no logra rellenar totalmente el defecto y la zona queda formada por una parte qustica y otra glitica. El edema cerebral es una acumulacin de lquido tisular entre las clulas del sistema nervioso. Se produce tras lesiones de causas muy diferentes, debido a una alteracin de la barrera hematoenceflica por isquemia, traumatismos, inflamacin y trastornos metablicos. Esta alteracin se produce tambin alrededor de tumores. La tumefaccin cerebral intensa se asocia a un aumento de la presin dentro del crneo (hipertensin intracraneal).
Las lesiones intracraneales expansivas producen hipertensin intracraneal

La cavidad craneal est divida en tres espacios por la hoz y la tienda del cerebelo. S una lesin se expande dentro de la sustancia enceflica, el espacio libre intracraneal para acomodarla es muy limitado. Al principio se produce una disminucin del tamao de los ventrculos y del espacio subaracnoideo, pero una vez ocupado este volumen, el aumento de tamao de la lesin se traduce en un aumento de la presin intracraneal. Las tumoraciones dentro de la masa enceflica son especialmente peligrosas cuando causan la expansin rpida de una parte del encfalo y su protrusin de un compartimento craneal a otro, proceso denominado herniacin cerebral. Hay cuatro tipos de herniacin cerebral (fig. 19.1): La herniacin transtentorial se debe a lesiones que expanden un hemisferio cerebral. Se produce una herniacin de la porcin interna del lbulo temporal hacia abajo, sobre la tienda del cerebelo, comprimiendo el tronco del encfalo. El tercer nervio craneal es distendido al principio y luego comprimido en el lado de la lesin, lo que origina una pupila fija y dilatada. La herniacin cerebral comprime tambin ramas de la arteria cerebral posterior y da lugar a infartos secundarios del lbulo occipital. La distorsin del mesencfalo provoca roturas de pequeos vasos y hemorragias secundaras en el tronco enceflico que provocan la muerte.
RESPUESTAS DEL SISTEMA NERVIOSO A LA LESIN

El sistema nervioso presenta varias respuestas anatomopatolgicas a las lesiones, que no se dan en otros tejidos. La cromatlisis neuronal es una respuesta reparadora de las neuronas tras una lesin del axn. El cuerpo celular neuronal se hincha debido a la acumulacin de neurofilamentos y se produce una emigracin perifrica de la sustancia de Nissl, asociada a tumefaccin nuclear. La cromatlisis forma parte de la respuesta mediante la cual las neuronas pueden regenerar el axn seccionado (vase pg. 429). Fagocitosis. Tras la muerte celular, los tejidos daados son eliminados por las clulas microglales locales, con la ayuda de monocitos reclutados de la sangre. Estas clulas fagocticas se llenan de vacuolas por acumulacin de lpidos procedentes de las clulas muertas, y forman las llamadas clulas espumosas. Gliosis. Los astrocitos se activan y proliferan con el fin de realizar funciones metablicas para proteger a las neuronas. Tras la muerte celular y su eliminacin por fagocitos, las zonas lesionadas son ocupadas por una proliferacin de astrocitos, que forman una cicatriz glial. S la lesin es de gran
398
La herniacin de la amgdala cerebral se debe a lesiones expansivas en la fosa posterior. Se produce una herniacin de la parte inferior del cerebelo (amgdalas cerebelosas) hacia el agujero occipital, con compresin del bulbo raqudeo; este proceso se conoce tambin como cono de presin. Al comprimir el bulbo raqudeo produce parada respiratoria y muerte. Puede ser desencadenado por la realizacin de una puncin lumbar en una persona con una masa cerebral; la extraccin de LCR crea un gradiente de presin y se produce una rpida herniacin seguida de muerte. No debe llevarse a cabo nunca la puncin lumbar sin descartar antes la posibilidad de una lesin intracraneal expansiva.
La herniacin del cngulo (bajo la hoz del cerebro) se debe a una lesin en uno de los hemisferios cerebrales, que empuja a la circunvolucin del cngulo por debajo de la hoz del cerebro. Produce a menudo compresin de la arteria cerebral anterior, con infarto cerebral secundario. La herniacin dienceflica se debe a una tumefaccin difusa en ambos hemisferios cerebrales. Se produce una compresin de los ventrculos, con descenso de tlamo y mesencfalo a travs del hiato tentorial. Esto provoca rotura de vasos del mesencfalo, con hemorragia secundara.
Manifestaciones clnicas de la hipertensin intracraneal

Los pacientes con hipertensin intracraneal pueden desarrollar sntomas y signos secundarios a una lesin cerebral expansiva. En las lesiones lentamente expansivas tiene lugar una compensacin y los signos aparecen lentamente. En las lesiones rpidamente expansivas pueden aparecer signos y sntomas en unos minutos. Tambin puede haber vmitos, debido a que el desplazamiento del bulbo raqudeo estimula los centros del vmito; cefaleas, por estimulacin de terminaciones nerviosas nociceptivas en los vasos distendidos, y papiledema, por alteracin del flujo citoplasmtico axonal en los nervios pticos, a causa del aumento de presin del LCR en la vaina del nervio ptico. Si una lesin se expande con rapidez, existe riesgo de herniacin cerebral. Es frecuente observar
estrechamente al paciente de manera regular para detectar inmediatamente cualquier signo de lesin cerebral expansiva. Esto suele realizarse tras traumatismos con el fin de detectar la aparicin de una alteracin patolgica cerebral. Se vigilan las pupilas. La distensin del tercer nervio craneal en la herniacin transtentorial precoz produce una reaccin pupilar lenta frente a la luz. Una pupila fija y dilatada indica compresin del nervio y se observa en herniaciones ms avanzadas. Se vigila el nivel de consciencia. La compresin del tronco del encfalo provoca disminucin progresiva del nivel de consciencia. En fases avanzadas de hipertensin intracraneal aparecen bradicardia, hipertensin y edema de pulmn neurognico. Todo ello se ve slo en pacientes a punto de morir a causa de una masa cerebral.
399

ENFERMEDADES CEREBROVASCULARES
Las enfermedades cerebrovasculares son la tercera causa ms frecuente de muerte en los pases occidentales. El sntoma ms frecuente es un episodio repentino de dficit neurolgico denominado ictus y producido en la mayora de los casos por una hemorragia o un infarto cerebral. hipertensin o diabetes de larga evolucin. Los vasos presentan sustitucin de la muscular media por un material hialino, lo que debilita la pared y favorece las hemorragias intracerebrales. La disminucin del dimetro de la luz de los pequeos vasos tambin predispone a infartos cerebrales de tamao muy pequeo (infartos lacunares). El amiloide (vase cap. 23), derivado de la protena (A4), se deposita con frecuencia en los vasos cerebrales de los ancianos, donde produce la angiopata amiloide. Esto favorece hemorragias intracerebrales de distribucin perifrica en los hemisferios cerebrales; es la causa de un 10% de las hemorragias cerebrales en pacientes mayores de 70 aos.
Las malformaciones arteriovenosas predisponen a sufrir hemorragias intracraneales

Las malformaciones arteriovenosas (MAV) son anomalas del desarrollo de los vasos sanguneos (tanto arterias como venas) en las que se forman masas enmaraadas de vasos anormalmente frgiles. Son ms frecuentes en los hemisferios cerebrales, aunque pueden aparecer en otros lugares (incluida la mdula espinal). Macroscpicamente, las lesiones pueden afectar a las meninges, profundizar en el cerebro o presentar un patrn mixto. Su tamao es variable, aunque generalmente son de 34 cm de dimetro. Las lesiones estn irrigadas por varios vasos arteriales y poseen varios vasos de drenaje, lo que dificulta su extirpacin quirrgica. Clnicamente, las MAV originan epilepsia y otros signos neurolgicos focales. El principal problema consiste en que los vasos frgiles pueden sangrar, provocando una hemorragia intracraneal potencialmente letal. En el encfalo puede haber hemangiomas de tipo cavernoso o capilar. tambin
Los aneurismas saculares son el tipo ms frecuente de aneurisma en las arterias cerebrales
Los aneurismas saculados son pequeos aneurismas que aparecen en un 2% de la poblacin. Macroscpicamente forman abultamientos redondeados en las arterias cerebrales (fig. 19.2). Aunque pueden tener entre 0,2 y 3 cm de dimetro, la mayora son menores de 1 cm. Se localizan con frecuencia en las ramificaciones vasculares del polgono de Willis y a menudo son mltiples. Un 45% se forma en la regin de la arteria comunicante anterior. Un 30% se forma en la artera cerebral media al dividirse en la profundidad de la cisura de Silvio. Un 20% se forma en la regin de las arterias cartidas internas, generalmente en el origen de la arteria comunicante posterior. Un 5% se forma en otras zonas de la circulacin cerebral.
Los vasos sanguneos cerebrales pueden desarrollar ateroma, arteriolosclerosis y depsitos de amiloide
Las arterias cerebrales tienden a presentar los mismos procesos patolgicos generales que afectan a las arterias sistmicas. El ateroma afecta sobre todo a las arterias cerebrales principales. Generalmente es ms intenso en la arteria basilar que en los territorios vasculares cerebrales anterior y medio. Las principales complicaciones del ateroma son trombosis y formacin de aneurismas. El ateroma es especialmente importante en las arteras cerebrales extracraneales, es decir, la parte de las arterias cartidas y vertebrales situada en el cuello. Actualmente se considera que gran parte de los episodios isqumicos cerebrales se deben a alteraciones de los vasos extracraneales. La arteriolosclerosis afecta a los pequeos vasos que penetran en el encfalo y se debe a
Los aneurismas tienden a romperse, lo que ocasiona hemorragia subaracnoidea (vase pg. 404).
400

Las hemorragias y lesiones isqumicas secundarias a traumatismos sern estudiadas ms adelante en este mismo captulo (vanse pgs. 405 y 406).
ISQUEMIA E INFARTO CEREBRAL Hay cuatro tipos de ictus isqumico: de grandes vasos, de pequeos vasos, venosos y globales
Los cuatro tipos principales de ictus isqumico se clasifican segn la patogenia de la disminucin del flujo cerebral. Las enfermedades de grandes vasos producen infartos regionales. Los principales mecanismos son embolismo y trombosis en arterias cerebrales importantes, con nombre propio. Los infartos corresponden a los territorios de esas arterias y sus ramas principales. Las enfermedades de pequeos vasos producen microinfartos conocidos como infartos lacunares. Se deben a arteriolosclerosis favorecida por hipertensin y diabetes. Las principales localizaciones de este tipo de infarto son la protuberancia y la regin de los ganglios basales/cpsula interna. Los infartos venosos producen necrosis hemorrgica. Son secundarios a trombosis de uno de los senos venosos cerebrales principales y se asocian a causas que predisponen a la trombosis, como policitemia o deshidratacin. La isquemia global produce necrosis neuronal diseminada y puede originar necrosis cortical laminar. Se observa cuando se produce una reduccin del flujo sanguneo cerebral, por ejemplo, en caso de parada cardiorrespiratoria. Si el flujo sanguneo disminuye, pero no se paraliza (como en la hipotensin intensa), se produce infarto de las zonas fronterizas entre distintos campos de irrigacin arterial, a veces denominado infarto de la zona divisoria.
Los aneurismas saculados se deben a defectos del desarrollo de la lmina elstica interna del vaso. El estrs que suponen las ondas sistlicas produce una herniacin de la ntima, con formacin de un aneurisma. La hipertensin agrava este proceso, por lo que los aneurismas se asocian a coartacin artica y enfermedad renal poliqustica del adulto.
Menos frecuentes son los aneurismas aterosclerticos e infecciosos (micticos). Los aneurismas aterosclerticos son ms frecuentes en la artera basilar, donde tienden a ser fusiformes (fig. 19.3). Los aneurismas infecciosos (micticos) se forman en casos de endocarditis infecciosa, al inflamarse de forma aguda y dilatarse un pequeo segmento de la pared arterial como consecuencia de una infeccin bacteriana local a partir de un pequeo mbolo sptico.
El ictus es frecuente en la poblacin general

El ictus afecta a un 2 por 1000 de la poblacin general. Es un diagnstico clnico con varias causas patolgicas y se da sobre todo en la poblacin anciana. El diagnstico clnico de ictus se define como instauracin brusca de un dficit neurolgico focal no traumtico que produce la muerte o dura ms de 24 horas. Los trminos ictus leve y dficit neurolgico isqumico reversible (DNIR) se emplean cuando las manifestaciones clnicas desaparecen despus de un periodo de tiempo, establecido habitualmente en 7 das. Los accidentes isqumicos transitorios (AIT) se definen como episodios de dficit focal no traumtico de funciones cerebrales o visuales de menos de 24 horas de duracin. Las causas del ictus pueden dividirse en dos grupos principales: isqumicas (85%), secundarias a infarto cerebral; y hemorrgicas (15%), secundarias a hemorragia intracerebral y subaracnoidea.
Los infartos cerebrales regionales se deben a la oclusin de arterias cerebrales principales

Los infartos cerebrales regionales se deben a la oclusin de las principales arterias que riegan el encfalo. Las causas ms frecuentes tienen su origen fuera de la cavidad craneal, por ejemplo, mbolos procedentes de corazn, aorta o cartidas, y trombosis de arterias cartidas o vertebrales, favorecida por el ateroma. Los ictus en pacientes ms jvenes pueden deberse a causas menos frecuentes (vase el cuadro azul).
401

Los infartos cerebrales afectan al territorio correspondiente de las arteras ocluidas. Es difcil visualizar un infarto en las primeras 24 horas, ya que los cambios se limitan a tumefaccin focal y limite borroso entre sustancias gris y blanca, denominado infarto plido o anmico. Si se produce la lisis del trombo oclusivo, la zona infartada puede ser reperfundida por sangre, con produccin de un infarto hemorrgico (fig. 19.4). En una semana, la zona infartada se reblandece macroscpicamente y es infiltrada por macrfagos, que eliminan el tejido muerto. La proliferacin de los astrocitos alrededor de los bordes del infarto sustituye parcialmente al tejido muerto y generalmente est ya bien establecida en unas 2 semanas. Los infartos regionales de mayor tamao dejan siempre espacios qusticos llenos de lquido y rodeados por gliosis (fig. 19.5). Aunque se han descrito numerosos sndromes clnicos relacionados con la oclusin de distintas arterias, la distincin ms importante desde el punto de vista prctico est entre los que afectan al territorio carotdeo (lbulos frontal, temporal y parietal o ganglios basales/cpsula interna) y los que afectan al territorio vertebrobasilar (lbulo occipital, cerebelo o tronco del encfalo). Los infartos cerebrales grandes pueden producir la muerte por tumefaccin cerebral asociada, que provoca herniacin y compresin del tronco del encfalo. Los infartos en reas crticas, especialmente los del tronco del encfalo, pueden interferir con funciones vitales y provocar la muerte. La inmovilidad y los trastornos de la deglucin favorecen el desarrollo de neumona en muchos pacientes.
Mecanismo de lesin hipxica isqumica

La lesin hipxica e isqumica del encfalo provoca un aporte energtico insuficiente. Las reservas metablicas de las neuronas son pequeas, por lo que son extremadamente sensibles a la privacin energtica. Esta situacin se da en caso de: falta de oxigenacin sangunea, que ocurre en insuficiencia respiratoria grave, asfixia e intoxicacin por monxido de carbono; falta de flujo sanguneo, que puede ser focal (por oclusin de una arteria cerebral) o generalizada (en la parada cardiaca); e hipoglucemia intensa, que produce privacin energtica del encfalo, a pesar de un aporte adecuado de sangre y oxgeno. La falta de sustratos energticos produce muerte de neuronas, sin afectar a vasos ni clulas de sostn, que son resistentes. Las neuronas ms vulnerables son las clulas gigantes del hipocampo y las de la corteza cerebelosa (clulas de Purkinje). La paralizacin irreversible del flujo sanguneo produce infarto cerebral en el territorio irrigado por la arteria implicada. Esto afecta a todos los tipos celulares, incluidas clulas gliares y vasos. Un fenmeno importante en la lesin isqumica es la activacin de receptores de glutamato, que permite la entrada incontrolada de calcio a las neuronas, lo que provoca la muerte celular. Este concepto, denominado excitotoxicidad, parece ser el denominador comn de muchos tipos de muerte neuronal, incluida la que se produce en la epilepsia grave. El uso de frmacos que bloquean ciertos tipos de receptores de glutamato puede prevenir la muerte celular tras isquemia.
402

Ictus en pacientes ms jvenes
Las causas de ictus en pacientes ms jvenes son diferentes de las observadas en ancianos. El 40% se deben a hemorragia intracerebral no traumtica. Sus principales causas son hipertensin, aneurismas saculares, MAV y hemorragias tumorales. El abuso de cocana y herona tambin favorecen la hemorragia. El 20% de los casos presentan hemorragia subaracnoidea, habitualmente secundaria a la rotura de aneurismas saculares o malformaciones vasculares. El 40% de los casos presentan infarto cerebral. En el 30% de ellos no se logra dilucidar la causa. En el 70% restante se hallan causas diversas y a veces raras, como oclusin vascular (mbolos cardiognicos, aterosclerosis prematura, espasmos vasculitis, diseccin arterial), vasculares (asociados a migraa, drogas de abuso), tendencia trombtica (anticonceptivos orales y embarazo, alcohol y tabaco, anticuerpos antifosfolpidos) y trastornos hereditarios (ausencia congnita de inhibidores de la coagulacin). Parkinson y se denomina seudoparkinsonismo vascular. Los infartos lacunares se asocian tambin a degeneracin isqumica de la sustancia blanca, que es una causa importante de demencia. Dado que hipertensin y diabetes son factores de riesgo para cardiopata isqumica y ateroma, los infartos lacunares suelen coexistir con infartos regionales secundarios a enfermedad de los grandes vasos.
La necrosis laminar cortical se produce a causa de una falta de perfusin generalizada

El patrn de infarto observado tras una falta generalizada de flujo sanguneo u oxigenacin, como ocurre tras parada cardiaca, hipoglucemia intensa o intoxicacin por monxido de carbono, es una necrosis difusa de las neuronas de la corteza cerebral. Los cambios se manifiestan 24 horas despus de la recuperacin del episodio causal. Se produce una lesin diseminada de la corteza cerebral, con muerte de la mayora de las neuronas corticales. Con el tiempo, las neuronas muertas son fagocitadas y se produce una gliosis astroctica. Macroscpicamente, la corteza cerebral est atrofiada y la gran prdida de axones cerebrales hace que disminuya la sustancia blanca (fig. 19.7). Los pacientes que sobreviven a una necrosis laminar global suelen presentar lesin cerebral grave y permanecen en estado vegetativo, sin funciones corticales superiores. Grados menores de hipoxia o hipoperfusin cerebral provocan lesiones similares, limitadas a zonas especialmente vulnerables del hipocampo y de la corteza cerebelosa.
Los infartos lacunares se deben arteriolosclerosis de pequeos vasos
Los infartos lacunares son pequeas zonas de infarto, a menudo en forma de hendidura, de menos de 1 cm de dimetro mximo. Son un tipo importante de infarto cerebral, especialmente en pacientes con hipertensin y diabetes, y se deben a arteriolosclerosis hialina. Macroscpicamente suelen ser mltiples y aparecen en zonas irrigadas normalmente por ramas perforantes finas, como ganglios basales, cpsula interna, tlamo y protuberancia (fig. 19.6). Clnicamente, los infartos lacunares pueden ser asintomticos o provocar dficit neurolgicos muy restringidos, como monoparesia. Los infartos lacunares mltiples de los ganglios basales producen un sndrome de rigidez y marcha anormal, que recuerda superficialmente a la enfermedad de
Los infartos venosos se deben a trombosis de senos venosos

El infarto venoso es el tipo menos frecuente de infarto cerebral. Se produce por la oclusin de los senos venosos y de las venas corticales cerebrales por trombosis local.
403

Los factores predisponentes son deshidratacin (en nios), diseminacin de infecciones a partir de focos contiguos en la cabeza (seno nasal y odo medio) y trastornos que causan hipercoagulabilidad de la sangre, especialmente policitemia, anticonceptivos orales y embarazo. Macroscpicamente, el cerebro afectado presenta un infarto hemorrgico producido por congestin vascular. ventricular suelen ser mortales.
Las hemorragias subaracnoideas suelen deberse a la rotura de aneurismas saculares

Las hemorragias en el espacio subaracnoideo (entre aracnoides y piamadre) se denominan hemorragias subaracnoideas. Pueden causar ictus desde la adolescencia hasta la vejez, y representan un 5% de todos los casos. En la mayora de ellos, la causa de la hemorragia subaracnoidea es la rotura de un aneurisma sacular; otras causas menos frecuentes son la rotura de un hematoma intracerebral en el espacio subaracnoideo o la rotura de una malformacin vascular. Macroscpicamente se observa una capa de sangre sobre la superficie del espacio subaracnoideo (fig. 19.9). Por tanto, hay sangre en el lquido cefalorraqudeo (LCR), que puede detectarse mediante puncin lumbar. La hemorragia subaracnoidea provoca dos efectos. 1. 2. La sangre perivascular produce espasmo vascular, con isquemia cerebral diseminada y tumefaccin cerebral. Puede obstruir la reabsorcin de LCR y provocar una hidrocefalia aguda.
HEMORRAGIA ESPONTNEA
INTRACRANEAL
La hemorragia intracraneal espontnea representa un 15% de los ictus y se debe a hematomas intracerebrales y hemorragias subaracnoideas. Un patrn menos frecuente es la hemorragia petequial. Las hemorragias provocadas por traumatismos se estudian en una seccin posterior (vase pg. 406).
Los hematomas cerebrales se deben habitualmente a vasculopata hipertensiva

La causa ms frecuente de hemorragia cerebral es la vasculopata hipertensiva. La hipertensin prolongada produce arteriosclerosis y desarrollo de pequeos microaneurismas (aneurismas de CharcotBouchard), que predisponen a la rotura vascular con aparicin de hematomas. Las localizaciones ms frecuentes de hematomas intracerebrales hipertensivos son las zonas irrigadas por los vasos perforantes finos (ganglios basales, cpsula interna, tlamo, cerebelo y protuberancia). En pacientes mayores de 70 aos, el 10% de las hemorragias cerebrales se deben a la presencia de amiloide en las arterias cerebrales, formado por protena (A4) (vase pg. 416). Esto provoca hematomas en la periferia de los hemisferios cerebrales (hemorragias lobulares). Este tipo se asocia a un mejor pronstico clnico que las hemorragias profundas secundarias a hipertensin. Causas menos frecuentes de hematoma cerebral son hemorragias tumorales, rotura de malformaciones vasculares, vasculitis cerebral, hemorragias asociadas a trastornos de la coagulacin y hemorragias aso ciadas a leucemias. Macroscpicamente, los hematomas aparecen como un gran cogulo que comprime y lesiona el cerebro adyacente (fig. 19.8). Los hematomas grandes de ganglios basales o tlamo suelen abrirse al sistema ventricular. S el paciente sobrevive a la hemorragia, el hematoma es eliminado por clulas fagocticas y se produce una gliosis astroctica, con formacin de una cavidad teida de color pardo amarillento por la hemosiderina. Las hemorragias grandes que provocan hipertensin intracraneal y las que se abren al sistema
404

Alrededor del 30% de los pacientes mueren inmediatamente; otros, que presentan cefalea y signos de irritacin menngea, pueden ser intervenidos quirrgicamente para pinzar el aneurisma. En ausencia de intervencin quirrgica, un 30% de los pacientes sufren un nuevo sangrado durante el ao siguiente, la mayora antes de un mes de la primera hemorragia. Una complicacin a largo plazo es el desarrollo de hidrocefalia por obstruccin y fibrosis de las vas de drenaje del LCR. tumefaccin cerebral, hemorragia e hipoxia). Hay dos tipos principales de lesin enceflica primaria en los traumatismos romos: 1. Las contusiones enceflicas se producen cuando el encfalo se desplaza dentro de la cavidad craneal, de modo que algunas zonas enceflicas son aplastadas por el contacto violento con el crneo o las membranas de la duramadre. En general, esto ocurre en la zona del impacto (golpe) y en la zona diagonalmente opuesta (contragolpe). Las localizaciones ms frecuentes de este tipo de lesiones son la cara inferior de los lbulos frontales, los vrtices y caras inferiores de los lbulos temporales, los polos occipitales y el cerebelo. Las contusiones iniciales aparecen como hemorragias petequiales en la sustancia gris cortical y en la sustancia blanca. Tras unas horas, las contusiones se vuelven hemorrgicas, con tumefaccin cerebral intensa (fig. 19.10). Las contusiones graves pueden asociarse a hemorragia intracerebral, subaracnoidea y subdural extensas. Las contusiones se reparan por gliosis, que a menudo se asocia a depsitos pardos de hemosiderina (procedente de la hemorragia). 2. La lesin axonal difusa se debe a un efecto de cizalla sobre los axones por fuerzas de aceleracin/desaceleracin/torsin, que provoca grandes daos en algunas reas de sustancia blanca. Los pacientes que sobreviven a una lesin de este tipo suelen sufrir grandes discapacidades. La mayora de las alteraciones slo se observan en el estudio histolgico, con rotura de axones visible en forma de tumefaccin de los extremos rotos de las fibras nerviosas (bolas de retraccin axonal). Tambin pueden aparecer hemorragias petequiales en el cuerpo calloso y el tronco del encfalo, y su deteccin en esas zonas es til para reconocer la presencia de esta grave lesin. Las lesiones enceflicas secundarias se producen despus del impacto. Los traumatismos craneoenceflicos suelen asociarse a traumatismos amplios, que dificultan el mantenimiento de la oxigenacin sangunea y de la presin arterial. Por ello suelen complicarse con una lesin cerebral hipxica secundaria y edema cerebral.
La hemorragia petequial difusa del cerebro se debe a lesiones de pequeos vasos

La forma menos frecuente de hemorragia cerebral son las hemorragias petequiales mltiples diseminadas por todo el cerebro. Son de 1-2 mm de tamao y se concentran en la sustancia blanca. Se deben a enfermedades que destruyen las paredes de los pequeos vasos sanguneos cerebrales permiten la extravasacin de glbulos rojos. Los pacientes con este patrn anatomopatolgico tienden a presentar confusin y disminucin del nivel de consciencia, ms que signos neurolgicos focales. Las principales causas son encefalopata hipertensiva, embolismo graso, vasculitis de los pequeos vasos cerebrales (p. ej., poliarteritis), paludismo cerebral y leucoencefalitis hemorrgica aguda (vasculitis alrgica de los vasos cerebrales).
TRAUMATISMOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Los traumatismos craneoenceflicos son una de las causas ms frecuentes de incapacidad y muerte en varones jvenes, generalmente debidos a accidentes de trfico y cadas. Las lesiones se dividen en dos tipos: Los traumatismos romos (traumatismos craneoenceflicos cerrados) se deben a fuerzas de aceleracin/desaceleracin sobre la cabeza y a las consiguientes fuerzas de rotacin y en cizalla sobre el encfalo, que provocan el desplazamiento de ste dentro del crneo. Esto ocurre cuando la cabeza es impulsada violentamente hacia adelante o cuando un vehculo que circula a gran velocidad se detiene bruscamente (cabeza del motociclista al contactar con el asfalto). Es el tipo ms frecuente de traumatismo craneoenceflico en la clnica. Los traumatismos por proyectil (traumatismos craneoenceflicos abiertos> se deben a la penetracin en el crneo de un objeto externo, por ejemplo, una bala.
Las lesiones traumticas del encfalo pueden dividirse en dos grupos: primarias y secundarias
Las lesiones traumticas del encfalo pueden ser primarias (consecuencia inmediata del impacto) o secundarias (ms tardas, a consecuencia de
405

La rotura de vasos sanguneos por el traumatismo provoca cuatro tipos de hemorragia cerebral; hematoma intracerebral, por rotura de vasos dentro del parnquima cerebral; hemorragia subaracnoidea, por rotura de vasos adyacentes al espacio subaracnoideo; hemorragia subdural, por rotura de venas (comentada ms adelante), y hemorragia epidural, por rotura de vasos del crneo (comentada ms adelante). aparecer tras traumatismos craneoenceflicos de carcter grave y se asocian a otros tipos de lesin cerebral. Estos hematomas producen una rpida acumulacin de sangre, que provoca un deterioro neurolgico agudo debido a la hipertensin intracraneal. Los hematomas subdurales crnicos suelen producirse tras traumatismos mnimos y se dan sobre todo en pacientes muy jvenes (incluidas lesiones infantiles no accidentales) y en ancianos. La sangre se acumula lentamente a lo largo de das o semanas y es encapsulada por una membrana de tejido de granulacin fibrovascular. Adems de los efectos osmticos del cogulo sanguneo degenerativo, que absorbe LCR, el aumento de tamao del hematoma se debe a nuevos sangrados. No produce sntomas y signos clnicos evidentes hasta unas semanas despus de un traumatismo aparentemente trivial, momento en el que aparece hipertensin intracraneal. Macroscpicamente se observa un hematoma subdural en forma de cogulo gelatinoso (tipo agudo) o una capa organizada de cogulo licuado oscuro rodeado por membranas (tipo crnico), que empuja y comprime el cerebro subyacente, y tie de hemosiderina la cara externa de la aracnoides.
La hemorragia epidural se debe a la rotura de vasos que discurren por fuera de la duramadre
La hemorragia epidural produce un hematoma en el espacio epidural virtual, entre crneo y duramadre (fig. 19.11) y es casi siempre consecuencia de una fractura de crneo, que rompe una arteria o un seno venoso situado por fuera de la duramadre. El vaso implicado con mayor frecuencia es la arteria menngea media (asociada a fracturas del hueso temporal). El hematoma epidural aparece en forma de cogulo sanguneo gelatinoso por fuera de la duramadre. Esta acumulacin de sangre produce compresin cerebral y herniacin transtentorial. En muchos casos, la sangre arterial a gran presin se acumula con rapidez, y provoca una disminucin aguda del nivel de consciencia, con hipertensin intracraneal. En otros casos, la sangre se acumula a lo largo de unas horas y produce somnolencia progresiva tras un traumatismo craneoenceflico, que progresa a coma y muerte.
Los traumatismos de la mdula espinal son una causa frecuente de invalidez en varones jvenes
La mayor parte de las lesiones que se producen en la mdula espinal se dan en varones jvenes como consecuencia de accidentes de trfico, cadas y deportes. La lesin se debe generalmente a una fractura y luxacin de la columna vertebral, que comprime la mdula espinal al distorsionar el conducto vertebral (fig. 19.13). Las contusiones medulares leves producen alteraciones neurolgicas transitorias y recuperables. Las contusiones intensas lesionan tractos ascendentes y descendentes y producen necrosis neuronal en los segmentos afectados.
Algunos hematomas subdurales se deben a traumatismos craneoenceflicos leves y evolucionan de modo crnico
La hemorragia subdural produce un hematoma en el espacio subdural situado entre duramadre y aracnoides (fig. 19.12). Se debe a la rotura traumtica de vasos venosos que atraviesan el espacio subdural. Hay dos tipos. Los hematomas subdurales agudos suelen
406

Las consecuencias de la lesin medular dependen del nivel de afectacin; las lesiones cervicales ocasionan tetrapleja, mientras que las lesiones torcicas inferiores originan parapleja. Los msculos denervados se atrofian y provocan contracturas secundarias y deformidades de los miembros. La denervacin vesical produce problemas miccionales, estasis urinaria e infecciones recurrentes. Las lesiones penetrantes de la mdula espinal son poco frecuentes, pero se producen en apualamientos o disparos. Puede producirse una seccin completa de la mdula o una hemiseccin, que da lugar al sndrome de Brown-Squard. Adems de traumatismos, la mdula espinal y las races nerviosas pueden ser daadas por compresin no traumtica, cuyas causas principales se resumen en la figura 19.14. ms frecuente, denominado hidrocefalia no comunicante o hidrocefalia obstructiva, se debe a la obstruccin del paso de LCR de los ventrculos al espacio subaracnoideo. Un tipo menos frecuente es la hidrocefalia comunicante, en la que est alterada la reabsorcin de LCR en las vellosidades aracnoideas a lo largo de los senos venosos durales, generalmente a causa de una infeccin previa o una hemorragia en el espacio subaracnoideo. Entre las principales causas de hidrocefalia obstructiva est la hidrocefalia congnita, que afecta a 1:1000 nacimientos. Algunos casos presentan estenosis del acueducto de Silvio, otros una malformacin de Arnold-Chiari asociada (vase pg. 420) y otros se heredan en forma de rasgo asociado a X. El sistema ventricular puede ser obstruido por tumores, sobre todo por los localizados en tronco del encfalo, cerebelo o regin pineal, que obstruyen el acueducto cerebral o el IV ventrculo. La obstruccin cicatricial de los orificios de salida del LCR en la base del cerebro es una complicacin frecuente de meningitis y hemorragias subaracnoideas. hemorragias Las intracerebrales o subaracnoideas pueden obstruir las vas de drenaje del LCR. Macroscpicamente se observa una dilatacin de las cavidades ventriculares del cerebro por delante del punto de obstruccin (fig. 19.15).
Prolapso del disco intervertebral Osteofitos secundarios a espondilosis Enfermedad sea (reumatismo o Paget) Tumoracin o absceso extradural, o fibrosis menngea Tumoracin intradural (schwannoma, malformacin arteriovenosa, meningioma) Fig. 19.14 Causas de compresin de la mdula espinal.
HIDROCEFALIA
El exceso de LCR en la cavidad intracraneal se denomina hidrocefalia y la mayora de los casos se deben a obstruccin del flujo de LCR
El trmino de hidrocefalia se aplica a enfermedades en las que existe un aumento del volumen de LCR, con expansin de los ventrculos cerebrales. El tipo
Los efectos de la hidrocefalia dependen de la velocidad de instauracin de la enfermedad y de la edad del paciente.
En la hidrocefalia aguda, el aumento de tamao cerebral es rpido y puede producir la muerte a causa de una herniacin cerebral.
407

En la hidrocefalia crnica, los signos y sntomas aparecen lentamente y hay datos clnicos de hipertensin intracraneal. Cuando la hidrocefalia aparece en nios, antes de la fusin de los huesos craneales, se produce un aumento progresivo de la circunferencia ceflica. En adultos, en los que el crneo est rgidamente fusionado, la hidrocefalia prolongada produce adelgazamiento de la calota craneal. En ausencia de tratamiento, los casos prolongados provocan lesin axonal y gliosis de la sustancia blanca. En nios, esto provoca retraso mental, y en adultos puede hacer que se desarrolle una demencia, con trastornos de la marcha e incontinencia como sntomas ms destacados. El tratamiento de la hidrocefalia implica la colocacin de una derivacin permanente para drenar el LCR a la cavidad peritoneal. Esto origina otras complicaciones patolgicas, puesto que las derivaciones pueden obstruirse peridicamente y causar episodios agudos de hidrocefalia. Las derivaciones tambin pueden infectarse por microorganismos de escasa virulencia, apareciendo signos y sntomas de infeccin, adems de glomerulopatas inmunitarias. 1. Meningitis (inflamacin de las meninges). Se dividen en leptomeningitis (inflamacin centrada en el espacio subaracnoideo) y paquimeningitis (inflamacin centrada en la duramadre). Cerebritis y absceso cerebral (inflamacin focal del cerebro). Encefalitis (inflamacin difusa del cerebro) o mielitis (inflamacin difusa de la mdula espinal). Meningoencefalitis (combinacin de inflamacin difusa del cerebro y de las leptomeninges).
2. 3. 4.
LEPTOMENINGITIS
La leptomeningitis es una inflamacin centrada en el espacio subaracnoideo. Los grmenes infecciosos circulan y se propagan a travs del LCR. La infeccin inicial se debe casi siempre a invasin hematgena por los grmenes infecciosos, aunque tambin puede producirse mediante propagacin directa a partir de una infeccin de odo medio, mastoides, senos nasales y senos venosos durales. Las heridas penetrantes, incluidas las fracturas de crneo, tambin pueden predisponer a una leptomeningitis. Las leptomeningitis pueden dividirse en tres grupos: meningitis purulenta aguda, que se debe sobre todo a infeccin bacteriana; meningitis linfoctica, producida principalmente por infeccin viral, y meningitis crnica y granulomatosa, producidas por TB y microorganismos poco frecuentes (vase pg. 409).
SIRINGOMIELIA
Una siringa (syrinx = caa hueca) es una cavidad llena de liquido en la mdula espinal o el tronco del encfalo
Una siringa es una cavidad alargada y llena de lquido que se forma en la mdula espinal (siringomielia) o en el tronco del encfalo (siringobulbia) y comprime los tractos de sustancia blanca, produciendo alteraciones neurolgicas. La mayora de las cavidades siringomilicas son secundarias a traumatismos o isquemia, o se asocian a tumores de la mdula espinal. Con menor frecuencia puede tratarse de un fenmeno primario. Las cavidades siringomilicas son bastante ms frecuentes en la mdula espinal cervical y pueden extenderse a lo largo de muchos segmentos. Las manifestaciones clnicas de la siringomielia se deben a la compresin de tractos medulares y consisten en atrofia de los msculos intrnsecos de la mano, debilidad espstica de las piernas y prdida de sensibilidad termoalgsica, con preservacin de la tctil.
La meningitis purulenta aguda se debe casi siempre a una infeccin bacteriana

La meningitis purulenta aguda es una infeccin grave producida casi siempre por infeccin bacteriana. Los pacientes se encuentran muy enfermos y presentan claros signos de infeccin, de rigidez cervical y de fotofobia. El anlisis del LCR muestra un lquido turbio, con muchos neutrfilos polimorfonucleares y disminucin de la glucosa; pueden verse bacterias con tinciones especiales. Macroscpicamente, el espacio subaracnoideo contiene un exudado inflamatorio agudo cremoso rico en neutrfilos (fig. 19.16). La inflamacin grave produce trombosis secundaria de los vasos superficiales y lesiones cerebrales isqumicas. Si se trata pronto, la enfermedad puede curarse. No obstante, las complicaciones producidas por la organizacin del exudado inflamatorio pueden obstruir el drenaje del LCR y acabar produciendo una hidrocefalia.
INFECCIN DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

La infeccin del sistema nervioso central (SNC) es un problema clnico extremadamente frecuente, y puede ser causado por la mayora de los agentes infecciosos. Existen cuatro patrones inflamatorios, segn la localizacin primaria del proceso infeccioso:
408

Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum (sfilis), Cryptococcus neoformans y Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme). Macroscpicamente se observa un engrosamiento y una opacificacin de las leptomeninges, con engrosamiento y fibrosis marcados en casos avanzados. Histolgicamente se observa un infiltrado linfoctico y de clulas plasmticas en las meninges, con fibrosis. La causa de la meningitis crnica puede ser evidente al examinar la muestra. En la meningitis tuberculosa se observan granulomas caseosos y pueden visualizarse micobacterias con la tincin de Ziehl-Neelsen (ZN). En las infecciones criptoccicas suelen observarse claramente los hongos. La fibrosis y la inflamacin menngea tienen dos efectos principales, obstruyen el drenaje del LCR, con aparicin de hidrocefalia (vase pg. 407), y provocan infartos y parlisis de pares craneales y nervios raqudeos por lesin vascular.
Las principales causas de meningitis purulenta aguda varan segn la edad. En el recin nacido, los responsables son Escherichia coli, estreptococos y Listeria monocytogenes, y en nios las principales causas son Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis. Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae del tipo 3 se observan en el adulto, y en el anciano los principales grmenes causales son Streptococcus pneumoniae del tipo 3 y Listeria monocytogenes.
La paquimeningitis se produce habitualmente por extensin directa a partir de un foco craneal

La paquimeningitis es un tipo de inflamacin secundaria a una inflamacin centrada en la duramadre. En la mayora de los casos se debe a extensin directa a partir de un foco infeccioso en el crneo adyacente, por ejemplo, heridas penetrantes con fractura craneal, osteomielitis vertebral o craneal, o infecciones de odo medio, mastoides, senos nasales y senos venosos durales. Los principales grmenes causales son estreptococos y Staphylococcus aureus, aunque tambin pueden estar implicados grmenes gramnegativos y anaerobios. Una de las numerosas complicaciones de la paquimeningitis son los abscesos epidurales, que pueden producir septicemia, extenderse a leptomeningitis o comprimir el tejido nervioso. Otra complicacin es el empiema subdural con extensin de la infeccin al espacio subdural, que a menudo produce trombosis de los vasos venosos cerebrales.
La meningitis linfoctica suele estar causada por virus y es una enfermedad benigna y autolimitada
La meningitis linfoctica es una enfermedad autolimitada producida por varias infecciones virales. En la mayora de los casos, los pacientes sufren malestar general y meningismo, y deben ser estudiados para descartar la presencia de una meningitis bacteriana. Tpicamente, el LCR es claro y posee un nivel normal de glucosa, pero presenta un ligero aumento de protenas y un nmero elevado de clulas linfoides. La causa de la infeccin se establece mediante estudios virolgicos o serolgicos del LCR y la sangre. Las causas ms frecuentes son la infeccin por virus de la parotiditis, Coxsacke, ECHO, EpsteinBarr, virus de la coriomeningitis linfoctica y virus de la polio. En muchos casos no se detecta ningn microorganismo.
Las meningitis crnicas y granulomatosas son enfermedades inflamatorias graves que provocan fibrosis menngea y lesiones de los pares craneales
Las meningitis crnicas y granulomatosas producen inflamacin crnica productiva intensa y fibrosis. El LCR es tpicamente opalescente, con elevacin de protenas, disminucin de glucosa y aumento de linfocitos, con presencia de clulas plasmticas. Los principales microorganismos causales son
CEREBRITIS Y ABSCESO CEREBRAL La cerebritis y el absceso cerebral son ejemplos de infeccin focal grave del cerebro por una gran variedad de microorganismos
La inflamacin focal del parnquima cerebral, denominada cerebritis, ocasiona con frecuencia la formacin de un absceso cerebral. Estas inflamaciones surgen por cuatro mecanismos principales, que son los siguientes:
409

1. 2. 3. 4. Secundarias a meningitis y producidas por el mismo tipo de microorganismos. Por una extensin local de la sepsis del odo medio o de los senos mastoideos. Por va hematgena, especialmente asociada a endocarditis bacteriana, cardiopatas congnitas cianticas y bronquiectasias pulmonares. Traumatismos con lesin abierta del SNC.
ENCEFALITIS Y MIELITIS Encefalitis y mielitis son procesos inflamatorios difusos agudos que producen muerte neuronal y tumefaccin enceflica
La inflamacin difusa del encfalo (encefalitis) y la mdula (mielitis) puede ser causada por virus, rickettsias y ciertas bacterias (especialmente Listeria, Treponema y Borrelia). Los principales virus responsables de este tipo de infeccin son Herpes simplex, polio y rabia. Clnicamente, la inflamacin difusa produce alteraciones neurolgicas en forma de mielopata (signos motores y sensitivos) o encefalopata (confusin y disminucin de la consciencia). Macroscpicamente se observa hiperemia de las meninges, hemorragias petequiales en el encfalo y tumefaccin enceflica por edema. En algunos tipos, por ejemplo, la encefalitis por Herpes simplex, se produce una necrosis enceflica extensa. El resultado de la encefalitis y la mielitis es la muerte neuronal, con acumulacin perivascular de clulas linfoides y gliosis astroctica. Dependiendo de la causa, pueden observarse cuerpos de inclusin virales en las clulas. Por ejemplo, en la rabia aparecen cuerpos de Negr citoplsmicos y en la encefalitis herptica se observan cuerpos de inclusin nucleares.
Las zonas del cerebro afectadas por la cerebritis aparecen como zonas mal delimitadas de tumefaccin, con congestin y aspecto blando al corte, formadas por cerebro necrosado e infiltrado por neutrfilos. Un absceso es una cavidad redondeada, habitualmente de 1 a 2 cm de dimetro, llena de pus y limitada por gliosis y fibroblastos derivados del tejido adyacente a los vasos sanguneos (fig. 19.17). Algunas zonas del cerebro tienen mayor tendencia a desarrollar abscesos, segn su etiologa. Por ejemplo, las infecciones del odo medio producen abscesos en el lbulo temporal o el cerebelo, las infecciones de los senos nasales lo hacen en los lbulos frontales, la sepsis pulmonar crnica tiende a producir abscesos en los lbulos frontales, y los mbolos spticos tienden a hacerlo en los lbulos parietales. El estudio microbiolgico de los abscesos cerebrales descubre grmenes bacterianos mixtos, con frecuente presencia de bacterias anaerobias. La TB puede formar un absceso caseoso localizado denominado tuberculoma. Los abscesos cerebrales tambin pueden ser producidos por infecciones micticas, por ejemplo, Candida, Aspergillus y amebas, y algunos casos de cerebritis y absceso se deben a Toxoplasma, sobre todo en caso de inmunosupresin. A excepcin de la meningitis viral, todos los tipos de meningitis pueden desarrollar cerebritis o absceso cerebral. Si no se extirpan o drenan quirrgicamente, los abscesos pueden romperse y dar lugar a meningitis o ventriculitis.
ENFERMEDADES VIRALES DEL SISTEMA NERVIOSO

Existen cuatro tipos de enfermedad viral del sistema nervioso: Meningitis viral, caracterizada por el desarrollo de una meningitis linfoctica (vase pg. 409). Citlisis, que produce destruccin celular con encefalitis o mielitis. Es el tipo ms grave de afectacin viral, generalmente por Herpes simplex (fig. 19.18). Latente. El virus se integra en las clulas del husped, y puede reactivarse en forma de infeccin citoltica. Esto es extremadamente frecuente en el herpes zoster. Persistente. Degeneracin lenta y destruccin de tejidos neuronales secundaria a una infeccin viral que no ha podido ser eliminada por la respuesta inmunolgica, por ejemplo, infeccin por el virus del sarampin causante de panencefalitis esclerosante subaguda. Las principales infecciones virales del SNC se resumen en la figura 19.19. Adems, las infecciones parenquimatosas difusas producen cefaleas, somnolencia y, en casos graves, coma. Aparte de la infeccin directa, la infeccin viral sistmica puede favorecer la desmielinizacin inmunolgica o la vasculitis del sistema nervioso.
410
Virus Herpes zoster Herpes (VHS) VIH-1 Poliovirus Citomegalovirus
Notas Causa zoster en dermatomas de nervios perifricos a partir de una infeccin latente de las clulas ganglionares de las races dorsales. Produce vasculitis del SNC.
simple El VHS-I produce encefalitis necrotizante de los lbulos temporales (fig. 19.18). El VSH-II produce meningitis y encefalitis necrotizante neonatal. El virus causante del SIDA produce encefalitis VIH y mielopata VIH de la mdula espinal (vase pg. 412). Es un picorna enterovirus. La mayora de las infecciones son subclnicas. Puede producir meningitis linfoctica o poliomielitis paraltica con muerte de neuronas motoras. Produce encefalitis en pacientes inmunosuprimidos, por ejemplo, con SIDA. Tambin produce infeccin congnita intrauterina del SNC, donde provoca microcefalia y calcificaciones cerebrales. Produce infeccin enceflica intrauterina y causa microcefalia. Produce paraparesia espstica tropical, un tipo de desmielinizacin de la mdula espinal. Rabdovirus transmitido por mordeduras de animales, que emigra por los nervios perifricos hasta el SNC, donde causa meningoencefalitis grave, con una elevada tase de fallecimientos. Se observan cuerpos de inclusin de Negri en las clulas nerviosas. Produce panencefalitis esclerosante subaguda en la infancia, caracterizada por muerte neuronal y gliosis. Es un papovavirus que produce leucoencefalopata multifocal progresiva (tocos mltiples de desmielinizacin en pacientes inmunosuprimidos). por Sus huspedes son vertebrados y sus vectores son mosquitos. Producen encefalitis epidmica con elevada mortalidad (encefalitis equina occidental y oriental, encefalitis venezolana, encefalitis japonesa B y encefalitis del valle de Murria).
Rubola HTLV-1 Virus de la rabia
Sarampin Virus JC Infecciones arbovirus
Fig. 19.19 Principales infecciones virales del SNC.
El SIDA afecta con frecuencia al sistema nervioso

Una de las causas ms frecuentes de infeccin viral del sistema nervioso es el VIH. El VIH no slo afecta directamente a encfalo y mdula espinal, sino que tambin predispone a muchas complicaciones causadas por la inmunosupresin. El complejo de demencia y SIDA (complejo cognitivo/motor del VIH) es un sndrome clnico con elementos de afectacin intelectual y del comportamiento, y alteraciones motoras. Se han
descrito diversos cuadros patolgicos que originan este sndrome clnico. Se observa una meningitis linfoctica en los pacientes en el momento de la seroconversin, en ausencia de grmenes patgenos oportunistas demostrables. La encefalitis por VIH es un proceso multifocal caracterizado por focos inflamatorios con clulas gigantes multinucleares, especialmente en la sustancia blanca, ganglios basales y tronco del encfalo.
411

La leucoencefalitis por VIH se caracteriza por prdida de mielina, gliosis, macrfagos fagocticos y clulas multinucleares diseminadas en la sustancia blanca. El infiltrado inflamatorio es escaso o nulo. Se denomina polidistrofia difusa a una prdida neuronal, con activacin microglial y gliosis de la sustancia gris del SNC. Se denomina mielopata vascular a una vacuolizacin de las vainas de mielina, con prdida de mielina en la mdula espinal. La vasculitis cerebral es ms acusada en la afeccin enceflica por VIH en nios. Clnicamente, los pacientes con casos leves de alteracin cognitiva y retardo motor presentan mielina plida y gliosis, correspondientes a una leucoencefalopata por VTH, mientras que aquellos con alteracin cognitiva y retardo motor intensos tienden a presentar encefalitis por VIH. Los pacientes con signos clnicos de afectacin de la mdula espinal presentan mielopata vacuolar. La atrofia cerebral observada a menudo con tcnicas de imagen se relaciona con la prdida neuronal y la polidistrofia difusa. La inmunosupresin inducida por el SIDA predispone a sufrir varias infecciones oportunistas del SNC, sobre todo por micobacterias atpicas, meningitis criptoccica, citomegalovirus (CMV) (encefalitis nodular microglial es el patrn de inflamacin cortical por CMV), encefalitis por herpes zoster, toxoplasmosis, leucoencefalopata multifocal progresiva por papovavirus e infecciones por Candida y Aspergillus. Los pacientes con SIDA corren el riesgo de desarrollar linfomas cerebrales primarios (vase pg. 427). virus lentos.
Aunque la mayora de los casos humanos son espordicos, algunos se han producido tras trasplantes de tejidos a partir de una persona afectada, as como por administracin de hormona del crecimiento procedente de cadveres. Una enfermedad idntica y transmisible es producida por mutaciones hereditarias del gen que codifica la protena prion en el hombre (sndrome de Gerstmann-Straussler, que produce casos familiares de ataxia y demencia).
INFECCIONES MICTICAS DEL SNC Las micosis del sistema nervioso suelen afectar a pacientes inmunosuprimidos
La infeccin del sistema nervioso por hongos es frecuente en pacientes inmunosuprimidos (habitualmente, tras trasplantes de rganos o quimioterapia antitumoral, o en infecciones por VIH y SIDA). La candidiasis produce pequeos abscesos cerebrales mltiples en el SNC, generalmente secundarios a septicemia originada en una infeccin por Candida en otra localizacin. Aspergillus es otro organismo que afecta al cerebro mediante diseminacin hematgena, generalmente a partir de focos primarios pulmonares, y forma abscesos micticos. Las ficomicosis (mucormicosis, zygomicosis) infectan el cerebro por extensin local a partir de una infeccin primaria de los senos paranasales. Los hongos invaden habitualmente a lo largo de los vasos y producen trombosis vasculares e infartos cerebrales. La criptococosis es causada por un tipo de levadura que ocasiona generalmente una meningitis mictica en pacientes inmunosuprimidos, aunque tambin puede afectar a pacientes con sistema inmunolgico normal.
Las encefalopatas espongiformes son producidas por agentes monoproteicos no convencionales y pueden ser genticas y transmisibles
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob es un trastorno raro del sistema nervioso. Se caracteriza por la acumulacin de una protena normal de la membrana celular modificada, denominada protena prion (PrP). No se conoce el mecanismo de esta modificacin. La enfermedad se asocia con demencia rpidamente progresiva en los seres humanos, con vacuolizacin histolgica del cerebro, conocida como encefalopata espongiforme (fig. 19.20). Es similar al kuru humano, al scrapie de las ovejas y a la encefalopata espongiforme bovina de las vacas, en las que tambin se acumula PrP. Se crey que estas enfermedades se deban a un virus de incubacin prolongada, por lo que se les llamaba infecciones por
412

ENFERMEDADES PARASITARIAS DEL SISTEMA NERVIOSO Las infecciones parasitarias del sistema nervioso por protozoos y metazoos est aumentando en los pases occidentales
La infeccin del sistema nervioso por protozoos era poco frecuente en los pases occidentales, pero su frecuencia est aumentando debido a los viajes internacionales y al aumento de sensibilidad en pacientes inmunosuprimidos. Toxoplasma puede producir una infeccin congnita que provoca hidrocefalia y calcificaciones cerebrales. Ahora es, adems, una enfermedad frecuente en pacientes con SIDA, en los que produce cerebritis y abscesos cerebrales. En todo el mundo, la enfermedad protozoaria que con mayor frecuencia afecta al cerebro es el paludismo (especialmente, la infeccin por Plasmodium falciparum), que causa trombosis vasculares con hemorragias petequiales (paludismo cerebral). La tripanosomiasis puede producir encefalomielitis en casos agudos. Entamoeba histolytica puede producir abscesos amebianos por diseminacin a partir del intestino, mientras que la meningitis es causada por amebas normalmente no parasitarias, como Naegleria, adquiridas habitualmente al nadar en aguas contaminadas en pases clidos. Los dos principales parsitos metazoarios que infectan el cerebro son Echinococcus granulosus (productor de la hidatidosis) y la forma larvaria de la tena del cerdo, Tenia solium (causante de la cisticercosis). aparecer en los hemisferios cerebrales, aunque son ms frecuentes en el cerebelo. El tratamiento con antibiticos suele ser ineficaz, por lo que es necesario extirparlos quirrgicamente.
ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES
Los trastornos desmielinizantes son un grupo de enfermedades cuya principal manifestacin es una lesin de la mielina del SNC. La mielina puede desaparecer tambin en muchas enfermedades con prdida axonal, pero este tipo de prdida secundara de mielina no se considera que forme parte del grupo de las enfermedades desmielinizantes. La enfermedad ms importante causante de desmielinizacin es la esclerosis mltiple.
La esclerosis mltiple es una enfermedad inmunolgica de causa desconocida

La esclerosis mltiple (EM) es una enfermedad con episodios recurrentes de desmielinizacin por un mecanismo inmunolgico en el SNC. La prdida de la mielina altera la funcin axonal y produce disfuncin neurolgica. Las lesiones de la EM afectan a encfalo y mdula espinal. Las zonas de desmielinizacin se denominan placas y se visualizan mejor en los ngulos de los ventrculos laterales, en los pednculos cerebrales y en el tronco del encfalo, aunque pueden aparecer en cualquier lugar del SNC. Las zonas de desmielinizacin reciente son reas granulares reblandecidas, de color asalmonado, en la sustancia blanca. Histolgicamente se observa prdida de mielina acompaada de agregados linfocitarios alrededor de los pequeos vasos. En la lesin entran macrfagos que fagocitan la mielina lesionada, acumulan lpidos y forman clulas espumosas. Los astrocitos que rodean el borde de la placa aumentan de tamao. Las zonas antiguas de prdida de mielina son de color rosa grisceo, gelatinosas y firmes (fig. 19.21). Estas placas inactivas, a veces llamadas placas curadas, presentan prdida de mielina y muy pocas clulas inflamatorias, y estn ocupadas por astrocitos. Aunque la mayora de los axones que cruzan una placa estn bastante preservados, se observa claramente que se pierde una pequea parte de los mismos. La mayora de los pacientes que desarrollan EM tienen entre 20 y 40 aos. Los sntomas clnicos iniciales ms frecuentes son debilidad de miembros, visin borrosa, incoordinacin y sensibilidad anormal.
TUBERCULOSIS CEREBRAL La infeccin del sistema nervioso por la TB puede producir meningitis o abscesos
La infeccin del SNC por Mycobacterium tuberculosis se produce mediante diseminacin hematgena a partir de una zona de infeccin primaria, generalmente pulmonar. Hay dos tipos principales de infeccin. La meningitis se caracteriza por numerosos granulomas en las leptomeninges, con sntomas de meningitis crnica (vase pg. 409). La infeccin es ms intensa en la zona de la base del encfalo y, a pesar del tratamiento, es frecuente la fibrosis menngea, que provoca hidrocefalia. Los abscesos tuberculosos (tuberculomas) se forman al infectarse el parnquima cerebral. Los tuberculomas son normalmente masas firmes y lobuladas de inflamacin granulomatosa con necrosis caseosa central, de hasta varios centmetros de dimetro y encapsuladas por un tejido fibroso. Pueden
413

Las leucodistrofias son errores congnitos del metabolismo con formacin, o metabolismo anormal, de la mielina; a veces se la denomina desmielinizacin. Las principales son la leucodistrofia metacromtica, secundaria a deficiencia de aril sulfatasa A y la adrenoleucodistrofia producida por defectos metablicos del metabolismo peroxisomal de los cidos grasos dc cadenas largas. La enfermedad de Binswanger se debe a una lesin isqumica de la mielina a consecuencia de una arteriolosclerosis cerebral diseminada. Se produce una prdida de mielina hemisfrica, que origina un deterioro cognitivo. leucoencefalopata multifocal La progresiva es causada por papovavirus en pacientes inmunosuprimidos (vase pg. 411).
El pronstico es muy variable. Algunos pacientes presentan una forma benigna de la enfermedad y desarrollan menos incapacidades y pocos episodios de desmielinizacin. Otros presentan episodios repetidos y frecuentes de prdida de mielina y progresan de tal modo que, en las fases avanzadas de la enfermedad, sufren ceguera, parapleja e incontinencia, con alteracin cognitiva por prdida de sustancia blanca hemisfrica.
Diagnstico de la EM
El diagnstico de la EM se basa en la clnica y en la exclusin de otras causas de lesin neurolgica focal. Hay varas tcnicas diagnsticas especialmente tiles. La electrofisiologa muestra prolongacin del tiempo de conduccin en los tractos del SNC, y se mide por el aumento del tiempo de latencia de las respuestas evocadas visuales y auditivas. La imagen de resonancia magntica puede demostrar reas de desmielinizacin de pequeo tamao en encfalo y mdula espinal, especialmente si se usa contraste de gadolinio. El estudio del LCR suele mostrar aumento del nmero de linfocitos y un ligero aumento de las protenas, con nivel de glucosa normal. Puede reconocerse la activacin del sistema inmunolgico en el LCR por la presencia de bandas oligoclonales de inmunoglobulinas en la electroforesis del LCR.
Etiologa y patogenia de la EM
La incidencia mxima de la EM se encuentra entre los 20 y los 40 aos, con un ligero predominio femenino. Se han elaborado muchas teoras para explicar la enfermedad, pero su etiologa sigue siendo desconocido. Aunque se ha postulado una infeccin viral, no se ha logrado detectar ni implicar en la enfermedad a ningn virus. Los mecanismos inmunolgicos son fundamentales en su patogenia; en las reas de desmielinizacin existe una respuesta inmunolgica activa, aunque de causa desconocida. Se ha demostrado una asociacin con ciertos antgenos del HLA (HLADR2). Es probable que la enfermedad sea el resultado de una susceptibilidad gentica, que favorece la elaboracin de una respuesta inmunolgica inadecuada frente a infecciones virales. En la zona con placas activas, las clulas microgliales expresan ms de lo habitual antgenos mayores de histocompatibilidad de Clase II, lo que sugiere una activacin inmunolgica. Las lesiones estn filtradas por clulas T, clulas B y macrfagos, lo que tambin indica una activacin inmunolgica. Se estn llevando a cabo ensayos teraputicos con citoquinas que modulan este tipo de respuesta.
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
Las enfermedades neurodegenerativas son trastornos frecuentes, en los que se produce una degeneracin de grupos especficos de neuronas o reas cerebrales, con aparicin de sndromes clnicos caractersticos. La incidencia de estas enfermedades aumenta con la edad, especialmente a partir de los 65 aos, y cada vez son ms las que se consideran familiares. Los principales sndromes clnicos producidos por enfermedades neurodegenerativas son demencias con deterioro cognitivo, trastornos del movimiento (sobre todo defectos de los sistemas cerebeloso y extra-piramidal), debilidad motora e insuficiencia autonmica.
La prdida de mielina es secundaria a varias enfermedades

La desmielinizacin es una manifestacin importante de varas enfermedades.
414

La enfermedad de la neurona motora (esclerosis lateral amiotrfica) produce parlisis, secundaria a la muerte de neuronas motoras de corteza, tronco del encfalo y mdula espinal.
La enfermedad de la neurona motora es un trastorno neurodegenerativo progresivo. Afecta sobre todo a pacientes de edad avanzada y a un pequeo nmero de edad adulta media. Su inicio tpico es la aparicin de paresia en un miembro, que posteriormente progresa a parlisis intensa, acompaada de alteraciones de la deglucin y la respiracin; la muerte acaece en 2-3 aos. Su causa es desconocida. Los diversos subtipos dependen de la afectacin de diferentes grupos de neuronas motoras: El patrn ms frecuente es el de la esclerosis lateral amiotrfica, con prdida de neuronas motoras corticales y de la mdula espinal y el tronco del encfalo. Tambin es frecuente la parlisis bulbar progresiva, con prdida de neuronas motoras del tronco del encfalo. La atrofia muscular progresiva es poco frecuente y afecta slo a las neuronas motoras inferiores. La esclerosis lateral primaria es rara y muestra prdida de neuronas slo en la corteza motora. mediante la administracin de frmacos que corrigen el desequilibrio de los neurotransmisores, por ejemplo, 1-dopa. La evolucin natural de la enfermedad hace que el paciente desarrolle un fallo de la respuesta al tratamiento, producindose la muerte por debilidad y desnutricin.
Se produce una prdida de neuronas motoras en corteza, tronco del encfalo y mdula espinal, ms gliosis, con degeneracin secundaria de los tractos motores. En las neuronas supervivientes se hallan cuerpos de inclusin que contienen la protena ubicuitina.
La enfermedad de Parkinson se debe a una prdida de neuronas en la sustancia negra

La enfermedad de Parkinson es un trastorno del movimiento que afecta principalmente a personas mayores de 45 aos. Se caracteriza clnicamente por alteraciones del movimiento con rigidez, lentitud en los movimientos voluntarios (bradicinesia) y temblor de reposo. La gravedad de la enfermedad depende de la prdida de las clulas nerviosas de la sustancia negra mesenceflica que contienen neuromelanina; estas clulas producen normalmente dopamina y su prdida disminuye la cantidad de dopamina en los ganglios basales. Macroscpicamente se observa una hipopigmentacin de la sustancia negra, debido a la muerte de las clulas dopaminrgicas que contienen melanina (fig. 19.22). Las clulas supervivientes de la sustancia negra contienen inclusiones esfricas denominadas cuerpos de Lewy (fig. 19.23). La causa de la enfermedad de Parkinson es desconocida. Puede tratarse sintomticamente
La enfermedad de Huntington es una enfermedad autosmica dominante que causa corea y demencia
La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa que provoca movimientos coreiformes y demencia, con inicio en la edad adulta media. Es un trastorno autosmico dominante con una prevalencia de aproximadamente 1 por 20000; el gen se ha localizado en el brazo corte del cromosoma 4 (vase el cuadro rosa de la pgina siguiente). Macroscpicamente se observa atrofia del ncleo caudado y el putamen, secundara a prdida celular y gliosis (fig. 19.24). Mediciones precisas han demostrado una ligera prdida de neuronas en la corteza cerebral.
415

La historia natural de esta enfermedad es un deterioro cognitivo progresivo, con aumento en intensidad del trastorno motor. Los pacientes mueren a causa de su grave incapacidad mental y fsica. (causante de dispraxia y disfasia) y, con frecuencia, trastornos afectivos. Al progresar la enfermedad con los aos, los pacientes quedan inmovilizados y caqucticos', y a menudo fallecen a consecuencia de una neumona. La causa de la enfermedad es desconocida, aunque existen casos familiares bien definidos, que estn ayudando mucho a localizar los defectos genticos especficos que provocan la enfermedad (vase el cuadro rosa de pg. 417). En la enfermedad de Alzheimer, el cerebro es ms pequeo de lo normal y su peso es menor, con atrofia de las circunvoluciones y agrandamiento de los surcos en los hemisferios cerebrales (fig. 19.25). La atrofia es ms evidente en el lbulo temporal, especialmente en la circunvolucin parahipocampal, pero tambin en las regiones frontal y parietal. El lbulo occipital y la corteza motora no suelen estar tan afectados. Histolgicamente se observan varias alteraciones en la enfermedad de Alzheimer. Se deposita amiloide, formado por protena (A), en la corteza cerebral en forma de depsitos esfricos denominados placas seniles (fig. 19.26b). En las neuronas corticales se forman inclusiones intraneuronales compuestas por haces de filamentos anormales denominadas ovillos neurofibrilares (fig. 19.26b). Los ovillos, que suelen tener forma de llama y ocupan gran parte del citoplasma neuronal, estn formados por una protena formadora de microtbulos llamada protena Tau. Las prolongaciones dc las neuronas corticales estn retorcidas y dilatadas (hilos de neurpilo) debido a la acumulacin de los mismos filamentos que forman los ovillos. En la corteza se observa prdida neuronal (50%), especialmente en pacientes de edad inferior a 80 aos. El amiloide se deposita a menudo en las arterias cerebrales y produce una angipata amiloide.
Gentica molecular de la enfermedad de Huntington

El gen de la enfermedad de Huntington se localiza en el cromosoma 4. La causa de la enfermedad es un trinucletico (CAG) anormalmente largo que se repite en tndem. Los individuos normales poseen entre 9 y 34 repeticiones, mientras que los pacientes con enfermedad de Huntington presentan unas 70 repeticiones. La protena producida por el gen, que se ha denominado huntingtina, se expresa en muchos tejidos, pero no presenta homologa con otras protenas; su funcin es, hasta ahora, desconocida. La edad de instauracin de la enfermedad depende de la longitud de la secuencia de repeticin; los pacientes con secuencias largas la desarrollan antes. Con el paso del gen a travs de generaciones, la longitud de la secuencia aumenta, por lo que la edad de presentacin es cada vez menor, fenmeno denominado anticipacin. Actualmente, al haberse identificado el gen, es posible realizar un consejo gentico preciso, con todas sus implicaciones ticas y sociales.
La enfermedad de Alzheimer es la causa ms frecuente de demencia

La enfermedad de Alzheimer es la ms frecuente de las enfermedades neurodegenerativas y la primera causa de demencia. Clnicamente, los pacientes desarrollan falta de memoria progresiva, degeneracin de la corteza de asociacin temporal y parietal
416
Todos estos cambios pueden hallarse en menor cantidad o con distribucin ms limitada en los cerebros de ancianos normales. El diagnstico de enfermedad de Alzheimer se basa en la presencia de lesiones ms densas en un paciente con demencia clnica.
El anlisis neuroqumico de cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer ha mostrado alteraciones generalizadas de los neurotransmisores, especialmente disminucin de acetilcolina cerebral. Se estn ensayando protocolos teraputicos que favorecen la transmisin colinrgica para comprobar si mejoran la enfermedad. inicio precoz de la enfermedad de Alzheimer familiar y, por tanto, de slo una minscula parte del total de casos de enfermedad de Alzheimer. La presencia de apolipoprotenas apoE4, un tipo de apolipoprotena normal, parece explicar la relacin de la enfermedad de Alzheimer con el cromosoma 19. ApoE4 predispone al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer familiar de inicio tardo. Se cree que en el 3% de la poblacin que es homocigota para esta apolipoprotena, el riesgo de desarrollo de la enfermedad de Alzheimer es del 90%, mientras que en la poblacin heterocigota el 25% presenta alto riesgo. Es probable que esto explique la tendencia a desarrollar la enfermedad en la mayora de los casos aunque no se conoce todava por qu mecanismo. Se esta buscando insistentemente el gen responsable de la relacin con el cromosoma 14. Los estudios moleculares detallados sobre el metabolismo de las protenas de los ovillos, principalmente la protena Tau formadora de microtbulos, no han permitido hasta ahora conocer la causa de su formacin.
Patogenia molecular de la enfermedad de Alzheimer

Es posible dividir los casos de Alzheimer en cuatro grupos clnicos, que estn comenzando a asociarse a anomalas genticas moleculares ligadas a genes en los cromosomas 21, 19 y 14. Inicio tardo espordico (el ms frecuente) Inicio tardo familiar (poco frecuente) Inicio precoz familiar (raro) Asociado al sndrome de Down
El anlisis molecular del amiloide de la enfermedad de Alzheimer indica que procede de una protena normal de la membrana celular de funcin desconocida, conocida en el cromosoma 21 y denominada protena precursora de Alzheimer o APP. Alteraciones de esta protena explican algunos casos de enfermedad familiar de inicio precoz, as como de asociacin de enfermedad de Alzheimer con sndrome de Down (trisonoma 21). La protena hallada en el amiloide es un fragmento de la APP, denominada protena o protena A. La mutacin del gen APP explica menos de 5% de los raros casos de
La demencia puede asociarse a parkinsonismo o degeneracin del lbulo frontal

La demencia de cuerpos de Lewy es la segunda causa ms frecuente de demencia y presenta rasgos clnicos que se solapan con los de la enfermedad de Alzheimer y de Parkinson. Los pacientes sufren una
demencia cortical similar a la de la enfermedad de Alzheimer, pero presentan tambin signos leves de rigidez y bradicinesia (movimientos lentos). Los cuerpos de Lewy son las inclusiones neuronales tpicas de la enfermedad de Parkinson y aparecen en sustancia negra y corteza cerebral.
417

Las demencias frontales representan un 10% de los casos de demencia y se caracterizan por el desarrollo de alteraciones funcionales del lbulo frontal, con dficit de memoria combinado con un sndrome de desinhibicin y mutismo. Macroscpicamente se observa atrofia de los lbulos frontal y temporal, y el estudio histolgico muestra prdida neuronal y, en algunos subtipos, inclusiones neuronales. La importancia de las demencias frontales es que muchos casos son autosmicos dominantes de inicio tardo, provocados por genes hasta ahora desconocidos. hipotensin es la prdida de neuronas del cordn intermediolateral de la mdula espinal torcica.
ENFERMEDADES TXICAS Y METABLICAS

Los trastornos metablicos y txicos del sistema nervioso son causa frecuente de enfermedad neurolgica
Varias enfermedades importantes del SNC son de etiologa metablica o txica, lo que refleja la vulnerabilidad del sistema nervioso. Las principales causas son avitaminosis, insuficiencia heptica, intoxicacin por monxido de carbono y alcoholismo. Varias avitaminosis se asocian a lesiones del sistema nervioso. La deficiencia de vitamina B1 (tiamina) produce encefalopata de Wernicke. La de vitamina B12 suele asociarse a anemia perniciosa (vase pg. 287). En el sistema nervioso produce una degeneracin de los cordones laterales y posteriores de la mdula espinal, que se denomina degeneracin combinada subaguda de la mdula espinal, y produce parestesias, ataxia y alteraciones sensitivas. La encefalopata heptica es un sndrome clnico que se da en pacientes con insuficiencia heptica intensa. Los pacientes presentan disminucin de la consciencia, que puede progresar a coma. La enfermedad se cree debida a la presencia de sustancias neurotransmisoras excitadoras en la sangre, no destoxificadas por el hgado. La intoxicacin por monxido de carbono suele ser accidental (generalmente por instalaciones de calefaccin estropeadas) o por intentos de suicidio. En pacientes que sobreviven a la intoxicacin aguda y son reanimados puede producirse una lesin cerebral tarda, cuyos signos aparecen 24-36 horas despus de la exposicin al monxido de carbono. Se produce necrosis del globo plido, desmielinizacin de la sustancia blanca hemisfrica y, con frecuencia, necrosis laminar cortical difusa (vase pg. 403).
Las atrofias de sistemas neuronales son enfermedades neurodegenerativas que afectan a varios grupos neuronales
Varias enfermedades neurodegenerativas poco frecuentes presentan prdida de neuronas en varios ncleos de cerebro, tronco del encfalo, cerebelo y mdula espinal. Sus nombres hacen referencia al tipo de afectacin presente. Hay un gran nmero de estos sndromes, cada uno con causa gentica y anatomopatolgica diferente. Clnicamente, los pacientes presentan sntomas y signos relacionados con los grupos de neuronas afectados, como rigidez, corea, deterioro cognitivo y paresia. Entre los principales tipos de atrofia degeneraciones multisistmica estn las espinocerebelosas, un grupo de enfermedades familiares con varios patrones de herencia, que se caracterizan por prdida de neuronas corticales cerebelosas y degeneracin de tractos de la mdula espinal. La ms conocida es la ataxia de Friedreich, una ataxia cerebelosa espstica con degeneracin de los cordones posteriores y de los tractos corticoespinales y espinocerebelosos. Las atrofias corticales cerebelosas son enfermedades familiares en las cuales la principal alteracin es una prdida de clulas de Purkinje de la corteza cerebelosa, con menor afectacin de otros grupos neuronales. Los pacientes presentan ataxia cerebelosa, generalmente en la tercera dcada de la vida. Las atrofias olivopontocerebelosas son enfermedades familiares, muchas de ellas autosmicas dominantes. Los pacientes presentan una marcada ataxia cerebelosa, rigidez extrapiramidal y paresia bulbar, producidas por la prdida de neuronas de corteza cerebelosa, sustancia negra y protuberancia, respectivamente. En muchos casos se observan inclusiones en las clulas gliales. La hipotensin ortosttica idioptica (sndrome de Shy-Drager) es un trastorno dominado por la presencia de hipotensin ostosttica. Puede aparecer aislado o, con mayor frecuencia, formando parte de una atrofia multisistmica de sustancia negra, neuronas motoras y cerebelo. La causa de la
El cerebro y los nervios perifricos son lesionados con frecuencia en el alcoholismo crnico
La intoxicacin etlica aguda produce depresin neuronal y puede provocar la muerte por cese de la respiracin. El alcoholismo crnico se asocia a varias enfermedades del sistema nervioso central y perifrico. Ha sido difcil determinar s ello se debe a toxicidad directa o es secundario a las deficiencias nutricionales y vitamnicas que presentan con frecuencia los pacientes con dependencia alcohlica.
418

Los cerebros de pacientes alcohlicos muestran una atrofia cortical cerebral generalizada, que a veces condiciona un deterioro cognitivo. La ataxia cerebelosa de los alcohlicos suele deberse a una degeneracin cerebelosa asociada con atrofia intensa de la corteza cerebelosa. La encefalopata de Wernicke se debe al dficit de tiamina, frecuente en pacientes con dependencia alcohlica. Se manifiesta clnicamente por la triada de confusin, ataxia y movimientos oculares anormales con oftalmopleja. Anatomopatolgicamente hay hemorragias petequiales de vasos pequeos en los cuerpos mamilares, asociadas a necrosis y prdida de neuronas, que con el tiempo producen atrofia y gliosis. La encefalopata de Wernicke aguda puede ser letal si no se administran vitaminas del complejo B (incluida tiamina). La lesin del sistema lmbico por episodios repetidos de encefalopata de Wernicke produce una alteracin permanente de la memoria reciente, denominada psicosis de Korsakoff. La exposicin del feto al alcohol, cuando la madre es dependiente, provoca retraso del crecimiento y malformaciones cerebrales (sndrome del alcoholismo fetal).
Los defectos del tubo neural son el tipo ms frecuente de alteracin del desarrollo del SNC
Los defectos del cierre del tubo neural son la causa ms frecuente de malformacin congnita del sistema nervioso. Estos defectos pueden afectar al cierre craneal o medular del tubo neural, y pueden consistir en un defecto abierto o cerrado por meninges y piel. El tipo ms grave y frecuente de defecto del tubo neural es la anencefalia. Generalmente no se suele formar la calota craneal, aunque la facies y los ojos suelen estar bien desarrollados. El encfalo est sustituido por un disco de tejido nervioso desarrollado de modo anormal. Un defecto de carcter menos intenso del tubo neural craneal es la formacin de un encefalocele, que asocia un defecto de la bveda craneal con una protrusin qustica de la meninges, que puede contener tejido cerebral. Anomalas cromosmicas Sndrome de Down Formacin anormal de las (trisoma 21) circunvoluciones y arborizacin deficiente de las prolongaciones neuronales Trisoma 13-15 Alteraciones del encfalo (sndrome de Patau) anterior, con defectos faciales de la lnea media Trisoma 17-18 Alteraciones de las (sndrome de circunvoluciones Edwards) Anomalas genticas aisladas Gen autosmico Sndrome de Meckel recesivo (encefalocele) Sndrome de Robert (encefalocele) Multifactorial Gentica y Anencefalia, meningocele, ambiental encefalocele Infecciones Rubola Microcefalia, necrosis focal de reas cerebrales Citomegalovirus Necrosis y alteraciones del desarrollo Toxoplasmosis Necrosis y alteraciones del desarrollo Teratgenos Talidomida Anencefalia y meningomielocele Aminopterina Anencefalia y encefalocele Fig. 19.27 Causas de alteracin del desarrollo del encfalo.
ANOMALAS DEL DESARROLLO

Las alteraciones del desarrollo del SNC son frecuentes, ya que afectan al 1% de los recin nacidos. Pueden dividirse en dos grandes grupos: alteraciones primarias, que son resultado directo de una anomala gentica, y alteraciones secundarias, debidas a una perturbacin de desarrollo por enfermedades intrauterinas como infeccin o isquemia, o por factores txicos.
La mayora de las malformaciones del sistema nervioso no tienen una causa discernible
Desde el punto de vista del consejo reproductivo a los padres, es importante establecer la causa de una anomala del desarrollo del sistema nervioso. Desgraciadamente, en el 60% de los casos no se encuentra un factor causal identificable. Del resto, un 20% son mixtas, ambientales y genticas, un 5% se deben a defectos de genes aislados, un 5% a anomalas cromosmicas, y un 10% son secundarias a factores exgenos como infeccin, toxinas o desnutricin. En la figura 19.27 se recogen los principales factores causales y las malformaciones producidas por ellos.
419

Los defectos del tubo neural de la mdula espinal son ms frecuentes en la regin lumbar. La gravedad de los defectos de esta estructura es variable (fig. 19.28). Los principales defectos son: Espina bfida oculta. Desarrollo anormal de los arcos seos vertebrales. En este trastorno, las meninges y la mdula son normales. Pueden existir comunicaciones con la superficie cutnea o lipomas subcutneos. Meningocele. Desarrollo anormal de los arcos seos vertebrales, con protrusin qustica de las meninges cubierta por piel. En este tipo de afeccin, el desarrollo de la mdula espinal puede ser normal o anormal. Meningomielocele. Desarrollo anormal de los arcos seos vertebrales, con protrusin qustica de las meninges, que incluye races nerviosas y mdula espinal anormalmente desarrollada. Mielocele. Desarrollo anormal de los arcos seos vertebrales, con exposicin de una mdula espinal anormalmente desarrollada. trastorno son las infecciones urinarias recurrentes, que producen pielonefritis crnica e insuficiencia renal. Puede realizarse el diagnstico intrauterino mediante ecografa o por deteccin de niveles elevados de -fetoprotena (AFP) en suero o liquido amnitico.
La malformacin de Arnold-Chian de tipo II es la segunda alteracin ms frecuente del desarrollo del SNC
En la malformacin de Arnold-Chiari de tipo II se produce una herniacin del tronco del encfalo y de la porcin inferior del cerebelo a travs del agujero occipital, que obstruye el drenaje del LCR y provoca hidrocefalia. Esta anomala se asocia casi siempre a un meningomielocele lumbar. En la figura 19.29 aparecen resumidas otras anomalas menos frecuentes del SNC. Agiria y paquigiria Cerebro liso o con escasas circunvoluciones, debido a taita de emigracin de los neuroblastos durante el desarrollo cerebral. Focos ectpicos de sustancia Heterotopia gris secundarios a la detencin prematura de la emigracin de los neuroblastos durante el desarrollo cerebral. Holoprosencefalia Ventrculo nico grande, con ausencia de divisin del prosencfalo. qusticas Porencefalia y Cavidades intracerebrales con gliosis tras esquizencefalia infartos por oclusin vascular intrauterina. Circunvoluciones gliticas y Ulegiria atrofiadas por necrosis hipxica. Encfalo pequeo con muchos Microcefalia factores etiolgicos. Fig. 19.29 Anomalas del desarrollo del SNC.
El dficit neurolgico asociado a los defectos del tubo neural espinal depende de la gravedad de la alteracin de mdula espinal y races nerviosas. Puede haber otras alteraciones del desarrollo, sobre todo hidrocefalia producida por una malformacin de Arnold-Chiari (vase pag. 407).
La hipoxia es una causa importante de lesin cerebral perinatal

El cerebro neonatal es vulnerable a una ampla variedad de agentes lesivos, de los que el ms importante es la hipoxia asociada al traumatismo del parto. Las dos principales anomalas son la hemorragia y la necrosis. Los pacientes con defectos del tubo neural espinal suelen presentar parapleja con incontinencia urinaria y fecal. Si no se corrigen quirrgicamente, desarrollan deformidades de la columna vertebral y los miembros. Una complicacin importante de este La hipoxia perinatal es una causa importante de lesin neurolgica en el recin nacido, con una incidencia de un 3 por 1000 nacidos vivos a trmino. Aunque muchos mueren, un tercio desarrollan parlisis cerebral, epilepsia o retraso mental.
420

Se aplica el trmino de encefalopata hipxico-isqumica a la lesin cerebral producida por la asfixia neonatal. Las principales lesiones observadas son: hemorragias intracerebrales y ventriculares a partir de la matriz germinal adyacente a los ventrculos laterales, necrosis cerebral con formacin de gliosis qustica (ulegiria, porencefalia, hidranencefalia) y necrosis de la sustancia blanca de los hemisferios cerebrales (leucomalacia periventricular). El traumatismo del parto puede producir desgarros de las venas durales y ser causa de hematomas subdurales.
ERRORES CONGNITOS METABOLISMO
DEL
El sistema nervioso es afectado por varios errores congnitos del metabolismo, bien de forma primaria o a consecuencia de una enfermedad sistmica. Los principales trastornos de este grupo son los de la formacin de la mielina, denominados leucodistrofias, y las enfermedades de depsito (vase cap. 23) secundarias a una falta de actividad enzimtica normal, que condiciona la acumulacin de un producto metablico en las clulas nerviosas.
Las enfermedades de depsito neurometablico son enfermedades genticas que provocan una acumulacin de sustancias anormales en el cerebro
Varios de los errores congnitos del metabolismo (vase cap. 23) se caracterizan por el almacenamiento de un material anormal en el sistema nervioso. Este tipo de enfermedades suelen aparecer en la infancia y se manifiestan por deterioro cognitivo o motor. Los principales tipos son: Gangliosidosis, trastornos autosmicos recesivos que producen acumulacin neuronal de ganglisidos (p. ej., enfermedad de Tay-Sachs). mucopolisacaridosis Las causan una acumulacin anormal de muco polisacridos en cerebro y otros tejidos. Las principales son el sndrome de Hurler (gargolismo) y el sndrome de Hunter. La enfermedad de Gaucher se debe a una deficiencia de -glucocerebrosidasa, que produce una acumulacin de glucocerebrsido en cerebro y en macrfagos en otros rganos. Las lipofuscinosis ceroides son trastornos por almacenamiento neuronal de lpidos similares a la lipofuscina, debido a defectos enzimticos desconocidos. La principal es la enfermedad de Batten. La enfermedad de Niemann-Pick se debe a un defecto de la actividad de la esfingomielinasa, y slo algunas de sus variantes producen afectacin neurolgica.
Las leucodistrofias son defectos genticamente determinados del metabolismo de la mielina

Las leucodistrofias suelen manifestarse en la infancia por un deterioro cognitivo o motor, auque tambin pueden darse, con menor frecuencia, en la edad adulta. Se deben a alteraciones metablicas, determinadas genticamente, de la sntesis o del metabolismo de la mielina. Macroscpicamente, los cerebros son pequeos y presentan prdida de mielina con gliosis (fig. 19.30). Los principales tipos de leucodistrofia son: Adrenoleucodistrofia. Enfermedad recesiva ligada a X producida por dficit de enzimas peroxisomales implicadas en la oxidacin de los cidos grasos de cadena larga. Leucodistrofia metacromtica. Enfermedad autosmica recesiva producida por falta de actividad de la aril sulfatasa A. Enfermedad de Krabbe (leucodistrofia de clulas balonizadas). Enfermedad autosmica recesiva secundaria a una deficiencia de galacto cerebrsido -galactosidasa.
El diagnstico de estos defectos metablicos de la formacin de mielina se realiza mediante ensayos analticos para enzimas detectables en leucocitos sanguneos o cultivos de fibroblastos.
El diagnstico de las enfermedades de depsito neurometablico se realiza mostrando la presencia de actividad enzimtica anormal en linfocitos o fibroblastos cultivados. Dado que no se ha caracterizado su defecto enzimtico, la enfermedad de Batten se diagnostica mediante la demostracin de material lipdico anormal en clulas ganglionares rectales mediante biopsia rectal.
421

La enfermedad de Wilson es un trastorno autosmico recesivo del metabolismo del cobre que produce trastornos neuropsiquitricos o alteraciones del movimiento
La enfermedad de Wlson es un trastorno autosmico recesivo en el que se produce una acumulacin excesiva de cobre en cerebro, hgado y riones. Los sntomas neurolgicos suelen aparecer en la adolescencia con alteraciones psiquitricas (inicio de psicosis), trastornos del movimiento (espasticidad, rigidez, disartria, espasmos musculares dolorosos) o movimientos oculares extravagantes. Los casos de afectacin neurolgica avanzada son actualmente raros debido a la eficacia del tratamiento. En casos graves se produce una atrofia de los ganglios basales, con prdida de clulas nerviosas y gliosis. El gen, que se localiza en el cromosoma 13, codifica una ATPasa transportadora de cobre. schwannomas) en el VIII nervio craneal, tambin conocidos como neuromas del acstico, de donde procede el nombre de neurofibromatosis acstica bilateral (NFAB). Existe tambin tendencia a desarrollar otros tumores cerebrales, meningiomas y gliomas. Los pacientes presentan tinnitus, hipoacusia o signos de compresin de los nervios craneales inferiores y el tronco del encfalo por una masa. El defecto gentico de la NF2 se localiza en el cromosoma 22 (vase el cuadro rosa adyacente).
Gentica de los sndrome de neurofibromatosis

La neurofibromatosis era considerada antes como una sola enfermedad, pero actualmente se la divide en dos enfermedades, denominadas NF1 y NF2. La NF1, o enfermedad de Von Recklinghausen, se debe a la mutacin de un gen del cromosoma 17. Este gen codifica la neurofibromina, que es una protena activadora de guanidinatrifosfato (protena GAP). Estas protenas normalmente convierten el protooncogn p21-ras de la forma activa ligada a GTP a la forma inactiva ligada a GDP. Las protenas ras suelen modular la proliferacin celular, y su hiperactividad se ha relacionado con la formacin de tumores. En la NF1 es probable que formas mutantes de la protena no logren inactivar las ras y se acumulen ras activadas, para favorecer el crecimiento celular. La NF2 se debe a la mutacin de un gen del cromosoma 22, que codifica una protena que se ha denominado schwannomina o merlina por diferentes autores. La protena schwannomina acta como supresor tumoral, pero su mecanismo de accin es desconocido. Posee similitudes con las protenas citosquelticas que se unen al complejo espectrina/actina (que normalmente mantiene la arquitectura celular), por lo que la falta de esa protena podra inducir un contacto intercelular anormal e interferir con la inhibicin normal por el contacto del crecimiento celular. El estudio de pacientes con NF2 ha demostrado varias mutaciones diferentes del gen, todas ellas productoras de la sntesis de una forma truncada de schwannomina. Se han observado mutaciones de este gen en meningiomas de pacientes no afectados por NF2, lo que podra indicar su posible implicacin en casos espordicos de meningioma. La identificacin de estos genes permite buscar mutaciones en los pacientes y en sus familiares y ofrecerles los consejos ms adecuados.
FACOMATOSIS
Las facomatosis son enfermedades familiares que producen anomalas del desarrollo y tumoraciones hamartomatosas o neoplsicas. Los principales tipos son: neurofibromatosis 1 (NF1), neurofibromatosis 2 (NF2), esclerosis tuberosa y sndrome de Von HippelLindau.
La NFI es una enfermedad autosmica dominante que produce tumores benignos mltiples en nervios perifricos
La NFI, antes llamada sndrome de Von Recklinghausen, es un trastorno autosmico dominante que afecta a 1 de cada 4000 individuos. Sus principales sntomas clnicos son el desarrollo de tumores benignos de los nervios perifricos, denominados neurofibromas (vase pg. 431), y la presencia de lesiones cutneas pigmentadas denominadas manchas de caf con leche. Otras manifestaciones menos visibles son hamartomas del iris, gliomas del nervio ptico y anomalas seas. Los pacientes desarrollan habitualmente mltiples ndulos cutneos polipoides, que pueden oscilar entre 1 mm y 5 cm de dimetro. Existe riesgo de desarrollar tumores nerviosos malignos (neurofibrosarcomas). El defecto gentico en la NF1 se localiza en el cromosoma 17 (vase el cuadro rosa adyacente).
La NF2 es una enfermedad autosmica dominante que produce tumores de los nervios acsticos
La NF2 es un trastorno autosmico dominante que afecta a 1 de cada 100000 individuos. Su manifestacin clnica es el desarrollo de tumores benignos bilaterales (tambin denominados
La esclerosis tuberosa es una enfermedad autosmica dominante que produce epilepsia y retraso mental, y se asocia a hamartomas cerebrales
La esclerosis tuberosa es una enfermedad autosmica dominante que afecta a 1 de cada 100000 individuos.
422

Los pacientes suelen desarrollar epilepsia, retraso mental, lesiones cutneas llamadas angiofibromas y hamartomas retinianos. En una pequea proporcin de casos se desarrollan tumores cardacos denominados rabdomiomas benignos, adems de tumores renales (angiomiolipomas). Como resultado de la incompleta expresin gentica, son frecuentes les formes frustres de la esclerosis tuberosa. El cerebro presenta lesiones caractersticas denominadas tuber (que dan nombre al sndrome); se trata de ndulos blanquecinos firmes, de 1-3 cm de dimetro, situados en la cresta de las circunvoluciones. Los tuber estn formados por una hiperplasia hamartomatosa de neuronas y astrocitos. Un gen de la esclerosis tuberosa se localiza en el cromosoma 16 y codifica una protena denominada tuberina, que se parece a la protena activadora de GTPasa, GAP-3. forman el SNC. Metstasis. En general, es la causa ms frecuente de neoplasia cerebral. Menngeos. Tumores derivados de las clulas epiteliales de las meninges y denominados meningiomas. Neuroepiteliales. Tumores denominados en general gliomas, derivados de astrocitos, oligodendrocitos, epndimo, neuronas o clulas embrionarias primitivas. No neuroepiteliales. Tumores como linfomas cerebrales, tumores de clulas germinales, quistes y expansiones neurales de tumores locales del crneo y la hipfisis.
METSTASIS EN EL SNC En el encfalo y la columna vertebral son frecuentes las metstasis

Las metstasis son muy frecuentes en el SNC; excepto en los centros especializados en neurociencias, son ms frecuentes que los tumores enceflicos primarios. Adems de signos neurolgicos focales, las metstasis enceflicas producen sntomas de hipertensin intracraneal. Las principales localizaciones primarias son pulmn, mama y piel (melanoma). Macroscpicamente, las metstasis suelen ser mltiples y comienzan generalmente en la zona de unin entre corteza y sustancia blanca. Alrededor de las metstasis suele producirse un extenso edema cerebral, que provoca hipertensin intracraneal. Son tambin frecuentes las metstasis en mdula espinal y regin extradural, en donde provocan compresin. Las ms habituales son las de carcinomas de prstata, rin, mama y pulmn, junto con linfomas y mielomas.
La enfermedad de Von Hippel-Lindau produce hemangioblastomas benignos mltiples y predispone al desarrollo de carcinomas renales
La enfermedad de Von Hippel-Lindau es un trastorno familiar en el cual los individuos afectos presentan predisposicin gentica a desarrollar mltiples tumores benignos de cerebro y mdula espinal, denominados hemangioblastomas. Tambin pueden verse angioblastomas retinianos y existe predisposicin a desarrollar carcinoma de rin y feocromocitoma suprarrenal. Mediante clonaje posicional se ha identificado el gen supresor tumoral de la enfermedad de Von Hippel-Lindau, que est localizado en el cromosoma 3. El producto del gen no muestra ninguna homologa con otras protenas humanas. Se han detectado mutaciones y borramientos del gen en pacientes con enfermedad de Von Hippel-Lindau, as como en algunos carcinomas renales espordicos. Los pacientes con este diagnstico deben ser vigilados intensivamente, para descartar tumores mltiples y recurrentes. Los hemangioblastomas son tumores bien delimitados que suelen aparecer en el cerebelo, pero tambin en el tronco del encfalo y la mdula espinal. Estas lesiones pueden segregar eritropoyetina y producir policitemia.
TUMORES DE ORIGEN MENNGEO Los meningiomas son tumores benignos derivados de clulas epiteliales de las meninges.
Los meningiomas son tumores derivados de clulas meningoteliales, que son las clulas epiteliales de las meninges. Son tumores intracraneales frecuentes y de predominio femenino. Los meningiomas son tpicamente lesiones redondeadas que surgen en la duramadre y crecen lentamente, comprimiendo el cerebro subyacente (fig. 19.31). La mayora son carnosos y de consistencia elstica, pero algunos son duros y fibrosos. Su dimetro puede oscilar desde 1 o 2 cm hasta 7 cm. Aunque la mayora de ellos son solitarios, tambin
TUMORES DEL SISTEMA NERVIOSO

Las neoplasias primarias del SNC son importantes por afectar con frecuencia a pacientes jvenes; por su incidencia, son las segundas despus de las leucemias y representan un 10% de las muertes por un tumor maligno entre los 15 y los 35 aos. En general, representan slo un 2% de las muertes por neoplasia. Los tumores derivan de los diversos tejidos que
423
pueden ser mltiples. Puede producirse infiltracin del crneo por tumor, lo que ocasiona un engrosamiento seo local Los meningiomas producen habitualmente signos neurolgicos focales y de hipertensin intracraneal. Los tumores aparecen en cualquier parte de las meninges, pero las localizaciones ms frecuentes son junto a la hoz del cerebro y sobre las convexidades cerebrales y las alas del esfenoides. Con menor frecuencia aparecen en la duramadre espinal y comprimen la mdula. Histolgicamente, los tumores estn formados por clulas meningoteliales, y pueden presentar una amplia variedad de patrones histolgicos. Un signo tpico es la presencia de pequeos focos de calcificacin (cuerpos de psammoma). La historia natural de estos tumores depende del patrn histolgico. La gran mayora corresponde a meningiomas benignos. Se trata de lesiones expansivas de crecimiento lento, con bajo riesgo de recidivar tras su extirpacin quirrgica. Una pequea parte son meningiomas atpicos, presentan muchas mitosis, pleomorfismo celular y necrosis, y riesgo elevado de recidiva local tras la ciruga. Un grupo muy pequeo corresponde a meningiomas malignos. Se trata de tumores de crecimiento rpido que se comportan como tumores malignos localmente invasivos que recuerdan a los sarcomas.
crecimiento rpido, conocidos como gliomas anaplsicos. Los gliomas tienen tendencia a infiltrar difusamente el encfalo adyacente, lo que dificulta su extirpacin quirrgica y va seguido de frecuentes recidivas locales.
Los astrocitomas son lesiones difusas que oscilan entre benignas y muy malignas
Los astrocitomas pueden aparecer en hemisferios cerebrales, tronco del encfalo, mdula espinal o cerebelo, y derivan de clulas astrocticas. Varan desde tumores sin signos histolgicos de atipia y crecimiento lento (astrocitoma) hasta lesiones de gran celularidad, con numerosas mitosis, pleomorfismo y crecimiento rpido (astrocitoma anaplsico). Macroscpicamente, los astrocitomas aparecen como zonas plidas y mal delimitadas de reblandecimiento tisular en el sistema nervioso, que se funden con el tejido normal circundante (fig. 19.32). Estos tumores pueden surgir en nios o adultos, y por lo general se manifiestan clnicamente con signos neurolgicos focales o hipertensin intracraneal. Debido a la naturaleza difusa de la mayora de los astrocitomas, no suele ser posible su extirpacin quirrgica completa, y es habitual un tratamiento de reduccin quirrgica de la masa y radioterapia. No metastatizan, pero pueden extenderse localmente, infiltrando difusamente el cerebro circundante. Los tumores de bajo grado se asocian a muchos aos de supervivencia, mientras que los astrocitomas anaplsicos presentan una supervivencia de 4 a 5 aos. Los tumores de bajo grado suelen evolucionar con el tiempo a formas de alto grado. Los astrocitomas pilocticos son un tipo especial de astrocitoma que aparece generalmente en el cerebelo en la infancia. Su pronstico es excelente tras su extirpacin quirrgica. Forman tpicamente lesiones qusticas con un ndulo tumoral slido en la pared del quiste.
TUMORES DE ORIGEN NEUROEPITELIAL

Los tumores de origen neuroepitelial son tumores enceflicos primarios frecuentes, agrupados bajo la amplia denominacin de gliomas. Los principales tipos derivan de astrocitos, oligodendrocitos, epndimo, plexos coroideos, neuronas y clulas embrionarias. Varan desde lesiones benignas, de crecimiento lento, hasta tumores malignos de
424

Los glioblastomas son tumores muy malignos derivados de clulas gliales
El tipo ms frecuente de glioma, el glioblastoma, es un tumor glial astroctico muy maligno, de crecimiento muy rpido. Su incidencia mxima es alrededor de los 65 aos, pero con menor frecuencia puede afectar a nios y adolescentes. Macroscpicamente se trata de masas hemorrgicas y necrticas que surgen principalmente en los hemisferios cerebrales (fig. 19.33), con menor frecuencia en el tronco del encfalo, y slo raras veces en el cerebelo o la mdula espinal. Los tumores estn formados por una mezcla de clulas astrogliales con muchas mitosis y pleomorfismo nuclear. Siempre hay focos de necrosis, y ste es el rasgo que distingue este tipo de tumor del astrocitoma anaplsico (fig. 19.34). Estos tumores pueden ser glioblastomas desde el principio o evolucionar a ello a partir de un tumor astroglial de menor grado diagnosticado previamente. Habitualmente causan la muerte por crecimiento local rpido, pero tambin pueden extenderse por el neuroeje. La supervivencia media es de unos diez meses a partir del diagnstico.
Biologa celular de los gliomas

La progresin con el tiempo de un astrocitoma de bajo grado a otros anaplsico y a glioblastoma es bien conocida. Esta progresin se ha relacionado con el desarrollo de defectos genticos moleculares seriados, que contribuyen cada uno a un mayor trastorno del control del crecimiento tumoral (fig. 19.35). En el diagnstico histolgico de los tumores enceflicos suele ser difcil valorar con precisin el grado de los tumores astrogiales. Se espera que la caracterizacin de los gliomas por sus anomalas moleculares genticas pueda ayudar a establecer el Los oligodendrogliomas suelen afectar a los hemisferios cerebrales en personas adultas Los oligodendrogliomas y oligodendrogliomas anaplsicos son tumores gliales formados por clulas similares a oligodendrocitos. Surgen en los hemisferios cerebrales y se han descrito slo en raras ocasiones en tronco del encfalo, cerebelo o mdula espinal. Macroscpicamente son tumores muy similares a los astrocitomas, y aparecen como lesiones
pronstico. Astrocitoma de Mutacin de p53. Prdida de alelos del cromosoma 17. bajo grado Astrocitoma anaplsico Glioblastoma Mutacin de p53. Prdida de alelos de los cromosomas 17 y 19 Mutacin de p53. Prdida de alelos de los cromosomas 17, 19 y 10. Amplificacin de EGF-R
Fig. 19.35 Defectos oncognicos presentes en tumores astrogliares.
blancas grisceas mal delimitadas que se funden con el encfalo circundante. Histolgicamente estn formados por clulas con ncleo redondeado y citoplasma plido vacuolado o teido de rosa, que recuerdan a los oligodendrocitos (fig. 19.36). Estas lesiones pueden dividirse en oligodendrogliomas de bajo grado y anaplsicos, segn su celularidad, mitosis, pleomorfismo y proliferacin vascular. No es raro encontrar lesiones gliales mixtas, con rasgos astrocitarios y oligodendrocticos (oligoastrocitomas).
425

Los tumores de bajo grado del lbulo temporal tienen buen pronstico, mientras que los de alto grado recidivan localmente y pueden invadir tambin meninges y extenderse a travs del LCR. Los oligodendrogliomas pueden progresar hasta formar tumores idnticos a los glioblastomas. Los ependimomas mixopapilares son una variedad de ependimoma del filum terminale de la mdula espinal. Se comportan como lesiones infiltrantes locales.
Los tumores del plexo coroideo son generalmente papilomas benignos

El tumor ms frecuente del plexo coroideo es el papiloma, derivado de clulas epiteliales. Estos tumores papilares, que forman estructuras foliceas, son ms frecuentes en la infancia y aparecen generalmente en el ventrculo lateral. Los papilomas del plexo coroideo son benignos y se parecen mucho al plexo normal, mientras que los carcinomas del plexo coroideo, menos frecuentes, son tumores epiteliales malignos invasivos, con reas slidas y otras papilares.
Los tumores que contienen elementos neuronales son generalmente benignos El ependimoma, ms frecuente en la infancia, suele aparecer en la mdula espinal y los ventrculos
El ependimoma y el ependimoma anaplsico son tumores derivados de las clulas ependimarias. Son ms frecuentes en las dos primeras dcadas de la vida, y representan un 10% de los tumores intracraneales de la infancia. Sus localizaciones ms frecuentes son la mdula espinal y la regin del cuarto ventrculo. Histolgicamente, los ependimomas forman tbulos que recuerdan el canal central de la mdula espinal (fig. 19.37). Aunque la mayora de ellos no presenta atipias celulares, en los ependimomas anaplsicos se observan clulas con mitosis, pleomorfismo y proliferacin del endotelio vascular, y su pronstico es peor. Diversos tumores del sistema nervioso contienen clulas neuronales; estas lesiones pueden estar formadas solamente por elementos neuronales o pueden ser tumores mixtos con elementos neuronales y gliales. El gangliocitoma y el ganglioglioma son neoplasias principalmente infantiles. Estas lesiones bien delimitadas suelen aparecer en el lbulo temporal, donde pueden manifestarse por una epilepsia del lbulo temporal. Histolgicamente contienen clulas ganglionares neuronales diferenciadas y su pronstico es bueno tras su extirpacin. El neurocitoma central es un tumor que surge en los ventrculos laterales de adultos jvenes. Est formado por clulas neuronales pequeas y el pronstico es excelente tras su extirpacin.
426

Los tumores embrionarios del SNC son lesiones malignas de crecimiento rpido
Los tumores embrionarios del SNC son frecuentes en la infancia, durante la cual constituyen una gran parte de los tumores primarios. Estn formados por clulas pequeas primitivas, que recuerdan las clulas multipotenciales del cerebro fetal en desarrollo, y tambin se denominan tumores neuroectodrmicos primitivos (TNEP). En conjunto, son lesiones de crecimiento rpido formadas por clulas pequeas con muchas mitosis. Adems de su tendencia a la extensin local, tienen tendencia a extenderse por el LCR. El principal tumor de este grupo es el meduloblastoma, que aparece en el cerebelo y est formado por clulas pequeas primitivas con mltiples lneas de diferenciacin (fig. 19.38). A consecuencia del tratamiento moderno con ciruga, radioterapia y quimioterapia, la tasa de supervivencia a los 10 aos es superior al 50%. Histolgicamente, estos tumores estn formados por amplias reas de clulas anaplsicas pequeas, con ncleos redondeados y en forma de bastn (fig. 19.39). Pueden verse signos de diferenciacin neuronal y glial. TNEP menos frecuentes son el neuroblastoma cerebral (formado por neuronas primitivas) y el ependimoblastoma (formado por epndimo primitivo). inmunosupresin, especialmente en pacientes con SIDA. Las lesiones estn mal delimitadas y son multifocales, situadas generalmente en la sustancia blanca hemisfrica. Estos tumores tienen mal pronstico y la mayora de los pacientes mueren antes de los cinco aos a partir del diagnstico. En el encfalo pueden aparecer tambin plasmocitomas solitarios. Estas lesiones estn formadas por reas de clulas plasmticas y pueden asociarse a la presencia de cadenas ligeras monoclonales en LCR o suero.
En el sistema nervioso pueden aparecer tumores de clulas germinales, y generalmente proceden de la glndula pineal
En el cerebro suelen aparecer tumores germinales idnticos a los de ovario y testculo, y generalmente lo hacen en la glndula pineal. Se observan todos los tipos de tumores germinales, es decir, disgerminoma, carcinoma embrionario, tumor del saco vitelino, coriocarcinoma, teratoma y tumores germinales mixtos. La mayora son malignos, tienden a diseminarse a travs del LCR, y deben ser tratados con radioterapia y quimioterapia. El tratamiento puede ser dirigido mediante la deteccin de marcadores tumorales en LCR.
TUMORES NO NEUROEPITELIALES DEL SNC Los linfomas del sistema nervioso son cada vez ms frecuentes como complicacin de la inmunosupresin
Los linfomas primarios del sistema nervioso son generalmente linfomas no hodgkinianos de alto grado, de estirpe B. Estos tumores pueden ser espordicos, pero su incidencia est aumentando en relacin con la
Quistes congnitos del sistema nervioso pueden presentarse como lesiones ocupantes de espacio
En el SNC pueden aparecer muchos tipos diferentes de quistes y lesiones seudotumorales. Por ejemplo, los quistes dermoides y epidermoides estn revestidos por epitelio escamoso y llenos de queratina. Son quistes lentamente expansivos, frecuentes en la regin del lbulo temporal.
427

Los quistes coloides del tercer ventrculo son quistes solitarios revestidos por epitelio cilndrico. Estn llenos de un material mucoide, aparecen en el tercer ventrculo y son generalmente causa de hidrocefalia al obstruir el agujero de Monro. Los quistes aracnoideos surgen de las leptomeninges y estn llenos de LCR. Comprimen el cerebro subyacente. Siempre que los cuerpos celulares permanezcan intactos, las lesiones del axn perifrico o de la mielina pueden curar mediante regeneracin.
Caractersticas clnicas de las neuropatas perifricas

Las enfermedades de los nervios perifricos se denominan neuropatas y se manifiestan clnicamente por alteraciones sensitivas o motoras, que pueden ser predominantemente motoras, predominantemente sensitivas o mixtas, segn el dimetro de las fibras nerviosas afectadas por el proceso patolgico. Clnicamente se emplean diversos trminos para describir las neuropatas perifricas. Con frecuencia se usa el trmino de neuritis, aunque generalmente no implica una reaccin inflamatoria. La polineuropata es una afectacin simtrica generalizada de los nervios perifricos. La neuropata perifrica focal es una enfermedad que afecta a los nervios perifricos de forma aleatoria, y se aplica el trmino de mononeuropata si est afectado un solo nervio, y de mono neuropata mltiple si estn afectados varios nervios de forma asimtrica. La radiculopata es la afeccin de una raz nerviosa.
Los craneofaringiomas son tumores epiteliales infiltrantes que surgen en la regin de la fosa hipofisaria
Los craneofaringiomas, formados por epitelio seudoescamoso, derivan de restos de la bolsa de Rathke, origen embriolgico de la hipfisis anterior. Representan el 3% de los tumores intracraneales y son ms frecuentes en la infancia. Comprimen la hipfisis y lesionan hipotlamo y quiasma ptico, lo que produce hipopituitarismo o problemas visuales. Macroscpicamente, las lesiones poseen reas qusticas y slidas, que con frecuencia crecen hacia el encfalo adyacente y alrededor de los principales vasos sanguneos (fig. 19.40), a menudo con calcificaciones. Aunque los craneofaringiomas son benignos, la recidiva local suele causar problemas, debido a la imposibilidad de extirpar completamente tumores infiltrantes.
ENFERMEDADES DE LOS NERVIOS PERIFRICOS

Los nervios perifricos estn formados por varios fascculos y rodeados por el perineuro, formado por clulas perineurales seudoepiteliales. Dentro del perineuro, cada axn est rodeado por clulas de Schwann, capaces de formar mielina. Hay tres tipos anatomopatolgicos principales de lesin de los nervios perifricos; degeneracin axonal primaria, desmielinizacin primaria y destruccin de axn y mielina.
Las neuropatas perifricas se estudian clnicamente mediante electrofisiologa. Si el diagnstico es incierto, puede realizarse biopsia de un nervio; la biopsia se realiza generalmente en el nervio sural (safeno externo) en el pie, ya que apenas produce dficit neurolgico.
Las lesiones de los nervios perifricos pueden dividirse en lesiones axonales y desmielinizacin
En la degeneracin axonal, los cuerpos neuronales son incapaces de mantener grandes prolongaciones axonales. El resultado es la degeneracin de los axones, comenzando en la periferia y progresando hacia el cuerpo celular neuronal. Este proceso suele denominarse neuropata retrgrada, y generalmente se debe a lesiones txicas y metablicas de los cuerpos celulares neuronales. La prdida axonal se manifiesta por una reduccin de la amplitud de los impulsos nerviosos al medir elctricamente los nervios afectados. En la desmielinizacin segmentaria, el proceso patolgico no afecta a los axones, sino que lesiona las clulas de Shchwann y la mielina. La prdida de mielina se manifiesta por una disminucin de la velocidad de conduccin elctrica. La prdida de mielina suele producirse en enfermedades inmunolgicas y en diversas intoxicaciones.
428

Si el cuerpo celular permanece intacto y no se produce cicatrizacin en el nervio, los axones y la mielina pueden regenerarse, lo que permite la recuperacin de los nervios perifricos (vase el cuadro rosa inferior).
Laceracin, compresin y atrapamiento son causas mecnicas frecuentes de disfuncin nerviosa

Una de las causas ms frecuentes de disfuncin nerviosa perifrica son los traumatismos mecnicos. Las laceraciones nerviosas se asocian a traumatismos penetrantes y a algunas fracturas seas. La zona del nervio por debajo de la laceracin sufre una degeneracin walleriana. Si se realiza anastomosis quirrgica, los axones pueden volver a crecer y reinervar los tejidos denervados. Hay varias localizaciones en las que son frecuentes atrapamientos y compresin de nervios. Las races nerviosas son comprimidas en los agujeros intervertebrales por discos intervertebrales prolapsados u osteofitos secundarios a espondiloartrosis. El nervio mediano es comprimido por inflamaciones del tnel carpiano a nivel de la mueca. El nervio cubital puede ser comprimido en el tnel carpiano flexor junto al epicndilo interno del hmero.
Las principales infecciones de los nervios son el herpes zoster y la lepra

En la infeccin por herpes zoster, el virus permanece latente en los cuerpos celulares neuronales de los ganglios de las races dorsales, pero se reactiva y desciende por los nervios, hasta infectar la piel del dermatoma sensitivo (zona). Mycobacterium leprae afecta a los nervios perifricos principalmente en forma tuberculoide. Se produce una destruccin de axones y mielina con inflamacin granulomatosa, especialmente en los nervios cutneos, que favorece la aparicin de lceras cutneas y la prdida de dedos por falta de sensibilidad.
429

El nervio peroneo comn puede ser comprimido en el cuello del peron. La mayora de las toxinas producen una lesin axonal de destruccin distal que origina una neuropata sensitiva/motora con distribucin en guantes y calcetines, que refleja la prdida de los extremos de los axones ms largos.
Los nervios comprimidos sufren desmielinizacin segmentaria y alteraciones de la conduccin pero, si la lesin se prolonga, puede producirse una degeneracin axonal adicional.
La desmielinizacin inmunolgica aguda es la causa ms frecuente de neuropata perifrica aguda

El sndrome de Guillain-Barr, tambin conocido como polirradiculoneuropata postinfecciosa aguda, es la causa ms frecuente de neuropata aguda. Se trata de una desmielinizacin inmunolgica de los nervios perifricos, generalmente 2 a 4 semanas despus de una enfermedad viral, aunque tambin puede ser desencadenada por otros procesos infecciosos. Histolgicamente, los nervios estn infiltrados por clulas linfoides y la mielina es fagocitada por macrfagos. La desmielinizacin diseminada de los nervios perifricos produce debilidad motora, que a menudo condiciona una insuficiencia respiratoria. Los cambios sensitivos son menos llamativos. La remielinizacin suele producirse en un perodo de 3 a 4 meses y logra la recuperacin en la mayora de los casos. La polirradiculoneuropata desmielinizante crnica es un tipo crnico de desmielinizacin por mecanismo inmunolgico en la que episodios repetidos de desmielinizacin y remielinizacin producen proliferacin de las clulas de Schwann y, a menudo, tumefaccin fsica de los nervios perifricos (neuropata hipertrfica). En el sndrome paraneoplsico pueden producirse neuropatas perifricas, en algunos casos debido a la formacin de autoanticuerpos frente al tumor que presentan reaccin cruzada con la mielina.
La diabetes es el trastorno metablico que causa neuropata con mayor frecuencia

Varios trastornos metablicos se asocian al desarrollo de una neuropata perifrica; de ellos, el ms frecuente es la diabetes. La diabetes mellitus se asocia a cuatro tipos de neuropata: polineuropata perifrica simtrica predominantemente sensitiva, neuropata autonmica, neuropata motora dolorosa proximal y mononeuropata craneal (principalmente del tercero, cuarto y sexto pares craneales). La neuropata sensitiva y autonmica se debe principalmente a una combinacin de degeneracin axonal y desmielinizacin segmentara, mientras que la neuropata motora y la mononeuropata craneal son producidas por una enfermedad de los vasos sanguneos que irrigan los nervios. La avitaminosis es una causa importante de neuropata perifrica, especialmente la de B1 (tiamina) y B12. La amiloidosis (vase cap. 23) puede infiltrar 105 nervios perifricos y producir una neuropata. Adems de la amiloidosis secundaria asociada a enfermedades inflamatorias o mieloma, varios tipos de amiloidosis familiar causan una neuropata especifica secundaria a un defecto del gen que codifica la transtiretina (prealbmina).
Las vasculopatas son una causa frecuente de lesin de nervios perifricos

Las vasculopatas son una causa importante de neuropata perifrica, al provocar necrosis focal de los troncos nerviosos principales y prdida de axones mielinizados. Las causas ms frecuentes de lesin vascular de los nervios son aterosclerosis y arteriosclerosis, que afectan especialmente a las arterias que nutren los nervios de las extremidades inferiores de los pacientes que sufren una isquemia grave. Esto es ms frecuente en pacientes con diabetes. Las vasculitis pueden producir infartos neurales en forma de mononeuropata mltiple, como ocurre, por ejemplo, en la poliarteritis nodosa, el LES, la granulomatosis de Wegener y en la enfermedad reumatoide.
Las neuropatas pueden deberse a toxinas que causan desmielinizacin o degeneracin axonal
Muchas toxinas lesionan los nervios perifricos, ya sea por destruccin de la mielina o de las neuronas, lo que conduce a degeneracin axonal. El alcoholismo crnico es una causa frecuente de neuropata perifrica, que puede ser secundaria a los efectos txicos directos del alcohol o a los del dficit vitamnico. Frmacos, por ejemplo, isoniazida, sulfonamidas, alcaloides de la vinca, dapsona y cloroquina, son causas importantes de neuropata. Exposicin ocupacional a productos qumicos como plomo, arsnico, mercurio y acrilamida.
430

Las enfermedades hereditarias son una causa poco frecuente pero importante de neuropata perifrica
Varias neuropatas perifricas tienen base hereditaria, muchas de ellas de causa conocida. El mecanismo para el desarrollo de la neuropata vara de un caso a otro. La porfiria, la enfermedad de Fabry, las leucodistrofias, la abetalipoproteinemia y los sndromes de amiloidosis familiar son enfermedades hereditarias que pueden asociarse a neuropatas perifricas. El sndrome de Charcot-Marie-Tooth (CMT) es una de las enfermedades neurolgicas hereditarias ms frecuentes. Comprende un grupo de enfermedades de origen gentico, que se dividen en varios tipos segn sus manifestaciones clnicas. El sndrome de Charcot-Marie-Tooth tipo lA (CMT tipo lA) es una enfermedad desmielinizante autosmica dominante, producida por una mutacin del gen que codifica la protena-22 de la mielina perifrica, un componente vital de la mielina normal. La neuropata hereditaria con tendencia a parlisis por compresin es una enfermedad autosmica dominante en la que se producen neuropatas focales recurrentes secundarias a leves presiones sobre los nervios. Se cree que es debida a la monosoma del gen de la protena-22 de la mielina perifrica. Es probable que varias otras neuropatas familiares estn relacionadas con mutaciones de genes que codifican protenas de la mielina. difcil su extirpacin quirrgica. Los neurofibromas son tumores fusiformes o redondeados formados por clulas fusiformes que recuerdan a las clulas perineurales. Los neurofibromas plexiformes suelen aparecer como zonas reblandecidas y tumefactas mal delimitadas y estn formados por nervios expandidos por una proliferacin de clulas perineurales y de la matriz extracelular. En el sndrome de la neurofibromatosis 1 se ven mltiples neurofibromas (vase pg. 422). Los tumores malignos de las vainas neurales pueden surgir de novo o por transformacin maligna de un tumor benigno preexistente, generalmente en casos de nerofibromatosis. Se comportan igual que los sarcomas de partes blandas (que se estudian en el capitulo 22).
El neuroma postraumtico es un fenmeno regenerativo que pretende la neoformacin del axn

Cuando un nervio resulta seccionado, por traumatismo o ciruga, el extremo cortado desarrolla una cicatriz colgena al intentar regenerarse los axones. En la mayora de los casos este proceso es asintomtico, pero a veces el intento de regeneracin crea un ndulo doloroso a la presin. Histolgicamente, el ndulo est formado por colgeno, clulas de Schwann proliferadas y brotes de terminales axnicas. Este frecuente problema clnico, denominado neuroma de amputacin, aparece a veces en los muones de piernas amputadas y causa dolor cuando se emplea una prtesis del miembro. La propia cicatriz colgena impide la regeneracin eficaz de los axones a lo largo del nervio tras un traumatismo; tales lesiones deben ser extirpadas quirrgicamente y los extremos del nervio anastomosados, a menudo intercalando un injerto nervioso, para hacer posible la reinervacin.
Los principales tumores del nervio perifrico son tumores benignos de las vainas neurales, neurofibromas y schwannomas
Los principales tumores del nervio perifrico surgen de la vaina neural y se denominan schwannomas y neurofibromas. Son raros los tumores malignos de las vainas de los nervios perifricos (neurofibrosarcomas y schwannomas malignos). Los schwannomas, que suelen ser tumores solitarios, pueden aparecer en cualquier nervio perifrico. Son lesiones redondeadas, tpicamente de 1-2 cm de dimetro al extirparas, formadas por clulas fusiformes con caractersticas de clulas de Schwann. Los schwannomas del octavo par craneal se denominan neuromas del acstico y pueden formar parte del sndrome de la neurofibromatosis 2 (vase pg. 422). Los neurofibromas, que pueden ser solitarios o mltiples, son de tipo nodular o plexiforme. Los neurofibromas nodulares son tumores aislados que forman una masa bien delimitada, mientras que los neurofibromas plexiformes infiltran difusa y ampliamente los nervios, lo que hace muy
ENFERMEDADES MUSCULARES
Las enfermedades musculares se dividen en tres grupos principales
En la clnica, la mayora de las enfermedades musculares no neoplsicas se manifiestan por debilidad, atrofia o dolor muscular. Hay tres grupos principales. distrofias musculares Las son enfermedades musculares hereditarias que generalmente producen degeneracin progresiva. Se clasifican segn el patrn hereditario, el tipo clnico de los grupos musculares afectados y cada vez ms, segn se van caracterizando los genes responsables, mediante tcnicas de gentica molecular.
431

Las miopatas son un grupo de enfermedades de etiologa variada, pero que afectan de forma predominante al msculo. Hay cuatro subgrupos principales: Miopatas inflamatorias, en las que existe una inflamacin muscular primara, a menudo tratable (muy frecuentes). Miopatas secundarias, en las que un proceso patolgico sistmico produce lesin muscular, a menudo tratable (frecuentes). Miopatas metablicas, en las cuales un problema metablico primario afecta intensamente a la funcin muscular (poco frecuentes). Miopatas congnitas, que se distinguen de las distrofias por ser generalmente no progresivas (raras). permiten distinguir los tipos de fibras. El microscopio electrnico se emplea para detectar anomalas mitocondriales, as como los cambios estructurales que pueden producirse en algunas miopatas congnitas, por lo que algunas muestras deben ser fijadas inmediatamente en glutaraldehdo.
ENZIMAS MUSCULARES
Al estudiar las enfermedades musculares es posible calcular el nivel de actividad de la necrosis de fibras musculares determinando el nivel srico de la creatinocinasa. Esta enzima se halla en el msculo esqueltico y es liberada a la sangre en las miopatas. Dado que existen varias isoenzimas de creatinocinasa, el clculo de la enzima especifica de msculo da una cierta especificidad. La cifra de esta enzima srica tambin aumenta con la necrosis del msculo cardiaco tras un infarto de miocardio.
Las enfermedades neurogncas, especialmente las de los nervios perifricos o las neuronas motoras, producen atrofia secundaria del msculo esqueltico.
PUNTOS CLAVE: Msculo esqueltico El msculo esqueltico est formado por fibras de msculo estriado, que pueden dividirse en dos subtipos principales. Las fibras de tipo 1 contienen mitocondrias abundantes y estn especializadas para el metabolismo aerobio. Las fibras de tipo 2 contienen abundante glucgeno y estn especializadas para el metabolismo anaerbico. Los dos tipos de fibra se reconocen mediante histoqumica enzimtica. Un msculo normal est formado por una mezcla de ambos tipos de fibras, distribuidas al azar. La inervacin muscular se produce en las placas terminales motoras, que poseen receptores de acetilcolina en la superficie muscular.
El msculo esqueltico posee un repertorio limitado de respuestas anatomopatolgicas

La atrofia de las fibras musculares se produce como consecuencia, sobre todo, de falta de uso, isquemia, denervacin, tratamiento esteroideo y desnutricin. Puede afectar preferentemente a un subtipo de fibras, generalmente a las de tipo 2. La hipertrofia de las fibras musculares se produce para compensar la prdida o atrofia de otras fibras musculares por un proceso patolgico. Los cambios en la distribucin de tipos de fibras se detectan mediante tincin histoqumica. Suelen asociarse a cambios de la inervacin muscular, con distribucin de las fibras musculares en grupos, en vez de seguir un patrn en tablero de ajedrez. La necrosis muscular suele afectar a fibras aisladas y se observa en muchas de las miopatas primaras. Con menor frecuencia pueden sufrir necrosis reas grandes, generalmente por vasculopata dc los principales vasos. La fagocitosis de las fibras musculares muertas por macrfagos se produce tras la necrosis. Puede producirse una regeneracin de fibras de msculo esqueltico a partir de la poblacin de clulas madre musculares (clulas satlite). La fibrosis, generalmente acompaada de infiltracin por tejido adiposo, se produce tras la organizacin de grandes zonas de necrosis, adems de ser el resultado final de la necrosis de clulas aisladas, y es tpica de muchos tipos de distrofia muscular.
BIOPSIA MUSCULAR
La biopsia muscular es importante en ciertas enfermedades neuromusculares con signos clnicos de debilidad, atrofia muscular o dolor muscular (mialgias). Las dos principales tcnicas de biopsia son la biopsia-extirpacin abierta y la biopsia percutnea con aguja, que proporciona una muestra pequea, pero que puede repetirse, de ser necesario. La biopsia suele realizarse en los msculos vasto externo, deltoides o gastrocnemio. Dado que requiere tcnicas especializadas, el estudio histolgico de las biopsias musculares no se realiza en la mayora de los laboratorios clnicos. La muestra debe ser transportada rpidamente al laboratorio en fresco. Entonces, la preservacin por congelacin instantnea en nitrgeno liquido permite realizar cortes histolgicos y tinciones enzimticas histoqumicas que
432

La inflamacin primaria se produce en las miopatas inflamatorias. Dado que el msculo esqueltico tiene un nmero limitado de respuestas, el diagnstico histolgico de miopata se basa en el estudio de la combinacin de diferentes tipos de respuesta anatomopatolgica. Las miopatas pueden dividirse en dos grupos principales, segn su anatomopatologa. En las enfermedades distrficas y miopticas existe hipertrofia y atrofia de fibras, con degeneracin de fibras aisladas, necrosis y fagocitosis. La fibrosis es variable. En las enfermedades neurognicas, la atrofia afecta a grupos de fibras, con hipertrofia compensadora del resto de las fibras. Mediante unas tinciones histoqumicas suele verse agrupamientos de ambos tipos de fibras.
Las distrofias musculares son enfermedades degenerativas y progresivas del msculo genticamente determinadas
Las distrofias musculares son un grupo de enfermedades degenerativas del msculo genticamente determinadas. Anatomopatolgicamente se caracterizan por destruccin de clulas musculares aisladas a lo largo de un perodo de tiempo prolongado, con regeneracin de fibras y desarrollo de fibrosis. Las distrofias musculares se clasifican segn los grupos musculares afectados, su tipo de herencia (fig. 19.42) y, cada vez ms, segn anomalas moleculares genticas de reciente identificacin. ltimamente se ha observado que el diagnstico de las distrofias musculares tambin por su patrn de afectacin muscular es poco fiable, puesto que distintas enfermedades musculares pueden manifestarse de forma idntica.
Las miopatas congnitas son una de las causas de hipotona en la infancia

Las miopatas congnitas suelen producir en nios hipotona (sndrome del beb blando) o debilidad muscular. La mayora de las miopatas congnitas se denominan segn las anomalas estructurales observadas en la biopsia muscular; por ejemplo, enfermedad del ncleo central, miopata de cuerpos de nemalina, miopata miotubular, desproporcin congnita de los tipos de fibras. Generalmente no son progresivas, lo que las distingue de las distrofias musculares. Su herencia es variable, y se corren tipos espordicos y hereditarios. Aunque muchos tipos son compatibles con una esperanza de vida prolongada, otros pueden producir discapacidades por deformidades esquelticas secundarias o afectacin de la musculatura respiratoria. Tipo de Herencia distrofia Tipo Duchenne Recesiva ligada a X Msculos afectados en las fases iniciales Cintura plvica Cintura plvica Cintura plvica Facies, cintura escapular y brazo Cintura brazo escapular y
La distrofia de Duchenne es la forma ms frecuente de distrofia muscular en la infancia

La distrofia de Duchenne es una enfermedad recesiva ligada a X, por tanto afecta exclusivamente a varones. Se debe a una mutacin del gen que codifica la distrofina, protena que normalmente anda la membrana celular de las fibras musculares a la matriz extracelular. La ausencia de esta protena hace que las fibras se rompan con las contracciones repetidas. El inicio clnico de la enfermedad se produce en la primera infancia. Los nios afectados presentan debilidad muscular con cifras altas de creatininocinasa srica (secundarias a necrosis) e hipertrofia de gemelos (debido a sustitucin grasa del msculo). El pronstico de esta enfermedad es muy malo y la mayora de los enfermos mueren con menos de 20 aos. Tambin afecta al msculo cardiaco, donde causa una miocardiopata. Histolgicamente se observa necrosis de fibras musculares, fagocitosis de fibras muertas y sustitucin del msculo por tejido fibroso y adiposo. La inmunotincin para distrofina revela su ausencia de las fibras (fig. 19.43). El anlisis molecular gentico del gen de la distrofina ayuda a realizar el diagnstico.
Tipo Becker Recesiva ligada a X Tipo cinturas Autosmica recesiva
Facioescapu Dominante lohumeral Escapulohu meral Oculofarng ea Distrofia miotnica Autosmica recesiva Dominante Dominante
Msculos oculares externos y faringe Facies, msc. resp. y miembros
Fig. 19.42 Distrofias musculares.
433

Patologa molecular Duchenne de la distrofia de
Las mutaciones que producen cambios importantes del gen provocan ausencia completa de produccin de distrofina, y la presentacin de una distrofina de Duchenne grave. Las mutaciones que producen alteraciones de las zonas de ligazn con la membrana o con la actina hacen que el anclaje sea defectuoso. Las mutaciones de la regin cilndrica central permiten el anclaje del msculo a la membrana basal, y causan un tipo ms leve de distrofia, la denominada distrofia de Becker. La ausencia completa de distrofina en la distrofia de Duchenne grave significa que las fibras mal ancladas se rompen por s solas al contraerse repentinamente, con entrada de calcio libre en las clulas musculares, lo que provoca muerte celular y necrosis de la fibra.
La base molecular del trastorno es una mutacin en un gen muy largo del brazo corto del cromosoma X, que codifica la protena distrofina. Esta protena ancla el citoesqueleto de actina de las fibras musculares esquelticas de la membrana basal a travs de una glucoprotena compleja de membrana. La distrofina es una protena larga y cilndrica. Uno de los extremos de la distrofina se enlaza a la glucoprotena de membrana y el otro a la actina, con una regin intermedia cilndrica. Diversas mutaciones producidas en el gen de la distrofina dan lugar en consecuencia a diferentes grados de intensidad de la enfermedad muscular.
La distrofia miotnica es una enfermedad autosmica dominante

La distrofia miotnica es la miopata hereditaria ms frecuente en adultos, ya que afecta a 1 de cada 8000 individuos. Se caracteriza por debilidad muscular, miotona (incapacidad para relajar los msculos) y varios sntomas no musculares, como cataratas y alopecia frontal en varones, miocardiopata y retraso intelectual. Los pacientes presentan tambin ovillos neurofibrilares similares a los que se ven en el cerebro en la enfermedad de Alzheimer (vase pg. 417) con la edad. Se hereda de forma autosmica dominante y suele manifestarse en la adolescencia, con debilidad facial y paresia distal en los miembros. La muerte suele deberse a la afectacin de los msculos respiratorios. El gen de la distrofia miotnica se localiza en el cromosoma 19 y codifica una proteinocinasa (vase cuadro rosa adyacente). Histolgicamente, los msculos afectados presentan alteraciones del tamao de las fibras, con necrosis de stas, ncleos internos abundantes y sustitucin por tejido fibroadiposo.
molecular es hasta ahora desconocida.
Patologa molecular de la distrofia miotnica

La distrofia miotnica es una enfermedad neuromuscular autosmica dominante. Su gen se localiza en el cromosoma 19; la mutacin corresponde a una secuencia inestable de repeticiones del trinucletido CTG en el gen de una proteinocinasa dependiente de AMPc. No se conoce el mecanismo por el que esta mutacin origina la miotona. La longitud de las repeticiones de CTG vara en los miembros de la familia afectados y generalmente aumenta generacin tras generacin, al mismo tiempo que aumenta la gravedad de la enfermedad. En esto consiste la anticipacin, debido a la cual la enfermedad es ms grave en generaciones posteriores de una misma familia, a consecuencia del aumento progresivo de tamao de la expansin gentica. La distrofia miotnica congnita, enfermedad grave del recin nacido, se hereda slo a travs de la madre.
Los pacientes con sndrome de las cinturas pueden tener varias enfermedades
Los pacientes con debilidad de la cintura plvica y los msculos proximales de las piernas, o de la cintura escapular y los msculos proximales del brazo, se dice que padecen el sndrome de las cinturas. Tras ser estudiados, la mayora de los pacientes con este patrn clnico de debilidad sufren una miopata metablica o neurognica, o una distrofia de Becker de instauracin tarda. Otros casos presentan una verdadera distrofia muscular de las cinturas, que se asocia a varios patrones de herencia distintos, y cuya naturaleza
La debilidad facioescapulohumeral puede deberse a varias enfermedades

La distrofia muscular facioescapulohumeral se caracteriza por paresia de los msculos de la cara y el hombro, y su progresin clnica es lenta. Suele comenzar en la tercera dcada. Todos los casos con este tipo de paresia deben ser estudiados, ya que pueden ser secundarios a diversos trastornos metablicos, inflamatorios, neurognicos y miopticos.
434

Las miopatas inflamatorias son enfermedades con una respuesta inmunolgica anormal subyacente
Las miopatas inflamatorias se caracterizan por una inflamacin primaria del msculo, con necrosis de fibras. El infiltrado inflamatorio est formado principalmente por clulas T y monocitos, como parte de una respuesta autoinmune normal. Hay tres tipos de miopata inflamatoria. La polimiositis se manifiesta clnicamente por debilidad de los msculos proximales de los miembros y de los msculos faciales, acompaados de ptosis y disfagia. Aunque no se conoce el estmulo desencadenante de la enfermedad, se han hallado asociaciones clnicas claras, sobre todo con conectivopatas como LES, enfermedad reumatoide o esclerodermia (vase cap. 23). La polimiositis tambin puede ser una manifestacin no metastsica de neoplasias malignas, en cuyo caso puede formar parte del sndrome clnico de la dermatomiositis, en el que la miopata se acompaa de un exantema cutneo tpico. La biopsia muscular muestra infiltracin linfocitaria del msculo con necrosis de fibras. La enfermedad puede responder al tratamiento inmunosupresor con esteroides o azatioprina. La miositis con cuerpos de inclusin es clnicamente similar a la polimiositis, pero afecta sobre todo a ancianos. La biopsia muscular muestra inflamacin del msculo, necrosis de fibras y presencia de vacuolas e inclusiones filamentosas en las fibras (visibles al microscopio electrnico). El diagnstico de esta enfermedad es importante, ya que es lentamente progresiva y responde mal al tratamiento inmunosupresor. La sarcoidosis puede afectar al msculo, pero es relativamente rara en relacin en otras miopatas inflamatorias. enfermedad de Cushing, enfermedades del tiroides y conectivopatas. Las miopatas endocrinas son una asociacin de debilidad y atrofia muscular con una alteracin endocrina. La principal causa es el exceso de corticosteroides (teraputico o por enfermedad de Cushing), que produce atrofia de fibras de tipo 2. Lo mismo puede ocurrir en enfermedades del tiroides. Las miopatas carcinomatosas son una asociacin de debilidad y atrofia muscular con neoplasias generalizadas. El tumor puede causar alteraciones musculares no metastsicas, como miopata atrfica de fibras de tipo 2, desarrollo de polimiositis o dermatomiositis, o denervacin secundaria a neuropata paraneoplsica. La miopata mitocondrial se debe a anomalas genticas hereditarias que afectan a la funcin mitocondrial. Esta enfermedad pueden deberse a alteraciones mitocondriales (herencia materna) o nucleares genticas (herencia mendeliana). Son sndromes caracterizados por debilidad muscular, especialmente de los msculos extraoculares, con o sin otras alteraciones neurolgicas y metablicas. La biopsia muscular muestra mitocondrias pleomorfas anormales, a menudo con inclusiones cristalinas visibles al microscopio electrnico (fig. 19.44). El anlisis gentico molecular puede mostrar anomalas del germen mitocondrial, pero las causas genticas nucleares an no se conocen. Actualmente se considera una causa importante y frecuente de que pueda comenzar a cualquier edad. Las glucogenosis pueden afectar al msculo. Los dos tipos principales de glucogenosis que afectan al msculo son el dficit de maltasa cida (tipo 2) y la enfermedad de McArdle (dficit de miofosforilasa, tipo 5). Ambas pueden diagnosticarse con la biopsia muscular.
Las miopatas secundarias y metablicas son frecuentes en la consulta mdica

Enfermedades musculares secundarias a otras sistmicas o a alteraciones metablicas se ven con frecuencia en la consulta mdica. Hay muchos tipos diferentes, por nos ceiremos a los ms frecuentes en la clnica. La miopata atrfica de fibras de tipo 2 es el hallazgo anatomopatolgico ms frecuente en biopsias de pacientes con debilidad muscular. Se produce una necrosis selectiva de las fibras tipo 2, que puede detectarse con tinciones histoqumicas. Esta forma de afectacin muscular es inespecfica y puede ser secundaria a diversos problemas, especialmente neoplasias malignas, administracin de esteroides,
ENFERMEDADES NEUROGNICAS
MUSCULARES
Los trastornos neurognicos pueden manifestarse en forma de enfermedades musculares

Clnicamente, la debilidad muscular puede ser producida por la denervacin causada por enfermedades de los nervios perifricos o de las clulas del asta anterior. La denervacin es fcil de reconocer en la biopsia muscular, ya que provoca atrofia de grandes grupos de fibras. Si se produce una reinervacin, la distribucin aleatoria normal de las fibras de tipo 1 y tipo 2 es sustituida por grandes grupos de un solo tipo de fibras, lo que se denomina agrupamiento por tipo de fibras.
435
La atrofia muscular espinal es una degeneracin hereditaria de las neuronas motoras espinales
Las atrofias musculares espinales (AME) constituyen el segundo trastorno autosmico recesivo ms frecuente, despus de la fibrosis qustica. La enfermedad se manifiesta por debilidad y atrofia muscular debido a la degeneracin de las clulas del asta anterior de la mdula espinal, que va seguida de denervacin muscular. La herencia es autosmica recesiva y se transmite por un gen defectuoso localizado en el cromosoma 5. Segn la edad de inicio y la gravedad, se distinguen tres cuadros clnicos, que parecen deberse a distintas mutaciones del gen. En la enfermedad de Werdnig-Hoffman, tipos I y II, el nio est flccido al nacer. En su forma aguda y grave, los nios afectados suelen morir durante el primer ao de vida; la forma intermedia tiene una supervivencia mayor. La biopsia muscular muestra grandes grupos de fibras musculares anormalmente pequeas que nunca han estado inervadas (fig. 19.45). El sndrome de Kugelberg-Welander, tipo III, es una forma ms leve de AME infantil que comienza en los primeros 2 meses de la vida. Los nios afectados presentan debilidad de los msculos proximales de los miembros, con deterioro lento y progresivo. La biopsia muscular muestra grandes grupos de fibras atrficas en relacin con la denervacin. Las atrofias musculares espinales de comienzo precoz y tardo son raras y se manifiestan a mayor edad, con debilidad de cinturas. La herencia es dominante, no ligada al cromosoma 5. Deben distinguirse de otras causas de sndrome de las cinturas. La biopsia muscular muestra signos de atrofia neurognica, con un agrupamiento de los tipos de fibras tpico de la reinervacin.
TRASTORNOS FUNCIONALES MUSCULARES

La miastenia grave es una enfermedad autoinmune producida por anticuerpos contra el receptor de acetilcolina
La miastenia grave es una enfermedad caracterizada por debilidad muscular, ptosis y disfagia. El principal diagnstico diferencial es el de una miopata inflamatoria, que puede presentar los mismos sntomas clnicos. Es una enfermedad autoinmune secundaria a la formacin de autoanticuerpos contra el receptor de acetilcolina localizado en la membrana postsinptica de las placas terminales motoras musculares. Estos anticuerpos impiden la transmisin sinptica al bloquear los receptores. El diagnstico puede realizarse mediante un tratamiento de prueba con un frmaco anticolinestersico de accin corta, que aumenta la concentracin de acetilcolina en la brecha sinptica, haciendo posible la transmisin.
436

Es importante la asociacin entre esta enfermedad y el timo. Alrededor del 25% de los casos presentan un timoma (vase pg. 234) y otros una hiperplasia tmica. La timectoma puede mejorar la miastenia en algunos casos. Con el microscopio ptico no se observa ninguna alteracin patolgica especfica en la biopsia muscular.
Enfermedades producidas por alteraciones del transporte inico en los msculos

Se ha demostrado que varias enfermedades musculares son secundarias a alteraciones del transporte inico a travs de las membranas musculares. Los sndromes principales se manifiestan por ataques bruscos y reversibles de parlisis y flacidez (parlisis peridica), relajacin anormal de los msculos (miotona) o fatigabilidad. La parlisis peridica hipopotasmica es ms frecuente en mujeres adultas. Los episodios de parlisis se producen tpicamente al caminar por la maana y pueden durar varias horas. Se produce una disminucin del nivel srico de potasio a 2-2.5 mmol/l. Las investigaciones sugieren un trastorno de los conductos de potasio sensibles a ATP en estos pases. La parlisis peridica hiperpotasmica es ms frecuente en la infancia y la adolescencia. Las crisis son precipitadas por el reposo tras un perodo de ejercicio, pero son de corta duracin (1-2 horas). Se produce un aumento de potasio srico 5-7 mmol/l durante la crisis. La mayora de los pacientes desarrollan con el tiempo una debilidad muscular constante. Este sndrome se debe a mutaciones del gen de la subunidad del conducto de Na+ del msculo esqueltico, localizado en el cromosoma 17. La paramiotona congnita (PC) es un trastorno muscular no progresivo, autosmico dominante, caracterizado por rigidez, inducido por el fro, seguido de debilidad muscular. Esta debilidad es producida tambin por una disfuncin del conducto de sodio de las fibras musculares, debido a una mutacin del gen del conducto de sodio localizado en el cromosoma 17. Por tanto, la paramiotona congnita y la parlisis peridica hiperpotasmica se deben a mutaciones allicas en el mismo locus.
La miotona generalizada autosmica recesiva (enfermedad de Becker) y la miotona congnita autosmica dominante (enfermedad de Thomsen) se caracteriza por una rigidez dela musculatura esqueltica que se manifiesta por la hiperexcitabilidad de la membrana muscular y la dificultad para la relajacin. Estas enfermedades se deben a una hiperexcitabilidad de la membrana muscular provocada por una mutacin del gen de una protena del conducto del cloruro del msculo esqueltico, localizado en el cromosoma 7. El transporte inico alterado dificulta la relajacin muscular. El sndrome miastnico de LambertEaton (SMLE) se caracteriza por fatigabilidad anormal. Se trata de un trastorno autoinmune de la trasmisin neuromuscular, frecuente en pacientes con cncer de pulmn. Los anticuerpos se unen a los conductos de calcio dependientes del voltaje presinptico en las terminales nerviosas motoras, y producen alteracin funcional. Esto, a su vez, disminuye la liberacin de acetilcolina en respuesta a la estimulacin nerviosa. Las clulas del carcinoma bronquial de clulas pequeas expresan conductos de calcio, lo que sugiere que la produccin de autoanticuerpos es desencadenada por estos antgenos tumorales. La hipertermia maligna es un trastorno hereditario en el cual la exposicin a ciertos frmacos, especialmente los utilizados en la anestesia, produce una contraccin muscular permanente. La enfermedad se debe a defectos del gen que codifica un conducto liberador del retculo sarcoplsmico denominado receptor de rianodina; la rianodina es un ligando artificial que se une a este conducto. La mutacin de este gen tambin puede producir una de las miopatas congnitas, la enfermedad del ncleo central. Algunos pacientes con debilidad muscular y timoma poseen autoanticuerpos frente al receptor de rianodina, y simulan una miastenia grave.
437
20. PATOLOGA OCULAR
20
PATOLOGA OCULAR
El ojo, cuya anatoma se muestra en la figura 20.1, est diseado para enfocar la luz sobre los fotorreceptores especializados de la retina. Las enfermedades oculares son frecuentes y a menudo se ven en la consulta de medicina general. Pueden deberse a todo tipo de causas. Numerosas enfermedades sistmicas producen trastornos oculares importantes.
438
20. PATOLOGA OCULAR

ENFERMEDADES DE PRPADOS, CONJUNTIVA Y CRNEA
Las enfermedades inflamatorias y neoplsicas del prpado son frecuentes
La figura 20.2 muestra la estructura del prpado. La placa tarsal es una lmina colgena dura donde se localizan las glndulas de Meibomio, de tipo sebceo. En relacin con las pestaas, se encuentran glandulares menores. La conjuntiva, que es un epitelio cilndrico de dos capas que contiene clulas calciformes secretoras de moco, reviste los prpados (conjuntiva palpebral) y cubre la parte anterior del globo ocular (conjuntiva bulbar) hasta el lmite con el epitelio corneal (limbo). Las enfermedades de prpados y conjuntiva son extremadamente frecuentes, y varan desde infecciones autolimitadas hasta tumores malignos. La obstruccin e infeccin de una glndula de Meibomio produce tumefaccin e inflamacin aguda de la glndula afectada. Un calacio es una tumefaccin firme del prpado, que protruye bajo la conjuntiva palpebral (vase fig. 20.6a). Se debe a la rotura de una glndula de Meibomio y consiste histolgicamente en una respuesta inflamatoria crnica histiocitaria de cuerpo extrao frente a un material rico en lpidos derivado de la glndula destruida (fig. 20.3). La conjuntiva es afectada con frecuencia por infecciones que producen conjuntivitis. Los adenovirus de tipos 3 y 7 causan conjuntivitis folicular, mientras que los de tipos 8 y 19 causan queratoconjuntivitis epidmica. La conjuntivitis alrgica es frecuente en la alergia a plenes. La conjuntivitis bacteriana puede deberse tambin a Haemophilus o, rara vez, a una infeccin neonatal por gonococo. La inflamacin granulomatosa de la conjuntiva puede deberse a varias enfermedades, especialmente sarcoidosis (vase pg. 504) y TB, y puede producirse en alergias como la fiebre del heno. La afectacin cutnea del prpado por molluscum contagiosum da lugar a las tpicas lesiones umbilicadas (vase pg. 455). La proliferacin del tejido conectivo subepitelial produce pinguculas, que son pequeas zonas amarillentas de engrosamiento de la conjuntiva bulbar. Se deben a la exposicin continua a estmulos ambientales como sol, viento y polvo, y su incidencia aumenta con la edad. Un rea similar que sobrepasa el limbo corneal se denomina pterigin.
En los prpados aparecen varios tumores y quistes. Los principales tumores del prpado derivan de la piel y los anejos cutneos, y son histolgicamente similares a los de otras zonas de la piel. Pueden formarse quistes debido a la obstruccin y dilatacin de anejos cutneos y glndulas menores del prpado.
439
20. PATOLOGA OCULAR

Los xantelasmas son placas amarillentas que aparecen en la piel alrededor de los prpados y consisten en grupos de histiocitos llenos de lpidos en la dermis. Los xantelasmas pueden asociarse a estados hiperlipidmicos. Los nevos melanocticos conjuntivales son el tumor ms frecuente de la conjuntiva. Se clasifican de forma similar a los cutneos (vase pg. 466). Los papilomas conjuntivales son lesiones benignas, polipoides y rojizas que surgen en la conjuntiva palpebral o bulbar; algunas son de etiologa viral. Los carcinomas basocelulares son tumores frecuentes que afectan a la piel del prpado hasta el borde palpebral (vase fig. 20.6c). Son localmente invasivos e idnticos a los que aparecen en otros lugares. Los carcinomas epidermoides surgen de la piel del prpado o, con menor frecuencia, de la conjuntiva, donde pueden ser precedidos por carcinomas intraepiteliales. Los melanomas malignos pueden aparecer en la conjuntiva o en la piel del prpado. Hay lesiones intraepiteliales e invasivas, similares a las descritas en la piel (vase pg. 467). Los carcinomas de las glndulas sebceas son tumores raros pero muy malignos que surgen de las glndulas de Meibomio. Los traumatismos leves de la crnea pueden producir prdida dolorosa del epitelio superficial, denominada abrasin corneal. Pueden complicarse con una infeccin secundaria, pero en la mayora de los casos cura con regeneracin total. Los trastornos infecciosos o inflamatorios de la crnea, que se denominan, en conjunto, queratitis, pueden producir cicatrices y, por consiguiente, opacificacin. La infeccin suele ser por virus (Herpes simplex), Chlamydia trachomatis (causante del tracoma) y bacterias. El edema corneal se debe a prdida o lesin del endotelio corneal. Al opacificarse la crnea debido a la acumulacin de lquido intersticial por fallo de la funcin endotelial, se produce visin borrosa. En casos graves se forman ampollas extremadamente dolorosas bajo la superficie del epitelio corneal, con cicatrizacin superficial secundaria. El queratocono se caracteriza por un adelgazamiento anormal del estroma central de la crnea, que provoca una protrusin cnica de sta, asociada a cicatrizacin central y opacificacin. Se observa en la atopia y la conjuntivitis alrgica. Las distrofias corneales son enfermedades poco frecuentes (a menudo hereditarias) que producen un depsito de material anormal dentro de la crnea, que la opacifica. Hay muchos subtipos diferentes, que se clasifican segn la localizacin y naturaleza del material anormal depositado; por ejemplo, en la distrofia en celosa se acumula amiloide, y en la distrofia macular se acumulan mucopolisacridos. Es importante destacar la posibilidad que hay de realizar trasplantes corneales, sustituyendo la crnea lesionada por un injerto sano. Los fallos del injerto se deben sobre todo a prdida de clulas endoteliales en el injerto donante, que produce edema corneal.
Las enfermedades corneales producen con frecuencia cicatrices y prdida de agudeza visual
La crnea est recubierta por un epitelio de tipo escamoso no queratinizado y formada por un estroma que presenta un revestimiento endotelial. El endotelio es fundamental para la funcin corneal normal, ya que bombea activamente liquido hacia fuera del estroma corneal. Este ltimo consta de capas paralelas muy bien organizadas de colgeno. El depsito de colgeno anormal se caracteriza por producir una cicatriz opaca denominada leucoma. El arco senil, que consiste en una banda blancoamarillenta en el borde corneal, se debe a una acumulacin de lpidos entre las lminas estromales corneales. Es normal con la edad, pero en pacientes jvenes se asocia a hiperlipidemia. Puede producirse una metaplasia escamosa en la superficie del epitelio corneal, que origina opacificacin corneal. Esta alteracin suele ser secundaria a la falta de lubricacin normal por las lgrimas, como sucede, por ejemplo, en los sndromes de ojo seco o en enfermedades que impiden al prpado cubrir la crnea. Tambin puede estar causado por un dficit de vitamina A. Las principales enfermedades de la crnea producen cambios estructurales que causan opacificacin y disminucin de la agudeza visual.
ENFERMEDADES DE LA VEA
La vea es una capa intermedia situada entre la esclertica y la retina. Contiene vasos sanguneos, clulas conectivas y melanocitos. Funcionalmente, la vea se divide en tres reas especiales: coroides (bajo la retina), cuerpo ciliar e iris.
La inflamacin uveal se asocia a varias enfermedades sistmicas o es debida a una infeccin local
La vea puede ser afectada por varios procesos inflamatorios, que reciben en conjunto el nombre de uvetis. Segn la zona de inflamacin predominante, pueden manifestarse como coroiditis, iritis, ciclitis (inflamacin del cuerpo ciliar) o iridociclitis.
440
20. PATOLOGA OCULAR

En los casos en los que todas las reas estn afectadas, nos encontramos ante una uvetis generalizada. La uvetis es una de las enfermedades que dan lugar a un ojo doloroso, rojo e inflamado de forma aguda. Histolgicamente hay una inflamacin linfoctica y, a veces, granulomatosa de la vea. En la iritis esto produce exudados en el humor acuoso, visibles en forma de precipitados queratticos. En la coroiditis, el exudado inflamatorio puede producir desprendimiento de retina, mientras que la destruccin inflamatoria de la capa pigmentaria de la retina produce una degeneracin de los fotorreceptores suprayacentes, que normalmente dependen de esa capa para su mantenimiento. La uveitis puede deberse a varios procesos patolgicos, siendo los ms frecuentes un mecanismo inmunolgico y otras enfermedades sistmicas como sarcoidosis, enfermedad reumatoide, espondilitis anquilopoytica, sndrome de Reiter y enfermedad intestinal inflamatoria. La infeccin por citomegalovirus o Toxoplasma, a menudo como complicacin de la inmunosupresin, puede producir una coroiditis intensa que causa ceguera. La larva de Toxocara canis puede llegar al ojo y producir inflamacin intensa de la coroides, con extensin a retina (coriorretinitis) y cuerpo vtreo, hasta provocar la ceguera. 2. Los melanomas epitelioides estn formados por clulas grandes con pleomorfismo y abundantes mitosis. Este tipo se asocia a una supervivencia del 35% a los 10 aos y a menudo se encuentra invasin orbitaria en el momento del diagnstico.
Los melanomas oculares se extienden directamente a la rbita o dan metstasis sistmicas por va hematgena. La posible aparicin de metstasis mucho despus de la extirpacin del melanoma es un hecho bien conocido.
ANOMALAS DEL CRISTALINO

La luxacin del cristalino puede ser de origen espontneo o traumtico
El cristalino est normalmente suspendido por las fibras de la znula ciliar, formadas por una protena, la fibrilina, y adherido al cuerpo ciliar. Al producirse una luxacin del cristalino, que puede ser espontnea o traumtica, el cristalino se desplaza de su posicin normal. En la luxacin anterior, el cristalino cae hacia delante, obstruye la pupila y produce glaucoma agudo (vase pg. 443). En la luxacin posterior, el cristalino cae hacia atrs, en el cuerpo vtreo, con prdida de la agudeza visual. La luxacin espontnea es frecuente en el sndrome de Marfan, producido por una mutacin de uno de los genes de la fibrilina. La luxacin traumtica se produce en traumatismos penetrantes y no penetrantes (vase pg. 446).
En la vea son frecuentes los tumores melanocticos, que pueden ser benignos o malignos
Los melanocitos de la vea son las clulas que dan lugar tanto a nevos melanocticos benignos como a melanomas malignos oculares. La mayora de los nevos melanocticos benignos surgen en el iris y aparecen como zonas de pigmentacin anormal. Su aspecto cambia a menudo con el tiempo, por lo que el paciente solicita atencin mdica. La mayora de las lesiones son proliferaciones de melanocitos fusiformes. Los melanomas malignos del ojo pueden aparecer eh cualquier parte de la vea (el 5% en el iris, el 10% en el cuerpo ciliar y el 85% en la coroides). Segn el lugar de origen, los tumores pueden producir distintos sntomas en relacin con la visin. Macroscpicamente son lesiones muy pigmentadas, por lo general de 1 a 2 cm de dimetro, que provocan desprendimiento de la retina suprayacente (fig. 20.4). Hay dos patrones histolgicos principales de melanoma ocular: 1. Los melanomas de clulas fusiformes suelen presentar escaso pleomorfismo y pocas mitosis, y se localizan generalmente en el globo ocular. Si se extirpan completamente, la supervivencia a los 10 aos es de alrededor del 90%.
Las cataratas, que son zonas de opacificacin del cristalino, tienen muchas causas
El cristalino normal est formado por una cpsula, clulas epiteliales propias del cristalino y una masa central de clulas densamente agrupadas que han perdido sus ncleos y contienen protenas transparentes muy estables, denominadas cristalinas. Al formarse la catarata se produce una degeneracin de las cristalinas, que se opacifican. Aparecen cambios estructurales en el cristalino, con glbulos hialinos, licuefaccin y calcificacin focal. El material
441
20. PATOLOGA OCULAR

degenerado del cristalino puede pasar al humor acuoso, donde es fagocitado por macrfagos y puede bloquear la red trabecular, con aparicin de un glaucoma de ngulo abierto secundario (vase pg. 445). Se cree que la principal causa de cataratas es una alteracin metablica de la nutricin del cristalino, que se realiza mediante difusin a partir del humor acuoso. Existen varios factores predisponentes. Las cataratas ms frecuentes son las que aparecen con la edad (cataratas seniles). Son factores predisponentes para la formacin de cataratas traumatismos, diabetes mellitus, tratamiento corticoide, inflamaciones del globo ocular (p. ej., uvetis), glaucoma e irradiacin ocular. Pueden aparecer cataratas congnitas tras una infeccin intrauterina por rubola. retinianos. La principal de ellas es la retinitis pigmentosa, una enfermedad hereditaria. Otras causas son secundarias a enfermedades primarias de almacenamiento neurometablico (vase pg. 421). Las infecciones por Toxoplasma, citomegalovirus y herpes afectan a pacientes inmunosuprimidos, especialmente aquellos que padecen SIDA, y su importancia como causa de ceguera es cada vez mayor. La prdida de clulas ganglionares de la retina por enfermedad retiniana produce atrofia del nervio ptico, que se manifiesta por palidez de la papila ptica en el fondo del ojo. Esto indica lesin retiniana irreversible e intensa, ya que las neuronas retinianas no pueden reemplazarse una vez perdidas.
ENFERMEDADES DE LA RETINA Y EL VTREO

Las enfermedades de la retina son principalmente de etiologa inflamatoria, vascular o degenerativa
La retina es la capa neural especializada del ojo. Contiene los fotorreceptores (bastones y conos), que detectan la luz, y las interneuronas, que integran los estmulos aferentes hacia las clulas ganglionares de la re-tina (que dan lugar a los axones del nervio ptico). Los extremos de los fotorreceptores retinianos se sitan en el epitelio pigmentario de la vea, que proporciona los nutrientes metablicos esenciales. En su superficie, la retina est separada del vtreo por una membrana basal, lo que indica que el cuerpo vtreo no es simplemente una bola lquida, sino un tejido conectivo transparente complejo, que contiene clulas y protenas especializadas de la matriz. La retina puede ser daada secundariamente por diversos procesos patolgicos como trastornos vasculares (que se estudian ms adelante) y enfermedades inflamatorias de la coroides, as como por la hipertensin intraocular producida por el glaucoma (vase pg. 443). Las enfermedades primarias de la retina son degenerativas o, en unos pocos casos, infecciosas. En ancianos, la exposicin prolongada a la luz termina por daar el epitelio pigmentario de la retina, con prdida secundaria de fotorreceptores. Esto afecta sobre todo a la mcula, donde se localizan los conos y la visin en color de alta resolucin, y se denomina degeneracin macular senil. sta es una de las causas ms frecuentes de prdida visual en el anciano. El trmino de retinopata pigmentaria se aplica a una serie de enfermedades en las que hay degeneracin retiniana asociada a emigracin de pigmento melnico desde la coroides, secuestrado por macrfagos localizados alrededor de los vasos
Las enfermedades vasculares de la retina son una causa frecuente de ceguera

Los trastornos vasculares son una causa importante de oftalmopata que afecta sobre todo a la retina. Los principales factores que predisponen a enfermedades vasculares son hipertensin y diabetes mellitus. Las complicaciones retinianas de la diabetes mellitus son actualmente una de las causas ms frecuentes de ceguera en los pases occidentales. Una de las principales vasculopatas es la hipertensin benigna, que se asocia al desarrollo de un engrosamiento hialino de los vasos retinianos. En la hipertensin acelerada aparecen hemorragias en llama, exudados y reas de isquemia retiniana, con produccin de microinfartos denominados exudados algodonosos. La retinopata diabtica produce engrosamiento de la membrana basal de los capilares y arteriolosclerosis hialina. Se forman microaneurismas, que son dilataciones de arteriolas y capilares con paredes anormalmente frgiles y permeables. Aparecen exudados, con hemorragias puntiformes por escapes de vasos capilares. Las zonas de isquemia producen exudados algodonosos. La isquemia retiniana provoca la secrecin de factores angiognicos que inducen la formacin de nuevos vasos (retinopata proliferativa). La neovascularizacin consiste en la formacin de nuevos vasos en la superficie interna de la retina (lo que favorece las hemorragias) y en la superficie anterior del iris (donde provocan glaucoma de ngulo cerrado). La oclusin de la arteria retiniana se debe a embolismos o, con menor frecuencia, a vasculitis como la arteritis de clulas gigantes (vase pg. 140). La retina se necrosa y se produce una prdida de clulas ganglionares, con atrofia ptica y proliferacin de clulas de la gla (gliosis retiniana). La oclusin de la vena retiniana es favorecida por la policitemia y el glaucoma crnico. La
442
20. PATOLOGA OCULAR

trombosis provoca infusin de sangre en la retina, dando lugar a una hemorragia generalizada. Si se produce la lisis del trombo, se recupera la funcin normal. Sin embargo, la oclusin permanente provoca neovascularizacin y glaucoma. 2. neoformados tambin provoca desprendimientos. El movimiento en cizalla de la retina puede producir pequeos desgarros retinianos que favorecen el desprendimiento. Estos desgarros aparecen cuando el vtreo pierde focalmente el contacto con la retina en la unin vitreorretiniana. Esta prdida de contacto hace que las fuerzas rotacionales, en vez de transmitirse uniformemente, se concentren en un punto y provoquen el desgarro de la retina. Esta prdida de contacto es ms fcil en aquellos pacientes con miopa de alto grado. La presin sobre la retina por acumulacin de liquido en el espacio subretiniano, habitualmente por exudados inflamatorios, hemorragias o neoplasias.
Anatoma patolgica de las alteraciones ms frecuentes del fondo del ojo

El PAPILEDEMA es un signo clnico visible en el fondo del ojo, y consiste en una tumefaccin de la papila ptica. Sin embargo, no se trata del mismo edema que se forma en otros tejidos. La tumefaccin se debe a la presin sobre el nervio ptico al entrar en su vaina nerviosa llena de LCR, generalmente a consecuencia de una lesin focal que provoca hipertensin intracraneal. El aumento de presin sobre el nervio ptico produce una alteracin del flujo normal de citoplasma a lo largo del axn, por lo que los axones se dilatan. Una mayor presin sobre el nervio ptico dificulta el retorno venoso y favorece el desarrollo de hemorragias secundarias en retina. Los EXUDADOS DUROS son depsitos de protenas plasmticas con muchos lpidos, que salen de los vasos y se depositan en la capa plexiforme externa. Los EXUDADOS ALGODONOSOS son zonas de microinfarto de la retina. Estn formados por los extremos hinchados de axones retinianos lesionados. Las HEMORRAGIAS EN LLAMA se deben a una afectacin directa de las arteriolas. La forma de llama se debe al derrame de sangre por la capa de fibras nerviosas superficial. Las HEMORRAGIAS PUNTIFORMES se deben a rotura de capilares profundos en la capa plexiforme externa de la retina. Los VASOS EN HILO DE PLATA se deben a arteriolosclerosis de los vasos retinianos, cuyas paredes estn sustituidas por un material hialino (vase pg. 135).
3.
El retinoblastoma es un tumor infantil poco frecuente

El retinoblastoma es un tumor maligno poco frecuente de la retina, que aparece en nios menores de 5 aos. Su importancia radica en el hecho de ser hereditario en un tercio de los casos, y la gentica molecular ha demostrado que se ve favorecido por la prdida de un gen supresor tumoral especfico denominado RB. Los pacientes con la forma hereditaria presentan una elevada incidencia de afectacin bilateral, mientras que los pacientes con enfermedad espordica tienden a presentar un tumor unilateral. Estn formados por clulas similares a neuroblastos primitivos y macroscpicamente aparecen como masas de tejido blanquecino que surgen de la retina y desplazan el cuerpo vtreo. Se comportan agresivamente, con extensin a rbita y el SNC a lo largo del nervio ptico. Los nios presentan aumento de tamao del globo ocular o pupila blanca por presencia de tumor en el vtreo.
En el desprendimiento de retina, sta queda separada del epitelio pigmentario y pierde su aporte metablico
El desprendimiento de retina se produce cuando su capa neural se separa del epitelio pigmentario retiniano. La retina puede recuperar su funcin siempre que se vuelva a establecer el contacto de la capa de fotorreceptores con el epitelio pigmentario; sin embargo, el desprendimiento prolongado provoca una falta de aporte metablico, con degeneracin de las clulas fotorreceptoras y prdida permanente de la visin. El desprendimiento de retina tiene tres causas principales: 1. Traccin sobre la retina por alteraciones del cuerpo vtreo. Se produce al organizarse inflamaciones o hemorragias previas en el vtreo. En diabticos, la traccin de los vasos
GLAUCOMA
El glaucoma se debe a una alteracin de la reabsorcin del humor acuoso circulante, con hipertensin intraocular y lesin de la retina
El glaucoma es un sndrome muy frecuente, producido por un aumento de la presin intraocular y que afecta al 2% de la poblacin a partir de los 40 aos. Es importante, ya que, si no se trata, conduce a la ceguera. La presin intraocular normal se mantiene mediante la secrecin continua de humor acuoso por el cuerpo ciliar, contrarrestada por su absorcin en la cmara anterior mediante filtracin desde la red trabecular de la periferia del iris al canal de Schlemm. En el glaucoma este equilibrio se rompe, generalmente por alteraciones de la filtracin y la resorcin del humor acuoso.
443
20. PATOLOGA OCULAR

Hay dos sndromes clnicos principales. El glaucoma crnico se produce si el aumento de presin intraocular se establece lentamente y, si no se trata, produce un deterioro lento y progresivo de la agudeza visual. El glaucoma agudo se asocia a un aumento rpido de la presin intraocular, y causa un dolor intenso y el enrojecimiento del ojo (vase fig. 20.6b), con rpido deterioro de la visin (que puede ser permanente si no se trata con urgencia). Los efectos de la hipertensin intraocular son la excavacin de la papila ptica, que se detecta mediante exploracin del fondo del ojo, y degeneracin de las clulas ganglionares de la retina. Clnicamente se produce una prdida de visin perifrica progresiva, que conduce a la ceguera si no se trata. En el glaucoma agudo se destruye el endotelio, lo que lleva a edema corneal y ampollas corneales dolorosas. En el glaucoma crnico, la esclertica puede distenderse y forma protuberancias denominadas estafilomas. edad; afecta principalmente a mayores de 40 aos y a menudo es familiar. Dado que el ngulo de drenaje es normal, se denomina glaucoma primario de ngulo abierto (fig. 20.5a). Con la edad, los pacientes que poseen una cmara anterior congnitamente estrecha pueden desarrollar un mayor estrechamiento del ngulo entre iris y crnea, lo que provoca un bloqueo funcional del drenaje del humor acuoso. Esto ocurre sobre todo cuando la pupila est dilatada, dado que el iris est ms engrosado al contraerse. Por tanto, los ataques agudos pueden ser precipitados por la oscuridad prolongada. Puesto que el ngulo de drenaje es anormal, se denomina glaucoma primario de ngulo cerrado (fig. 20.5b).
2.
El glaucoma se debe a una falta de filtracin del humor acuoso por la red trabecular
Hay varias causas frecuentes de glaucoma, que pueden clasificarse en primarias y secundarias. El glaucoma primario se debe a dos alteraciones principales del drenaje del humor acuoso: 1. El cierre de la red trabecular, que normalmente comunica con el canal de Schlemm, es un proceso degenerativo cuya incidencia aumenta con la
El glaucoma secundario se debe a enfermedades que obstruyen el drenaje del humor acuoso. Por ejemplo, puede haber adherencias entre iris y crnea producidas por uvetis o secundarias a proliferacin vascular por isquemia retiniana (glaucoma secundario de ngulo cerrado). Tambin puede producirse un bloqueo de la red trabecular por partculas slidas del humor acuoso, especialmente material del cristalino degenerado, pigmentos de lesiones melanocticas o macrfagos abundantes en respuesta a hemorragia o inflamacin (glaucoma secundario de ngulo abierto) (fig. 20.5c). El glaucoma congnito, que aparece en la infancia, con aumento de tamao del globo ocular, es muy raro. Se debe sobre todo a defectos del drenaje del humor acuoso.
444
20. PATOLOGA OCULAR
445
20. PATOLOGA OCULAR

TRAUMATISMOS OCULARES
Los traumatismos oculares son una causa frecuente de alteracin visual
Los traumatismos son una causa frecuente de enfermedad ocular, habitualmente prevenible con el empleo de una proteccin ocular adecuada. La lesin puede manifestarse inmediatamente o desarrollarse por complicaciones secundarias del traumatismo. Las contusiones del globo ocular pueden producir hemorragias intraoculares o desgarros de retina y vea. El cristalino puede sufrir una luxacin en traumatismos de gran intensidad (vase pg. 441). Las heridas penetrantes (que penetran en la crnea sin atravesarla) producen cicatrices permanentes si se lesiona la membrana de Bowman, mientras que las heridas perforantes (que atraviesan la crnea) pueden complicarse con hemorragia o infeccin. La curacin de una perforacin corneal puede complicarse por adherencias entre el iris y la cara posterior de la crnea en la zona de la lesin. El glaucoma secundario es una complicacin importante de las hemorragias en la cmara anterior. La siderosis bulbar se debe a la retencin de un cuerpo que contenga hierro en el globo ocular. El pigmento frrico se deposita dentro de los tejidos oculares, y produce degeneracin retiniana. La oftalma simptica es una respuesta inmunolgica mediada por clulas T, poco frecuente, que produce una inflamacin granulomatosa en un ojo normal, estimulada por una lesin del otro ojo. El desencadenante de esta reaccin inmunolgica es la exposicin a antgenos retinianos (normalmente secuestrados por la barrera hemato-retiniana) al sistema inmunolgico tras un traumatismo ocular. Histolgicamente se produce una intensa inflamacin granulomatosa del ojo. Esta enfermedad puede prevenirse procediendo a la extirpacin del ojo que est lesionado.
Las enfermedades inflamatorias de la rbita son de etiologa variable y suelen biopsiarse para descartar la presencia de tumores
Las enfermedades inflamatorias de la rbita se manifiestan por tumefaccin orbitaria, proptosis y dolor orbitario. Existen muchas causas y a veces se realiza biopsia para establecer la causa y distinguirlas de una infiltracin tumoral. Antiguamente estas enfermedades se denominaban seudotumores orbitarios, nombre que debe evitarse, ya que no siempre se encuentra una masa (tumor) en la exploracin. Las arteritis, conectivopatas, infecciones por hongos e inflamaciones especficas relacionadas con la esclertica (p. ej., esclerotenonitis) pueden manifestarse de este modo.
Las lesiones vasculares y los tumores son la causa ms frecuente de tumefaccin orbitaria en el adulto
Las lesiones vasculares y los tumores son una causa frecuente de masas orbitarias. El aumento rpido de tamao puede deberse a trombosis dentro de la lesin. Los hemangiomas cavernosos son lesiones bien delimitadas, de 1-2 cm de dimetro. Son los tumores orbitarios ms frecuentes en el adulto y suelen ser fciles de extirpar quirrgicamente. Los hemangiomas capilares son lesiones mal delimitadas, ms frecuentes en nios. Afectan ampliamente a los tejidos orbitarios, lo que dificulta mucho su tratamiento quirrgico. Los linfangiomas pueden presentarse a la rbita y, segn el grado de afectacin orbitaria, pueden dividirse en tipos superficial, profundo y combinado. Los hemangiopericitomas son tumores derivados de los pericitos vasculares. Su potencial maligno es variable. El 30% recidiva localmente, incluso los histolgicamente benignos. Adems de estas lesiones pueden encontrarse MAV peor definidas y venas varicosas dentro de la rbita.
ENFERMEDADES DE LA RBITA
Las enfermedades de la rbita cursan con desplazamiento del ojo (proptosis) o dolor orbitario. Las principales causas de tumefaccin orbitaria son lesiones vasculares, enfermedades inflamatorias y tumores. La evaluacin clnica debe incluir exploraciones morfolgicas de la rbita para establecer la localizacin y naturaleza de la tumefaccin, seguidas en muchos casos de biopsia. Una enfermedad del tiroides (enfermedad de Graves) puede producir tumefaccin orbitaria y proptosis debido a la acumulacin de matriz extracelular en los tejidos orbitarios (vase pg. 303).
El linfoma es el tipo ms frecuente de tumor maligno primario de la rbita

El tumor primario ms frecuente de la rbita es el linfoma no hodgkiniano. La mayora son tumores linfoplasmocitarios de clulas B de bajo grado; con menor frecuencia pueden ser tumores centroblsticos/inmunoblsticos de alto grado. El linfoma de Burkitt, un tumor de clulas B linfoblstico de alto grado, es el tumor orbitario ms frecuente en algunas partes de frica.
446
20. PATOLOGA OCULAR

Macroscpicamente, los tumores forman masas intraorbitarias y afectan con frecuencia a los msculos extraoculares. Muchos surgen en la glndula lagrimal. Los tumores de tipo linfoplasmocitario de bajo grado presentan un bajo riesgo (<25%) de enfermedad sistmica y un pronstico excelente, mientras que los de grado intermedio o alto presentan alto riesgo (>60%) de desarrollar neoplasia sistmica. Tambin pueden aparecer infiltrados linfoides reactivos benignos de la rbita, que deben distinguirse de los linfomas por inmunohistoqumica. astrocitomas de bajo grado de malignidad, clasificados como astrocitomas pilocticos juveniles. Histolgicamente son tumores de clulas fusiformes finamente fibrilares.
Los tumores metastsicos de la rbita tienen su origen generalmente en mama, pulmn, rin y prstata
En la rbita son frecuentes las metstasis tumorales, sobre todo de mama, pulmn rin y prstata. Para diagnosticar la localizacin primaria de una metstasis puede hacerse inmunocitoqumica con el fin de determinar la presencia de sustancias marcadoras dentro de las clulas tumorales. Esto es especialmente til cuando las muestras extradas de la rbita son muy pequeas y el patlogo no tiene la ayuda de la arquitectura tumoral. Clnicamente, la invasin difusa de los tejidos orbitarios produce proptosis, dolor por afectacin de nervios y parlisis de los movimientos oculares. En casos graves, el ojo queda inmovilizado (rbita congelada).
Los tumores orbitarios de origen mesodrmico y drmico pueden ser benignos o malignos.
Los tumores orbitarios pueden surgir de tejidos neurales o mesodrmicos. En distintos grupos de edad se presentan distintos tumores, tanto benignos como malignos. Es frecuente la extensin de tumores oculares a la rbita, especialmente el retinoblastoma en el nio (vase pg. 443) y el melanoma uveal en el adulto (vase pg. 441). El rabdomiosarcoma orbitario es un tumor infantil, correspondiente al subtipo embrionario. Aunque es altamente maligno, con el tratamiento con radioterapia y quimioterapia se logra una tasa de supervivencia del 93% a los 3 aos. El histiocitoma fibroso es el tumor mesenquimal ms frecuente de la rbita en adultos. Es un tumor de clulas fusiformes formado por clulas seudofibroblsticas y seudohistiocticas con una matriz colgena, se clasifican en benignos, localmente agresivos y malignos. Dado que estn mal delimitados, recidivan con frecuencia, con una tasa de recurrencia del 30% para las lesiones benignas, del 58% para las localmente agresivas y del 64% para las malignas. Las lesiones flbroseas craneales suelen invadir la rbita, especialmente la fibromatosis, los tumores seos primarios, la displasia fibrosa sea y la histiocitosis de clulas de Langerhans (histiocitosis X) (vase pg. 296). Los tumores benignos de las vainas nerviosas representan un 2% de los tumores orbitarios. Son schwannomas (neurilemomas) bien delimitados o neurofibromas plexiformes, ms difciles de extirpar. Los meningiomas orbitarios derivan de clulas meningoteliales de la vaina del nervio ptico y son similares a los del SNC. Los gliomas del nervio ptico son
Las lesiones del desarrollo embrionario de la rbita son frecuentes en la infancia

En la infancia, las lesiones del desarrollo producen muchas tumefacciones orbitarias. Las ms frecuentes son los quistes dermoides, revestidos por epitelio escamoso, con anejos cutneos como glndulas sebceas, folculos pilosos y glndulas sudorparas en su pared. Representan el 46% de los tumores orbitarios en la infancia y el 24% en todas las edades. Las heterotopias cerebrales pueden afectar a la rbita y forman parte del espectro de los defectos del tubo neural (vase pg. 419). Un encefalocele anterior puede afectar a la rbita, con presencia de meninges, tejido glial o tejido cerebral en la misma.
Las tumefacciones de las glndulas lagrimales pueden ser inflamatorias o neoplsicas

El aumento de tamao de la glndula lagrimal puede deberse a una inflamacin especfica o inespecfica (incluidas las enfermedades granulomatosas) o a neoplasias primarias (benignas y malignas) y metastsicas. La infeccin (generalmente por bacterias) de la glndula o los conductos lagrimales puede producir tumefaccin. La proliferacin local de Actinomyces puede obstruir el conducto y favorecer la formacin de un clculo compuesto por microorganismos filamentosos.
447
20. PATOLOGA OCULAR

Son frecuentes los quistes de la glndula lagrimal o de sus conductos. Algunos son quistes dermoides del desarrollo, mientras que otros son quistes de retencin por obstruccin del conducto. La enfermedad de Sjgren se acompaa de infiltracin autoinmune y tumefaccin de la glndula lagrimal por clulas linfoides, con sequedad ocular por atrofia de la glndula. La sarcoidosis (vase pg. 504) se acompaa de expansin de la glndula por granulomas no caseificantes. El linfoma de la glndula lagrimal es el tumor primario que se padece con mayor frecuencia (generalmente, linfoma no hodgkiniano de clulas B de bajo grado). Los tumores epiteliales de la glndula lagrimal son histolgicamente similares a los de las glndulas salivales (vase pg. 198), y sus principales tipos son adenoma pleomorfo, carcinoma adenoideo qustico, carcinoma en un adenoma pleomorfo (tumor mixto maligno) y, con menor frecuencia, carcinoma escamoso y adenocarcinoma.
448
21. DERMATOPATOLOGA
21
DERMATOPATOLOGA
La piel es un rgano extenso y complejo, que se ve expuesto a ms agentes lesivos que cualquier otro tejido. No es sorprendente, por tanto, que presente una gran variedad de procesos patolgicos y un gran nmero de tumores. La mayora de las restantes superficies epiteliales, por ejemplo, las que revisten los tractos respiratorio, digestivo y urinario, muestran una variedad muy escasa de procesos patolgicos, generalmente menos de media docena de trastornos inflamatorios frecuentes y un nmero similar de neoplasias o trastornos del crecimiento. Por el contrario, la piel presenta muchos cientos de alteraciones inflamatorias diferentes y probablemente treinta o cuarenta tumores o lesiones seudotumorales, la gran mayora frecuentes. La dermatopatologa tiene, por tanto, una inmensa amplitud; afortunadamente, muchos detalles interesan slo al especialista de dermatologa clnica y al dermatopatlogo, y no son fundamentales para los estudiantes de medicina y los generalistas. El estudio de la dermatopatologa se complica por el hecho de que la patogenia de muchas de las enfermedades cutneas es desconocida. Adems, la nomenclatura de las diversas lesiones cutneas, especialmente la de las dermopatas inflamatorias, es una mezcla de latn y griego que disfraza el hecho de ser una nomenclatura puramente descriptiva del aspecto visual de la erupcin. Por tanto, existen nombres eufnicos pero poco informativos, tales como pytiriasis lichenoides et varioliformis acuta. En este captulo analizaremos simplemente los principales tipos de inflamacin cutnea, junto con una descripcin ms detallada de algunos de los tumores ms importantes y frecuentes de la piel. ej., herpes, varicela) u otros organismos (p. ej., caros), pero muchos son inespecficos. El tipo ms frecuente de dermatitis inespecfica se denomina tradicionalmente eccema y puede tener muchas causas.
La dermatitis inespecfica (eccematosa) puede ser aguda, subaguda o crnica

En la dermatitis aguda, la piel es eritematosa, pruriginosa y dolorosa, con minsculas ampollas denominadas vesculas en la epidermis (fig. 21.1). Las vesculas revientan, derramando un liquido claro amarillento y luego se cubren con una costra. El enrojecimiento de la piel se debe a un infiltrado inflamatorio crnico alrededor de los vasos sanguneos en la dermis superficial; la salida de lquido de los vasos puede producir una tumefaccin de la dermis superficial, que puede hacer que la lesin quede ligeramente sobreelevada respecto a la piel normal. Las vesculas se forman al acumularse lquido entre las clulas epidrmicas (espongiosis), que termina formando pequeas colecciones. Algunas de las clulas inflamatorias crnicas que rodean a los vasos de la dermis superficial pueden emigrar a la epidermis. Las vesculas aumentan de tamao hasta que se rompen en su superficie. Dado que la lesin es pruriginosa durante la fase aguda, el paciente, casi invariablemente, se rasca. Como consecuencia, aparecen cambios secundarios al traumatismo repetido ms que a la dermopata de base. El rascado repetido de las lesiones de eccema agudo produce una dermatitis crnica. La dermatitis crnica inespecfica suele deberse a rascado crnico de una dermatitis aguda. La piel est engrosada, a menudo agrietada, y cubierta por una costra gruesa y opaca (fig. 21.2). Esta costra es una capa de queratina superficial muy engrosada (hiperqueratosis), sobre una epidermis tambin muy engrosada por aumento del nmero de clulas en las diversas capas (sobre todo, en el estrato espinoso y la capa granular). Este engrosamiento, denominado acantosis, es frecuente en muchos tipos de dermopatas inflamatorias crnicas. La epidermis muestra tambin elongacin y acentuacin del sistema de crestas reticulares que, en la piel normal, est diseado para resistir fuerzas de friccin. La dermis presenta ms fibrosis, con vasos de paredes gruesas.
DERMATITIS
Dermatitis es el nombre dado a las lesiones inflamatorias de la piel, tanto si afectan a la dermis como a la epidermis; en la mayora de los casos estn afectados ambos componentes. Algunos tipos de dermopata inflamatoria poseen rasgos tpicos, por ejemplo, dermatitis liquenoide, dermatitis psoriasiforme (vase ms adelante), que permiten identificarlas con precisin, tanto clnica como histolgicamente. Otros son producidos por microorganismos como bacterias (p. ej., imptigo, foliculitis), hongos (p. ej., pie de atleta, tia), virus (p.
449
21. DERMATOPATOLOGA
450
21. DERMATOPATOLOGA
El rascado y pellizcado constante de lesiones inflamatorias pruriginosas de la piel provoca lesiones localizadas con epidermis muy engrosada y una gruesa costra de queratina crnea por encima, junto con engrosamiento fibroso foral de la dermis. Las lesiones, denominadas prrigonodular, siguen siendo a menudo objeto de nuevos rascados y traumatismos, hasta que se forma una ulceracin superficial, lesin denominada a veces ndulo del que se rasca. El trmino de dermatitis subaguda suele emplearse para describir inflamaciones cutneas con signos de dermatitis crnica (acantosis, hiperqueratosis, fibrosis drmica, etc.), a los que se aaden espongiosis activa y formacin de vesculas. piel enrojecida e inflamada est cubierta por una costra crea o blanquecina. En el nio suele limitarse al cuero cabelludo (costra lctea), mientras que en el adulto tambin afecta al rostro. Los ancianos obesos pueden desarrollarla en los pliegues cutneos. Recientemente se ha relacionado esta entidad con levaduras de Pytirosporum.
La causa de las dermatitis inespecficas debe inferirse de la distribucin y naturaleza de la erupcin, ms que de diferencias histolgicas
Uno de los tipos ms frecuentes de dermatitis inespecfica en medicina general es la dermatitis atpica. A menudo se inicia en el lactante o en el nio, pero persiste en la vida adulta. Se asocia con antecedentes familiares claros, por ejemplo, el paciente y otros miembros de la familia pueden sufrir asma, fiebre del heno o predisposicin a erupciones cutneas urticariales. El estado de atopia y sus mecanismos se estudian en el capitulo 7. La dermatitis gravitacional (fig. 21.3a) afecta a tobillo y pierna de pacientes con venas varicosas y a veces se denomina eccema varicoso. Los signos de dermatitis se superponen a cambios crnicos de la piel provocados por un drenaje venoso inadecuado, por ejemplo, vasos drmicos de pared engrosada o extravasacin de glbulos rojos (que produce pigmentacin parda por hemosiderina). La dermatitis de contacto irritativa (fig. 21.3b), que se debe al contacto de la piel con sustancias irritantes, como detergentes y lcalis, afecta sobre todo a las manos. Es especialmente frecuente en amas de casa que no emplean guantes al usar detergentes potentes y en algunas personas con exposicin ocupacional. La dermatitis alrgica de contacto suele ser una reaccin ante metales como el nquel, componentes de cosmticos, tintes y gomas. Tiende a afectar a individuos con predisposicin hereditaria y las lesiones se localizan en la zona de contacto, por ejemplo, alrededor de la mueca debido al nquel de la cara posterior del reloj o a la correa. En la dermatitis seborreica (fig. 21.3c), la
451
21. DERMATOPATOLOGA
Algunos tipos de dermatitis especfica poseen rasgos histolgicos y clnicos caractersticos
El liquen plano es una dermopata inflamatoria frecuente que a menudo afecta a la superficie flexora de antebrazos, muecas y tobillos. Tambin aparece en tronco y en varias superficies mucosas, especialmente boca y vulva; a veces afecta al pene. En la piel, las lesiones son ppulas sobreelevadas y pruriginosas, generalmente de color rojo violceo, que a veces forman placas sobreelevadas planas y brillantes (fig. 21.4). Su causa es desconocida y puede persistir durante muchos meses e incluso aos. Al resolverse las lesiones suelen dejar una zona pigmentada de piel plana. La principal anomala histolgica en el liquen plano es una lesin de la capa basal de la epidermis, que destruye tanto las clulas basales como los melanocitos. Esta destruccin de los melanocitos basales permite que la melanina se vierta a la dermis, donde se acumula en macrfagos drmicos y da a la lesin residual una coloracin parda. A la destruccin de la capa basal se asocia un infiltrado linfoctico tpico, estrechamente asociado a la unin dermoepidrmica en la dermis superficial. Este tipo de inflamacin se denomina liquenoide y en ocasiones se observa tambin en otras enfermedades cutneas. El liquen plano de las mucosas oral y genital tiende a provocar una separacin entre epidermis y submucosa, debido a la destruccin de la capa basal de la epidermis. Las erosiones subsiguientes dejan reas denudadas de submucosa inflamada; estos cambios no suelen producirse en la piel. Otra variedad de liquen plano, el liquen plano folicular, destruye la capa basal de los folculos pilosos, con posible cada del pelo; el liquen plano folicular es una de las causas de alopecia inflamatoria (vase pg. 474). La destruccin de la capa basal de la epidermis, asociada a veces a un infiltrado celular inflamatorio drmico de tipo liquenoide, puede producirse en otras enfermedades sin signos clnicos de liquen plano; a veces se conocen como dermatitis liquenoides. Las responsables pueden ser algunas reacciones a medicamentos y en algunos casos la inflamacin es clnica e histolgicamente indistinguible del liquen plano espontneo. La psoriasis (fig. 21.5) es una enfermedad crnica intermitente en la que aparecen placas eritematosas y sobreelevadas, cubiertas por una gruesa capa blanquecina, en rodillas, codos, tronco y cuero cabelludo. Tambin puede afectar a los pliegues cutneos; en ese caso, la costra superficial suele ser menos evidente e incluso puede faltar. Un rasgo tpico es que, al levantar la costra, aparecen pequeas zonas de hemorragia puntiforme. Histolgicamente, la costra est formada por escamas de queratina superficial engrosada, que contienen restos de ncleos de las capas superficiales de la epidermis de las que proceden (paraqueratosis). La epidermis muestra un patrn tpico, con largas crestas reticulares separadas por una dermis papilar muy edematosa, con gran cantidad de capilares dilatados. Son estos capilares los que sangran al desprender la costra, ya que la epidermis que recubre las papilas hinchadas suele ser muy fina. Otro rasgo tpico de la psoriasis es que las principales clulas inflamatorias presentes son leucocitos polimorfonucleares; estas clulas emigran a travs de
452
21. DERMATOPATOLOGA
la epidermis y pueden quedar atrapadas bajo la capa crnea engrosada (microabscesos de Monro). En algunos tipos de psoriasis, gran cantidad de neutrfilos polimorfonucleares emigran a travs de la epidermis y se acumulan bajo la costra paraquerattica, donde forman grupos de neutrfilos reconocibles a simple vista como focos purulentos de color amarillento (pstulas). Se conoce como psoriasis pustular y afecta habitualmente a palmas de las manos y plantas de los pies. La psoriasis puede afectar tambin al lecho ungueal, y ser causa de depresiones, engrosamiento y, finalmente, destruccin de la ua. En otras enfermedades pueden aparecer alteraciones cutneas de tipo inflamatorio con algunos de los rasgos clnicos e histolgicos de la psoriasis (dermatitis psoriasiforme), por ejemplo, las lesiones cutneas del sndrome de Reiter. La pitiriasis rosada es una dermopata frecuente en jvenes. Una lesin tpica consiste en una placa eritematosa rodeada por una escama. La primera lesin suele ser una gran placa de hasta 2 cm de dimetro (placa heraldo), pero las lesiones subsiguientes suelen ser de menor tamao; todas se caracterizan por una escama que comienza en el centro de la lesin y se extiende hacia la periferia al crecer la lesin. La pitiriasis rosada es la ms frecuente de las dermatitis conocidas como pitiriasiformes, caracterizadas todas ellas por la presencia de una escama blanquecina que histolgicamente corresponde a una zona de paraqueratosis. Otros tipos de erupcin pitiriasiforme, como la pitiriasis liquenoide crnica y la pitiriasis rubra pilar, son mucho menos frecuentes. El virus del papiloma humano produce lesiones epidrmicas proliferativas (verrugas vricas), cuya naturaleza vara de un lugar a otro, desde lesiones arborescentes exofticas filiformes (fig. 21.7a) o pequeas placas planas (p. ej., verrugas planas en la cara) hasta lesiones hiperqueratticas profundamente invertidas (p. ej., verrugas plantares de la planta del pie) (fig. 21.7c). En la piel del perin, el virus del papiloma humano produce protuberancias exofticas papilomatosas floridas denominadas condilomas acuminados (fig. 21.7b); el virus puede infectar tambin la mucosa genital y anal, tanto en varones como en mujeres, y se considera un factor etiolgico para el desarrollo de carcinomas en esa regin.
INFECCIONES CUTNEAS
Las infecciones de la piel pueden deberse a virus, hongos o bacterias. Las ms frecuentes son las causadas por virus.
Los virus pueden producir efectos directos e indirectos en las infecciones cutneas
Son tres los principales grupos de virus que afectan a la piel directamente, y producen lesiones con presencia de partculas vricas (generalmente numerosas), a veces en forma de inclusiones intracelulares. Los virus del herpes producen lesiones ampollosas en la epidermis, con inclusiones vricas en las clulas epidrmicas (fig. 21.6). Ejemplos de ello son el herpes simple de tipo I (herpes no genital), herpes simple de tipo 2 (herpes genital) y herpes zster-varicela.
453
21. DERMATOPATOLOGA
poxvirus Los producen lesiones protuberantes, plidas y mltiples en el rostro de nios, adolescentes y adultos jvenes (molluscum contagiosum) (fig. 21.8). Se debe a un engrosamiento nodular localizado de la epidermis, con las clulas epidrmicas ocupadas por grandes inclusiones vricas. Los efectos indirectos de viremias generalizadas son mucho ms frecuentes que los directos, y sus sntomas, distribucin e intensidad son muy variables. Muchas viremias se manifiestan en forma de erupcin rojiza (eritematosa) transitoria sin rasgos especficos, aunque en el caso de la infeccin por parvovirus el eritema es ms intenso y puede limitarse a mejillas y nalgas (sndrome de las mejillas abofeteadas). Otras dermatosis vricas frecuentes son las del sarampin y la rubola, en las que el aspecto del exantema, su distribucin y los sntomas generales asociados son diagnsticos.
454
21. DERMATOPATOLOGA
Los hongos son comensales habituales de la superficie cutnea y pueden dar origen a dermatopatas
Las micosis superficiales de la piel son el tipo ms frecuente de infeccin causada por hongos. En la gran mayora de los casos, las hifas o levaduras se sitan en la capa de queratina de la superficie cutnea y se asocian a una mnima respuesta inflamatoria localizada en la epidermis y en la dermis superficial (fig. 21.9). Estas infecciones se ven con frecuencia en medicina general y la naturaleza de la lesin depende del microorganismo causal y de la regin cutnea afectada. Las infecciones de este tipo ms conocidas del pblico general son el pie de atleta (infeccin causada por Trychophyton y Epidermophyton) y la tia (que es provocada por Microsporum o Trycophyton rubrum) (fig. 21.10). En ocasiones, los hongos proliferan en los folculos pilosos, en cuyo caso la reaccin inflamatoria puede ser ms intensa y provocar una foliculitis destructiva. Esto es cada vez ms frecuente, especialmente en pacientes inmunosuprimidos (p. ej., enfermos de SIDA).
455
21. DERMATOPATOLOGA
Las micosis subcutneas suelen deberse a la introduccin de hongos patgenos en los tejidos subcutneos tras una herida penetrante
Las micosis subcutneas son relativamente raras en los pases occidentales. El pie es la localizacin ms frecuente, y afecta en especial a personas que pasan gran parte del tiempo descalzos. La infeccin suele empezar con tumefaccin extensa y endurecimiento de las partes blandas. En el pie puede haber signos de destruccin sea subyacente. En respuesta a la presencia de hongos se forman abscesos profundos, que con frecuencia drenan al exterior a travs de fstulas. En estos casos suele producirse una reaccin inflamatoria aguda muy florida con supuracin y el material que sale por las fstulas es pus del interior del absceso; a menudo salen hongos junto con el pus. El tipo ms frecuente de infeccin es el pie de Madura, cuyo agente causal es Madurella. La infeccin bacteriana de los folculos pilosos, generalmente por Staphylococcus aureus, produce pequeas pstulas localizadas en los cuellos de los folculos (foliculitis superficial) (fig. 21.12a). En la infeccin folicular profunda e intensa el pus se extiende hasta destruir el folculo y pasar a la dermis circundante, donde forma un furnculo. La erisipela es una inflamacin aguda expansiva de la dermis profunda y el tejido subcutneo superficial; est causada por estreptococos y aparece generalmente en la cara (fig. 21.21b). La celulitis es una infeccin similar, pero afecta tambin al tejido subcutneo profundo y, a veces, a la fascia subyacente. Est causada por diversos microorganismos, entre ellos estafilococos y estreptococos, y puede originar una necrosis extensa de los tejidos profundos de la piel (fig. 21.12c).
Las infecciones bacterianas de la piel suelen ser producidas por estafilococos o estreptococos
Tanto estafilococos como estreptococos pueden producir una lesin llamada imptigo, que es muy contagiosa y se extiende rpidamente a otras personas, por ejemplo, en colegios. Se forman grandes vesculas epidrmicas (ampollas) (fig. 21.11), que pueden contener un lquido claro o leucotios neutrfilos polimorfonucleares; en este ltimo caso, la vescula aparece llena de pus (pstula). En lactantes, algunos estafilococos producen una potente toxina que puede provocar una destruccin extensa de la epidermis, con formacin de ampollas confluyentes diseminadas y separacin de las capas superficiales de la epidermis (sndrome de la piel escaldada estafiloccica).
456
21. DERMATOPATOLOGA
La infeccin tuberculosa de la piel es actualmente rara, pero otras micobacterias pueden producir enfermedad cutnea
La infeccin de la piel por M tuberculosis produce la lesin cutnea crnica lentamente progresiva denominada lupus vulgar, en la que existe una inflamacin granulomatosa de clulas gigantes en la dermis, que destruye el colgeno y los anejos cutneos. Actualmente afecta sobre todo a ancianos, que a menudo refieren tenerlas desde hace muchos aos. En estas lesiones puede haber cicatrizacin fibrosa extensa, con destruccin de anejos cutneos y atrofia epidrmica, aunque la epidermis puede estar a veces irregularmente engrosada y sobreelevada, simulando un carcinoma escamoso (hiperplasia seudocarcinomatosa). Otras micobacterias pueden llegar a la dermis a travs de pequeos cortes, y desencadenar una inflamacin granulomatosa crnica, a menudo con ulceracin. Entre ellas estn las micobacterias adquiridas durante el bao (M. balnei) o por contacto con peces tropicales infectados y sus acuarios. En el mundo, una infeccin micobacteriana importante y frecuente es la lepra. La dermis de los pacientes puede estar extensamente infiltrada por macrfagos hinchados, con el citoplasma lleno de Mycobacterium leprae (lepra lepromatosa), que forman numerosos ndulos (ppulas) y placas sobreelevados. En otro tipo de lepra cutnea conocida como lepra tuberculosa pueden hallarse pequeos granulomas en todas las capas de la dermis, aunque son especialmente frecuentes alrededor de los nervios, con posible lesin neural. En este tipo no suelen verse los grmenes causales, y las lesiones clnicas son muy variables; con presencia de placas rojo-violceas sobreelevadas o de zonas planas (mculas), acompaadas de prdida de la sensibilidad y, a menudo, tambin de la pigmentacin cutnea.
La infeccin parasitaria ms frecuente de la piel en el Reino Unido, Europa y EE.UU. es la sarna

Producida por el caro Sarcoptes scabiei, la sarna comienza con una lesin sobreelevada muy pruriginosa, a menudo eritematosa y que se cubre con una costra. Las lesiones presentan a veces un patrn lineal debido a la excavacin de tneles por los caros en la epidermis, con inflamacin de la dermis. En ocasiones puede encontrarse el parsito en el extremo del tnel. La presencia del caro desencadena una reaccin inflamatoria con abundantes eosinfilos tanto en la epidermis como en la dermis subyacente. Los eosinfilos son los responsables del intenso prurito de las lesiones de la sarna.
ENFERMEDADES CUTNEAS AMPOLLOSAS

Muchas enfermedades cutneas afectan principalmente a la epidermis y provocan la formacin de colecciones lquidas en ella o inmediatamente por debajo. Si estas colecciones son pequeas (menores de 5 mm de dimetro), se denominan vesculas; si son mayores (de ms de 5 mm de dimetro), se denominan ampollas. La formacin de vesculas y ampollas requiere la separacin de los queratinocitos de la epidermis entre s, o de la membrana basal. Segn dnde se produzca la separacin, se clasifican como intraepidrmicas o subepidrmicas basales). (o Tanto las intraepidrmicas como las basales se dividen segn diversos criterios, las primeras segn la naturaleza del proceso que las produce, y las segundas por el infiltrado celular inflamatorio que preside a su formacin.
Las ampollas intraepidrmicas pueden formarse mediante tres mecanismos distintos

Las ampollas intraepidrmicas pueden formarse a consecuencia de una acumulacin excesiva de liquido (espongiosis), de la separacin de los queratinocitos por anomalas del sistema de unin celular (acantlisis) o de una degeneracin de los queratinocitos (degeneracin reticular). La espongiosis (fig. 21.13a) es con diferencia la causa ms frecuente de formacin de ampollas intraepidrmicas, pero tiende a producirlas mucho ms pequeas (vesculas) que otros mecanismos; es la causa de las ampollas que se forman en las dermatitis agudas, entre ellas, la dermatitis atpica, la dermatitis seborreica y la dermatitis de contacto (vase pg. 450). La acantlisis (fig. 21.13b) es la causa de la formacin de ampollas en el pnfigo vulgar, en el que se forman grandes ampollas flccidas sobre la piel enrojecida, en pacientes de mediana edad y ancianos.
La infeccin protozoaria ms importante de la piel es la producida por Leishmania

La infeccin cutnea por Leishmania suele adquirirse a travs de la picadura de un mosquito, el flebtano. El microorganismo es introducido en la dermis, donde desencadena inicialmente una reaccin inflamatoria con abundantes macrfagos que fagocitan los microorganismos y producen un pequeo ndulo eritematoso y sobreelevado. En fases posteriores se produce un infiltrado linfoctico y de clulas plasmticas muy denso que forma un ndulo cutneo mucho mayor (conocido como botn de Oriente), que se ulcera con frecuencia. El microorganismo causante es L. tropica. En los pases tropicales se producen otros tipos de infeccin por Leishmania que pueden afectar a superficies mucosas como boca y nariz. En la leishmaniasis sistmica por L. donovani tambin pueden aparecer ndulos cutneos.
457
21. DERMATOPATOLOGA
Las ampollas surgen espontneamente en la mucosa oral y la piel, pero pueden ser inducidas al frotar piel aparentemente normal (signo de Nikolsky). Se cree que la enfermedad se debe a un mecanismo inmunolgico (vase el cuadro rosa adyacente). Las ampollas por degeneracin reticular (fig. 21.12c) se forman por necrosis de queratinocitos epidrmicos, a menudo despus de una fase de marcada tumefaccin de los mismos (degeneracin balonizante). Es el mecanismo responsable de ampollas vricas como las del herpes y la varicela, con presencia de inclusiones vricas en los queratinocitos degenerativos y muertos. Tambin puede darse en algunos tipos de reacciones farmacolgicas ampollosas, por ejemplo, eritema multiforme (vase pg. 462).
Mecanismos del pnfigo vulgar

La inmunofluorescencia directa puede demostrar tanto IgG como C3 en los espacios intercelulares entre los queratinocitos en todas las capas de la epidermis (especialmente en el estrato espinoso)=. Los pacientes con pnfigo vulgar poseen un anticuerpo srico (anticuerpo del pnfigo), que puede demostrarse mediante inmunofluorescencia directa en el epitelio escamoso normal. Se postula que el anticuerpo del pnfigo se une a la regin intercelular de la epidermis, lo que estimula la activacin del complemento y la liberacin de enzimas proteolticas, con lesin de las uniones celulares seguida de separacin y acantlisis. La gravedad de las lesiones cutneas parece ser directamente proporcional al ttulo de anticuerpos en suero.
Las ampollas basales se forman por la separacin entre epidermis y membrana basal, o entre epidermis ms membrana basal y dermis subyacente
Una vez formada la ampolla, a menudo es difcil determinar la zona exacta de separacin. Para identificarla con precisin es necesario usar el microscopio electrnico poco despus de la separacin. En la mayora de los casos esto no es trascendental para el diagnstico, aunque en una importante enfermedad hereditaria, la epidermlisis ampollosa, es fundamental para clasificarla en un tipo determinado (fig. 21.14), lo que es importante para el pronstico y el consejo gentico. Los distintos tipos son: Epidermlisis ampollosa simple. La separacin se produce por encima de la membrana basal, a travs del citoplasma de las clulas basales. Este tipo es de buen pronstico, se hereda de modo autosmico dominante y las ampollas se resuelven sin dejar cicatriz ni deformidad. Epidermlisis ampollosa de la unin. La separacin se produce a travs de la lmina lcida de la membrana basal, separando y lesionando las uniones hemidesmosmicas entre clulas basales y membrana basal. Tambin conocida como variante letal, se manifiesta al nacer y el nio muere habitualmente durante las primeras semanas de vida. El defecto afecta tambin a otros epitelios escamosos, por ejemplo, el del esfago, con formacin de ampollas en reas no drmicas. Epidermlisis ampollosa distrfica. La separacin se produce bajo la membrana basal, al desprenderse las fibrillas de anclaje. Dado que la separacin se realiza en la dermis superficial, este tipo produce cicatrizacin drmica y destruccin tisular considerable en algunas de sus formas ms graves.
458
21. DERMATOPATOLOGA
459
21. DERMATOPATOLOGA
21.15) (una enfermedad ampollosa de los ancianos) y del herpes gestacional (un exantema ampolloso raro pero importante que se produce en la gestacin media o avanzada), y los neutrfilos polimorfonucleares aparecen sobre todo en la dermatitis herpetiforme (una enfermedad pruriginosa y ampollosa de adultos jvenes y de edad media, que se asocia con la enfermedad celiaca). Los linfocitos aparecen en casos de liquen plano ampolloso (vase pg. 452) y eritema multiforme. Algunas ampollas basales se forman en zonas sin infiltrado inflamatorio; el ejemplo ms frecuente es la ampolla de friccin formada por fuerzas de frotamiento en piel no especializada para resistirla, por ejemplo, ampollas en el taln por zapatos mal ajustados. La epidermlisis bullosa es otra enfermedad en la que no hay clulas inflamatorias.
La causa ms probable de una ampolla basal puede determinarse por la naturaleza de las clulas inflamatorias presentes en ella.
Las ampollas que se forman alrededor de la membrana basal suelen aparecer en una zona con infiltracin por clulas inflamatorias, y la naturaleza de estas clulas inflamatorias ayuda a establecer el diagnstico. Por ejemplo, los eosinfilos son tpicos del penfigoide (fig.
460
21. DERMATOPATOLOGA
El aumento de actividad de los mastocitos de la piel produce edema y prurito, lo que se conoce como urticaria
La urticaria tiene muchas causas. Muchos pacientes con tendencia atpica o antecedentes familiares (vase pg. 451) presentan predisposicin a sufrirla, aunque el estimulo que la desencadena puede ser difcil de identificar; a veces estn implicados ciertos alimentos, el calor, el fro o la luz solar. La desgranulacin de los mastocitos libera sustancias que aumentan la permeabilidad vascular, con trasudacin de lquido hacia la dermis (lo que produce edema) y activacin de plaquetas y eosinfilos (seguida de prurito). En la atopia, la desgranulacin de mastocitos es probablemente un fenmeno inmunolgico mediado por la interaccin de un antgeno con IgE, que est unida a la membrana de los mastocitos (reaccin de hipersensibilidad de tipo I, vase pg. 102), pero muchos casos parecen deberse a mecanismos no inmunolgicos. Los grupos de mastocitos en la piel pueden producir placas mltiples de color pardo que se urticarizan con la presin (urticaria pigmentosa); con menor frecuencia puede aparecer un ndulo seudotumoral solitario (mastocitoma solitario), generalmente en nios pequeos. Cuando se afectan vasos sanguneos de mayor tamao, la vasculitis se localiza en la dermis media y profunda o el tejido subcutneo. Se forman ndulos mayores, ms profundos y mal delimitados, tambin habitualmente en los miembros inferiores. La causa ms frecuente es la poliarteritis nodosa. Algunas lesiones vasculticas del miembro inferior producen necrosis de epidermis y dermis, con formacin de una lcera que se caracteriza por tener un borde amoratado en relieve. La mayora de las lesiones vasculticas purpricas de la piel presentan destruccin de la pared vascular acompaada de un infiltrado de neutrfilos neutroflica polimorfonucleares (vasculitis o leucocitoclstica), en ocasiones con necrosis fibrinoide de la pared vascular. A veces el infiltrado de la pared vascular est formado fundamentalmente por linfocitos (vasculitis linfoctica) sin necrosis fibrinoide. En este tipo, la extravasacin de glbulos rojos es menor y la prpura no es un signo clnico importante; a menudo, la lesin aparece como un eritema localizado. La vasculitis linfoctica se asocia sobre todo a conectivopatas sistmicas (p. ej., LES, artritis reumatoide) y a reacciones a sustancias farmacolgicas.
La vasculitis de pequeos vasos puede limitarse a la piel o afectar adems a muchos otros tejidos
Los vasos afectados con mayor frecuencia son los pequeos capilares, arteriolas y vnulas de la dermis superficial. La lesin de las paredes vasculares provoca una extravasacin de eritrocitos hacia la dermis superficial y la aparicin de lesiones conocidas como petequias (si son pequeas) o prpura (si son mayores). Algunas lesiones pueden ser ligeramente sobreelevadas y nodulares (prpura palpable); las lesiones pueden ser diseminadas, pero el miembro inferior (especialmente por debajo de la rodilla) es con diferencia la zona afectada con mayor frecuencia. Las causas ms habituales de este tipo de erupcin por vasculitis son reacciones a sustancias farmacolgicas (fig. 21.16), conectivopatas sistmicas (p. ej., LES) y bacteriemia o septicemia (sobre todo de tipo meningoccico agudo). Aunque la lesin cutnea es la manifestacin ms evidente, puede haber sntomas de otros efectos generales, por ejemplo, sntomas articulares y abdominales en la prpura de Henoch-Schnlein.
461
21. DERMATOPATOLOGA
Muchas lesiones cutneas son iatrognicas, secundarias a frmacos administrados por va oral
Este tipo de lesiones es cada vez ms frecuente, y su aspecto, patrn y duracin son muy variables. La forma ms habitual es el eritema txico, clnica e histolgicamente idntico al que se produce como efecto indirecto de infecciones vricas (vase pg. 455). Las reacciones cutneas farmacolgicas pueden simular casi cualquier tipo de dermatosis inflamatoria. Los tipos ms habituales son: Erupciones farmacolgicas liquenoides, que recuerdan al liquen plano, tanto clnica como histolgicamente. Erupciones vasculticas, generalmente vasculitis neutroflicas de pequeos vasos en la dermis superficial, con aparicin de prpura. Erupciones urticariales, que producen exantemas eruptivos, con ppulas pruriginosas. Erupciones ampollosas y descamativas, especialmente eritema multiforme (fig. 21.17) y necrlisis epidrmica txica. Esta ltima es la reaccin a medicamentos ms grave, a menudo letal, de la piel, donde produce un desprendimiento extenso de la epidermis, junto con graves trastornos metablicos. Eritema nudoso, una reaccin drmica profunda y subcutnea caracterstica, que produce ndulos firmes y amoratados, habitualmente en las piernas (fig. 21.18). gunos pacientes desarrollan placas deprimidas, rojas o amarillentas y brillantes en las piernas, debido a una degeneracin del colgeno drmico conocida como necrobiosis lipoidica (fig. 21.19). En la sarcoidosis son frecuentes los granulomas sarcoideos cutneos y puede haber muchas formas clnicas diferentes, aunque la presencia de granulomas de clulas gigantes no caseificantes es frecuente en todas ellas. Los pacientes con sarcoidosis pueden comenzar con un eritema nodoso, o desarrollarlo ms tarde (vase pg. 504).
En general, los exantemas cutneos por frmacos aparecen al menos una semana despus de la exposicin inicial, mejorando a los 3-4 das de suspender el frmaco; el exantema recidiva a los 20 das de la reexposicin. No obstante, algunos exantemas medicamentosos persisten durante largo tiempo despus de suspender el frmaco, por ejemplo, el exantema eritematoso extenso provocado por la ingesta de captopril y enalapril.
Muchas enfermedades sistmicas tienen manifestaciones cutneas

Muchas enfermedades sistmicas producen lesiones cutneas dentro de su cuadro clnico general, a menudo como primera manifestacin de la enfermedad. El grupo ms importante es el de las enfermedades auto inmunes sistmicas, como el LES y la esclerosis sistmica. Estas enfermedades se exponen con mayor detalle en el captulo 23, donde se estudian tambin las lesiones cutneas (vase pg. 497). Otras enfermedades sistmicas con manifestaciones cutneas importantes son la diabetes mellitus y la sarcoidosis. En la diabetes mellitus al-
462
21. DERMATOPATOLOGA
Algunos tumores malignos internos pueden asociarse con diversas lesiones cutneas (como dermatomiositis), muchas de ellas con una evo lucin irregular, tanto clnica como histolgicamente. El carcinoma basocelular nodular es el ms frecuente, especialmente en personas mayores de 50 aos. Aparece en zonas expuestas a la luz, como cara y frente, y es relativamente raro en tronco y miembros. Aparece como un ndulo firme, con relieve, a menudo con una ulceracin central de borde sobreelevado y perlado, que puede tener numerosos vasos telangiectsicos (fig. 21.20). Est formado por grupos de clulas pequeas y oscuras similares a las de la capa basal de la epidermis. El borde de cada grupo suele mostrar un patrn regular en empalizada. Las lesiones de mayor tamao presentan con frecuencia cambios qusticos. El carcinoma basocelular morfeiforme aparece como una placa blanquecina o amarillenta, plana y engrosada, que puede estar hundida y ser de consistencia firme, con zonas focales de ulceracin. A diferencia del carcinoma basocelular nodular, sus bordes estn mal delimitados y puede extenderse por la dermis o ms all de sus bordes palpables. Histolgicamente se observan pequeos grupos y cordones de clulas basales separados por un estroma fibroso denso (fig. 21.21). El carcinoma basocelular superficial suele aparecer como una placa plana y eritematosa, a menudo de borde irregular (fig. 21.22). Es ms frecuente en el rostro, pero esta variedad tambin suele afectar al tronco. A veces hay reas sobreelevadas en el tumor, que representan el desarrollo de un carcinoma basocelular nodular dentro de la lesin superficial preexistente. Histolgicamente suele haber muchos pequeos brotes o proliferaciones nodulares de las clulas basales a partir de la epidermis. Este patrn superficial puede ser multifocal, por ejemplo, en campos de irradiacin sobre vrtebras en pacientes a los que se ha administrado radioterapia por espondilitis anquilopoytica.
TUMORES CUTNEOS
Los tumores cutneos pueden dividirse segn deriven de clulas de la epidermis, de los anejos cutneos y de los tejidos conectivos de la dermis. La epidermis contiene varios tipos celulares: queratinocitos, melanocitos, clulas de Langerhans y clulas de Merkel. Los tumores ms frecuentes de la epidermis se forman a partir de los queratinocitos o los melanocitos.
Los tumores derivados de los queratinocitos de la epidermis son de dos tipos: carcinomas basocelulares y carcinomas epidermoides
Tanto el carcinoma basocelular como el epidermoide son favorecidos por la exposicin a la luz y las radiaciones ionizantes y, por tanto, son ms frecuentes en zonas expuestas, como cabeza, cuello y dorso de las manos. Ambos tipos tumorales aparecen ms a menudo en ancianos y no son raras las lesiones mltiples.
El carcinoma basocelular, del que existen tres tipos, es un tumor localmente invasivo que no metastatiza
Los tres principales tipos son el carcinoma basocelular nodular, el morfeiforme y el superficial.
463
21. DERMATOPATOLOGA
originarse a partir de las clulas basales de la epidermis, algunos pueden surgir del cuello de los folculos pilosos y confundirse con un tumor folicular conocido como tricoepitelioma.
El carcinoma epidermoide invasivo de la piel puede surgir sobre lesiones displsicas epidrmicas preexistentes
Hay dos tipos de displasia intraepidrmica. Una es la queratosis actnica (tambin conocida como queratosis solar), que aparece con mayor frecuencia en cara, cuero cabelludo y dorso de las manos (es decir, en la piel expuesta a la luz). Se forman placas o mculas irregulares (con frecuencia mltiples), de hasta 1 cm de dimetro, con una superficie hiperqueratsica dura y rugosa. Histolgicamente, las clulas de la mitad inferior de la epidermis presentan displasia y atipias marcadas. El otro tipo presenta atipias epidrmicas, con pleomorfismo y mitosis en todas las capas de la epidermis, hasta la superficie (fig. 21.23a). Se considera como carcinoma escamoso in situ (carcinoma intraepidrmico) y, al igual que las queratosis actnicas, aparece en piel expuesta a la luz, aunque tambin puede afectar a la que est normalmente cubierta, por ejemplo, en el tronco. Clnicamente, las lesiones aparecen como placas pardo rojizas planas o sobreelevadas, a veces con una escama queratinosa superficial y, en ocasiones, con ulceracin focal. La incidencia de transformacin invasiva maligna es mucho mayor en el carcinoma intraepidrmico que en la queratosis actnica. La mayora de los carcinomas epidermoides cutneos son localmente invasivos y bien diferenciados, con formacin de nidos de queratina; en ocasiones puede desarrollarse un carcinoma epidermoide no queratinizante y poco diferenciado en una zona de carcinoma intraepidrmico preexistente. El carcinoma epidermoide invasivo (fig. 21.23b), a diferencia del basocelular, puede metastatizar, comenzando habitualmente por los ganglios linfticos regionales. Una variante del carcinoma epidermoide, el carcinoma verrucoso, es especialmente frecuente en la vulva de mujeres ancianas, donde forma una lesin exoftica, en forma de coliflor, bien diferenciada. Crece localmente y no suele dar metstasis.
Todos los carcinomas basocelulares pueden curarse si se extirpan por completo. Sin embargo, las recidivas locales causan problemas, especialmente en los tipos morfeiforme y superficial, que no estn tan bien delimitados a simple vista. Los carcinomas basocelulares descuidados producen una destruccin local considerable de partes blandas y, a veces, de los huesos de la cara (de ah su nombre de ulcus rodens o lcera que roe). Aunque la mayora parecen
464
21. DERMATOPATOLOGA
Los melanocitos de la capa basal de la epidermis son una fuente importante de hamartomas seudotumorales (nevos) y de tumores invasivos malignos (melanomas malignos)
Los nevos melanocticos (conocidos como lunares) son extremadamente frecuentes; la mayora de los individuos presentan algunos en distintas partes de la piel, y algunos tienen una gran cantidad de ellos. Se consideran como malformaciones hamartomatosas y se aceptan cinco tipos principales. En el nevo de la unin (fig 21.24a) los grupos anormales de malanoctos estn limitados a la epidermis y se localizan en la capa basal. Clnicamente, las lesiones son planas (maculares) y de pigmentacin densa y uniforme. Suelen aparecer en la infancia y la adolescencia. Los nevos compuestos (fig. 21.24b) son lesiones nodulares en relieve, de color marrn claro y ligeramente nodulares, con una superficie irregular, pero de pigmentacin uniforme. Son ms frecuentes en adolescentes y adultos jvenes. Histolgicamente se observan grupos de melanocitos en la epidermis (similares a las del nevo de la unin) y en la dermis superficial. Las clulas nvicas intradrmicas cercanas a los nidos de la zona de unin son histolgicamente similares a las intraepidrmicas. Sin embargo, en las capas profundas son ms pequeas y compactas, signo que parece deberse a una maduracin de las clulas nvicas. Se cree que las clulas intraepidrmicas de la zona de unin tienen tendencia natural a pasar a la dermis y hacerse menores y ms compactas cuanto
ms tiempo permanecen en ella. No es raro que los nevos compuestos presenten pelos gruesos (lunar piloso). Los nevos intradrmicos (fig. 21.24c) tambin son sobreelevados, pero normalmente poco protuberantes y pueden ser del mismo color que la piel o ligeramente parduzcos. Suelen aparecer en adultos y son raros en adolescentes y nios. Parecen estar formados totalmente por clulas nvicas de la dermis y no existe componente de nidos en la zona de unin, aunque puede aumentar ligeramente el nmero de melanocitos en la capa basal. Los nevos azules son lesiones totalmente intradrmicas, que suelen contener melanocitos densamente pigmentados diseminados en un ndulo mal delimitado y separado por gruesas bandas de colgeno. En la superficie de corte son pardos debido al pigmento, pero al verlos a travs de la epidermis son negroazulados. Suelen aparecer en la infancia y pueden crecer lentamente, aunque rara vez alcanzan ms de un centmetro de dimetro. A veces pueden desarrollarse nevos azules muy grandes en las nalgas, mientras que los de menor tamao son ms frecuentes en cabeza y brazos. Su malignizacin suele ser extremadamente rara. Como su nombre indica, el nevo de Spitz o nevo juvenil aparece sobre todo en nios, en forma de ndulo liso y sobreelevado pardo rojizo. Aunque clnicamente parece inocuo, histolgicamente estas lesiones melanocticas presentan un grado alarmante de pleomorfismo y atipias, y pueden confundirse histolgicamente con un melanoma maligno.
465
21. DERMATOPATOLOGA
La inmensa mayora de los nevos son totalmente benignos, pero a veces puede sobrevenir la malignizacin
El componente de unin de los nevos de la unin/compuestos es el que presenta mayor riesgo de malignizacin. En los nevos benignos, los melanocitos de la zona de unin estn ordenados en nidos o formando un patrn lineal (lentiginoso). Los melanocitos no muestran datos de pleomorfismo o actividad mittica y poseen caractersticas citolgicas benignas. En ocasiones se desarrollan atipias citolgicas e histolgicas, con marcado pleomorfismo nuclear y aumento del nmero de mitosis; las atipias histolgicas suelen tomar la forma de prdida de redondez de los nidos de clulas en la zona de unin, que a menudo se aplanan y siguen el contorno general de las crestas interpapilares de la epidermis. Clnicamente, estos nevos parecen mayores de lo habitual (mayores de 1 cm de dimetro) y presentan bordes, superficie y pigmentacin irregulares. Esta irregularidad de la textura superficial y de los lmites, as como el desarrollo de grados variables de pigmentacin parda, puede afectar a un nevo que era previamente liso y uniforme en cuanto a superficie, bordes y coloracin. Estos cambios en un lunar preexistente deben considerarse indicativos de posible malignizacin precoz y debe realizarse biopsia-extirpacin de forma inmediata. No deben realizarse biopsias por afeitado, sacabocados o incisin (vase pg. 475). Pueden ser nicos, aunque algunos pacientes presentan muchos nevos atpicos, y a menudo existen antecedentes familiares (sndrome del nevo displsico).
El lentigo maligno es un tipo de proliferacin melanoctica de la unin propia de la cara de los ancianos
Clnicamente, estas lesiones son reas planas, abigarradas de pigmentacin pardo negruzca, en la cara de hombres y mujeres ancianos. Aumentan progresivamente de tamao y poseen limites irregulares. Histolgicamente, la capa basal de la epidermis est sustituida en gran medida por una lnea casi continua de grandes melanocitos atpicos, que a menudo se extienden a anejos cutneos como los folculos pilosos. En ocasiones, dentro de esas zonas aparecen ndulos elevados que indican el desarrollo de un melanoma maligno nodular (lo que se conoce como melanoma lentigo maligno).
La incidencia del melanoma maligno est aumentando en las razas de piel blanca
El melanoma maligno es un tumor que afecta sobre todo a personas adultas, aunque tambin puede aparecer en los nios. Puede surgir en el componente de unin de un nevo melanoctico preexistente (vase nevo displsico y lentigo maligno) o desarrollarse por s solo sobre la piel normal (fig. 21.25). El factor predisponente ms importante es la exposicin excesiva a la luz ultravioleta (UV) y su incidencia creciente se ha atribuido a la disminucin del poder filtrante de la capa de ozono adelgazada y al aumento
466
21. DERMATOPATOLOGA
de la costumbre de tomar el sol. Es un tumor infrecuente en razas de piel oscura, probablemente debido al efecto protector de la melanina epidrmica frente a las radiaciones (UV). Las mujeres tienen un tendencia ligeramente mayor a desarrollar melanoma que los hombres. En ellas, la localizacin ms frecuente son las piernas, mientras que en los hombres es el tronco (sobre todo, la espalda). El melanoma maligno puede afectar a otras superficies mucosas, por ejemplo, oral y nasal.
clasificarse en tres grupos principales: Melanoma lentigo maligno. Lesin nodular sobre un lentigo maligno facial preexistente. Melanoma maligno de extensin superficial. Habitualmente se trata de una lesin con pigmentacin variable y bordes irregulares. Es el tipo ms frecuente; representa el 75% de los melanomas malignos y es el tipo cuya incidencia ha aumentado en mayor medida recientemente. Melanoma maligno nodular. Aparece como un ndulo negro parduzco sobreelevado, generalmente sin lesin melanoctica benigna previa. Representa un 5% de los melanomas malignos.
Los melanomas malignos cutneos aparecen como lesiones pigmentadas irregulares

En comparacin con las lesiones melanocticas pigmentadas benignas, los melanomas malignos suelen ser de mayor tamao (con anamnesis de aumento reciente del mismo) y poseen un contorno irregular y asimtrico, y con pigmentacin variable. Pueden estar ulcerados. Algunos son planos y otros representan lesiones nodulares sobreelevadas. Los melanomas malignos pueden
Otro grupo que hay que saber reconocer es el melanoma maligno lentiginoso acral. Se limita a manos y pies, especialmente a las plantas de los pies, y a veces aparece bajo las uas (melanoma subungueal). Aunque es ms frecuente en ancianos de raza blanca, tambin se da a menudo en orientales. Histolgicamente recuerda al melanoma maligno de extensin superficial.
467
21. DERMATOPATOLOGA
El melanoma maligno de extensin superficial puede ser in situ o invasivo
En el melanoma maligno de extensin superficial in situ, los melanocitos atpicos estn limitados a la epidermis. Por el contrario, en el invasivo, adems de los cambios in situ, hay grupos de melanocitos malignos que invaden la dermis. En este tipo, el pronstico depende mucho de la profundidad de la invasin drmica (vase el cuadro azul adyacente). En la mayora de los casos, cuando se hace la biopsiaextirpacin para establecer el diagnstico, la invasin es muy superficial; el pronstico de estos tumores es bueno si la extirpacin es completa. Para que un melanoma maligno metastatice tiene que alcanzar los vasos linfticos y sanguneos de la dermis. Cuanto ms rpido es el crecimiento y ms profundiza en la dermis, ms vasos linfticos y sanguneos puede invadir. El riesgo de metstasis y, por tanto, el pronstico dependen en gran medida de la profundidad de la invasin. Las dos formas de expresar esto son los niveles de Clarke y el grosor de Breslow (vase el cuadro azul adyacente).
La proliferacin de clulas de Langerhans en la piel es rara y limitada habitualmente a nios pequeos

El nmero de clulas de Langerhans aumenta ligeramente en muchas dermopatas inflamatorias, lo que puede ocurrir tanto en su localizacin normal en la epidermis como alrededor de los vasos sanguneos de la dermis superficial. Hay un grupo de enfermedades denominadas histiocitosis de clulas de Langerhans (tambin conocidas como histiocitosis X), en las que se produce una gran proliferacin de clulas de Langerhans, solas o junto con otras clulas como eosinfilos, fibroblastos y linfocitos. El grupo de las histiocitosis de clulas de Langerhans est integrado por tres componentes: la enfermedad de Letterer-Siwe (enfermedad de los nios muy pequeos, que suele manifestarse por un exantema cutneo), la enfermedad de HandSchllerChristian (en la que hay grupos celulares localizados en huesos que producen lesiones osteolticas, junto con infiltrados pulmonares y afectacin ocasional de ganglios linfticos) y el granuloma eosinfilo (que suele presentarse como lesin osteoltica aislada en un hueso y formada principalmente por clulas de Langerhans con eosinfilos). Existe una superposicin considerable entre los tres sndromes, aunque el ms definido de ellos es la enfermedad de Letterer-Siwe. Afecta sobre todo a lactantes, en los que produce un exantema cutneo variable que a menudo se parece al de la dermatitis seborreica. Se comporta de forma maligna, con infiltracin extensa de la dermis superficial y de muchos otros tejidos sistmicos por clulas de Langerhans anormales.
Factores pronsticos en el melanoma maligno invasivo

Los pacientes pueden dividirse en tres grupos segn el riesgo de metstasis. Bajo riesgo. El mejor criterio pronstico es un grosor de Breslow inferior a 0,76 mm. El grosor de Breslow es el espesor medido (en el corte histolgico) entre el nivel ms profundo del melanoma maligno y la capa granular de la epidermis. Riesgo moderado. Tumores con grosor de Breslow entre 0,76 mm y 1,5 mm. Alto riesgo. Tumores que tienen un grosor de Breslow superior a 1,5 mm. Los niveles de Clarke expresan la profundidad de la invasin tumoral segn los cambios estructurales de la piel. Por ejemplo, el nivel 1 se limita a la epidermis, el nivel 2 muestra invasin slo de la dermis papilar, y los niveles siguientes expresan grados diversos de invasin de la dermis reticular y el tejido subcutneo. No obstante, los niveles de Clarke no son tan reproducibles como el grosor de Breslow, que es la medida de eleccin.
El melanoma maligno cutneo puede metastatizar a travs de vasos linfticos y sanguneos

El melanoma maligno puede metastatizar por va linftica a los ganglios linfticos que drenan la zona donde ha surgido la lesin primaria, por ejemplo, ganglios inguinales en el caso de los tumores de las piernas. A veces, grupos de clulas de melanoma quedan atrapados en los vasos linfticos cutneos en su trayecto hacia los ganglios linfticos, sembrando la piel de metstasis (tumores satlite). Tambin puede producirse una diseminacin hematgena, sobre todo a hgado, pulmn y cerebro. Sin embargo, el melanoma es famoso por producir metstasis hematgenas en lugares extraordinarios, como el miocardio.
Los tumores de Merkel son raros, muy malignos y afectan generalmente a ancianos
Las clulas de Merkel son clulas neuroendocrinas de la capa basal de la epidermis, asociadas mediante conexiones sinpticas a terminaciones nerviosas perifricas. Los tumores de Merkel suelen aparecer en ancianos, generalmente en cabeza y cuello, y con menor frecuencia en los brazos. Las lesiones aparecen principalmente en la piel expuesta al sol en forma de ndulos indoloros de crecimiento progresivo. Su pronstico es malo y metastatizan de forma extensa y precoz.
468
21. DERMATOPATOLOGA
TUMORES DE LOS ANEJOS CUTNEOS
Los anejos cutneos que con mayor frecuencia dan lugar a tumores son el aparato pilosebceo y los conductos y glndulas ecrinas. Los tumores de las glndulas apocrinas son raros. slidas suelen ser del color normal de la piel o estar ligeramente enrojecidas; las lesiones qusticas pueden presentar un matiz azulado. Cilindroma. Uno de los tumores ms frecuentes. Aparece habitualmente en cabeza, cuero cabelludo o cuello, en forma de ndulos sobreelevados rosados de crecimiento lento. Son especialmente frecuentes en mujeres y pueden ser mltiples, con un patrn hereditario autosmico dominante. Los tumores mltiples de cuero cabelludo reciben a veces el nombre de tumor en turbante.
Los folculos pilosos dan lugar a dos tumores frecuentes: tricoepitelioma y pilomatrixoma
El tricoepitelioma aparece habitualmente en forma de ndulo cubierto por piel, de menos de un centmetro de dimetro, en el rostro de adolescentes y adultos jvenes y de edad mediana. Tanto clnica como histolgicamente, estas lesiones recuerdan a pequeos carcinomas basocelulares nodulares. La principal distincin entre ambos es la diferente incidencia por edades. Los pilomatrixomas afectan sobre todo a nios, y surgen en cara, cuello y hombros. Son tumores drmicos sobreelevados y nudosos, de hasta 2 cm de dimetro, a menudo muy plidos o blancos, que distienden la epidermis que los recubre. Los tumores o ndulos seudotumorales derivados del componente sebceo del folculo piloso se desarrollan sobre todo en la cara. El ms frecuente es la hiperplasia sebcea, en la que aparecen mltiples ppulas amarillas, sobre todo en frente, mejillas y regin perinasal. Afectan sobre todo a ancianos, especialmente varones; clnicamente pueden confundirse con carcinomas basocelulares pequeos.
La mayora de los quistes cutneos derivan de los anejos cutneos

La lesin qustica ms frecuente derivada de un anejo cutneo es el denominado quiste dermoide o pilar y aparece en el cuero cabelludo de pacientes ancianos en forma de un tumor redondeado y bien delimitado. Histolgicamente, las lesiones estn revestidas por un epitelio escamoso similar al de los folculos pilosos y contienen queratina compacta, gruesa y blanquecina. Pueden ser mltiples. Los quistes epidermoides tambin parecen derivar de los folculos pilosos y son muy similares a los anteriores. Aparecen sobre todo en cara, cuello y tronco superior en jvenes y adultos de mediana edad. Pueden surgir en zonas daadas previamente por acn intenso. Pueden aparecer quistes epidermoides similares en el ngulo ocular en nios (dermoide angular externo), que se consideran malformaciones congnitas. Los quistes epidrmicos pueden aparecer tambin en cualquier parte del cuerpo tras heridas penetrantes y se cree que derivan de epitelio escamoso de la epidermis implantado por el traumatismo (dermoides de inclusin). La piel y el tejido subcutneo que rodean a los quistes epidermoides pueden presentar enrojecimiento y tumefaccin, y la lesin puede ser dolorosa. A esto suele denominarse quiste epidermoide infectado, pero la inflamacin se debe al paso de queratina a los tejidos circundantes a causa de un traumatismo y no se asocia a infeccin.
Los tumores derivados de las glndulas sudorparas ecrinas y sus conductos no son frecuentes, pero los hay de muchos tipos
Los principales son: Siringoma. Ndulos o ppulas mltiples, pequeos y plidos en prpados inferiores y mejillas, generalmente en mujeres. Poroma ecrino. Tumor sobreelevado, solitario y slido, generalmente situado en la planta del pie y en ocasiones en la palma de la mano. Hidroacantoma simple. Generalmente se localiza en miembros inferiores en ancianos y suele confundirse clnicamente con un carcinoma basocelular o una queratosis seborreica. Acantoma de clulas claras. Lesin rojiza plana o con un ligero relieve que aparece en las piernas. Hidroadenoma de clulas claras o ecrino. Localizado generalmente en cabeza o cuello de adultos jvenes. Surge como un tumor nodular solitario, que puede ser qustico. Las lesiones
TUMORES Y PROLIFERACIONES SEUDOTUMORALES DE LA DERMIS

Aunque muchas de las lesiones que derivan de clulas de la dermis simulan tumores, en realidad son malformaciones hamartomatosas ms que verdaderas proliferaciones neoplsicas. Las ms frecuentes son: angioma y proliferaciones seudoangiomatosas (p. ej., granuloma piognico), lesiones fibrohistiocticas (p. ej., dermatofibroma), neurofibroma y neurilemoma, y leiomioma.
469
21. DERMATOPATOLOGA
Las lesiones drmicas secundarias a alteraciones de los vasos sanguneos son frecuentes y en general corresponden a malformaciones ms que a neoplasias verdaderas
Las lesiones vasculares de la dermis suelen ser hamartomatosas y las ms frecuentes son el hemangioma capilar, el hemangioma cavernoso y las manchas de color de vino de Oporto. Los hemangiomas capilares son frecuentes en lactantes (nevos en fresa) y suelen localizarse en tronco, nalgas o cara. No existen en el momento del nacimiento, pero se manifiestan en los primeros meses de la vida; crecen y regresan espontneamente durante los primeros aos de la vida. Son tumores firmes, de color rosa intenso, que protruyen en la superficie cutnea y suelen tener 2-3 cm de dimetro. hemangiomas cavernosos Los son clnicamente similares a los hemangiomas capilares, y aparecen en las mismas localizaciones y en el mismo grupo de pacientes. Sin embargo, tienden a ser mayores, estar menos claramente delimitados y no involucionar. La mancha de color de vino de Oporto suele aparecer al nacimiento en forma de una zona morada o rosada plana en cara y cuello. Puede aparecer tambin en los miembros. Estas lesiones no tienen tendencia a regresar y pueden seguir creciendo; a veces se asocian a malformaciones vasculares intracerebrales (sndrome de Sturge-Weber). El granuloma piognico es una lesin frecuente de aspecto vascular, rojiza y sobreelevada (fig. 21.26). Histolgicamente est formada por un tejido de granulacin densamente vascular con clulas inflamatorias en el estroma. A menudo presenta ulceracin superficial y crece rpidamente hasta 1-2 cm en unas semanas en forma de un ndulo rojizo pedunculado. Es ms frecuente en cabeza y cuello, aunque tambin afecta a la mucosa oral y gingival (vase el cap. 10), especialmente en mujeres jvenes gestantes. Tambin aparece en miembros, sobre todo en antebrazos y manos, donde puede haber antecedentes de traumatismos penetrantes.
Los tumores cutneos ms importantes de origen vascular son el tumor glmico el angiosarcoma y el sarcoma de Kaposi
Los tumores glmicos aparecen generalmente en los dedos, especialmente bajo las uas. Son pequeos ndulos rojizos (a veces, levemente azulados), que son exquisitamente dolorosos a la presin, aunque. tambin pueden doler espontneamente. Derivan de anastomosis arteriovenosas denominadas cuerpos glmicos, las cuales son ms frecuentes en las manos. El angiosarcoma es un tumor muy maligno de la piel. Suele aparecer en ancianos, habitualmente en cabeza y regin cervical, sobre todo en cuero cabelludo y frente. Las lesiones aparecen en forma de mculas o placas amoratadas ligeramente sobreelevadas, que se extienden y acaban ulcerndose. El sarcoma de Kaposi era raro en el mundo occidental, y se le observaba principalmente en frica central. Sin embargo, se vea tambin en ocasiones en ancianos de raza blanca, generalmente varones, sobre todo en manos y pies. El sarcoma de Kaposi se ha convertido en un tumor mucho ms importante debido a su alta incidencia en adultos jvenes (principalmente varones) con SIDA; en este grupo, las lesiones suelen ser mltiples, crecen con rapidez, afectando a veces a la mucosa oral, y tienen tendencia a metastatizar ampliamente. Suelen comenzar por una pequea mancha rojiza que crece y, a su vez, se convierte en una placa o un ndulo sobreelevado. Histolgicamente, el tumor est formado por luces vasculares rodeadas por un estroma de clulas fusiformes con pleomorfismo variable. Aunque no se conoce el origen de este tumor, es probable que derive de clulas endoteliales de los vasos sanguneos o linfticos.
Los tumores histiocitarios fibrosos son los tumores verdaderos de la dermis ms frecuentes
Se considera que la clula de origen es el miofibroblasto, una clula del tejido conectivo que presenta rasgos de msculo liso y fibroblasto, junto con algunas caractersticas histiocitarias. Los tumores histiocitarios fibrosos surgen habitualmente en miembros de adultos de mediana edad y son ligeramente ms frecuentes en mujeres. Las lesiones son ndulos aislados elevados, generalmente de calo racin parda, y la epidermis que los cubre puede presentar engrosamiento e hiperqueratosis.
470
21. DERMATOPATOLOGA
El tipo histolgico ms frecuente es el dermatofibroma, en el cual el ndulo drmico est mal delimitado y formado por miofibroblastos fusiformes situados entre bandas de colgeno de la dermis, a la que expanden. De las dos variedades menos frecuentes, una (el histiocitoma cutneo) contiene una proporcin mucho mayor de clulas histiocticos llenas de lpidos, lo que da a la lesin una coloracin amarillenta en la superficie de corte; es especialmente frecuente alrededor del tobillo. La otra variedad, el denominado hemangioma esclerosante, es ms esclertico y posee un mayor nmero de vasos. A menudo la hemosiderina acumulada por las prdidas hemticas dan a la lesin un aspecto parduzco al corte. Este tipo de tumores histiocitarios fibrosos de la dermis es totalmente benigno, pero existen dos tumores con similaridades histolgicas que se comportan como tumores malignos. El dermatofibrosarcoma protuberante es un tumor drmico mucho mayor, de crecimiento lento, con bordes irregulares y que contiene mltiples ndulos. El histiocitoma fibroso maligno es uno de los tumores de partes blandas ms frecuentes de los tejidos profundos (especialmente en muslo y nalga), aunque parece que algunos surgen en la grasa subcutnea y pueden aparecer inicialmente como un tumor cutneo profundo. formando un pliegue en la piel palmar, con un cordn palpable de tejido firme en la direccin del dedo y una deformidad en garra de uno o ms dedos. Es ms frecuente en varones adultos de raza blanca y su incidencia en alcohlicos es particularmente elevada. Hay tambin una fibromatosis plantar, en la que se produce un engrosamiento similar en las plantas de los pies, pero casi nunca produce deformidades en flexin de los dedos.
Las lesiones fibrosas no neoplsicas de la dermis son frecuentes

Las lesiones fibrosas no neoplsicas ms frecuentes de la dermis son los queloides. Son lesiones colgenas firmes y sobreelevadas, recubiertas por epidermis lisa y bastante fina. Crecen lentamente y se endurecen con el tiempo. Suelen aparecer en las zonas de cabeza, cuello, trax superior y brazo superior en sujetos jvenes (con predominio femenino). Estn especialmente predispuestas las mujeres jvenes de origen afrocaribeo. Las lesiones surgen tras traumatismos, por ejemplo, los queloides del lbulo de la oreja suelen deberse a la perforacin para los pendientes, y las formaciones queloides de las cicatrices quirrgicas constituyen un problema esttico importante en las regiones corporales con tendencia a desarrollarlo (fig. 21.27). Probablemente representan una excesiva formacin reactiva de colgeno tras un traumatismo, con proliferacin de fibroblastos y acumulacin de colgeno ms all de la zona del traumatismo primario. Por ello se distinguen de las cicatrices hipertrficas, que se resuelven lentamente y se limitan a la zona del traumatismo. Las fibromatosis son proliferaciones difusas de tejidos fibrosos y fibrohistiocitarios en tejido subcutneo y adiposo. Hay muchos tipos, la mayora de ellos infrecuentes. La ms frecuente es la fibromatosis palmar (contractura de Dupuytren), en la que se produce un engrosamiento fibroso de los tejidos de la palma de la mano, generalmente en forma de cordn aislado. Esto provoca deformidades en flexin fija de los dedos, habitualmente del cuarto, o
Los neurofibromas pueden ser solitarios o mltiples; el neurilemoma es un tumor solitario

Los neurofibromas son tpicamente tumores drmicos slidos, sobreelevados y blandos, a menudo pedunculados. En la enfermedad de Von Recklinghausen se forman gran cantidad de este tipo de tumores en muchas zonas de la piel (fig. 21.28) y lesiones similares en rganos internos. Son tumores benignos complejos que contienen clulas de Schwann y elementos de endoneuro y perineuro; a veces se les considera malformaciones hamartomatosas. En ocasiones puede producirse una transformacin maligna de alguno de los tumores cutneos de mayor tamao en la enfermedad de Von Recklinghausen, pero los tumores solitarios son benignos.
471
21. DERMATOPATOLOGA
aos), que a veces siguen engrosando lentamente hasta formar placas rojizas confluentes (fig. 21.29b). Histolgicamente, estas alteraciones corresponden a la infiltracin de la dermis superior y la epidermis por un nmero creciente de linfocitos T malignos (fig 21.29b) y se conocen como estadio en manchas y en placas del LCCT, respectivamente. Cuando el paciente desarrolla la lesin nodular de la micosis fungoide, la dermis contiene ya infiltrados nodulares de linfocitos T malignos.
Los neurilemomas son tumores solitarios de las clulas de Schwann de los nervios perifricos y habitualmente se sitan en d trayecto de un nervio perifrico. Suelen localizarse en el tejido subcutneo y no en la dermis. Aparecen en adultos de mediana edad, con igual incidencia en ambos sexos, sobre todo en miembros, cabeza y cuello. Son benignos, aunque pueden sufrir transformacin maligna tras largo tiempo (schwannoma antiguo). Los leiomiomas cutneos derivan de las paredes de los vasos drmicos o de los msculos arrectores de los pelos. Aparecen como lesiones redondeadas y sobreelevadas de hasta 1 cm de dimetro, y son dolorosos a la palpacin. Los formados a partir del msculo arrector pueden ser mltiples y generalmente surgen en tronco y miembros de adultos jvenes; los derivados del msculo liso vascular suelen ser solitarios y pueden ser mayores de 1 cm.
El linfoma ms frecuente de la piel es el linfoma cutneo de clulas T (LCCT)

Los linfomas cutneos de clulas B suelen formar parte de un linfoma sistmico. Se manifiestan como ndulos rojo amoratados solitarios y sobreelevados o por una serie de ndulos, especialmente en cabeza y cuello. El linfoma de clulas T puede surgir en la piel, y a veces se mantiene en forma de lesin focal durante muchos aos antes de diseminarse. Las lesiones floridas del linfoma de clulas T cutneo se conocen como micosis fungoide y forman ndulos rojos, sobreelevados y mltiples o placas induradas. No obstante, muchos pacientes refieren historia antigua de placas cutneas eritematosas con superficie costrosa y arrugada (generalmente durante muchos Algunos pacientes con LCCT presentan un enrojecimiento generalizado de la piel (eritrodermia) y un pequeo nmero de ellos tienen linfadenopatas y linfocitos T malignos en sangre perifrica (sndrome de Szary). Hay muchas enfermedades que se parecen al LCCT tanto clnica como histolgicamente, por lo que el diagnstico de la enfermedad puede ser difcil hasta fases tardas, cuando las placas y los tumores nodulares son ya prominentes.
472
21. DERMATOPATOLOGA
OTRAS ENFERMEDADES IMPORTANTES DE LA PIEL
Hay muchas lesiones importantes y frecuentes de la piel que son muy difciles de clasificar en los grupos descritos ms arriba, debido sobre todo a que su etiologa y patogenia son desconocidas. Pueden dividirse en: queratosis escamosas no neoplsicas, trastornos del pelo y los folculos pilosos y lceras cutneas crnicas.
Los trastornos del pelo y los folculos pilosos son muy frecuentes en medicina general
En los folculos pilosos puede producirse retencin de queratina e infecciones bacterianas y micticas (foliculitis superficial). La foliculitis superficial aguda suele deberse a Staphylococcus aureus. Son ms frecuentes en la zona de la barba en muchachos y adultos jvenes, pero pueden aparecer en cualquier parte, por ejemplo, muslos y nalgas. Clnicamente se observan pequeas pstulas redondeadas y amarillentas, a menudo con un pelo central. La foliculitis profunda se produce si la infeccin (tambin generalmente estafiloccica) afecta a la profundidad del folculo piloso. Se produce una masa expansiva que destruye el folculo, y da lugar a la formacin de un furnculo.
Las verrugas seborreicas, los queratoacantomas y los cuernos cutneos son proliferaciones benignas de la epidermis caracterizadas por un exceso de produccin de queratina
Las queratosis seborreicas son extremadamente frecuentes y su nmero aumenta con la edad. Son casi siempre mltiples y aparecen como lesiones queratsicas pardo grisceas, ligeramente sobreelevadas; las ms grandes pueden tener una superficie claramente verrucosa (fig. 21.30). Se deben a una proliferacin de clulas de la epidermis que recuerdan a las que ocupan la capa basal, y a una excesiva produccin de queratina. Son siempre benignas. El queratoacantoma es ms frecuente en ancianos, y aparece especialmente en la cara. Una caracterstica tpica y alarmante es su parecido clnico con el carcinoma epidermoide y su crecimiento extremadamente rpido, transformndose en unas semanas de una ppula eritematosa ligeramente sobreelevada en un gran ndulo protruyente con bordes firmes y elevados y una masa central de queratina (fig. 21.31). En ciertos estadios de su crecimiento, los queratoacantomas pueden compartir tambin caractersticas histolgicas con el carcinoma epidermoide, por lo que el diagnstico diferencial puede ser muy difcil. La mayora de los queratoacantomas regresan espontneamente en unos meses, pero los que persisten deben ser extirpados, debido a la dificultad para distinguirlos de los carcinomas epidermoides. Los cuernos cutneos son abultamientos duros y protruyentes de queratina que surgen en una zona de epidermis anormal. La anomala epidrmica subyacente suele ser benigna, por ejemplo, una verruga vrica o una queratosis seborreica, pero en ocasiones pueden aparecer cuernos cutneos sobre una zona de carcinoma intraepidrmico.
473
21. DERMATOPATOLOGA
todo el cabello y de todo el vello corporal, tricotilomana respectivamente), la (prdida traumtica del cabello por avulsin desde el folculo, generalmente autoinfligida, por razones estticas o psicolgicas) y la alopecia cicatricial (generalmente a consecuencia de la destruccin inflamatoria de los folculos pilosos por alguna otra enfermedad, por ejemplo, lupus eritematoso o liquen plano, con afectacin de los folculos pilosos.
La alopecia areata es el tipo ms frecuente de prdida patolgica del cabello

En la alopecia areata aparecen bruscamente placas ovales o redondeadas sin pelo en el cuero cabelludo, con piel muy lisa, casi brillante. Las placas persisten durante muchos meses pero, en la mayora de los casos, el pelo vuelve a crecer a los 12-18 meses, aunque pueden desarrollarse nuevas placas. Una pequea parte de los casos progresan a alopecia total. La enfermedad es multifactorial y a menudo existen antecedentes familiares; ms de la mitad de los pacientes tienen antecedentes de eccema atpico, asma o enfermedades autoinmunes (sobre todo del tiroides). Es frecuente su asociacin con el sndrome de Down). Parece producirse cabellos en anagen (fase folculos entran en fase de acompandose de un linfocitario. una prdida brusca de de crecimiento) y los reposo catagen/telogen, infiltrado perifolicular
El acn vulgar, que afecta sobre todo a los adolescentes, es un tipo de foliculitis crnica asociada al exceso de queratina en el conducto pilosebceo. La lesin infecciosa aparece probablemente en folculos pilosos obstruidos, y produce ndulos blanquecinos pequeos y sobreelevados (juntos blancos o puntos negros). La rotura de estos ndulos libera una mezcla de queratina, secrecin de la glndula sebcea y bacterias a la dermis circundante, donde se produce una reaccin inflamatoria mixta, tanto aguda como crnica de tipo granulomatoso (fig. 21.32). A veces el acn forma grandes quistes llenos de queratina y dolorosos a la presin (acn qustico). Su causa es desconocida, pero parecen influir en su formacin los niveles elevados de andrgenos circulantes. La roscea es una enfermedad de los folculos en la que se produce un enrojecimiento marcado de la piel de la cara, con dilatacin telangiectsica de los vasos de la dermis superficial y un infiltrado inflamatorio crnico perivascular que, si es intenso, produce eritemas indurados crnicos en la piel. Con frecuencia se forman ppulas o pstulas sobre folculos pilosos muy dilatados, donde suelen encontrarse a menudo fragmentos, vivos o muertos, de un caro, el Demodex folliculorum. Las formas ms floridas de roscea son las que se producen al romperse los folculos, lo que estimula una reaccin granulomatosa de clulas gigantes (roscea granulomatosa) o cuando la lesin aparece en una zona con marcada hiperplasia de las glndulas sebceas, generalmente en la nariz de hombres ancianos (rinofima).
Las lceras cutneas afectan sobre todo a la parte inferior de las piernas y se asocian a insuficiencia venosa crnica
Las lceras varicosas o venosas son ms frecuentes en mujeres de mediana edad y ancianas con venas varicosas, insuficiencia venosa crnica en porcin inferior de las piernas y dermatitis gravitacional, y son un problema frecuente y tenaz en medicina general. Son lceras superficiales, pero generalmente expansivas, que se forman sobre un fondo de dermatitis gravitacional crnica y pigmentacin de la piel atrfica y frgil alrededor de los tobillos y la regin pretibial inferior (fig. 21.33). Presentan escasa tendencia a cicatrizar espontneamente y la infeccin secundaria es frecuente; algunas de las aplicaciones tpicas empleadas para tratar o prevenir la infeccin bacteriana producen una dermatitis de contacto que empeora an ms la lcera. A veces, las lceras cutneas crnicas presentan un borde amoratado sobreelevado; en esos casos puede tratarse de lesiones vasculticas de los vasos drmicos.
La prdida anormal del cabello se denomina alopecia y se conocen muchos tipos

La prdida del cabello es normal con la edad, aunque puede ser exagerada o precoz en individuos con predisposicin familiar (especialmente, en varones). Existen muchas causas de cada excesiva del cabello; la ms frecuente es la alopecia areata. Otros tipos de alopecia son la alopecia total y universal (prdida de
474
21. DERMATOPATOLOGA
BIOPSIA CUTNEA
La mayora de los trastornos dermatolgicos son diagnosticados fcilmente por un dermatlogo experimentado gracias a sus caractersticas clnicas, pero algunos presentan un aspecto atpico o una distribucin poco habitual, por lo que surgen dudas diagnsticas. En estos casos puede ser til el examen histolgico de una biopsia cutnea. Las diversas tcnicas de biopsia son: Biopsia por legrado: la lesin cutnea (generalmente elevada) es raspada con una legra y los fragmentos son enviados para su estudio histolgico. No se recomienda este procedimiento si se precisa un diagnstico histolgico exacto. Biopsia por afeitado: la lesin cutnea elevada es afeitada con una cuchilla afilada. A veces se realiza esta biopsia como parte de una maniobra tanto diagnstica como teraputica en lesiones melanocticas sobreelevadas como los nevos compuestos, pero es inadecuada si hay dudas clnicas sobre el potencial maligno de la lesin, ya que la excisin no suele ser completa. Biopsia con sacabocados: se obtiene una muestra de 3, 4 o 6 mm. Este mtodo es til para tomar muestras de una lesin uniforme, especialmente en enfermedades inflamatorias como la psoriasis o el lupus eritematoso discoide.
Biopsia mediante incisin: en una lesin cutnea grande se toma con un bistur una tajada que incluya piel normal y anormal. Biopsia mediante excisin: en ella se extirpa completamente una lesin cutnea pequea, generalmente en forma de elipse con piel normal circundante, con fines diagnsticos. No obstante, si la lesin es solitaria, y especialmente si se sospecha un tumor cutneo, la biopsia mediante excisin es tambin curativa. Es el mtodo de eleccin para todos los tumores cutneos solitarios, especialmente lesiones melanocticas, carcinomas basocelulares, carcinomas epidermoides y tumores de los anejos cutneos. Si existen dudas clnicas sobre el grado de extensin local, la lesin puede extirparse con un gran margen de piel normal.
Aunque el estudio histolgico de la biopsia es la base del diagnstico de laboratorio, tambin pueden ser tiles los estudios de inmunofluorescencia (p. ej., en el penfigoide y la dermatitis herpetiforme) y la microscopia electrnica (p. ej., en el linfoma de clulas T).
475
22. PATOLOGA ORTOPDICA Y REUMATOLGICA
22
PATOLOGA ORTOPDICA Y REUMATOLGICA
HUESO
El hueso est formado por un colgeno especializado (osteoide) mineralizado por el depsito de hidroxiapatita
El hueso est formado por una matriz extracelular que contiene colgeno (osteoide), sintetizada por los osteoblastos y mineralizada por sales de calcio. Hay dos tipos principales de osificacin (fig. 22.1). En el hueso laminar normal, el osteoide colgeno se organiza segn un patrn estratificado paralelo, mecnicamente resistente. La direccin en que se deposita el colgeno depende de las tensiones mximas a las que el hueso se va a ver expuesto, y proporciona la mxima resistencia con la mnima masa sea. En el hueso reticular anormal, los osteoblastos depositan el osteoide colgeno al azar. Debido a la distribucin aleatoria de las fibras colgenas del osteoide, el hueso reticular es mucho ms dbil que el laminar y tiene mayor tendencia a fracturarse bajo el esfuerzo. capaces de reabsorber el hueso: se trata de clulas gigantes multinucleares derivadas de la serie monoctica macrofgica. La actividad combinada de osteoblastos y osteoclastos logra remodelar el hueso de manera que se adapte a nuevas tensiones direccionales. El aumento patolgico no contrarrestado de la actividad osteoclstica produce destruccin del hueso, como ocurre en algunas osteopatas metablicas (descritas ms adelante en este mismo captulo). No se conoce muy bien cmo se controla la actividad de osteoblastos y osteoclastos y, por tanto, el equilibrio entre neoformacin y destruccin sea durante el remodelado normal, aunque parecen intervenir muchos factores.
En la formacin y destruccin sea estn implicados varios factores

La hormona paratiroidea (PTH) es segregada por la paratiroides en respuesta a una disminucin del calcio sanguneo y restaura los niveles plasmticos de calcio estimulando directa o indirectamente la reabsorcin sea osteoclstica. La PTH aumenta tambin la reabsorcin de iones de calcio y la excrecin de in fosfato por el rin. La vitamina D acta como una hormona, favoreciendo la mineralizacin del hueso (vase pg. 479). El dficit de vitamina D produce osteomalacia, enfermedad en la que existe una falta de mineralizacin del osteoide colgeno (vase pg. 478). La calcitonina, hormona producida por las clulas parafoliculares del tiroides, se agrega en respuesta a una elevacin del calcio plasmtico, y sus efectos son opuestos a los de la PTH. Disminuye la actividad osteoclstica, lo que reduce la reabsorcin sea, y se emplea como agente teraputico para suprimir la actividad osteoclstica anormalmente aumentada en enfermedades como la de Paget (vase pg. 479).
El hueso es remodelado constantemente mediante neoformacin sea osteoblstica y reabsorcin osteoclstica del hueso viejo
Los osteoclastos son clulas altamente especializadas,
Muchos otros factores influyen sobre la formacin sea, por ejemplo, hormona del crecimiento, corticoides, andrgenos y estrgenos, insulina y algunas vitaminas, factores de crecimiento local, citoquinas y prostaglandinas.
476

OSTEOPATAS METABLICAS
Se conocen cuatro grandes enfermedades metablicas seas bastante frecuentes, con desequilibrio entre la actividad osteoblstica (formadora de hueso) y osteoclstica (destructora de hueso). En la osteoporosis se produce una erosin lentamente progresiva del hueso, no contrarrestada por nueva formacin sea. Por tanto, el hueso cortical se hace ms delgado y las trabculas seas son menos abundantes y ms finas, con disminucin de la masa sea global pero sin distorsin de su arquitectura. En la osteomalacia, la produccin osteoblstica de colgeno seo es normal, pero la mineralizacin es inadecuada. Esto hace que el hueso trabecular est slo parcialmente mineralizado y sea, por tanto, blando y dbil. En la enfermedad de Paget del hueso se produce una destruccin excesiva y descontrolada de ste por osteoclastos anormalmente grandes y activos, con intentos inadecuados de neoformacin aleatoria de hueso reticular por los osteoblastos, por lo que el hueso resultante es fsicamente dbil. En el hiperparatiroidismo, la secrecin excesiva de PTH produce un aumento de la actividad osteoclstica. Se destruye en exceso hueso cortical y trabecular, y la actividad osteoblstica compensadora es insuficiente. Los pacientes con insuficiencia renal crnica desarrollan una osteopata denominada osteodistrofia renal, a consecuencia de diversas alteraciones metablicas (especialmente debido a los efectos de la osteomalacia y el hiperparatiroidismo). Los mecanismos se exponen ms adelante. espalda, son el sntoma ms frecuente, y las tcnicas de imagen suelen mostrar fractura por aplastamiento de uno o ms cuerpos vertebrales. Los aplastamientos vertebrales mltiples pueden producir una prdida general de la talla, favorecida por el encorvamiento anteroposterior (cifosis) de la columna producido por la irregularidad de los aplastamientos. Las fracturas del cuello del fmur y de las muecas son complicaciones frecuentes de la osteoporosis en ancianos; la lesin suele ser relativamente trivial (generalmente una cada). Los ancianos con fractura del cuello del fmur constituyen un importante colectivo de la clnica traumatolgica y representan una gran carga para los servicios sanitarios, debido a la difcil y prolongada recuperacin de la movilidad posquirrgica. Hay varios factores que predisponen al desarrollo de osteoporosis. Es frecuente sobre todo en mujeres posmenopusicas, en las que se denomina osteoporosis senil. Se cree que la reduccin principal de la masa sea se produce en los 10 aos siguientes al inicio de la menopausia, lo que indica la importancia que tiene la influencia hormonal de los estrgenos en el mantenimiento de la masa sea.
La osteoporosis se caracteriza por disminucin de la masa sea y es la enfermedad metablica ms frecuente del hueso
La osteoporosis se caracteriza por una disminucin generalizada de la masa sea; el hueso est formado por trabculas anormalmente finas. Es muy frecuente en ancianos y constituye una causa importante de morbilidad e incluso de mortalidad, ya que el hueso debilitado tiene gran tendencia a sufrir fracturas con traumatismos leves. En la osteoporosis establecida, adelgazamiento de la cortical sea se aade adelgazamiento y una disminucin del nmero trabculas (fig. 22.2). Las consecuencias de osteoporosis se deben al debilitamiento general hueso cortical y trabecular. al un de la del
Los dolores seos, especialmente en la
477

La osteoporosis localizada en uno o ambos miembros inferiores es frecuente en individuos con parlisis de origen neurolgico, en cuyo caso se considera como un tipo de atrofia por desuso. La disminucin de la movilidad en general y de la actividad fsica puede ser un factor importante en ancianos. La osteoporosis es una complicacin de la corticoterapia prolongada. Es importante sobre todo cuando se administran corticoides por enfermedades como la artritis reumatoide, en la que existe tambin un elemento de atrofia por desuso debido a la disminucin de movimientos. Tambin puede producirse osteoporosis en otros trastornos endocrinos, como la tirotoxicosis y el panhipopituitarismo, y se ha descrito su asociacin con hepatopatas y diabetes. arqueamiento de las piernas. En nios, cuyo esqueleto no est totalmente formado, la osteomalacia provoca deformidades estructurales tpicas de los huesos largos de la pierna (arqueamiento intenso), distorsin del crneo (con formacin de abombamientos) y engrosamiento de la unin costocondral (lo que produce el tpico rosario costal raqutico).
PUNTOS CLAVE: Principales asociaciones de la osteoporosis Edad avanzada: especialmente en mujeres posmenopusicas. Desuso: especialmente en parlisis de miembros y, transitoriamente, en miembros inmovilizados tras fracturas. Perimenopausia: en osteoporosis en mujeres posmenopusicas puede ser reducida mediante tratamiento hormonal sustitutivo. Corticoterapia prolongada: especialmente la realizada por artritis reumatoide o inmunosupresin. Diversos trastornos endocrinos: existe una fuerte asociacin con la enfermedad y con el sndrome de Cushing, y menor con la tirotoxicosis, la diabetes y el hipopituitarismo. Otros factores: hepatopatas, especialmente la alcohlica.
La osteomalacia suele deberse a alteraciones del metabolismo de la vitamina D

El metabolismo de la vitamina D y su asociacin con la mineralizacin sea se muestran en la figura 22.4. El aporte insuficiente de vitamina D, por cualquier motivo es la causa ms importante de osteomalacia a travs de su efecto sobre el metabolismo del calcio. El dficit de vitamina D puede deberse a: Ingesta diettica insuficiente. Aunque sta era antes la causa ms frecuente de osteomalacia en nios, actualmente es rara en el mundo occidental, excepto en personas que siguen dietas extremas, por ejemplo, vegetarianos puros. Sntesis insuficiente de vitamina D. Dado que la vitamina D es sintetizada en la piel bajo la influencia de la luz UV, el cubrimiento extenso de la piel por razones sociales y culturales puede ser un importante factor patognico de osteomalacia.
La osteomalacia se debe a una falta de mineralizacin del osteoide; el raquitismo es la osteomalacia de los nios
En la osteomalacia, la formacin de osteoide seo por los osteoblastos y su arquitectura son normales. Sin embargo, la mineralizacin es insuficiente, por lo que slo el centro de las trabculas seas est adecuadamente mineralizado, mientras que la periferia est formada por osteoide blando no mineralizado (fig. 22.3). En adultos produce dolores seos, a veces debidos a microfracturas de la placa cortical y del hueso trabecular; las microfracturas corticales pueden visualizarse a veces radiolgicamente (zona de Looser) y son ms frecuentes en los huesos de las extremidades inferiores, que son las ms afectadas por los dolores seos. En algunos casos de osteomalacia de larga evolucin no tratada en adultos, el reblandecimiento seo puede provocar un
Los dos factores anteriores son responsables de la gran incidencia de osteomalacia en nativos del subcontinente indio que habitan en el Reino Unido y otros pases europeos.
478
Las causas ms importantes en personas de raza blanca que habitan en los pases occidentales son las siguientes: Malabsorcin secundaria a enfermedades intestinales; por ejemplo, tras reseccin extensa del intestino delgado, enfermedad de Crohn tratada y no tratada, y enfermedad celiaca no tratada. Nefropata. En la insuficiencia renal crnica est alterada la conversin de vitamina D en su metabolito activo (1,25 dihidroxivitamina D3) por las clulas epiteliales del tbulo renal, por lo que la osteoma-lacia es una de las enfermedades metablicas seas importantes asociadas a la insuficiencia renal.
hueso trabecular y cortical; cada oleada de destruccin sea va seguida de una respuesta osteoblstica intensa pero descoordinada, que produce nuevo osteoide en un intento por rellenar los defectos producidos por los osteoclastos. Tanto la erosin osteoclstica como la respuesta osteoblstica son desorganizadas, al azar y sin relacin con la carga funcional del hueso. Como resultado, la arquitectura sea est muy distorsionada y, aunque puede aumentar la cantidad de hueso presente, ste es paradjicamente ms dbil de lo normal. El nuevo hueso formado por los osteoblastos es a menudo del tipo reticular, no laminar, como corresponde a su rpida formacin con fines reparativos. La alteracin de la arquitectura sea va seguida de una fibrosis progresiva de los espacios medulares (fig. 22.5).
En raras ocasiones, las hepatopatas y algunos tratamientos farmacolgicos pueden interferir con el metabolismo de la vitamina D y favorecer el desarrollo de osteomalacia.
Metabolismo de la vitamina D
La vitamina D3, procedente de la dieta o producida en la piel, se metaboliza en hgado y rin, y se transforma en el principio activo, que acta sobre hueso e intestino (fig. 22.4).
La enfermedad de Paget sea es una enfermedad frecuente de causa desconocida que afecta al hueso del anciano
En la enfermedad de Paget se produce una reabsorcin excesiva y descontrolada del hueso por grandes osteoclastos multinucleares. La erosin osteoclstica excesiva se produce en oleadas, con destruccin de
479

La enfermedad de Paget puede ser extensa y afectar a muchos huesos, o limitada a una zona de un solo hueso (enfermedad de Paget monosttica). Su causa es desconocida, aunque se ha postulado una infeccin vrica de los osteoclastos, al haberse observado que algunos de los osteoclastos anormales presentes en esta enfermedad contienen inclusiones paracristalinas que recuerdan a paramixovirus. Sin embargo, no se ha logrado demostrar la presencia de ningn virus con tcnicas moleculares muy precisas. La enfermedad de Paget tiene dos efectos frecuentes. El dolor seo, que se suele localizar en la zona de enfermedad ms activa, con exacerbaciones y remisiones, y las deformidades seas, que slo aparecen donde la afectacin de un hueso o una serie de huesos es muy grave, por ejemplo, aparicin de un engrosamiento marcado del crneo o de un engrosamiento y arqueamiento de la tibia. La mayora de los pacientes presentan uno o ambos sntomas, pero en ocasiones pueden sufrir tambin complicaciones de su enfermedad. Por ejemplo, la enfermedad de Paget del crneo puede provocar sntomas de compresin nerviosa que pueden llevar a la parlisis de algn par craneal. En los casos de fracturas patolgicas, aunque la masa sea es mayor, el hueso es ms dbil de lo normal y se fractura con mayor facilidad con traumatismos triviales. Las tcnicas de imagen muestran una fractura sobre una zona de hueso anormal y puede haber signos radiolgicos de enfermedad de Paget en otras zonas del mismo o de otros huesos. En zonas de enfermedad de Paget activa de larga evolucin pueden desarrollarse tumores malignos, generalmente osteosarcomas. El osteosarcoma es normalmente un tumor infantil (vase pg. 485) y su desarrollo como complicacin de la enfermedad de Paget es uno de los raros casos en que aparece en ancianos. exceso de PTH, fuera del control del mecanismo de retroalimentacin. En el hiperparatiroidismo secundario, un nivel de calcio srico persistentemente bajo (debido a prdida excesiva de calcio por la orina en la insuficiencia renal crnica) estimula crnicamente las paratiroides a travs del mecanismo de retroalimentacin. Esto produce hiperplasia de todas las glndulas paratiroides y secrecin continua y excesiva de PTH. Los efectos de la estimulacin constante del hueso por la PTH son una reabsorcin osteoclstica continua, seguida por el intento compensador de formacin de nuevo hueso por los osteoblastos. Adems de la reabsorcin difusa que afecta a todos los huesos, con frecuencia aparecen lesiones osteolticas focales nicas o mltiples. A simple vista, estas lesiones parecen llenas de un material blando semilquido. Son los llamados tumores pardos, formados por grandes masas de clulas gigantes seudoosteoclsticas y de clulas fusiformes, asociadas a hemorragias antiguas y recientes. Los tumores pardos mltiples producen numerosas lesiones osteolticas en muchos huesos, lo que recibe el nombre de enfermedad de Von Recklinghausen sea u ostetis fibrosa qustica. Los tumores pardos, tanto aislados como mltiples, son ms frecuentes en el hiperparatidoidismo primario. En la osteopata hiperparatiroidea secundara a insuficiencia renal suele haber tambin osteomalacia, debido a alteraciones de la vitamina D3 provocadas por el trastorno tubular. En el hiperparatiroidismo primario, el nivel srico de calcio suele estar elevado (hipercalcemia), debido a la liberacin continua de calcio del hueso en ausencia de un mecanismo de retroalimentacin eficaz. En el hiperparatiroidismo secundario es la presencia de un nivel srico de calcio patolgicamente bajo el que estimula la actividad de la PTH y la liberacin de calcio del hueso; por tanto, el nivel srico de calcio es bajo (hipocalcemia) o normal, ya que todo el calcio movilizado del hueso se pierde casi inmediatamente por los riones anormales.
El hiperparatiroidismo produce erosin sea al estimular la actividad osteoblstica

La PTH estimula la reabsorcin osteoclstica del hueso, con liberacin de calcio seo al plasma. Normalmente, su actividad est finamente controlada por un mecanismo de retroalimentacin, mediante el cual la secrecin de PTH por la glndula paratiroides es suprimida por el aumento de la concentracin plasmtica de calcio y estimulada por su disminucin. La alteracin del mecanismo de retroalimentacin produce una secrecin excesiva de parathormona, con liberacin continua de PTH y destruccin osteoclstica excesiva del hueso. Hay dos tipos principales de hiperparatiroidismo. En el hiperparatiroidismo primario, un tumor paratiroideo autnomo, generalmente un adenoma, segrega continuamente un
La osteodistrofia renal es una osteopata metablica relacionada con la insuficiencia renal crnica
El trmino de osteodistrofia renal se refiere a las anomalas metablicas y estructurales del hueso producidas por la insuficiencia renal crnica. La osteodistrofia renal tiene dos componentes principales: osteomalacia de origen renal (por falta de conversin de 25 hidroxivitamina D3 al principio activo 1,25 dihidroxivitamina D3 en el rin, debido a lesin efectos secundarios del tubular) y hiperparatiroidismo (provocados por la hipocalcemia producida por el dficit de vitamina D, la prdida excesiva de calcio por la orina y la retencin de fosfato).
480

El hueso en la osteodistrofia renal presenta una combinacin de signos de hiperparatiroidismo secundario, erosin sea excesiva por los osteoclastos y falta de mineralizacin del osteoide colgeno. En pacientes sometidos a hemodilisis prolongada por insuficiencia renal crnica aparece otro factor. Estos pacientes suelen retener grandes cantidades de aluminio, que se deposita en el hueso en vez del calcio, bloqueando la calcificacin del osteoide y favoreciendo la osteomalacia.
FRACTURAS SEAS
Las fracturas seas se curan mediante formacin de tejido de granulacin y reparacin fibrosa seguido de neoformacin sea en ese tejido de granulacin fibroso
Las fracturas seas, provocadas por traumatismos fsicos, son una de las alteraciones patolgicas ms frecuentes del hueso. Su gravedad puede oscilar ampliamente desde una simple fisura en el hueso cortical hasta una fractura mltiple compleja con fragmentacin y desplazamiento de los fragmentos seos, junto con lesiones importantes de las partes blandas circundantes y, a veces, exposicin de los fragmentos seos al exterior a travs de una gran herida abierta (fractura compuesta abierta).
481
La figura 22.6 muestra la secuencia de hechos en la curacin de una fractura nica sin desplazamiento. Para que una fractura se repare eficazmente es importante que todas las condiciones sean ptimas; pues son muchos los factores que interfieren con ese proceso de reparacin.
La falta de reparacin o la reparacin anormal de las fracturas puede impedir su consolidacin, de tal forma que los extremos seos no quedan unidos por tejido seo
Para que se produzca la reparacin de una fractura es fundamental que los bordes de la misma estn en ntimo contacto, que la fractura est inmovilizada y que la capacidad curativa del paciente sea suficiente. Uno de los factores que ms afectan a la reparacin sea es el escaso aporte vascular a la zona afectada. Esto es especialmente importante en algunas zonas, como el hueso escafoides de la mueca y el cuello del fmur, en las que puede producirse necrosis avascular
de los fragmentos. El mal estado nutricional (especialmente cuando existe desnutricin proteica o dficit de vitaminas) y la mala aposicin de los extremos fracturados (p. ej., gran desplazamiento, partes blandas viables atrapadas entre los extremos seos o exceso de movimiento) tambin pueden contribuir al retraso de la reparacin o a una reparacin anormal, al igual que la presencia de cuerpos extraos o una gran cantidad de hueso necrtico, la presencia de infeccin (sobre todo en fracturas abiertas) y la corticoterapia. El objetivo del tratamiento de las fracturas es asegurar la ntima aposicin de los extremos seos, seguida de su inmovilizacin firme, con el fin de que los extremos fracturados no puedan moverse durante la formacin del tejido de granulacin y el callo. Silos extremos fracturados no estn en contacto o si existe alguna de las complicaciones locales anteriormente citadas, no se produce la osificacin del callo y los dos extremos quedan unidos por tejido fibroso (anquilosis fibrosa) inestable.
482

Si el hueso es anormal pueden producirse fracturas con traumatismos mnimos
Para que se fracture un hueso normal suele ser necesario un traumatismo intenso. Por el contrario, si el hueso es anormal, un traumatismo leve puede producir fractura (fractura patolgica). Entre las alteraciones ms frecuentes que favorecen las fracturas patolgicas estn la osteoporosis (especialmente en fmur y columna vertebral en ancianos), la osteomalacia (suelen producirse microfracturas sin desplazamiento), la enfermedad de Paget sea (el hueso pagtico es estructuralmente dbil, a pesar de su gran volumen) y los tumores primarios o metastsicos. El carcinoma metastsico seo es una causa importante de fracturas patolgicas. Las metstasis seas de carcinomas de mama, bronquios, tiroides y rin producen destruccin sea (metstasis osteolticas), que favorece las fracturas. Los tumores primarios del hueso o la mdula sea, como el tumor de clulas gigantes seo y el mieloma, tambin son predisponentes, as como algunas lesiones seas no neoplsicas, como los quistes. Las enfermedades seas congnitas tambin pueden favorecer la aparicin de fracturas patolgicas. La ms importante es la osteognesis imperfecta, en la que se producen fracturas mltiples, incluso en los perodos intrauterino y de lactancia, provocadas por traumatismos mnimos (vase pg. 487). Diseminacin hematgena por bacteriemia a partir de un foco de sepsis en otra localizacin, por ejemplo, pielonefritis aguda. La osteomielitis tuberculosa se debe a diseminacin hematgena a partir de una lesin tuberculosa primaria del pulmn. En ocasiones, la infeccin sea puede ser una complicacin de la sepsis de partes blandas u rganos adyacentes, por ejemplo, mastoiditis como complicacin de una infeccin bacteriana del odo medio. En todos los tipos de osteomielitis (excepto en la TB) la cavidad medular es ocupada por un exudado inflamatorio agudo purulento, que provoca necrosis de las trabculas seas intermedulares. La destruccin del hueso cortical puede hacer que pase pus al tejido conectivo extraseo, lo que ocasiona una fstula crnica supurativa. Dado que la infeccin se localiza en un espacio limitado, como la cavidad medular, el pus tiene pocas posibilidades de salir sin intervencin quirrgica; la inflamacin tiende a volverse crnica, con presencia de microorganismos viables dentro de la cavidad medular durante muchos aos. Esto produce una osteomielitis crnica, con destruccin sea extensa, fibrosis medular y supuracin focal recurrente. Al hacerse crnica, se forma hueso nuevo reactivo, especialmente alrededor del periostio inflamado, con lo que el hueso adquiere una forma anormal y engrosada. En la osteomielitis tuberculosa, la cavidad medular contiene granulo mas caseificantes de crecimiento rpido, que destruyen el hueso trabecular y cortical.
INFECCIONES SEAS
La infeccin sea se denomina osteomielitis y suele afectar a corteza mdula y periostio
Los principales grmenes causales son Staphylococcus aureus, Escherichia coli (especialmente en lactantes y ancianos), Salmonella (sobre todo en pacientes con enfermedad de clulas falciformes) y Mycobacterium tuberculosis. En la osteomielitis, los microorganismos causales llegan a la cavidad medular sobre todo a travs de dos vas. Acceso directo a travs de una herida abierta. sta es una causa importante despus de un traumatismo, especialmente si se ha producido una herida abierta, y puede impedir o retrasar la consolidacin. Es una causa importante tambin en el posoperatorio de pacientes sometidos a ciruga sea.
TUMORES SEOS
Es importante distinguir entre tumores del hueso y tumores en el hueso, ya que la mayor parte de las neoplasias que surgen en los huesos son metstasis hematgenas a partir de otras localizaciones primarias y tumores de las clulas hemopoyticas localizadas dentro de los espacios medulares de los huesos, especialmente mielomas. Los tumores primarios derivados de clulas implicadas en la formacin y el remodelado del hueso son relativamente raros; los ms frecuentes son el osteosarcoma y el condrosarcoma. En la figura 22.7 se resumen otros tumores seos primarios ms raros. Algunas lesiones intraseas con aspecto de tumores seos no son verdaderas neoplasias, sino malformaciones hamartomatosas, trastornos proliferativos no neoplsicos o quistes no neoplsicos.
483

Nombre Osteoma osteoide Fibroma osificante Fibroma condromixoide Encondroma Clula de Incidencia por Localizaciones origen supuesta edades y sexo frecuentes Osteoblasto Adolescentes M>F Nios/adol. M>F Adol./adultos jvenes M>F Adultos jvenes M>F 20- 40 aos M>F 40+ aos M>F Miembro inferior Huesos largos miembro inferior Comportamiento Benigno, doloroso osteosclertico, en
no Desconocida Desconocida
del Benigno, osteoltico; ocasiones, mltiple Benigno, osteoltico
Huesos largos, esp. tibia
Condrocito
Huesos de las manos Alrededor de la rodilla Sacro
Generalmente expansivo
benigno
Tumor de clulas Osteoclasto gigantes Cordoma Osteosarcoma Tejido notocordal Osteoblasto primitivo
La mayora benignos, puede recidivar; rara vez maligno Destruccin sea e invasin local
(i) 10-25 aos (i) Alrededor de la Muy maligno; metstasis (ii) ms de 65 rodilla pulmonares precoces aos (ii) En zonas afectadas M>F por enfermedad de Paget 30-60 aos M>F Nios/adol M>F Columna y pelvis Muy maligno; diseminacin local y metstasis a distancia
Condrosarcoma Tumor de Ewing
Condrocito Desconocida
Difisis de huesos largos Maligno; metstasis precoces extensas y extensas
Fig. 22.7 Tumores seos primarios importantes.
El tumor maligno ms frecuente del hueso son las metstasis hematgenas, generalmente de carcinomas
Cinco carcinomas frecuentes tienen tendencia a metastatizar en el hueso: adenocarcinoma de la mama, carcinoma bronquial (especialmente el carcinoma indiferenciado de clulas pequeas), adenocarcinoma renal, adenocarcinoma del tiroides y adenocarcinoma de la prstata (que a menudo produce una reaccin esclertica en el hueso). La mayora de las clulas de tumores metastsicos en mdula sea erosionan el hueso trabecular, directamente o estimulando los osteoclastos, y la cortical sea (metstasis osteolticas). Esto produce debilidad sea y predispone a sufrir fracturas patolgicas, que pueden ser el sntoma inicial. El carcinoma de la prstata suele dar origen a metstasis que estimulan la neoformacin sea (metstasis osteoesclerticas), especialmente en la regin lumbosacra. El carcinoma metastsico provoca
habitualmente dolor seo, localizado normalmente en la zona destruida por el tumor. Adems de dolor seo y fracturas, pueden aparecer sntomas debidos a tres efectos: amplia sustitucin de mdula sea, que produce anemia leucoeritroblstica; sntomas secundarios a hipercalcemia, debido a la liberacin de calcio seo por el proceso osteoltico destructivo, y compresin de nervios y mdula espinal, sobre todo en los casos de metstasis vertebrales.
El mieloma es un tumor de clulas plasmticas que se manifiesta habitualmente por tumores seos aislados o mltiples
La gran mayora de los tumores de clulas plasmticas surgen en el hueso (vase pg. 295), segn tres patrones distintos: infiltracin medular difusa por clulas plasmticas, en la que no existe una formacin tumoral delimitada; lesin osteoltica solitaria (plasmocitoma solitario), que es un patrn infrecuente, y lesiones osteolticas mltiples en muchos huesos (mielomatosis mltiple).
484

El dolor seo (y, en ocasiones, las fracturas patolgicas) es un importante sntoma clnico del mieloma. No obstante, los sntomas no se limitan al hueso, ya que las clulas plasmticas neoplsicas producen una cantidad anormal de inmunoglobulina (generalmente IgG); sta es de tipo monoclonal (gammapata monoclonal), al ser producida por una nica clona de clulas plasmticas neoplsicas. Muchos de los sntomas clnicos del mieloma se deben a la sustitucin de las clulas normales de la mdula sea por clulas plasmticas malignas, junto con el impacto de la IgG anormal (y sus componentes de cadenas pesadas y ligeras) sobre la viscosidad sangunea y la funcin renal. El mieloma se estudia con ms detalle en las pginas correspondientes al captulo 13.
Los tumores primarios malignos ms frecuentes del hueso son osteosarcomas y condrosarcomas
El osteosarcoma es un tumor maligno de osteoblastos que aparece en adolescentes, generalmente de sexo masculino. La mayora surge alrededor de la rodilla, en el extremo distal del fmur o en el extremo proximal de la tibia, aunque un pequeo porcentaje se localiza en otros huesos largos como, por ejemplo, el hmero, o en el extremo proximal del fmur. El tumor produce dolor de intensidad creciente en la regin de la rodilla y suele estar muy avanzado en el momento del diagnstico clnico y radiolgico. Su origen se sita en la cavidad medular, cerca de la placa metafisaria, y se extiende ampliamente por dentro de la cavidad medular, erosionando finalmente la placa cortical e invadiendo las partes blandas. Los osteoblastos malignos producen una cantidad variable de osteoide colgeno, parte del cual se mineraliza (fig. 22.8); esta mineralizacin del tumor puede demostrarse radiolgicamente y con otras tcnicas de imagen, y es especialmente evidente cuando el tumor invade las partes blandas. El tumor crece con rapidez y metastatiza precozmente por va hematgena, siendo frecuentes las metstasis pulmonares. El pronstico era malo, por regla general (5-10% de supervivencia a los cinco aos), pero est mejorando gracias al tratamiento quirrgico precoz, combinado con radioterapia y quimioterapia. En el adulto, el osteosarcoma se limita prcticamente a pacientes ancianos con enfermedad de Paget sea de larga evolucin, en los que aparece en las reas alteradas por esa enfermedad.
El condrosarcoma se observa sobre todo en adultos, generalmente de edad media o avanzada, y es especialmente frecuente en los huesos de la pelvis
Los condrosarcomas son tumores de crecimiento lento que a menudo alcanzan gran tamao, expanden el hueso y, finalmente, invaden las partes blandas circundantes a travs del periostio, aunque habitualmente mantienen un borde claramente delimitado. Aunque malignos, metastatizan muy tardamente en la mayora de los casos, y corresponden en su mayor parte a tumores de bajo grado, bien diferenciados, y muy similares histolgicamente a los tumores cartilaginosos benignos; una pequea porcin son tumores poco diferenciados, con gran pleomorfismo y elevada actividad mittica, que crecen con rapidez y producen precoz-mente metstasis hematgenas. Macroscpicamente, los tumores tienen un aspecto blanquecino brillante (fig. 22.9). La ciruga radical local puede ser curativa en los de bajo grado.
485
El tumor osteoblstico ms frecuente es el osteoma osteoide

Los osteomas osteoides afectan sobre todo a los huesos largos de la pierna, especialmente en adolescentes y adultos jvenes. Se manifiestan por dolor seo localizado en la zona de la lesin. Su dimetro suele ser inferior a 2 cm y su radiologa es tpica, con una zona densa central rodeada por un halo de radiotransparencia sea. Histolgicamente estn formados por osteoblastos activos, que depositan grandes masas irregulares de osteoide colgeno de forma aleatoria. El denominado osteoma osteoide gigante u osteoclastoma benigno es un tumor de mayor tamao, con histologa similar, que afecta principalmente a los huesos de manos y pies, y a las vrtebras; a menudo son ms celulares que los osteomas osteoides pequeos y ms agresivos localmente; adems, pueden recidivar tras una extirpacin incompleta. El osteoma ebrneo est formado por hueso muy compacto de tipo cortical con sistemas de Havers. Aparece en forma de pequeos ndulos, generalmente en los huesos del crneo.
ocasiones los de la encondromatosis mltiple. El trmino de encondroma se emplea para indicar que la localizacin de estos tumores es intrasea, y distinguirlos del osteocondroma benigno, que forma una lesin exofitica nodular.
El osteocondroma benigno crece en forma de ndulo exoftico en la metfisis de un hueso largo

Los osteocondromas benignos, conocidos tambin como exostosis recubiertas de cartlago, pueden ser solitarios (como anomala espordica en la infancia y la adolescencia) o mltiples (como ocurre en una entidad autosmica dominante, la exostosis mltiple hereditaria). Estn formados por un ndulo de hueso protuberante cubierto por un casquete de cartlago y una capa externa de pericondrio (fig. 22.10). En nios, la capa de cartlago puede ser gruesa, pero adelgaza con la edad. Se localizan generalmente en hmero, fmur y extremo proximal de la tibia. La transformacin condrosarcomatosa es rara en las lesiones espordicas aisladas, pero ms frecuente en las lesiones hereditarias mltiples.
El tumor cartilaginoso benigno ms frecuente es el condroma

Los condromas, localizados generalmente en los huesos pequeos de manos y pies, pueden ser nicos (encondroma solitario) o mltiples (encondromatosis). Los tumores aparecen en las metfisis y pueden surgir a partir de nichos residuales de clulas cartilaginosas que han quedado aislados al crecer el hueso. Estn formados por matriz cartilaginosa con condrocitos benignos dispersos. Los condromas solitarios perifricos no suelen malignizarse, pero si en
El tumor de clulas gigantes del hueso, a veces denominado osteoclastoma, aparece en las epfisis de los huesos largos
Los tumores de clulas gigantes del hueso son lesiones osteolticas que aparecen en jvenes y adultos de mediana edad, siendo ms frecuentes en mujeres. El hueso es sustituido por una masa de grandes clulas gigantes multinucleares que recuerdan a grandes osteoclastos, rodeadas por un estroma conectivo de
486

clulas fusiformes. La lesiones se expanden haca la metfisis y, al crecer, pueden erosionar el hueso cortical. Sin embargo, no suelen penetrar en periostio ni en cartlago articular. Estos tumores localmente agresivos son difciles de curar, debido a la frecuencia de las recidivas tras su extirpacin local por mtodos inadecuados, sobre todo s se ha intentado eliminar el tumor mediante legrado. Debido a su componente aparentemente osteoclstico y a la presencia de alteraciones hemorrgicas y qusticas secundarias a la destruccin sea, los tumores de clulas gigantes del hueso pueden ser difciles de distinguir de los tumores pardos del hiperparatiroidismo y de una lesin poco frecuente denominada quiste seo aneurismtico. Este ltimo puede distinguirse por su distinta localizacin, habitualmente en vrtebras o en la difisis de un hueso largo. A diferencia de los tumores de clulas gigantes, los quistes seos aneurismticos pueden curarse mediante un legrado. de un osteoide con colgeno anormal. Esto provoca debilidad sea generalizada, con fracturas mltiples que a menudo ocasionan grandes deformidades. Tambin se ve afectada la denticin, y el colgeno de la esclertica ocular es defectuoso, lo que produce el clsico signo de la esclertica azul celeste. El patrn hereditario puede ser dominante o recesivo y la gravedad de la enfermedad oscila mucho; los casos ms graves suelen nacer muertos a causa de fracturas intrauterinas generalizadas.
Gentica molecular de la osteoporosis imperfectas

La intensidad de la osteoporosis imperfecta vara mucho, desde un pequeo aumento del ndice de fracturas hasta la forma ms grave, que provoca la muerte intrauterina o perinatal. Se debe a mutaciones de los genes que codifican las cadenas del colgeno de tipo I, que es la principal protena estructural del osteoide del hueso. Hay ms de 20 genes que codifican el colgeno, distribuidos en ms de 10 cromosomas; se conocen ms de 50 mutaciones en los genes COLIA1 y COLIA2 (responsables de codificar el procolgeno de tipo I) que pueden causar diversos tipos de osteognesis imperfecta. Algunas son mutaciones puntuales en las que, por ejemplo, la glicina es sustituida por cistena o arginina. Cuando estas mutaciones puntuales se sitan cerca del grupo carboxilo terminal parecen producir una alteracin letal, mientras que las cercanas al grupo amino terminal producen una enfermedad leve. Todas las mutaciones de genes de colgeno que causan osteognesis imperfecta se asocian a una menor produccin de procolgeno de tipo I normal. Al producirse procolgeno de tipo I anormal, el fenotipo puede variar desde muy leve a letal, segn la naturaleza de la mutacin. Sin embargo, cuando se produce colgeno de tipo I muy poco anormal, el fenotipo suele ser muy leve, con estatura normal y escasa o nula deformidad sea.
OSTEOPATAS EN LA INFANCIA
Los nios presentan una predisposicin especial a sufrir facturas por muchas razones, relacionadas con la gran actividad fsica que despliegan en juegos y deportes, y con su limitada capacidad para percibir el riesgo y el peligro. Por otra parte, pueden ser objeto de maltrato con ms facilidad que a otras edades, por lo que fracturas mltiples o repetidas en un nio deben despertar sospechas. El tumor maligno ms importante del hueso, el osteosarcoma, afecta sobre todo a nios. Un tumor maligno seo ms raro, el tumor de Ewing, afecta tambin en gran medida a los nios. Otro grupo destacado de enfermedades seas peditricas se debe a un desarrollo esqueltico anmalo; entre ellas destacan, como ejemplos ms importantes, la acondroplasia y la osteognesis imperfecta.
La acondroplasia es un trastorno hereditario del crecimiento del cartlago que produce enanismo por cortedad de los miembros
Aunque la acondroplasia es una entidad autosmica dominante, existe una incidencia muy elevada de mutaciones espontneas, que explican su aparicin inesperada en hijos de padres normales. Se reconoce al nacer y es compatible con una supervivencia y esperanza de vida normales. El tronco se desarrolla con normalidad, pero la cabeza puede estar aumentada de tamao, con puente nasal hundido y frente prominente.
En medicina comunitaria, la enfermedad de Osgood-Schlatter es una causa frecuente de dolor seo en nios
La enfermedad de Osgood-Schlatter afecta principalmente a nios de 10 a 12 aos de edad. Los pacientes sufren dolor inmediatamente por debajo de la rodilla, y tienen un punto doloroso a la presin sobre la tuberosidad tibial del extremo proximal de la tibia. Esto se debe a la separacin de la insercin tendinosa en la cara anterior de la tibia, arrastrando consigo un pequeo fragmento seo de la tuberosidad tibial; el fragmento seo puede sufrir una necrosis avascular a causa de esta fractura por avulsin.
La osteognesis imperfecta puede producir fracturas espontneas con traumatismos mnimos durante toda la infancia y, en ocasiones, tambin intra tero
La osteognesis imperfecta se debe a una mutacin del gen que codifica el colgeno de tipo 1, con formacin
487

La enfermedad de Perthes es una causa importante de dolor de cadera en nios
La enfermedad de Perthes afecta sobre todo a nios varones y suele comenzar entre los 5 y 10 aos. Se debe a una necrosis avascular de la cabeza y la epfisis femorales. Esto provoca el colapso de la cabeza del fmur, con fragmentacin y aplastamiento de la misma y acortamiento del cuello femoral. El hueso muerto de la epfisis se revasculariza y se forma de nuevo algo de hueso, aunque persiste la deformidad de la cabeza femoral, lo que favorece la artrosis en la vida adulta. La lesin suele ser unilateral y puede haber antecedentes familiares. Su patogenia es desconocida.
Las enfermedades inflamatorias de las articulaciones (artritis y sinovitis) tienen cuatro causas principales
Las enfermedades articulares inflamatorias, que se agrupan bajo los trminos de artritis y sinovitis, tienen cuatro causas principales: degenerativa, por ejemplo, artrosis; autoinmune; por ejemplo, artritis reumatoide, LES, fiebre reumtica (vase pg. 158); depsito de cristales, por ejemplo, gota y otras artropatas cristalinas; e infecciosa, por ejemplo, artritis tuberculosa.
ENFERMEDADES DE ARTICULACIONES, TENDONES Y TEJIDOS BLANDOS

Los huesos se unen entre si mediante articulaciones, que permiten diversos grados de movimiento entre los extremos seos adyacentes; algunas articulaciones permiten movimientos considerables y otras slo movimientos muy limitados. Entre los tipos de articulacin que permiten movimientos amplios, el ms importante es la articulacin sinovial, representada en la figura 22.11. El exceso de movimiento articular est impedido por una fuerte cpsula articular y un ligamento envolvente, ayudados por msculos y tendones. En las articulaciones con movimientos limitados, los huesos estn unidos por tejido fibroso o cartilaginoso, por ejemplo, los discos intervertebrales fibrocolgenos y cartilaginosos que hay entre dos cuerpos vertebrales adyacentes. Los pacientes con enfermedades articulares y de los tendones y partes blandas periarticulares acuden al cirujano ortopdico, al reumatlogo o, en el caso de lesiones agudas postraumticas, a un servicio de urgencias. Por otra parte, este tipo de pacientes es muy numeroso en la consulta de medicina comunitaria, donde constituye una proporcin significativa del total de enfermos con molestias crnicas que asisten a todo tipo de centros mdicos. Por tanto, estas enfermedades son una causa importante de morbilidad en todas las edades (excepto nios muy pequeos), aunque las enfermedades concretas sean diferentes segn la edad. Por ejemplo, en ancianos, la artrosis de cadera es lo ms frecuente, mientras que en adolescentes y adultos jvenes se ven ms a menudo las consecuencias de traumatismos en tendones, ligamentos y articulaciones. El uso constante y repetido del mismo grupo de articulaciones a lo largo de un tiempo prolongado (a menudo, por la ocupacin laboral del paciente) puede producir sntomas de sobrecarga, con rasgos mixtos de afectacin articular, tendinosa y ligamentosa (vase pg. 494).
La artrosis es una enfermedad degenerativa frecuente e importante, con componentes destructivo y reparador
La artrosis puede ser primaria o secundaria a otras disfunciones articulares (especialmente, cargas anormales o deformidades estructurales). Los cambios patolgicos afectan a cartlago, hueso, sinovial y cpsula articular, con efectos secundarios sobre los msculos (fig. 22.12). Los principales factores que influyen en el desarrollo de la artrosis son la edad, las cargas articulares anmalas, los depsitos de cristales y la inflamacin articular.
488

En general, la artrosis afecta a articulaciones que estn expuestas a desgaste continuo. Forma una parte importante de las artropatas ocupacionales, por ejemplo, artrosis de los dedos en mecangrafos y de la rodilla en futbolistas profesionales. Las alteraciones articulares previas favorecen la aparicin de artrosis intensa (a veces llamada artrosis secundaria); entre ellas: Alteraciones articulares congnitas. Traumatismos articulares (incluidos los traumatismos por falta de inervacin sensitiva). Artropatas inflamatorias. Necrosis sea avascular.
Clnicamente, las artrosis pueden clasificarse segn su forma de presentacin: La artrosis generalizada primaria se asocia habitualmente al desarrollo de ndulos de Heberden en los dedos, y es ms frecuente en mujeres posmenopausicas. La artrosis inflamatoria erosiva engloba los tipos de artrosis con inflamacin y erosin del cartlago, de progresin rpida. La artrosis hipertrfica engloba las formas de artrosis con formacin abundante de osteofitos y esclerosis sea, progresin lenta y pronstico relativamente bueno.
489

Cualquiera que sea su localizacin, la artrosis produce dolor y limitacin de movimientos en la articulacin afectada, a veces con tumefaccin evidente; esto se debe en parte a la presencia de osteofitos seos y en parte a la acumulacin de lquido en la cavidad articular y a la fibrosis sinovial. En la artrosis de las vrtebras cervicales (espondilosis cervical), la compresin de la salida de los nervios raqudeos por osteofitos ocasiona gran parte de los sntomas.
La enfermedad reumatoide es un trastorno sistmico autoinmune que afecta especialmente a las articulaciones, donde causa artritis
La artritis reumatoide es una causa frecuente e importante de artropata inflamatoria, aunque no es ms que una de las manifestaciones de un trastorno sistmico (vase cap. 23). Se caracteriza por la presencia de un autoanticuerpo circulante, el factor reumatoide (artritis seropositiva), que distingue a esta enfermedad de otras artropatas inflamatorias (artritis seronegativas). La artritis reumatoide afecta sobre todo a articulaciones sinoviales perifricas, como las de los dedos y las muecas, aunque tambin puede afectar a rodillas y a articulaciones ms proximales. Afecta dos o tres veces ms a mujeres que a varones, y la edad de inicio habitual est entre 35 y los 45 aos. Las articulaciones afectadas estn hinchadas, dolorosas y calientes, generalmente con enrojecimiento de la piel que las recubre. Se conocen tres tipos de alteraciones patolgicas principales, como se expone en la figura 22.13. En casos crnicos de larga evolucin, el cartlago articular puede estar destruido en gran parte y sustituido por un pannus fibroso; el hueso subyacente presenta erosiones osteolticas y la sinovial que reviste la cpsula articular est muy engrosada y crnicamente inflamada. La disminucin de la superficie articular puede condicionar cambios artrsicos secundarios, sobre todo en articulaciones que soportan peso, como la rodilla. A diferencia de la mayora de las artropatas autoinmunes, la artritis reumatoide es crnica y progresiva. Con el tiempo aparecen deformidades articulares, con sntomas secundarios (p. ej., atrofia muscular), debidos a la falta de uso de la articulacin desorganizada. Los cambios articulares suelen asociarse al desarrollo de ndulos reumatoides subcutneos; stos y otros rasgos de la enfermedad reumatoide se estudian en el capitulo 23.
Tambin se presentan artritis autoinmunes en los pacientes con LES, fiebre reumtica y esclerosis sistmica
Diversos tipos de artritis se asocian a enfermedades autoinmunes sistmicas. El LES es una enfermedad sistmica en la cual la afeccin articular es una manifestacin frecuente, pero leve. La artropata suele ser transitoria y afecta a las mismas articulaciones que la enfermedad reumatoide (es decir, dedos, muecas y rodillas), pero no suele ser progresiva ni provoca deformidades articulares.
490

La fiebre reumtica se estudia en el capitulo 8, debido a su grave impacto sobre el corazn. En la fase aguda es tpica una artritis fugaz y transitoria, que afecta sobre todo a articulaciones grandes (p. ej., codo, rodilla y cadera). Al igual que la artritis del LES, es transitoria y no se cronifica ni provoca deformidades articulares. En ocasiones pueden aparecer ndulos subcutneos similares a los de la artritis reumatoide, pero se localizan en la regin de la articulacin afectada; estos ndulos son transitorios y no persisten, a diferencia de los de la artritis reumatoide. esclerosis sistmica La es una conectivopata sistmica que afecta principalmente a piel, intestino, pulmn y riones; en ocasiones provoca tambin una artritis de caractersticas similares a las de la artritis reumatoide leve. La nomenclatura de este grupo de enfermedades est cambiando; el trmino de gota se emplea como descripcin clnica de las articulaciones afectadas por depsitos de cristales y debe ser concretado segn el tipo de cristal implicado. Las dos principales artropatas por cristales son: gota por uratos (gota) y gota por pirofosfato clcico (seudogota). Otras artritis por cristales menos frecuentes se deben a depsitos de hidroxiapatita, que tambin producen periartritis y tendinitis. La artritis por oxalato afecta a pacientes con hiperoxaluria y a algunos enfermos sometidos a hemodilisis.
La artropata por cristales ms importante es la causada por depsitos de cido rico, o gota propiamente dicha
La gota por uratos se caracteriza por el depsito de cristales de uratos en articulaciones y partes blandas, debido a la presencia de hiperuricemia. El cido rico procede normalmente de la degradacin de las purinas y se excreta por la orina. La gota por urato afecta sobre todo a varones, aunque algunas mujeres la desarrollan despus de la menopausia. Puede aparecer en cualquier momento entre los 20 y los 60 aos, generalmente en forma de ataque agudo de artritis que afecta habitualmente al primer dedo del pie. La principales: hiperuricemia tiene dos causas
Las artropatas por cristales son artritis producidas por el depsito de cristales en las articulaciones
Las artropatas por cristales son enfermedades caracterizadas por un depsito de cristales en articulaciones y partes blandas. Los pacientes afectados suelen presentar un episodio de monoartritis u oligoartritis aguda, producido por el depsito de cristales, lo que a veces se denomina artritis qumica. Con el tiempo, los cambios inflamatorios hacen que se desarrolle una artritis crnica con caractersticas de artrosis (artrosis secundaria).
Hipoexcrecin de cido rico. Se da en la mayora de los pacientes con gota por uratos, aunque su causa es desconocida. Se asocia clnicamente a hiperlipidemia, insuficiencia renal, consumo de alcohol y algunos frmacos (diurticos). Hiperproduccin de cido rico. Aumento del intercambio de productos metablicos (leucemias y quimioterapia antitumoral). Defectos congnitos raros del metabolismo de las purinas.
En la mayora de los pacientes con gota por uratos, la enfermedad se debe probablemente a factores polignicos que condicionan una hipoexcrecin de cido rico (gota primara). Slo una pequea proporcin de los pacientes desarrollan gota por uratos debido a hiperproduccin de cido rico. Los cristales de uratos se depositan en ciertas articulaciones, especialmente en la metatarsofalngica del primer dedo del pie, y donde estimulan una reaccin inflamatoria aguda que provoca una artritis aguda dolorosa (fig. 22.14). Los cristales de cido rico se depositan tambin en las partes blandas periarticulares, donde su presencia estimula una reaccin de clulas gigantes de cuerpo extrao. Estas masas de partes blandas pueden crecer y producir una masa palpable formada por un material blanco similar a la tiza (tofos).
491

97). Se asocia a una mayor predisposicin a hipertensin y arteriopata coronara.
La artritis por cristales de pirofosfato clcico tambin se conoce como seudogota

Los cristales de dihidrato de pirofosfato clcico pueden depositarse en el cartlago articular (condrocalcinosis). Los depsitos cartilaginosos pueden ser totalmente asintomticos, pero silos cristales caen en el espacio articular, el paciente desarrolla una artritis aguda similar a la de la gota por uratos. El depsito de cristales puede ser precipitado por traumatismos y enfermedades intercurrentes, o espontneo. La articulacin afectada con mayor frecuencia es la rodilla, seguida de mueca, hombro y tobillo. El diagnstico se realiza mostrando la presencia de cristales de pirofosfato en el liquido articular aspirado; dado que esta enfermedad puede ser muy similar a la gota verdadera por uratos, a menudo se la conoce como seudogota. Este tipo de artritis por cristales es ms frecuente en ancianos, en los que representa un trastorno degenerativo primario, en algunos casos debido a un rasgo autosmico dominante. Los pacientes menores de 60 aos con este tipo de artritis pueden presentar una forma secundaria asociada a hiperparatiroidismo, hemocromatosis o, con menor frecuencia, trastornos metablicos o endocrinos. Con el tiempo, la lesin del cartlago por el pirofosfato puede conducir al desarrollo de una artrosis secundaria.
En la articulacin, los cristales de uratos se depositan sobre la superficie del cartlago articular y forman un depsito blanco pulverulento, bajo el cual el cartlago presenta cambios degenerativos. Los ataques agudos de artritis gotosa son intermitentes y pueden ser precipitados por transgresiones dietticas. El dolor del ataque agudo es intenssimo, y tanto ste como el edema y el eritema de la articulacin inflamada han sido achacados a diversos mediadores inflamatorios (especialmente, a la interleuquina-l). El estmulo para la liberacin de mediadores inflamatorios es probablemente el depsito de cristales en cavidad articular, sinovial y partes blandas periarticulares; pueden observarse neutrfilos polimorfonucleares fagocitando cristales de urato en el liquido articular. La mejor manera de establecer el diagnstico consiste en confirmar la presencia de cristales en el liquido sinovial aspirado de la articulacin. Los ataques repetidos de gota aguda en la misma articulacin pueden acabar provocando destruccin del cartlago articular, engrosamiento crnico de la sinovial y artrosis secundaria; este proceso se denomina artritis gotosa crnica. El depsito renal de cristales de uratos puede producir una nefritis intersticial y clculos renales de cido rico. La precipitacin de uratos en los tbulos renales puede provocar necrosis tubular aguda e insuficiencia renal aguda en pacientes leucmicos con liberacin masiva de purinas tras la quimioterapia. La gota hiperuricmica es de tipo familiar y se cree que se hereda de forma polignica (vase pg.
La artritis infecciosa se debe principalmente a bacterias pigenas y micobacterias

Las bacterias pigenas pueden acceder a una articulacin a travs del torrente sanguneo o, con mayor frecuencia, en caso de traumatismos locales o diseminacin a partir de focos infecciosos adyacentes. La artritis infecciosa es una causa bien conocida de complicacin en la ciruga de sustitucin protsica de rodilla y cadera (que son las localizaciones ms frecuentes de artritis infecciosa de cualquier clase y etiologa). Numerosas bacterias pueden ser responsables, pero las ms importantes son Staphylococcus aureus, estreptococos y Haemophilus. La infeccin hematgena por gonococo es una causa importante en adolescentes y adultos jvenes. Los nios y adultos jvenes son los grupos con mayor riesgo de artritis sptica; la mayora de casos en adultos se asocian a lesiones penetrantes, como fracturas abiertas, insercin de prtesis quirrgicas e inyecciones intraarticulares no estriles de esteroides como tratamiento de una artritis autoinmune establecida. Los adictos a drogas intravenosas presentan un riesgo muy elevado de desarrollar artritis sptica por bacteriemias de grmenes gramnegativos.
492

Casi todos los casos de artritis infecciosa afectan slo a una articulacin, aunque algunos casos de artritis gonoccica y artritis en adictos a drogas pueden afectar a ms articulaciones. El diagnstico slo puede establecerse con certeza mediante aspiracin de lquido del espacio articular, que se estudia citolgicamente en busca de pus y microorganismos, y a continuacin se cultiva. La artritis tuberculosa es actualmente rara. Se debe a la diseminacin hematgena a partir de una TB pulmonar. En el adulto se afecta con mayor frecuencia la columna vertebral; la osteomielitis tuberculosa provoca aplastamiento de las vrtebras afectadas, especialmente a nivel lumbar y dorsal bajo (enfermedad de Pott), y las colecciones paravertebrales de material caseoso tuberculoso en ocasiones descienden por el interior del msculo psoas (absceso del psoas) hasta aparecer en la regin inguinal. En el nio, la artritis tuberculosa afecta sobre todo a caderas y rodillas. La biopsia sinovial muestra granulomas tuberculosos caseificantes. La artritis infecciosa por sfilis y brucelosis es actualmente rara. La artritis causada por la espiroqueta Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme) y por algunas infecciones micticas como la blastomicosis producen brotes epidmicos en EE.UU. y Europa. Con el tiempo, toda la columna vertebral queda fusionada y rgida (columna en caa de bamb). Las manifestaciones sistmicas son iritis recurrente e insuficiencia de la vlvula artica. Ms del 90% de los varones con espondilitis anquilopoytica poseen el antgeno HLA B27 (presente en menos del 10% de la poblacin normal). La artritis reactiva aparece tras una infeccin genital por Chlamydia trachomatis en algunos individuos susceptibles o tras gastroenteritis bacterianas secundaras a Salmonella, Yersinia o Campylobacter. El antgeno HLA B27 est presente en un 80% de los pacientes afectados. El sndrome de Reiter incluye artritis, uretritis y conjuntivitis. La artritis suele afectar a rodilla o tobillo, y los signos clnicos e histolgicos de la artropata recuerdan a la artritis reumatoide, con sinovitis inflamatoria crnica. Algunos pacientes se curan de forma espontnea, pero un 80% de ellos presentan an sntomas a los 5 aos. Unos pocos casos desarrollan una intensa espondilitis con signos muy similares a los de la espondilitis anquilopoytica. La artritis psorisica se produce en un 510% de los pacientes con psoriasis. Tiende a afectar a las articulaciones interfalngicas distales (signo tpico), pero puede haber afectacin multiarticular simtrica extensa, con sacroiletis y espondilitis. Los cambios articulares son similares a los de la artritis reumatoide y la artritis de las articulaciones interfalngicas distales se asocia con frecuencia a destruccin sea osteoltica. Los pacientes que presentan tambin espondilitis asociada suelen poseer el antgeno HLA B27.
Las espondiloartritis seronegativas se caracterizan por inflamacin articular perifrica sin factor reumatoide circulante
Las espondiloartritis seronegativas son una serie de artritis inflamatorias que afectan a articulaciones perifricas, as como a la articulacin sacroilaca y a la columna vertebral; se distinguen de la enfermedad reumatoide por la ausencia de factor reumatoide circulante. La causa y patogenia de estas enfermedades son desconocidas, aunque la elevada incidencia del antigeno HLA B27 sugiere una reaccin autoinmune. Las entidades ms frecuentes son espondilitis anquilopoytica, artropata psorisica, artropata enteroptica y artritis reactiva. La espondilitis anquilopoytica es casi tan frecuente como la enfermedad reumatoide, pero con frecuencia no se diagnostica clnicamente. Se manifiesta tpicamente en varones de raza blanca adolescentes y adultos jvenes, en forma de una artropata anquilosante que comienza en la columna vertebral lumbar y las articulaciones sacroilacas; y se extiende en sentido ascendente a las vrtebras dorsales y cervicales. Adems, a menudo existe afectacin de articulaciones perifricas, principalmente de caderas y rodillas. La enfermedad progresa lenta pero inexorablemente. En las primeras fases hay inflamacin (con un importante infiltrado linfoctico) de los ligamentos que rodean a las vrtebras, que posteriormente se resuelve con fibrosis densa y osificacin de los ligamentos hasta formar una cscara rgida que suelda los bordes de los cuerpos vertebrales.
Los traumatismos agudos de las articulaciones y los tendones, ligamentos y partes blandas periarticulares producen una gran morbilidad
Los traumatismos articulares directos pueden producir luxaciones, favorecidas por la laxitud ligamentosa. Aunque los traumatismos necesarios para producir luxaciones suelen ser intensos, algunos pacientes tienen predisposicin a sufrir luxacin de ciertas articulaciones, especialmente del hombro; en casos graves pueden producirse luxaciones sin traumatismo al colocar la articulacin en una determinada posicin. La mayo ra de las luxaciones no acompaadas de fractura se deben a lesiones deportivas y se dan, por tanto, en jvenes sanos. Las lesiones deportivas afectan especialmente a las articulaciones de hombros y dedos. Una vez colocados de nuevo los huesos luxados en su posicin correcta, puede producirse una inflamacin residual secundara al traumatismo directo provocado por el hueso luxado en la cpsula articular y los ligamentos circundantes; este traumatismo condiciona a veces una debilidad permanente de las partes blandas que rodean a la articulacin, lo que favorece nuevos episodios de luxacin.
493

Hay dos tipos de lesiones tendinosas agudas: Dilaceracin de un tendn. Generalmente se produce en los dedos en caso de heridas penetrantes (sobre todo por accidentes industriales o domsticos). Desgarro o rotura de un tendn. Generalmente afecta al tendn de Aquiles (debido sobre todo a ejercicio fsico excesivo o a lesiones deportivas). Las roturas ligamentosas son una consecuencia frecuente de estiramientos articulares excesivos, generalmente a consecuencia de ejercicio fsico excesivo, y por tanto son lesiones deportivas frecuentes: Los ligamentos cruzados intraarticulares de la rodilla y los ligamentos extra-articulares de rodilla, tobillo y mueca son lugares frecuentes de lesiones deportivas. Dado que tanto ligamentos como tendones estn formados por tejido fibroso colgeno denso con un riego vascular relativamente escaso, su reparacin es lenta. Para una correcta cicatrizacin es fundamental la aposicin adecuada de los extremos rotos; el espacio intermedio es rellenado por tejido de granulacin vascular, con proliferacin de fibroblastos y depsito de nuevo colgeno hialino denso. Por desgracia, la activa proliferacin de los fibroblastos favorece el desarrollo de adherencias fibrosas, por ejemplo, entre el tendn y su vaina tendinosa, lo que puede limitar su recuperacin funcional. Los meniscos de la rodilla estn formados por colgeno compacto denso con las fibras ordenadas en forma circunferencial, probablemente para soportar las tensiones de ese tipo a las que se ven sometidos. Adems, existen algunas fibras radiales, probablemente para unir entre s las fibras circunferenciales y para impedir las roturas que podran producirse por una compresin excesiva. Las dilaceraciones del menisco en personas jvenes suelen deberse a lesiones deportivas, sobre todo a tensiones rotacionales intensas en una rodilla parcialmente doblada. Afectan sobre todo al menisco interno y consisten habitualmente en una separacin de las fibras circunferenciales. Este desgarro tiende a extenderse por todo el menisco y producir los denominados desgarros en asa de cubo. En ocasiones se producen desgarros radiales, con posible fragmentacin irregular de la cara interna del menisco. En el anciano, las dislaceraciones suelen producirse en meniscos anormales, debido a una degeneracin mixoide del colgeno, con separacin, deshilachamiento y formacin ocasional de quistes. Las calcificaciones focales de los meniscos son un signo caracterstico de la seudogota producida por depsito de cristales de pirofosfato.
Los traumatismos crnicos de tendones y ligamentos suelen deberse a sobrecarga repetida de una articulacin
La sobrecarga repetida de una articulacin suele ser laboral y provoca una combinacin de trastornos articulares degenerativos (artrosis, vase pg. 489) y cambios degenerativos en tendones y ligamentos, que a menudo provocan laxitud ligamentaria y engrosamiento fibroso de la vaina tendinosa (tenosinovitis estenosante). Aunque los diversos componentes sean muy leves, juntos provocan una lesin significativa, con dolor e hipersensibilidad articular, adems de hinchazn si existe un grado importante de artrosis. Hay impotencia funcional, debido al dolor y a las molestias que provocan el uso de la articulacin. Las alteraciones patolgicas no se conocen en detalle, pero el complejo sintomtico recibe el nombre de lesin por esfuerzo repetido. No est claro si la sobrecarga es la causa o slo exacerba anomalas preexistentes.
La discopatia intervertebral es una causa importante de dolor de espalda y sntomas neurolgicos

Los discos intervertebrales no solamente permiten un grado limitado de movimientos entre vrtebras adyacentes, sino que tambin absorben los golpes y estn sometidos constantemente a fuerzas verticales compresivas. Cada disco est formado por placas terminales cartilaginosas, con un anillo fibroso de colgeno denso, dentro del cual existe un ncleo pulposo central ligeramente gelatinoso (fig. 22.15). La estrecha placa terminal cartilaginosa es ms prominente en los jvenes. Con la edad se producen alteraciones discales; en el anciano, el disco se retrae y posee un ncleo pulposo menos gelatinoso. La mayora de los episodios clnicamente significativos de discopata intervertebral afectan a individuos jvenes, que poseen un disco grande, no retrado y con un ncleo pulposo abundante. Las alteraciones patolgicas ms frecuentes se deben al desplazamiento del ncleo pulposo de su posicin central, siendo clnicamente ms importante el desplazamiento hacia atrs, ya que puede comprimir las races nerviosas emergentes o el contenido del conducto espinal. La compresin de las races puede originar dolor en la distribucin del nervio lesionado. A veces, el nervio es afectado por la reaccin inflamatoria aguda provocada por el material discal desplazado, y los sntomas ceden al desaparecer las alteraciones inflamatorias.
494

No obstante, es probable que los sntomas reaparezcan ante un nuevo desplazamiento del disco, una nueva inflamacin o la reparacin fibrosa de esta ltima. El desplazamiento del material del ncleo pulposo suele denominarse hernia discal. Puede ser leve si el ncleo pulposo empuja un anillo fibroso intacto pero adelgazado (protrusin y colapso), o intenso, si el ncleo pulposo sale a travs del anillo fibroso roto (extrusin). menudo estn bien delimitados, aunque los intramusculares profundos poseen bordes mal delimitados, son difciles de extirpar quirrgicamente y recidivan con frecuencia, sufriendo en ocasiones transformacin maligna a liposarcoma. El grupo ms importante de tumores del tejido conectivo con potencial maligno es el de los que presentan diferenciacin fibrohistioctica. Aunque se supone que derivan de fibroblastos primitivos que mantienen capacidad de diferenciacin histioctica, su histiognesis es todava desconocida. Los fibrohistiocitomas benignos son tumores muy frecuentes de la dermis (vase cap. 21), pero el fibrohistiocitoma maligno (HFM) es raro (aunque, de todos modos, es el tumor maligno de partes blandas ms frecuente). Aparecen en formas adultas, sobre todo en ancianos, y suelen manifestarse por una masa indolora de tamao creciente en el muslo o, a veces, en la pantorrilla. Algunos se localizan en la profundidad de los compartimentos musculares, pero otros son ms superficiales, e incluso, con frecuencia, subcutneos. Estos tumores son lentamente infiltrantes, con una elevada tasa de recidivas; parte de ellos producen metstasis hematgenas. Una variante de este tumor puede localizarse en el retroperitoneo, donde produce una gran masa que comprime los urteres y distorsiona los riones. Los tumores autnticos del msculo esqueltico son muy raros, aunque el rabdomiosarcoma es probablemente el tumor primario de partes blandas ms frecuente en nios y lactantes.
ENFERMEDADES DE TEJIDOS BLANDOS

Las enfermedades ms frecuentes de las partes blandas en medicina comunitaria son las secundarias a traumatismos. Entre ellas estn las lesiones del msculo esqueltico por desgarro de fibras, como resultado de estiramientos forzados tras ejercicios vigorosos o extraordinarios. Son ms frecuentes en adultos jvenes sanos que practican deportes violentos. Pueden acompaarse de lesiones ligamentosas y tendinosas (vase pg. 494). Los traumatismos cerrados producen hematomas en msculos, grasa subcutnea y fascias, y los traumatismos abiertos producen dislaceracin del msculo esqueltico y la fascia, con hemorragia (generalmente a consecuencia de accidentes de trfico o cadas graves). A menudo se asocian fracturas de los huesos subyacentes. El msculo esqueltico puede repararse por fibrosis, aunque se produce cierta prdida de fibras funcionales, aparte de la atrofia por falta de uso (debido a la inmovilizacin durante la reparacin).
Los tumores derivados de las vainas nerviosas son frecuentes en las partes blandas y el tejido subcutneo
Uno de los tumores de partes blandas ms frecuentes deriva de clulas conectivas de los nervios perifricos y se denomina tumor de las vainas nerviosas perifricas. El schwannoma benigno (neurilemoma) aparece en adultos en forma de tumor bien delimitado y de crecimiento lento, generalmente en el tejido subcutneo de cabeza y cuello, o del miembro superior. Estas lesiones son totalmente benignas, pero su extirpacin quirrgica implica la lesin del nervio al que estn adheridas. El neurofibroma es un tumor benigno habitualmente solitario, pero mltiple en la neurofibromatosis de Von Recklinghausen. Las lesiones solitarias surgen generalmente en el tejido conectivo de adultos jvenes, mientras que las mltiples aparecen tambin en otras localizaciones, especialmente en la cola de caballo. Las lesiones mltiples pueden sufrir transformacin maligna, pero sta es casi desconocida en los tumores solitarios. Estos tumores se estudian tambin en el capitulo 19.
Los tumores de partes blandas son raros, a excepcin del lipoma subcutneo
Los tumores benignos formados por tejido adiposo son muy frecuentes en la grasa subcutnea, aunque tambin pueden aparecer en la profundidad de las masas musculares (lipoma intramuscular). Son tumores de crecimiento lento, blandos, lobulados y bien delimitados, que aparecen en el tronco o los miembros de personas adultas, y suelen ser solitarios, aunque a veces son mltiples. Los lipomas mltiples suelen ser dolorosos a la palpacin e histolgicamente muestran aumento del nmero de vasos sanguneos (angiolipoma) o del tejido fibroso (librolipoma). Los tumores subcutneos son totalmente benignos y a
495
23. ENFERMEDADES MULTISISTEMICAS IMPORTANTES
23
ENFERMEDADES MULTISISTEMICAS IMPORTANTES
Muchas enfermedades son especificas de un rgano o sistema, pero existe una serie de enfermedades importantes que producen daos en muchos tejidos y rganos, y afectan a diversos sistemas, por lo que se denominan enfermedades multisistmicas. stas pueden dividirse en tres clases principales (fig. 23.1): las de base inmune o autoinmune, las debidas a depsito de materiales anormales en los tejidos y las debidas a defectos metablicos sistmicos que afectan a muchos tejidos. La designacin de una enfermedad como trastorno multisistmico es algo arbitraria; muchas enfermedades infecciosas afectan a mltiples rganos y tejidos aunque, por convencin, no se consideran dentro de este grupo; del mismo modo, varios trastornos endocrinos producen efectos sobre mltiples tejidos. En este capitulo se revisan algunas de las enfermedades multisistmicas ms importantes y frecuentes. Gran parte de la anatoma patolgica de estos trastornos ha sido estudiada en otras partes del libro y aparece en esta seccin a modo de resumen. Enfermedades de base inmunolgica o inflamatoria Lupus eritematoso sistmico Esclerosis sistmica progresiva Enfermedad reumatoide Sarcoidosis Almacenamiento anormales o depsito de sustancias
LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

Es una enfermedad muy frecuente (aunque a menudo no se diagnostica) en la poblacin general, especialmente en mujeres jvenes y de mediana edad. Se trata de uno de los denominados trastornos del tejido conectivo, en los que los pacientes producen anticuerpos frente a una amplia variedad de sus propios tejidos (autoantgenos). Su causa es desconocida, pero se ha postulado que el estimulo para la produccin de los autoanticuerpos anormales pueden ser frmacos o productos qumicos sensibilizantes, o una infeccin viral no identificada. Se han implicado frmacos y productos qumicos porque se ha observado la aparicin de LES tras el empleo de numerosos frmacos, sobre todo la hidralazina.
El LES afecta a muchos rganos y tejidos, aunque los principales rganos diana son articulaciones sinoviales, piel, riones y cerebro
El diagnstico de LES se basa en la combinacin de sntomas clnicos y anlisis de laboratorio, fundamentalmente la identificacin de los autoanticuerpos, y sobre todo de los dirigidos contra el ADN nuclear (vase el cuadro azul de la pg. 499). Dado que pueden estar afectados muchos rganos y tejidos diferentes, las formas de presentacin de la enfermedad son muchas y muy variadas (fig. 23.2). El aspecto de sntomas que pueden aparecer en el LES aparece en la lista de criterios diagnsticos de LES de la American Rheumatism Association (en orden de especificidad): Exantema cutneo discoide. Trastornos neurolgicos. Exantema cutneo malar. Fotosensibilidad cutnea. Ulceraciones orales. Alteraciones renales (nefritis lpica). Pruebas de trastorno inmunolgico. Trastornos hematolgicos. Inflamacin serosa. Presencia de anticuerpos antinucleares. Artritis.
Amiloidosis Enfermedades de depsito metablico Hemocromatosis (vase pg. 257) Enfermedad de Wilson (vase pg. 258) Trastornos metablicos Diabetes mellitus Fig. 23.1 Enfermedades multisistmicas.
496
En el 80% de los pacientes con lupus sistmico aparecen erupciones cutneas de diversos tipos
Uno de los tejidos afectados con mayor frecuencia por el LES es la piel. Los patrones ms comunes de afectacin cutnea son: LE discoide crnico: placas telangiectsicas escamosas, eritematosas y redondeadas (discoides), generalmente en cara y cuero cabelludo, y con menor frecuencia en manos. Es frecuente la obstruccin folicular por queratina, sobre todo en las lesiones faciales y del cuero cabelludo. Estas lesiones cicatrizan a partir del centro, con atrofia progresiva de la piel, a menudo con prdida de pigmentacin. La afectacin del cuero cabelludo puede provocar alopecia en placas (vase pg. 474); es una de las causas de alopecia cicatricial. Eritema malar: lesin eritematosa, ligeramente sobreelevada y simtrica en mejillas y sobre el puente de la nariz. Debido a su tpica distribucin en grandes placas sobre las mejillas, unidas por una banda ms estrecha sobre la nariz, ha recibido el nombre de lesin en alas de mariposa. Reacciones de fotosensibilidad: las lesiones en reas expuestas a la luz, que empeoran cuando ha habido exposicin prolongada al sol, pueden
seguir uno de los dos patrones anteriores, malar o discoide, pero tambin pueden ser inespecficas. En pacientes con LES, la inmunofluorescencia directa de la piel expuesta a la luz pero no afectada muestra IgG, IgM y complemento en la membrana basal epidrmica, sea cual sea el patrn clnico de la dermopata. Esta imagen representa depsitos de complejos inmunolgicos en la cara drmica de la membrana basal, dentro de la matriz intercelular y entre las fibras de colgeno. Lesiones cutneas vasculticas: aparecen en forma de vasculitis neutroflica purprica aguda en la dermis superficial o en forma de vasculitis linfoctica con formacin de placas eritematosas con ligero relieve, y son un componente importante de las erupciones cutneas del lupus; a menudo no se percibe su significado, por no ajustarse a los patrones clsicos malar y discoide antes descritos.
La variante del LES conocida como enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC) presenta lesiones cutneas con menor frecuencia que el LES clsico, aunque muchos pacientes desarrollan una vasculitis linfoctica inespecfica en alguna fase de la enfermedad y acaban por presentar un fenmeno de Raynaud.
497

En el LES, las lesiones de la mucosa oral producen erosiones y lceras superficiales
Clnica e histolgicamente, las lesiones orales del LES se parecen mucho al liquen plano oral (vase pg. 195), con erosiones eritematosas, pero afectan con mayor frecuencia al paladar duro que el liquen plano. Una caracterstica histolgica tpica del LE oral es la destruccin extensa de la capa basal, similar a la que se observa en el liquen plano y en las lesiones cutneas. En el 20% de pacientes hay lesiones mucosas. membrana basal (lo que produce un engrosamiento de la membrana) o en el mesangio (con expansin mesangial); los mtodos de inmunofluorescencia muestran cmo los complejos contienen tres tipos de inmunoglobulina, IgG, IgA e IgM, y dos tipos de complemento, C3 y Clq. La deteccin de este conjunto de inmunoglobulinas y factores del complemento, junto con la localizacin especial de los complejos inmunolgicos en relacin con la membrana basal glomerular son factores importantes para distinguir la glomerulonefritis lpica de otros tipos no lpicos.
En el LES aparecen con frecuencia trastornos neurolgicos y psiquitricos, que pueden ser el sntoma inicial
La afectacin neurolgica ms frecuente en el LES es un trastorno psiquitrico no orgnico de causa desconocida; en algunos casos que se autopsian se halla una vasculitis neutroflica o linfoctica cerebral aguda. Los pacientes pueden presentar tambin numerosos trastornos cerebrales orgnicos, como desmielinizacin focal, microinfartos y prdida neuronal, que originan diversos sntomas. Las crisis epilpticas de grand mal son una manifestacin clnica importante del lupus cerebral. La oclusin vascular se debe a anticuerpos antifosfolpidos que provocan agregacin plaquetaria. Es importante recordar que algunas de las manifestaciones neurolgicas del LES pueden deberse al tratamiento ms que a la propia enfermedad, especialmente la terapia con corticoides.
En el LES hay con frecuencia alteraciones hematolgicas

Los pacientes con LES presentan con frecuencia anomalas hematolgicas, algunas de causa desconocida y otras por mecanismo autoinmune. Anemia hipocroma normoctica. Anemia hemoltica autoinmune (aproximadamente un 10% de los casos), con anticuerpos eritrocitarios y prueba de Coombs positiva. Disminucin del recuento de leucocitos perifricos, generalmente debido a una disminucin desproporcionada de linfocitos (linfopenia). Trombocitopenia, a veces asociada a la presencia de anticuerpos antiplaquetarios. Predisposicin a la trombosis, especialmente si hay anticuerpos anticardiolipina/anticoagulante lpico.
La afectacin renal es frecuente en el LES y constituye una causa importante de morbilidad y mortalidad
La afectacin renal es frecuente en el lupus y su gravedad puede oscilar desde leves alteraciones (como albuminuria asintomtica) hasta glomerulopata intensa con insuficiencia renal. Las principales alteraciones de la nefropata del LES afectan al glomrulo, donde pueden aparecer numerosas anomalas estructurales. Tambin puede haber alteraciones vasculares extraglomerulares y lesin tubular, especialmente una nefritis intersticial (vase pg. 333). La nefritis lpica puede remedar otros tipos de glomerulopata con los siguientes patrones: glomerulonefritis mesangial segmentaria y focal, glomerulonefritis proliferativa segmentara y focal con lesin del ovillo glomerular, nefropata membranosa y patrn membranoproliferativo. Estos tipos de lesin estructural glomerular se estudian e ilustran con ms detalle en la pgina 333. En todos ellos, el fundamento de la lesin glomerular es el depsito de complejos inmunolgicos en el glomrulo. Los complejos pueden depositarse en la
Los sntomas mioesquelticos pueden ser la manifestacin ms precoz del LES

El LES con frecuencia se manifiesta clnicamente por sntomas mioesquelticos. Alrededor del 90% de los pacientes pueden sufrir dolor articular y otros sntomas de artritis, que pueden preceder al diagnstico de LES en unos aos. Los principales trastornos reumatolgicos del LES son artritis, osteopata y mialgias. La artritis, que a menudo se diagnostica errneamente como artritis reumatoide o artritis poliarticular asimtrica, suele comenzar en dedos, muecas y rodillas. A la artropata puede contribuir una necrosis sea avascular. Las superficies sinoviales pueden mostrar depsitos de fibrina y el cartlago articular presenta alteraciones similares a las que se observan en la artritis reumatoide. La osteopata suele manifestarse por una osteoporosis desproporcionadamente intensa para la edad. Es difcil distinguir la osteoporosis debida al LES de la secundaria a los corticoides empleados como tratamiento. La necrosis sea avascular es frecuente en el LES, tiene una distribucin poliarticular y suele afectar a las articulaciones que presentan artritis ms intensa.
498

Las mialgias, o dolor en los msculos esquelticos, es una manifestacin muy frecuente del LES, pero a menudo no se valoran clnicamente, dado que el dolor que originan es difcil de separar del producido por la artritis coexistente. La biopsia muscular en pacientes con mialgias importantes muestran con frecuencia una vasculitis linfoctica.
ESCLEROSIS SISTMICA PROGRESIVA (ESP)

La esclerosis sistmica es una de las denominadas conectivopatas y afecta a muchos sistemas y rganos. Es tres veces ms frecuente en mujeres que en hombres, y afecta sobre todo a mujeres de edad media o avanzada. La principal alteracin es un exceso de formacin de tejido fibroso en los tejidos. El tejido fibroso es sobre todo colgeno y provoca rigidez de los tejidos afectados, a menudo con destruccin de clulas especializadas. El engrosamiento de la pared vascular y la fibrosis perivascular son signos caractersticos de la esclerosis sistmica y son los responsables de una lesin isqumica progresiva en numerosos tejidos. La piel es el rgano ms afectado por la esclerosis sistmica, pero tambin pueden serlo otros, como tracto digestivo, pulmn, rin y corazn (fig. 23.3).
Estudio inmunolgico ante una sospecha de LES

Hay un conjunto de anticuerpos dirigidos contra los ncleos (anticuerpos antinucleares: ANA) que pueden servir para el diagnstico. No son especficos del LES, sino que pueden aparecer en algunos de los sndromes con superposicin del lupus y otras conectivopatas. El anti-ADNds (anticuerpos frente a ADN de doble cadena) es el anticuerpo detectado con mayor frecuencia y ms especfico. El anti-ADNss (anticuerpo frente a ADN de cadena nica) puede hallarse en el LES, pero tambin en otras enfermedades. La historia anti-ADN es especialmente frecuente en el LES inducido por frmacos.
En la pgina 104 se exponen los anticuerpos tiles para la deteccin de otros tipos de conectivopatas.
499

La afectacin cutnea de la esclerosis sistmica se denomina esclerodermia
En la esclerosis sistmica, la afectacin cutnea consiste en un engrosamiento de la dermis a causa de una fibrosis de las estructuras drmicas normales. Este engrosamiento suele extenderse al tejido subcutneo y con el tiempo condiciona una rigidez creciente de la piel, con engrosamiento y atrofia de la epidermis. Las lesiones afectan especialmente a dedos y cara: los dedos aparecen duros, rgidos y brillantes (fig. 23.4), y la cara muestra un tirantez caracterstica, con atrofia de la epidermis y fruncimiento del borde de la boca. En los dedos puede asociarse un fenmeno de Raynaud y, en casos de larga evolucin, puede haber calcificaciones en partes blandas, sobre todo alrededor de las articulaciones de los dedos (calcinosis cutis). La fibrosis de la dermis destruye los anejos cutneos, por lo que la piel pierde el vello y las glndulas sudorparas ecrinas sufren alteraciones. Este tipo de afectacin cutnea suele asociarse a lesin de rganos internos, pero existen algunos casos en los que la esclerodermia permanece limitada a la piel. Se llama morfea a una lesin cutnea aislada (rara vez mltiple) con rasgos clnicos e histolgicos de esclerodermia localizada. Las lesiones morfeicas consisten inicialmente en placas engrosadas de color crema en tronco o miembros, a veces con un borde amoratado en la fase de crecimiento activo. Con el tiempo, las lesiones se deprimen y la epidermis suprayacente se atrofia. Las lesiones mltiples pueden confluir. colgeno; la fibrosis lesiona tambin las fibras nerviosas de la pared esofgica y a menudo hay engrosamiento de los vasos sanguneos. El resultado es una pared esofgica rgida y engrosada, incapaz de producir un peristaltismo eficaz. En consecuencia, es frecuente la esofagitis por reflujo con inflamacin e incluso ulceracin; esta ltima puede ocasionar la aparicin de estenosis fibrosas.
La afectacin pulmonar de la esclerosis sistmica produce una fibrosis intersticial extensa y un pulmn en panal
La fibrosis progresiva del intersticio pulmonar produce sntomas similares a los observados en una neumonitis intersticial terminal. Bronquiolos respiratorios, conductos alveolares y tabiques alveolares son destruidos progresivamente, hasta que el pulmn se convierte en una red fibrosa con grandes espacios qusticos; a esto se denomina pulmn en panal (vase pg. 176).
La afectacin renal en la esclerosis sistmica se debe sobre todo a anomalas vasculares y a sus efectos sobre los glomrulos
La afectacin renal de la esclerosis sistmica suele aparecer de forma aguda con signos de importante lesin glomerular y de pequeos vasos. El aspecto de las arteriolas aferentes es muy similar al de la nefropata hipertensiva, con proliferacin de la ntima de pequeas arterias y arteriolas, que obstruye casi totalmente la luz. Se asocia tambin a necrosis fibrinoide de algunas de las arteriolas aferentes y de zonas aisladas del ovillo glomerular. Estas alteraciones renales de la esclerosis sistmica progresiva se denominan esclerodermia renal aguda.
ENFERMEDAD REUMATOIDE
La enfermedad reumatoide es una conectivopata multisistmica cuyos efectos principales se manifiestan en las articulaciones, en forma de artritis reumatoide; las alteraciones articulares se describen en el captulo 22. Es ms frecuente en mujeres que en hombres y existe predisposicin gentica, aunque su causa o causas son an desconocidas. La enfermedad reumatoide afecta tambin a piel, pulmones, vasos sanguneos, ojos y sistemas hemopoytico y linforreticular (fig. 23.5). El tratamiento de la enfermedad reumatoide puede producir alteraciones patolgicas por si mismo, por ejemplo, osteoporosis inducida por esteroides, lcera gstrica relacionada con analgsicos y nefropata inducida por frmacos.
En el tubo digestivo, la esclerosis sistmica afecta especialmente al esfago

La fibrosis proliferativa con colagenosis de la pared muscular del esfago provoca destruccin del msculo liso y sustitucin del mismo por tejido fibroso
500

La artritis reumatoide es una poliartritis simtrica, caracterizada por la destruccin del cartlago articular y su sustitucin por un pannus inflamatorio crnico
Las alteraciones histolgicas de la artritis reumatoide han sido descritas en la pgina 490. En la mayora de los casos, la enfermedad ataca en primer lugar a las articulaciones de los dedos, y despus en orden de frecuencia, a las articulaciones metatarsofalngicas y de tobillos, muecas, rodillas, hombros, codos y caderas (fig. 23.5). No obstante, la enfermedad puede afectar tambin a articulaciones como la temporomandibular, las articulaciones sinoviales de la columna vertebral (sobre todo, la columna cervical alta) y en ocasiones las articulaciones de la laringe. subcutneo localizado generalmente en la cara de extensin del antebrazo, pero que tambin aparece en ocasiones en la piel situada sobre prominencias seas. Los ndulos reumatoides estn formados por reas extensas de colgeno degenerado rodeado por una reaccin granulomatosa de clulas gigantes (vase fig. 23.5c). Estos ndulos aparecen aproximadamente en un 25% de los casos de artritis reumatoide, especialmente en pacientes con artritis intensa y otras afectaciones viscerales como fibrosis pulmonar. En ocasiones, los ndulos pueden preceder a la artritis. Las otra manifestacin cutnea importante es el desarrollo de vasculitis. Puede tratarse de una vasculitis neutroflica aguda que se manifiesta por prpura y focos ocasionales de ulceracin, o una vasculitis linfoctica que provoca una erupcin cutnea menos intensa, con placas eritematosas. La vasculitis cutnea puede formar parte de una vasculitis generalizada que afecta a otros rganos, especialmente de una vasculitis linfoctica.
En la enfermedad reumatoide, la piel presenta ndulos reumatoides o vasculitis

La lesin cutnea ms frecuente en la enfermedad reumatoide es el ndulo reumatoide, un ndulo firme
501

Diagnstico de laboratorio de la enfermedad reumatoide
El diagnstico de laboratorio de la enfermedad reumatoide se basa en la deteccin de anticuerpos conocidos como factores reumatoides. Estos factores reaccionan con zonas antignicas del dominio CH2 de la porcin Fc de IgG. El tipo ms frecuente de factor reumatoide es una molcula de inmunoglobulina IgM que puede formar complejos con IgG circulante. Los ttulos elevados de factor reumatoide se asocian a enfermedad progresiva, especialmente cuando hay complicaciones sistmicas y ndulos reumatoides en el tejido subcutneo de la piel. Existen dos mtodos para demostrar la presencia de factores reumatoides: Prueba de Rose-Waaler: se basa en la capacidad del factor reumatoide IgM para aglutinar eritrocitos de carnero revestidos con anticuerpos de conejo anticarnero. Prueba de aglutinacin de ltex: en sta, el factor reumatoide aglutina partculas de ltex revestidas con IgG humana. Esta prueba es menos especfica que la de Rose-Waaler. pueden desarrollar lesiones muy similares a los ndulos reumatoides subcutneos, tanto en pulmn como en las superficies pleurales. Los granulomas reumatoides intrapulmonares son especialmente frecuentes en pacientes que presentan previamente neumopata industrial por inhalacin de diversos tipos de silicatos; la asociacin entre el pulmn del minero de carbn y los granulomas reumatoides en mineros seropositivos se denomina sndrome de Caplan (vase pg. 178).
La anemia de las enfermedades crnicas es frecuente en la enfermedad reumatoide y una minora de los pacientes desarrollan hiperesplenismo o linfadenopata
La anemia es muy frecuente en la enfermedad reumatoide y corresponde habitualmente al tipo hipocromo normoctico, tpico de las enfermedades crnicas (vase pg. 287). A pesar de la hipocroma no siempre hay dficit de hierro, pero si probablemente un defecto de su incorporacin y utilizacin. En la mdula sea puede haber agregados linfocticos foliculares. En la enfermedad reumatoide, los ganglios linfticos pueden estar aumentados de tamao a consecuencia de una hiperplasia folicular. Es habitual la hiperplasia del bazo, pero es raro que sea palpable, excepto en casos de sndrome de Felty, en el que aparecen esplenomegalia, linfadenopata, anemia y leucopenia en un paciente con artritis reumatoide seropositiva; en estos casos hay una mayor propensin a las infecciones, y la sepsis es una causa importante y frecuente de muerte en estos pacientes.
Los radioinmunoensayos y los ensayos de inmunosorbente ligado a enzimas (ELISA) pueden emplearse para determinar todo tipo de factores reumatoides, incluida la forma IgM ms frecuente.
La enfermedad reumatoide puede producir el sndrome del ojo seco y la degeneracin de la esclertica
En la enfermedad reumatoide, tanto las glndulas lagrimales como las mucosas pueden sufrir una inflamacin linfoctica que las destruye y provoca sequedad ocular (queratoconjuntivitis seca). La falta de lgrimas provoca una inflamacin secundaria de la crnea. Puede producirse una degeneracin del tejido colgeno ocular, anloga a la presente en los ndulos reumatoides, que origina una escleritis. En casos graves termina perforando el globo ocular, lo que se denomina escleromalacia perforante.
SARCOIDOSIS
La sarcoidosis es una enfermedad granulomatosa crnica de causa desconocida, en la cual muchos tejidos estn infiltrados por granulomas no caseificantes (vase pg. 180). Es ligeramente ms frecuente en mujeres que en hombres, y la mayora de los pacientes la sufren antes de los 40 aos. Los rganos y sistemas afectados clnicamente con mayor frecuencia son el sistema linforreticular, los pulmones, la piel, los ojos y el cerebro, aunque el estudio histolgico muestra granulomas asintomticos en muchos otros rganos y tejidos, como corazn, msculo esqueltico, glndulas lagrimales y tracto gastrointestinal (fig. 23.6). Debido a la afectacin de tantos rganos y tejidos, los patrones de presentacin clnica son muchos y variados; existen tambin diferencias significativas en la expresin clnica de la enfermedad en distintas razas y reas geogrficas.
La afectacin pulmonar por la enfermedad reumatoide produce fibrosis intersticial

La forma ms frecuente de afectacin pulmonar en la enfermedad reumatoide es la neumonitis intersticial y la alveolitis fibrosante, que causa, con el tiempo, una fibrosis pulmonar intersticial muy similar a la de la esclerosis sistmica progresiva, del tipo del pulmn en panal (vase pg. 176). Adems, los pacientes
502

Su etiologa y patogenia son totalmente desconocidas, aunque pueden detectarse numerosas alteraciones inmunolgicas en pacientes con sarcoidosis; sin embargo, stas pueden ser un efecto de la enfermedad, ms que su causa. De cualquier modo, se cree que, al menos en la afectacin pulmonar, un factor importante es la estimulacin de una respuesta inmunolgica de tipo celular. muchos pacientes, pero su aumento de tamao slo se aprecia clnicamente en un 5% de los casos en la raza blanca; es ms frecuente en los afrocaribeos, con un ndice probable de presentacin de un 15%. Una esplenomegalia masiva puede provocar alteraciones hematolgicas secundarias, como una pancitopenia.
La afectacin linforreticular de la sarcoidosis se manifiesta por hiperplasia de los ganglios linfticos

Los ganglios linfticos que con mayor frecuencia aumentan de tamao en la sarcoidosis son los intratorcicos del hilio pulmonar. El aumento de tamao de estos ganglios es siempre bilateral y casi simtrico, y puede asociarse a infiltrado pulmonar difuso. Es menos frecuente la afectacin de ganglios perifricos, como los axilares o cervicales. El bazo est afectado histolgicamente en
La afectacin pulmonar es frecuente en la sarcoidosis y responsable de una gran parte de la morbilidad

Adems de la linfadenopata biliar bilateral, existe con frecuencia una infiltracin pulmonar difusa que produce una alteracin restrictiva de la ventilacin y una disminucin del transporte gaseoso. El pulmn muestra un infiltrado intersticial con granulomas sarcoideos tpicos en estadios precoces, que posteriormente cicatrizan por fibrosis. Gran parte de la lesin pulmonar permanente, ya sea estructural o funcional, se debe a la fibrosis intersticial pulmonar progresiva.
503

Las lesiones cutneas asociadas a la sarcoidosis son muy frecuentes
Entre un cuarto y un tercio de los casos de sarcoidosis presentan sntomas cutneos. Existen dos patrones principales de afectacin: 1. El eritema nudoso produce tpicos abultamientos subcutneos rojos o amoratados y dolorosos a la palpacin, habitualmente en pantorrillas y muslos, asociados a artralgias (fig. 21.17). Se trata de una lesin inflamatoria de la grasa subcutnea, asociada generalmente a inflamacin de una gran vena. Aunque en ocasiones hay clulas gigantes en la grasa necrtica, no se observan granulomas sarcoideos verdaderos. Este patrn se asocia sobre todo al patrn torcico de linfadenopata biliar bilateral y se considera de buen pronstico. Los granulomas sarcoideos cutneos pueden producir diversas manifestaciones clnicas, como ppulas pardas (a veces en relacin con los folculos pilosos, lo que es causa de alopecia), ndulos y placas pardo rojizos persistentes, y un patrn tpico denominado lupus pernio. En este ltimo, que se asocia a afectacin sistmica grave (incluyendo fosas nasales, pulmn y ojos), se producen placas amoratadas brillantes, elsticas y persistentes en cara, punta de la nariz, extremos de los dedos y orejas. especialmente frecuente en los que presentan infiltracin pulmonar difusa y lesiones oculares. Los granulomas sarcoideos que se forman y proliferan en el sistema nervioso pueden producir una amplia variedad de sntomas clnicos, que dependen de su localizacin; algunos de las ms frecuentes son: Meningitis crnica, con anomalas del liquido cefalorraqudeo y granulomas no caseificantes en meninges. Lesiones de pares craneales, a menudo por inflamacin menngea sarcoidea crnica en la base del cerebro. Lesiones expansivas en los hemisferios cerebrales, hipfisis o hipotlamo. Mononeuritis mltiple, por afectacin de muchos nervios perifricos.
2.
DIABETES MELLITUS
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad multisistmica con alteraciones bioqumicas y estructurales. Es una enfermedad crnica del metabolismo de carbohidratos, grasas y protenas, causada por la accin insuficiente de una hormona, la insulina. Se han identificado dos tipos principales de diabetes mellitus primaria, principalmente a partir de los sntomas clnicos (fig. 23.7): diabetes de tipo I (diabetes mellitus insulinodependiente; DMID o diabetes juvenil) y diabetes de tipo II (diabetes no insulinodependiente; DMNID o diabetes del adulto). Tipo I Tipo II
La afectacin ocular es con frecuencia el primer sntoma de la sarcoidosis, especialmente en mujeres

El tipo ms frecuente de afectacin ocular en la sarcoidosis es una uvetis aguda. A menudo es transitoria y leve y se asocia sobre todo a eritema nodoso y adenopatas biliares bilaterales. Es probable que la uveitis afecte a ms de la cuarta parte de los casos de sarcoidosis, aunque en la mayora de ellos su evolucin es subclnica. Una afectacin ocular ms grave es la uvetis crnica, que es persistente y puede provocar prdida visual permanente. Suele asociarse a sarcoidosis ms intensa, por ejemplo, con infiltracin y fibrosis pulmonar extensa, o con lupus pernio cutneo.
Inicio en la infancia y la Inicio en edad media y adolescencia avanzada Delgados Cetoacidosis frecuente Gran insuficiencia insulina Anticuerpos antiislote Mecanismo autoinmune Obesos Cetoacidosis rara de Insuficiencia relativa y resistencia perifrica Falta de anticuerpos antiislotes Falta de mecanismo autoinmune
La afectacin del sistema nervioso central y perifrico en la sarcoidosis es importante y a menudo no se diagnostica
Existe afectacin neurolgica en un 10% de los pacientes con sarcoidosis, por lo menos, siendo
Predisposicin gentica Herencia polignica asociada a genotipos HLADR Fig. 23.7 Comparacin entre la diabetes de tipo I y la de tipo II.
504

Tambin pueden aparecer diabetes secundarias a una enfermedad generalizada del pncreas, por ejemplo, pancreatitis crnica y hemocromatosis, o debido a la secrecin de hormonas que antagonizan los efectos de la insulina, por ejemplo, en el sndrome de Cushing y en la acromegalia; estas diabetes se denominan diabetes mellitus secundarias. inicialmente normales, e incluso pueden aumentar en las primeras fases, antes de acabar descendiendo por debajo de los normales. El defecto en el tipo II es una combinacin de los efectos del dficit relativo de insulina en comparacin con las necesidades con un fenmeno de resistencia a la insulina, debido al cual los tejidos son incapaces de responder a la insulina. Se cree que la resistencia a la insulina se debe a una alteracin funcional de los receptores de sta hormona en la superficie de las clulas diana, lo que impide la entrada de la glucosa en esas clulas. En las clulas secretoras de insulina de los islotes pancreticos se produce y segrega, junto con la insulina, una protena llamada amilina. En los diabticos de tipo II esta protena se acumula alrededor de los islotes pancreticos, donde forma un depsito de material amorfo de tipo amiloide (vase pg. 508). No se conoce su importancia, pero puede que interfiera con la secrecin subsiguiente de insulina por los islotes.
La diabetes de tipo I es una enfermedad autoinmune especfica de rgano

Como indica uno de sus sinnimos, la diabetes de tipo I suele aparecer en la infancia o adolescencia, principalmente a consecuencia de trastornos bioqumicos que producen hiperglucemia y cetoacidosis diabtica. Este tipo de diabetes es un fenmeno autoinmune; la mayora de los pacientes poseen anticuerpos circulantes frente a la poblacin de clulas endocrinas de los islotes pancreticos, entre ellos anticuerpos frente a las clulas secretoras de insulina. Se trata, por tanto, de un ejemplo de enfermedad autoinmune especifica de rgano (vase pg. 103). En la diabetes de tipo I, el pncreas presenta infiltracin linfoctica y destruccin de las clulas secretoras de insulina de los islotes de Langerbans. Esto provoca un dficit de insulina que, a su vez, causa hiperglucemia y otras complicaciones metablicas secundarias.
Patogenia de la diabetes de tipo II

No se conoce la patogenia exacta de la diabetes de tipo II, aunque se han reconocido factores etiolgicos como la edad, la obesidad y una predisposicin gentica. Si bien los diabticos de tipo II no poseen el genotipo HLA-DR4, existe un fuerte componente gentico; la concordancia en gemelos idnticos es del 90-100%. La transmisin hereditaria se considera polignica (vase pg. 97).
Patogenia de la diabetes mellitus de tipo I

Los pacientes con diabetes de tipo I suelen poseer HLA-DR3 o HLA-DR4, igual que otras enfermedades autoinmunes especficas de rgano. Se cree posible que una infeccin vrica sea la desencadenante de la destruccin autoinmune de las clulas secretoras de insulina; entre los virus implicados estn los que causan infecciones infantiles frecuentes, como paperas, sarampin y Coxsackie B. Un posible mecanismo consistira en la induccin por parte de los virus de pequeas lesiones estructurales en los islotes del pncreas, con alteraciones de su antigenicidad, y que en ciertos individuos con propensin gentica a padecer enfermedades autoinmunes, por ejemplo, lo que poseen HLA-DR4, se establecera una respuesta autoinmune contra las clulas secretoras de insulina lesionada.
Diagnstico de la diabetes mellitus

El diagnstico de la diabetes mellitus depende del hallazgo de hiperglucemia. Por lo general, un nivel sanguneo venoso en ayunas <7,8 mmol/l o un nivel sanguneo venoso al azar >11,1 mmol/l es indicativo de diabetes mellitus. En los casos con niveles sanguneos de glucosa en ayunas o al azar en el lmite de la normalidad hay que distinguir entre diabetes mellitus e intolerancia a la glucosa; para ello se valora la respuesta a una sobrecarga oral de glucosa mediante la llamada prueba de tolerancia a la glucosa (fig. 23.8). Nivel diagnstico Momento de toma Glucosa en de la muestra sangre venosa sangunea total Diabetes Muestra en ayunas >6,7 mmol/l mellitus 2 horas despus de >10,0 mmol/l una carga de 75 g de glucosa Intolerancia a Muestra en ayunas <6,7 mmol/l la glucosa 2 horas despus de 6,7-10,0 una carga de 75 g de mmol/l glucosa Fig. 23.8 Diagnstico de la diabetes mellitus.
La diabetes de tipo II se debe a la falta de respuesta a la insulina en los tejidos perifricos

La diabetes de tipo II es cuatro o cinco veces ms frecuente que la de tipo I. A diferencia de sta, en la que hay una ausencia total de insulina, en la diabetes de tipo II los niveles sanguneos de insulina son
505

Actualmente la morbilidad y la mortalidad de la diabetes mellitus se deben sobre todo a sus complicaciones estructurales
Aunque antiguamente los trastornos bioqumicos de la diabetes mellitus solan causar una muerte temprana, el desarrollo del tratamiento insulnico para la diabetes de tipo I y de diversos hipoglucemiantes orales (combinados con la dieta) para la de tipo II han reducido enormemente la mortalidad por hiper o hipoglucemia, as como las complicaciones del coma cetoacidtico. No obstante, la diabetes sigue siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad debido a una serie de complicaciones frecuentes (fig. 23.9). De stas, las principales son: Predisposicin a infecciones. Aumento de intensidad de la aterosclerosis y sus complicaciones. Vasculopata de pequeos vasos diseminada (arteriolosclerosis). Nefropata glomerular. Retinopata vascular. Neuropata perifrica. A consecuencia de estas complicaciones, los diabticos de ambos tipos tienen predisposicin a desarrollar cardiopata isqumica, enfermedad cerebrovascular, gangrena perifrica de miembros inferiores, insuficiencia renal crnica, disminucin de la agudeza visual, que puede llegar a ceguera, y neuropata perifrica.
Los diabticos son especialmente proclives a padecer infecciones

Los pacientes con diabetes tienen tendencia a desarrollar infecciones, generalmente de naturaleza bacteriana o mictica. Los principales rganos afectados son piel, mucosas oral y genital, y tracto urinario. En la piel, los diabticos padecen sobre todo infecciones foliculares por estafilococos, que tienden a ser ms intensas que en los no diabticos; los furnculos son especialmente frecuentes en los diabticos de tipo II. Otras enfermedades cutneas ms frecuentes en diabticos son micosis superficiales, celulitis y erisipela (vase cap. 21).
506

Los diabticos pueden presentar candidiasis de la mucosa oral o genital especialmente intensa. En el rin, adems de otras alteraciones secundarias a vasculopata de pequeos y grandes vasos, existe una predisposicin especial a la pielonefritis aguda, asociada a menudo a infecciones recurrentes del tracto urinario inferior, y a veces complicadas con necrosis papilar (vase pg. 335). glomerular muestran engrosamiento marcado de la membrana basal, asociado a aumento de permeabilidad de la pared capilar. Esto permite el paso de protenas plasmticas al filtrado glomerular en cantidad superior a la que puede ser reabsorbida en la parte tubular de la nefrona, lo que origina proteinuria y hialinizacin glomerular con desarrollo de insuficiencia renal crnica. En la retina, las alteraciones de la pared vascular producen hemorragias retinianas y proliferacin vascular. En el cerebro, las lesiones de los pequeos vasos producen infartos lacunares y degeneracin isqumica de la sustancia blanca. En los nervios perifricos, los cambios de la pared capilar parecen ser un factor fundamental para el desarrollo de la neuropata perifrica.
Los diabticos presentan una aterosclerosis muy intensa

Aunque la aterosclerosis es muy frecuente y est muy extendida, su presencia es, en general, mucho ms importante y extensa en los diabticos que en las personas sin diabetes del mismo sexo y edad. Adems, en los primeros, las lesiones aterosclerticas alcanzan basta ramas arteriales mucho ms pequeas que en los no diabticos. Las principales secuelas clnicas afectan a: El corazn, donde la aterosclerosis coronaria es ms importante y extensa que en los no diabticos, con predisposicin a padecer cardiopata isqumica. El cerebro, donde la aterosclerosis de las arterias cartida interna y vertebrobasilar predispone a desarrollar isquemia cerebral. Pies y piernas, donde la aterosclerosis intensa de la arteria iliofemoral y de otras de menor tamao favorece el desarrollo de gangrena. La isquemia de un solo dedo o la presencia de zonas isqumicas en el taln son tpicas de la gangrena diabtica, debido a la afectacin de arterias ms pequeas y perifricas que en el caso de la aterosclerosis generalizada no diabtica. El rin, donde la extensin de la aterosclerosis a las arterias renales principales y a sus ramas intrarrenales contribuye en gran medida a la isquemia crnica de las nefronas, componente importante de las mltiples lesiones renales de la diabetes (vase ms adelante).
La nefropata diabtica es una causa importante de mortalidad en los diabticos

El rin es afectado de varias formas por la diabetes. Adems de la predisposicin a infecciones del tracto urinario y la tendencia a la isquemia crnica asociada a la aterosclerosis intensa, existen ciertas lesiones renales que se asocian especialmente a la diabetes, como engrosamiento de la membrana basal glomerular, glomerulosclerosis diabtica (difusa y nodular), lesiones exudativas glomerulares y necrosis papilar. Todas ellas se estudian con ms detalle en el capitulo 15. El resultado final es la insuficiencia renal crnica.
La diabetes es una causa importante de ceguera adquirida en los pases occidentales

La diabetes puede afectar a los ojos de cinco modos principales: 1. La retinopata de fondo se debe a alteraciones de los pequeos vasos de la retina, con formacin de espesos exudados, hemorragias y microaneurismas; no afecta habitualmente a la agudeza visual. La retinopata proliferativa se debe a una extensa neoproliferacin de vasos sanguneos en la retina. Puede producirse un deterioro brusco de la visin a causa de hemorragias en el cuerpo vtreo a partir de los vasos neoformados proliferativos o como consecuencia de un desprendimiento de retina. La maculopata se debe a edema, exudados densos o isquemia retiniana y produce una gran disminucin de la agudeza visual. La formacin de cataratas es muy frecuente en los diabticos. La incidencia de glaucoma aumenta en los diabticos debido a la neovascularizacin del iris, rubeosis iridis (vase pg. 244).
La enfermedad microvascular es una manifestacin importante de la diabetes y es la responsable de muchas de sus complicaciones anatomopatolgicas
En la diabetes, las pequeas arteriolas y los capilares presentan un patrn caracterstico de engrosamiento parietal, producido por una gran expansin de la membrana basal, denominada arteriolosclerosis hialina (vase pg. 135). Esta alteracin de los pequeos vasos es diseminada y se considera responsable de las alteraciones isqumicas que producen sntomas a nivel de rin, retina, cerebro y nervios perifricos. En el rin, los capilares del ovillo
2.
3. 4. 5.
507

AMILOIDOSIS
La amiloidosis es una entidad en la que se producen depsitos de una protena fibrilar extracelular anormal denominada amiloide en numerosos tejidos. El amiloide procede de muchos pptidos precursores diferentes, que a su vez pueden ser fragmentos de protenas de mayor tamao; se deposita en forma de red de fibrillas rgidas y rectas de 10-15 nm de dimetro, formadas por los pptidos precursores alineados en forma de lminas con plegamiento de tipo B antiparalelo. Por tanto, es la disposicin fsica de los pptidos constituyentes la que hace que una protena sea amiloide, ms que una secuencia peptdica especfica. El amiloide se detecta histolgicamente como un material hialino de color rosa intenso. Tambin capta ciertas tinciones especiales, de las cuales la ms conocida es el rojo Congo, y con el microscopio electrnico se observa una ultraestructura fibrilar (fig. 23.10).
508

El amiloide puede clasificarse segn la naturaleza de la protena precursora
A pesar de que no se conoce por qu se forma el amiloide, hay asociaciones perfectamente caracterizadas entre enfermedades concretas y depsitos de amiloide. En cada caso se produce una acumulacin de un pptido precursor que se transforma en una protena amiloide. En algunas de estas enfermedades hay una causa identificable para la acumulacin de pptido precursor y el amiloide se denomina amiloide secundario. En otros casos se desconoce la causa y el amiloide se denomina amiloide primario. Adems, hay varios trastornos hereditarios que se acompaan de amiloidosis; son las amiloidosis heredofamiliares. enfermedades como el mieloma y el plasmocitoma (vase pg. 295). La amiloidosis reactiva puede asociarse a procesos inflamatorios crnicos de larga evolucin. Como en cualquier trastorno inflamatorio, la respuesta de fase aguda sistmica origina una produccin excesiva de amiloide A srico (una protena normal de fase aguda) por el hgado. Con el tiempo, y por razones desconocidas, parte de esta protena se deposita en forma de amiloide. Algunas de las enfermedades que producen este tipo de amiloide secundario son tuberculosis, artritis reumatoide, bronquiectasias y osteomielitis crnica.
El amiloide se deposita fuera de las clulas y puede clasificarse en localizado o sistmico

El amiloide se deposita el compartimento extracelular de los tejidos, y en las preparaciones con H-E aparece como un material uniformemente eosinfilo (teido de rosa). Puede hacerse que destaque en los cortes histolgicos mediante tinciones especiales, como el rojo Sirius y el rojo Congo. La tincin con rojo Congo se emplea a menudo con fines diagnsticos; el amiloide se tie de color naranja y presenta una coloracin verde al observarlo a travs de la luz polarizada (fig. 23.12). La amiloidosis puede afectar a muchos tejidos del organismo y se deposita sobre todo en la pared de los vasos sanguneos y en las membranas basales. La acumulacin progresiva de amiloide produce disfuncin celular, al impedir los procesos normales de difusin a travs de los lquidos extracelulares o por compresin fsica de clulas parenquimatosas funcionales. En algunas enfermedades, la amiloidosis es un proceso sistmico que afecta simultneamente a muchos rganos (amiloidosis sistmica); hay tambin varias enfermedades en las que el amiloide afecta slo a un rgano o tejido (amiloide localizado). La determinacin de la secuencia de aminocidos de las protenas amiloides en diferentes estados patolgicos ha permitido la clasificacin bioqumica de estas sustancias (fig. 23.13). El ejemplo ms frecuente de depsito de amiloide es el del sistema nervioso, tanto en la enfermedad de Alzheimer como en el envejecimiento normal (fig. 19.26a). El amiloide deriva de una protena normal de la membrana neuronal denominada protena precursora del Alzheimer (PPA), formada a partir de un fragmento peptdico denominado protena- o protena A4. El amiloide asociado a proliferacin anormal de clulas plasmticas est formado por cadenas ligeras de inmunoglobulinas y se deposita en
Los tumores de clulas endocrinas secretoras de pptidos pueden formar amiloide a partir de la hormona peptdica, por ejemplo, el amiloide derivado de la calcitonina en el carcinoma medular del tiroides. En la diabetes de tipo II, la secrecin excesiva de amilina por las clulas del pncreas se asocia a su depsito en forma de amiloide de los islotes. Se cree que los tipos familiares raros de amiloidosis se deben a polimorfismos gnicos en protenas normales. Se supone que las modificaciones de aminocidos hacen a las protenas, o a sus fragmentos peptdicos, susceptibles de formar amiloide.
509

Localizacin Amiloidosis sistmica Asociaciones clnicas Protena precursora
Diagnstico de la amiloidosis
El diagnstico de la amiloidosis sistmica suele confirmarse mediante biopsia tisular. El lugar ms til para la biopsia es la mucosa rectal, donde puede detectarse amiloide en los vasos submucosos en un 6070% de los casos de amiloidosis generalizada. Tambin puede detectarse el amiloide en biopsias renales o hepticas. Un mtodo ms reciente para realizar el diagnstico consiste en la inyeccin de amiloide P srico radiomarcado, que se localiza en cualquier depsito amiloide.
Tumores de Cadena ligera de clulas inmunoglobulinas plasmticas Inflamacin crnica Fiebre mediterrnea familiar Neuropata familiar Asociada dilisis Protena amiloide A srica Protena amiloide A srica Transtiretina (prealbmina) a 2-microglobulina Transtiretina (prealbmina) Calcitonina
METABOLOPATAS HEREDITARIAS
Diversas enfermedades multisistmicas son causadas por defectos metablicos hereditarios, la mayora de ellos como rasgos recesivos. Es posible clasificarlas segn las principales alteraciones causadas por el defecto metablico (fig. 23.14). En algunas enfermedades, el defecto metablico provoca la acumulacin de un producto metablico en las clulas, por lo que se denominan enfermedades de depsito. Disminucin de la formacin de un producto debido a falta de funcin enzimtica Citopata mitocondrial (vase pg. 435) Acumulacin de sustrato por falta de funcin enzimtica Fenilcetonuria Glucogenosis Galactosemia Enfermedades de depsito lisosmico Enfermedades peroxisomales Hemocromatosis (vase pg. 257) Enfermedad de Wilson (vase pg. 258) Aumento de la formacin de metabolitos Insuficiencia de 2l-esteroide hidroxilasa (hiperplasia suprarrenal congnita) Fallo del sistema de transporte de membrana Fibrosis qustica (vase pg. 193) Enfermedades de los conductos inicos musculares (vase pg. 437). Fig. 23.14 Clasificacin de las metabolopatias hereditarias segn las consecuencias principales del defecto.
Amiloidosis localizada
Amiloidosis cardiaca senil Carcinoma medular
Amiloidosis de Amilina los islotes Enferm. Alzheimer Angiopata cerebral de protena (protena A4) protena (protena A4)
Fig. 23.13 Clasificacin de la amiloidosis.
El amiloide se deposita en rin, corazn, hgado, bazo y nervios

Los riones son los rganos cuya funcin es alterada con mayor frecuencia por la amiloidosis sistmica, manifestndose habitualmente por proteinuria o sndrome nefrtico (vase pg. 336). El amiloide puede depositarse en el bazo segn un patrn difuso o nodular. En el hgado, el amiloide se deposita en el espacio que hay entre las clulas que revisten los sinusoides y los hepatocitos. Clnicamente, la amiloidosis heptica puede causar hepatomegalia. Sin embargo, no suele haber datos clnicos significativos de alteracin funcional heptica. El corazn puede ser afectado por el amiloide cardiaco senil, que deriva de la transtiretina (prealbmina). La forma ms grave de amiloidosis cardiaca es la que se produce en la amiloidosis sistmica, con aparicin de miocardiopata (vase pg. 149).
510

En las enfermedades de depsito se produce una acumulacin de productos metablicos anormales en las clulas
Las enfermedades que producen acumulacin de sustratos metablicos en las clulas se denominan enfermedades de depsito. En muchos casos, el producto metablico se acumula en vesculas derivadas de los lisosomas (enfermedades de depsito lisosmico). En otros casos, el producto anormal se acumula libremente en el citoplasma. Las enfermedades de depsito pueden subclasificarse segn el tipo de sustancia que se acumula en las clulas: Lipidosis: defectos de las enzimas que degradan glucolpidos y causan el depsito de esfingolipidos, por ejemplo, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick, enfermedad de Tay-Sachs. Mucopolisacaridosis: acumulacin de mucopolisacridos (glucosaminoglicanos, como dermatansulfato y heparansulfato) en las clulas, por ejemplo, sndrome de Hunter, sndrome de Hunler. Mucolipidosis: defectos de tipos II-IV en los sistemas de transporte lisosmico enzimtico. Glucoproteinosis: falta de la enzima que degrada glucoproteinas, por ejemplo, sialidosis, manosidosis, fucosidosis. Glucogenosis: enfermedades caracterizadas por la acumulacin de glucgeno en las clulas (se estudian ms adelante de forma detallada). Estas enfermedades pueden afectar a: Sistema linforreticular (bazo, hgado, mdula sea, ganglios linfticos), con formacin de esplenomegalia y hepatomegalia. Sistema nervioso, donde son causa de retraso mental o deterioro progresivo del desarrollo intelectual. Endotelio, msculo liso, msculo esqueltico. Hepatocitos, con formacin de hepatomegalia. VI (Her) VII Fostofructoquinasa definidos (fig. 23.15). El diagnstico suele realizarse inicialmente mediante la demostracin de glucgeno en muestras de biopsia tisular, seguido de la demostracin de una falta de actividad enzimtica apropiada. Las tcnicas genticas se emplean cada vez ms para concretar el diagnstico. Tipo Enzima Sntomas Hipoglucemia neonatal con hepatomegalia e
IA (Von Glucosa-6Gierke) fosfatasa IC II (Pompe)
Glucosa-6- fosfato Neutropenia translocasa infecciones Maltasa lisosmica
cida Insuficiencia cardiaca neonatal con cardiomegalia y hepatomegalia cida Miopata proximal o miocardiopata Hipoglucemia, hepatomegalia, cirrosis y
II
(inicio Maltasa el lisosmica Enzima desramificante
en adulto) III
IV V (McArdle)
Enzima ramificante Hepatomegalia cirrosis Miofosforilasa Calambres musculares, rabdomilisis, miopata Calambres musculares, miopata
Fosforilasa heptica Hepatomegalia
Fig. 23.15 Principales subtipos de glucogenosis. Los defectos familiares del metabolismo de los lpidos producen hiperlipidemias y son una causa importante de ateroma Las hiperlipidemias son una serie de enfermedades con niveles anormalmente elevados de una o ms lipoproteinas en el plasma. Cuando la causa es un trastorno metablico sistmico, se denomina hiperlipidemia secundaria; las causas ms frecuentes son obesidad, ingesta etlica excesiva, diabetes mellitus, sndrome nefrtico e hipotiroidismo. Si la hiperlipidemia se debe a una predisposicin gentica a alteraciones del metabolismo lipdico se emplea el trmino de hiperlipidemia primaria. Se ha demostrado que estas hiperlipidemias primarias se deben a una gran variedad de anomalas de los genes que codifican enzimas, apolipoprotenas o receptores implicados en el metabolismo de los lpidos.
El diagnstico se basa en el reconocimiento clnico de la enfermedad, junto con la deteccin del producto anormal en las clulas o, en algunos casos, en la orina. El defecto enzimtico puede demostrarse en clulas linfoides o cultivos de fibroblastos.
Las glucognesis causan una acumulacin anormal de glucgeno en los tejidos

Las glucognesis son un grupo de enfermedades en las que se produce una acumulacin anormal de glucgeno en los tejidos; se deben a diversas anomalas de las enzimas implicadas en el metabolismo del glucgeno. Hay ms de 12 subtipos, la mayora de ellos con defectos enzimticos bien
511

Hay varios tipos de hiperlipidemia, que pueden caracterizarse mediante la determinacin del perfil de lipoproteinas en plasma. La clasificacin de la OMS se basa en la propuesta por Fredrickson, y divide los casos en tipos I-V. Desgraciadamente, esto no indica la causa de la hiperlipidemia (es decir, si es primaria o secundaria). Los recientes avances en la bioqumica de estos trastornos permite establecer el diagnstico exacto, basado en la caracterizacin metablica o gentica. Una de las consecuencias ms importantes de ciertos tipos de hiperlipidemia (sobre todo del tipo IIa de la OMS) es el aumento de la Tipo Hipercolesterolemia familiar Herencia concentracin de colesterol srico, principalmente como reflejo de las LDL sricas, lo que favorece el ateroma. En la figura 23.16 se muestran los principales tipos de hiperlipidemia y sus principales manifestaciones. Adems de los efectos de la hiperlipidemia, niveles elevados de una lipoprotena especial, la denominada lipoprotena (a), confieren un riesgo elevado de desarrollar cardiopata isqumica y enfermedad cerebrovascular, independientemente de los niveles de colesterol/LDL. Mecanismos Causada por alteraciones de la sntesis, transporte, unin a receptor o internalizacin de LDL. Estn implicados muchas mutaciones y genes diferentes. Niveles anormalmente elevados de apolipoproteina B producida por el hgado, probablemente secundaria a defectos de un gen regulador
Sntomas y signos
Autosmica Aumento del colesterol plasmtico dominante 1:500 Aumento de las LDL plasmticas individuos Arco senil y xantomas tendinosos Aumento del riesgo de ateroma
Hiperlipidemia familiar Autosmica Aumento del colesterol plasmtico combinada dominante 1:300 Aumento de VLDL plasmticas individuos Aumento de LDL plasmticas Aumento del riesgo de ateroma Hipertrigliceridemia familiar
Autosmica Aumento del VLDL plasmticas Posibles polimorfismos en dominante 1:600 Aumento del riesgo de ateroma en algunos de los genes que individuos algunos casos codifican apo A y C. Los pacientes que tienen adems un descenso de HDL desarrollan ateroma prematuro Polimorfismo autosmico Rara Aumento de los quilomicrones Aumento de LDL Xantomas palmares Xantomas eruptivos Aumento del riesgo de ateroma Aumento del colesterol srico Aumento de HDL Disminucin del riesgo de ateroma Aumento de quilomicrones Xantomas en algunos casos Pancreatitis en algunos casos Apolipoproteina E2/2 E fenotipo
Diabetalipoproteinemia familiar
Alfalipoproteinemia familiar Quilomicronemia familiar
Rara
Aumento de HDL
Autosmica recesiva Rara
Disminucin de lipoprotena lipasa endotelial Disminucin de los niveles de apo C-II
Fig. 23.16 Hiperlipidemia. Esta tabla refleja los principales tipos de hiperlipidemia y las manifestaciones ms importantes de cada uno. Alrededor de 6/1.000 personas presentan predisposicin autosmica dominante a desarrollar una alteracin del metabolismo lipdico, lo que aumenta el riesgo de desarrollar ateroma. Adems, otros presentan un aumento polignico del riesgo. Algunos de estos casos reciben atencin mdica debido a la costumbre de detectar rutinariamente los niveles sanguneos de colesterol, Otros casos se descubren por haber sufrido una complicacin del ateroma a edad temprana, por ejemplo, cardiopata isqumica o enfermedad cerebrovascular.
512
GLOSARIO
acidfilo Material que se tie con tinciones cidas, como la eosina (vase hematoxilina y eosina). aspiracin de mdula sea Se inserta un trpano o aguja en la cavidad medular, habitualmente en esternn, cresta ilaca o tibia (en lactantes), y se aspira mdula hemopoytica; con ella se preparan unas extensiones, que se tien y examinan microscpicamente para determinar los tipos celulares presentes. Este proceso se realiza en casos de anemias intensas y de causa desconocida, que no responden al tratamiento, leucemias (tanto ya diagnosticadas como probables), sndromes mielodisplsicos y muchas otras enfermedades. Adems de emplearse como diagnstico inicial, la aspiracin medular se usa para valorar la eficacia del tratamiento de leucemias y linfomas, as como para diagnosticar recidivas precoces. autopsia Vase examen post mortem. basfilo Material que se tie con tinciones bsicas, como la hematoxilina (vase hematoxilina y eosina). bioqumica clnica Las determinaciones se realizan actualmente en su mayor parte en sistemas automatizados y muchas de ellas pueden llevarse a cabo con pequeas muestras de sangre u otros lquidos corporales. En la mayora de los casos bastan 5 ml de sangre coagulada; entre ellos estn determinaciones frecuentes, como urea y electrlitos, calcio srico, protenas, enzimas, ensayos hormonales y la mayora de las determinaciones de niveles de frmacos. En ocasiones es necesario colocar la sangre en un recipiente con un anticoagulante para que no se forme un cogulo; el litio-heparina y el flor-oxalato son los ms usados. Para la mayora de las determinaciones en lquidos corporales, como la orina, lo nico necesario es una muestra no tratada de lquido fresco, aunque a veces es necesario utilizar la orina de 24 horas. Cada laboratorio tiene su propia serie de valores normales, segn la tcnica empleada para los clculos; del mismo modo, algunos laboratorios tienen diferentes preferencias sobre la presentacin de sus muestras. Todo estudiante y mdico en prcticas debe prestar gran atencin a las instrucciones de su laboratorio para no malgastar muestras, tiempo y dinero. citogentica Se realizan cultivos celulares y extensiones de cromosomas para su anlisis. Pueden detectarse alteraciones del nmero de cromosomas o de su ultraestructura, que pueden ser tiles en el estudio de anomalas congnitas, retraso mental y ciertos tumores. El tejido debe ser transportado rpidamente al laboratorio en un medio de cultivo tisular especializado. citologa de crvix Esta rama de la citologa se concentra en el anlisis de las clulas descamadas del crvix como medio para detectar neoplasias en ese rgano. Con esta tcnica pueden detectarse tambin enfermedades infecciosas e inflamatorias del tracto genital femenino. Las clulas de la unin endocervical se raspan con una esptula especial, se extienden sobre un portaobjetos, se fijan y se envan al laboratorio. Los frotis se tratan con la tcnica de Papanicolaou, que tie los ncleos de azul, las clulas superficiales de rosa y las parabasales de azul verdoso. conservacin de muestras quirrgicas y de biopsia Los fijadores slo producen los efectos buscados si penetran en los tejidos. La mayora de los fijadores penetran bastante lentamente. Pequeos fragmentos tisulares, como muestras de biopsia puncin, se fijan muy deprisa y su arquitectura y citologa suelen quedar bien preservadas. Sin embargo, las muestras grandes se fijan ms lentamente, ya que slo pueden hacerlo mediante difusin del fijador a partir de la superficie externa; adems, las muestras grandes requieren un gran volumen de fijador. Un rgano compacto como el bazo, incluso sumergido en un gran volumen de fijador en un recipiente grande, llega al laboratorio unas horas despus de su extirpacin con slo los 2-5 mm ms externos fijados; el resto del tejido esplnico habr sufrido cierto grado de autlisis, con la consiguiente distorsin arquitectnica y citolgica. Por tanto, la nica parte del bazo que estar bien preservada para su anlisis microscpico ser la cpsula esplnica y un par de milmetros del parnquima esplnico subyacente. Lo mismo ocurre en todos los rganos slidos; esto es especialmente importante en el caso de las adenopatas, en las que el diagnstico exacto depende de una excelente conservacin de su citologa y arquitectura. Hay cuatro reglas para manejar las muestras tisulares y presentarlas en el laboratorio de histopatologa (vase el siguiente recuadro azul). cortes congelados Un corte congelado se realiza congelando una muestra de tejido fresco rpidamente en un medio especial y realizando cortes histolgicos con una mquina llamada criostato (bsicamente, un congelador que contiene un microtomo). El tejido se mantiene a unos -20 0C, temperatura a la cual est bastante duro para poder realizar cortes de 8 m de espesor. Estos cortes pueden teirse, y permiten un diagnstico rpido, por ejemplo, mientras el paciente todava est anestesiado. Los
cortes congelados se emplean tambin en algunas tcnicas especiales, especialmente de histoqumica enzimtica e inmunohistoqumica. Una desventaja de esta tcnica es que los cortes carecen de la resolucin que se puede lograr con los materiales incluidos en parafina.
Reglas para el transporte de tejidos al laboratorio Regla 1 Si una alteracin patolgica es rara o es probable que requiera tcnicas especiales como microscopia electrnica, telefonee al laboratorio para comprobar si la muestra debe ser fijada o enviada en fresco y, de tener que fijarse, que fijador hay que emplear. Esto es cada vez ms importante, debido al empleo de tcnicas de inmunohistoqumica y microscopia electrnica para diagnosticar exactamente linfomas y otros tipos de tumor. Algunos tejidos, por ejemplo, el msculo esqueltico, solo puede diagnosticarse sin fijar y sin que haya transcurrido mucho tiempo de su extraccin. Algunas muestra tisulares deben ser estudiadas mediante histoqumica enzimtica o cortes congelados para poder diagnosticar. Si el laboratorio necesita la muestra en fresco, confe su traslado inmediato a un a persona concreta del laboratorio. No se fie de los sistemas de transporte hospitalarios. Muchas biopsias se pierden por el grado de autlisis y deshidratacin que sufren las muestras pequeas, como las biopsias con aguja Tru-cut, si pasan largo tiempo en lugar donde se obtiene, en el bolsillo del portador o abandonadas en el laboratorio porque ningn miembro del personal de ste ha sido advertido de su llegada. Si se enva una muestra fresca hay que avisar siempre al laboratorio de que va a llegar. Todos los tejidos frescos deben manejarse como potencialmente infecciosos. Las muestras deben colocarse en recipientes hermticos etiquetados con la descripcin de la muestra, el nombre y datos del paciente y los detalles clnicos que vengan al caso. Regla 2 Si se va a fijar una muestra, hay que asegurarse de que se coloca en un recipiente lo bastante grande y con fijador suficiente (preferiblemente 4-5 veces el volumen de la muestra) para que sta no se distorcione. Recuerde que los tejidos blandos no fijados son elsticos y pueden introducirse en un recipiente pequeo, pero en tal caso el espacio libre para la solucin fijadora ser tan pequeo que la muestra no se fijar del todo. Adems, si se aplasta la muestra en el recipiente, al endurecerse por accin del fijador conservar la forma de aqul. Regla 3 Si la alteracin patolgica se halla en el centro de la muestra extirpada, no se fijar adecuadamente a menos que quede una superficie de la lesin expuesta a la accin del fijador; por ello, es aconsejable seccionar la muestra a nivel de la lesin para que el fijador entre en contacto con la zona de inters inmediatamente despus de su inmersin. Por ejemplo, un carcinoma situado en el centro de una pieza de mastectoma presentar autlisis intenso si no se secciona la muestra a travs de la lesin. Otro consejo: si bien un
simple corte a travs de una lesin facilita su fijacin, los cortes repetidos o al azar realizados por el cirujano antes de la fijacin har imposible la reconstruccin de la misma. Aunque esto no interferir con el diagnstico histolgico, puede impedir que el anatomopatolgico ofrezca comentarios vlidos sobre el grado de diseminacin o confirme que la extirpacin de la lesin neoplsica ha sido completa. En muchos laboratorios grandes los anatomopatlogos piden que se les enve el material fresco pocos minutos despus de su obtencin, para poder fijarlo adecuadamente o conservarlo mediante otras tcnicas. Las muestras tisulares pequeas, como la biopsia por puncin, estarn completamente fijadas en un par de horas y pueden incluirse en parafina el mismo da de su obtencin, lo que hace posible emitir el informe histolgico al da siguiente (a las 24 horas de la toma de la biopsia). Las muestras de mayor tamao pueden tardar 12-24 horas en fijarse, incluso tomando todas las precauciones para facilitar una buena fijacin. Dado que la inclusin en parafina no puede realizarse hasta que la muestra est totalmente fijada, el informe histopatolgico puede tardar 3-4 das. Este tiempo puede reducirse si la lesin principal de una muestra grande es seccionada para que acte sobre ella el formol; el anatomopatlogo puede entonces tomar una muestra de la parte fijada de la lesin e indicar la naturaleza de esta en 24 horas, aunque el informe sobre el resto de la muestra puede que se demore 2-3 das. Regla 4 Todos los especimenes deben ser etiquetados perfectamente con datos del paciente y la naturaleza de la muestra. Tambin se rellenar una hoja de peticin con los datos del paciente, la naturaleza de la muestra y los detalles clnicos del caso. diagnstico de virus Las enfermedades vricas pueden diagnosticarse por mtodos microbiolgicos, histolgicos e inmunolgicos. No se suele emplear el examen histolgico de muestras tisulares, aunque puede ser til en el diagnstico de enfermedades vricas de la piel (p. ej., herpes y verrugas por VPR). El diagnstico se basa en los signos histolgicos y citolgicos tpicos de la infeccin vrica en las clulas, o en la presencia de inclusiones vricas caractersticas. Puede emplearse el microscopio electrnico para visualizar las partculas vricas. Tambin pueden usarse tcnicas inmunocitoqumicas sobre cortes tisulares para identificar ciertos tipos de virus, como algunas cepas del virus del papiloma humano. Con el empleo de mtodos microbiolgicos e. inmunolgicos puede establecerse el diagnstico vrico al comienzo de la enfermedad mediante fluorescencia de antgenos vricos en frotis de clulas infectadas, tras su aislamiento en cultivos celulares o a travs de la deteccin de IgM especfica del virus en suero. La deteccin de anticuerpos durante el perodo de convalecencia permite diagnosticar
retrospectivamente la infeccin vrica al demostrar cambios del ttulo de anticuerpos durante la enfermedad y la convalecencia. Para ello deben obtenerse como mnimo dos muestras de suero, una durante la enfermedad y al menos otra durante el perodo de convalecencia; la presencia de anticuerpos detectables en una ocasin slo indica que el paciente ha estado expuesto al virus anteriormente. Es necesario demostrar cambios del nivel de anticuerpos para afirmar que hay o ha habido recientemente una infeccin. examen citolgico En esta tcnica, el diagnstico se basa en el aspecto de clulas aisladas tomadas o desprendidas de una zona anormal. Se emplea sobre todo en el diagnstico de neoplasias malignas, segn los criterios citolgicos que indican que una clula es neoplsica y maligna (p. ej., atipias nucleares, ndice mitsico elevado, ndice nucleocitoplasmtico elevado). Las clulas pueden obtenerse de la zona anormal mediante: Mtodos exfoliativos, en los que se raspan clulas de la superficie de un rea anormal. Este mtodo se limita a trastornos en los que la alteracin se sita en una superficie epitelial accesible, por ejemplo, el crvx uterino o la mucosa que recubre esfago, estmago o rbol traqueobronquial proximal. La muestra puede obtenerse empleando una esptula especial que raspa las clulas de la superficie, o con un cepillo que se pasa sobre la superficie anormal, y a cuyas cerdas se adhieren las clulas superficiales. Las clulas se transfieren despus a un portaobjetos, se fijan y se tien con diversas tinciones que permiten observar las caractersticas del ncleo y el citoplasma. La aspiracin es un mtodo en el que se aspira liquido de vsceras huecas, como las cavidades peritoneal y pleural, para el examen microscpico de un contenido celular. La poblacin celular es con frecuencia escasa, por lo que se emplean diversos mtodos para obtener una muestra concentrada de clulas. Pueden emplearse mtodos similares para examinar el lquido cefalorraqudeo en el diagnstico de neoplasias malignas del cerebro y las meninges, y a veces pueden obtenerse pistas sobre la naturaleza de enfermedades inflamatorias del SNC observando el tipo de clulas inflamatorias presentes, por ejemplo, neutrfilos en la meningitis bacteriana, linfocitos en la meningitis tuberculosa y en la meningoencefalitis vrica. Tambin pueden examinarse las clulas de lquidos expulsados, como orina o esputo, con el fin de detectar clulas atpicas o reactivas. La aspiracin de clulas a partir de lesiones slidas (aspiracin con aguja fina) es un mtodo importante y cmodo para diagnosticar tumores sin necesidad de maniobras quirrgicas que impliquen biopsia excisin o
biopsia incisin. Se inserta una aguja en una masa slida (generalmente en un rgano o tejido cercano a la superficie, como la mama, el tiroides o los ganglios linfticos superficiales) y se aplica succin de modo que algunas de las clulas de la masa pasen a la aguja. Luego se exprimen sobre un portaobjetos, se fijan y se tien para su examen microscpico. Como la mayora de las tcnicas citolgicas diagnsticas, se emplea sobre todo en el diagnstico de tumores malignos, buscando los criterios diagnsticos de malignidad. La fijacin y tincin de las preparaciones citolgicas se explica en fijacin y fijadores y tinciones especiales. examen post mortem El estudio de la enfermedad no debe terminar con la muerte del paciente. Es preciso realizar un examen post mortem para confirmar o establecer las alteraciones estructurales presentes, observar los efectos o fracasos de cualquier tratamiento administrado en vida y, lo ms importante, establecer la causa de la muerte y la lista de alteraciones patolgicas presentes en el momento de la muerte, para su registro exacto. Se concede especial importancia a la causa de muerte registrada oficialmente cuando se analizan las estadsticas para distribuir los recursos necesarios, por lo que es fundamental que las cifras de todo el pas sean exactas. Por desgracia, muchos estudios realizados en pases occidentales han demostrado que el registro de la causa de muerte es con frecuencia muy poco exacto, a no ser que se realice un estudio post mortem. Estudios comparativos en los que se pidi a los clnicos indicar la causa de la muerte antes de autopsia y luego se pidi al anatomopatlogo que estableciera la causa de la muerte, demostraron una tasa muy elevada de inexactitudes sin un examen post mortem adecuado. Por tanto, la autopsia es un componente imprescindible de las auditorias clnicas, aunque tristemente no se le presta atencin en la mayora de los pases, lo que origina que las cifras de incidencia de enfermedades y de causas de muerte sea muy inexacta. El clnico debe solicitar estudios post mortem en todo fallecimiento que se produzca en el hospital, y los mdicos de familia deben tener la posibilidad de solicitar autopsias de cualquiera de sus pacientes si la causa o el mecanismo de su muerte no estn absolutamente claros. En algunos casos, la autopsia debe realizarse por imposicin legal, por ejemplo, cuando tiene importancia medicolegal, existe la posibilidad de que la muerte no fuera debida a causas naturales o pueda ser debida a un accidente o una enfermedad laboral. Existen muchos casos en los que la autopsia es obligatoria y pertenecen a la jurisdiccin del Coroner en Inglaterra y Pas de Gales, el Medical Examiner en Estados Unidos y el Procurator Fiscal en Escocia.
examen post mortem La autopsia se realiza mediante la diseccin de los rganos internos, que suelen extraerse a travs de una nica incisin longitudinal que va desde el cuello hasta la regin suprapbica a lo largo de la lnea media anterior. El cerebro se examina tras levantar la calota a travs de una incisin que pasa por detrs de la cabeza. En la mayora de los casos se puede establecer un diagnstico provisional mediante examen a simple vista de los rganos tras la diseccin. Posteriormente se llevan a cabo estudios histolgicos y microbiolgicos para establecer el diagnstico exacto. A menos que el caso haya sido solicitado por las autoridades medicolegales, es necesario el permiso escrito del familiar ms prximo para poder realizar una autopsia. Si ste lo desea, puede hacerse una autopsia limitada en la que, por ejemplo, slo se examine el corazn o el cerebro, si cree que la enfermedad est localizada en esa zona. Tras la extirpacin y diseccin de los rganos, stos son repuestos en las cavidades corporales, que se levan, y se suturan las incisiones. La reconstruccin del cuerpo es una parte importante de la autopsia. Cuando se cubre al difunto con el sudario, el cuerpo no debe presentar signos visibles del estudio realizado.
diversos procesos a los que han de verse sometidos durante la inclusin de la muestra en parafina u otros medios. Silos tejidos deben examinarse mediante tcnicas especiales (por ejemplo, microscopio electrnico o inmunocitoqumica) puede ser necesario el uso de fijadores especiales. hematoxilina y eosina Es la tincin estndar empleada en los estudios histolgicos. La hematoxilina tie los ncleos de color morado intenso; la eosina tie el citoplasma de rosa. Las estructuras que se tien con la eosina se denominan eosinfilas o, dado que la eosina es un cido, acidfilas. Las estructuras que se tien con la hematoxilina se denominan basfilas, ya que se trata de una sustancia bsica. hemograma completo Es la base de los estudios hematolgicos iniciales y se realiza habitualmente con aparatos que dan en cifras los niveles de hemoglobina, el nmero y el tamao (dimetro y volumen) de los glbulos rojos, el nmero de leucocitos y el de plaquetas. El examen microscpico de un frotis de sangre proporciona valiosa informacin sobre la naturaleza de eritrocitos y leucocitos, especialmente sobre la presencia de formas anormales de cualquiera de estas clulas. El aspecto citolgico puede ser una pista diagnstica muy importante, pero no todas las muestras se examinan microscpicamente, dado que es muy laborioso y caro, y requiere mucho tiempo. En la mayora de los casos, el personal de laboratorio de hematologa decidir cundo examinar un frotis, segn la informacin proporcionada en el volante de peticin y las cifras obtenidas en el hemograma, aunque siempre lo harn si se les solcita expresamente. Para obtener el mximo de informacin de un estudio hematolgico bsico es imprescindible dar una informacin clnica completa en el volante de peticin. histoqumica enzimtica Es una tcnica para demostrar la localizacin de enzimas determinadas en cortes tisulares. Se emplea sobre todo para estudiar biopsias de msculo esqueltico, ya que permite diferenciar los distintos tipos de fibras. Es imprescindible que el tejido sea fresco, no fijado (vase tambin corte en fresco). inclusiones en resma Puede emplearse resma en vez de parafina (vase procesamiento del tejido) para incluir las muestras tisulares; la resma permite realizar cortes mucho ms finos y con mayor resolucin de estructuras finas. Se emplea especialmente en el estudio histolgico de los huesos, ya que permite seccionar la matriz densamente calcificada.
fijacin y fijadores El diagnstico histolgico de los procesos patolgicos se basa todava en gran medida en el examen microscpico de un corte tisular fino (3-5 m), incluido en parafina despus de haber sido fijado. Las sustancias fijadoras de protenas ms empleadas son aldehdos, sobre todo formaldehdo y glutaraldehdo. El formaldehdo se emplea en solucin acuosa al 10% (formol), a menudo tamponada para evitar que la solucin fijadora se acidifique (dado que el formaldehdo se convierte espontneamente en cido frmico). Por que deben fijarse los tejidos? La fijacin logra varios objetivos: En primer lugar impide que el tejido sufra autlisis (es decir, degradacin debido a la liberacin de enzimas tisulares al morir las clulas). Los tejidos autolisados pierden todas sus caractersticas estructurales y citolgicas, haciendo imposible el diagnstico microscpico exacto. La fijacin inactiva las enzimas responsables de la autlisis y mata los microorganismos que pueda haber en la muestra. En segundo lugar, la fijacin endurece los tejidos al establecer puentes cruzados entre las protenas estructurales de las clulas y los componentes estromales, lo que mantiene las relaciones estructurales y citolgicas en un estado muy similar al de la situacin normal en vivo. En tercer lugar, la fijacin protege los tejidos de los posibles efectos indeseados de los
inmunofluorescencia Es una tcnica para teir cortes histolgicos con el fin de detectar la presencia de una protena o un antgeno especficos en el tejido. Se aplica al corte un anticuerpo dirigido contra el antgeno y se detecta mediante una tincin fluorescente. Los cortes deben examinarse en un microscopio especial, llamado de fluorescencia. Es til en el diagnstico de nefropatas y enfermedades cutneas causadas por reacciones autoinmunes o por complejos inmunolgicos. inmunohistoqumica Es una tcnica que permite detectar protenas o antgenos en cortes tisulares. Se aplican anticuerpos frente a protenas o antgenos especficos y se detectan mediante un reactivo coloreado. En la mayora de los casos se genera un producto de reaccin pardo al detectarse la enzima marcadora, que es la peroxidasa (por ello se denomina reaccin de la inmunoperoxidasa). Esta tcnica se emplea habitualmente en la mayora de los laboratorios y permite identificar tipos celulares muy especficos, as como marcadores tumorales. mtodos de biopsia Hay muchas formas de tomar muestras para estudio histolgico con el fin de establecer un diagnstico anatomopatolgico exacto: Biopsia con excisin. Se extirpa completamente la zona anormal y se enva para su estudio microscpico; suele ser diagnstica y curativa al mismo tiempo; p. ej., plipo neoplsico del colon. La biopsia con incisin se lleva a cabo cuando es imposible o inadecuado extirpar toda la zona enferma; se obtiene una muestra de la lesin con un bistur en cantidad suficiente para su estudio microscpico. La biopsia por puncin se realiza tanto en lesiones superficiales como profundas; se introduce una aguja hueca en la lesin, se extrae con cuidado el pequeo cilindro de tejido que ocupa la luz de la aguja y se enva para un estudio microscpico. Esa tcnica es muy usada en el estudio de hepatopatas y nefropatas. Si la lesin a biopsiar es bastante superficial, por ejemplo, un ganglio linftico inflamado en el cuello, es fcil dirigir la aguja; para lesiones ms profundas puede ser necesario un control con tcnicas de imagen. Las biopsias por trepanacin suelen limitarse a la obtencin de muestras de hueso, por ejemplo para el estudio de enfermedades del propio hueso, o de la mdula sea en los trastornos hematolgicos. El trpano es una especie de taladro hueco que se inserta manualmente. La muestra ocupa el centro hueco del instrumento, de donde se saca tras la extraccin de ste. La biopsia endoscpica se realiza empleando unas pinzas finas que se introducen a lo largo del tubo de un endoscopio. La lesin a biopsiar se visualiza directamente y se
obtienen muestras de 1-2 mm de dimetro para su estudio histolgico. Se emplea sobre todo en el tracto gastrointestinal superior e inferior y en el tracto urinario inferior. La biopsia estereotxica es una tcnica especial que emplea tcnicas de imagen para localizar exactamente una lesin profunda con respecto a puntos de referencias superficiales o a un armazn acoplado. A continuacin se puede guiar una aguja para biopsiar la zona elegida, con una precisin de 1 mm. Se emplea sobre todo para biopsiar lesiones cerebrales.
microscopio electrnico Se emplea como complemento del anlisis realizado con el microscopio fotnico. Es especialmente til en el estudio de biopsias renales en casos de glomerulonefritis, donde puede determinarse la localizacin de los complejos inmunes. Se usa en el diagnstico de tumores, donde se reconocen detalles finos de diferenciacin celular. La biopsia muscular se complementa con el microscopio electrnico para el diagnstico de varias miopatas importantes. Mediante el anlisis de las caractersticas de las partculas vricas tambin pueden diagnosticarse enfermedades causadas por virus. Las muestras tisulares para ME deben incluirse en un fijador de glutaraldehdo tamponado y especialmente preparado con ese fin. Las muestras deben tener entre 1-2 mm de espesor para que la fijacin sea adecuada. necropsia V. examen post mortem
neuropatologa El estudio de los tejidos del sistema nervioso se realiza tradicionalmente en laboratorios especializados. El examen del cerebro dura muchas semanas, ya que la fijacin, el procesamiento y la tincin de cortes grandes del cerebro es un proceso mucho ms prolongado que el de las pequeas muestras tisulares. procesamiento de los tejidos Una vez recibidos en el laboratorio, los tejidos fijados deben ser incluidos en parafina. Un anatomopatlogo examina las muestras y toma porciones de tejido para su estudio histolgico. Si la muestra es pequea, como sucede en los casos de las biopsias por puncin, se procesa toda la muestra. Si, por el contrario, se trata de grandes piezas de reseccin, se disecan pequeas muestras con un bistur. En la mayora de los laboratorios hay mquinas automatizadas que exponen los tejidos a concentraciones crecientes de alcohol, xileno y, finalmente, parafina a 60 C. Las muestras se incluyen en moldes de parafina y se las deja endurecerse. Con un microtomo se hacen cortes de 3-5 m de espesor, que se montan en portaobjetos de cristal y se tien para su estudio histolgico. El proceso completo desde la toma de la biopsia hasta su corte (incluida la fijacin adecuada) tiene una duracin de unas 24 horas.
tinciones especiales Algunas estructuras pueden resaltarse empleando tinciones especiales. Los mtodos ms frecuentes utilizados en los laboratorios de anatomopatologa son los siguientes: Tincin de PAS (cido peridico de Schiff). Detecta mucina y mucopolisacridos. Tambin detecta muchos hongos. Tincin de reticulina. Detecta reticulina y membranas basales. Tincin de metenamina-plata. Detecta membranas basales. Tincin tricrmica. Distingue colgeno, clulas y tejidos elsticos. Tincin de Masson-Fontana. Detecta melanina. Tincin de Peris. Detecta pigmentos de hierro. Tincin de Ziehl-Nielsen. Detecta bacilos cido-alcohol resistentes, como M. tuberculosis. El mtodo de Gram tie las bacterias. velocidad de sedimentacin eritrocitaria (VSE) sta es una prueba que se realiza en los departamentos de hematologa. Se deposita la sangre en tubos especiales y se mide la velocidad de sedimentacin, expresndola en mm/h. Silos glbulos rojos tienden a formar agregados, la velocidad de sedimentacin es grande. Cuando hay protenas de fase aguda en la sangre o las concentraciones de inmunoglobulinas, son altas, la VSE suele estar elevada.
INDICE
Abetalipoproteinemia 43 1 Aborto espontneo 382 Absceso agudo 63 cerebral 409-4 1O crnico 63 crptico 229 de la pulpa 200 del psoas 493 epidural 409 heptico 253 mamario 387 periamigdalino 203 periapical 200-20 1 perinfrico 337 periodontal 20 1, 202 renal cortical 337 retrofarngeo 203 subfrnico 238 tuberculoso (tuberculoma) 4 1O, 4 13 Acalasia 219 Acantolisis 457-458 Acantoma de clulas claras 469 Acantosis 449 Accidentes de trfico 113, 405-407 Accidentes de vehculos de motor 1 13, 405-407 cido 5-hidroxiindolactico (5-HIIA) 235 cido araquidnico liberacin por fosfolipasa A, 65 vas metablicas 66 cido gstrico esofagitis de reflujo 2 18 neumonitis qumica 165 cido homovanlico (AHV) 3 11, 3 16 cido vanilmandlico (AVM) 3 1 1 neuroblastoma 3 16 Acidosis sistmica 129 tubular renal 340 Acn vulgar Acondroplasia 93, 487 Acrilamida 430 ACTH ver hormona adrenocorticotropa Actinornyces amigdalitis 203 dispositivos intrauterinos anticonceptivos 369 glndula lagrimal 447 neumonitis alrgica extrnseca 177 salpingitis 376 Activador tisular del plasmingeno 146 Adenocarcinoma 45 ampolla de Vater 230 apndice 238 cervical 368-369 colon 232-233 endometrioide 372-373, 379 enfermedad celiaca 227 esfago 2 18-2 19, 220 estmago 223-224 intestino delgado 230 pncreas 270-27 1 prosttico 358, 359-360 pulmonar 181, 182 renal 341-342 vagina 364 vejiga 347 Adenofibroma ovrico 378 Adenohipfisis 298 Adenohipofisitis autoinmune 300 Adenoides 203 Adenolinfoma de Warthin 198 Adenoma 45 colon 23 1-232
conductos biliares 263 cortical suprarrenal 3 1O heptico 263 mama 391 monomorfo 198 paratiroides 307-308 pezn 391 productor de ACTH 299 productor de hormona del crecimiento 299 productor de prolactina 299 renal 341 salivar pleomorfo 198 sebceo 204 tiroideo solitario 305 tubular 23 1 velloso 231 Adenoma tubulovelloso 23 1 Adenomas hipofisarios 299-300 enanismo hipofisario 3 15 Adenomiosis 370 Adenosarcoma del estroma endometrial 374 Adenosindifosfato (ADP) 124 Adenosintrifosfato (ATP) 23-24 Adenosis mama 389 vagina1 364 Adenovirus bronquiolitis obliterante 162 conjuntivitis 439 pleuresa 189 , Adherencias endometriosis 37 1 peritoneales 238 Adiccin a disolventes 118 ADN anlisis de enlace 99 anlisis de restriccin 98 envejecimiento y defectos de la reparacin 33 lesin subletal 32 lesiones por radiaciones ionizantes 1 15 mitocondrial 97 Adrenalina 309 Adrenalina (epinefrina) 309 Adrenalitis autoinmune 3 1 1 Adrenoleucodistrofia 4 14, 42 1 Aflatoxinas 119 Aftas bucales 109, 193 Agammaglobulinemia de Bruton 96 Agammaglobulinemia (de Bruton) ligada a X 96 Agenesia 19, 82 anorrectal 239 renal 83, 347-348 Agentes alquilantes 47 Agentes qumicos anomalas cromosmicas 87 carcingenos 47 txicos 117-120 Agiria 420 Agonistas beta, adrenrgicos 168 Agotamiento por calor 1 14 Albinismo 95 Albmina 245 hipoalbuminemia 3 19 Icais fuertes I 19 Alcaloides de la vinca 430 Alcaloides txicos 249 Alcohol etlico ver Alcohol Alcohol metlico 119 Alcoholismo anemia sideroblstica 288 aterosclerosis 131 cirrosis 257
crnico 1 17-1 18 gastritis 221 hepatopata 256-25 7 hipertensin portal 249 intoxicacin aguda 1 17 neuropatas perifricas 1 18, 4 18419, 430 pancreatitis 270 sndrome de alcoholismo fetal 118, 419 sistema nervioso central 4 18 4 19 Aldosterona corteza suprarrenal 309 sndrome de Conn 3 1O Alergia ver Reacciones de hipersensibilidad: tipo 1 Alfa,-antitripsina, dficit enfisema 170, 172 hepatopata crnica 258-259 Alfa-fetoprotena anlisis tumoral 56 carcinoma hepatocelular 53, 263 defectos del tubo neural 420 marcador tumoral 55 tumores del saco vitelino 356 tumores testiculares 357 Alfalipoproteinemia familiar 5 12 Alopecia 474 liquen plano folicular 452 lupus eritematoso sistmico 497 Alopurinol hepatotoxicidad 257 necrosis por reperfusin 25 Aluminio hemodilisis 480 toxicidad 118 Alveolitis fibrosante criptogentica 177 enfermedad reumatoide 502 Ameloblastoma 202-203 Amianto 48, 179, 189 Amgdala lingual 203 Amgdalas palatinas 203 Amigdalitis 203 Amilina (IAPP) 3 12, 505 Amiloide srico 508 Amiloidognesis 508 Amiloidosis 508-5 1O angiopata 400, 41 7 arteria cerebral 404 bronquiectasias 167 cardaca 510 clasificacin 5 1O diabetes mellitus 509 diagnstico 5 1O enfermedad de Alzheimer 416, 417 familiar 431, 509 hgado 264, 5 1O localizada 509 mieloma mltiple 295 neuropata perifrica 43 1 reactiva 509 riones 336, 510 secundaria 509 seudoobstruccin intestinal 236 sistmica 509 sistmica derivada 167 vasos sanguneos cerebrales 400 Aminas aromticas 47 Aminoaciduria, sndromes 340 Aminoglucsidos 2 1 1 Amniocentesis 90 Ampolla de Vater 230 Ampollas 456, 457 intraepidrmicas 45 7 4 58 subepidrmicas 45846 1
Anlisis de enlace 99 Anlisis de restriccin 98 Anlisis del cariotipo 86, 90 Androblastomas 3 14, 357, 380 Andrgenos 3 14 Anemia 286-29 1 aplsica 287 Clasificacin 286 dficit de cido flico 121, 287 dficit de hierro 286 dficit de vitamina B, 121 embarazo 382 enfermedad reumatoide 502 hematologa 5 hemoltica 288-289 hemoltica autoimune 290, 498 hipocrmica 287 insuficiencia renal crnica 2 1 leucoeritroblstica 288, 484 megaloblstica 121, 286-287 normocrmica 287 patologa qumica 5 perniciosa 286-187 autoanticuerpos 104 gastritis crnica autoinmune 22 1-222 refractaria 287-288 sideroblstica 288 Anemia por dficit de cido flico 121, 287 Anemia por dficit de hierro 286 Anencefalia 4 19 Aneurisma 133-134 artico disecante 133-134 aterosclertico 132, 133, 401 Charcot-Bouchard 404 de la aorta torcica 107, 108 infeccioso (mictico) 133, 401 sacular 133, 400-40 1 enfermedad poliqustica del adulto 349 hemorragia subaracnoidea 404 ictus 401 sifiltico 133 vasos sanguneos cerebrales 400-401 ventricular 149 Angetis ver Vasculitis Angina 1, 2 de Ludwig 203 estable 144 inestable (in crescendo) 145 Angiodisplasia 236 Angiofibroma esclerosis tuberosa 422 juvenil nasal 206 Angiognesis 72 Angiolipoma 495 Angioma 141 Angioma cavernoso 141 Angiomiolipoma esclerosis tuberosa 423 renal 341 Angiopata amiloidea 400, 41 7 Angiosarcoma 141 cutneo, 470 heptico 264 Angiotensina 161 Anilinas 347 Anillo de Waldeyer 193, 203 Anillos de Kayser-Fleischer 258 Anin superxido 25 Aniridia 343 Ano imperforado 239 Anosmia 205 Anquilosis fibrosa 483 Antibioterapia 226
Anticipacin distrofia miotnica 434 enfermedad de Huntington 4 16 Anticonceptivos orales adenomas hepticos 263 cambios endometriales 369 formacin de trombos 124 hepatotoxicidad 257 hiperplasia endocervical microglandular 365 infarto cerebral 402 Anticuerpos anlisis tumoral 56 ver tambin Inmunoglobulinas Anticuerpos anticardiolipina 152 Anticuerpos antifosfolpidos aborto espontneo 382 formacin de trombos 124 lupus eritematoso sistmico 498 Anticuerpos antinucleares 499 Anticuerpos antirreceptor de acetilcolina 437 Anticuerpos monoclonales 106 Antgeno carcinoembrionario cnceres del tracto gastrointestinal 53 marcador tumoral 55 Antgeno especfico prosttico 56 Antgeno leucocitario comn 56 Antgenos asociados a tumores 53 atrapados 325 carcinoembrionario 53, 55 especficos de tumores 53 oncofetal 53 Antgenos asociados a leucocitos humanos ver Antgenos HLA Antgenos HLA antgeno HLA-B8 227 HLA-B27 artritis reactiva 493 artropata psorisica 493 espondilitis anquilopoytica 493 HLA-DR2 414 HLA-DR3 diabetes mellitus 505 enfermedad de Graves 303 HLA-DR4 505 HLA-DR5 304 rechazo de riones trasplantados 340-34 1 rechazo de trasplantes 105 Antgenos oncofetales 53 Antgenos tumorales especficos 53 Antiinflamatorios no esteroideos gastritis aguda 221 gastritis crnica 222 nefropata por analgsicos 339 Antioxidantes 24-25 Antitrombinas 124 Anuria 3 19 Aorta aneurisma disecante 133-134 aneurisma torcico 107, 108 coartacin 137, 157 hipertensin 136 Aortitis 108 Apndice 238 Apendicitis 237-238 Aplasia de la serie roja 287 Aplasia eritrocitaria 287 Apolipoprotena ApoE4 4 17 Apoptosis (muerte celular programada) 15, 17, 23 clulas tumorales 39 Arbovirus 411 Arco senil 440 Area de Little 205 Arsnico angiosarcoma heptico 264 neuropatas perifricas 430 toxicidad 118 Arteria cerebral 401, 404 coronaria 2, 144 displasia fibromuscular 32 1 enfermedades 129- 133 necrosis fibrinoide 30-3 1 oclusin 127 renal 136, 321 Arteria menngea media 406 Arteria mesentrica 235 Arteriolosclerosis diabetes 507 infartos lacunares 402 vasos sanguneos cerebrales 400 vasos retinianos 443
Arteriosclerosis 129-133 diabetes mellitus 335 hipertensin benigna 135 neuropata perifrica 43 1 Arteritis de clulas gigantes 140 elastina 81 Arteri tis de clulas gigantes (temporal) ver Arteritis de clulas gigantes de Kawasaki 138 inflamacin orbitaria 446 Arteritis temporal ver Arteritis de clulas gigantes Articulaciones cristales de urato 492 enfermedades 488495 luxacin 493494 Articulaciones sinoviales 488 Artritis autoinmune 49 1 gotosa 492 infecciosa (sptica) 493 lupus eritematoso sistmico 49 1, 498 oxalatos 491 reactiva 493 tuberculosa 493 Artritis reumatoide 490491, 500-502 afeccin renal 334 tendencia familiar 97 Artropatas por cristales 49 1 psorisica 493 Asas de Henle 317 Ascaridiasis 253 Ascitis 239 cirrosis 260 Asma 168-170 Aspergillus niger 208 Aspergilosis (infeccin por Aspergillus) abscesos cerebrales 4 1O alrgica, eosinofilia pulmonar 180 carcinoma hepatocelular 263 oportunista 166 otitis externa 208 pulmones 165 reacciones tisulares 109 sistema nervioso central 4 12 4 13 Aspirina eosinofilia pulmonar 180 gastritis 22 1 hemlisis 289 inhibicin de la va de la ciclooxigenasa 66 ototoxicidad 2 1 1 sndrome de Reye 265 Astrocitomas 424 Astrocitos 398 gliosis 72, 398, 404 reparacin cerebral 72 Ataques isqumicos transitorios 40 1 Ataxia de Friedreich 41 8 Ataxia cerebelosa alcoholismo 149 cncer del pulmn 184 paraneoplsica 42 Ataxia espinocerebelosa 192 Atelectasia 160 Ateroma 1, 2, 129-133 arterias coronarias 2, 144 consecuencias clinicopatolgicas 132 factores de riesgo 131 hiptesis de respuesta a una lesin 132 patogenia 132 sifiltico 108 vasos sanguneos cerebrales 400 Aterosclerosis 129-133 aneurisma artico disecante 134 aneurismas 132, 133, 401 diabetes mellitus 335, 507 estenosis de la arteria renal 321 neuropata perifrica 43 1 Atopia ver Reacciones de hipersensibilidad: tipo 1 Atresia biliar 264 bronquial 189 embrionaria 82 esofgica 84, 239 intestinal 239 Atrofia 12, 15-19 corteza cerebelosa 4 18 corteza cerebral 4 18
del msculo esqueltico ver Msculo esqueltico: atrofia denervacin 19 endometrial 369 esplnica 284 fibras musculares 432 fisiolgica 18 glndula suprarrenal 19 isqumica 19, 128 muscular progresiva 4 15 nervio ptico 442 olivopontocerebelosa 4 18 pancretica 270 paratiroidea 18 por falta de uso 19, 478, 495 sistema neuronal 4 18 Atrofia de las vellosidades intestinales 121 Atrofia de los msculos espinales 436 Atrofia difusa 19, 478, 495 Atrofia olivopontocerebelosa 41 8 Autoanticuerpos 103-104 Autoesplenectoma 284 Autoesplenectoma en la enfermedad de clulas falciformes 284 Autofagia (autodigestin) 15-16, 23 Autolisis 29, 33 Bacteriemia 105 pielonefritis 337 Bacteroides neumona por aspiracin 165 pleuresa 189 Bagazosis 177 Balanitis 360 Balanitis xerosa obliterante 360 Bandas neurpilas 4 17 Barotrauma 113 sordera 21 1 Bazo 284 amiloidosis 5 1O hipoesplenismo 284-28 5 Beriberi 121 Berilio 81 Beriliosis crnica 180 Bilirrubina clculos pigmentosos 266 metabolismo 243-244 ver tambin Hiperbilirrubinemia Bilis infartos 261 sntesis heptica 242 Biopsia 8 aspiracin con aguja fina 55 bronquial (broncoscpica) 187 cncer de la mama 396 cutnea 475 derrame pleural 188 endometrial 374 endomiocrdica 149 endoscpica 55 hepatopata 245 linfoma 283 manejo de las muestras 56 prstata 359 pulmonar 187 tcnicas 55 transbronquial 187 Biopsia de vellosidades corinicas 90 Biopsia excisin 55 Biopsia incisin 55 Biopsia por puncin 55 renal 7, 325 Blastomicosis 493 Bleomicina 179 Boca 192-199 Bocio 30 1-302 Bolsa de Rathke 428 Bordetella pertussis 162 Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme) artritis 493 encefalitis 4 1O gingivitis ulcerosa necrotizante aguda 194 meningitis 409 mielitis 410 Botn de Oriente 457 Bradiarritmias 148 Bradicinesia 4 15, 4 18 Bradicinina 66 Bronconeumona 162, 2 13 tuberculosa 78 Broncoscopia 187 Bronquiectasias 167 sndrome de Kartagener 191
Bronquiolitis 162 Bronquios atresia 189 biopsia 187 tumores 310 Bronquitis aguda 162 crnica 172-173 Busulfn 179 Cabeza de medusa 248 4 Calambres por calor 114 Calbindina 24 Calcinosis cutnea 500 Calcio citoslico libre y muerte celular 24 equilibrio 300, 306-307 granulomas tuberculosos cicatriciales 78, 80 ver tambin Hipercalcemia; Hipocalcemia Calcitonina carcinoma medular 305 homeostasis del calcio 300 supresin de osteoclastos 476 Clculos en conductos salivales 199 urinarios 345, 492 Clculos biliares 265-268 Clculos biliares pigmentarios 266 Clculos de cido rico 345 ver tambin Hiperuricemia Clculos de los conductos salivales 199 Clculos en asta de ciervo 345 Clculos renales de amonio 345 Clculos renales de cistina 345 Calculos renales de fosfato clcico 345 Clculos renales de magnesio 345 Clculos renales de oxalato clcico 345 Calicrena 66 Callo 72 Calpain 24 Calvicie 474 Calymmatobacterium granulomatis 360, 362 Canal de Schlemm 443444 Cncer ver Carcinoma Cncer gstrico ver Estmago: cncer Cancrum oris 194 Candidiasis (Candida albicans) abscesos cerebrales 4 1O diabetes ver Diabetes: candidiasis endocervicitis crnica 365 esofagitis 2 19 infeccin por VIH 101 neumona 165, 166 oral (muguet) 193, 196 quemaduras 1 14 reacciones tisulares 109 sistema nervioso central 4 12 vaginitis 362, 363 vulva 362 Cpsula de Bowman 317 formacin de medialunas epiteliales 324, 327, 334-335 Captopril exantema eritematoso 462 nefropata membranosa 328 Capuchn de la cuna 451 Caquexia 42 Carcinognesis 34, 46-53 carcingenos qumicos 47 experimental 46 mecanismos genticos 49-50 Carcinoma adenoescamoso endometrial 373 Carcinoma adenoide qustico 199 Carcinoma basocelular morfeiforme 463 nasal 204 nodular 463 odo medio 212 pabelln auricular 207 prpados 440, 448 radiaciones ultravioleta 1 15 superficial 463-464 Carcinoma broncoalveolar 182-183 Carcinoma colorrectal ver Colon: cncer Carcinoma de clulas achicas 199 Carcinoma de clulas claras ovarios 379 renal 342 uterino 373 vagina 364 Carcinoma de clulas de avena 181, 183, 185 Carcinoma de clulas de transicin 45, 346-347 nasal 206
Carcinoma epidermoide 4, 45 amgdala 203 boca 197 Cnix 368-369 esfago 220 in situ (intraepidrmico) 464 nariz 206 odo medio 212 pabelln auricular 207 prpado 440 pene 360 pezn 397 piel 464 pulmn 181, 182 vagina 364 vejiga 347 vulva 362 Carcinoma hepatocelular (hepatocarcinoma; hepatoma) 45, 264 alfa-fetoprotena 53, 263 cirrosis heptica 48 factores de riesgo 46 hepatitis B 251, 255 hepatitis C 252, 255 Carcinoma medular 305 Carcinoma mucoepidermoide 199 Carcinoma renal cromfobo 342 Carcinoma verrucoso 2 15, 464 vulvar 362 Carcinomas 45 adenoide qustico 199 bronquialveolar 182-183 clulas acinares 199 de clulas de avena 181, 183, 185 de la corteza suprarrenal 3 10 de la vescula biliar 266, 267 de las vas biliares 268 endometrial 372-373 epidemiologa 53-54 estadiaje TNM 43 factores de riesgo 46 in situ 4344 epitelio transicional 346 intraductal 44 intralobulillar 44 larngeo 215 laringe 2 14-2 15 mucoepidermoide 199 pancreas 270, 271 renal 341-342 verrucoso 2 15, 464 vulvar 362 ver tambin Adenocarcinomas; Tumores Carcinosarcoma endometrial (tumor mlleriano mixto maligno) 374, 379 Cardiopata coronaria ver Cardiopata isqumica Cardiopata isqumica (cardiopata coronaria) 144-149 ateroma 129-133 diabetes 507 Caries dental 199-201 Cariolisis 29 Cariorrexis 29 Catabolismo proteico 33 Catalasa 24-25 Cataratas 44 1442 Cebado 17 Ceguera 442 diabetes 442, 507 Ceguera nocturna 121 Clulas acumulacin de triglicridos 28 adaptabilidad 9 adaptaciones fisiolgicas 9 alteraciones morfolgicas 9, 11 apoptosis (muerte celular programada) ver Apoptosis aumento de la actividad celular 9, 1 1 aumento del ndice ncleo-citoplasma 35 citologa ver Citologa de Ito 247 degeneracin hidrpica 27 diferenciacin 35 disminucin de la actividad celular 9, 11 displsica ver Displasia envejecimiento programado 33 epiteliode 75, 77 hiperplsicas ver Hiperplasia histioctica gigante multinuclear 75 inflamatorias crnicas 74 insuficiencia cardaca 160 lesin subletal 26-28
mecanismos homeostticos 9 membranas lesin primaria 24 peroxidacin lipdica 25 mesangiales 323-324 muerte, mecanismos moleculares 23-24 muerte celular patolgica 23 necrosis ver Necrosis neoplsica 34-35 autoanticuerpos 42 factores de motilidad autocrina 41 ndice mittico 42 (ver tambin Tumores) pleomorfismo 35 protenas de estrs 10 regeneracin 68 respuesta a cambios ambientales 2 1 respuestas adaptativas a la enfermedad 11-21 sensibilidad a la hipoxia 32 sensibilidad a las radiaciones 115 transformacin neoplsica 34 tumefaccin turbia 27 Clulas B linfomas ver Linfomas de clulas B maduracin normal 277 Clulas blsticas 292 Clulas de insuficiencia cardaca 160 Clulas de Langhans 77 Clulas de Leydig 3 14 tumores 314, 357 Clulas de Purkinje 401 Clulas de Reed-Sternberg 274-276 Clulas diana 285 Clulas en anillo de sello colon 233 estmago 224 Clulas epiteliales glomerulares (podocitos) 323-324 infeccin por virus latentes 109 Clulas espumosas 129, 130 Clulas foliculares del tiroides 300 Clulas pancreticas endocrinas 3 12 Clulas paracrinas 298, 315 Clulas parafoliculares (C) 300 Clulas plasmticas inflamacin crnica 74 neoplasias ver Tumores de clulas plasmticas Clulas T asma 170 hiperplasia paracortical 272 linfoma ver Linfoma de clulas T rechazo del trasplante renal 340-341 SIDA 100-102 Celulitis 456 Cerebritis 4094 1O Cerebro absceso 4094 1O contusiones 405 diabetes 507 edema 398, 405 efectos de la irradiacin 117 enfermedad de clulas falciformes 290 hematomas 403, 404, 406 herniacin 398-399 heterotopias 447 hipertensin 136, 404 infarto 40 1403 isquemia 401 lupus eritematoso 498 malformaciones vasculares 141 metstasis 40 necrosis licuativa 30-3 1 reparacin de lesiones 72 sfilis 108 sndrome cerebral 1 16 tuberculosis 4 13 Ceruloplasmina 245, 258 Cervicitis crnica 365 Crvix 364-369 adenocarcinoma 368-369 carcinoma escamoso 368-369 dilatacin y legrado 374 erosin (ectropion) 364, 365 frotis citolgico 367 infeccin por virus del papiloma 109 metaplasia escamosa 20 plipos 365 unin cilindroescamosa 364-365 Cestodos (platelmintos) 1 1O Cetoacidosis 505 Chalazion (quiste de Meibomio) 439, 448
Chancro 107 oral 194 Chancroide 360, 362 Chlamydia pneumoniae 164 Chlamydia psitacci 166 Chlamydia trachomatis artritis reactiva 493 linfogranuloma venreo 360, 362 queratitis 440 uretritis 360 Chlonorchis sinensis 253 Cianosis bronquitis crnica 172 central 159 malformaciones cardacas congnitas 155 tetraloga de Fallot 156 Cianuro 24 Cicatriz colgena 68, 69-72 Cicatrizacin de heridas quirrgicas 7 1 Ciclitis 440 Ciclo menstmal 369 Ciclofosfamida 47 Ciclosporina 155 Cifosis 477 Cigarrillos ver Tabaco Cilindroma 469 Circulacin colateral 128 Cirrosis 242, 259-262 alcohlica 257 ascitis 260 carcinoma hepatocelular 48 causas 260 clasificacin 260 estigmas clnicos 26 1 fibrosis qustica 265 hepatitis crnica 254-256 insuficiencia heptica aguda 260 Cirrosis biliar 26 1-262 autoanticuerpos 104 Cisticercosis 4 13 Cistinuria 340 Cistitis 343 tuberculosa 338 Cistoadenocarcinomas mucinoso 379 seroso 378 Cistoadenofibroma ovrico 378 Cistoadenomas pancretico 270 seroso (ovrico) 378 Cistosarcomas 39 1 Citocromooxidasa 24 Citogentica 84 anomalas 85-9 1 Citologa atpica 35 grado tumoral 42 obtencin de clulas 5 5 Citomegalovirus aborto espontneo 382 coroiditis 44 1 cuerpos de inclusin 110 esofagitis 2 19 hepatitis 253 infeccin del sistema nervioso central 4 1 1, 412 infeccin oportunista 167 neumonitis intersticial 165 retinopata 442 sordera 21 1 Citopatas mitocondriales 97 Citoqueratina 56 Citoquinas control del crecimiento tumoral 48 inflamacin aguda 66 sndrome de dificultad respiratoria aguda 173 Citosol 24 Claudicacin intermitente 134 Clorambucil 179 Cloroquina 430 Clorpromazina ginecomastia 397 hepatotoxicidad 257 Clostridium difJice 226 Coagulacin cascada inflamacin aguda 66 inhibicin 123 trastornos 296-297 dficit de vitamina K 121 hepatitis aguda 250 hepatopata 245
Coagulacin intravascular diseminada 291, 297 fibrinoltico 106 Coagulacin-Sistema Coartacin artica 137, 157 Coartacin preductal infantil 157 Cobalamina ver Vitamina B,, Cobre, depsito ver Enfermedad de Wilson Cocana 118 Coccidiomicosis linfadenopata 274 pulmonar 165 Coiloniquia 286 I I Colgeno cicatrizacin de las heridas 72 formacin de ateroma 130 granulomas tuberculosos cicatriciales 78 80 material extrao endgeno 8 1 osteognesis imperfecta 487 osteoide 476 sndrome de Alport 348 sndrome de Goodpasture 325 Colangiocarcinoma 264 Colangitis ascendente 268 primaria esclerosante 262 Colecistitis 266-267 Colecistopata obstructiva 266, 267 Coledocolitiasis 266 Colelitiasis (clculos biliares) 265-268 Colestasis 242, 244, 246 Colesteatoma 209 Colesterol aterosclerosis 131 clculos biliares 265-266 embolismo 127 granulomas 209 ver tambin Hipercolesterolemia Clico ureteral 345 Colitis amebiana 226 cncer del colon 48 hemorrgica 225 isqumica 236 seudomembranosa 226 Colon ulcerosa 228, 229-230 adenocarcinoma 2 32-2 33 cncer 23 1-235 caractersticas histolgicas 36 colitis crnica 48 colitis ulcerosa 230 estadiaje (Dukes) 233-234 fibra diettica 48 grasas dietticas 48 invasin local 39 estenosis 236 isquemia 235-236 Complejo CD 1 1-CD18 6 1 Complejo demencia SIDA 412 Complejo relacionado con el SIDA 101 Condilomas acuminados 454 crvix 365 pene-perin 238, 360 vulva 326 Condilomas planos 107 cervicales 365-366 vulvares 362 Condrocalcinosis 492 Condrodermatitis nodular del hlix 207 Condromas 45, 486 Condrosarcoma 45 484, 485 Conducto arterioso persistente 155 sndrome de dificultad respiratoria del recin nacido 190 Conectivopatas 104 enfermedades glomerulares 333-334 vasculitis 138 vasculitis linfoctica 140 Congelacin 114 Congestin capilar pulmonar 160 Conizacin 399 Conjuntiva 439 Conjuntivitis 439 Consejo gentico 84, 94 Contractura de Dupuytren 47 1 Contusiones 1 13 cerebral 405 mdula espina1 406 ocular 446 Cor pulmonale 143, 160 bronquitis crnica 172 congestin venosa heptica 248
enfermedad pulmonar obstructiva crnica 172-173 neumopata intersticial 176 Corazn amiloide 510 cardiopata coronaria 144-149 enfermedades 142-158 hipertensin 136 insuficiencia 142-144 malformaciones Congnitas 97, 155-157 poliarteritis nodosa 139 trasplante 155 tumores 150 vlvulas endocarditis infecciosa 154-155 estenosis 151 formacin de trombos 152 insuficiencia 151 vegetaciones 152 valvulopatas 15 1-15 5 Cordoma 484 Corioamnionitis 382 Coriocarcinoma 385 ovrico 381 sistema nervioso central 428 Coriorretinitis 44 1 Coriorretinitis por Toxocara canis 44 1 Coristomas 46 Crnea enfermedad 440 erosin 440 perforacin 446 Coroiditis 440, 441 Corteza suprarrenal 309-3 1 1 carcinoma 3 1O enfermedad hipertensiva 137 insuficiencia aguda 3 1 1 nios 3 15-3 16 Corticoterapia asma 168 cicatrizacin anormal de fracturas 483 crisis suprarrenal 3 1 1 miopata endocrina 435 osteoporosis 478 ver tambin Esteroides Corynebacterium diphtheriae 203 Craneofaringiomas 428 enanismo hipofisario 3 15 Creatinocinasa 432 Cretinismo 303, 315 Crioglobulinemia 137 Criptococosis neumona 165 sistema nervioso central 4 13 Criptorquidia 350 Crisis suprarrenal 3 1 1 Cristales de urato gota 75-76, 8 1, 49 1492 material extrao endgeno 75-76, 8 1 nefropata 339 Cristalinas 44 1 Cristalino 44 1442 Cromatolisis central 429 neurona1 398 Cromoblastomicosis 109 Cromosoma Philadelphia 86, 295 Cromosomas anlisis cariotpico 86 anomalas 84, 86, 91 duplicacin 87 en anillo 86-87 falta de disyuncin 88-90 gameto haploide normal 85 inversin 86-87 lugar heterocrmico 87 prdida 86-87 punto frgil 87 translocacin 86-87 translocacin robertsoniana 86 Crup 213 Cryptococcus neoformans meningitis crnica-granulomatosa 409 reacciones tisulares 109 Cuadrados de Punnett 92, 95, 96 Cuerdas vocales 214 Cuernos cutneos 473 Cuerpo lteo persistencia 369 quistes 377 Cuerpo vtreo 442 Cuerpos amilceos 359 Cuerpos asteroides 8 1
Cuerpos de Civatte 195 Cuerpos de Councilman 247, 252 Cuerpos de Howell-Jolly 285 Cuerpos de inclusin 10 encefalitis 4 1O infeccin viral 110 miositis 435 Cuerpos de Lewy 1O, 41 5 Cuerpos de Michaelis-Gutmann 358 Cuerpos de Negri 41O Cuerpos de psammoma 424 Cuerpos de Schaumann (cuerpos asteroides) 81 Cuerpos extraos endgenos 75-76, 81 exgenos 75, 81 otitis externa 212 respuesta inflamatoria granulomatosa 75-76, 81 Cuerpos tubulovesiculares 16 Curacin de heridas 71-72 quemaduras 1 14 Dantroleno 256 Dapsona 430 Defecto del ostium secundum 155 Defectos del tabique auricular 83, 155 Defectos del tabique interventricular 83, 155 Defectos del tubo neural 4 19420 Defectos genticos 9 1-97 carcinognesis 49-50 Dficit de 2 1-hidroxilasa 3 15 Dficit de aril sulfatasa A 414, 421 Dficit de disacaridasa 227 Dficit de esfingomielinasa 42 1 Dficit de galactocerebrsido Egalactosidasa 42 1 Dficit de glucosa-Gfosfato deshidrogenasa 96 anemia hemoltica 288, 289 Dficit de giucuronil transferasa 244 Dficit de hormona del crecimiento 315 Dficit de maltasa cida 435 Dficit de miofosforilasa 435 Dficit de niacina 121 Dficit de piridoxina (vitamina B6) 121 Dficit de piruvatocinasa 289 Dficit de riboflavina (vitamina B2) 121 Dficit de vitamina B, (tiamina) 121 encefalopata de Wernicke 4 18, 4 19 neuropata perifrica 43 1 Dficit de vitamina B, (riboflavina) 121 Dficit de vitamina B, (piridoxina) 121 Dficit de vitamina C 121 Dficit neurolgico isqumico reversible 40 1 Degeneracin axonal 429 Degeneracin hidrpica 27 Degeneracin macular senil 442 Degeneracin mucoide medial 133 Degeneracin reticular 458 Degeneracin walleriana 429 Degeneraciones espinocerebelosas 4 18 dficit de vitamina E 121 Demencia complejo demencia-SIDA 4 12 cuerpos de Lewy 41 8 enfermedad de Alzheimer 4 16-4 17 frontal 418 hidrocefalia 408 Demencia de cuerpos de Lewy 41 8 Demielinizacin inmunitaria aguda 430 segmentaria 429 Demodex folliculorum 474 Denervacin atrofia 19 vejiga 407 Derivaciones hidrocefalia 408 malformaciones cardacas congnitas 15 5 Dermatitis 449453 aguda de contacto 361 alrgica de contacto 451 atpica 207, 451 crnica 449 dficit de vitamina B,, 121 eccema varicoso 451 gravitacional 45 1 herpetiforme enfermedad celiaca 227 neutrfilos 460 inespecfica 44945 1 irritativa de contacto 451 liquenoide 452
psoriasiforme 453 seborreica 45 1 subaguda 451 vulvar 361 Dermatofibroma protuberante 47 1 Dermatofibromas 47047 1 Dermatomiositis afeccin orgnica 104 autoinmunidad 104 cncer del pulmn 184 polimiositis 435 tumores malignos 463 Desgarro de Mallory-Weiss 219 Desmina 56 Desnutricin 120 Desnutricin caloricoproteica 120 Destruccin del ligamento periodontal 202 Diabetes inspida 300 nefrognica 340 Diabetes mellitus 504507 amiloide insular 509 ateroma 131 aterosclerosis 335, 507 candidiasis 507 oral 193 vaginal 363 cicatrizacin de heridas 72 complicaciones 506 diagnstico 505 gangrena 134, 507 hgado 264 infeccin 335, 506-507 morbilidad-mortalidad 506 necrobiosis lipodica 8 1, 462 nefropata 335-336, 507 neuropata 430 pncreas endocrino 3 13 retinopatia 442, 507 secundaria 505 seudoobstruccin intestinal 236 sndrome de dificultad respiratoria del recin nacido 189 tendencia familiar 97 tipo 1 313, 504-505 autoanticuerpos 104 autoinmunidad 103 tipo 11 313, 504-505 Diagnstico autoanticuerpos 104 prenatal 84-85, 90 proceso diagnstico 2 Dilisis peritoneal ambulatoria 238 Ditesis hemorrgica 296 Dientes 199-202 Dieta ver Nutricin Dietilestilbestrol 48, 364 Difteria 213 faringoamigdalitis 203 miocarditis 150 Digital 397 Dihidroxivitamina-l,25 D 307 Dilatacin y legrado (D y C) 374 Dioxina 119 Disbetalipoproteinemia familiar 5 12 Discariosis 367 Discopata intervertebral 494-495 Disentera 225 Diseritropoyesis 244 Disfagia 219 Disgerminomas 38 1, 428 Dislaceraciones 1 13 Disnea cncer del pulmn 183 neumopata restrictiva 173 Displasia broncopulmonar 190 del desarrollo 82 del epitelio larngeo 2 15 fibromuscular arteria1 32 1 fibrosa sea 447 preneoplsica 48 progresin a neoplasia 44 renal 83, 347-348 Dispositivos anticonceptivos intrauterinos endometritis 369, 370 salpingitis 376 Disrafismo del desarrollo 82 Distrofia miotnica 92, 93, 434 Distrofia muscular de Becker 96, 434 Distrofia muscular de Duchenne 96, 433434 Distrofia muscular fascioescapulohumeral 43 5 Distrofias corneal 440
miotnica 92, 93, 434 muscular ver Distrofias musculares Distrofias musculares 432, 433435 de Becker 96, 434 de Duchenne 96, 433434 Distrofina 433434 Divertculos de Meckel 239 vesicales 344 Dolor torcico cncer del pulmn 183 ver tambin Angina I Dopamina 4 15 Drogadiccin 1 18 artritis sptica 493 endocarditis 154 herona ver Herona Duelas 110 Clonorchis sinensis 253
E. coli (Escherichia coli) enterohemorrgica 225 entero-invasiva 225 entropatgena 225 infeccin del tracto urinario inferior 343 meningitis purulenta aguda 408 neumona nosocomial 164 orquiepididimitis 350 osteomielitis 483 pielonefritis 337 prostatitis 358 Eccema ver Dermatitis Eccema varicoso 451 Echinococcus granulosus ver H idatidosis Eclampsia 382 Ecografia transvaginal 374 Ecovirus meningitis linfoctica 409 pleuresa 189 Ectasia de los conductos mamarios 388 Ectasia mamaria ductal 388 Ectopia del desarrollo 82 vesical 349 Ectropion 364, 365 Edema 122 angioneurtico 2 13 cerebral 398, 405 corneal 440 de Reinke 214 drmico 461 faringolarngeo alrgico 2 13 inflamatorio difuso 2 14 sndrome nefrtico 3 19 Edema pulmonar 2, 122, 160 insuficiencia cardaca izquierda 143 Edema subcutneo 122 insuficiencia cardaca derecha 143 Ejercicio hipertrofia del msculo esqueltico 13 y cardiopata isqumica 131 Elastina 81 Embarazo 38 1-386 anemia 382 ectpico 383-384 endometritis 370 pulis 196 hipertensin 382 hiperplasia del tiroides 13 hiperplasia endocervical microglandular 365 hiperplasia-hipertrofia del miometrio 13 infarto cerebral 402 Embolia area 127 Embolismo de clulas tumorales 127 Embolismo de lquido amnitico 127 Embolismo graso 127 hemorragias petequiales del cerebro 405 Embolismo teraputico 127 mbolo de nitrgeno 127 mbolos 126-127 infarto intestinal 235 pulmonares 126, 161 spticos, absceso cerebral 4 1O Empiema 187, 189 subdural409 Enalapril 462 Enanismo 487 hipofisario 3 15 Encefalitis 4 1O herpes simple 110, 410 infeccin por VIH 102, 412 nodular microglial 4 12 Encefalocele 420
Encefalopatas de Wernicke 121, 418, 419 espongiforme 4 12 espongiforme bovina 1 1O, 4 12 heptica 4 18 hipertensiva aguda 405 isqumica hipxica 42 1 Encondroma 484, solitario 486 Encondromatosis 486 Endocardio engrosado 151 Endocarditis adiccin a drogas intravenosas 154 de Liebman-Sacks 152 infecciosa 154-155 aneurismas micticos 40 1 glomerulonefritis segmentaria y focal 332 reumtica 158 Endomet rio 369-374 cncer 4748 hiperplasia 13, 15, 48, 372 Endometriosis 37 1 Endometritis 370 Endomiocardio biopsia 149 fibrosis 151 Endotelina 6 1 Endotelio disfuncin 123 glomrulo 323 neutrfilos 60-6 1 prevencin de trombosis 123 Endotoxinas 106 sndrome de dificultad respiratoria aguda 174 Enfermedad antimembrana basa1 glomerular (anti-MBG) 325 Enfermedad aticoantral 209 Enfermedad celiaca 227 atrofia esplnica 284 linfoma de clulas B 227 linfoma de clulas T 283 linfoma del tubo digestivo 48 Enfermedad cerebrovascular 400405 Enfermedad de Addison 3 11 autoinmunidad 103 pigmentacin oral 196 Enfermedad de Alzheimer 4 16-4 17 Enfermedad de Batten 421 Enfermedad de Becker (miotona generalizada autosmica recesiva) 437 Enfermedad de Berger 33 1-332 insuficiencia renal terminal 335 lupus eritematoso sistmico 333 Enfermedad de Binswanger 4 14 Enfermedad de Buerger 138, 140 Enfermedad de cambios mnimos (nefrosis lipoide) 332 Enfermedad de clulas falciformes 95, 290 diagnstico prenatal 85 frecuencia gnica 94 mutacin del gen de la pglobulina 98 Enfermedad de Chagas ver infeccin por Trypanosoma cruzi Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob 1 1O, 4 12 Enfermedad de Crohn (iletis regional) 228-229 linfadenopata 273 malabsorcin 227 Enfermedad de depsito lisosmico 5 1 1 Enfermedad de depsitos densos (GNMP tipo 11) 329 Enfermedad de Fabry 431 Enfermedad de Gaucher 247, 421, 51 1 Enfermedad de Graves 302, 303 autoanticuerpos 104 autoinmunidad 103 proptosis 446 Enfermedad de Hand-Schller-Christian 296, 468 Enfermedad de Hashimoto (tiroiditis de Hashimoto) 302, 304 aumento del tamao del tiroides 301 autoanticuerpos 104 autoinmunidad 103 Enfermedad de Hirschsprung 24 1 Enfermedad de Hodgkin 46, 274-277 Enfermedad de Huntington 92, 93, 415416 Enfermedad de Krabbe (leucodistrofia de clulas globoides) 42 1 Enfermedad de la hemoglobina H 289 Enfermedad de la mano, el pie y la boca 193 Enfermedad de la neurona motora (esclerosis lateral amiotrfica) 4 15
Enfermedad de las membranas hialinas (sndrome de dificultad respiratoria del recin nacido) 189-19 1 Enfermedad de Letterer-Siwe 296, 468 Enfermedad de Lyme ver Borrelia burgdorferi Enfermedad de McArdle (dficit de miofosforilasa) 43 5 Enfermedad de Meniere 210 Enfermedad de Minimata 118 Enfermedad de Niemann-Pick 247, 42 1, 5 1 1 Enfermedad de Osgood-Schlatter 487488 Enfermedad de Paget sea 477, 479480 fracturas patolgicas 483 osteosarcoma 485 pezn 394 varones 397 vulva 363 Enfermedad de Parkinson 4 15 Enfermedad de Perthes 488 Enfermedad de Pott 493 Enfermedad de Roger 155 Enfermedad de Takayasu 138 Enfermedad de Tay-Sachs 421, 51 1 Enfermedad de Thomsen (miotona Congnita autosmica dominante) 437 Enfermedad de Von Recklinghausen sea (ostetis fibrosa qustica) 480 Enfermedad de Weil 253 Enfermedad de Werdnig-Hoffman 436 Enfermedad de Whipple 225 malabsorcin 227 Enfermedad de Wilson 95, 119, 247, 258 neurolgica 422 Enfermedad del suero 137 Enfermedad diverticular 236 Enfermedad fibroqustica de la mama 388-389 Enfermedad IgA mesangial ver Enfermedad de Berger Enfermedad inflamatoria plvica endometritis 370 infeccin por VIH 101 Enfermedad intestinal inflamatoria crnica 228-230 Enfermedad mixta del tejido conectivo 497 Enfermedad multifactorial 97 Enfermedad neurodegenerativa 4 1 4 418 Enfermedad neurognica 432, 433 Enfermedad periqdontal 201-202 Enfermedad polignica 97 Enfermedad poliqustica infantil 349 Enfermedad por araazo de gato linfadenopata 273 respuesta granulomatosa 107 Enfermedad pulmonar destructiva crnica 172-173 Enfermedad pulmonar obstructiva crnica 168-173 ver tambin Asma; Bronquitis crnica; Enfisema Enfermedad qustica medular 349 Enfermedad reumatoide 490-49 1, 500-502 afeccin de rganos 104 autoanticuerpos 104 autoinmunidad 104 diagnstico de laboratorio 502 sndrome de Caplan 178 vasculitis 137, 334, 502 Enfermedades autoinmunes 103-105 especfica de rgano 103-104 gastritis crnica 22 1-222 linfoma 48 no especfica de rgano 104 afeccin pulmonar 180 Enfermedades congnitas 82-99 defectos enzimticos 302 hiperplasia suprarrenal 3 15 malformaciones cardacas 97, 155-157 renales 347-349 sfilis 108 tracto urinario inferior 349 ver tambin Nios: trastornos del desarrollo Enfermedades de depsito 5 11 glucgeno ver Enfermedades de depsito de glucgeno hgado 247 lipidosis 95, 247, 51 1 neurometablicas 42 1 Enfermedades de depsito de lpidos ( l i p i w s ) 95, 247, 51 1 4 Enfermedades de las partes blandas 495 Enfermedades de transmisin sexual pene-escroto 360
prostatitis 358 salpingitis 376 vulva 362 Enfermedades demielinizantes 4 13 4 14 Enfermedades genticas 84-99 Enfermedades metablicas hereditarias 5 10-512 seas 477480 sistema nervioso central 4 18 4 19 Enfermedades mieloproliferativas 295 Enfermedades multisistmicas 496-5 12 Enfermedades por almacenamiento de glucgeno (glucogenosis) 247, 5 1 1 diagnstico prenatal 85 efectos musculares 435 herencia 95 miocardiopata 157 Enfermedades por priones (enfermedades por virus lentos) 1 1O, 41 2 Enfermedades trofoblsticas 384 Enfisema 170-172 centroacinar (centrolobulilar) 1 72 panacinar 172, 258 Entamoeba histolytica 226 sistema nervioso central 4 13 Enterocolitis necrotizante neonatal 190, 240 Enteropata por ghten ver Enfermedad celiaca Enterotoxinas intestinales 225, 226 Envejecimiento 32-33 Enzimas hidrolticas 75 Eosinofilia 29 1 pulmonar 180 sndromes de hipereosinofilia 225 Eosinfilos asma 170 herpes gestacional 460 infecciones parasitarias 11 1 penfigoide 457 plipos nasales 205 sarna 457 Ependimoblastomas cerebrales 427 Ependimomas 426 Epidermlisis bullosa 458460 esofagitis 2 19 Epidermophyton 45 5 Epididimitis 350 Epiddimo infecciones 350 tumor adenomatoide 35 1 Epiglotitis aguda 63, 21 3 Epilepsia esclerosis tuberosa 422 lupus eritematoso sistmico 498 Epispadias 360 Epistaxis 205 pulis 196 pulis de clulas gigantes 196 Erisipela 456 Eritema 455 multiforme linfocitos 460 oral 195 reaccin farmacolgica 462 necroltico migratorio 3 14 nudoso reaccin farmacolgica 462 sarcoidosis 504 vasculitis 138 txico 462 Eritema necroltico migratorio 3 14 Eritocitosis ver Policitemia Eritrocitos ver Glbulos rojos Eritrodermia 472 Eritroplasia de Queyrat 360 Eritropoyetina 3 17 tratamiento en la supresin de la mdula sea 21 Erosiones 113 Erosiones gstricas 22 1 Escherichia coli ver E. coli Escleritis 502 Esclerodermia sistmica (esclerosis sistmica progresiva) 500 autoanticuerpos 104 glomerulopata 334 seudoobstruccin intestinal 236 Escleromalacia perforante 502 Esclerosis lateral amiotrfica (enfermedad de la neuromotora) 41 5 Esclerosis lateral primaria 4 15 Esclerosis mltiple 4 13 4 14 Esclerosis nodular 275
Esclerosis sistmica 499-500 artritis 491 autoinmunidad 104 Esclerosis sistmica progresiva 104 Esclerosis tuberosa 422423 Esclerotenonitis 446 Escorbuto 12 1 Escrfula 2 16 Escroto 360 Esferocitosis hereditaria 93 anemia hemoltica 288 Esfingolpicos 5 1 1 n Esofagitis 2 19 reflujo 218, 500 Esfago acalasia 219 adenocarcinoma 2 18-219, 220 atresia 84, 239 Candida albicans 2 19 de Barret 218-219 enfermedades 2 18-22 1 esclerosis sistmica 500 estenosis esofgica inferior 2 18 membranas 286 perforacin 2 19 revestimiento de epitelio cilndrico 2 18 tumores 220 ulceracin 218, 223 Espacio de Disse 247 Espermatocele 35 1 Espermatognesis 3 14 Espermatozoides 358 Espesor de Breslow 468 Espina bifida 83 Espina bfida oculta 420 Espironolactona 397 Esplenomegalia 284 enfermedad reumatoide 502 esferocitosis hereditaria 288 hemlisis 29 1 sarcoidosis 503 Espondilitis anquilopoytica 493 Espondiloartritis seronegativas 493 Espondilosis 490 Espongiosis 449, 457 Espongiosis medular 349 Esporotricosis 165 Esquistocitos 285 Esquistosomiasis 11 1 cncer de la vejiga 347 eosinofilia pulmonar 180 hepatopata 253 Esquizoencefalia 420 Esquizofrenia 97 Estadiaje TNM 43 Estado asmtico 168 Estado hipermetablico en quemaduras 113 Estafilomas 444 Esteatorrea 244 Estenosis artica 153-154, 157 Estenosis de la arteria renal 136, 321 Estenosis pilrica congnita 240 Estenosis pulmonar 156-157 Estenosis subvalvular 157 Estenosis supravalvular 157 Esteroides anablicos ver Esteroides anabolizantes enfermedad de cambios mnimos 332 hepatotoxicidad 257 y cicatrizacin de heridas 72 ver tambin Corticosteroides Esteroides anabolizantes angiosarcoma heptico 264 hepatotoxicidad 257 Estimulador del tiroides de larga duracin (LATS) 303 Estmulos patolgicos 9 Estmago 22 1-225 adenocarcinoma 223-224 cncer 22 3-225 epidemiologa 53 gastritis crnica 48 nitratos-nitritos 47, 48 nitrosaminas 47 erosiones 22 1 plipos 223 tumores 223-225 lcera crnica 73-74 lcera pptica 222-223 Estomatitis 193-194 Estornudo 183 Estrangulacin intestinal 235
Estreptoquinasa, infarto de miocardio 146 trombosis 125 Estrs 131 Estras grasas 130, 131 Estrgenos 3 14 cncer de la mama 47-48 cncer del endometrio 4748 crecimiento tumoral 47-48 endometriosis 371 exposicin intrauterina 360 hiperplasia endometrial 13, 15, 372 tumores de clulas de Leydig 357 tumores ovricos 380 Estruma ovrico 381 Etanol ver Alcohol Etilenglicol 1 19 Etiologa 3 Etretinato 256 Eventracin 239 Exantema en alas de mariposa 497 Excitotoxicidad 40 1 Exoftalmos 303 Exstosis 486 Exotoxinas 106 diftrica 203 Exploracin fsica 1 Exudado inflamatorio agudo 58-59, 63 fibrinoso 63 macrfagos 63 neumona lobular 68-69 organizacin 7 1 purulento 63 resolucin 68-69 seroso 63 Exudados algodonosos 442, 443 Facomatosis 422423 Factor activador de las plaquetas asma 170 inflamacin aguda 6 1, 66 Factor C3 nefrtico 330 Factor de crecimiento de transformacin 72 Factor de crecimiento fibroblstico bsico 72 Factor de crecimiento neuoronotrpico ciliar 21 Factor de Hageman (factor XII) 66, 106 Factor de necrosis tumoral adherencia de neutrfilos 6 1 anticuerpos neutralizantes 62 curacin de las heridas 72 efectos sistmicos 42 inflamacin aguda 66 secrecin por los macrfagos 75 sndrome del shock endotxico 106 Factor de von Willebrand 123, 124 Factor intrnseco 287 Factor plaquetario 3, 124 Factor reumatoide 490, 502 Factor XII 66, 106 Factores ambientales de la enfermedad 112-121 Factores de crecimiento fibroblstico fijadores de heparina 38 Factores de crecimiento plaquetarios ateroma 132 cicatrizacin de heridas 72 secrecin por el endotelio 61 Factores de crecimiento adaptacin celular 20-2 1 receptores 49 secrecin por macrfagos 75 teraputicos 2 1 transformacin neoplsica 49-50 Fagocitosis clulas microgliales 398 neutrfilos 62 Falta de penetrancia 93 Faringitis bacteriana 203 Faringoamigdalitis diftrica 203 Frmacos erupciones liquenoides 462 fibrinolticos 146 hepatotxicos 257 reacciones adversas 120 vasculitis 137, 462 Frmacos citotxicos hepatotoxicidad 257 hipertensin portal 249 Frmacos ototxicos 21 1 Fase lutenica 369 Fatigabilidad 437 Feminizacin 3 14
Fenacetina hemlisis 289 nefropata por analgsicos 339 Fenilcetonuria diagnstico prenatal 85 herencia 95 Fenitona 272 Fenmeno de Raynaud 500 Feocromocitomas 3 11-312 hipertensin 136-137, 3 12 Feto hipoxia 382 sndrome de alcoholismo fetal 118, 4 19 teratgenos 82 Fibra diettica 48 Fibrilacin ventricular 148 Fibrina exudado inflamatorio agudo 58, 63 formacin a partir del fibringeno 66 productos de degradacin 66 Fibringeno exudado inflamatorio agudo 58 formacin del trombo 123-124 Fibrinlisis 123 Fibrinopptidos 66 Fibroadenoma juvenil 390 Fibroadenosis de la mama 388, 389-390 Fibroblastos cicatriz colgena 69-7 1 sensibilidad a cambios ambientales 11 Fibrocitos 7 1 Fibroelastosis endocrdica 151 Fibrognesis 72 Fibroides 374-375 Fibrolipomas 495 Fibroma 45 condromixoide 484 no osificante 484 ovrico 380 renal 341 Fibromatosis 47 1 orbitaria 447 palmar (contractura de Dupuytren) 47 1 Fibronectina cicatrizacin de heridas 72 metstasis tumorales 40-4 1 Fibrosarcoma 45 Fibrosis endomiocrdica 1 s1 hepatopatas 247 mamaria 389 menngea 409 muscular 43 3 Fibrosis intersticial enfermedad reumatoide 502 enfermedades autoinmunes no organoespecficas 180 inducida por frmacos 179 radiacin 179 Fibrosis masiva progresiva 178 Fibrosis qustica 95, 191-192 atrofia pancretica 270 cirrosis 265 frecuencia del gen 94 leo meconial 240 malabsorcin 227 prolapso rectal 240 tratamiento gentico 192 Fibrosis qustica mucosa 191 Fibrotecomas 380 Ficomicosis 4 13 Fiebre glandular ver Mononucleosis infecciosa Fiebre reumtica 49 1 aguda 158 diagnstico 158 endocarditis 158 fibrosis de vlvulas cardacas 152 miocarditis 150, 158 pancarditis 158 Fimosis 360 Fstula anal 238 enfermedad de Crohn 229 traqueoesofgica 239 vesicoumbilical 349 Fstula traqueoesofgica 239 Fstula vesicoumbilical 349 Fstulas enfermedad de Crohn 229 tumores malignos 206 Fisuras anales 238 Foco de Assman 80 Foco de Ghon 77-78
Focomelia 83 Foliculitis destructiva 455 profunda 473 superficial 456, 473 Folculos pilosos 473474 Formaldehdo (formol) 33 Fornculo del conducto auditivo 208 Fornculos 456, 473 diabetes 506-507 Fosfatasa cida 55 Fosfatasa alcalina 245 placentaria 354 Fosfatasa alcalina placentaria 354 Fosfolipasa A, inhibicin por esteroides 66 liberacin de cido araquidnico 65 Fosfolipasas 24-25 Fosfolpidos 25 Fotodermatitis 115 Fractura 113, 481483 cicatrizacin 48 1 falta de consolidacin 482483 femoral 477 nasal 204 patolgica 483 enfermedad de Paget 480 mieloma mltiple 295 osteogenesis imperfecta 487 osteoporosis 477, 483 tumores metastsicos seos 484 por compresin 477 Fractura del cuello del fmur 477 Fracturas vertebrales por compresin 477 Fragmentos de espinas 81 Friccin 151 Fusobacterium gingivitis ulcerosa necrotizante aguda 194 neumona por aspiracin 165 Gammapata monoclonal benigna 296 Gangliocitomas 427 Gangliogliomas 427 Ganglioneuroblastomas 3 16 Ganglios linfticos 272-284 cervicales 2 16-217 del crvix 81, 215 enfermedad reumatoide 502 paraarticos 39 peribronquiales 77-78 sarcoidosis 503 supraclaviculares 2 17, 224 tumores 274284 tumores metastsicos 2 17, 274 yugulares 217 Ganglios linfaticos cervicales 8 1, 2 1 5 Gangliosidosis 42 1 Gangrena de Fournier 360 diabetes 134, 507 vasculopata perifrica aterosclertica 134 Gardnerella vaginalis endocervicitis crnica 365 vaginitis 363 Garganta irritada 203 Gargolismo 42 1, 5 1 1 Gastrina 314 Gastritis 22 1-222 autoinmune (tipo A) 103 crnica y cncer del estmago 48 Gastritis por Helicobacter pylori 22 1, 222 Gastritis por reflujo 222 Gastrosquisis 239 Gen de la glutatin S transferasa M1 (GSTM1) 347 Gen de la poliposis adenomatosa del colon (PAC) 232, 233 ver tambien Poliposis adenomatosa familiar del colon Gen supresor tumoral APC 50 Gen supresor tumoral p53 50 cncer del pulmn 184 cncer gstrico 275 cncer vesical 347 virus del papiloma humano 109 Gen supresor tumoral Rb 50, 184 Genes de mantenimiento 10 Genes supresores tumorales (antioncogenes) &se:zia 50 cncer del colon 233 cncer del pulmn 184 p53 ver gen supresor tumoral p53
Rb 50, 184 y virus del papiloma 47 Gentica 84-85 ver tambin Citogentica Gentica molecular 85, 98-99 Giardia lamblia 225, 226 Ginecomastia 397 tumores de clulas de Leydig 357 Gingivitis 20 1-202 ulcerosa necrotizante aguda 194 Glndula pineal 3 14 tumores de clulas germinaks 428 Glndulas de Bartholino, quistes 362 Glndulas de Meibomio 439 Glndulas lagrimales 447448 Glndulas paratiroides 306-309 adenomas 307-308 atrofia 18 hiperplasia 13, 308 Glndulas salivales 197-199 tumoraciones cervicales 2 1 5 Glndulas sebceas adenoma 204 carcinomas 440 Glndulas sudorparas ecrinas 469 Glndulas suprarrenales 309-3 12 atrofia 19 hiperplasia suprarrenal congnita 315 metstasis 40 Glaucoma 443445 diabetes 507 Gliadina 227 Glioblastomas 425 Gliomas 45, 424427 anaplsicos 424 del nervio ptico 422, 447 Gliosis 398 astroctica 72, 398, 404 retiniana 442 Globo farngeo 219 Glbulos blancos (leucocitos) 29 1-295 enfermedades neoplsicas 292-296 leucocitosis 29 1 Glbulos rojos anemia 286-29 1 microcticos hipocromos 286 policitemia ver Policitemia Glomangiomas 141, 470 Glomerulonefritis 3 19, 323-335 cambios mnimos 332 con medias lunas 324, 327, 334335 crnica 335 hipertensin 136 manifestaciones clnicas 325-326 membranoproliferativa (mesangiocapilar, GNMP) 329-331, 333 proliferativa difusa aguda 326-327 proliferativa focal y segmentaria ver Enfermedad de Berger rpidamente progresiva 327 Glomerulonefritis con medias lunas 324, 327, 334335 Glomerulopatas 3 18, 323-335 diabetes mellitus 335 lupus eritematoso sistmico 333, 498 mecanismos inmunitarios 325 nomenclatura 324 ver tambin Glomerulonefritis; Glomerulosclerosis Glomrulos 3 17 componentes 323 enfermedades 323-335 hialinizacin 326, 507 respuesta a la lesin 323-324 Glomerulosclerosis diabtica 335, 507 focal 332-3 33 Glositis atrfica 286 dficit de vitamina B, 121 Glucagn 312 Glucagonomas 3 14 Glucoproteinosis 5 1 1 Glutatin peroxidasa 2425 Golpe de calor 114 Gomas 108 Gonadotropina corinica humana anlisis tumoral 56 coriocarcinoma ovrico 38 1 marcador tumoral 55 seminomas 354
Gonadotropina corinica humana (cont.) tumores de clulas germinales trofoblsticas 356357 tumores testiculares 357 Gonococos artritis infecciosa 493 conjuntivitis 439 endocervicitis crnica 365 endometritis 370 infeccin vaginal 363 orquiepididimitis 350 prostatitis 358 uretritis 360 Gonorrea 238 Gota 491492 cristales de urato 75-76, 81, 491492 tendencia familiar 97 Gota por cristales de pirofosfato clcico (seudogota) 49 1, 492 Granuloma 75-8 1 de colesterol 209 enfermedad de Crohn 228 eosinfilo 296, 468 espermtico 35 1 Mycobacterium marinum (piscifactoria; piscinas) 81 periapical 20 1 pigeno 470 oral (pulis del embarazo) 196 pulmonar 180 purulento 109 reumatoide intrapulmonar 502 sarcoideo ver Sarcoidosis tuberculoso (tubrculos) 76-77 Granuloma de la piscifactoria 81 Granuloma de las piscinas 81 Granuloma inguinal 360, 362 Granulomas de polvos de talco 81 Granulomatosis de Wegener 138 afeccin renal 334 C-ANCA 139 lesiones nasales 205 vasculitis pulmonar 161 Grnulos de azufre 376 Grasas dietticas absorcin alterada 227 carcinognesis 48 metabolismo 242 Grays (Gy) 115 Gubernaculum 350
Haemophilus ducreyi 360, 362 Halotano hepatitis crnica 256 hepatotoxicidad 257 Hamartoma 46 bronquial 186 del iris 422 drmico 470 mamario 390 pulmonar 186 retiniano 422 Helmintos 1 10-1 12 hepatopata 253 intestinales 225 pulmonares 1 12 Hemangioblastoma familiar del sistema nervioso central 342, 423 Hemangioendotelioma 141 Hemangioma 141 capilar 446, 470 cavernoso 446, 470 cerebral 400 esclerosante 47 1 heptico 263 nasal 206 orbitario 446 Hemangiopericitoma 141 orbitario 446 Hemartrosis 122 Hematemesis 22 1 Hematocele de la tnica vaginal 352 Hematologa 4, 5 Hematomas 122 cerebrales 403, 404, 406 subdurales 406 traumatismo del parto 421 Hematuria 3 19 enfermedad mesangial IgA (de Berger) 331 lesin glomerular 325 Hemianopsia bitemporal 299 Hemocromatosis 119, 247, 257-258 Hemodilisis 480
Hemofilia A 96 Hemofilia B 96 Hemlisis 288-29 1 esplnica 29 1 microangioptica 29 1, 297 Hemopericardio 122, 148 aneurisma artico disecante 134 Hemoperitoneo 122 Hemopoyesis extramedular 288 heptica 264 Hemoptisis bronquiectasias 167 cncer del pulmn 183 Hemorragia 122 antes del parto 385 cerebral petequial 405 cogulo 443 en llama 443 extradural 406 P nt racereb ral hipertensin 136 malformaciones vasculares 141 sndrome de dificultad respiratoria neonatal 190 intracraneal 400, 403404 subaracnoidea 40 1, 404-405 hidrocefalia 404, 405, 407 traumtica 406 subdural 406 Hemorragia intermens trua1 365 Hemorragias nasales (epstaxis) 205 Hemorroides 140, 238, 248 Hemosiderina 258 endometriosis 37 1 macrfagos alveolares 160 Hemosiderosis (hemocromatosis secundaria) 119, 247, 258 Hemotrax 122, 187 Mepar lobatum 253 Hepatitis 249-253 activa crnica 104, 254-255 aguda 242 alcohlica aguda 257 crnica 242, 254-256 crnica asociada a frmacos 256 crnica autoinmune (lupoide) 256 crnica lobulillar 255 crnica persistente 255 de clulas gigantes 264 fiebre amarilla 253 neonatal 259, 264-265 por citomegalovirus 253 por virus de Epstein-Barr 253 TORCH 265 Hepatitis A 250 Hepatitis B 250-251 antigenemia 139 antgeno circulante atrapado 325 cuerpos de inclusin 110 hepatitis crnica 255 hepatocitos en vidrio esmerilado 255 infeccin persistente 109 neoplasia 46, 47 Hepatitis C 251-252 hepatitis crnica 255 Hepatitis D 251 Hepatitis de clulas gigantes 264 Hepatitis E 252 Hepatoblastoma 265 Hepatocitos 242 en vidrio esmerilado 255 necrosis 247 regeneracin 247 transformacin en clulas gigantes 264 transformacin grasa 28 Hepatoesplenomegalia leucemia mieloide crnica 294 mielofibrosis 295 Herbicidas 1 19 Herencia autosmica dominante 9 1, 92-93 Herencia autosmica recesiva 9 1, 93-95 Herencia mitocondrial 97 Herencia recesiva ligada a X 91, 95-97 Herencia recesiva ligada al sexo 91, 95-97 Heridas de la cabeza 405-407 sordera 21 1 Heridas incisas 113 Heridas punzantes 1 13 Hernia de hiato 220 Herniacin cerebral 398-399 disco intervertebral 495
hernia de hiato 220 necrosis de la pared intestinal 235 Herniacin de la amgdala cerebelosa 398-399 Herniacin de la circunvolucin del cngulo 399 Hemiacin dienceflica 399 Hemiacin transtentorial 398 Herona adiccin 118 nefropata membranosa 328 ver tambin Drogadiccin Herpes genital 360 latente 109 Herpes gestacional 382 eosinfilos 460 Herpes labial 109, 193 Herpes zoster 109, 430 del trigmino 193 ver tambin Infeccin por Herpes zoster Heterocigotos 9 1 Heteroplasmia 97 Heterotopa 420 cerebral 447 Hialina 17 Wialina de Mallory 10 Hibridacin in situ 110 Hidtides de Morgagni 351 H idatidosis (Echinococcus granulosus) hepatopata 253 sistema nervioso central 4 13 Hidroacantoma simple 469 Hidroadenoma de clulas claras 469 papilar 363 Hidroanencefalia 42 1 Hidrocarburos policclicos 47 Hidrocefalia 407408 hemorragia subaracnoidea 404, 405, 407 quistes coloides 428 Hidrocele de la tnica vaginal 351-352 Hidrocortisona 309 Hidronefrosis 344 hiperplasia prosttica benigna 358 vlvulas uretrales posteriores 349 Hdrops fetal 289 Midroslpinx 376 Hidroxiapatita 49 1 5-Hidroxitriptamina (5-HT) sndrome carcinoide 154 tumores neuroendocrinos 233-235 Hierro depsito (hemocromatosis) 1 19, 247, 25 7-258 generacin de radicales libres 25 toxicidad 119 ver tambin Hemosiderina Hgado absceso 253 adenoma 263 amiloidosis 264, 5 1O angiosarcoma 264 biopsia 245 cncer ver Carcinoma hepatocelular clulas ver Hepatocitos cirrosis ver Cirrosis colestasis 246 desintoxicacin 242 diabetes mellitus 264 duelas (Clonorchis sinensis) 25 3 enfermedad de clulas falciformes 290 enfermedades 242-265 destructiva crnica 254 encefalopata 4 18 infantiles 264-265 metablica 257-259 txica 256-257 enfermedades de depsito 247 funcin de almacenamiento 247 funciones 242 glucogenosis 247 hemangioma 263 hepatitis ver Hepatitis infarto 248 infeccin bacteriana 253 infeccin por protozoos 11 1 infestacin helmntica 1 12 insuficiencia aguda 243 crnica 260 encefalopata 4 18 intoxicacin por paracetamol 29, 32, 242, 257 intoxicacin por paraquat 28, 119
investigacin 245 metstasis 39, 263 necrosis 247 necrosis gomosa 30-3 1 nuez moscada (congestin venosa pasiva crnica) 143, 248 paludismo 25 3 patologa multisistmica 264 sfilis 108 sntesis de la bilis 242 transformacin grasa 28, 242, 257 trasplante 264 tumores 263-264 vasculopatas 248-265 Hgado de nuez moscada 143, 248 Hgado graso 28, 245, 257 Higroma qustico 141 Hiperbilirrubinemia cirrosis biliar primaria 26 1 conjugada 244 no conjugada 244 ver tambin Bilirrubina Hipercalcemia 307-308 clculos renales 345 cncer del pulmn 42, 184 hiperparatiroidismo primario 480 mieloma mltiple 295 nefrocalcinosis 339 tumores seos metastsicos 484 Hipercalciuria 345 Hipercapnia 160 bronquitis crnica 172 Hipercolesterolemia diabetes mellitus 131 familiar 93, 512 Hipercromatismo nuclear 35 Hiperemesis del embarazo 38 1 Hiperesplenismo ver Esplenomegalia Hiperglucemia 505 Hiperlipidemias 5 1 1-512 aterosclerosis 131 familiar combinada 5 12 sndrome nefrtico 3 19 Hiperoxaluria 345, 49 1 H iperparat iroidismo destruccin sea 477, 480 osteodistrofia renal 480 primario 307 secundario 308 insuficiencia renal crnica 3 19 Hiperplasia 12- 1 5 cltoris 315 de clulas estimulantes del tiroides 302 de la corteza suprarrenal 309 endocervical microglandular 365 endometrial 13, 15, 48, 372 enfermedad reumatoide folicular 502 ganglios linfaticos 272 linfoide reactiva 2 16 amigdalitis 203 mama 389 nodular 15 nodular sebcea 204 paratiroidea 13, 308 preneoplsica 48 prosttica benigna 358-359 regresin 15 sebcea 469 seudocarcinomatosa 457 suprarrenal congnita 3 15 tmica 284 tiroidea 301 Hiperpotasemia 3 19 Hiperqueratosis 449 Hipertensin 134-137 acelerada 135, 136 aneurisma artico disecante 133 ateroma 131 benigna 135 isquemia retiniana 442 nefrosclerosis 32 1 cerebral 136, 404 encefalopata 405 feocromocitoma 136-137, 3 12 gestacional 382 lesin vascular 404 maligna 136 efectos renales 321 microinfartos renales 322 necrosis fibrinoide 32 1 nefropata 136, 320, 321 portal 248-249 primaria (esencial) 135
pulmonar ver Hipertensin pulmonar secundaria 135, 136-137 tendencia familiar 97 Hipertensin arterial pulmonar 137 Hipertensin capilar pulmonar 137 Hipertensin intracraneal 398-399 hematoma subdural 406 Hipertensin pulmonar 160 bronquitis crnica 172 insuficiencia respiratoria 159 Hipertermia 114 Hipertiroidismo 301, 302-303 transitorio 3 15 Hipertrigliceridemia familiar 5 12 Hipertrofia 12-15 fibras musculares 432 msculo cardaco 13 pared intestinal 13 regresin 15 ventricular izquierda 13, 136 Hipertrofia ventricular derecha 159 Hiperuricemia 49 1492 clculos renales 345 nefropata por uratos 339 Hiperviscosidad mieloma mltiple 295 sndrome 281, 296 Hipoacusia ver Sordera Hipoalbuminemia 3 19 Hipocalcemia 307-309 hiperparatiroidismo secundario 480 Hipoclorhidria 222 Hipoesplenismo 284-285 Hipfisis 298-300 ablacin quirrgica 19 Hipoglucemia alteracin de la produccin de energa mitocondrial 24 lesin cerebral 401 Hipoparatiroidismo 308-309 Hipoplasia 19 del desarrollo 19, 82 mdula sea 291 pulmonar 189 Hipoproteinemia 122 Hipospadias 360 Hipotlamo hormonas 298-299 panhipopituitarismo 3O 0 Hipotensin lesin por calor 114 necrosis tubular aguda 320 ortosttica idioptica (sndrome de Shy-Drager) 4 18 Hipotermia 1 15 maligna 437 Hiptesis de la proliferacin clonal 132 Hiptesis trombognica 132 Hipotiroidismo (mixedema) 303-304 hipotermia 1 15 infantil 315 Hipoxemia 159 sndrome de dificultad respiratoria aguda 173 Hipoxia 159 alteracin de la produccin de energa mitocondrial 24 enfisema 170 fetal 382 lesin cerebral 401, 405 lesin cerebral perinatal 420 policitemia 29 1 sensibilidad celular 32 Hirsutismo 3 14 Histamina 65 Histiocitoma fibroso 447 fibroso maligno 471, 495 Histiocitoma cutneo 47047 1 Histiocitosis 296 histiocitosis X ver Histiocitosis de clulas de Langerhans Histocitosis de clulas de Langerhans (histiocitosis X) 296, 468 orbitaria 447 Histopatologa 4,6,7 Histoplasmosis linfadenopata 274 pulmonar 165, 166 reacciones tisulares 109 Historia clnica 1 Holoprosencefalia 420 Homocigotos 9 1
~
Hormona adrenocorticotropa (ACTH) adenohipfisis 298 adenomas productores de ACTH 299 clulas de los islotes 3 14 hiperplasia corticosuprarrenal 309 secrecin ectpica 184, 3 1O sndrome de Cushing 3 1O Hormona antidiurtica (ADH; vasopresina) defecto de produccin 300 neurohipfisis 298 secrecin inadecuada 184, 300 shock 129 Hormona estimulante del tiroides 300 Hormona folculo-estimulante 3 14 infertilidad 358 Hormona liberadora de gonadotropina 3 14 endometriosis 37 1 leiomiomas uterinos 375 Hormona liberadora de hormona luteinizante 360 Hormona luteinizante 3 14 sndrome del ovario poliqustico 377 Hormona tiroidea (HT) adenohipfisis 298 dficit ver Hipotiroidismo exceso ver Hipertiroidismo Hormonas crecimiento tumoral 4748 marcadores tumorales 5 5 secrecin 298 secrecin ectpica 42 Hormonas glucocorticoides 309 Hormonas mineralocorticoides 309 Hueso 476 cicatrizacin 72 displasia fibrosa 447 dolor carcinoma metastsico 484 enfermedad de Osgood-Schlatter 487488 enfermedad de Paget 480 mieloma 485 efectos de la irradiacin 117 enfermedad infantiles 487488 lupus eritematoso sistmico 498 enfermedad de clulas falciformes 290 enfermedad metablica 477480 fracturas ver Fracturas infeccin ver Osteomielitis metstasis 40, 483, 484 cncer de la prstata 360 necrosis ver Necrosis avascular sea quistes 487 remodelacin 476 traumatismos 1 13 tumor de clulas gigantes (osteoclastoma) 484, 487 tumores 48 3487 fracturas patolgicas 483 metales radiactivos 47 orbitarios 447 Ictericia 243-244 mdica 246 neonatal 264-265 obstructiva (colesttica) 244, 246, 268 quirrgica 246 Ictiosis ligada a X 96 Ictus 401 pacientes jvenes 402 Iletis regional ver Enfermedad de Crohn leo 238 leo rneconial 240 Imptigo 456 ndice de Reid 172 ndice mittico 42 ndice nc1eo:citoplasma aumentado 35 Indometacina gastritis aguda 221 inhibicin de la va de la ciclooxigenasa 66 Industria del caucho 46, 47 cncer de la vejiga 347 Infarto 127-128 cerebral 40 1403 hemorrgico (venoso) 128 heptico 248 infartos biliares 26 1 intestino delgado 235 lacunar 40 1 nefropata 128, 320, 322 pulmonar 161 rojo (de Zahn) 248 tronco del encfalo 401
Infarto de miocardio 1, 2, 144149 alopurinol25 Infarto venoso 128 torsin testicular 35 1 Infartos del tronco del encfalo 401 Infeccin aparato respiratorio 16 1-167 bacteriana ver Infecciones bacterianas diseminacin 105 mecanismos de defensa 105 oportunistas 166-167, 4 12 4 13 por hongos ver Micosis quemaduras 114 sistema nervioso central 4084 13 transplacentaria 382 vira1 ver Infecciones virales y curacin de las heridas 71-72 y enfermedad 105 Infeccin bacteriana 106-108 artritis 493 boca 194 bronquios-bronquiolos 162 cutnea 456 diabetes mellitus 335, 506-507 encefalitis 4 1O glndulas lagrimales 447 heptica 253 hipoesplenismo 284-285 inflamacin granulomatosa 107 intestinal 225-226 linfadenitis aguda 272-273 mastitis 387 meningitis 408409 mielitis 410 osteomielitis 483 pericarditis 151 pielonefritis aguda 337 pigena 107 testicular 350 tracto urinario inferior 343 Infeccin de las vas respiratorias altas 212-213 Infeccin del tracto urinario ascendente 337 defectos del tubo neural 420 embarazo 382 Infeccin estreptoccica amigdalitis 203 artritis infecciosa 493 cutnea 456 faringitis 203 fiebre reumtica 158 glomerulonefritis proliferativa difusa aguda 326 mastitis 387 meningitis aguda purulenta 408 paquimeningitis 409 quemaduras 1 14 Infeccin nosocomial ver Infeccin yatrgena Infeccin por Brucella aborto espontneo 382 linfadenopata 274 Infeccin por Campylobacter jejuni artritis reactiva 493 intestinal 225 Infeccin por Cryptosporidium parvum 225, 226 Infeccin por Haemophilus artritis infecciosa 493 conjuntivitis 439 epiglotitis aguda 63 infeccin por VIH 101 pleuresa 189 Infeccin por Haemophilus influenzae epiglotitis aguda 2 13 meningitis purulenta aguda 408 neumona adquirida en la comunidad 164 Infeccin por Leishmania 457 visceral 253 Infeccin por Leptospira (enfermedad de Weil) 253 Infeccin por Naegleria 4 13 Infeccin por Pseudomonas aeruginosa fibrosis qustica 191 neumona adquirida en el hospital 164 pleuresa 189 quemaduras 1 14 Infeccin por Salmonella 225, 226 artritis reactiva 493 osteomielitis 483 VIH 101 Infeccin por Salmonella typhi 225 Infeccin por Toxoplasma aborto espontneo 382
abscesos cerebrales 4 1O coroiditis 44 1 enfermedades de la retina 442 linfadenitis 2 16 linfadenopata 273 SIDA 111, 412 sistema nervioso central 41 2, 4 13 sordera 21 1 Infeccin por Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas) acalasia 219 miocarditis 150 8 sistema nervioso central 41 3 Infeccin por Yersinia enterocolitica artritis reactiva 493 intestinal 225 linfadenopata 274 respuesta granulomatosa 107 Infeccin por chlamydias endometritis 370 orquiepididimitis 350 prostatitis 358 salpingitis 376 Infeccin por dermatofitos cutnea 455 reacciones tisulares 109 Infeccin vulvar 362 por papovavirus cuerpos de inclusin 1 10 leucoencefalopata multifocal progresiva 4 12, 414 Infeccin por virus del herpes zoster encefalitis 41 2 infeccin del sistema nervioso central 41 1 latente 109, 410 oral 193 varicela-zoster ver Varicela Infeccin por virus del papiloma humano cncer del crvix 365-366, 368 condiloma acuminado 238, 360 genes de supresin tumoral 47 hibridacin in situ 110 infeccin por VIH 101, 102 lesiones vulvares 362 neoplasia 47 papilomas larngeos 2 14 proliferacin celular 109 vaginitis 363 verrugas virales ver Verrugas virales Infeccin vaginal por mycoplasma 363 Infecciones amebianas abscesos cerebrales 4 1O colitis 226 conducto anal 238 hepatopata 253 Infecciones estafiloccicas diabetes 506 piel 456 vaginal 363 Infecciones micobacterianas cutneas 457 oportunistas 167 respuesta inflamatoria granulomatosa 75, 107 sistema nervioso central 4 12 Infecciones por Shigella 225 Infecciones por hongos 109 abscesos cerebrales 4 1O candidiasis ver Candidiasis cutneas 455 esofgicas 2 19 inflamacin orbitaria 446 orales 193 otitis externa 208 pulmones 165 reacciones granulomatosas macrofgicas 76 sistema nervioso central 4 1 2 413 subcutneas 456 vulvares 361-362 Infecciones por parsitos 1 10-1 12 malabsorcin 227 sistema nervioso central 41 3 Infecciones por protozoos 1 10-1 11 hepatopata 253 intestinales 225 sistema nervioso central 1 1 1, 41 3 Infecciones torcicas recurrentes 191 Infecciones virales 109-11O bronquios-bronquiolos 162 cutneas 453455 diabetes mellitus 505, 506-507 diagnstico histolgico 1 1O encefalitis-mielitis 4 1O
Infecciones virales (cont.) hepatitis 250-253 intestinales 225 latentes 109 meningitis linfocticas 409 necrosis celular 109 neumonitis intersticial 165 orales 193 orquitis 350 pericarditis 151 persistentes 109-11O sistema nervioso central 4 1 0 412 tiroiditis 302 vulvares 361-362 Infecciones yatrognicas (nosocomiales) lesiones cutneas 462 neumona 164- 165 neumotrax 188 Infertilidad femenina salpingitis 376 sndrome del ovario poliqustico 377 masculina 358 Infestacin por gusanos 110 malabsorcin 227 Inflamacin aguda (reaccin inflamatoria aguda) ver Inflamacin aguda crnica 57, 72-81 granulomatosa 75-8 1 Inflamacin aguda 57-72 activacin endotelial 60-6 1 cambios vasculares 58 efectos clnicos 58 macrfagos 63 mediadores 58, 59 mediadores qumicos 65-66 neutrfilos 59-62 permeabilidad vascular 67 reacciones celulares 59 reparacin fibrosa (cicatriz colgena) 68, 69-72 resolucin 68-69 tratamiento farmacolgico 66 Inflamacin-absceso periapical 200-20 1 Inhalacin de humos 113 Inhibidores de la proteasa 170 Inmunocomplejos endocarditis 155 glomerulonefritis membranoproliferativa 329, 330 glomerulonefritis proliferativa difusa aguda 326 glomerulopatas 325 lupus eritematoso sistmico 497, 498 nefropata membranosa 327-329 ver tambin Hipersensibilidad: tipo 111 Inmunodeficiencia 100-102 Inmunoglubilinas exudado inflamatorio agudo 58, 59 mieloma 485 neoplasias de clulas plasmticas 295 Inmunohistoqumica diagnstico tumoral 56 infecciones virales 1 1O linfoma 283 Inmunopatologa 4, 7 Inmunosupresin candidiasis oral 193 estomatitis herptica 193 infecciones parasitarias 11 1 infecciones virales 1 1O micosis del sistema nervioso central 4 12-41 3 neumonas oportunistas 166 tuberculosis 77 Insecticidas 1 19 Insuficiencia cardaca 142-144 Insuficiencia cardaca congestiva 143-144 Insuficiencia cardaca derecha ver Cor pulmonale Insuficiencia corticosuprarrenal 3 1 1 Insuficiencia renal ver Insuficiencia renal aguda; Insuficiencia renal crnica Insuficiencia renal 322-323 Insuficiencia renal aguda 3 19 uratos 492 Insuficiencia renal crnica amiloidosis 336 anemia 21 diabetes 507 eritropoyetina recombinante 2 1 hiperplasia de la glndula paratiroides 308 hipertensin 136
hipocalcemia 309 osteomalacia 479 Insuficiencia renal terminal 320, 326, 335 Insuficiencia respiratoria 159-160 tipo 1 ver Hipoxia tipo 11 ver Hipercapnia Insuficiencia ventricular izquierda 142-143 clulas de insuficiencia cardaca 160 crnica resistente al tratamiento 149 estenosis-insuficiencia mitral 152-153 hipertensin 136 tras infarto de miocardio 148 Insulina 312 Insulinomas 3 13-3 14 Interfern 48 Interleuquina- 1 adherencia de neutrfilos 6 1 bloqueo de receptores 62 cicatrizacin de heridas 72 efectos sistmicos 42 gota 492 inflamacin aguda 66 secrecin por macrfagos 75 Interleuquina-5 170 Interleuquina-8 66 Intestino ver Colon Intestino duplicaciones 239 enfermedad vascular 235-236 enfermedades 225-226 invaginacin 240 metaplasia 222 seudoobstruccin 236 tumores 230-235 Intoxicacin acuosa 300 Intoxicacin por metales 118 Intoxicacin por monxido de carbono 119, 418 Intoxicacin por plomo 118 anemia sideroblstica 288 neuropatas perifricas 430 Intususcepcin 235, 240 Involucin 12, 15 embrionaria fallida 82 fisiolgica 18 Iridociclitis 440 Iritis 440, 441 Irradiacin corporal total 116 Islotes de Langerhans 3 12 Isoniazida anemia sideroblstica 288 hepatitis crnica 256 hepatotoxicidad 257 neuropatas perifricas 430 Isquemia atrofia 19, 128 cerebral, diabetes 507 colon 235-236 lesin cerebral 401 miocrdica 144 oclusin vascular lenta 128 pared intestinal 235-236 renal 321 respuesta vascular 23-24 retiniana 442 y reparacin celular 7 1 Kernicterus 265 Klebsiella neumona adquirida en el hospital 164 neumona adquirida en la comunidad 164 neumona lobar 163 pleuresa 189 Kuru 110 Kwashiorkor 120 Labio leporino 97, 193 Lactancia 387 Lactobacillus acidophilus 363 Lagunas hipertensivas 136 Laminina 40 Laringe 2 12-217 carcinoma 2 14-2 15 Laringitis 2 13 Lavado broncoalveolar 187 Leiomioma 45 aborto espontneo 382 cervical 365 cutneo 472 del intestino delgado 230 del miometrio 374-375 esofgico 220 estmago 223
Leiomiosarcoma 45 del estmago 225 del intestino delgado 230 paratesticular 35 1 uterino 375 Leishmaniasis visceral 253 Lentigo maligno 466 Lepra 81, 457 Leptomeningitis 408409 Lesin alveolar difusa 173, 174 Lesin axonal 405 Lesin celular subletal 26-28 Lesin elctrica 1 17 Lesin por sobrecarga 113, 488, 494 Lesiones a saltos 228 Lesiones de los nervios craneales 504 Lesiones debidas a la deceleracin 405 Lesiones deportivas 113, 494, 495 Lesiones expansivas 504 Lesiones fibroseas orbitarias 447 Lesiones numulares 186 Lesiones por contragolpe 405 Lesiones por deceleracin 1 13, 405 Lesiones por explosin 113 sordera 21 1 Lesiones por jet 151 Lesiones premalignas 48 Lesiones tendinosas 1 13, 494 Leucemia 45, 292-295 afeccin heptica 263 aguda linfoblstica 292-293 aguda no linfoblstica 293-294 crnica linfoctica 294 crnica mieloide (granuloctica) 52, 294-295 de clulas peludas 48, 294 Leucemia-linfoma de clulas T del adulto 282-283 Leucocitosis 29 1 Leucodistrofia 42 1 clulas globoides 42 1 desmielinizacin 4 14 metacrmica 42 1 neuropata perifrica 43 1 Leucoencefalitis hemorrgica aguda 405 Leucoencefalopata multifocal progresiva 4 12, 414 Leucoma 440 Leucomalacia periventricular 42 1 Leucotrienos asma 170 inflamacin aguda 65, 66 Ligamentos, rotura 494 Linfadenitis aguda 272-273 sfilis 107 Linfadenopata angioinmunoblst ica 2 82 dermatoptica 272 enfermedad de Crohn 273 generalizada persistente 1O 1, 274 hiliar bilateral 503 infeccin por VIH 274 leucemia linfoctica crnica 294 reactiva 272 Linfangiomas orbitarios 446 Linfangitis carcinomatosa 186 Linfticos diseminacin de la infeccin 105 exudado inflamatorio agudo 59 infeccin por protozoos 11 1 infestacin helmntica 1 12 invasin tumoral 39 melanoma maligno 468 pulmonares 186 Linfocitosis 29 1 Linfocitos citotxicos 53 diferenciacin 278 eritema multiforme 460 inflamacin crnica 74 liquen plano 460 ver tambin clulas B; clulas T Linfogranuloma venreo 360, 362 linfadenopata 274 Linfoma 45, 274-284 afeccin heptica 263 amgdalas 203 biopsia 283 clasificacin 278 clasificacin de Kiel 278 enfermedad autoinmune crnica 48 enfermedad de Hodgkin 46, 274-277 etiologa 284
extraganglionar (MALT) 283 gstrico 225 glndula lagrimal 448 graduacin 278 investigacin 283 maligno 2 17 mama 397 nasofaringe 206 no hodgkiniano 274-284 orbitario 446447 sistema nervioso central 427 supervivencia-pronstioo 283 testculos 357 timo 284 tiroides 48 zona T 282 Linfoma de Burkitt 46, 282 orbitario 446 Linfoma de clulas B 279-282 centroblstico 28 1 difuso 279-280, 281 enfermedad celiaca 227 folicular 52, 279, 28 1 inmunoblstico 28 1 infeccin por VIH 102 intestino delgado 230 linfoblstico 282 linfoctico de clulas pequeas 28 1 linfoplasmacitoide 28 1 Linfoma de clulas T 282-283 anaplsico de clulas grandes 283 cerebri forme 2 82 cutneo 472 de alto grado 282-283 de bajo grado 282 inmunoblstico 28 3 linfoblstic0 2 83 linfoctico 282 pleomrfico (leucemia-linfoma de clulas del adulto) 282-283 Linfomas no hodgkinianos 274-284 amgdalas 203 Linfopenia 29 1 lupus eritematoso sistmico 498 Lpidos hiptesis de la insudacin 132 peroxidacin de las membranas celulares placas 129- 130 Lipfagos 387 Lipofuchinosis ceroide 42 1 Lipofuscina (pigmento de desgaste) 16, 17 melanosis coli 237 Lipofuscinosis ceroide 42 1 Lipomas 45 cordn espermtico 35 1 intestino delgado 230 intramuscular 495 subcutneo 495 Lipopolisacrido de la pared celular bacteria 106 Lipoprotenas de alta densidad 131 Lipoprotenas de baja densidad 130, 131 Liposarcomas 45, 495 Liquen escleroso pene 360 vulva 361 Liquen plano 452 linfocitos 460 oral 195, 196 vulva 36 1 Liquen simple crnico 361 Lquido cefalorraqudeo (LCR) esclerosis mltiple 4 14 hidrocefalia 407408 meningitis crnica-granulomatosa D l meningitis linfoctica 409 meningitis purulenta aguda 408 Listeria monocytogenes aborto espontneo 382 encefalitis-mielitis 4 1O meningitis purulenta aguda 408, 409 Litio 304 LSD 118 Lunares ver Nevos melanocticos Lupus eritematoso ver Lupus eritematoso sistmico Lupus eritematoso sistmico 496-499 aborto espontneo 382 afeccin orgnica 104 anomalas hematolgicas 498 antgenos circulantes atrapados 325 artritis 491, 498 autoanticuerpos 104
1
autoinmunidad 104 criterios diagnsticos 496 discoide 195, 497 enfermedad glomerular 333, 498 epilepsia 498 erupciones cutneas 497 estudio inmunolgico 499 inmunopatologa 7 lesiones orales 195, 498 nefropata 333, 498 nefropata membranosa 328 sntomas musculosquelticos 498 trastornos neurolgicos 498 vasculitis 137, 497 vasculitis linfoctica 140 vegetaciones de las vlvulas cardacas (endocarditis de Liebman-Sacks) 152 Lupus pernio 504 Lupus vulgar 45 7 Macrfagos clulas de insuficiencia cardaca 160 exudado inflamatorio agudo 58 formacin de ateroma (clulas espumosas) 129, 130 formacin de granulomas 75 formacin de tubrculos 76-77 inflamacin aguda 63 inflamacin crnica 74-75 papel secretor 75 policariones 77 sndrome del shock endotxico 106 Macroglobulinemia de Waldenstrom 28 1, 296 Maculopata diabtica 507 Madurella 456 Malabsorcin osteomalacia 479 postinfecciosa 228 sndromes 226-228 Malacoplaquia 358 Malaria ver Paludismo Malformacin de Arnold-Chiari de tipo 11 420 Malformaciones arteriovenosas 141 hemorragia intracraneal 400 ictus 401 Malformaciones vasculares 141- 142 Malrotacin intestinal 239 Mama absceso 387 cncer 39 1-397 diagnstico 396 diseminacin 395 estadiaje 43, 395 estrgenos 4748 factores de riesgo 395-396 familiar 396 grasas dietticas 48 intraductal 39 1-392 invasivo 37, 39 3-394 lobulillar 392 masculino 397 medular 394 mucoide (coloide) 394 pronstico 395 tubular 394 enfermedades 387-397 hiperplasia epitelial preneoplsica 48 quistes 388-389 transformacin fibroqustica 388-389 tumores 390-397 Manchas color vino de Oporto 470 Manchas ((caf con leche)) 422 Mandbula 2 15 Marasmo 120 Marcadores tumorales 55 Masa apendicular 238 Masa diverticular 236 Masa tuboovrica 376 Masculinizacin 3 14 Mastitis 387 periductal (ectasia ductal) 388 Mastocitoma solitario 46 1 Mastocitos asma 170 urticaria 461 Mastoiditis aguda 209 Mediastinitis 2 19 Mediastino lesiones 187 tumores 284 Medicina de laboratorio 4-8 anlisis del cariotipo 90 autoanticuerpos diagnsticos 104
cirrosis biliar primaria 262 enfermedades pulmonares 187 hepatitis crnica 255 hepatopatas 245 inflamacin aguda 67 neuroblastoma 3 16 pancreatitis 269 vasculitis por hipersensibilidad 139 Mdula de bamb 493 Mdula espinal atrofia del msculo esqueltico 19 dficit de vitamina B,, 287, 418 degeneracin sea combinada subaguda 121 traumatismos 406407 tumores metastsicos 423 Mdula sea clulas madre, clonas anormales 287-288 efectos de la irradiacin 117 embolismo 127 hipoplasia 29 1 infiltracin 288, 292 leucemia aguda 293 leucemia linfoctica crnica 294 leucemia mieloide crnica 294 mieloma mltiple 295, 296 supresin 21 trasplante 297 tratamiento con eritropoyetina recombinante 21 tumores 47 Mdula suprarrenal 309 neuroblastoma 3 16 tumores 3 1 1-312 Meduloblastoma 427 Megacolon txico agudo 230 Megaesfago 2 19 Megaurter 344 hiperplasia prosttica benigna 358 Melanoma lentigo maligno 467 Melanoma maligno 45, 466468 epidemiologa 53 nasal 206 ocular 44 1 palpebral 440 radiacin ultravioleta 1 15, 466-467 vulvar 363 Melanoma maligno de extensin superficial 467468 Melanoma maligno lentiginoso acral 467468 Melanosis coli 237 Melfaln 179 Membrana basa1 glomerular 3 17, 323-324 cambios estructurales 325 enfermedad anti-MBG 325 Membrana hialina 173, 174 Meninges, fibrosis 409 Meningioma 423424 orbitario 447 Meningitis 408409 absceso cerebral 4 1O criptoccica 4 12 crnica 409, 504 granulomatosa 409 hidrocefalia 407 linfoctica 409 SIDA 412 purulenta 63 purulenta aguda 408409 sordera 21 1 tuberculosa 409, 4 13 Meningocele 420 Meningomielocele 420 Menisco, desgarros 494 Menstruacin retrgrada 37 1 Mercurio intoxicacin 1 18 neuropatas perifricas 430 Merln 422 Mesangio 323-324 Mesotelioma maligno peritoneal 239 pleural 179, 189 Metabolismo hidrocarbonado 242 Metabolismo lipdico 242 Metabolismo proteico 242 Metabolitos reactivos de oxgeno 24-25 Metaloproteinasas 4 1, 72 Metaplasia 12, 19-20 apocrina 388 endometrial 369 epitelio peritoneal 37 1 intestinal 222
Metaplasia escamosa 20 bronquitis crnica 172 clculos renales 345 epitelio corneal 440 nasofaringe 206 Metaplasia sea 20 Metstasis 37 cerebrales 40 fenmenos celulares 4 0 4 1 hematgenas 39 hepticas 39, 263 melanoma maligno 468 orbitarias 441, 447 patrones (huellas especficas) 4 1 pulmonares 40 sistema nervioso central 423 suprarrenales 40 vas 39-41 Metildopa hepatitis crnica 256 hepatotoxicidad 257 Metotrexato fibrosis intersticial 179 hepatotoxicidad 257 Mialgia 432 lupus eritematoso sistmico 498 Miastenia grave 437 autoinmunidad 103 Micosis fungoide 282, 472 Microabscesos de Monro 453 Microadenomas 300 Microaneurismas retinianos 442 Microatelectasia 160 Microbiologa 4 Microcefalia 420 Microfilariasis 180 Microgla 398 Microscopa electrnica 56 Microsporum 45 5 intestinal 225 Mielitis 410 Mielocele 420 Mielofibrosis 295 Mieloma 485 afeccin tubular renal 339 mltiple 295, 485 Mielomatosis mltiple 485 Mielomeningocele 83 Mielopata vacuolar 4 12 Miocardiopatas 149-150 dilatada (congestiva) 150 distrofia muscblar de Duchenne 434 hipertrfica 150 infantiles 157 restrictiva 151 Miocardio atrofia parda 17 isquemia 144 Miocarditis 150, 158 Miocarditis de clulas gigantes 150 Miocarditis tifoidea 150 Mioglobina 56 Miometrio 374-375 hiperplasia-hipertrofia, embarazo 13 involucin post partum 18 Miopata 432 atrofia de fibras de tipo 2 435 carcinomatosa 435 congnita 433 endocrina 435 inflamatoria 43 5 mitocondrial 435 proximal, cncer del pulmn 184 relacionada con tumores 42 secundaria 435 Miositis, cuerpos de inclusin 435 Miotona 437 Mitognesis 72 Mixedema ver Hipotiroidismo Mixoma auricular 150 Mola hidatiforme 384-385 Molcula de adherencia celular vascular 1 (VCAM-1) 61 Molcula de adherencia intercelular 1 (ICAM-1) 61 Molcula de adherencia leucocitaria endotelial 1 (ELAM-1; Selectina E) 61 Molculas de adherencia celular adherencia de neutrfilos 6 1 y metstasis 4041 Molusco contagioso 454 cuerpos de inclusin 1 10 Monocitosis 29 1
Monmeros de cloruro de vinilo 264 Mononeuritis mltiple 504 Mononeuropata 428 Mononucleosis infecciosa (fiebre glandular) 193, 216 Morfea 500 Mosaicismo 88 Mucina epitelial polimorfa 56 Mucoceles (quistes de retencin mucosa) 197-198 apndice 238 i I vescula biliar 267 Mucolipidosis 5 1 1 Mucopolisacaridosis 95, 42 1, 5 1 1 Mucormicosis 4 13 Muerte cardaca sbita 148 valvulopata artica 153-154 Muerte somtica 33 Msculo esqueltico 432433 atrofia 432 denervacin 19 desuso 19, 478, 495 envejecimiento 18 heridas 495 hipertrofia 13 infestaciones helmnticas 1 12 poliarteritis nodosa 139 Msculo biopsia 432 enfermedades 432437 enzimas 432 trastornos funcionales 437 trastornos neurognicos 436 ver tambin Msculo esqueltico Mutacin espontnea 93 radiacin corporal total 116 Mycobacterium avium-intracellulare 1 Mycobacterium balnei 457 Mycobacterium bovis 8 1 Mycobacterium leprae 8 1, 45 7 respuesta inflamatoria granulomatosa 75, 107 sistema nervioso perifrico 430 Mycobacterium marinum 8 1 Mycobacterium scrofulaceum 8 1 Mycobacterium tuberculosis infeccin cerebral 4 13 meningitis crnica-granulomatosa 409 necrosis caseosa 30-3 1 neumona 164 osteomielitis 483 respuesta inflamatoria granulomatosa 75, 107 tuberculosis pulmonar 76-80 Mycoplasma pneumoniae 164 Nariz 204-206 sfilis 108 Nariz en silla de montar sfilis 108 traumatismo 204 Nasofaringe 206 Necrobiosis lipoidea 8 1, 462 Necrlisis epidrmica txica 462 Necrosis 23, 26, 29-31 apndice (apendicitis gangrenosa) 238 caseosa 30-3 1, 77 celular 109 clulas hepticas 247 coagulativa 30-3 1, 127 congelacin 114 enzimas sanguneas 32 glioblastomas 425 gomosa 30-31, 108 hemorrgica 30-3 1, 128 hepatocitos 247 laminar cortical 402 lupus eritematoso sistmico 498 muscular 43 3 sea avascular 108, 482 por licuefaccin 30-3 1 reperfusin 25 segmentaria 32 1 sfilis terciaria (gomas) 30-3 1, 108 Necrosis cortical renal 322 Necrosis del ovillo glomerular 322 glomerulonefritis segmentaria y foca1 332 Necrosis fibrinoide 30-3 1 hipertensin maligna 32 1 radiaciones 116 Necrosis gomosa 30-3 1
Necrosis grasa 30-31 mama 387 pancreatitis 268 Necrosis papilar 343 diabetes mellitus 335-336, 507 Necrosis por licuefaccin (colicuativa) 30-3 1 Necrosis por reperfusin 25 Necrosis segmentaria del ovillo glomerular 32 1 Necrosis tubular aguda 320, 338-339 uratos 492 Nefritis intersticial 339, 492 lupus 498 prpura de Henoch-Schonlein 332 radiacin 339 Nefroblastoma (tumor de Wilms) 342-343 Nefrocalcinosis 339 Nefroesclerosis hipertensiva benigna 136, 32 1 Nefronas 317 Nefronoptisis 349 Nefronoptisis juvenil familiar 349 Nefropata diabtica 335-336, 507 membranosa 327-329, 333 lupus eritematoso sistmico 333 por analgsicos 339 uratos 339 Nefropata intersticial 336-339 Nefropata poliqustica del adulto 93, 348-349 Nefrosclerosis hipertensiva benigna 136, 32 1 Nefrosis lipoide (enfermedad de cambios mnimos) 332 Neisseria gonorrhoeae 360 Neisseria meningitidis 409 Nematodos 110 Neoplasia intraepitelial cervical 366-367 infeccin por VIH 101, 102 Neoplasia intraepitelial cervical glandular 367 Neoplasia intraepitelial del pene 360 Neoplasia intraepitelial vulvar 362 Neoplasias ver Tumores Neovascularizacin 442 Nervio ptico atrofia 442 gliomas 422, 447 Nervios atrapamiento 430 compresin 430 enfermedad de Paget del crneo 480 tumores seos metastsicos 484 diseminacin de infecciones 105 poliarteritis nodosa 139 Neumoconiosis 177-178 Neumoconiosis de los mineros del carbn 177-178 Neumona 162-165 adquirida en el hospital (nasocomial) 164165 adquirida en la comunidad 164 aspiracin 165 atpica 164, 165 Candida 165, 166 clasificacin 162 criptoccica 165 intersticial linfoctica 102 lobular 68-69, 163 oportunista 166-167 vira1 164 Neumona por Legionella 164, 166 adquirida en el hospital 165 Neumona por Pneumocystis carinii nios con SIDA 102 oportunista 167 SIDA 111 Neumonitis alrgica extrnseca (hipersensibilidad) 17 7 intersticial aguda 165 crnica idioptica (alveolitis fibrosante criptogentica) 177 descamativa 177 linfoctica 167 usual 177 Neumopata intersticial 175-179 Neumotrax 187, 188 Neuralgia del trigmino 193 Neurilemonas ver Schwannomas Neuroblastomas anomalas citogenticas 52 cerebral 427 mdula suprarrenal 3 16 Neurocitomas centrales 427
Neurofibroma 47 1 esofgico 220 nervios perifricos 43 1 nodular 43 1 orbitario 447 partes blandas 495 plexiforme 431 Neurofibromatosis 1 (sndrome de Von Recklinghausen) 54, 93, 422, 471 Neurofibromatosis 2 (neurofibromatosis bilateral del acstico) 93, 422 Neurofibromina 422 Neurohipfisis 298 enfermedades 300 Neuroma acstico 2 1 1, 422 amputacin 43 1 postraumtico 43 1 Neuronas, cromatlisis 398 Neuronopata bulboespinal ligada a X 92 Neuropata 428-43 1 desmielinizacin inmunitaria aguda 430 diabtica ver Diabetes mellitus: neuropata foca1 perifrica 428 hipertrfica 430 perifrica ver Neuropata perifrica relacionada con tumores 42 txica 430 Neuropata perifrica 43 1 alcoholismo 118, 41 8-419, 430 cncer del pulmn 184 diabetes 507 Neutrfilos 60 colitis ulcerosa 229 dermatitis herpetiforme 460 disminucin (neutropenia) 29 1 emigracin 58, 60, 62 endotelio 60-6 1 enzimas lisosmicas 62 exudado inflamatorio agudo 58 factores quimiotcticos 60-6 1 fagocitosis 62 glomerulonefritis proliferativa difusa aguda 327 inflamacin aguda 59-62 marginacin 58, 60 meningitis purulenta aguda 408 necrosis tisular local 107 pielonefritis 337. psoriasis 453 sndrome del shock endotxico 106 vasculitis por hipersensibilidad 138, 139 Neutropenia 29 1 Nevo de Spitz (juvenil) 465 Nevo en fresa 470 Nevo melanoctico (lunar) 465-466 azul 465 compuesto 465 conjuntival 440 de Spitz 465 de unin 465 displsico 466 en fresa 470 intradrmico 465 uveal 441 vulvar 363 Nevos azules 465 Nios corteza suprarrenal 3 15-3 16 enfermedades del odo 2 12 enfermedades endocrinas 3 15-316 enfermedades seas 487488 enfermedades pulmonares 189-192 hepatopata 264-265 miocardiopatas 15 7 SIDA 102 sndrome nefrtico 336 Nitratos-nitritos 47, 48 Nitrofurantona eosinofilia pulmonar 180 hepatitis crnica 256 Nitrosaminas 47 adenocarcinoma gstrico 223 Ndulo de Troisier 2 17 Ndulos de Aschoff 158 Ndulos de Kimmelstiel-Wilson 335 Ndulos de Picker 451 Ndulos de Virchow 224 Ndulos del cantante 214 Ndulos reumatoides 8 1, 49 1, 50 1-502 Noradrenalina 309 Nutricin carcinognesis 48
curacin de heridas 71 fibra diettica 48 grasa ver Grasas dietticas tuberculosis 77 y enfermedad 120-121 Obesidad 120 cardiopata isqumica 131 Obstruccin de la unin pelvicoureteral 344 Oclusin de arterias cerebrales 401, 404 Oftalmitis simptica 446 Odos 207-2 12 efectos de la irradiacin 117 lbulo accesorio 212 seromucotmpano 209, 2 1O, 2 12 tumores 212 Ojos 438-448 anatoma 438 efectos de la radiacin 117 enfermedad de clulas falciformes 290 infestaciones helmnticas 1 12 sarcoidosis 504 sndrome de Alport 348 traumatismos 446 Oligoastrocitoma 426 Oligodendrocito 398 Oligodendroglioma 426 Oligohidramnios 189 Oliguria 3 19 necrosis tubular aguda 339 Oncocitoma 341 Oncocitomas renales 341 Oncogenes 34, 49-50 cncer de la mama 395 cncer del pulmn 184 Onfalocele 239 rbita 446448 congelada 447 Oreja en coliflor 207 Orejas de murcilago 212 rgano de Zuckerkandl 312 Organofosfatos 1 19 Orofaringe 203 Orquidectoma 360 Orquidopexia 350 Orquiepididimitis 350 tuberculosa 338 Orquitis 350 Ostetis fibrosa qustica 480 Osteoartritis 488-490 uso articular repetitivo 494 Osteoartropata hipertrfica pulmonar 184 Osteoblastoma benigno (osteoma osteoide gigante) 486 Osteoblastos 476 reparacin sea 72 Osteoclastoma (tumor seo de clulas gigantes) 484, 487 Osteoclastos 476 Osteocondritis 108 Osteocondroma benigno (exstosis recubierta de cartlago) 486 Osteodistrofia renal 477, 480 Osteognesis imperfecta 93, 483, 487 Osteoide 72 Osteoma osteoide 484, 486 gigante (osteoblastoma benigno) 486 Osteomalacia 477, 478-479 dficit de vitamina D 121, 476 fracturas patolgicas 483 hemodilisis 480 hipofosfatmica (raquitismo resistente a la vitamina D) 96, 340 insuficiencia renal crnica 479 Osteomas 45 marfil 486 osteoide ver Osteoma osteoide Osteomielitis 483 tuberculosa 493 Osteoporosis 477-478 fracturas patolgicas 477, 483 lupus eritematoso sistmico 498 Osteosarcoma 45, 484, 485 enfermedad de Paget 480 Otitis externa 207, 208 cuerpo extrao 212 sordera 21 1 Otitis media 208-209 absceso cerebral 4 1O con derrame (serotmpano) 209, 2 1O, 2 12 crnica supurativa 209 infantil 212 sordera 21 1
Otosclerosis 2 1O Ovarios 3 14, 376-38 1 efectos de las radiaciones 117 mucinosos 379 poliqusticos 377 tumores endometrioides 379 tumores epiteliales 378 tumores serosos 378 Oviiios neurofibrilares distrofia miotnica 434 enfermedad de Alzheimera416 xido ntrico inflamacin aguda 66 prevencin de trombosis 123 secrecin por el endotelio 61 sndrome del shock endotxico 106 Oxifenisatina 256 Oxitocina 298 P-selectina 6 1 Pabelln auricular enfermedades adquiridas 207 malformaciones congnitas 207, 2 12 Paladar hendido 97, 193 Paludismo 110 hepatopata 253 sistema nervioso central 4 13 Pancarditis reumtica 158 Pancitopenia anemia aplsica 287 esplenomegalia 284 Pncreas adenocarcinoma 270-27 1 atrofia 270 diabetes mellitus de tipo 1 505 enfermedades 268-27 1 malabsorcin 226, 227 tejido endocrino 3 12-314 tumores 270-27 1 Pancreatitis 227, 268-270 Panencefalitis esclerosante subaguda 4 1O Panhipopituitarismo 300 Pannus 491 Papiledema 399, 443 hipertensin intracraneal 399 Papiloma 45 amigdalino 203 conjuntiva1 440 de clulas de transicin 206 invertido 206 larngeo 214 mamario ductal 390 nasal 206 plexo coroideo 426 Papilomatosis larngea juvenil 2 14 Paquigiria 420 Paquimeningitis 409 Paracetamo1 (acetamenofn) hepatitis crnica 256 hepatotoxicidad 29, 32, 242, 257 necrosis centrolobulillar 247 Parafimosis 360 Paraganglioma 2 12 Parlisis bulbar progresiva 4 1 5 Parlisis peridica 437 Parlisis peridica hiperpotasmica 437 Paramiotona congnita 437 Paraplejia 407 defectos del tubo neural 420 Paraquat 28, 119 Paraqueratosis 452 Parathormona (hormona paratiroidea, PTH) 306, 309 formacin de hueso 476 Paresia inmunitaria 295 Prpados 439440 carcinoma basocelular 440, 448 Parvalbmina 24 Patogenia de la enfermedad 1, 3 Patologa diagnstica ver Medicina de laboratorio Patologa especial 4 Patologa molecular 4 Patologa qumica 4, 5 , 6 Patologa tubotimpnica 209 Pelagra 121 Pelvis renal carcinoma de clulas transicionales 347 obstruccin 344 Pene 360 Pnfigo vulgar acantolisis 457-458
esofagitis 2 19 oral 195 Penfigoide eosinfilos 460 oral 195 Penicilamina lesin tubular renal 334 nefropata membranosa 328 Penicilina 180 Pptido intestinal vasoactivo (VIP) 3 14 Perforacin timpnica 208-209 Pericardio derrame seroso 65, 158 exudado fibrinoso 64 roce pericrdico 64 Pericarditis aguda 151 infarto de miocardio 148 bacteriana 151 cncer del pulmn 184 icmunitaria 151 maligna 151 posquinrgica 151 reumtica 158 urmica 151 Pericondritis 1O 8 Periodontitis crnica 202 Peritoneo 238-239 tumores 239 Peritonitis 105, 238 Perxido de hidrgeno 25 Personalidad 131 Petequias 122, 461 Pezn accesorio (politelia) 397 adenoma 391 carcinoma escamoso 397 enfermedad de Paget 394, 397 Picnosis 29 Pie de atleta 455 Pie de Madura 456 Piel angiosarcomas 470 biopsia 475 de naranja 395 dermatitis ver Dermatitis efectos de la radiacin 117 enfermedades ampollosas 457463 exantemas 382 infecciones 453457 infestaciones helmnticas 1 12 luz ultravioleta 47 quistes 469 sarcoidosis 504 sfilis 107 traumatismos 1 13 tuberculosis 457 tumores 463469 Pielitis 343 Pielonefritis aguda 337 crnica 337-338 diabetes mellitus 335-336, 507 hipertensin 136 infeccin del tracto urinario inferior 343 tuberculosa 338 vlvulas uretrales posteriores 349 Piemia portal 253 Pigmentacin, labios-mucosa oral 196 Pigmento por desgaste (lipofuscina) 16, 17 Pilomatrixoma 469 Pingucula 439440 Pioderma gangrenoso 138 Piometrio 370 Pionefrosis 343 Piosalpinx 376 Pirosis 218 Pitiriasis roscea 453 Pitiriasis versicolor 455 Pityrosporum 45 1 Placa bacteriana (dientes) 199-200, 202 Placas ateromatosas 144-145 Placas seniles 4 16 Placenta abruptio 385 anomalas 383 infeccin transplacentaria 382 previa 386 Plaquetas 296-297 Plasmina inflamacin aguda 66 inhibicin de la cascada de la coagulacin 123
Plasmocitoma 296 cerebral 427 solitario 485 Plasmodium esp. 11 1 Plasmodium falciparum 4 13 Platelmintos 1 1O Pleomorfismo 35 Pleomorfismo nuclear 35 Pleura 187- 189 carcinoma metastsico 189 derrame 187, 188 infecciones 105 investigacin 188 placas 189 tumores 48 Pleuresa 163, 189 Pneumococcus esp. neumona adquirida en el hospital 165 neumona lobar 163 Podocitos 323-324 Poliarteritis nodosa 138, 139 enfermedad glomerular 334 lesiones vasculticas 46 1 microscpica 322, 334 P-anca 139 Policitemia (eritrocitosis) 160, 29 1 enfermedad de von Hippel-Lindau 423 infarto cerebral 402 Policitemia rubra vera 291, 295 Polidipsia 300 Polimastia 397 Polimiositis 435 afeccin orgnica 104 autoinmunidad 104 Polimorfismos de longitud de fragmentos de restriccin 99 Polineuropata 428 Poliodistrofia difusa 4 12 Polipptido pancretico 3 12 Poliposis adenomatosa familiar del colon 54, 232 gen supresor tumoral APC 50 herencia 93 Plipos cervicales 365 del colon 231 ver tambin Poliposis adenomatosa familiar del colon endometriales 371 . granulacin inflamatoria crnica 209 gstricos 223 nasales 204-250 orales 196 Poliquistosis renal del adulto 93, 348-349 infantil 349 Polirradiculoneuropata desmielinizante crnica 430 postinfecciosa aguda (sndrome de Guillain-Barr) 430 Politelia 397 Poliuria diabetes inspida 300 insuficiencia renal crnica 3 19 necrosis tubular aguda 339 nefrocalcinosis 339 PoZyposis coli ver Poliposis adenomatosa familiar del colon Porencefalia 420, 42 1 Porfiria 431 Poroma ecrino 469 Portadores de enfermedades genticas 91, 94 Poxvirus 454 Prealbmina 43 1 Preeclampsia 137 Prematuridad 189-190 Presbiacusia 2 1 1 Presin venosa yugular elevada 143 Proctitis 229 Produccin alterada de energa mitocondrial 23-24 Productos qumicos agrcolas 119 Progestgenos 365 Progesterona 3 14 Prolapso de la mucosa del esfnter anal 236 Prolapso rectal 240 Proptosis 446 Prostaciclina (PGI,) inflamacin aguda 66 prevencin de trombosis 123 secrecin por el endotelio 61
Prostaglandinas asma 170 inflamacin aguda 65, 66 Prstata 358-360 cncer adenocarcinoma 358, 359-360 metstatis osteoesclerticas 484 testosterona 48 hiperplasia nodular 15 Prostatitis 358 tuberculosa 338, 358 Proteasas 75 Protena cida fibrilar glial 56 Protena C anticoagulacin 123 ausencia congnita 124 Protena C reactiva 67 Protena de Bence-Jones 295, 296 mieloma 339 Protena precursora del Alzheimer (PPA) 4 17, 509 Protena S anticoagulacin 123 ausencia congnita 124 Protenas ras 184 Protenas de fase aguda 67 Protenas del golpe de calor 10 Protencinasas 24 Proteinuria 3 19 amiloidosis 336 diabetes 507 enfermedad mesangial IgA (de Berger) 331 glomerulosclerosis focal 332 nefropata membranosa 327 patologa qumica 6 preeclampsia 382 Proteoiisis io Proteus esp. infeccin del tracto urinario inferior 343 neumona adquirida en el hospital 164 prostatitis 358 Protooncogenes 2 1, 50 Protrombina 123-124 Prueba de aglutinacin con ltex 502 Prueba de exhalacin de urea 222 Prueba de Rose-Waaler 502 Prrigo nodular 451 Prurito cirrosis biliar primaria 26 1 ictericia 244 vulvar 36 1 Psicosis de Korsakoff 419 Psicosis maniaco-depresiva 97 Psittacosis 166 Psoriasis 452-453 artropata 493 tendencia familiar 97 Pterigion 440 Pulmn absceso 65 causas 167 complicaciones 167 neumona por aspiracin 165 Staph. aureus 164 adenocarcinoma 181, 182 biopsia 187 cncer 181-186 adenocarcinoma 181, 182 amianto 48 anaplsico de clulas grandes 18 1, 183 anaplsico de clulas pequeas (clulas de avena) 181, 183, 185 bronquoalveolar 182-183 clulas escamosas 181, 182 de clulas no pequeas 181, 185 diagnstico 184 diseminacin 182 epidemiologa 53 estadiaje TNM 184185 hipercalcemia 42 metastsico 40 patologa molecular 184 sndromes extrapulmonares no metastsicos 184 sntomas 183 sobre cicatriz 182 sustancias radiactivas 47 tabaco 46, 47, 181 tasas de supervivencia 185 tumores centrales (hiliares) 181 tumores neuroendocrinos 186 tumores perifricos 181 colapso (atelectasia) 160
efectos de la radiacin 117 mbolos 126, 161 enfermedad de clulas falciformes 290 enfermedad granulomatosa 180 enfermedad intersticial 175-179 enfermedad restrictiva 173-180 enfermedad reumatoide 502 enfermedades relacionadas con el amianto 48, 179, 189 fibrosis intersticial v. Fibrosis intersticial fibrosis masiva progresiva 178 hamartomas 186 8 infeccin por protozoos 111 infestacin helmntica 1 12 neumopata obstructiva 168-173 nios 189-192 panal ver Pulmn en panal patologia vascular-hemodinmica 160-16 1 sarcoidosis 504 sepsis 410 tcnicas diagnsticas 187 tumores metastsicos 184, 186 Pulmn del aficionado a los pjaros 177 Pulmn del granjero 177 Pulmn en panal 176 esclerosis sistmica 500 Pulpitis 200-20 1 Prpura 122, 461 trombtica trombocitopnica 297 vasculitis de hipersensibilidad 138, 139 Prpura de Henoch-Schonlein microinfartos renales 322 nefritis 332 vasculitis por hipersensibilidad 137, 138 Pus 62, 107 empiema (espacio pleural) 187, 189 Pstulas psorisicas 453 Putrefaccin 33 Queilit is angular 286 Queloides 207, 471 Quemadura solar 1 15 Quemaduras 1 13-1 14 lesiones elctricas 1 17 Quemodectoma 2 15 Queratina colesteatoma 209 material extrao endgeno 76, 81 Queratinocitos curacin de quemaduras 114 degeneracin reticular 458 Queratitis 440 dficit de vitamina B,, 121 Queratoacantoma 473 Queratoconjuntivitis seca 502 Queratocono 440 Queratomalacia 121 Queratoquistes odontognicos 202 Queratosis actnica (solar) 207, 464 del fumador 214, 215 friccional 196 seborreica (verruga seborreica) 473 Quilomicronemia familiar 5 12 Quilotrax 187 Quimiotaxis cicatrizacin de las heridas 72 neutrfilos 60-6 1 Quimioterapia 179 Quinina 289 Quiste aracnoideo 428 broncognicos 189 branquial 217 chocolate 37 1 cutneo 469 cuerpo lteo 377 de inclusin con revestimiento mesotelial 376 de la glndula de Meibomio 439, 448 del conducto tirogloso 217 dental 202 dentgeno 202 dermoide orbitario 447 sistema nervioso central 428 epidermoide 76, 81, 469 epididimario (espermatocele) 35 1 glndula lagrimai 448 glndulas de Bartholino 362 larngeo 2 14 mamarios 388-389 seo aneurismtico 487
Quiste (cont.) ovrico 376-377 prpados 440 periodontal 202 pilar 469 renal 348-349 retencin mucosa ver Mucoceles sistema nervioso central 428 teca-lutenico 377 trompa de Falopio 376 vulvar 362 Quiste de Meibomio 439, 448 Quiste de retencin mucosa ver Mucocele Quiste del conducto tirogloso 2 17 Quistes branquiales 2 17 Quistes broncognicos 189 Quistes de chocolate 371 Quistes dentgeros 202 Quistes epidermoides 76, 81, 469 Quistes tecalutenicos 377 Rabdomiomas 45, 150, 423 Rabdomiosarcomas 45 del msculo esqueltico 495 del odo 212 orbitarios 447 paratesticulares 35 1 vaginales 364 Radiacin ver Radiacin ultravioleta Radiacin ultravioleta lesin cutnea 115 melanoma maligno 1 15, 466-467 neoplasia 1 15 sntesis de vitamina D 478 tumores cutneos 47 Radiaciones anomalas cromosmicas 87 corporal total 116 exposicin 1 15-1 16 fibrosis intersticial 179 hipertensin portal 249 lesin vascular 1 16 lesiones por 1 15-1 17 nefritis por radiaciones 339 sndrome por radiacin 116 transformacin neoplsica 47 y cicatrizacin de heridas 72 ver tambin Radiacin ultravioleta Radiaciones ionizantes ver Radiaciones Radicales hidroxlicos 25 Radicales libres eliminacin 24-25 envejecimiento 33 generacin 25 Radiculopata 428 Radn 116 cncer del pulmn 181 Rnula 198 Raquitismo 478 dficit de vitamina D 131 resistente a vitamina D (osteomalacia hipofosfatmica) 96, 340 Raquitismo resistente a vitamina D 96, 340 Reaccin de injerto frente a husped 297 Reaccin en cadena de la polimerasa 98 infeccin vira1 110 Reaccin inflamatoria granulomatosa bacterias 107 ganglios linfaticos 272, 273-274 micosis 109 Reacciones de fotosensibilidad 497 Reacciones de hipersensibilidad 102-103 neumonitis (neumonitis alrgica extrnseca) 177 tipo 1 102 asma 170 conjuntivitis 439 dermatitis atpica 207, 45 1 infecciones parasitarias 11 1 rinitis alrgica 204 tendencia familiar 97 tipo 11 102 tipo 111 102 antgenos bacterianos 106 neumonitis alrgica extrnseca 177 ver tambin Inmunocomplejos tipo IV (de tipo inmunitario) 102 antgneos bacterianos 106, 107 infecciones parasitarias 1 1 1 neumonitis alrgica extrnseca 1 77 sfilis 107, 108 tuberculosis pulmonar 76 vasculitis 137, 138-139
Receptor de factor de crecimiento epidrmico 184 Receptores de glutamato 40 1 Recesin gingival 202 Red trabecular 443-444 Reflujo vesicoureteral pielonefritis 337 urteres bfidos 349 Regin gltica 2 12-213 tumores 2 14-2 15 Regin supragltica 2 12-213 tumores 2 14-2 15 Regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis qustica 192 Regurgitacin artica 153-154 Renina 317 Reparacin fibrosa 57 Resistencia a la insulina 505 Respuesta tisular ante la lesin 57-81 Retculo endoplsmico 27 Retina 442-443 desprendimiento 443 diabetes 507 Retinitis pigmentosa 442 Retinoblastoma 54, 93, 443 genes supresores tumorales 50 Retinoblastoma familiar ver Retinoblastoma Retinopata diabtica 442, 507 pigmentaria 442 Rianodina 437 Rickettsia, encefalitis-mielitis 41O Rifampicina 244 Rinitis 204-205 Rinitis alrgica 204 Rinofima 204, 474 Rin 3 17-343 absceso perinfrico 337 adenocarcinoma 34 1-342 adenomas 341 agenesia 83, 347-348 amiloidosis 336, 5 1O angiomiolipoma 34 1 apolillado 322 biopsia por puncin 7, 325 clculos 345 carcinoma de clulas claras 342 de la esclerodermia aguda 500 diabetes mellitus 335-336, 507 displasia 83, 347-348 efectos de la radiacin 117 en esponja medular 349 en herradura 348 enfermedad de clulas falciformes 290 enfermedad qustica 348-349 enfermedades congnitas 347-349 esclerosis sistmica 500 estado terminal 320, 326, 335 fibroma 341 funciones 3 17 hiperplasia vicariante 15 hipertensin 136, 320, 321 infarto 128, 320, 322 insuficiencia ver Insuficiencia renal aguda, Insuficiencia renal crnica isquemia 321 lupus eritematoso sistmico 498 microinfartos 322 necrosis caseosa 30-3 1 necrosis coagulativa 30-3 1 nefronas 317 oncocitoma 34 1 poliarteritis nodosa 139 poliqustico ver Poliquistosis renal trasplante 340-34 1 tumores 34 1-343 vasculopatas 320-32 3 ver tambin Glomerulopata; Nefritis; Nefropata Roscea 204, 474 Rotavirus 225 Rubola aborto espontneo 382 cataratas Congnitas 442 infeccin del sistema nervioso central 41 1 malformaciones cardacas congnitas 155 sordera 21 1 Rubeosis iridis 507 Salpingitis 376 endometritis 370 Sangre enfermedades 286-297
gases 159 infecciones por protozoos 11 1 presin disminuida ver Hipotensin elevada ver Hipertensin regulacin 135 Sarcoidosis 180, 502-504 diabetes inspida 300 efectos musculares 435 glndulas lagrimales 448 granulomas 81, 462 hgado 264 linfadenopata 273 nasal 205 0 panhipopitui tarismo 3O Sarcoma de Ewing ver Sarcoma de Ewing de Kaposi 46, 102, 142, 470 estmago 225 estromal endometrial 374 mama 397 paratesticular 35 1 Sarcoma de Ewing 46, 484 anomalas citogenticas 52 Sarcoptes scabiei 457 Sarna 457 Schwannoma benigno (neurilemoma) antiguo 472 cutneo 472 de nervios perifricos 431 de partes blandas 495 del octavo par craneal (neuroma del acstico) 21 1, 212, 422 esofgico 220 orbitario 447 Schwannoma del nervio vestibulococlear 2 1 1, 212, 422 Schwannomina (merlina) 422 Secuelas 3 Secuencias inestables de repeticin de trinucle tidos 92 Secuestro broncopulmonar 189 Seminomas 284, 352, 354 diseminacin 357 Seno preauricular 2 12 Senos de Aschoff-Rokitansky 267 Senos frontales ausentes 191 Septicemia 105 insuficiencia corticosuprarrenal 3 1 1 miocarditis 150 pielonefritis 337 sndrome de dificultad respiratoria aguda 174 Seromucotmpano 209, 2 1O, 2 12 Serratia esp. 164 Seudogota 491, 492 Seudomixoma peritoneal 239 Seudoparkinsonismo vascular 402 Seudoquiste pancretico 269 Seudotumores orbitarios 446 Shock 128-129 cardiognico 128, 142 Shock anafilctico 128 Shock hipovolmico 128 quemaduras 1 13 Shock neurognico 128 Shock obstructivo 128 Shock septicmico 128 Sialadenitis crnica 199 Sialolito 198 SIDA 100-102 esofagitis 2 19 infecciones gastrointestinales 225 infeccin por Cryptosporidium parvum 226 infecciones protozoarias 11 1 linfadenopata, 274 neumonitis intersticial linfoctica 167 sarcoma de Kaposi 46, 102, 142, 470 sistema nervioso central 4 12 Sideroblastos en anillo 288 Siderosis bulbar 446 Sieverts (Sv) 115 Sfilis aneurismas 133 ateroma 108 chancro 107 congnita 108 hgado 253 infeccin del canal anal 238 lesiones vulvares 362 necrosis granulomatosa 30-3 1 pene 360 respuesta granulomatosa 107
sistema nervioso central 108 ulceracin oral 194 Signo de Courvoisier 271 Signo de Nikolsky 458 Signo de Troisier 224 Silicosis 178 Sindactilia 84 Sndrome adrenogenital 3 16 Sndrome carcinoide 154, 3 15 Sndrome cerebral 1 16 Sndrome de Alport 348 Sndrome de Alport ligadb a X 348 Sndrome de Behcet esofagitis 2 19 lceras orales 195 Sndrome de Brown-Squard 407 Sndrome de Budd-Chiari 249 Sndrome de Caplan 178, 502 Sndrome de Charcot-Marie-Tooth 43 1 Sndrome de Churg-Strauss 138 eosinofilia pulmonar 180 vasculitis pulmonar 161 Sndrome de Conn 3 1O hipertensin 137 Sndrome de Crigler-Najjar 244 Sndrome de Cushing 3 1O hipertensin 1 37 Sndrome de dificultad respiratoria aguda 173-175 Sndrome de dificultad respiratoria del adulto 106 Sndrome de dificultad respiratoria del recin nacido (enfermedad de la membrana hialina) 189- 19 1 Sndrome de Down 88-89 Sndrome de Dressler 149 Sndrome de Edwards 89 Sndrome de Fanconi 340 Sndrome de Felty 502 Sndrome de Gardner 232 Sndrome de Gerstmann-Straussler 4 12 Sndrome de Gilbert 244 Sndrome de Goodpasture 180, 325 glomerulonefritis proliferativa primaria 332 Sndrome de Guillain-Barr (polirradiculoneuropata postinfecciosa aguda) 430 Sndrome de Horner 184 Sndrome de Hunter 421, 51 1 Sndrome de Hurler (gargolismo) 421, 51 1 Sndrome de inmunodeficiencia adquirida ver SIDA Sndrome de Kartagener 191 Sndrome de Klinefelter 89, 91 infertilidad 358 Sndrome de Kugelberg-Welander 436 Sndrome de la mejilla abofeteada 455 Sndrome de la lcera solitaria 236 Sndrome de la vlvula mitral blanda (prolapso de la vlvula mitral) 153 Sndrome de las cinturas 435 SndrUme de Li-Fraumeni 54 Sndrome de los cilios inmviles 191 Sndrome de Marfan 93 aneurisma artico disecante 133 luxacin del cristalino 441 Sndrome de Meigs 380 Sndrome de neoplasia endocrina mltiple (NEM) 54, 315 sndrome de NEM 1 315 tumores de clulas insulares 313, 315 sndrome de NEM 11 315 carcinoma medular del tiroides 305, 315 sndrome de NEM 111 315 Sndrome de Patau 89 Sndrome de Peutz-Jeghers 196, 232 plipos gstricos hamartomatosos 223 Sndrome de Plummer-Vinson 220 Sndrome de Potter 348 Sndrome de Reiter 360, 493 lesiones cutneas 453 Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica 62, 106 riones 322 SDRA 174 Sndrome de Reye 265 Sndrome de Szary 282, 472 Sndrome de Sheehan 300 Sndrome de Shy-Drager 4 18 Sndrome de Sjogren autoanticuerpos 104 ojos secos 448 Sndrome de Stein-Leventhal 314, 377
Sndrome de Stevens-Jonhson 195 Sndrome de Sturge-Weber 470 Sndrome de toxemia preeclmptica 382 Sndrome de Trousseau 271 Sndrome de Turner 89-90 aborto espontneo 382 Sndrome de Von Hippel-Lindau (hemangioblastoma familiar del SNC) 342, 423 Sndrome de Von Recklinghausen 54, 93, 422, 47 1 Sndrome de Waterhouse-Friderichsen 3 1 1 Sndrome de Zollinger-Ellison 3 14 Sndrome del cromosoma X frgil 92 Sndrome del maullido de gato 86 Sndrome del nevo displsico 466 Sndrome del nio flccido 433 Sndrome del ojo seco (queratoconjuntivitis seca) 502 Sndrome del ovario poliqustico (sndrome de Stein-Leventhal) 377 Sndrome del prolapso mucoso 236 Sndrome del shock endotxico 106, 128 Sndrome del shock txico 105, 363 Sndrome estafiloccico de la piel escaldada 456 Sndrome gastrointestinal 1 16 Sndrome hemoltico urmico 297, 323 Sndrome hemopoytico 1 16 Sndrome miastenico de Lambert-Eaton 437 cncer del pulmn 184 Sndrome nefrtico 3 19 agudo 136 glomerulonefritis proliferativa difusa aguda 326-327 lesin glomerular 325 Sndrome nefrtico 3 19 amiloidosis 336 causas 336 diabetes mellitus 335 en nios 336 enfermedad de cambios mnimos 332 glomerulosclerosis focal 332 histopatologa 7 nefropata membranosa 327 Sndromes de amiloidosis familiar 43 1, 509 Sndromes de Ehlers-Danlos 93 aneurisma artico disecante 133 Sndromes de hipereosinofilia 225 Sndromes mielodisplsicos 288 anemia refractaria 287-288 clasificacin 288 leucemia 287-288 Sndromes NEM ver Sndromes de Neoplasia Endocrina Mltiple Sndromes neoplsicos hereditarios 54 Sndromes paraneoplsicos 42 Sndromes por avitaminosis 121 Sndromes por trisoma 86, 88-89 Sntomas 1 Sntomas clnicos 1 Sinusitis absceso cerebral 4 1O maxilar 205 Siringoma 469 Siringomielia 408 Sistema cardiovascular infecciones protozoarias 1 1 1 sfilis 108 Sistema de las cininas inflamacin aguda 66 sndrome del shock endotxico 106 Sistema del complemento activacin 25 fragmento C5a adherencia de neutrfilos 6 1 inflamacin aguda 66 GNMP tipo 11 329, 330 inflamacin aguda 66 sndrome del shock endotxico 106 Sistema endocrino 298 Sistema nervioso central alcoholismo 4 18-4 19 alteraciones del desarrollo embriolgico 419-421 enfermedades metablicas 4 18-4 19 hemangioblastoma familiar 342 infeccin 4084 13 infeccin parasitaria 4 13 infecciones oportunistas 4 1 2 413 infecciones por hongos 4 12-4 13 infecciones protozoarias 1 1 1, 4 13 infecciones virales 4 10-4 12
infestaciones helmnticas 112 intoxicaciones 4 18-419 linfomas 427 metstasis 423 poliarteritis nodosa 139 respuesta a la lesin 398-399 sarcoidosis 504 SIDA 412 sfilis 108 traumatismos 405-407 tumores 423-428 tumores embrionarios 427, 428 Sistema nervioso perifrico enfermedades ver Neuropatas regeneracin 429 sarcoidosis 504 traumatismos 430 tumores 431 Sistema renina-angiotensina-aldosterona hipertensin secundaria 135 shock 128-129 Situs inversus 191 Somatostatina 3 12 Sordera de conduccin 21 1 enfermedad de Meniere 210 infantil 212 neurosensorial 2 11 seromucotmpano 209, 2 1O, 2 12 Southern blot 98 Staphylococcus aureus artritis infecciosa 493 fibrosis qustica 191 foliculitis 456 foliculitis superficial 473 endocarditis infecciosa aguda 154 mastitis 387 neumona 164 neumona por aspiracin 165 neumonitis intersticial 165 osteomielitis 483 paquimeningitis 409 quemaduras 114 Streptococcus pneumoniae meningitis purulenta aguda 409 neumona adquirida en la comunidad 164 pleuresa 189 Streptococcus viridans 154 Sulfonamidas hepatitis crnica 256 hepatotoxicidad 257 neuropatas perifricas 430 Superxido dismutasa 24-25 Surfactan te prdida 160 sndrome de dificultad respiratoria del recin nacido 189, 190 Sustancia P 170 Suturas (como cuerpos extraos) 81 Tabaco ateroma 131 cncer de la vejiga 347 cncer del pulmn 46, 47, 181 cncer larngeo 2 14 carcinoma del crvix 368 enfermedad de Buerger 140 enfermedad pulmonar obstructiva crnica 172-173 enfisema 172 laringitis crnica 2 13 metaplasia escamosa 20 placas blanquecinas orales 196 queratosis 214, 215 sinusitis maxilar crnica 205 Tabes dorsal 108 Tabique nasal desviado 204 Taenia solium 4 13 Talasemias 95, 289 Tapn de cera 208 Tapn plaquetario 124 Taponamiento cardaco 148 Tatuaje de amalgama 196 Tecoma 380 Tejido cicatricial 57 quemaduras 1 14 valvulopatas 152 Tejido de granulacin 69 Tejido de granulacin vascular 69 Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT) enfermedad no hodgkiniana 277 linfoma gstrico 225
linfomas extraganglionares 28 3 nasofaringe 206 Tejidos paratesticulares 350 Tendencia familiar 97 Tenosinovitis estenosante 494 Tensin intraocular 443 Teratgenos 82 Teratoma 45, 284 ovrico 38 1 sistema nervioso central 428 testicular 352 Terminologa 3 Testculos 3 14, 350-358 atrofia 18 efectos de la radiacin 117 falta de descenso 350, 354 infecciones (orquitis) 350 necrosis hemorrgica 30-3 1 sfilis 108 torsin 35 1 tumores ver Tumores testiculares Testosterona 3 14 cncer de la prstata 48, 360 hiperplasia adrenal congnita 3 15 tumores de clulas de Leydig 357 Tetraciclinas 257 Tetracloruro de carbono 119 Tetraloga de Fallot 83, 156-157 Tetrapleja 407 Thorotrast 264 Tiamina ver Vitamina B, Tibia en sable 108 Timo 284 involucin 18 miastenia grave 437 secrecin hormonal 3 14 Timomas 284 Timpanoesclerosis 2 1O Tincin de Papanicolaou 367 Tinnitus 210 neurofibromatosis 422 Tia 435, 455 Tiroglobulina (coloide tiroideo) 300 Tiroides 300-305 cncer 305 yodo radiactivo 47 efectos de la radiacin 117 enfermedad, proptosis 446 engrosamiento (bocio) 301-302 hiperplasia gestacional 13 linfoma 48 neoplasias benignas 37 ndulos 304-305 proptosis 446 tumor 301, 305 tumoraciones cervicales 2 1 5 tumores malignos 305 Tiroiditis atrfica primaria 304 autoinmune 302 linfoma tiroideo 48 de De Quervain 302 de Hashimoto ver Enfermedad de Hashimoto linfoctica focal 302 vira1 302 Tiroiditis de clulas gigantes 302 Tiroiditis de De Quervain (de clulas gigantes; granulomatosa) 302 Tirotoxicosis 302 Tiroxina (T4) 300 Tofos 492 Tolerancia a la glucosa alterada 505 Tos 183 Tracto gastrointestinal cncer an tgeno carcinoembrionario 53 nitrosaminas 47 efectos de la radiacin 117 infecciones protozoarias 1 1 1 infestaciones helmnticas 1 12 poliarteritis nodosa 139 Tracto urinario inferior 3 17 clculos 345 enfermedades 343-347 enfermedades congnitas 349 tumores 346-347 Tracto urinario superior 3 17 Transaminasas hepatitis aguda 250 hepatopatas 245 Transferrina 245 Translocaciones robertsonianas 86
Transtiretina 5 1O Traqueobronquitis 162 Trasplante antgenos HLA 105 corazn 155 crnea 440 hgado 264 medula sea 297 rechazo 105, 297 rin 340-341 Trasplante de rganos ver Trasplante Trasposicin de los grandes vasds 157 Trastornos del desarrollo 82-83 agenesia ver Agenesia del desarrollo hipoplasia 19, 82 rbita 447 sistema nervioso central 4 19-421 ver tambin Nios: Enfermedades congnitas Tratamiento con oro lesin tubular renal 334 nefropata membranosa 328 toxicidad 118 Tratamiento tromboltico 146 Tratamientos genticos 192 Traumatismo hueso-tendn 1 13 lesiones de piel-partes blandas 1 13 mecnico 1 12-113 neumotrax 188 ocular 446 sistema nervioso central 405-407 Traumatismo musculoesqueltico 1 13 Trematodos ver Duelas Treponema pallidum 107 encefalitis-mielitis 4 1O meningitis crnica-granulomatosa 409 sfilis 362 Trichomonas vaginalis 363 endocervicitis crnica 365 Trichophyton 455 Tricoepitelioma 464, 469 nasal 204 Tricotilomana 474 Trigliceridos acumulacin en clulas 28 aterosclerosis 131 hipertrigliceridemia familiar 5 12 Triyodotironina (T3)300 Trombina 124 Trombocitemia esencial 297 primaria 295 Trombocitopenia autoinmune 104 idioptica 296297 lupus eritematoso sistmico 498 Trombocitosis reactiva 297 Tromboembolismo 125, 126-127 infartos renales 322 Tromboembolismo pulmonar 126 Tromboflebitis 27 1 Trombolisis 66 Trombomodulina 123 Trombosis 1, 122-125 ateroma 132 cardiopata isqumica 145 infarto de miocardio 148 lupus eritematoso sistmico 498 senos venosos 402 vlvulas cardacas 1 52 vasos sanguneos cerebrales 400 vena porta 248 venas profundas 126-127 Tromboxano A, agregacin plaquetaria 124 inflamacin aguda 66 secrecin endotelial 161 Trompa de Eustaquio 204 Trompas de Falopio 375-376 embarazo ectpico 383-384 Tropheryma whippelii 225 Tubrculo de Darwin 212 Tuberculoma 4 1O, 4 1 3 Tubrculos 76-77 de Darwin 212 Tuberculosis abierta 80 absceso (tuberculoma) 4 1O, 4 1 3 artritis 493 bovina 81 bronconeumona 78 cerebral 4 13 cistitis 338
Tuberculosis (cont.) complejo primario 77-78 cutnea 457 del crvix 216 del tubo digestivo 225 endometritis 370 epididimitis 350 fibrocaseosa reactiva 80 granulomas (tubrculos) 76-77 intestinal 225 larngea 2 13 latente 78 linfadenopata 273 mastitis 387 meningitis 409, 41 3 metastsica (rgano aislado) 80 miliar 78, 338 necrosis caseosa 30-3 1 ndulo de Assmann 80 ndulo de Ghon 77-78 orquiepididimitis 338 osteomielitis 483 peritonitis 238 pielonefritis 338 primaria 77-78 prostatitis 338, 358 pulmonar 76-80 pulmonar reactiva 80 respuesta inmunitaria del husped 77 salpingitis 376 secundaria 77, 80 silicotuberculosis 178 Tuberina 423 Tubulopatas renales 3 18, 336-340 Tbulos renales 317 Tumefaccin mitocondrial 27 Tumefaccin turbia 27 Tumor de clulas granulares 196 Tumor de Warthin 198 Tumor de Wilms 342-343 Tumor en turbante 469 Tumor seo de clulas gigantes (osteoclastoma) 484, 487 Tumoraciones cervicales 2 15-2 17 Tumores 34-56 anomalas citogenticas 52 anomalas congnitas 49-50 apndice 238 APUD 46, 313 benignos 35 caractersticas histolgicas 35 reseccin quirrgica 42 biologa (carcinognesis) 46-53 bronquiales 3 1O canal anal 238 carcingenos qumicos 47 carcinoides ver Tumores neuroendocrinos cardacos 150 causas virales 47 clulas ver Clulas: neoplsicas clasificacin 4546 crecimiento control por citoquinas 48 hormonas 4748 tasa 38-39 cutneos 463469 de Brenner 378, 380 de clulas de la granulosa 380 de clulas de Leydig 3 14, 357 de clulas de Merkel 468469 de clulas germinales ver Tumores de clulas germinales de clulas granulares 196 de clulas insulares 3 13-3 14 de clulas plasmticas 295-296 de Krukenberg 224, 381 de la dermis 469472 de la glndula partida 198 de la trompa de Falopio 376 de las amigdalas 203 de las glndulas salivales 197-199 de las glndulas sudorparas ecrinas 469 de los nervios perifricos 431 de los senos 206 de tejidos mesenquimales 45 de Warthin 198 del cuerpo carotdeo 215 del epitelio odontognico 202-203 del estmago 223-225 del odo 212 del pabelln auricular 207 del timo 284 del tracto urinario inferior 346, 347
desmoplsicos 38 diagnstico 54-56 efectos sistmicos 42 embrionarios 45, 316, 427, 428 epidemiologa 46, 53-54 epiteliales 45, 448 esofgicos 220 estadiaje 4243 estromales 38, 230, 231 estudios citogenticos 5 1 factores angiognicos 38 fibrohistiocitarios 470-47 1 ganglios linfaticos 274-284 glmicos 141, 470 graduacin 42 hepticos 263, 264 heterogeneidad gentica 5 1 hidrocefalia 407 hueso ver Hueso: tumores intestinales 230-235 larngeos 2 14-215 letales 42 malignos anaplsicos 35 bien diferenciado 35 caquexia 42 diseminacin ver Metstasis diseminacin linftica 39 diseminacin transcelmica 39 diseminacin vascular 39 estadiaje 4243 falta de diferenciacin 35 infecciones secundarias 42 invasin local 37, 39 letales 42 metstasis ver Metstasis poco diferenciados 35 rasgos histolgicos 35 secundarios (metstasis) 37 mama 390-397 mediastnicos 284 mdula sea 47 mdula suprarrenal 3 1 1-312 mllerianos mixtos 374, 379 mutaciones genticas adquiridas 5 1 nasales 206 nasofaringe 206 neoplasia in situ 4344 neuroectodrmicos primitivos 3 16, 427 nomenclatura 4546 obstructivos 42 orbitarios 446-447 ovricos 378-38 1 palpebrales 440 pardos 480 peritoneales 239 phylloides 39 1 pleurales 48 plexo coroideo 426 progresin 5 1 pulmonares 181-186 radiacin ultravioleta 1 15 renales 341-343 respuestas inmunitarias 52-53 secrecin excesiva de hormonas 42 sistema nervioso central 423428 tasas de supervivencia 56 terminologa 34 testiculares ver Tumores testiculares tiroides 301, 305 uterinos 372-374 vaginales 364 valoracin histolgica 42 vasculares 141- 142 ver tambin Carcinoma Tumores APUD (apudomas) 46, 3 13 Tumores carcinoides ver Tumores neuroendocrinos Tumores de amgdalas 203 Tumores de Brenner 378, 380 Tumores de clulas de la granulosa 380 Tumores de clulas de Merkel 468469 Tumores de clulas de Sertoli-Leydig (androblastomas) 3 14, 357, 380 Tumores de clulas germinales 45, 284 glndula pineal 428 ovricos 38 1 sistema nervioso central 428 testiculares 352-358 Tumores de clulas insulares 3 13-3 14 Tumores de clulas plasmticas 295-296 hueso 485 Tumores de Krukenberg 224, 381
Tumores de la glndula partida 198 Tumores de la regin subgltica 214-215 Tumores de las vainas nerviosas ver Neurofibromas; Schwannomas Tumores de tejidos mesenquimales 45 Tumores del canal anal 238 Tumores del cuerpo carotdeo 21 5 Tumores del plexo coroideo 426 Tumores del saco vitelino alfa-fetoprotena 356 del sistema nervioso central 428 ovricos 381 testiculares 356 Tumores drmicos 469472 Tumores embrionarios 45, 3 16 sistema nervioso central 427, 428 Tumores endometrioides 372-373, 379 Tumores epiteliales glndula lagrimal 448 nomenclatura 45 Tumores estromales 38, 230, 231 Tumores glmicos (glomangiomas) 141, 470 Tumores malignos ver Carcinoma; Tumores Tumores mllerianos mixtos 374, 379 Tumores neuroectodrmicos primitivos (TNEP) 316, 427 Tumores neuroendocrinos (carcinoides) 46, 315 apndice 238 colon 231, 233-235 esfago 233 estmago 225 intestino 233-235 intestino delgado 230 pulmn 186 timo 284 Tumores pardos 480 Tumores testiculares 352-358 de clulas de Leydig (clulas intersticiales) 314, 357 de clulas de Sertoli (androblastoma) 3 14, 357, 380 de clulas germinales 352-358 de los cordones sexuales 357 del saco vitelino (tumor del seno endodrmico) 356 estromales 357 falta de descenso testicular 350, 354 marcadores de clulas tumorales 357 metstasis 357 neoplasia de clulas germinales in situ 354 seminoma ver Seminoma trofoblsticos 356-357 Tnica vagina1 351, 352 Ubicuitina 1O lcera duodenal 223 crnica 73-74 lceras aftosas 194-195 cecales 6 de las piernas 461, 474 duodenales 73-74, 223 en huella de caracol 107 esofgicas 218, 223 orales 193-195 ppticas 72-74, 222-223 sndrome de la lcera solitaria 236 vasculticas en piernas 46 1 Ulegiria 420, 421 Uas frgiles 286 Uraco persistente 349 Uremia 319 Urteres bfidos 349 obstruccin 344 Ureteritis 343 tuberculosa 338 Ureterocele 349 Uretra 360 obstruccin 344 vlvulas posteriores 349 Uretritis por Ureaplasma urealyticum 360 Uretritis bacteriana aguda 343 gonoccica 360 no gonoccica 358, 360 Urografa 339 Urolitiasis 345 Uropata obstructiva crnica 358 Urotelio 343 Urticaria 46 1 reaccin farmacolgica 462
Urticaria pigmentosa 46 1 tero adenomiosis 370 carcinoma seroso papilar 373 fibroma 374-375 leiomiosarcomas 375 malformaciones congnitas 382 tumores 372-374 vea 440-441 Uvetis 440-44 1 sarcoidosis 504 1 vula bfida 193 Vagina 363-364 Vaginitis 363 candidisica 362, 363 Valproato sdico 257 Vlvula mitral estenosis 152-153 insuficiencia 148, 1 53 prolapso (sndrome de la vlvula mitral blanda) 153 regurgitacin 153 Valvulitis infecciosa 15 1 Valvulopata artica 153-154 Valvulopata pulmonar 154 Valvulopata tricspide 154 Varicela 453 necrosis celular epitelial 109 pulmonar 165 Varices esofgicas 140, 22 1, 248 Varicocele 140, 351 Variz de la safena 140 Vasculatura posglomerular 3 1 7 Vasculitis 137-140 cerebral 412 enfermedad reumatoide 137, 334, 502 hipersensibilidad (leucocitoclstica) 1 37, 138-139, 461 lesiones cutneas 46 1 linfoctica 140, 461, 502 lupus eritematoso sistmico 137, 497 medicina de laboratorio 139 neuropata perifrica 43 1 pulmonar 161 sndromes 138 Vasculopata heptica 248-265 intestinal 235-236 neuropata perifrica 43 1 renal 320-323 retina 442 Vasopresina ver Hormona antidiurtica Vasos preglomerulares 3 17 enfermedades 320 Vegetaciones 125, 152 Vegetaciones marasmticas 152 Vejiga adenocarcinoma 347 carcingenos 46, 47 carcinoma de clulas de transicin 346-347 carcinoma escamoso 347 denervacin 407 divertculos 344 extrofia (ectopia vesical) 347, 349 infestaciones helmnticas 1 12 metaplasia escamosa 20 obstruccin 344 Vejiga urinaria ver Vejiga Venas, anomalas estructurales 140 Venas varicosas 140 Verruga piantar 454 seborreica 473 ver tambin Infeccin por virus del papiloma humano; Papilomas Verrugas virales 109, 454 del crvix 109 nasales 206 Vrtigo paroxstico 2 1 O Vescula biliar 266-267 Vescula biliar en porcelana 267 Vesculas 449, 457 Va de la ciclooxigenasa 66 Va de la lipooxigenasa 66 Vas biliares adenomas 263 carcinoma 268 Vibrio cholerae 226 VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) 100-102 carcinoma cervical 368 encefalitis 102, 4 12
giomerulosclerosis focal 332 infeccin del sistema nervioso central 4 1 1,412 infeccin persistente 109 linfadenopata 274 miocarditis 150 sarcoma de Kaposi 46, 102, 142, 470 seroconversin 1O 1 ver tambin SIDA Viremia 105 Virilizacin 377 Virus anomalas cromosmicas 87 infecciones ver Infecciones virales transformacin neoplsica 47 Virus Coxsackie enfermedad mano-pie-boca 193 meningitis linfoctica 409 miocarditis 150 pleuresa 189 Virus de Epstein-Barr hepatitis 253 linfoma de Burkitt 282 meningitis linfoctica 409 miocarditis 150 mononucleosis infecciosa 193 neoplasia 46, 47 Virus de la coriomeningitis linfoctica 409 Virus de la fiebre amarilla hepatitis 253 necrosis de hepatocitos 109 Virus de la gripe miocarditis 150
necrosis de clulas epiteliales 109 neumonitis intersticial 165 traqueobronquitis 162 Virus de la inmunodeficiencia humana ver VIH Virus de la leucemia humana de clulas T tipo 1 (HTLV-1) infeccin del sistema nervioso central 41 1 linfomas de clulas T 282-283 neoplasia 47 Virus de la poliomielitis encefalitis-mielitis 4 1O infeccin del sistema nervioso central 41 1 meningitis linfoctica 409 muerte neuronal 109 Virus de la rabia cuerpos de inclusin 110 diseminacin neurolgica 105 encefalitis-mielitis 4 1O infeccin del sistema nervioso central 41 1 muerte neuronal 109 Virus de la varicela zoster ver Herpes zoster Virus de las paperas meningitis linfoctica 409 orquitis 350 Virus de Norwalk 225 Virus del herpes simple aborto espontneo 382 cervicitis 365 cuerpos de inclusin 10 encefalitis 110, 410 enfermedad retiniana 442 esofagitis 2 19
estomatitis 193 infeccin del sistema nervioso central 41 1 infeccin latente 109 infeccin oportunista mielitis 410 necrosis de clulas epiteliales 109 piel 453 queratitis 440 vaginitis 363 vulvitis 36 1-362 Virus del sarampin bronquiolitis obliterante 162 infeccin del sistema nervioso central 41 1 neumonitis intersticial 165 panencefalitis esclerosante subaguda 4 1O Virus JC 41 1 Virus sincitial respiratorio 162 Vitamina A dficit 121 malabsorcin 227 metaplasia escamosa corneal 440 Vitamina B12 (cobalamina) dficit 121 anemia perniciosa ver Anemia: perniciosa degeneracin combinada subaguda de la mdula espina 287, 418 gastritis crnica autoinmune 222 neuropata perifrica 43 1 malabsorcin 227 Vitamina D dficit 121 osteomalacia 476, 478
formacin de hueso 476 malabsorcin 227 metabolismo 478, 479 sntesis 478 Vitamina E dficit 121 malabsorcin 227 Vitamina K dficit 121 malabsorcin 227 ictericia obstructiva 244 Vitligo 103 Vlvulo 235, 239 Vlvulo sigmoide 235 Vulva 36 1-363 carcinoma verrucoso 464 Xantelasma 440 Xantina oxidasa 25 Xeroderma pigmentoso 54 radiacin ultravioleta 1 15 Xeroftalmia 12 1 Yodo diettico 302 Zigomicosis reacciones tisulares 109 sistema nervioso central 4 13 Zonas de Looser 478 Zoster ver Herpes zoster

Texto y Atlas de Anatomía Patológica, Por Alan Steven

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Texto y Atlas de Anatomía Patológica, Por Alan Steven

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Texto y Atlas de

James Lowe BMedSci BMBS DM MRCPath

La concrecin en los ttulos ayuda al estudiante a captar los datos

ndice de Captulos ndice Alfabtico

Enfermedades de articulaciones, tendones y tejidos blandos Enfermedades de tejidos blandos

1. LA ANATOMA PATOLGICA EN EL CENTRO DE LA MEDICINA

1. LA ANATOMA PATOLGICA EN EL CENTRO DE LA MEDICINA

Alteraciones Patolgicas Relevantes

Fig. 1.1 El proceso diagnstico requiere el conocimiento de la anatoma patolgica.

1. LA ANATOMA PATOLGICA EN EL CENTRO DE LA MEDICINA

La anatoma patolgica abarca todos los aspectos de la enfermedad

Factor o factores causales

Etiologa factores etiolgico

Mecanismos Patogenia de enfermedad

Todas las enfermedades se fundamentan en un nmero limitado de respuestas tisulares

Fig. 1.2 Trminos empleados habitualmente en patologa.

1. LA ANATOMA PATOLGICA EN EL CENTRO DE LA MEDICINA

LA ANATOMA PATOLGICA ES LA BASE DE LA MEDICINA DE LABORATORIO CLNICO

La anatoma patolgica cubre cinco disciplinas principales

1. LA ANATOMA PATOLGICA EN EL CENTRO DE LA MEDICINA

1. LA ANATOMA PATOLGICA EN EL CENTRO DE LA MEDICINA

1. LA ANATOMA PATOLGICA EN EL CENTRO DE LA MEDICINA

1. LA ANATOMA PATOLGICA EN EL CENTRO DE LA MEDICINA

2. ADAPTACIN CELULAR A LA ENFERMEDAD

Las clulas estn constantemente expuestas a cambios de su entorno

2. ADAPTACIN CELULAR A LA ENFERMEDAD

Las protenas de estrs celular son imprescindibles para la viabilidad celular

Las protenas citoprotectoras

Habitualmente secundaria a alteraciones respiratorias o de la circulacin

Fig. 2.1 causas de estmulos patolgicos.

LA RESPUESTA DE ESTRS CELULAR A LA LESIN

2. ADAPTACIN CELULAR A LA ENFERMEDAD

RESPUESTAS DE ADAPTACIN A LA ENFERMEDAD

2. ADAPTACIN CELULAR A LA ENFERMEDAD

Cambio de la diferenciacin celular Metaplasia Cambio estable a otro tipo celular

Fig. 2.3 cambios del patrn de crecimiento celular.

2. ADAPTACIN CELULAR A LA ENFERMEDAD

Los estmulos fisiolgicos pueden causar el aumento de la masa celular de un tejido

2. ADAPTACIN CELULAR A LA ENFERMEDAD

2. ADAPTACIN CELULAR A LA ENFERMEDAD

Al cesar el estmulo causante de la hiperplasia o la hipertrofia, el tejido vuelve a la normalidad

La hiperplasia puede no ser uniforme y a veces se presenta en forma de ndulos

2. ADAPTACIN CELULAR A LA ENFERMEDAD

2. ADAPTACIN CELULAR A LA ENFERMEDAD

2. ADAPTACIN CELULAR A LA ENFERMEDAD

La disminucin de la masa celular puede ser fisiolgica

2. ADAPTACIN CELULAR A LA ENFERMEDAD

La masa celular disminuye en algunos estados patolgicos

2. ADAPTACIN CELULAR A LA ENFERMEDAD

Fig. 2.17 Ejemplos de metaplasia.

2. ADAPTACIN CELULAR A LA ENFERMEDAD

2. ADAPTACIN CELULAR A LA ENFERMEDAD

3. LESIN Y MUERTE CELULAR

La lesin celular intensa daa funciones celulares bsicas

3. LESIN Y MUERTE CELULAR

MECANISMOS MOLECULARES DE LA MUERTE CELULAR

El calcio libre citoslico es un potente agente destructivo

Los metabolitos reactivos lesionan a las clulas

3. LESIN Y MUERTE CELULAR

Lesin de la membrana y del citoesqueleto

3. LESIN Y MUERTE CELULAR

La respuesta celular oscila entre una lesin recuperable y la muerte instantnea

3. LESIN Y MUERTE CELULAR