30 ABR 08 | Nefro pata cr nica pro teinrica

Efecto de los bloqueantes del SRA, solos o combinados

Reducen la proteinuria independientemente de su causa pero su combinacin es ms ef ectiva.

Desarrollo

La proteinuria aumenta el riesgo de progresin de la enfermedad renal crnica y el desarrollo de insuficiencia renal terminal. Estudios en animales han revelado que la proteinuria no solo refleja la gravedad de la enfermedad renal sino que tambin contribuye a la progresin del dao renal y prdida de la funcin. En una investigacin en pacientes con nefropata diabtica, los cambios en la excrecin urinaria de protenas durante las primeras semanas de tratamiento estuvieron linealmente relacionados con el resultado renal luego de varios aos. Los bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA) reducen la proteinuria, pero con resultados variables. El efecto relativo de los BRA y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y su combinacin sigue siendo incierto. La inhibicin del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ej., con BRA, reduce la proteinuria que, en parte, es independiente de la reduccin de la presin arterial pero depende de la actividad del sistema renina-angiotensina (SRA). Los estudios con BRA dieron resultados discordantes. No se pudo establecer si los BRA tienen el mismo efecto que los IECA sobre la proteinuria o si es preferible combinarlos para obtener mejores resultados que con los frmacos por separado. Los autores condujeron esta revisin sistemtica y metaanlisis de los efectos de los BRA sobre la excrecin proteica urinaria en pacientes con nefropata comparados con placebo y otros frmacos antihipertensivos y sus combinaciones. Debido a que consideran que para que se produzca la mejora de la funcin renal es necesario que haya una reduccin sostenida de la proteinuria, el seguimiento se prolong 1 ao. Objet ivo El objetivo de este estudio fue comprobar el efecto de los BRA comparados con el placebo y otros tratamientos alternativos, y el efecto del tratamiento combinado de BRA con IECA sobre la proteinuria. Se utilizaron los datos hallados en estudios de habla inglesa de MEDLINE y Cochrane realizados entre enero de 1990 y setiembre de 2006, listas de referencia y contacto con especialistas. Se seleccionaron estudios aleatorizados de BRA versus placebo, IECA, bloqueantes de los canales clcicos o, la combinacin de BRA y IECA en pacientes con o sin diabetes y con microalbuminuria o proteinuria, que tenan datos sobre la excrecin urinaria de protenas, tanto basales como al 1 mes y a los 12 meses. Los estudios fueron analizados y resumidos por dos investigadores en forma independiente. Los datos utilizados fueron los siguientes: edad, sexo, enfermedad renal subyacente e ndices de excrecin de albmina y protenas al comienzo del estudio y durante su seguimiento; el tipo y dosis de BRA y la intervencin control; la existencia de intervenciones concomitantes (diurticos y restriccin de sodio); duracin del tratamiento y, la presin arterial media al final del estudio. De las dosis utilizadas en el mismo paciente, los autores eligieron la mayor. Se analizaron los efectos adversos y sus consecuencias, tratando de hacer juicios justos basados en la clasificacin de la National Kidney Foundation. En general, los desacuerdos fueron resueltos por consenso o debate con otro investigador. Result ados Se analizaron 49 estudios que comprendieron 6.181 participantes, obtenindose los datos de
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72 comparaciones con 1 a 4 meses de seguimiento y de 38 comparaciones con 5 a 12 meses de seguimiento. Comparados con el placebo o los bloqueantes de los canales clcicos, los BRA redujeron la proteinuria en 1 a 4 meses y 5 a 12 meses, respectivamente. Los BRA y los IECA redujeron la proteinuria en un grado similar. La reduccin de la proteinuria obtenida con combinacin de BRA ms IECA fue mayor que con el uso de cada frmaco por separado. La relacin de la media de la combinacin teraputica versus BRA fue 0,76 en 1 a 4 meses y 0,75 en 5 a 12 meses; mediante el tratamiento combinado versus IECA, la relacin fue 0,78 y 0,82, respectivamente. El efecto antiproteinrico fue concordante en todos los subgrupos. Coment arios Los estudios aleatorizados pequeos con resultados poco concluyentes han perpetuado la controversia en cuanto a si los BRA tienen un efecto tan antiproteinrico como los IECA o si la combinacin de ambos es superior a la monoterapia. Los autores sostienen que su revisin y metaanlisis contempla ambos interrogantes. Segn dicen los autores, primero, los BRA parecen tener una efectividad similar a la de los IECA para reducir la proteinuria. Segundo, los resultados indican que el tratamiento combinado de BRA y IECA consigue mayores reducciones de la proteinuria que la monoterapia. El metaanlisis tambin establece que los BRA reducen la proteinuria en aproximadamente 35% comparados con el placebo y los bloqueantes de los canales de calcio. El efecto antiproteinrico de los BRA fue constante en todos los subgrupos clnicos (pacientes con diferentes grados de proteinuria y pacientes con o sin diabetes) y los diferentes perodos de observacin. Los autores consideran que a pesar de que la comparacin del tratamiento combinado versus IECA no fue significante durante el seguimiento de 5 a 12 meses, lo atribuyen al tamao pequeo de las muestras y al escaso poder estadstico. A pesar de nuestros hallazgos, la suposicin que los pacientes con proteinuria renal se pueden beneficiar con el tratamiento combinado de BRA y IECA no es segura, por las diferentes limitaciones de los estudios Las limitaciones mencionadas por los autores se refieren a que la mayora de los estudios fueron pequeos, de diversa calidad y con falta de datos confiables sobre efectos adversos de los frmacos y que la reduccin de la proteinuria solo fue informada en funcin de la progresin importante de la insuficiencia renal. La mayora de los estudios usaron una poblacin de pacientes de mediana edad, que aumentaba la posibilidad de sufrir otras enfermedades, haber recibido previamente BRA o IECA; tambin mencionan que el uso de otras drogas provoc hiperpotasemia (espirolonactona). La mayora de los frmacos que reducen la presin arterial tambin disminuyen la proteinuria, y el comportamiento de la presin arterial, independiente de la proteccin renal brindada por los BRA, es un tema de debate. Comparados con los bloqueantes de los canales de calcio, producen una reduccin de la presin arterial similar, pero los pacientes que reciben BRA experimentan una reduccin ms pronunciada de la proteinuria. Los autores lo atribuyen al efecto especfico de los BRA sobre el SRA. Los inhibidores del SRA reducen la proteinuria debido al descenso de la presin arterial sistmica y la presin de filtracin intraglomerular y por cambios en el tamao de los poros y carga del filtrado glomerular. Los IECA inhiben la formacin de angiotensina II, el principal pptido que acta sobre el SRA, pero lo hace en forma incompleta mientras que los BRA no bloquean todos los receptores tipo 1 de la angiotetensina II, a las dosis clnicas recomendadas. Por lo tanto, expresan, la combinacin de ambos frmacos podra alcanzar un bloqueo ms completo del SRA. La superioridad del tratamiento combinado de BRA ms IECA puede estar limitada con las dosis convencionales; la monoterapia puede ser igualmente efectiva si cada frmaco es administrado en dosis superiores a las aprobadas por las agencias reguladoras de frmacos, pero nuestro anlisis no estara dirigido a esta ltima estrategia por falta de datos. Los estudios experimentales indican que la proteinuria no solo es un predictor de la evolucin
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renal sino que acta como un factor patognico en la progresin de la enfermedad renal. sta sera la razn por la que la reduccin de la proteinuria por la terapia combinada podra tener una importancia directa en el pronstico renal de los pacientes. Por otra parte, dicen los autores, la evidencia indica que el efecto antiproteinrico del tratamiento combinado de BRA ms IECA es completamente reversible dentro de los 28 das, por lo tanto el perodo de lavado de las drogas tiene su influencia, siendo otra limitacin para la comparacin de los estudios analizados. Tambin consideran que los resultados del anlisis de sensibilidad utilizado por ellos tiene una validez incierta. Los hallazgos prometedores pero preliminares del nuestro metaanlisis, dicen los autores, requieren un estudio a largo plazo del tratamiento combinado comparado con la monoterapia con un BRA o un IECA en pacientes con proteinuria que sean representativos de los pacientes vistos en la prctica clnica general. Tal estudio debera estar dirigido a obtener resultados importantes para los pacientes, incluso en la etapa de nefropata terminal. Esto debera incluir diferentes valores de proteinuria, para determinar si el hecho de lograr niveles bajos de proteinuria retarda la progresin de la enfermedad renal. Tambin consideran que dicho estudio debe asegurar una evaluacin sistemtica y la informacin sobre las reacciones adversas de los frmacos. De este modo, el clnico afronta un dilema. Hay evidencia que avala el beneficio que se obtiene de combinar un IECA con una BRA en pacientes con enfermedad renal proteinrica. Sin embargo, todava no ha quedado establecido si el efecto es importante para los pacientes, en particular respecto de la necesidad de la terapia de reemplazo renal. El tratamiento combinado tiene como desventajas el costo y su gran potencial txico, aunque la evidencia es escasa. El tratamiento antiproteinrico apunta a disminuir la proteinura a menos de 0,5 g/da. En los pacientes en los que el tratamiento con BRA o IECA no ha logrado reducir la proteinuria a menos de ese valor, se puede comenzar el tratamiento combinado, monitoreando muy estrechamente los resultados, incluyendo la reduccin de la proteinuria, la potasemia y otros efectos adversos. En conclusin, este metaanlisis brinda evidencia de alta calidad acerca de que la monoterapia con BRA y IECA obtiene reducciones similares de la proteinuria en pacientes con microalbuminuria y proteinuria, independientemente de la causa de la nefropata. La evidencia apoya el concepto que la combinacin de los dos frmacos es ms efectiva, a la dosis usuales, que cada frmaco por separado. Todava quedan sin establecer cules son los beneficios importantes para los pacientes. El riesgo de los efectos adversos limita las implicancias de los resultados en la prctica clnica, en particular en poblaciones con riesgo elevado de efectos adversos.
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