FARMACOLOGA DEL APARATO RESPIRATORIO

DEFINICIN La respiracin es la secuencia de acontecimientos que da lugar al intercambio dixido Los de de oxgeno y de la carbono entre

atmsfera y las clulas del cuerpo. componentes estructurales principales del sistema respiratorio son la cavidad nasal, la laringe, la faringe, la trquea y los pulmones. Existen diferentes grupos de frmacos que a continuacin se pasar a desarrollar:

BRONCODILATADORES
Los frmacos broncodilatadores son sustancias que relajan la musculatura lisa del rbol respiratorio a travs de diferentes mecanismos. Con ello disminuyen la obstruccin de la va area, mejoran las alteraciones de la funcin pulmonar y alivian las manifestaciones clnicas que ocasiona la reduccin de la luz bronquial. Entre los distintos frmacos broncodilatadores conocidos, las sustancias que tienen una eficacia comprobada y que, por tanto, tienen aplicaciones clnicas son las siguientes: los estimulantes beta-adrenrgicos, sobre todo los que actan sobre los receptores de tipo beta-2, los anticolinrgicos antimuscarnicos y las teofilinas. Los frmacos broncodilatadores pueden administrarse por diversas vas, en funcin del grupo qumico al que pertenecen. Este aspecto influye en su eficacia teraputica. El empleo de la va inhalatoria en las enfermedades respiratorias, en particular en el asma y en la EPOC, se ha generalizado en los ltimos 30 aos. Esta va ofrece numerosas ventajas frente a la oral, aunque

tambin tiene algunos inconvenientes. Entre estos ltimos, los principales son los que derivan de la dificultad que suele tener el enfermo para realizar correctamente la inhalacin del frmaco. Esto limita la eficacia de la va inhalatoria y a veces, incluso, impide su uso. Muchos pacientes prefieren la va oral, ms cmoda y fcil, y que habitualmente se asocia con un mejor cumplimiento teraputico, sobre todo en los nios y los ancianos. Sin embargo, es claro que la va de administracin ms utilizada cuando se recurre a los agonistas beta-adrenrgicos o a los frmacos anticolinrgicos, es la inhalatoria. Las teofilinas suelen prescribirse por va oral. ESTIMULANTES BETA-ADRENRGICOS Conocidos tambin como simpaticomimticos o betamimticos, siguen siendo en la actualidad, pese a conocerse desde principios del siglo pasado, los broncodilatadores aislada en ms usados se y eficaces. A partir de la adrenalina, 1902, fueron betade sintetizando nuevas sustancias con propiedades adrenrgicas, agonistas en un intento

conseguir una mayor selectividad en el estmulo de los receptores beta-2 adrenrgicos (tabla 1). En el desarrollo de estos frmacos tuvo gran importancia el descubrimiento por Alhquist 2 , en 1948, de dos tipos de receptores adrenrgicos distintos: los alfa y los beta. Posteriormente, Land pudo subdividir los receptores beta en dos variedades: los beta-1, localizados en el corazn y en el msculo liso intestinal, y los beta-2, situados en el msculo liso bronquial y vascular, y en la mucosa uterina 3 . Este hallazgo permiti subclasificar a los diferentes agonistas adrenrgicos, lo que posteriormente ha tenido una enorme trascendencia clnica. El estmulo de los receptores beta-1 tiene un efecto inotrpico y cronotrpico positivo, mientras que el de los beta-2 conlleva broncodilatacin, vasodilatacin y relajacin del tono uterino.

Mecanismo de accin El receptor beta-adrenrgico es una glucoprotena de gran tamao, que atraviesa la membrana celular y cuyo peso molecular oscila entre 64.000 y 80.000 daltons. Las protenas que lo configuran adoptan la forma de un racimo helicoidal. El agonista se fija, a travs del medio acuoso, en la porcin activa del receptor, que se encuentra en el medio lipdico de la membrana. El gen de los beta-2 receptores se localiza en el cromosoma 5 (5q31-32). Se han descrito polimorfismos y mutaciones, que se asocian con una mayor frecuencia de enfermedad asmtica o con una resistencia a los frmacos betaadrenrgicos 6 . Cuando un agonista ocupa el receptor beta se activa la subunidad alfa de la protena G, que es una molcula que capta las seales externas que llegan a la membrana celular y las transforma en estmulos para los sistemas efectores. En este caso, la unin del frmaco al receptor pone en marcha una cascada de cambios bioqumicos intracelulares. Estos cambios, que llevan a la activacin de la adenilciclasa en la superficie de la membrana celular, tienen como episodio final la broncodilatacin. La adenilciclasa induce la formacin intracelular de 3,5-adenosn monofosfato cclico (AMPc), a partir del adenosn trifosfato (ATP). El AMPc acta como segundo mensajero intracelular y activa la proten-cinasa A. Esta molcula, a su vez, fosforiliza una serie de protenas intracelulares. En el msculo liso de las vas respiratorias inhibe la fosforilacin de la cadena ligera de la miosina y promueve el intercambio del calcio (Ca 2+ ) intracelular por el sodio (Na + ) de fuera de la clula, lo que ocasiona una disminucin del primero. El AMPc tambin puede inhibir la liberacin del Ca 2+ desde los depsitos intracelulares, favoreciendo as la relajacin del msculo liso bronquial y la broncodilatacin. Existe, adems, otro mecanismo, independiente del AMPc, para facilitar la broncodilatacin. Acta abriendo los canales de potasio de la membrana del miocito bronquial, como consecuencia directa de la unin del agonista beta-adre-nrgico con su correspondiente receptor7 . La intensidad de la respuesta broncodilatadora se relaciona con la cantidad de frmaco existente en la proximidad de la clula muscular lisa y con el grado de

activacin del receptor. El comienzo de la accin y la duracin del efecto dependen del tiempo que tarda en lograrse una concentracin efectiva en el entorno del receptor y de la ocupacin del lugar activo por el frmaco. La duracin de la accin del formoterol y del salmeterol es bastante prolongada, por encima de las 12 horas. Por el contrario, la del salbutamol y de la terbutalina es mucho ms breve y oscila entre las 4 y las 6 horas.

FRMACOS ANTICOLINRGICOS
Los aerosoles de atropina se han usado como broncodilatadores desde finales del siglo XIX. Su limitacin ms importante estaba en relacin con el estrecho margen teraputico de esta sustancia. En la actualidad el anticolinrgico ms utilizado es el bromuro de ipratropio. El comienzo de su accin es relativamente tardo (entre 15 y 30 minutos). Alcanza la broncodilatacin mxima entre 30 minutos y 3 horas despus de su inhalacin y su efecto dura entre 4 y 6 horas27 . Los nuevos anticolinrgicos de larga duracin, como el bromuro de tiotropio, parece que mejoran la eficacia de este grupo de frmacos y que facilitan el cumplimiento teraputico. El tiotropio, an no comercializado en Espaa, es 10 veces ms potente que el ipratropio y que la atropina, es ms selectivo y la duracin de su accin es mucho mayor (cerca de 24 horas) . Mecanismo de accin Desde hace aos se sabe que los estmulos que desencadenan un broncoespasmo estimulan tambin a los receptores vagales de la va area y favorecen as la broncoconstriccin. Los anticolinrgicos bloquean los

receptores muscarnicos de las clulas musculares lisas bronquiales y posiblemente tambin los de las glndulas submucosas. Hasta la fecha se han descrito tres subtipos distintos de receptores muscarnicos y se han identificado cinco genes con capacidad para codificarlos. Los receptores M1 se localizan en los ganglios parasimpticos, en las glndulas submucosas y en las paredes alveolares. Facilitan la neurotransmisin colinrgica y, por ello, refuerzan la broncoconstriccin. Los receptores M2 se encuentran en las terminaciones postganglionares de los nervios parasimpticos. Al activarse por la acetilcolina inhiben la descarga posterior de este neurotransmisor, actuando como autorreceptores de inhibicin. Los receptores M3 se ubican en las fibras musculares lisas de la vas areas de gran tamao y en las glndulas submucosas. Favorecen la broncoconstriccin y la secrecin de moco. TEOFILINAS Las teofilinas o metilxantinas

pueden administrarse por va oral. Esta caracterstica diferencia a estas sustancias del resto de los broncodilatadores, que suelen prescribirse para ser inhalados. La va oral se acepta y comprende mejor por el enfermo y no requiere de explicaciones detalladas sobre cmo debe llevarse a cabo. No obstante, el consumo de teofilinas ha disminuido mucho en los ltimos aos como consecuencia de su estrecho margen teraputico, de sus mltiples interacciones y de sus f recuentes efectos secundarios. En los enfermos tratados con estos compuestos debe determinarse peridicamente la teofilinemia, para asegurar que los niveles teraputicos son los adecuados. Esta exigencia es, indudablemente, un inconveniente y una limitacin para su uso. Mecanismo de accin El mecanismo de accin de las teofilinas no se conoce con exactitud. Hasta hace pocos aos se crea que actuaban a travs de inhibir la fosfodiesterasa, lo

que aumentaba los niveles intracelulares de AMP y de GMP cclico. Este aumento permitira la relajacin del msculo liso bronquial y de los vasos pulmonares e inhibira la activacin de las clulas inflamatorias. Hoy en da se sabe, sin embargo, que las teofilinas, a dosis teraputicas, slo inhiben la actividad de la fosfodiesterasa en un 10% a 20%. En el momento actual se estn estudiando inhibidores ms selectivos de esta enzima y, por tanto, con menos efectos secundarios, por lo que es posible que estas nuevas sustancias puedan utilizarse, en breve plazo, como frmacos broncodilatadores. El mecanismo de accin de las teofilinas probablemente es multifactorial. Las posibilidades al respecto son las siguientes: a) inhibicin de la adenosina, que a su vez es un potente broncoconstrictor; b) aumento de la liberacin o reduccin del consumo de catecolaminas; c) inhibicin de la sntesis de prostaglandinas, y d) reduccin de la concentracin intracelular de calcio, por bloqueo de sus canales celulares o por alteracin de su transporte y almacenamiento .

FRMACOS ANTITUSGENOS
La tos es un mecanismo de defensa mediante el cual eliminamos sustancias irritantes de las vas respiratorias. Slo se debe eliminar en frecuencias muy importantes. Los antitusgenos no se deben usar en la tos productiva (cuando hay un aumento de las secreciones bronquiales ayuda a extraerla). -Antitusgenos a nivel del SNC: Derivados de opiceos son derivados de la morfina, concretamente aquellos que se usan como estos antitusgenos compuestos son porque la tienen CODENA acciones (metilmorfina) y la HIDROCODONA. Se usan depresoras a nivel del SNC menos importantes

que otros componentes. Como efectos indeseables disminuyen el trnsito gastrointestinal muchsimo. Dosis de la Codena: La dosis adecuada de codena puede ser diferente para cada paciente y depende entre otros factores de la patologa que se desee tratar. A continuacin se indican las dosis ms frecuentemente recomendadas. Pero si su mdico le ha indicado otra dosis distinta, no la cambie sin consultar con l o con su farmacutico: Dosis oral en adultos:

Tos: De 10 a 20 mg cada 4 6 horas. Si se administran comprimidos en forma retard; 50 mg cada 12 h.

Dolor: 30 mg cada 4 6 horas. Diarrea: 30 mg cada 6 horas.

Dosis oral en nios:

Tos: En nios de 2 a 6 aos 0,25 mg por kilo de peso cada 6 horas. En nios de 6 a 12 aos, de 5 a 10 mg cada 4 6 horas.

Dolor: 0,5 mg por kilo de peso cada 4 6 horas. Diarrea: 0,5 mg por kilo de peso cada 6 horas. No se recomienda el uso de codena en nios menores de 1 ao.

Derivados

NO

narcticos

DEXTROMETORFANO

BUTORFANOL (es el ms potente y el ms usado en veterinaria). No tienen efectos depresores sobre el SNC. Actan de forma ms selectiva sobre el centro de la tos. Adems, no dan disminucin del peristaltismo gastrointestinal. Antitusgenos a nivel perifrico: pueden eliminar sustancias

responsables de la tos.

Sustancias mucolticas disminuyen la viscosidad de las secreciones. Sobretodo se puede hacer hidratando con humidificadores, ingestin de muchos lquidos, administracin de soluciones salinas, N-acetilcistena (rompe los puentes disulfuros a nivel de las mucoprotenas y tiene efecto mucoltico y es muy eficaz para eliminar los radicales libres responsables de muchas alteraciones celulares).

Expectorantes aumentan las secreciones, son ms fluidas y pueden eliminarse ms fcilmente. Ej: Yoduro de potasio.

CLASIFICACIN DE LOS ANTITUSGENOS Antitusgenos directos. Actan deprimiendo directamente el centro de la tos, son la mayora de los frmacos. Entre estos tenemos opiceos como la codena, y no opiceos. Accin perifrica. Tambin puede suprimirse la tos con los anestsicos locales, que producen un aumento del umbral de excitacin de los receptores.

MUCOLTICOS
Se denominan mucolticos aquellas sustancias que tienen la capacidad de destruir las distintas estructuras quimicofsicas de la secrecin bronquial anormal, consiguiendo una disminucin de la viscosidad y, de esta forma, una ms fcil y pronta eliminacin. La fluidificacin del moco reduce la retencin de las secreciones y aumenta el aclarado mucociliar, disminuyendo con ello la frecuencia e intensidad de la tos. MECANISMO DE ACCIN Los mucolticos actan por: - Disminucin de la tensin superficial. - Alteracin de las fuerzas de asociacin intermolecular.

- Ruptura de las fuerzas de cohesin intramolecular. Los agentes mucolticos se pueden clasificar en los siguientes grupos: - Enzimas: tripsina, dornasa. - Productos azufrados: N-acetilcistena, S-carboximetilcistena, MESNA, letostena, citiolona. - Compuestos sintticos derivados de la vasicina: bromhexina y ambroxol. - Agentes tensioactivos: propilenglicol, tiloxapol. Con algunos de estos medicamentos se ha puesto de manifiesto una actividad in vitro que no se ha podido demostrar in vivo. Junto a estudios que han mostrado mejoras clnicas y de los parmetros de la viscoelasticidad, existen otros que no han demostrado beneficio alguno. Bromhexina, ambroxol y N-acetilcistena son los mucolticos que presentan mayor eficacia, as como el mercaptoetan-sulfonato sdico (MESNA) cuando es aplicado in situ (tabla I).

LOS EXPECTORANTES
Son aquellas sustancias que potencian la eliminacin de moco de las vas bronquiales. Pese a que para algunos autores no existan bases cientficas donde apoyar la prescripcin de hidratacin para tratar sndromes clnicos que cursen con esputo anormal, probablemente el agua sea de gran eficacia como fluidificante, especialmente en el paciente deshidratado. El mantenimiento o restablecimiento de una hidratacin adecuada (dos a tres litros por da en adultos), ayuda a impedir la desecacin de moco bronquial y retrasa as la formacin de tapones de moco. En los pacientes con secreciones muy espesas podra administrarse mediante aerosoles; este sistema puede resultar irritante e inducir tos y broncoespasmo. El tratamiento puede administrarse como una terapia individual para el paciente, o puede humidificarse el ambiente de la habitacin de forma continuada. La eficacia de otros expectorantes va a estar condicionada por la ingesta de lquido. MECANISMO DE ACCIN Los expectorantes, igual que algunos mucolticos, aceleran la eliminacin de lipiodol depositado en bronquios y podran actuar de distintas maneras: Mecanismo reflejo Estimulacin vagal a nivel bulbar Estimulacin a nivel bronquial con parasimpaticomimticos Actuacin directa a nivel bronquial y clulas caliciformes.

Clasificacin Teniendo en cuenta su mecanismo de accin, se han clasificado los frmacos expectorantes en tres grandes grupos:

* Expectorantes de Accin Directa Estos actan directamente sobre las glndulas mucosas. Son lquidos oleosos que estn formados por una mezcla de hidrocarburos y sus productos de oxidacin. Entre estos tenemos: HIDRATO DE TERPINA. cada 6 - 8 horas. ESENCIA DE EUCALIPTO. Inhalaciones de 0.3 ml cada 6 - 8 horas. JARABE DE TOL. Se administran 10 ml cada 4 horas. Refrescan las vas respiratorias, disminuyen la irritacin de la garganta y facilitan la expulsin de flemas: * Expectorantes de Accin Refleja Producen irritacin gstrica enviando una seal eferente a traves del nervio vago, estimulando la secrecin en el rbol respiratorio, e incluyen: * GUAYACOLATO DE GLICERILO. - Mecanismo de accin: Irrita las terminaciones sensitivas del nervio vago en la mucosa gstrica, produciendo por accin refleja un aumento de las secresiones de las glndulas bronquiales. - Indicaciones: Alivio sintomtico de la tos seca no productiva y de la presencia de secresiones en el tracto respiratorio. Dosis: -De 2 a 6 aos 2.5 - 5 ml cada 4 horas. -De 6 a 12 aos 5 - 10 ml cada 4 horas. Efectos adversos: mareos, vmitos, cefalea, rash. Nombres comerciales: Arcopulmin infantil, Sulbron Forte. V.O. 200 mg cada 8 horas e inhalacines

JARABE DE IPECACUANA. Mecanismo de accin: Aumenta de forma

significativa el volumen de lquido del tracto respiratorio, aumentando sus secreciones en el estado nauseoso. Efectos vmitos. Dosis: 1.5 - 2.5 ml cada 4 horas. adversos: Princialmente nauseas y

CLORURO DE AMONIO: Mecanismo de accin: Fluidifica las secreciones en casos se tos improductiva Dosis: 300 - 500 mg cada 4 horas. Efectos adversos: cefaleas, mareos, nauseas; puede causar hiperventilacin y dismunucin de reserva alcalina al ser administrada en forma I.V. * Expectorantes de Accin Mixta Intervienen ambos mecanismos, siendo el ms utilizado la Guaifenesina, que es considerado como el nico expectorante sin receta seguro y efectivo. A pesar de que no existen pruebas convincentes acerca de la capacidad de la mayora de estos frmacos para inducir o mejorar la expectoracin, la produccin de tos forzada por parte del paciente facilitar la expectoracin y har as que el tratamiento sea eficaz. Yoduros Los que se ms se utilizan son el yoduro potsico y el yoduro sdico. Estos expectorantes aumentan la secrecin acuosa de las glndulas submucosas, al igual que la de las glndulas salivales y de la mucosa nasal. Su accin puede ser directa o por estimulacin de un reflejo vagal gastropulmonar. Se eliminan en parte por la mucosa de las vas respiratorias, donde tambin pueden ejercer cierta accin mucoltica.

Su eficacia en la clnica humana tampoco es constante. El mayor beneficio se ha observado en el asma bronquial, sobre todo infantil, con secrecin hiperviscosa; la fluidificacin del tapn bronquial puede hacer que el enfermo mejore, al menos subjetivamente. La dosis de yoduro potsico por va oral es de 1-1,5 g, 3 veces al da, que debe administrarse con zumos o jugos. Su eficacia, cuando la hay, suele hacerse evidente al cabo de una semana. Puede producir molestias gastrointestinales, rinorrea y alteraciones tiroideas en la administracin crnica. Los yoduros estn contraindicados en individuos hipotiroideos y durante el embarazo. Guayacolato de glicerilo Es el ter glicerilo del guayacol. Aparece en la secrecin bronquial a las pocas horas de su administracin oral, reduciendo la mucosidad del esputo. Su accin en la bronquitis crnica es muy inconstante y dudosa, con efectos variables sobre el aclaramiento mucociliar. En las broncopatas frecuente. agudas, su administracin es innecesaria aunque