INDICE DE TEMAS VOLUMEN 2

INDICE DE TEMAS VOLUMEN 2

CAPITULO 12: -DIURTICOS Regulacin de fluidos en el espacio extracelular Fisiopatologa de los edemas Clasificacin de drogas diurticas Diurticos inhibidores de la reabsorcin tubular de sodio. Acciones farmacolgicas y efectos adversos Diurticos de alta eficacia. Diurticos ahorradores de potasio Diurticos osmticos Diurticos inhibidores de la anhidrasa carbnica. Mecanismos moleculares del nefrn. Mecanismos de accin de los diurticos CAPITULO 13: FARMACOLOGA DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL Introduccin. Fisiopatologa. Clasificacin de hipertensin arterial. Clasificacin de agentes antihipertensivos Diurticos antihipertensivos. Simpaticolticos presinptico. Axoplasmticos (reserpina, guanetidina, debrisoquina). Agonistas alfa 2 (alfa metil DOPA, clonidina). Bloqueadores alfa adrenrgicos Inhibidores de la enzima de conversin. Teraputica farmacolgica-clnica de la hipertensin arterial. Emergencias y urgencias hipertensivas CAPITULO 14: FARMACOLOGA DE LAS ARRITMIAS CARDACAS Agentes antiarrtmicos. Introduccin.Electrofisiologa cardaca.Clasificacin drogas antiarrtmicas. Clase I: Lidocana Clase II: Betabloqueantes. Clase III: Amiodarona. Clase IV: Antagonistas clcicos CAPITULO 15: SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA Y FARMACOLOGA DE LOS INHIBIDORES DE LA ENZIMA DE CONVERSIN: Origen, sntesis, almacenamiento y liberacin de renina. Enzima convertidora de angiotensina, Angiotensina I, II y III. Acciones. Receptores de angiotensina II, Drogas inhibidoras de la enzima de conversin Captopril, Enalapril: Farmacodinamia. Acciones farmacolgicas, Efectos colaterales, interacciones. Lisinopril, Cilazapril y Ramipril CAPITULO 16: GLUCSIDOS CARDACOS Y DROGAS PARA LA INSUFICIENCIA CARDACA: Cuadro clnico de la insuficiencia cardaca congestiva. Fisiopatologa de la ICC. Glucsidos cardacos. Farmacodinamia. Acciones farmacolgicas Farmacocintica. Interacciones medicamentosas. Intoxicacin digitlica. Usos teraputicos de los glucsidfos cardacos. Otras drogas inotrpicas. Estimulantes beta. Inhibidores de la fosfodiesterasa: Amrinona, Milrinona Drogas vasodilatadoras en la ICC. Enfoque clnico de la ICC CAPITULO 17: DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ANGINA DE PECHO Y CARDIOPATA CORONARIA

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ATEROESCLERTICA.. Fisiopatologa de la angina de pecho. Drogas utilizadas para el tratamiento de la angina de pecho. Nitratos y nitritos Bloqueantes beta adrenrgicos. Antagonistas clcicos. Antiagregantes plaquetarios. Teraputica farmacolgica clnica de la angina de pecho: angina estable y angina inestable CAPITULO 18: FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO: Papel del calcio en el msculo cardaco y en el msculo liso. Origen y qumica. Clasificacin. Farmacodinamia. Acciones farmacolgicas. Farmacocintica Efectos indeseables. Usos teraputicos CAPITULO 19: FARMACOLOGIA DEL ENDOTELIO VASCULAR: FACTOR DE RELAJACIN ENDOTELIAL (EDRF). ENDOTELINAS. ATRIOPPTIDOS Y KININAS: Regulacin endotelial del tono vascular.Factor de relajacin endotelial (EDRF) u xido ntrico. Origen y qumica , mecanismo de accin del EDRF. Acciones farmacolgicas e implicancias clnicas Endotelinas. Receptores. Mecanismos de accin de endotelinas. Acciones farmacolgicas e implicancias clnicas Pptidos natriurticos. Biosntesis. Receptores. Almacenamiento y control de secrecin. Acciones fisiofarmacolgicas Potencialidades teraputicas de los atriopptidos. Kininas. Biosntesis. Receptores . Antagonistas de los receptores. Acciones farmacolgicas. CAPITULO 20: DROGAS UTILIZADAS EN EL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPOPROTEINEMIAS. : Fisiopatologa de las dislipoproteinemias. Principales caractersticas de ls LP humanas. Niveles deseables de colesterol plasmtico Drogas utilizadas para el tratamiento de las dislipidemias. Clasificacin. Resinas de intercambio ionico: Colestiramina, Colestipol. Inhibidores de la HMG coenzima A reductasa. Lovastatin. Fibratos: Gemfibrozil. Clofibrato. Bezafibrato Acido nicotnico. Probucol. Dislipoproteinemias. Dietoterapia. Farmacoterapia CAPITULO 21: FARMACOLOGA DE LOS BETABLOQUEANTES: El receptor beta, El receptor beta 1 . El receptor beta 2, El receptor beta 3. El receptor beta presinptico. Activacin de receptores beta. Mecanismo de accin. Clasificacin de los agentes betabloqueantes. Farmacocintica y acciones farmacolgicas. Acciones cardiovasculares. Efectos bronquiales, metablicos y otras acciones farmacolgicas. Usos teraputicos de los betabloqueantes. Efectos adversos de los betabloqueantes. Sndrome de supresin de los betabloqueantes. Intoxicacin o sobredosis de los betabloqueantes. Interacciones farmacocinticas y farmacodinmicas CAPITULO 22

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FARMACOLOGA DE LA COAGULACIN SANGUNEA. ANTICOAGULANTES, ANTITROMBTICOS Y TROMBOLTICOS: Hemostasia y trombosis. Conceptos generales. Agentes trombolticos. Teraputica fibrinoltica Factor activador de plasmingeno tisular recombinante o Alteplasa.Estreptokinasa. Urokinasa. APSAC o anistreplasa Toxicidad hemorrgica de la terapia tromboltica. Hirudina recombinante. Heparinas Heparinas de bajo peso molecular. Anticoagulantes orales:Cumarinas Dicumarol Antiplaquetarios. Aspirina Dipiridamol Sulfinpirazona. Ticlopidina CAPITULO 23: FARMACOLOGIA DE LOS GLUCOCORTICOIDES SUPRARRENALES: Biosntesis de los GCC suprarenales. Estructura qumica y nomenclatura de los GCC. Relacin estructura qumica. Accin farmacolgica. Mecanismo de accin y acciones farmacolgicas de los GCC. Potencia relativa de los GCC Farmacocintica de los GCC Usos teraputicos de los GCC. Bloqueadores de la esteroidognesis suprarrenal Toxicidad y efectos colaterales indeseables de los glucocorticoides. Principios de utilizacin de los GCC . CAPITULO 24: FARMACOLOGA DEL APARATO RESPIRATORIO. FARMACOLOGA DEL ASMA BRONQUIAL: Clasificacin de drogas antiasmticas. Drogas broncodilatadoras. Drogas antiinflamatorias. CAPITULO 25: -FARMACOLOGIA DE LA DIABETES. INSULINAS. HIPOGLUCEMIANTES ORALES Clasificacin fisiopatolgica de la diabetes. Bases del tratamiento clnico de la diabetes. Insulinas. Biosntesis Receptores de insulina. Resistencia a la insulina. Tipos de insulina. Farmacocintica. Acciones farmacolgicas de la insulina. Efectos adversos de la insulinma. Drogas hipoglucemiantes orales. Derivados de las sulfonilureas. Clasificacin y acciones farmacolgicas. Farmacocintica de las sulfonilureas. Efectos adversos de las sulfonilureas. Derivados de las biguanidas CAPITULO 26: -FARMACOLOGIA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS:Estrgenos. Mecanismo de accin de los estrgenos Clasificacin de estrgenos y antiestrgenos. Acciones farmacolgicas.Farmacocintica.Efectos adversos y usos teraputicos. Antiestrgenos. Progesterona y progestgenos. Acciones farmacolgicas . Antiprogestgenos. Anticonceptivos hormonales. Tipos de anticonceptivos. Efectos adversos. Contraindicaciones CAPITULO 27: -HORMONAS SEXUALES MASCULINAS: ANDROGENOS Y ANTIANDROGENOS.

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Clasificacin andrgenos y antiandrgenos. Mecanismo de accin. Farmacocintica y acciones fisiofarmacolgicas Usos teraputicos. Efectos adversos. Antiandrgenos. CAPITULO 28: -HORMONAS TIROIDEAS Y DROGAS ANTITIROIDEAS.Tiroxina y triidotironina. Biosntesis. Mecanismo de accin Acciones farmacolgicas. Usos teraputicos. Efectos adversos adversos. Farmacos antitiroideos

SECCIN III: CAPTULO 12: FARMACOLOGA RENAL DROGAS DIURTICAS Malgor- Valsecia

I. DROGAS DIURTICAS REGULACIN DE FLUIDOS EN EL EXTRACELULAR

ESPACIO

El fluido corporal se distribuye en el espacio intracelular y el extracelular, este ltimo a su vez comprende el compartimiento intravascular (plasma y linfa) y el intersticial, que rodea a todas las clulas. Esta ltima es similar al plasma, pero sin protenas o con muy escasas protenas. Estos espacios no son estancos sino que sufren cambios dinmicos permanentes. La pared capilar es permeable al agua, a los electrlitos y cristaloides y casi impermeable a las protenas. El pasaje de lquidos se rige por el juego de presiones existentes. En la arteriola la presin hidrosttica (PH) es de 32 mm de Hg, la presin onctica (PO) de las protenas es de 25 mm de Hg y la presin efec tiva de filtracin es de 7 mm de Hg. En el extremo venoso del capilar la presin onc tica (PO) sigue siendo de 25 mm de Hg, la presin hidrosttica ha disminuido a 11 mm de Hg. As el liquido reingresa nuevamente ya que en el intersticio casi no hay protenas que generen PO all, en cantidad equivalente a la que sali mantenindose el equilibrio dinmico mencionado. Claro que las cosas no son tan esquemticas. Entre la arteriola y el capilar existe el esfnter precapilar , que regula el flujo sanguneo precapilar, cuando se relaja el flujo aumenta y cuando se contrae el flujo disminuye, lo que oc asiona cambios continuos en la PH. El estado del capilar y del esfnter depende de la accin de sustancias vasoactivas fisiolgicas, de la accin de hormonas y de la activacin de receptores alfa, beta, dopaminrgicos, serotoninrgicos, etc. Cuando aumenta el flujo sanguneo capilar, aumenta la PH y se incrementa el pasaje de lquidos al intersticio, cuando disminuye el flujo, disminuye la PH predomina la PO y el pasaje de lquidos ocurre al revs. Debe tenerse tambin en

cuenta que luego del capilar aparecen las vnulas con capa muscular lisa y su contraccin o relajacin tambin determinan cambios en la PH, a ctuando como esfnteres postcapilares. Es decir que el pasaje de fluidos y lquidos corporales se realiza siguiendo principalmente presiones de filtracin y reabsorcin. Paralelamente el pasaje de drogas y sustancias propias del metabolismo intermedio, se lleva a cabo a travs de las membranas capilares celulares por difusin pasiva, transporte activo, pinocitosis, etc. Los vasos linfticos finalmente cumplen importantes funciones en el equilibrio de la distribucin de lquidos corporales. Por los vasos linfticos drenan hacia la sangre protenas y lquido intersticial. Las escasas protenas que pasan en el capilar sanguneo se acumularan el intersticio. Si no existieran los linfticos aumentara la PO intersticial artificialmente. Los linfticos presentan una gran capacidad de incrementar su flujo ante cambios de la PH, arras trando ante el incremento del flujo linftico, mas protena que lo normal y entonces aumenta la efectividad de la PO capilar y tiende a equilibrarse la distribucin de lquidos. Adems la PH intersticial presenta una capacidad muy baja de contenido de tal manera que pequeos aumentos del volumen de fluido intersticial, producen aumentos importantes de la PH intersticial , oponindose al paso de lquidos. Se regula as la distribucin de fluidos en los espacios extracelulares. EDEMA: Acumulacin anormalmente grande de agua y electrlitos en el espacio extracelular. Para que el edema sea clnicamente ostensible es necesario que la retencin lquida alcance aprox imadamente al 10% del peso corporal. La composicin qumica del lquido del edema es similar a la del plasma en lo referente a electrlitos y cristaloides no electrlitos. En cambio el contenido en protenas es variable segn la etiologa y mecanismos del edema.

DIURTICOS: son drogas con capacidad de incrementar el volumen de orina o la diuresis y disminuir el lquido excesivo del espacio extracelular. Los diurticos tiazdicos que son los mas utilizados clnicamente, aumentan tambin la excrecin urinaria de sal, por lo que se los llama salurticos o natriurticos. Algunos diurticos tienen adems usos teraputicos adicionales: en la hipertensin arterial, en el glaucoma y paradjicamente algunos son capaces de disminuir la diuresis o el volumen de orina en la diabetes inspida. FISIOPATOLOGA DE LOS EDEMAS: Depende de la etiologa de la patologa que causa el edema. A su vez la eleccin del diurtico depende parcialmente al menos, de la etiologa del edema. La formacin de edema ocurre principalmente por las siguientes causas: a: Aumento de la presin hidrosttica en el capilar. b: Disminucin de la presin coloidosmtica u onctica del plasma (hipoproteinemia). c: Aumento del contenido proteico en el fluido intersticial (en procesos inflamatorios por ej.) d: Aumento de la secrecin de la aldosterona (aldosteronismo secundario por ej.) que ocasiona una absorcin aumentada de sodio en el tbulo distal y colector de los riones. Lo mismo ocurre con los efectos mineralocorticoides de los gluc ocorticoides y hormonas sexuales. El edema generalmente constituye un signo o un sntoma de una enfermedad subyacente y no una patologa especfica intrnseca en s misma. Por ello el tratamiento de las enfermedades que producen los edemas deben estar orientados a: a) Teraputica especfica de la enfermedad primaria (objetivo principal).

b) Incremento de la diuresis, por el uso de diurticos. c) Reduccin de la cantidad de sodio de la dieta (dieta hiposdica). Los principales tipos de edemas son los siguientes: a)Edema cardaco: en la insuficiencia cardaca congestiva, existe un aumento de la presin ve nosa cervical, aumento de la presin capilar y la PH, disminucin del flujo sanguneo renal, y de la filtracin glomerular. Como consecuencia se produce un incremento del fluido intersticial y disminuye la eliminacin de agua y solutos. El tratamiento de base se realiza con cardiotnicos. b)Cirrosis heptica: En esta enfermedad hay fibrosis heptica, destruccin de hepatocitos y aumento de la presin en los capilares del sistema venoso portal (hipertensin portal). Por la grave alteracin de la funcin heptica se altera la sntesis normal de protenas lo que ocasiona hipoproteinemia y agravamiento del edema. En la cirrosis hay edema y ascitis por el mismo mecanismo. Ambos problemas tienden a agravarse por la hipovolemia que trae aparejado una disminucin del flujo sanguneo rena l y a umento de la secrecin de aldosterona (mayor retencin de sodio), reducindose an mas la eliminacin de agua y sodio hay disminucin de la aldosterona por la disfuncin heptica, otro factor de agravacin del edema. c)Sndrome nefrtico : por el padecimiento renal existe, un aumento de la permeabilidad glomerular a las protenas (proteinuria) hipoproteinemia consecutiva y disminucin de la presin

onctica y coloidosmtica del plasma. Esto adems produce un aumento de la secrecin de aldosterona y edema por estos motivos. d)Edemas del embarazo y edemas cclicos: estn relacionados con las acciones de los es trgenos sobre el agua y electrlitos (retencin de Na), aumento de aldosterona (retencin hidrosalina). e)Edemas nutricionales : por hiponutricin, falta de aporte calrico de protenas. Ocurre principalmente por hipoproteinemias y disminucin de la presin onctica en el plasma.

Etoxizolamida (Poenglaucil) Metazolamida IV. DIURTICOS QUE INCREMENTAN EL FLUJO SANGUNEO RENAL Teofilina Cafena Aminosometradina (Rolecton) V. OTROS DIURTICOS Sales Acidificantes: Cloruro de amonio, de Calcio y nitrato de amonio. I. DIURTICOS INHIBIDORES DE LA REABSORCIN DE SODIO (salurticos o natriurticos ) a. Diurticos Tiazdicos Son los diurticos mas importantes desde el punto de vista teraputico. Su uso es amplio en el tratamiento de todos los sndromes edematosos, en la hipertensin arterial , en la diabetes inspida y en la hipercalciuria con litiasis clcica recurrente. Qumica : Son compuestos sulfamdicos aromticos derivados de las Benzotiadiazinas. Los derivados anlogos solo difieren en potencia farmacolgica o en su vida media u otros parmetros farmacocinticos, pero no en su respuesta diurtica ptima. Mecanismo de Accin: Los diurticos Tiazdicos como muchos cidos orgnicos dbiles, se secretan activamente en la Pars recta del tbulo contorneado proximal. Este proceso puede ser inhibido con la administracin de Probenecid, este mismo proceso tambin es responsable de la hiperuric emia que ocasionalmente puede observarse con el uso de las tiazidas, ya que compiten con la secrecin del cido rico. Los diurticos tiazdicos ejercen su accin de inhibicin de la reabsorcin tubular de sodio desde el fluido tubular, al que se incorporan por ese mecanismo. Como vimos las tiazidas son inhibidores dbiles de la anhidrasa carbnica (AC). En esta accin son mucho menos efectivos que la Acetazolamida, sin embargo, la potencia diurtica, es mucho mayor. Adems las tiazidas incrementan significativamente la excrecin del ion bicarbonato (CO3H-), no aumentan la bicarbonaturia, como s, lo hacen los I-AC. En cambio aumentan marcadamente la excrecin urinaria de Na+CL.

CLASIFICACIN DE DROGAS DIUR TICAS I. INHIBIDORES DE LA REABSORCIN DE SODIO: a. Diurticos Tiazdicos (derivados de las Benzotiadiazinas y congneres) Hidroclorotiazida (Hidrenox, Diurex, Diclotride) Clortalidona (Hygrotn) Xipamida (Aquphoril) Piretanida (Lafax) Metolazona (Oldren) Politiazida Bendroflumetiazida Hidroflumetiazida b. Diurticos de alta eficacia Furosemida (Lasix, Nuriban) Bumetanida (Butinax) Acido Etacrnico (Edecrin) Indapamida (Noranat) Antihipertensivo c. Diurticos Ahorradores de Potasio Amilorida (Pandiuren) Triamtirene (Tirenil) Espironolactona (Aldactone) II. DIURTICOS OSMTICOS Manitol (Manitol 15 - 20 %) Urea (Ureaphil) III. DIURTICOS INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBNICA Acetazolamida (Diamox) Diclorfenamida (Antidrase) 3

El efecto principal de los tiazdicos se desarrolla en el nefrn distal, inhiben la reabsorcin activa de sodio en la rama ascendente gruesa cortical del Asa de Henle, y en la primera porcin del tbulo distal. El sodio se liga al cloro y juntos arrastran agua . A su vez las tiazidas aumentan tambin la excrecin de Potasio. La energa necesaria para la reabsorcin activa del sodio proviene de la accin de la Na-K-ATPasa que resulta inhibida de una manera an no conocida por los tiazdicos. La prdida de potasio sobre todo en administraciones crnicas, puede ser importante, y producir una hipopotasemia severa. ACCIONES FARMACOLGICAS Y EFECTOS ADVERSOS Accin Antihipertensiva: Las tiazidas son agentes de primera eleccin en el tratamiento de la hipertensin leve o moderada. Adems son drogas de base para el tratamiento de todo tipo de hipertensiones, en combinacin con otros agentes antihipertensivos que potencian sus efectos gracias a los diurticos. La fase inicial de la accin antihipertensiva de los tiazdicos esta relacionada, con hipovolemia que ocurre por el incremento de la diuresis. Con el uso crnico el volumen plasmtico se recupera y el efecto a ntihipertensivo persiste. Esta segunda fase se debera a una accin vasodilatadora, sobre el msculo liso arteriolar (accin musculotrpica) que trae aparejada una disminucin directa de la resistencia perifrica. La combinacin de tiaz idas, con otros antihipertensivos, de diferentes mecanismos de accin es farmacolgicamente til y racional. Accin antidiurtica en la Diabetes Inspida : Los diurticos tiazdicos disminuyen la eliminacin de agua en la diabetes inspida, tanto la de causa hipofisaria (por disminucin de la produc cin de hormona antidiurtica), como la de origen nefrgeno (por insensibilidad de la clulas tubulares renales a la ADH). La ADH, acta sobre dos tipos de receptores: V1: en msculos lisos y en hepatocitos, actuando el fosfatidilinositol y el calcio como segundos mensajeros y, V2: ubicados en el tbulo distal y en las porciones cortical y medular del tbulo colector. Estos receptores V2 activados por la ADH estimulan a la adenilciclasa y aumentan la sntesis de AMPc, que a su vez por mecanismos no bien definidos incrementan la permeabilidad de la mem brana tubular al agua que se reabsorbe. Se ha 4

demostrado que los diurticos tiazdicos inhiben la fosfodiesterasa, enzima que metaboliza al AMPc. El resultado de la diabetes inspida, por dficit de ADH sera un incremento del AMPc intracelular, mejorando la actividad de la ADH. Como en la actualidad ya se cuenta con ADH humana para uso clnico, el uso principal de las tiazidas es el tratamiento de la diabetes inspida de origen nefrgeno. HIPOPOTASEMIA: Puede ocurrir como consecuencia de su mecanismo de accin. Es el ms importante efecto indeseable y puede ser peligroso. Por eso se combinan frecuentemente con ahorradores de potasio como amilorida y triamtirene, combinacin racional farmacolgicamente. Tambin puede administrarse sales de potasio, pero las mismas estn contraindicadas si tambin se usan ahorradores de potasio. En pacientes hipertensos, la administracin crnica de tiazidas puede producir hipopotasemia ligera sin alterar el potasio corporal total, en cambio en pacientes edematosos que tambin pueden tener un hiperaldosteronismo secundario, la hipopotasemia puede ser importante. La deplecin de potasio afecta la actividad de los msculos lisos (prdida del tono), debilidad de los msculos esquelticos, aumento de la fatiga y alteraciones del miocardio (disminucin de la contractilidad y arritmias). La hipopotasemia incrementa la posibilidad de intoxicacin digitlica en pacientes tratados con cardiotnicos. HIPERGLUCEMIA: Los diurticos tiazdicos pueden poseer un efecto diabetgeno con aumento de la glucemia de ayuno y disminucin de tolerancia a la glucosa. El mecanismo se relaciona con una inhibicin de la liberacin de insulina por las clulas beta de los islotes de Langerhans. Tambin habra un incremento de la glucogenlisis e inhibicin de la glucognesis. En pacientes prediabticos se ha descrito el desarrollo de una diabetes franca, y diabticos estable, pueden agravar su desequilibrio metablico con el uso crnico de Tiazidas. HIPERURICEMIA: Los diurticos Tiazdicos, disminuyen la excrecin de cido rico y pueden provocar hiperuricemia. Posiblemente el mecanismo involucrado sea por competencia en la secrecin activa de cidos orgnicos en el tbulo proximal. La hiperuricemia puede originar un ataque agudo de gota sobre todo en personas con antecedentes o predisposicin familiar.

HIPERCOLESTEROLEMIA: Tambin se describi ltimamente un incremento del colesterol plasmtico, moderado con el uso crnico de diurticos Tiazdicos. Este efecto, ocurre al comienzo del tratamiento, dura 1-3 meses o algo mas y luego la hipercolesterolemia disminuye a los niveles del pretratamiento. Tambin ocurre algo similar con los triglicridos. Aunque no parece producirse un incremento de la incidencia de aterosclerosis por accin de los diurticos, ni aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular. CALCEMIA : El calcio sanguneo tiende a aumentar con los tiazdicos, porque disminuye la excrecin renal de calcio. Esto ocurre por incremento de la reabsorcin del calcio en el tbulo distal. Este efecto puede ser til para el tratamiento de la hipercalciuria congnita, con litiasis clcica recurrente. MAGNESIO, IODUROS, BROMUROS: La ex crecin renal de estas sus tancias, se incrementa por accin de las Tiazidas. Puede ocurrir hipomagnesemia y deplecin de sodio. En caso de intoxicacin por bromuros, las Tiazidas pueden indicarse por esta accin. FARMACOCINTICA: Las tiazidas se absorben por va oral. Sus efectos comienzan luego de 1-2 horas. Se distribuyen en el lquido extracelular salvo en el rin. Todas las Tiazidas se secretan activamente en la Pars recta del TCP. La clortalidona y la metolazona, poseen una vida media mas prolongada que la hidroclorotiazida, por su menor excrecin renal. USOS TERAPUTICOS: 1. Sndromes edematosos: Edemas de origen cardaco, heptico o renal. 2. Hipertensin arterial 3. Hipercalciuria: (Litiasis clcica recurrente). 4. Diabetes Inspida:

las Tiazidas. Su accin comienza antes de los 30 minutos por va oral, y su duracin es relativamente leve, de 4-6 horas Qumica : La furosemida, es un derivado, del ac. antranlico; el ac.etacrnico del ac. arilactico y la bumetanida del cido 3-aminobenzoico. Mecanismo de accin : Los diurticos de alta eficacia, o llamados tambin diurticos del asa, actan inhibiendo la reabsorcin tubular del Na y Cl, en el segmento medular y cortical de la rama ascendente gruesa del asa de Henle. La accin se relaciona con una inhibicin de la enzima Na-KATPasa. La furosemida y bumetanida, tambin inhiben a la AC, pero esta accin es muy dbil para ser importante. Tambin aumentan el flujo sanguneo renal, y el riego sanguneo de la mdula renal, pudiendo as interferir con el mecanismo multiplicador de contracorriente, que necesita que la mdula renal, sea hipertnica. De cualquier manera, estos diurticos, aumentan definidamente la excrecin de sodio, cloruro, K, y agua. Acciones farmacolgicas y efectos adversos: El efecto diurtico es usualmente muy intenso. El flujo urinario puede ser torrencial (de hasta 10 litros en 24 hs.). Esta poderosa droga puede ocasionar un desequilibrio hidroelectroltico, que puede ser grave, por lo que debe vigilarse a los pacientes bien de cerca. Como los Tiazdicos los Diurticos de Alta Eficacia, tambin incrementan la excrecin de potasio, pudiendo ocasionar hipopotasemia. Tambin pueden producir hiperuricemia por el mecanismo descripto para las tiazidas. Aumentan la excrecin de magnesio, y al contrario de las tiaz idas aumentan la eliminacin del calcio (accin calcirica), que puede ser til en pacientes con hipercalcemia sintomtica. Los diurticos de alta eficacia , pueden provocar ototoxicidad por cambios elec trolticos en la endolinfa del odo medio. El efecto adverso puede provo car hipoacusia y sordera, que es posible sea reversible. Por este efecto es peligrosa la administracin conjunta, con aminoglucsidos cuya accin tambin ototxica puede potenciarse. De la misma manera, la nefrotoxicidad de las cefalosporinas de las ltimas generaciones , o de los mismos aminoglucsidos puede incrementarse significativamente, con la administracin conjunta con furosemida o cido etacrnico. Tambin pueden aparecer reaccionen, como hemorragias d i-

b. DIURTICOS DE ALTA EFICACIA Furosemida, Bumetanida, y cido Etacrnico, poseen una intensidad diurtica mucho mayor que 5

gestivas, hipoplasias medulares, alergia cutnea, y disfuncin heptica. Farmacocintica: Los diurticos de alta eficacia se absorben rpidamente por va oral poseen buena biodisponibilidad, y se unen ampliamente a las protenas plasmticas. Se secretan activamente en al tbulo proximal, y por el fluido tubular llegan a su sitio de accin en el asa de Henle. Se metabolizan parcialmente en el hgado, conjugndose con ac. glucurnico. USOS TERAPUTICOS 1.Sndromes edematosos: de origen cardaco, renal o heptico. Deben usarse con precaucin, son preferibles los tiazdicos por su accin menos intensa. 2.Insuficiencia cardaca aguda, edema agudo de pulmn: en este caso la rpida reduccin del volumen de lquido extracelular puede producir una rpida mejora. 3.Insuficiencia renal aguda : en casos de oligoanuria o anuria de reciente comienzo. Los resultados no son concluyentes. Una vez establecida clnicamente una anuria estn contraindicados. 4. Hipercalcemia sintomtica : Por su efecto de incremento de la calciuria. 5. Crisis o emergencias hipertensivas: Por la rpida disminucin de la volemia, que pueden provocar. c. DIURTICOS AHORRADORES DE POTASIO. 1. ESPIRONOLACTONA: Este agente esteroide es un antagonista competitivo de la aldosterona. La espironolactona se liga al receptor proteico citoslico e impide, que este adquiera la configuracin activa. Se anula as la traslocacin al ncleo, y los efectos que llevan a la sntesis de protenas de transporte activo. El bloqueo de la a ccin de la aldosterona en el TD, y TC produce, (al contrario de la aldosterona), un aumento de la excrecin de Na y Cl, y una disminucin de la eliminacin de potasio, hidrgeno, y amonio. El efecto de la espironolactona, solo es evidente en presencia de aldosterona, por lo tanto es ineficaz en la enfermedad de Addison, tiene poco valor en tratamiento de la preeclamsia, o de la insufi ciencia cardaca congestiva que cursan con 6

escasa secrecin de aldosterona; en cambio la espironolactona puede ser til en el tratamiento del edema del sndrome nefrtico, o de la cirrosis heptica, que cursan con altos niveles de aldosterona. La canrenona , es un metabolito de la espironolactona que puede convertirse hidroliticamente en canreonato de potasio. La canrenona es tambin un antagonista competitivo de la aldosterona, que contribuye con la actividad biolgica de la espironolactona. Farmacocintica: La espironolactona, se absorbe bien por va oral. Sufre una importante metabolizacin en su primer paso por el hgado. Circula ampliamente ligada a las protenas plasmticas. Como vimos el principal metabolito es la canrenona. Efectos adversos: El principal puede ser la hiperpotasemia , en administraciones crnicas, la combinacin con tiazidas puede ser eficaz. Tambin puede producir ginecomastia por accin andrognica, dolor abdominal, sedacin, y reacciones alrgicas cutneas, son efectos reversibles, cuando se suspende la medicacin. Usos teraputicos: 1. Edemas refractarios, 2. Hipertensin arterial, 3. En pruebas diagnsticas, e hiperaldosteronismo primario, 4. En enfermedades metablicas y renales que cursan con hipopotasemia y deplecin de potasio. 2.AMILORIDA Y TRIAMTIRENE: Estos agentes tienen una moderada accin natriurtica, diurtica y un importante efecto ahorrador de potasio. Qumicamente son bases orgnicas. El triamtirene es una pteridina y la amilorida un derivado de la pirazina. Su mecanismo de accin se desarrolla en el T. colector, segmento cortical, que es el sitio de mayor eliminacin de potasio, tanto por transporte activo como pasivo. Estos agentes producen una disminucin de la reabsorcin de sodio en el fluido colector, en consecuencia ocurre una inhibicin de la formacin de un potencial negativo intraluminal, necesario para la secrecin o eliminacin del potasio. As se elimina moderadamente sodio, cloro y agua y se retiene potasio. FARMACOCINTICA: Amilorida y triamtirene se administran por va oral, usualmente en c ombi-

nacin con hidroclorotiazidas u otras tiazidas. El triamtireno se liga a protenas plasmticas en un 60% y se metaboliza ampliamente en el hgado. La amilorida circula casi libremente en el plasma y no se metaboliza, eliminandose en forma inalterada. Amilorida y triamtireno o sus metabolitos se secretan activamente en el T.P. por el mecanismo de los cationes orgnicos. EFECTOS ADVERSOS: Hiperpotasemia, nuseas, vmitos, aceleracin del trnsito intestinal, y d iarreas. Amilorida disminuye la excrecin de calcio, provocando una tendencia a la hipercalcemia, o hipocalciuria, como los tiazdicos. Y por el contrario a las tiazidas, amilorida y triamtirene, aumentan la eliminacin de cido rico. USOS TERAPUTICOS : En teraputica de los edemas, solos o en combinacin con tiazidas (incremento de natriuresis y ahorro de potasio). En hipertensin arterial: tambin combinados con tiazidas. II. DIURTICOS OSMTICOS Mecanismo de accin : Los diurticos osmticos(manitol al 15-20 %, y urea), son sustancias que en solucin son marcadamente hipertnicas. Estas drogas cuando se administran por va intravenosa, filtran por el , glomrulo, no se reabsorben o lo hacen muy escasamente por los tbulos por lo que all ejercen una presin os mtica, reteniendo agua. Tambin interfieren con la reabsorcin de sodio y cloruro. Ello produce en consecuencia, una intensa diuresis os mtica. El manitol prcticamente no se reabsorbe en los tbulos renales y la urea solamente se absorbe en un 50%. Ambos agentes, filtran en el glomrulo, an en el caso de shock hipovolmico con marc ada hipotensin arterial, marcada deshidratacin, o en el shock traumtico. En este caso los solutos normales del fluido tubular sufren una reabsorcin muy completa, lo que provoca una gran disminucin del flujo urinario (oliguria o anuria). La administracin de cloruro de sodio con el filtrado glomerular muy disminuido para esta sal, no aumenta la diuresis porque la reabsorcin tubular es prcticamente total. En cambio el manitol(o la urea), sigue filtrndose por el glomrulo, no se reabsorbe en los tbulos, arrastra agua por efecto osmtico y aumenta o mantiene el volumen urinario, impidiendo la anuria. 7

Farmacocintica : Los diurticos osmticos as como no se reabsorben en los tbulos renales, tampoco se absorben o lo hacen con dificultad por el epitelio intestinal, por lo que se deben dar por va i.v., en infusiones continuas. Son agentes inocuos o inertes, y no se metabolizan. La elevacin de la osmolaridad, produce un aumento o arrastre del pasaje de agua hacia la sangre con una tendencia a la expansin plasmtica o hipervolemia, tambin es posible por este mecanismo una r educcin de edemas cerebrales y de la presin y volumen del LCR., los resultados, sin embargo no son concluyentes. El manitol o la urea pueden ser tiles para forzar la diuresis en la intoxicacin barbitrica, o de otro origen, alcalinizando la orina y produciendo una gran diuresis diaria, que favorece la eliminacin del agente txico. Efectos adve rsos: Aumento agudo del volumen lquido extracelular, hipervolemia; en pacientes con insuficiencia cardaca, este efecto puede ser perjudicial. Ocasionalmente se observaron reacciones de hipersensibilidad, cefaleas, nuseas, etc.. Usos teraputicos: 1 Como profilaxis de la insuficiencia renal aguda, en casos de graves politraumatismos, operaciones cardiovasculares de gran complejidad, o en presencia de graves ictericias o como tratamiento de transfusin de sangre incompatible y hemlisis. En todos e stos casos o similares los diurticos osmticos se utilizan para mantener la diuresis y evitar la anuria. 2 Para forzar la diuresis y eliminar drogas en caso de intoxicacin aguda(barbitricos, salicilatos, bromuros, etc.). 3 Para disminuir el e de ma cerebral o la presin intracraneal, el volumen de LCR, o la presin intravascular(particularmente en el pre y postoperatorio de ciruga ocular). III. DIURTICOS INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA (AC) La anhidrasa carbnica es una enzima que cataliza la reaccin CO2+HO2--> CO3H2. La enzima se encuentra distribuida ampliamente en todos los tejidos, y para que los inhibidores de la AC, sean efectivos debe inhibirse el 99% de la actividad enzimtica. Mecanismo de accin: La AC renal se encuentra en la membrana luminal de las clulas epiteliales tubulares y en el citoplasma de las mismas. El

90% del bicarbonato filtrado, es reabsorbido en el TP. La membrana luminal es impermeable para el ion bicarbonato (CO3H-) por lo que es necesario un intercambio de H (que se excretan por secrecin activa al fluido tubular)por iones de sodio. El efecto neto es que el CO3Na es reabsorbido del tbulo hacia el lquido intersticial y al plasma. La reabsorcin de sodio y bicarbonato se acompaan de una reabsorcin pasiva de un volumen osmticamente equivalente al agua. As el intercambio de iones de H- por iones de Na+ y la reabsorcin del bicarbonato de sodio produce una orina ligeramente cida y con poco bicarbonato. La inhibicin de la AC, por la acetazolamida por ej., disminuye la reabsorcin de bicarbonato en el tbulo proximal e impide la acidificacin de la orina en el tbulo distal. La eliminacin aumentada de bicarbonato se acompaa de una de eliminacin tambin aumentada de sodio y potasio, y el resultado es un aumento de la diuresis. Farmacocintica: La acetazolamida, y los inhibidores de la AC, se reabsorben por va oral. Su mxima concentracin plasmtica, se alcanza a las dos horas. Se excreta por rin. No se metaboliza, y se liga estrechamente a la enzima anhidrasa carbnica. AGENTE agua, alcohol Manitol, urea Xantinas MECANISMO ACCIN Inhibe la ADH Diuresis osmtica Disminuye reabsorcin de Na , Aumenta flujo sanguneo renal. Inhibidores Anhidrasa Disminuye secrec.H- y Carbnica aumenta excrecin de Na y K Tiazidas Inhiben reabsorcin de Na Cl y agua en porcin cortical de rama ascendente gruesa del asa de Henle y en la primera porcin del T.D. Alta Eficacia inhibe reabsorcin de Cl y Na en rama gruesa ascendente del asa de Henle medular y cortical Espironolactona antagonista competitivo de aldosterona. Triamtirene Amilorida inhiben reabsorcin de Na y dificultan excrecin de K en segmento cortical de T.C.

Acciones farmacolgicas: El efecto diurtico ocurre a nivel renal por la inhibicin de la anhidrasa carbnica. Como consecuencia, la concentracin de bicarbonato disminuye en el fluido extracelular y produce una acidosis metablica. En la acidosis se ponen en marcha mecanismos compensatorios, sobre todo en la sangre, y como consecuencia quedan disponibles iones de H- a nivel tubular que ya no hacen necesaria la participacin de AC. Por eso la accin farmacolgica diurtica es breve y leve. En el ojo: La AC, interviene en la sntesis de bicarbonato del humor acuoso. La acetazolamida y otros inhibidores de AC, disminuyen la formacin de bicarbonato y la formacin del humor acuoso, disminuyendo la presin intraocular. Este efecto puede ser til en el tratamiento del glaucoma. En el SNC: La acetazolamida tiene acciones antiepilpticas, y posiblemente, disminuye la formacin de LCR. Su mecanismo de accin no est bien dilucidado.

Efectos adversos: Son frecuentes pero poco importantes: somnolencia, embotamiento, tras tornos de la visin, hormigueos en cara, y miembros. Reacciones de hipersensibilidad. Se demostraron efectos teratgenos en animales, por lo que no se recomienda su uso, durante el embarazo. Usos teraputicos: Glaucoma agudo primario y secundario. Como diurtico, raramente.

MECANISMOS MOLECULARES DEL NEFRN. DIURTICOS . MECANISMOS DE ACCIN El nefrn, unidad funcional del rin est compuesto por varios segmentos especficos que p oseen caractersticas estructurales y funcionales diferentes. En la f igura se representa un nefrn en forma esquemtica, con los procesos de transporte que se llevan a cabo en los distintos segmentos y los sitios de accin de los principales diurticos. Las siguientes son las partes constitutivas del nefrn que sern consideradas : 1- Glomrulo 2- Tbulo contorneado proximal 3- Pars recta del tbulo proximal 4- Asa de Henle, rama descendente 5- Asa de Henle, rama ascendente delgada

6- Asa de Henle, rama ascendente gruesa medular y cortical 7- Tbulo contorneado distal 8- Tbulo colector, segmentos cortical, medular y papilar. I) Glomrulo y Filtracin Glomerular: El glomrulo es una pequea esfera microscpica de capilares que sirven de ultrafiltrado de la sangre, permitiendo el pasaje de la mayor parte de os l componentes del plasma sanguneo. Slo se conservan en el capilar las protenas y lpidos del plasma. La fuerza filtrante es la presin hidrosttica de la sangre generada por el trabajo cardaco. Cada minuto filtran por el glomrulo 125 ml. de lquido (180/ litros / da). la mayor parte del lquido filtrado juntamente con aniones, cationes, nutrientes, glucosa, aminocidos , vi taminas, etc, son reabsorbidos en los tbulos de la nefrona o nefrn, mientras que algunos desechos metablicos filtrados y sustancias secretadas activamente en los tbulos, persisten en el fluido tubular y son finalmente eliminadas como orina. la capacidad del nefrn para reabsorber grandes cantidades de lquido y solutos (99%) produce finalmente una orina concentrada en algunos solutos. Algunos diurticos afectan el ndice de filtracin glomerular como la metilxantinas, cafena y teofilina, principalmente . Estos agentes producen, por aumento del flujo sanguneo renal (FSR), un incremento de la filtracin glomerular y un aumento de la formacin de orina . Aunque no es el nico mecanismo el aumento de FSR , es importante. Las xantinas tambin poseeran efectos tubulares: aumentan la excrecin de sodio, cloruros, y potasio. Las xantinas se usan muy raramente como diurticos, pero cuando se emplean en la teraputica broncodilatadora, es tas acciones d eben ser consideradas as como los efectos cardacos. II ) Tbulo proximal: Existen dos tipos de tubos contorneados proximales: los superficiales n y los yux taglomerulares , que forman parte de distintos tipos de nefrones. Aunque tienen algunas diferencias en las estructuras de sus membranas, se los considera aqu en conjunto, ya que en el manejo de lquidos y solutos se comportan de manera similar. Entre ambos reabsorben aproximadamente el 55 -60 % del fluido filtrado. Los tbulos proximales son muy permeables al agua , tienen gran capacidad para reabsorber activa y pasivamente grandes cantidades de sus9

tancias del filtrado glomerular como glucosa, a minocidos, cloruro de sodio, bicarbonato y otros solutos. El movimiento de los iones sodio por ejemplo, se hace en parte a travs de las clulas del epitelio tubular, va transcelular , y en parte la reabsorcin ocurre en los espacios entre las clulas, poros o fenestraciones, de hasta 1000 A de dimetro, la va paracelular . Las sales de sodio se reabsorben activamente, sobre todo en la porcin inicial del tbulo proximal. El proceso de transporte activo, contra un gradiente de concentracin, es similar en todos los sectores del nefrn, la energa necesaria deriva de la hidrlisis del ATP, y la actividad de la bomba de Na + K+ - ATPasa , que se ubica en la membrana latero basal de las clulas epiteliales . Los gluc sidos cardacos son potentes inhibidores de la Na +K+ ATPasa . En la porcin inicial del tbulo proximal tambin se reabsorben activamente bicarbonato de so dio y otros solutos orgnicos como glucosa y aminocidos , estos procesos de reabsorcin activa son dependientes de la anhidrasa car bnica ( AC). La activa reabsorcin de bicarbonato, por intercambio de sodio e hidrgeno, ocasiona un aumento de la concentracin tubular de cloro a valores ms altos que los del plasma. Esto a su vez produce una reabsorcin pasiva de cloruros (CLNa) a favor del gradiente electroqumico creado. As, la reabsorcin neta de fluidos del tbulo proximal puede ser considerada bifsica; los procesos de transporte activo predominan en la porcin inicial del tbulo, mientras que los procesos de reabsorcin pasiva predominan en las porciones ms alejadas del tbulo proximal. Los inhibidores de la anhidrasa carbnica (ac etazolamina por ej) producen una inhibicin de la mayor reabsorcin de bicarbonato, a travs de la inhibicin de la secrecin de hidrgeno. As se interfiere con la reabsorcin del fluido tubular y se incrementa la diuresis. la acetazolamida a pesar de este efecto diurtico importante es sin embargo un diurtico menor, porque inmediatamente se ponen en marcha meca nismo compensadores en los tbulos distales, que son operativos cuando aumento la produccin de fluido en los tbulos en los tbulos proximales, aumentando la reabsorcin de agua en el sector distal.

Los diurticos osmticos, tambin actan en los tbulos proximales reteniendo fluidos en la luz tubulares simplemente por efecto osmtico. El manitol , por ejemplo, los diurticos osmticos tambin actan por su misma propiedad en otros lugares del nefrn. Al igual que los inhibidores de la anhidrasa carbnica, los mecanismos compensatorios distales disminuiran rpidamente sus efectos. III) Pars recta del tbulos Proximal: En las pars recta de los tbulos proximales tambin se reabsorbe el fluido tubular, aunque slo en una proporcin del 30% de la porcin inicial del tbulo. La reabsorcin inicial de glucosa, aminocidos, bicarbonato y otros solutos disminuye ampliamente, en parte porque ya existe una deplecin de esos solutos en el fluido tubular que llega a la pars recta. Por eso los diurticos que inhiben la reabsorcin a este nivel no son muy im portantes, si slo actan aqu. La pars recta es importante porque en este lugar ocurre la secrecin activa de cidos y bases orgnicas. La mayora de los diurticos de utilizacin clnica son cidos dbiles , que se secretan activamente en la pars recta de los tbulos proximales. As llegan a la luz tubular donde desencadenan los mecanismos res ponsables de la accin diurtica. Los cidos orgnicos que se eliminan por este mecanismo pueden competir por el transporte activo, interaccionando en su excrecin e interfiriendo con la secrecin activa de los diurticos tiazdicos haciendo perder el efecto diurtico. IV) Asa de Henle, Rama descendente: Esta rama tubular es una simple capa de clulas epiteliales, altamente permeable al flujo osmtico de agua, impermeable a solutos y donde no existen mecanismo de transporte activo. Como esta rama descendente va penetrando o profundizando en la mdula renal en reas donde la osmolaridad va incrementndose progresivamente, el agua de la luz tubular sale hacia el espacio intersticial para equilibrar la presin osmtica. La osmolaridad del espacio intersticial est determinada principalmente por urea y la de la luz tubular por CLNa que tiende a concentrarse por la salida de agua. Es entonces evidente que la funcin principal de la rama descendente del asa de Henle, es proveer a la rama ascendente delgada de un fluido con una concentracin de CLNa ms elevada que en el fluido intersticial. Aqu un diurtico que disminuya la osmolaridad del fluido intersticial puede incrementar la produccin de 10

orina por disminucin de la salida de agua de la luz tubular al intersti cio.

V) Asa de Henle. Rama Ascendente Delgada: Es tambin una simple capa de clulas epiteliales pero en este caso impermeable al flujo osmtico de agua, al contrario de la rama descendente. Por eso no hay reabsorcin neta de agua en este sector del nefrn. En esta rama delgada ascendente del asa de Henle, como se explic antes, se recibe un fluido tubular con una concentracin alta de CLNa. Por eso, aqu ocurre una reabsorcin de CLNa, desde la luz tubular al inters ticio. No se ha demostrado ningn mecanismo de transporte activo en esta parte del asa y se ha sugerido que el cloruro de sodio difunde pasivamente, siguiendo un gradiente de concentracin. Aqu un diurtico (como los osmticos) que disminuya la extraccin pasiva del agua desde la rama descendente del Henle al intersticio, tambin actuar en esta rama ascendente ya que en el nefrn tubular habr una menor concentracin de CLNa, menor difusin de ste al intersticio, menor arrastre pasivo de agua, mayor presencia de agua en la luz tubular y mayor diuresis. VI) Asa de Henle. Rama ascendente gruesa: La rama ascendente gruesa del asa de Henle se divide en dos segmentos funcionalmente diferentes: La rama ascendente gruesa medular y la cortical . Los ms importantes diurticos en clnica, como los de alta eficacia o los tiazdicos, actan inhibiendo mecanismo de transporte activo en estos segmentos. Una caracterstica importante en el funcionamiento de estos segmentos tubulares es que son impermeables al pasaje osmtico de agua y que en los mismos el CLNa se reabsorbe activamente desde la luz tubular al intersticio, en contra de una gradiente de concentracin. La energa necesaria proviene de la NaK -ATPasa que se encuentra en el lado intersticial de la membrana tubular. El proceso de transporte ac tivo resulta entonces inhibido por los diurticos ms utilizados, los tiazdicos y los de alta eficacia (o del asa). Los diurticos de alta eficacia o del asa (furosemida, bumetanida), actan en ambos segmentos cortical y medular del asa de Henle. Los diurticos tiazdicos, en cambio solo actan

en el segmento cortical de la rama as cendente gruesa del asa de Henle. De esa manera aumentan la excrecin del CLNa, un volumen de agua acompaante y tambin aumentan la excrecin de K+. Estos diurticos actan desde la luz tubular donde se encuentran luego de haber sido secretados activamente en la pars recta de los tbulos proximales. Los diurticos tiazdicos tambin actan en la primera porcin del tbulo distal. VII) Tbulo Colector: El tbulo colector tiene tres segmentos funcionalmente diferentes el cortical, el medular y el papilar. En el tbulo colector cortical acta la aldosterona, produciendo una activa reabsorcin de s odio, cloro y agua y favoreciendo la excrecin de potasio. Esto ltimo posiblemente por la creacin de un potencial negativo intraluminal. El colector cortical tambin es el sitio de excre cin de potasio , por secrecin tubular activa y pasiva. El proceso de secrecin activa de potasio es dependiente del sodio, por lo que se estimula con el aumento del sodio en la luz tubular y no existe si no hay sodio en el fluido tubular. Por eso los diurticos que producen una alta concentracin de CLNa en el tbulo colec tor, producen mayor eliminacin de potasio(tiazidas). El otro determinante de excrecin aumentada de potasio es como dijimos, la existencia de un potencial negativo intraluminal. Los diurticos ahorradores de potasio, actan todos en el segmento cortical del tbulo colector. La espironolactona, es un antagonista competitivo de la aldosterona en su receptor especfico. As impide la reabsorcin activa de Na dependiente de aldosterona, la secrecin K y la creacin de un potencial negativo intraluminal. Todo tiende a impedir la prdida de potasio. La amilorida , acta bloqueando la conductancia de los canales de sodio, en la cara interna tubular de la membrana del tbulo colector cortical; impidiendo que el sodio llegue a la bomba de sodiopotasio-ATP-asa. La ac cin ahorradora de potasio se debera a la disminucin de la reabsorcin de sodio y a la inhibicin de la formacin de un p otencial negativo intraluminal(ste es necesario en la secrecin de K). El triamtirene , parece poseer un mecanismo similar a amilorida como ahorrador de K. 11

En el segmento medular del tbulo colector no se reabsorbe sodio ni potasio. Sin embargo aqu existe una alta capacidad en los mecanismos de transporte que producen excrecin de hidrgeno que son estimulados por la aldosterona y los mineralocorticoides. La espironolactona, al inhibir a la aldosterona a este nivel, tambin produce cierto efecto diurtico. Finalmente los diurticos parecen no actuar en el tbulo colector papilar. MECANISMO DE ACCIN DE LOS DIURTICOS (resumen) GLOMRULO FILTRACIN GLOMERULAR Metilxantinas (tambin producen ligera disminucin de la reabsorcin de sodio) TBULO PROXIMAL -Reabsorcin pasiva de agua, aminocidos, glucosa y otros solutos. -Reabsorcin activa de sodio y bicarbonatos, dependientes de anhidrasa carbnica y pasiva de Cl. -Inhibidores de Anhidrasa Carbnica (Acetaz olam ida) - Diurticos osmticos (Manitol) -Tiazdicos y de la alta eficacia: pequea accin sobre reabsorcin de Na. PARS RECTA TBULO PROXIMAL -Reabsorcin ms moderada del fluido tubular(30% de la parte inicial) y de solutos que llegan en escasa concentracin. -Secrecin activa de los diurticos usados en clnica(cidos dbiles) e interaccin con otros cidos dbiles(Probenecid) ASA DE HENLE RAMA DESCENDENTE -Simple capa de clulas epiteliales muy permeable al flujo osmtico del agua. -Pasaje de agua al intersticio por una mayor osmolaridad intersticial por concentracin de urea.

-Provee a la rama ascendente del asa de un fluido concentrado de CLNa.

1.Diurticos osmticos 2.Inhibidores de A.C. 3.Mercuriales 4.Tiazdicos 5.Diurticos de alta eficacia 6.Aldosterona 12

7.Ahorradores de potasio 8.Metilxantinas 9.ADH Nefrn: - Glomrulo - Tbulo contorneado proximal - Pars recta del tbulo proximal - Asa de Henle, rama descendente - Asa de Henle, rama ascendente delgada

- Asa de Henle, rama ascendente gruesa medular y cortical Diurticos osmticos. ASA DE HENLE RAMA ASCENDENTE DEL GADA -Impermeable al flujo osmtico del agua. -Reabsorcin pasiva de CLNa a favor de un gradiente de concentracin arrastrando algo de agua. -Diurticos osmticos: evitando en ese caso el escaso arrastre de agua. ASA DE HENLE RAMA ASCENDENTE GRUESA (Segmentos medular y cortical) Y TBULO DISTAL

- Tbulo contorneado distal - Tbulo colector -Segmento cortical y medular son impermeables al flujo osmtico de agua. -En ambos segmentos se reabsorbe activamente el sodio (Energa provista por la hidrlisis del ATP y la NaK -ATPasa). -Diurticos de alta eficacia o del ASA: Inhiben la reabsorcin tubular de Na y Cl, En el segmento cortical y medular de la rama ascendente gruesa. -Diurticos Tiazdicos: Inhiben la reabsorcin tubular de Na y Cl En el segmento cortical y en tbulo distal.

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SECCIN III: CAPITULO 13: FARMACOLOGA DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL INTRODUCCIN - FISIOPATOLOGA CLASIFICACIN DE HIPERTENSIN ARTERIAL AGENTES ANTIHIPERTENSIVOS - CLASIFICACIN TERAPUTICA ANTIHIPERTENSIVA EMERGENCIAS y URGENCIAS HIPERTENSIVAS Ibaez-Torales
INTRODUCCIN La hipertensin arterial constituye uno de los principales factores de riesgo en los pases desarrollados. La prevalencia vara segn las cifras tomadas como patolgicas, estimndose que entre el 15 y 30% de la poblacin adulta padece la enfermedad. Junto con la dislipidemia y el tabaquismo son los ms importantes factores de riesgo de enfermedad vascular cerebral, renal y cardaca, aunque ningn lecho de la economa est a salvo de este flagelo. La principal y ms frecuente lesin arterial es la ateroesclerosis. La expectativa de vida se reduce, ya que en definitiva estos factores de riesgo actan acelerando el proceso de envejecimiento arterial. La presin arterial (PA) es una variable hemodinmica que se expresa con la siguiente ecuacin matemtica: PA = VM x RP PA= presin arterial VM= volumen minuto RP= resistencia perifrica La presin arterial es la fuerza que genera el corazn para perfundir los tejidos, siendo su valor normal igual o menor a 140/90 (140: PA mxima; 90: PA mnima). Las cifras aceptadas como normales varan segn los diferentes autores, siguiendo las directivas de la OMS, la hipertensin arterial se define por cifras superiores a 160/90 con independencia de la edad del paciente. En lo que respecta a la influencia de la PA y la esperanza de vida y dada su alta prevalencia, la deteccin precoz adquiere gran significacin pues el control y la normalizacin de la PA reduce claramente los riesgos de enfermedad vascular y sus consecuencias, por lo que la incidencia de mortalidad por aneurisma disecante de aorta o accidente cerebro-vascular, por citar solo algunos ejemplos sufriran una franca disminucin, citando a Pickering, La relacin entre PA y mortalidad es cuantitativa, cuanto ms alta la presin arterial, peor es el pronstico.

FISIOPATOLOGA Partiendo de la base de que la finalidad de la PA consiste en mantener una adecuada perfusin hstica a lo largo del tiempo y en cualquier circunstancia, se comprende que deben existir

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mecanismos de regulacin que permiten seguir este objetivo. De acuerdo a la ecuacin hidrulica, la PA es directamente proporcional al producto del VM x la RP. El VM es la expresin de la frecuencia cardaca por el volumen sistlico. Tanto en individuos normales como en hipertensos la PA es mantenida por la regulacin momento a momento del gasto cardaco y de la resistencia vascular perifrica, ejercida en tres sitios anatmicos: arteriolas, vnulas postcapilares y corazn. Un cuarto sitio anatmico de control, el rin, contribuye a mantener la PA al regular el v olumen de lquido extracelular. Los barorreflejos mediados por los nervios simpticos actan en combinacin con mecanismos humorales, incluyendo el sistema renina-angiotensinaaldosterona, para coordinar la funcin de estos cuatro sitios de control y mantener la PA dentro de lmites normales. En la regulacin de la PA intervienen el sistema nervioso central, los riones y el sistema endocrino, cada uno de ellos participa con una velocidad e intensidad de respuesta distinta, siendo muy rpidos los dependientes del SNC (actan en segundos), de respuesta intermedia (minutos u horas) los sistemas de control mediados por hormonas y lentos los mediados por los riones. La presin arterial en un paciente hipertenso sin tratamiento es controlada por los mismos mecanismos que operan en los normotensos. La regulacin en la hipertensin diferira de lo normal en que los barorreceptores y los sistemas renales de control sanguneo, volumen-presin, estaran desplazados a un valor superior de PA. Todos los medicamentos antihipertensivos actan interfiriendo con alguno de estos mecanismos normales de control. A) Mecanismos neurolgicos: Barorreceptores: Al subir la PA se activan los barorreceptores localizados en los senos artico y carotdeo. Estos envan seales al centro v asomotor del bulbo y al ncleo tracto solitario (verdadero centro regulador de la PA). La eferencia se hace a travs del sistema nervi oso autnomo para disminuir la actividad cardaca y dilatar los vasos perifricos, con lo cual desciende la

presin arterial a sus valores primitivos. Este mecanismo es eficiente entre 100 y 180 mm de Hg de presin arterial sistlica. Quimiorreceptores: Cuando la presin arterial sistlica disminuye a 80 mm de Hg o menos, actan los quimiorreceptores de los cuerpos articos y carotdeos, va centro vasomotor bulbar. Estos quimiorreceptores detectan cambios en la presin parcial de oxgeno (PO2), presin parcial de dixido de carbono (PCO2) y pH arteriales como consecuencia de la llegada de una escasa cantidad de oxgeno y la mala eliminacin del dixido de carbono. Respuesta isqumica del SNC: Cuando la presin arterial sistlica cae a valores de 40-50 mm de Hg se dispara este potente mecanismo de eferencia bulbar y por respuesta simptica, enva seales que provocan vasoconstriccin perifrica y aumento de la actividad cardaca, tendientes a elevar la PA hacia la normalidad. B) Mecanismos endocrinos: El sistema reninaangiotensina-aldosterona se activa cuando se produce un descenso de la presin arterial, de la volemia, del sodio o cuando se produce un a umento del potasio. Este sistema produce vasoconstriccin por accin de la angiotensina II y retencin de sal por la aldosterona. La aldosterona liberada por aumento de la osmolaridad, acta a nivel renal reteniendo agua. El pptido auricular natriurtico jugara un rol como mediador antihipertensivo.

C) Mecanismos renales: Los riones como tercer mecanismo , al controlar el volumen sanguneo constituyen el principal factor responsable de la regulacin a largo plazo de la PA con ganancia infinita, es prcticamente perfecto y es el que en ltima instancia promueve el ajuste fino y exacto de la PA. Esquemticamente el rin acta de la siguiente manera: 1- La reduccin de la presin arterial lleva a una hipoperfusin renal lo que produce redistribucin intrarrenal del flujo sanguneo y un incremento en la reabsorcin de sal y agua, con lo cual aumenta la volemia y la PA. 2- A la inversa, un aumento de la PA produce natriuresis y retorno de la PA sus valores normales. Aparentemente la hipertensin resultara en

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ltima instancia una alteracin renal para eliminar el agua y la sal que se incorpora normalmente, de tal manera que para balancear lo que ingresa debe hacerlo a costa de una mayor PA. D) Otros mecanismos: La serotonina como neurotransmisor modulador de accin central y perifrica, a travs de los diferentes subtipos de receptores, tambin jugara un rol como prohipertensiva. El factor de relajacin endotelial o EDRF, es un factor local liberado por el endotelio vascular, que posee acciones relajantes del msculo liso vascular es decir, acciones antihipertensivas. La endotelina es un pptido derivado del endotelio, capaz de producir contraccin sostenida del msculo liso vascular de arterias. Se considera un importante pptido regulatorio cardiovascular y fue observado que cuando se libera en cantidades anormalmente grandes puede tener un rol en la hipertensin, debido a sus potentes acciones vasoconstrictoras a nivel renal, coronario y sistmico, lo cual disminuye la excrecin de sodio y activa el sistema renina angiotensina aldosterona.

Hipertensin Secundaria: en este caso la h ipertensin es secundaria y obedece a una causa conocida como: a-Renales: que a su vez pueden ser subagrupadas en: Enfermedad vsculo-renal: estenosis ateromatosa, displasia fibromuscular, vasculitis. Enfermedad renoparenquimatosa: glomerulonefritis aguda y crnica, enfermedad poliqustica, pielonefritis crnica, nefropata obstructiva, tumores renales, insuficiencia renal aguda y crnica, sndrome nefrtico, tuberculosis renal, nefritis por radiaciones. bTumores productores de renina.

cEnfermedades endcrinas: Hiperfuncin corticosuprarrenal, hiperaldosteronismo primario y secundario, sndrome de Cushing, carcinoma suprarrenal y tumores ectpicos productores de ACTH. Feocromocitoma, Acromegalia, Hipertiroidismo, Hipotiroidismo, Diabetes. dCardiovasculares: Coartacin de la aorta, insuficiencia artica, fstula arteriovenosa.

La teraputica antihipertensiva depende necesariamente de la interferencia con los mecanismos fisiolgicos que regulan la PA. As, los bloqueantes clcicos disminuyen la resistencia perifrica y reducen la PA, los diurticos disminuyen la PA aumentando la excrecin de sodio del organismo y reduciendo el volumen circulante; los inhibidores de la enzima de conversin que interfieren con el sistema renina-angiotensina-aldosterona, reduciendo la resistencia vascular perifrica y por consiguiente la PA. Los simpaticolticos interfieren con las funciones del sistema adrenrgico, presinpticamente o por bloqueo de los receptores alfa o beta. Por otra parte los agentes musculotrpicos producen vasodilatacin por accin directa y descenso de la PA.

eFrmacos: Bicarbonato de sodio, anticonceptivos, aminas simpaticomimticas, corticoides, intoxicaciones por Pb y Hg. fNeurognica: Tumores enceflicos, accidentes cerebrovasculares, encefalitis, poliomielitis. gEnfermedad sistmica: Policitemia, colagenopatas. hMiscelneas: Enfermedad hipertensiva inducida por el embarazo, hipoxia e hipercapnia. Una clasificacin clnica define la hipertensin arterial segn las cifras de presin arterial diastlica de la siguiente manera: Hipertensin leve: 90 a 105-109 mm Hg. Hipertensin moderada : 105-109 a 115-119 mm de Hg. Hipertensin severa: mayor a 115-119 mm de Hg. Hipertensin maligna: mayor o igual a 130 mm de Hg, fondo de ojo grado III o IV y compromiso renal.

CLASIFICACIN Desde el punto de vista etiolgico se la puede clasificar en: Hipertensin Esencial: tambin llamada primaria o criptognica por no tener una causa conocida. Representa el 90-95% de los casos.

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Dentro de la clasificacin clnica debemos descartar la Hipertensin Lbil que es un cuadro que se caracteriza por las variaciones significativas de la PA, desde cifras francamente elevadas hasta las absolutamente normales, que convi ven en un mismo paciente sin tratamiento, muchas veces asociadas a factores emocionales o stress de cualquier tipo. Aunque p oseen riesgo vascular no se ha demostrado hasta la fecha que el tratamiento antihipertensivo disminuya estos riesgos. Este subgrupo de pacientes es muy grande y es aqu donde el mdico juega un rol importante porque no debe alarmar al paciente, ni apresurar a indicar tratamiento farmacolgico, pero por otra parte tampoco debe minimizar ni desentenderse del problema adjudicando a los nervios su hipertensin tan variable o lbil. Hipertensin leve : Alrededor del 60-70% de los pacientes hipertensos tiene este tipo de h ipertensin, como la hipertensin ya est establecida deben ser tratados, pues tienen riesgo vascular elevado y el tratamiento disminuye este riesgo. En general, no hay lesin orgnica. Hipertensin moderada : El 20-30% de la p oblacin hipertensa pertenece a esta categora, puede presentarse con lesin de rganos blancos, como hipertrofia del ventrculo izquierdo, compromiso renal leve, fondo de ojo grado I-II. Hipertensin grave : Menos frecuente cuando mayor es el nmero de consultas mdicas de una poblacin. En general existe hipertrofia del ventrculo izquierdo , alteraciones del fondo de ojo y/o compromiso renal. Hipertensin maligna : muy rara en la actualidad, se caracteriza por cifras de presin arterial diastlica igual o mayor a 130 mm de Hg, fondo de ojo grado IV y gran compromiso renal. Tiene una anatoma patolgica propia que es la necrosis fibrinoide de las a rteriolas (sobre todo renales) y una evolucin grave: el 50% de los paciente muere a los 4-6 meses. Otra forma de clasificar la hipertensin es en fases evolutivas de acuerdo a los siguientes criterios:

Fase II: Hipertensin fija con signos de compromiso cardaco (hipertrofia) retiniano (estrechez focal, segmentaria o generalizada) y/o renal (proteinuria patolgica). Fase III: fase de complicaciones graves (para algunos hipertensilogos es sinnimo de CATSTROFE): -Corazn: Insuficiencia cardaca, angina de p echo, infarto agudo de miocardio. -Aorta: aneurismas, aneurismas disecantes. -Encfalo: accidentes cerebrovasculares. -Fondo de ojo: hemorragias y exudados retinianos con o sin edema papilar.

CLASIFICACIN DE HIPERTENSIN ARTERIAL 1. ETIOLGICA: -a. Esencial: (90-95%) -b. Secundaria: (5-10%) {Etiologa renal, endocrina, cardiovascular, enfermedades sistmicas, neurognicas y/o por drogas}

2.CLNICA: a. Lbil b. Leve: (90-105 mm de Hg) c. Moderada: (105-119 mm de Hg) d. Severa: (mayor de 120 mm de Hg) e. Maligna: (mayor de 130 mm de Hg, retinopatas grados III-IV y compromiso renal)

3.FASES EVOLUTIVAS: a. Fase I: Sin complicaciones b. Fase II: Complicaciones cardacas (hipertrofia), retiniana inicial y renales (proteinuria). c. Fase III: Complicaciones graves. -Riones: insuficiencia papilar.

Fase I: Hipertensin fija sin complicaciones. Crisis o Emergencia Hipertensi va:

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Se define as a un cuadro que tiene las siguientes caractersticas:

Cifras muy elevadas de presin arterial y un cuadro clnico y/o de laboratorio tpico, en que la vida del paciente est en riesgo e muerte. La prevalencia es muy baja, calculndose que menos

del 1% de los hipertensos tendrn una emergencia hipertensiva. Recientemente el 6 informe de la Junta Nacional sobre Deteccin, Evaluacin y Tratamiento de la Hipertensin Arterial de los Estados Unidos y guiandose por criterios clnicos, prcticos y de prevencin, sugiere la siguiente clasificacin:

SISTLICA (mm Hg) DIASTLICA (mm Hg) Optima <120 <80 Normal <130 <85 Normal alta 130-139 85-89 Hipertensin arterial Estado 1 (Leve) 140-159 90-99 Estado 2 (Moderada) 160-179 100-109 Estado 3 (Severa) >/=180 normal o >=110 (Sixth Report of Joint National Committee on Detection, Evaluation and treatment of High Blood Pressure, 1997) Arch. Intern. Med. 157: 2413-2446, 1997

CLASIFICACIN DE AGENTES ANTIHIPERTENSIVOS I. DIURTICOS ANTIHIPERTENSIVOS a.Diurticos tiazdicos Clorotiazida *Hidroclorotiazida (Hidrenox) Clortalidona (Higroton) Metolazona (Oldren) Xipamida (Aquaphoril)

*Reserpina (Serpasol) Guanetidina Debrisoquina 2. Agonistas 2 (accin central) *-metil-dopa (Aldomet) Clonidina(Catapresan) Guanabenz (Rexitene) Guanfacina (Estulic, Hipertensal) B. POSTSINPTICOS (Bloqueadores) 1.Bloqueadores adrenrgicos *Prazosin (Minipres) Selectivo 1 Fentolamina (Regitina) 1 y 2 Fenoxibenzamina 2. Bloqueadores adrenrgicos Bloqueadores 1 y 2 *Propranolol (Inderal) Timolol (Proflax) Nadolol (Corgar) Pindolol (Visken)

b. Diurticos de alta eficacia *Furosemida (Lasix) Bumetanida (Butinat)

c.Diurticos ahorradores de potasio *Amilorida Espironolactona (Aldactone) Triamtirene Amilorida+Hidroclorotiazida Triamtirene+Hidroclorotiazida

(Moduretic) (Sodiurene)

II. AGENTES SIMPATICOLTICOS A. PRESINPTICOS: 1. Axoplasmticos

Bloqueadores 1 (cardioselectivos) *Atenolol (Prenormine) Metoprolol (Lopresor) Acebutolol (Rodhiasectral) 3. Bloqueador y adrenrgico

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Labetalol (Labelol) III. AGENTES QUE INTERFIEREN CON EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA 1.Inhibidores de la enzima de conversin: Captopril (Capoten) *Enalapril (Renitec) Lisinopril (Tensopril) Cilazapril Ramipril IV. ANTAGONISTAS DEL CALCIO *Nifedipina (Adalat) Verapamilo (Isoptino) Diltiazem (Acalix) Nitrendipina (Nirapel, Tracil)

son los sealados en la clasificacin de agentes antihipertensivos. Las tiazidas y compuesto afines son los diurticos de primera eleccin para el tratamiento DE LA HTA. La h idroclorotiazida probablemente sea el agente individual ms utilizado. Los agentes de alta eficacia se utilizan en circunstancias especiales. Los ahorradores de potasio son utilizados para reducir el riego de hipokalemia ya que como agentes aislados son poco potentes.

V. ANTAGONISTAS DE LA SEROTONINA (Receptores 5-HT2) Ketansern (Serefrex) Ritansern VI. MUSCULOTRPICOS O DE ACCIN DIRECTA SOBRE MSCULO LISO VASCULAR *Nitroprusiato de sodio (Nipride) Diazxido (Hiperstat) Minoxidil (Lonolox) Indapamida (Noranat) Nitroglicerina (NTG)

VII. BLOQUEADORES GANGLIONARES GANGLIOPLJICOS (uso excepcional) Trimetaphan Pentolinio Mecanilamina DROGAS ANTIHIPERTENSIVAS

Mecanismo de la accin antihipertensivo: El mecanismo exacto por el cual los diurticos disminuyen la presin arterial no est totalmente conocido. Como consecuencia de la prdida de sodio y agua por el rin se produce una disminucin del volumen plasmtico y del lquido extracelular con cada del volumen minuto cardaco y de la PA. Sin embargo con el uso continuado el volumen plasmtico prcticamente se normaliza, lo mismo que el VM cardaco, el efecto hipotensor persiste por disminucin de la resistencia vascular perifrica. E sta disminucin de la resistencia vascular perifrica podra deberse a una pequea deplecin del sodio del organismo primordialmente a nivel de las clulas del msculo liso vascular, que secundariamente reduce la concentracin de calcio intracelular, con la consiguiente reduccin del estado contrctil del msculo liso. Tambin se ha postulado que la reduccin de la resistencia perifrica podra deberse a la activacin de sustancias vasodilatadoras, debido a que fuera observado un incremento de los niveles plasmticos de prostaciclina y de la actividad de la kalicrena. Otras acciones farmacolgicas: La deplecin de volumen que se produce con el uso continuado puede estimular el sistema renina angiotensina aldosterona y producir grados v ariables de aldosteronismo secundario. Los analgsicos antiinflamatorios disminuyen el efecto de la mayora de los diurticos debido que al inhibirse la sntesis de prostaglandinas se impiden los cambios hemodinmicos renales que producen los diurticos a travs de ellas.

DIURTICOS (Inducen deplecin de volumen) -Tiazidas y afines: Son frmacos utilizados frecuentemente en el tratamiento de la hipertensin arterial (HTA). En este apartado se enfatizar en aquellos aspectos farmacolgicos que hacen al tratamiento de la hipertensin arterial, ms detalles podrn consultarse en el captulo diurticos de este texto. Los diferentes grupos de diurticos difieren en su estructura qumica, su sitio de accin dentro del nefrn y su eficacia para excretar el cloruro de sodio filtrado. Los diurticos antihipertensivos

Efectos colaterales adversos: -HipoKalemia: Los diurticos aumentan la excrecin urinaria de potasio pudiendo provocar hipokalemia, como consecuencia el paciente presen-

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tar debilidad muscular y predisposicin a las arritmias ventriculares. Los factores que favorecen la aparicin de hipokalemia dependen de: la dosis, la duracin del tiempo de accin del agente, el tratamiento continuado y la mayor ingesta de sodio. La hipokalemia puede ser especialmente peligrosa en pacientes que reciben conjuntamente digitlicos. En este caso se incrementa el riego de intoxicacin digitlica. -Hiperuricemia: La hiperuricemia inducida por los diurticos no requiere tratamiento. Sin embargo puede adquirir trascendencia en pacientes con gota o en quienes produce una sintomatologa dolorosa similar. -Hipomagnesemia: Inicialmente no se le dio trascendencia a este efecto adverso, pero las evidencias sugieren que la deplecin de magnesio puede tener consecuencias serias para el paciente, se ha observado debilidad, arritmias cardacas, irritabilidad, tetania, convulsiones y coma como consecuencia de la hipomagnesemia inducida por diurticos.

Diferencia de accin de los distintos agentes: *La clortalidona se caracteriza por su efecto prolongado. *La metolazona es efectiva en pacientes con isuficiencia renal. Diurticos de alta eficacia. Diurticos del asa: Los diurticos del asa si bien son ms potentes y comienzan a actuar ms rpidamente que las tiazidas, no son las drogas de eleccin para el tratamiento crnico de la HTA. Su uso debe quedar reservado para aquellas situaciones que se detallan a continuacin. -En casos de crisis hipertensivas que se acompaan de insuficiencia cardaca, la furosemida por va i.v. es sumamente til. -En la hipertensin volumen- dependiente que acompaa a la insuficiencia renal, la furosemida es el diurtico de eleccin. -Los diurticos del asa tambin estn indicados en los pacientes tratados con litio, cuyos niveles plasmticos pueden aumentar si se utilizan tiazidas. Los efectos colaterales indeseables son prcticamente similares a los de las tiazidas. Ahorradores de potasio: Estas drogas actan en el tbulo distal disminuyendo la prdida de potasio. La espironolactona es un antagonista de la aldosterona, el triamtirene y la amilorida son inhibidores directos de la secrecin de potasio. Estos agentes, principalmente la espironolactona, tienen efectos antihipertensivos cuando se los administra aisladamente. Sin embargo su uso ms habitual es en combinacin tiazidas para minimizar la prdida de potasio.

-Hipercalcemia: El uso crnico de tiazidas a umenta la reabsorcin renal de calcio, la calciuria puede disminuir en un 50%. -Hipercolesterolemia: Aunque se desconoce el mecanismo de este efecto algunos lo relacionan con la hipokalemia. El tratamiento crnico puede aumentar el colesterol total, el colesterol LDL y los triglicridos, con poca variacin en el colesterol de HDL. -Hiperglucemia: Las tiazidas disminuyen la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina. Al igual que la elevacin del colesterol plasmtico, este efecto metablico sobre la glucemia puede aumentar el riesgo de enfermedad cardiovascular. -Hiponatremia: Como una extensin en sus a cciones farmacolgicas estos agentes pueden provocar hiponatremia, deshidratacin, disminucin del volumen circulante efectivo, disminucin del filtrado glomerular y aumento de urea plasmtica (azoemia general)

AGENTES ANTIHIPERTENSIVOS I. SIMPATICOLTICOS PRESINPTICOS a-AXOPLASMTICOS: 1-Reserpina: Este agente es de muy escaso uso en la actualidad, fue la primera droga utilizada para tratar la hipertensin. Como vimos en otra parte de este texto, la reserpina impide la recaptacin granular axoplasmtica de la n oradrenalina, exponindola a la accin de la MAO, de esta manera se produce una d epleccin de los depsitos de catecolaminas en la terminal

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adrenrgica, similar accin se produce con los depsitos de serotonina. Esta depleccin de aminas bigenas tanto a nivel de SNC como a nivel perifrico se correlaciona con su efecto hipotensor. La frecuencia y severidad de los efectos colaterales indeseables son la causa del abandono de su utilizacin en la actualidad. 2-Guanetidina, debrisoquina: Estos agentes prcticamente no se utilizan en la actualidad, debido a la frecuencia y magnitud de los efectos colaterales indeseables, comparados con el r esto de los agentes antihipertensivos.

comendada para el tratamiento de la hipertensin arterial es de 1 a 2 gr. Efectos indeseables: A nivel del SNC: sedacin, somnolencia, disminucin de la concentracin, pesadillas, depresin mental, vrtigo y signos de extrapiramidalismo (raro). Aumenta la prolactina y puede producir secrecin lctea en mujeres y hombres. Otros efectos indeseables son hipotensin ortosttica, sequedad de boca, congestin nasal, mareos, cefaleas. Puede positivizarse una prueba de Coombs, anemia hemoltica, hepatitis, fiebre medicamentosa, diarrea o constipacin, alteraciones de la libido e impotencia. Usos teraputicos: la nica indicacin de esta droga es el tratamiento de la hipertensin arterial (HTA) en cualquiera de sus formas clnicas, sola o asociada a otras drogas antihipertensivas. Es una de las drogas que ms se ha usado existiendo amplia experiencia en su manejo. Sin embargo los efectos indeseables descriptos hacen que en la actualidad haya sido substituida por otros agentes. Mantienen su vigencia por seguridad y eficacia en el manejo de la enfermedad hipertensiva del embarazo.

b-AGONISTAS ALFA 2 (Accin central) 1-ALFA-METILDOPA Farmacodinamia: Es una droga simpaticoltica anloga de la L -dopa que acta a nivel del tallo cerebral (ncleo tracto solitario) estimulando a los receptores 2 presinpticos; de esta accin surge una disminucin de la descarga simptica hacia la periferia con la consiguiente disminucin del tono vascular arteriolar y por lo tanto de la resistencia perifrica; la consecuencia ifnal es una disminucin de la PA. En el sistema nervi oso central la -metildopa ingresa al metabolismo de las catecolaminas; por accin de la dopadecarboxilasa se transforma en -metildopamina y luego en -metil-noradrenalina como producto final. A nivel perifrico en el sistema nervioso simptico, la droga tambin es convertida en metilnoradrenalina, que liberada produce una accin vasoconstrictora dbil estimulando los r eceptores 1. La estimulacin de los receptores 2 presinpticos perifricos inhibe la liberacin del neurotransmisor. El balance final de la estimulacin 1 y 2 es una disminucin de la PA por disminucin de la resistencia perifrica. Farmacocintica: La -metildopa se absorbe a nivel intestinal, pero sufre una depuracin (metabolizacin e inactivacin) en la mucosa y un metabolismo de primer pasaje heptico, que se traduce en una biodisponibilidad del 25 % . El 6070 % de la droga que alcanza el sitio de accin es eliminado por el rin. El efecto antihipertensivo mximo se observa a las 4 -6 hs y puede persistir durante 20-24 hs. La dosis promedio re-

2-CLONIDINA Es un derivado 2 -imidazlico, sintetizado como descongestivo nasal cuando se descubrieron sus propiedades antihipertensivas. Farmacodinamia: Su mecanismo de accin se ejerce por estimulacin de los receptores 2 presinpticos centrales (ncleo del tracto solitario), que modulan la liberacin de catecolaminas, dando por resultado una disminucin de la descarga simptica de origen central. La consecuencia es una disminucin de la resistencia perifrica, de la frecuencia cardaca y del volumen minuto que hacen descender la presin arterial. Este efecto se observa con d osis teraputicas, dosis altas pueden producir HTA. Si se administra por va endovenosa inicialmente y durante un breve perodo la PA puede elevarse, observndose luego el efecto hipotensor buscado. Farmacocintica: se puede administrar por va oral, IM, IV y a travs de parches colocados sobre la piel. Su biodisponibilidad es del 75 % y su vida media 8 a 12 hs. El 50 % se elimina co-

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mo tal por orina. La dosis teraputica es de 0,2 a 1,2 mg por da, administrada en dos tomas. Efectos colaterales indeseables: sequedad de boca, sedacin y constipacin son los ms frecuentes. Puede producir depresin psquica. La supresin del medicamento durante su uso crnico produce un sndrome de supresin de clonidina que se manifiesta por nerviosismo, ansiedad, taquicardia, HTA, cefalea y diaforesis; se trata con restitucin de la medicacin y/o bloqueantes y -bloqueantes. Los antidepresivos tricclicos disminuyen su efecto antihipertensivo (probablemente por bloqueo de estas drogas). Usos teraputicos: se la utiliza en la HTA esencial leve o moderada sola o asociada a d iurticos. Tendran un uso especial en la HTA por epilepsia temporal y paradojalmente puede ser til en pacientes con hipotensin ortosttica e HTA esencial.

producir el efecto de la primera dosis que consiste en una cada brusca de la presin arterial y bradicardia que lleva al sncope que se produce con la primera toma de la droga, de causa no bien aclarada, se presenta c on ms frecuencia en pacientes deplecionados de volumen (uso de diurticos, poca ingesta de agua, etc). Usos teraputicos: puede utilizarse en HTA leve, moderada o severa sola o asociada a otras drogas. Est especialmente indicada en la HTA del feocromocitoma, HTA inducida por IMAO ms tiramina, discontinuacin de clonidina; en esta circunstancia en general se la utiliza asociada a -bloqueantes.

III. AGENTES QUE INTERFIEREN CON EL SISTEMA RENINA -ANGIOTENSINA: 1.INHIBIDORES DE LA ENZIMA DE CONVERSIN DE LA ANGIOTENSINA Los I-ECA son un grupo de agentes farmacolgicos utilizados para el tratamiento de la HTA y de la insuficiencia cardaca congestiva. Origen y qumica : los I-ECA son aminocidos modificados y oligopptidos que pueden absorberse por va oral; se obtienen por sntesis en el laboratorio. El captopril es un derivado del aminocido l-prolina con un sulfidrilo en su molcula. El enalapril deriva de dos aminocidos: l-alanina y l-prolina; sustituyendo la l-alanina de este ltimo compuesto por lisina se obtiene el lisinopril. La tabla I seala los principales I-ECA que han sido sintetizados: TABLA I: INHIBIDORES DE LA ENZIMA DE CONVERSIN CAPTOPRIL (Isopresol, Asisten) ENALAPRIL (Lotrial, Renitec, Glioten, Defluin, Vapresan) LISINOPRIL (Tensopril, Zestril, Tersif) RAMIPRIL (Lostapres) CILAZAPRIL (Inhibace) INDOLAPRIL PENTOPRIL ALACEPRIL FOSENOPRIL

II. SIMPATICOLTICOS POSTSINPTICOS a-BLOQUEADORES ALFA-ADRENERGICOS 1- PRAZOSIN Farmacodinamia: es una droga bloqueante 1 selectiva, produce disminucin de la resistencia perifrica y de la presin arterial por su efecto vasodilatador secundario al bloqueo de los receptores 1. No produce taquicardia refleja y es ms efectivo en posicin supina. Con el uso crnico se produce tolerancia por retencin de agua y sodio, por lo que debe adicionarse un diurtico para mantener su actividad antihipertensiva. Farmacocintica: administrado por va oral es bien absorbida a nivel intestinal; sufre un metabolismo de primer pasaje heptico sustancial; su vida media plasmtica es de 2 a 4 hs, pero su vida media biolgica es mayor por lo que puede administrarse cada 12 hs. En pacientes con insuficiencia cardaca congestiva o insuficiencia heptica los niveles plasmticos aumentan. Para el tratamiento de la HTA la dosis media diaria es de 5 mg. Efectos colaterales indeseables: adems de los efectos colaterales indeseables caractersticos de las drogas simpaticolticas (congestin nasal, hipotensin ortosttica, sequedad de boca, mareos, cefaleas), el Prazosin puede

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Farmacocintica: se tomarn como prototipos el captopril y el enalapril. Captopril: se administra por va oral antes de las comidas para lograr mejor absorcin. Su biodisponibilidad es de 65%. Se elimina por orina un 50 % como captopril y la otra mitad como metabolitos (dmeros de sulfuro y disulfuro de cistena). La excrecin est disminuida en pacientes con deterioro de la funcin renal. La accin farmacolgica dura 6 a 8 hs. Se administra con intervalos de 8 hs. Enalapril: se absorbe bien por va oral; su biodisponibilidad no se altera por los alimentos, por lo que puede administrarse junto con las comidas; ingresa al organismo como un esteretlico (prodroga) que se de-esterifica en el hgado y se libera gradualmente a la corriente sangunea como un di-cido activo (droga activa) enalaprilat que no sufre modificacin excretndose sin cambios por orina. Su accin farmacolgica dura

18 a 24 hs por lo que puede administrarse en una sola toma diaria. Farmacodinamia: los I-ECA actan interfiriendo con el eje renina-angiotensina-aldosterona (R.A.A.). Este sistema funciona en el organismo para defenderlo de la deplecin de agua y sal y del exceso de potasio. La renina es liberada por el rin en respuesta a diversos estmulos: hipovolemia, hiponatremia, hipercalemia, la actividad fsica, etc. La renina acta sobre el angiotensingeno sintetizado en el hgado y lo convierte en angiotensina I, que al pasar por el pulmn es convertido en angiotensina II, por una enzima llamada convertasa, que tambin acta sobre la bradiquinina vasodilatadora) inactivndola. La angiotensina II es el ms potente de los vasoconstrictores conocidos, a su vez acta sobre la corteza suprarrenal para liberar aldosterona que en el rin retiene agua y sodio y excreta potasio (esquema I)

ESQUEMA I (retiene H2O y sal) ALDOSTERONA >R.V

RENINA

>V.M.

ANGIOTENSINGENO -> ANGIOTENSINA I >ANGIOT II -> >PA

CONVERTASA

VASOCONSTRICCIN-> >RP nivel de la terminal adrenrgica modula la liberacin de los neurotransmisores, etc). Adems el sistema R.A.A. puede generarse en otros tejidos dando como resultado la produccin local o tisular de angiotensina II (A II). C onocido el funcionamiento del sistema R.A.A. en el organismo es fcil comprender el mecanismo de accin de los inhibidores de la enzima de conversin. Veremos brevemente sus acciones antihipertensivas, renales y cardacas. Accin antihipertensiva: 1)Inhiben la enzima convertidora de tal manera que la produccin de AII disminuye y por lo tanto disminuye el grado de vasoconstriccin de las arteriolas. 2)Por el mismo motivo disminuye la liberacin de aldosterona con lo que se pierde agua y sodio. Por el primer mecanismo disminuye la resistencia perifrica y por ende la PA, por el segundo mecanismo se pierde v olumen, dis-

PA PA= VM x RP

ESQUEMA II
I-ECA = AII ALDOSTERONA VOLEMIA RV VM = I-ECA = AII VASODILATACIN RP PA

Cabe recordar que la angiotensina II acta prcticamente en todos los tejidos regulando diversas funciones (a nivel cerebral regula la sed, a

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minuye el retorno venoso, el volumen minuto y por ende la PA.

Acciones renales: La respuesta renal, cuando se interrumpe el eje R.A.A. en la HTA esencial en pacientes tratados con I-ECA consiste en: Reduccin de la resistencia vascular renal. Aumento del flujo sanguneo renal y/o redistribucin hacia la corteza. Aumento de la tasa de filtracin. Natriuresis y anti-kaluresis. Aumento del clearance de agua libre. Disminucin de la e xcrecin de protenas. Acciones cardiovasculares. Los I-ECA son tiles en el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardaca congestiva. Los principales efectos que se observan luego de su administracin a estos pacientes son: Disminucin de la frecuencia cardaca. Disminucin de la presin arterial media. Disminucin de la presin capilar pulmonar. Disminucin de la resistencia perifrica que produce una disminucin de la postcarga ventricular con aumento del volumen sistlico y del gasto cardaco. Efectos colaterales indeseables: Se han observado los siguientes efectos indeseables: proteinuria, leucopenia, trastornos del gusto (sobre todo con captopril), hipotensin ortosttica, azoemia (aumento de la urea y la creatinina), alergia desde rush hasta angio edema y shock anafilctico, cefaleas, mareos, agranulocitosis, pancitopenia y depresin de la mdula sea; tos y ardor de garganta. La frecuencia de estos efectos es variable, por lo que el mdico debe reconocerlos y estar atento a su aparicin ante el paciente individual. Usos teraputicos: En la HTA esencial, independiente de su severidad, solos o asociados a bloqueantes clcicos, -bloqueantes, metildopa y diurticos. Son menos potentes en ancianos, obesos y negros. Estn indicados en la insuficiencia cardaca congestiva en asociacin a digital y diurticos. Contraindicaciones: embarazo y alergia a este grupo de drogas.

El tratamiento crnico de la hipertensin arterial responde a las siguientes preguntas: -a quines tratar? -Por qu tratar? -Cmo tratar? A quienes tratar: A todos los pacientes que en tres visitas consecutivas, a intervalos de una semana tengan cifras promedio de presin arterial iguales o superiores a 160-90 mm de Hg. Por qu tratar: Porque la hipertensin liberada a su evolucin natural se acompaa de un descenso de la expectativa de vida del paciente, por lesin orgnica (renal, cerebral, cardaca). El tratamiento mdico-farmacolgico con modificacin de las cifras elevadas ha demostrado mejorar la morbimortalidad y la expectativa de vida en todos los estados clnicos de hipertensin, (leve, moderada, severa, maligna). En la hipertensin lbil, aunque existe un riego a umentado, an no ha demostrado beneficio con la medicacin. Como tratar: El enfoque del tratamiento mdico, tiene dos aspectos aditivos: -a: Tratamiento no farmacolgico. Consiste bsicamente en: reduccin de la ingesta de sal sdica, normalizacin del peso corporal, correccin de la diabetes y las dislipoproteinemias, dejar de fumar, disminuir el alcohol y realizacin de actividades fsicas y de relajacin. -b: El tratamiento farmacolgico. La eleccin de las drogas se hace en base a una cuidadosa historia clnica, donde las cifras de presin arterial son un elemento ms del cuadro clnico del paciente. La idea es tratar a un paciente con hipertensin y NO la hipertensin, es decir tratamiento personalizado. De esta manera son importantes y deben tenerse en cuenta para la eleccin del medicamento, la edad, el sexo, el peso, la raza, los hbitos txicos y el consumo de otras drogas (corticoides, descongestivos nasales, anticonceptivos hormonales, amfetaminas, etc); tambin debe tenerse en cuenta la presencia de otras enfermedades (cardiovasculares, respiratorias, hepticas, renales, reumatolgicas, gstricas, alrgicas, neurolgicas). Suponiendo que el paciente no tuviera ningn otro antecedente patolgico, ni hbitos txicos, ni tomase otros medicamentos, en este caso la edad, el sexo, el peso son factores importantes a tener en cuenta en el momento de decidir que tipo de frmaco es el adecuado para el paciente, por ejemplo: en jvenes con no ms del 10% de

TERAPUTICA CLNICA DE LA HIPERTENSIN

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exceso de peso: los beta bloqueantes y los inhibidores de la enzima de conversin pueden ser las drogas de eleccin. En personas maduras y obesas, los diurticos y los bloqueantes de los canales de calcio seran los agentes de primera eleccin. Los individuos de raza negra son ms sensibles a los diurticos y a los bloqueantes clcicos. Las mujeres son ms resistentes al tratamiento con beta bloqueantes. Si el paciente adems de la hipertensin padece asma bronquial, insuficiencia cardaca o e nfermedad arterial oclusiva no usar beta bloqueantes, las drogas indicadas para este tipo de p acientes seran los bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de la convertasa o bloqueantes adrenrgicos alfa 1. En conclusin: La historia clnica y las caractersticas orgnicas del paciente decidirn cual es la droga ms til, debiendo tenerse en cuenta que la mejor droga ser aquella que disminuya la PA sin producir efectos indeseables. Este concepto adquiere ms trascendencia en los hipertensos leves (que son los ms frecuentes) donde el mdico en su afn de no ser el responsable de las complicaciones de la hipertensin, convierte una enfermedad asintomtica (hipertensin leve) con riesgo potencial, en una enfermedad sin riesgo pero sintomtica (por los efectos indeseables de la medicacin). Esta situacin, inaceptable para la mayora de los pacientes, requiere del mdico, la mxima comprensin y conocimiento de la enfermedad y de la FARMACOLOGA, para evitar la iatrogenia, que muchas veces produce el abandono del tratamiento y puede terminar costando la vida al paciente.

elevacin de la PA, siendo el cuadro clnico general del paciente el condicionante del pronstico y no las cifras de presin arterial. Por eso aquellos pacientes con sintomatologa banal (palpitaciones, sensacin de ahogo, cefalea y mareos simples, malestar indefinido) y cifras elevadas de la PA no estn en situacin de emergencia o urgencia hipertensiva, NO d eben ser tratados enrgicamente para reducir en forma rpida la PA. Estos pacientes deben tratarse ambulatoriamente con un rgimen adecuado que permita la normalizacin definitiva de la presin arterial. Las principales situaciones de urgencias y emergencias hipertensivas se detallan a continuacin: Emergencias hipertensivas -Cardacas: edema agudo de pulmn, aneurisma disecante de la aorta, insuficiencia cardaca izquierda aguda, infarto de miocardio. -Cerebrovasculares: encefalopata hipertensiva, hemorragia intracerebral, hemorragia subaracnoidea. -Aumento de catecolaminas: Crisis por feocromocitoma, interacciones con IMAO. -Otras: eclampsia, epistaxis severa. Urgencias hipertensivas: -Hipertensin maligna, infarto cerebral con hipertensin severa, hipertensin severa por suspensin brusca del tratamiento, hipertensin severa pre y postoperatoria, hipertensin en quemados. .Edema agudo de pulmn: Las drogas de eleccin son: Furosemida y nitroprusiato de sodio por va endovenosa, mientras se procede a la internacin del paciente se indican: Nitratos por va sublingual, , O 2 y otras medidas habituales para esta emergencia como torniquetes rotatorios. .Aneurisma disecante de la aorta: Consiste en la formacin de un hematoma entre la capa adventicia y la media de la aorta, producido por rotura de la ntima. El tratamiento consiste en: beta bloqueantes y nitroprusiato , mientras se prepara al paciente para la ciruga de la diseccin. .Angina de pecho o infarto agudo de miocardio: administrar beta b loqueantes y nitratos que son las drogas de eleccin. En circunstancias especiales puede administrarse nitroprusiato de sodio.

EMERGENCIAS y URGENCIAS HIPERTENSIVAS: Emergencias hipertensivas: Son situaciones que requieren intervenciones que hagan descender la presin arterial en forma inmediata, en pocos minutos. Por ejemplo un edema agudo de pulmn secundario a hipertensin arterial. Urgencias hipertensivas: Son situaciones donde es necesario disminuir la presin en forma rpida, en cuestin de horas. Por ejemplo hipertensin pre o postoperatoria. En las emergencias hipertensivas, lo que tiene importancia es la magnitud del dao provocado por la hipertensin y no el valor absoluto de la

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.Encefalopata hipertensiva : El paciente presenta un cuadro neurolgico de deterioro progresivo donde la cefalea es uno ms de los sntomas, adems existe embotamiento, respuestas lentas, confusin mental, excitacin, convulsiones, coma y muerte si no se trata a tiempo. En general, las cifras de presin arterial diastlica son iguales o superiores a 130 mm de Hg o el ascenso es brusco (por abandono de medicamentos por ejemplo). Son excepciones la encefalopata de la glomerulonefritis, la preeclampsia grave y las encefalopatas hipertensivas de los ancianos que pueden presentar este cuadro con cifras menores a 130 mm de Hg. Son debidas a prdida de la autorregulacin del flujo cerebral con isquemia y edema cerebral. El tratamiento consiste en: internacin y descenso controlado de la PA con nitroprusiato de sodio (a razn de 1mm de Hg/min) .Accidentes cerebrovasculares (ACV): Son una complicacin tarda de la hipertensin, que podran evitarse con el control de la PA. El paciente tiene cifras elevadas de PA y dficit sensitivo-motor (frecuentemente presenta hemipleja facio-braquio-crural). Se debe realizar un descenso controlado de la PA a cifras no inferiores a 160-170/100-110 mm de Hg, salvo evidencia de sangrado cerebral. Se pueden producir por rotura de un vaso intracraneano (subcortical o de la base) o por isquemia por trombosis local o embolias a partir de un foco cardaco, de la aorta o de las cartidas. .Feocromocitoma: La liberacin abrupta de catecolaminas a partir del tumor suprarrenal puede

producir: Edema agudo de pulmn, ACV, infarto agudo de miocardio. Una vez realizado el diagnstico, el feocromocitoma se trata con alfa bloqueantes (Prazosin) y beta bloqueantes (Propranolol). Si la PA no es controlada se administra adems nitroprusiato. .Hipertensin maligna: Es un cuadro de hipertensin severa pero de instalacin ms lenta que los cuadros descritos anteriormente, requieren descenso de la PA pero no tan rapidamente, pudiendose usar drogas por va oral a menos que coexistan otros cuadros como edema agudo de pulmn, angina de pecho, e ncefalopata hipertensiva, en cuyo caso se har el tratamiento como se indic anteriormente. La disminucin rpida podra producir isquemia y mayor dao. No se deben utilizar diurticos, ni inhibidores de la convertasa. .Hipertensin inducida por el embarazo: Es trascendente, debido a que afecta a una poblacin muy joven y amenaza la vida de la madre y del feto. Se instala por lo general en el tercer trimestre. Los mejores resultados en el tratamiento de la hipertensin inducida por el embarazo se obtuvieron con reposo, restriccin de la sal sdica, hidralazina y sulfato de magnesio. En nuestro pas, por la falta de hidralazina se utiliza la alfa-metil-dopa, con buenos resultados. Los signos de preeclampsia grave son: cifras de 110 mm de Hg o ms, cefaleas persistentes, fosfenos, dolor en cuadrante superior del abdomen. Se debe hospitalizar a la paciente, administrar sulfato de magnesio (i.v. o i.m.), alfametil-dopa o hidralazina y prepararse para la interrupcin del embarazo (segn evolucin) ya que es sta la nica medida para evitar la eclampsia (convulsiones) que tiene alta morbimortalidad materno-fetal.

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SECCIN III: CAPITULO 14:

FARMACOLOGA DE LAS ARRITMIAS CARDACAS - AGENTES ANTIARRTMICOS

P.R.Torales

INTRODUCCIN

la ciruga, son algunas de las medidas teraputicas que tambin pueden utilizarse para tratar una arritLas arritmias cardacas constituyen una de las mia. causas ms frecuentes de morbimortalidad de origen cardiovascular. Por ejemplo, la muerte sbi- CUADRO 1: ta que es la responsable de ms de la mitad de las -TRATAMIENTO FARMACOLGICO: muertes por enfermedad coronaria, se deben en la Drogas antiarrtmicas mayora de los pacientes a una taquiarritmia ventricular, como taquicardia o aleteo que evoluciona a -TRATAMIENTO ELCTRICO: una fibrilacin ventricular mortal. Otras arritmias Marcapasos implantables como las taquicardias paroxsticas supraventricul a- Cardioversin res, que aunque raramente son mortales pueden Desfibrilacin provocar marcada morbilidad en el paciente. El tratamiento adecuado de las arritmias que compli- -TRATAMIENTO QUIRRGICO: can el infarto de miocardio ha permitido reducir la Arritmias Ventriculares malignas. mortalidad por esta patologa de un 30 a un 12 %. Sndrome de Wolf Parkinson White. En los ltimos aos ha sido impresionante el avance en el conocimiento de los mecanismos implica- Electrofisiologa cardaca : Es imposible comdos en las arritmias cardacas como tambin en el prender las acciones farmacolgicas de los frmaconocimiento del mecanismo de la accin de las cos antiarrtmicos sin un adecuado conoc imiento drogas impli cadas en su tratamiento. Lamen- de las caractersticas bsicas de la electrofisiolotablemente todava es mucho lo que falta por resol- ga cardaca. Desde este punto de vista podemos ver para poder contar con drogas de mejor eficacia simplificar diciendo que el corazn presenta dos y de menores efectos indeseables, que las que tipos de tejidos: el tejido especializado de conactualmente contamos. duccin y el miocardio contrctil. El primero est representado por el ndulo sinusal, el ndulo auriEl diagnstico preciso de los culo-ventricular, el haz de His, las ramas derechas diversos tipos de arritmias cardacas requieren del e izquierdas y la red de Purkinje. La diferencia mdico conocimientos especializados que escapan fundamental entre estos dos tejidos, es que en al nivel curricular del estudiante de medicina. En condiciones normales el automatismo es patrimogeneral, el diagnstico y el tratamiento de estas nio del tejido especializado de conduccin, carepatologas, son resortes del mdico con entrena- ciendo de esta propiedad el miocardio contrctil. miento especializado por este motivo solo aborda- Cuatro son las propiedades fundamentales del remos los aspectos bsicos necesarios para una corazn: Automatismo, conductibilidad, excitabilicomprensin general del tema. dad y contractilidad. Debe tenerse presente tambin que las arritmias cardacas pueden tratarse con procedimientos no farmacolgicos. En el cuadro 1 se detallan diversas maneras, con que puede abordarse la teraputica antiarrtmica. Automatismo: Es la propiedad que tiene el corazn de generar su propio impulso. Esta propiedad en condiciones normales es exclusiva del tejido especializado de conduccin. El ritmo cardaco normal depende del automatismo del ndulo sinusal. La expresin que se utiliza para expresar el La cardioversin y la desfibrilacin mediante un ritmo cardaco normal es ritmo sinusal. La frecuenchoque de corriente continua, la implantacin de cia del automatismo sinusal oscila entre 60-100 marcapasos de diver sas caractersticas e incluso despolarizaciones por minuto.

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Se dice que hay bradicardia sinusal cuando hay una frecuencia menor a 60 latidos por minutos, y taquicardia sinusal cuando hay una frecuencia de ms de 100 latidos por minuto. El automatismo intrnseco del ndulo AV oscila alrededor de las 45 despolarizaciones por minuto. El sistema HisPurkinje tiene una frecuencia an ms baja, alrededor de 30 por minuto. En condiciones de normalidad el automatismo de estos focos no se hace evidente por la mayor frecuencia del ndulo sinusal. En condiciones patolgicas el automatismo puede hacerse evidente y convertirse en el marcapaso dominante del corazn. Un bloqueo sinoauricular o aurculo-ventricular completo puede provocar un ritmo nodal o idioventricular de escape.

tes concentraciones de Na + y K+ a ambos lados de la membrana generan esta diferencia de potencial elctrico. Potencial de accin: Cuando las clulas card acas son estimuladas se produce un rpido cambio en la polaridad de la membrana que se conoce como potencial de accin que se divide en distintas fases. Fase 0 o despolarizacin, fase 1 repolarizacin rpida, fase 2 meseta, fase 3 terminacin de la repolarizacin y fase 4 diastlica. La figura muestra un potencial de accin de la fibra de Purkinje y del ndulo sinusal.

El potencial de accin de del ndulo sinusal y AV tiene una fase 0 de ascenso muy lenta, y las fases 1, 2 y 3 no se diferencian claramente una de Por lo tanto podemos decir que el ritmo cardaco otra. La fase 4 presenta una despolarizacin diasnormal se origina en el automatismo del ndulo tlica espontnea que al alcanzar el potencial de sinusal con una frecuencia de 60 a 100 impulsos accin genera un nuevo potencial de accin (aut opor minuto, este estmulo se difunde con rapidez a matismo). ambas aurculas, entra al nodo AV donde la veloc idad de conduccin disminuye, finalmente el est- Las clulas del msculo auricular y ventricular, mulo ingresa al sistema de Purkinje donde retoma tienen una fase 4 estable (no tienen automatismo). su rpida velocidad de conduccin y despolariza al miocardio ventricular permitiendo la contraccin mecnica de ambos ventrculos. Conductibilidad: Es la propiedad del tejido especializado de conduccin y del miocardio contrctil que permite que, un estmulo elctrico originado en el ndulo sinusal o en cualquier otro sitio, difunda con rapidez al resto del corazn. La velocidad de conduccin del estmulo vara en funcin del tejido considerado. Por ejemplo: el nodo AV tiene una velocidad de conduccin lenta, esta particularidad tiene su razn de ser, en la necesidad de que se produzca un retraso en la conduccin del estmulo que permita la contraccin de ambas aurculas en forma previa a la contraccin ventricular. Excitabilidad: Es la propiedad de responder a un estmulo originando un potencial de accin propagado. Contractilidad: es la capacidad intrnseca del msculo cardaco de desarrollar fuerza y acortarse. Potencial de reposo: Existe una diferencia de potencial elc trico a ambos lados de la membrana de todas las clulas cardacas, que oscila alrededor de -80 a -90 mV, con electronegatividad en el interior para la mayora de las clulas. Este p otencial de transmembrana en reposo es menor (60mV) en las clulas automticas del ndulo s inusal y del ndulo aurculo-ventricular. Las diferen-

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El potencial de accin es producido por cambios en la permeabilidad de la membrana a los distintos iones. De manera simplificada los cambios ms importantes son:

zacin en fase 0 y prolongan moderadamente la repolarizacin. IB: Las drogas de esta clase ejercen una dbil depresin de la despolarizacin en la fase 0 y disminuyen la duracin del potencial de accin. Fase 0: Se produce por un brusco y rpido cambio IC: Los agentes de esta clase deprimen de manera de la permeabilidad de la membrana al sodio que intensa la despolarizacin en fase 0, con escasos ingresa a la clula. efectos sobre la duracin del potencial de accin. Las drogas p rototipos de la clase I son la QuinidiFase 1: La salida de potasio y otros factores con- na, la lidocana y la flecainida. fluyen a la repolarizacin rpida de esta fase. CLASE II: esta clase incluye exclusivamente a los Fase 2: Esta meseta caracterstica del potencial bloqueantes. El prototipo es el propranolol. de accin cardaco es producida por la entrada de calcio. La entrada de este ion es por otra parte CLASE III : Los agentes antiarrtmicos de esta fundamental para que se produz ca la contraccin clase alargan de manera caracterstica la repolaride los miofilamentos. zacin y por ende la duracin del potencial de accin. La amiodarona es la droga prototipo. Fase 3: La salida de potasio completa la repolarizacin de la fibra. CLASE IV: Esta clase comprende a las drogas que Fase 4: La despolarizacin diastlica espontnea o bloquean los canales lentos de calcio. El verapamidespolarizacin en fase 4 es la caracterstica que lo es el agente prototipo. distingue a las clulas del tejido especializado de conduccin del tejido contrctil. En las clulas CLASIFICACIN DE AGENTES ANTIARRTMIautomticas se produce una prdida gradual de un COS potencial de reposo hasta alcanzar el potencial Clase I: umbral, que genera un potencial de accin propa- deprimen la despolarizacin en fase 0. gado al resto del corazn. Diversas corrientes ioni- -IA (Moderado): cas participan de esta despolariz acin. En el tejido *Quinidina especializado el ion Ca++ juega un rol importante Procainamida Diisopiramida en varias fases del potencial de accin. MECANISMO DE LAS ARRITMIAS CARDIACAS: Bsicamente las arritmias cardacas pueden producirse por trastornos del automatismo, de la conduccin o por una combinacin de ambos fenmenos. -IB (Dbil): *Lidocana Mexiletina Tocainida Fenitona -IC (Intenso) Flecainida Encainida Clase II: -Betabloqueantes: *Propranolol Clase III :Prolongan la duracin del potencial de accin. *Amiodarona Bretilio Clase IV : Bloqueantes de los canales lentos de calcio. *Verapamilo Diltiazem CLASE I: LIDOCANA : Este anestsico local es muy util izado en las unidades coronarias para tratar las arritmias ventriculares que complican, el infarto agudo

CLASIFICACIN DE LAS DROGAS ANTI ARRTMICAS (Segn Vaughan-Williams modificada). Las drogas antiarrtmicas pueden clasificarse de acuerdo a las modificaciones que producen en la electrofisiologa cardaca. Con este criterio generalmente se utiliza la clasificacin de VaughanWilliams modificada. Siguiendo a este autor existen cuatro clases de drogas: CLASE I: Las drogas de esta clase disminuyen la velocidad de ascenso de la fase 0 del potencial de accin y prolongan la duracin del mismo. Debido a que las distintas drogas pueden afectar de manera diferente estos parmetros se las subclasifica en IA, IB, IC. IA : La clase IA comprende aquellos agentes que originan una moderada depresin en la despolari-

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de miocardio, como tambin otras patologas cardacas. Debe administrarse por va intravenosa, tiene la ventaja que sus efectos comienzan inmediatamente y por su gran metabolizacin tambin desaparecen inmediatamente, lo que permite una administracin controlada que evita los efectos indeseables.

ligera somnolencia, nuseas, mareos; posteriormente alucinaciones, desorientacin, temblor muscular y finalmente convulsiones tnico-clnicas y paro respiratorio y cardaco.

Usos teraputicos: La lidocana no tiene utilidad en el tratamiento de las arritmias supraventriculares. Se utiliza para tratar las arritmias Acciones farmacolgicas: La lidocana produce ventriculares. Siendo la droga de primera eleccin una ligera depresin de la velocidad de ascenso de para tratar las arritmias ventriculares que complican la fase 0 del potencial de accin y acorta la repola- el infarto agudo de miocardio. rizacin, en las fibras de Purkinje y el msculo ventricular, por este mecanismo puede suprimir las arritmias ventriculares por reentrada. Sobre las CLASE II: arritmias supraventriculares no ejerce mayores BETA BLOQUEANTES: efectos. Los bloqueantes beta tienen acciones antiarrtmicas, efecto que resulta del antagonismo competitiFarmacocintica: La lidocana se absorbe bien vo de los beta receptores. Han sido utilizados en cuando se administra por va oral, sin embargo una gran variedad de arritmias ventriculares y susufre un intenso metabolismo de primer pasaje praventriculares y son particularmente eficaces heptico, por lo que las concentraciones sangu- cuando la arritmia tiene relacin con un incremento neas son muy pequeas e imprevisibles cuando se de la actividad simptica. utiliza esta va. Por esto siempre debe administrarse por va i.v. Estas drogas deprimen el automatismo del ndulo sinusal y de los focos ectpicos; tambin disminuLa droga se metaboliza en forma total en el hgado yen la velocidad de conduccin y prolongan el peformando dos metabolitos que tienen escasa acti- rodo refractario a nivel del nodo aurculovidad antiarrtmica. Los metabolitos y una porcin ventricular. El sotalol presenta adems la caractede droga intacta se eliminan por rin. rstica particular de prolongar la duracin del p otencial de accin (como los agentes de la clase III). Por su intenso y rpido metabolismo heptico debe Adems de los efectos indeseables caracterstitenerse presente que las enfermedades hepticas cos, debe tenerse presente en relacin a su uso o la disminucin del flujo sanguneo heptico como como agente antiarrtmico que tambin estas drosucede en la insuficiencia cardaca pueden dismi- gas en algunos casos pueden presentar un efecto nuir marcadamente el grado de biotransformacin proarrtmico y agravar la arritmia del paciente. por lo que deber ajustarse la dosis en estas circunstancias. CLASE III: AMIODARONA: Es un derivado benzofurano que La lidocana disminuye la contractilidad cardaca y contiene dos molculas de yodo. Elaborado origila presin arterial, aunque con dosis teraputicas nalmente como vasodilatador coronario y antiangiestos efectos son mnimos, siendo el menos car- noso. Se caracteriza por su particular farmacocindiotxica de los antiarrtmicos que se utilizan. tica. La lidocana debe administrarse por va endovenosa, en circuns tancias especiales puede administrarse por va intramuscular. La concentracin plasmtica teraputica oscila entre 1 y 5 microgramos por mililitro. Inicialmente es necesario administrar una cantidad mayor para alcanzar niveles teraputicos; luego se mantienen estos niveles con una infusin continua. La dosis inicial de carga oscila entre 100 y 200 mg que se administran en 10 a 20 minutos. La dosis de mantenimiento oscila entre 1 y 4 mg por minuto. Su efecto electrofisiolgico predominante es alargar la duracin del potencial de accin y el perodo refractario.

Acciones farmacolgicas: -Aparato cardiovascular. Electrofisiologa cardaca: a administracin crnica de amiodarona produce cambios en la electrofisiologa cardaca que se sintetizan de la siguiente manera: disminuye la frecuencia de descarga del ndulo sinusal, prolonga el tiempo de conduccin nodal aurculo ventricular y prolonga el perodo refractario efectivo a nivel Efectos indeseables: Los ms importantes efec- auricular y ventricular, en el ECG estos cambios se tos indeseables de la lidocana son a nivel del manifiestan como prolongacin del intervalo PR y SNC. Inicialmente pueden aparecer parestesias, QT, por aumento de la duracin de la onda T.

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efectos indeseables. Entre las principales manifesLa amiodarona relaja el msculo liso y disminuye taciones de toxicidad de la amiodarona se encuenla resistencia vascular coronaria y perifri ca. Ejerce tran las siguientes: acciones antiadrenrgicas no competitivas. -Fibrosis pulmonar: Se produce un proceso intersticial difuso bilateral que lleva a la insuficiencia Adems de sus acciones anti arrtmicas, la amioda- respiratoria con hipoxemia. Aunque oc asionalmenrona produce disminucin de la frecuencia cardaca te puede llevar a la muerte del paciente, en general en reposo, con disminucin de la frecuencia mxi- el proceso desaparece al suspender el tratamiento. ma durante el ejercicio. Estos efe ctos pueden estar Est indicada la administracin de corticoides para mediados por algn tipo de interaccin con el sis- acelerar la remisin del cuadro. Los pacientes en tema nervioso simptico, los estudios realizados tratamiento con amiodarona deben vigilarse perino demuestran un bloqueo de tipo competitivo de dicamente con Rx de trax y estudios de la funcin los receptores beta, pudiendo corresponder a una pulmonar a fin de evitar la aparicin de esta comdisminucin de la produccin de AMPc por interac- plicacin. cin en un sitio alejado del receptor. -Efectos cardacos: Por sus acciones sobre la electrofisiologa cardaca y la contractilidad mioPor va endovenosa y de una manera dosis depen- crdica la amiodarona puede producir bradicardia diente la amiodarona disminuye la PA y la resis- marcada, grado variable de bloqueo AV y bloqueo tencia vascular general y coronaria. La contractili- de rama. Los pacientes con insuficiencia cardaca dad cardaca tambin puede disminuir, sobre todo pueden agravar su cuadro, por el efecto inotrpi co con dosis altas y ventrculos deteriorados en su negativo de la droga. La administracin intravenosa funcin. rpida puede producir hipotensin arterial y efectos inotrpicos negativos muy severos. Por ello se Por va oral estos efectos no se observan y en aconseja la administracin en un plazo de 60'. general, la presin arterial (PA) y la funcin cardaca no se modifican. Como todas las drogas antiarrtmicas la amiodaro-Tiroides: La amiodarona afecta la funcin tiroidea. na puede agravar una arritmia preexistente. Este Puede observarse aumento de la tiroxina y T3 re- efecto proarrtmico parece ser menor que el observersa y disminucin de la Triyodotironina, con in- vado con otras drogas. cremento de la hormona estimulante tiroidea (TSH). -Tiroides: puede producir ocasionalmente Estos cambios reflejan la interaccin de la droga hipotiroidismo o hipertiroidismo. que impide la conversin perifrica de T4 a T3 con -Otros efectos indeseables: En la generalidad de metabolismo potencial a T3 reversa. Aunque todos los pacientes la droga se deposita en la cornea, los pacientes se consideren clnicamente eutiroi- aunque son raros los sntomas provocados por deos, un pequeo porcentaje puede pr esentar estos agentes. Depsitos que desaparecen al sushipertiroidismo. Por un mecanismo an no aclara- pender el tratamiento. Tambin la amiodarona puedo algunos pacientes pueden presentar hipotiroi- de producir fotosensibilidad y cambios en la colodismo con niveles bajos de T3-T4 y altos de TSH. racin de la piel de las personas expues tas al sol. Aumentos de las enzimas hepticas y sntomas Farmacocintica: Las caractersticas farmacoci- neurolgicos como ataxia, parestesias, mioclonos, nticas de la amiodarona son nicas. Se acumula insomnio, tambin pueden presentarse. en los tejidos, principalmente hgado, grasa, pulmn y corazn. La biodisponibilidad oscila entre Interacciones medicamentosas: La amiodarona 20-50%, con una muy lenta absorcin por va oral. incrementa los niveles plasmticos de digoxina, La vida media es de 25 das, pudiendo llegar a 55 pudiendo ocasionar intoxicacin digitlica. La dosis das con la administracin crnica. Estas caract e- de digoxina debe ser reducida a la mitad cuando se rsticas determinan que los efectos antiarrtmicos administra conjuntamente. Tambin aumenta la no se observan inmediatamente. Para conseguir concentracin plasmtica de quinidina y procainaefectos ms rpidos es necesario saturar los de- mida. Los beta bloqueantes y los antagonistas psitos con dosis iniciales de carga. clcicos ejercen efectos sinrgicos con la amiodarona sobre el ndulo sinusal y AV. Deben extreLa amiodarona se metaboliza en el hgado a travs marse los controles cuando se administran conjundel citocromo P450. Su principal metabolito es la tamente estas drogas. desacetilamiodarona, ambos son eliminados por La amiodarona disminuye la concentracin de los va biliar. La eliminacin renal es limitada. factores plasmticos dependientes de vitamina K y potencia los efectos de los anticoagulantes orales, Efectos adversos: Aproximadamente el 14% de debiendo disminuirse las dosis de estos ltimos en los pacientes debe suspender el frmaco por los adm inistraciones conjuntas.

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Indicaciones teraputicas: La amiodarona es una droga muy til y en la prevencin de las taquiarritmias supraventriculares y ventriculares. Aunque su potencial de toxicidad puede ser menor que otras drogas antiarrtmicas, la gravedad de algunas manifestaciones hace que esta droga se administre con precaucin. Por sus particulares caractersticas farmacocinticas, se necesitan varias semanas para que el agente alcance una concentracin suficiente y uniforme para un efecto antiarrtmico mximo. Por lo tanto la administracin de una dosis de carga o saturacin permite alcanzar efectos antiarrtmicos ms rpidamente. Dosis de carga : se han propuesto muchos e squemas, uno recomienda 2000 mg el primer da, 1400 mg durante 3 das, 1000 mg durante una semana, 800 mg durante 2 semanas y luego 600 mg durante 1 mes. Dosis de mantenimiento: Para controlar las arritmias ventriculares, en general, se utili zan dosis de 400-800 mg diarios. Para controlar las arritmias

supraventriculares son suficientes 200-400 mg diarios. Por va e.v. la dosis es de 5 mg/kg de peso, debe administrarse en 30-60' pudiendo repetirse hasta alcanzar los 2000 mg en 24 hs. ANTAGONISTAS CLCICOS El verapamilo y el diltiazen son particularmente tiles para tratar las taquicardias paroxsticas supraventriculares que tienen un mecanismo de reentrada AV intranodal. Estas drogas disminuyen la velocidad de conduccin y prolongan el perodo refractario bloqueando los canales lentos del calcio, ion que juega un rol importante en la despolarizacin y repolarizacin de estas fibras. La nifedipina y sus congneres no tienen acciones antiarrtmicas debido en parte a que por sus intensos efectos sobre la resistencia vascular perifrica y la presin arterial (disminucin) producen en forma refleja, va baroreceptores, aumento de la actividad simptica que a nivel cardaco contrarrestan las acciones directas de estas drogas.

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SECCIN III: CAPTULO 15:

SISTEMA RENINA - ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA INHIBIDORES DE LA ENZIMA DE CONVERSIN

J.O.IBAEZ

En la mitad de los aos 70 ganan el mercado mdico, una nueva clase de frmacos antihipertensivos: los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; sus primeros representantes, el captopril, y el enalapril han demostrado contundentemente en la actualidad, su eficacia en el tratamiento de la hipertensin arterial (H.T.A.), y en la insuficiencia cardaca congestiva (I.C.C.) . El desarrollo de estos frmacos obedeci al extenso y profundo conocimiento acumulado hasta entonces en la dilucidacin del sistema renina-angiotensina-aldosterona (S.R.A.A.) El S.R.A.A. juega un rol muy importante en el mantenimiento de la homeostasis del medio interno (volemia y natremia fundamentalmente) y de la presin arterial. Este sistema hormonal, cuyo producto activo es la angiotensina II se compone de dos partes segn el sitio de origen: 1- S.R.A. endcrino- renal o sistmico: la angiotensina II generada, tiene como blancos principales al rin, suprarrenales y vasos sanguneos (tambin corazn, cerebro, c lulas sanguneas). 2- S.R.A. paracrino o autcrino: cumplen funciones locales o regionales (corta distancia), se denominan tambin sistemas locales o tisulares, y se d emostraron en corazn vasos sanguneos, cerebro, r in, suprarrenales. Los componentes de la cascada de este sistema, necesarios para la generacin de angiotensina II son: la renina, el angiotensin-

geno, y la enzima convertidora de angiotensina o convertasa (ECA); los rganos y tejidos que disponen de estos elementos, pueden producir angiotensina II. Esta hormona desarrolla sus funciones a travs de receptores especficos (AT1 - AT2) La renina, es sintetizada en el aparato yuxtaglomerular renal, y liberada a la circulacin ante estmulos tales como: la disminucin de la natremia, la hipovolemia, la hiperkalemia, y los niveles elevados de angiotensina II. El sustrato de la renina, es una 2 globulina plasmtica, sintetizada en el hgado; el producto de esta accin enzimtica es la angiotensina I (sin funciones conocidas). A nivel del lecho vascular pulmonar, la angiotensina I, es convertida por la ECA en angiotensina II, el ms potente vasoconstrictor conocido. La casi totalidad de las funciones de la angiotensina II, se desarrolla interactuando con los receptores AT1. Los receptores AT2 tienen una funcin trfica en embriones no habindose esclarecido an su funcin en la vida extrauterina (es probable que medien la hipertrofia vascular y cardaca). La interferencia de la cascada del S.R.A.A., a nivel de la renina, de la enzima convertidora y de los receptores de angiotensina II, originan tres grupos de frmacos: a) Los frmacos antireninas (en fase experimental) b) Los frmacos IECA (ya han probado su eficacia ) c) Los antagonistas de los recepto-

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res de angiotensina II (Losartan), en fase clnica en la actualidad. Analizaremos la distribucin anatmica, y las funciones de los componentes de este sistema endcrino dado su trascendencia fisiolgica, fisiopatolgica y farmacolgica. ANATOMA Y FISIOLOGA DE LOS COMPONENTES DEL S.R.A.A. El S.R.A.A. sistmico, involucra a cuatro rganos: 1 - el rin productor de renina, 2- el hgado, productor de angiotensingeno, 3- el lecho vascular pulmonar, donde acta la convertasa, 4 - la corteza suprarrenal, generador de aldosterona. La hormona a ctiva y funcionante, es la angiotensina II, pero la enzima (renina y convertasa), y el sustrato de renina (angiotensingeno), son los elementos indispensables para aquella resultante (angiotensina II), de tal manera que, los rganos que dispongan de renina, convertasa y angiotensingeno, pueden generar angiotensina II. Se ha demostrado, la sntesis local de esta hormona en rin, corazn, cerebro, suprarrenales, y numerosos lechos vasculares (sistema R.A. local o tisular). La angiotensina II puede dosarse en sangre y si bien la concentracin depende de la liberacin de renina del aparato yuxtaglomerular (es el eslabn limitante de la cascada). Los sistemas locales o tisulares, tambin pueden contribuir, sobre todo en ciertos estados patolgi-

cos (por ejemplo, tumores productores de renina). ORIGEN, SNTESIS, ALMACENAMIENTO Y LIBERACIN DE RENINA Renina renal: La renina se origina en el aparato yuxtaglomerular del rin, y su producto final la angiotensina II tiene como blanco principal, al rin suprarrenales y v asos sanguneos. El conocimiento de la localizacin de la renina, puede contribuir a mejorar la comprensin de su rol en distintos estados fisiolgicos y patolgicos al igual que las consecuencias de su inhibicin con frmacos. La angiotensina II plasmtica es el resultado final de la liberacin de renina renal (S.R.A. sistmico), pero adems este rgano dispone de los elementos necesarios para generar localmente angiotensina II, cuya funcin consiste en mantener la filtracin glomerular en los estados de hipoperfusin renal, o de deplecin de Na+. Los efectos del asa larga (S.A.A. sistmico) de la renina - angiotensina II, induce vasoconstriccin incrementando as la presin arterial (por aumento de la resistencia perifrica). Esta respuesta a la hipoperfusin es til fisiolgicamente pero en estados f isiopatolgicos como en la I.C.C., esta respuesta agrava a la misma por a umento de la post-carga (vasoconstriccin y aumento de la resistencia perifrica).

HGADO ANGIOTENSINGENO ANGIOTENSINA I CONVERTASA ANGIOTENSINA II ALDOSTERONA VASOCONSTRICCIN P U L M O N

RENINA

RIN

RETIENE

Na Y AGUA

AUMENTA LA T.A.

Sntesis de la renina renal

La renina renal se sintetiza y almacena fundamentalmente en las clulas mioepitelioi-

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des del aparato yuxtaglomerular. Adems, se ha detectado renina en la capa media externa (subadventicial) de las arterias interlobares (ms marcado en estados de sobreestimulacin) y en la arteriola eferente (Ap. yuxtaglomerular). A nivel subcelular el retculo endoplsmico rugoso es el encargado de la sntesis, y el aparato de Golgi es el empaquetador de la renina que queda as depositada en vesculas o grnulos que se secretan ante seales especficas extracelulares. Estos grnulos maduros, tienen como precursores dentro de las clulas epitelioides a los protogrnulos, que son creados en las cisternas del aparato de Golgi, y que pueden presentarse con dos aspectos morfolgicos: fusiformes y romboidales o poligonales, stos ltimos predominan en la especie humana. En situaciones de sobreestimulacin del sistema, como en la HTA renovascular, en el sndrome de Barther, adrenolectomizados, etc., el nmero de protogrnulos, aumenta dramticamente, pudiendo fusionarse formando conglomerados polimrficos, pero manteniendo su patrn para-cristalino original. Los grnulos maduros, se forman por coalescencia de los protogrnulos (poligrnulos), y por crecimiento individual de los mismos, adquiriendo una matriz intragranular ms homognea. Este fenmeno de maduracin hablara de actividad enzimtica intragranular. Entre estas dos formas de grnulos (juveniles y maduros) existen estados intermedios (grnulos intermedios), con matriz paracristalina y formas redondeadas. Ante estmulos apropiados todos los tipos granulares pueden ser liberados por exocitosis a e xcepcin de los protogrnulos mas juveniles, por situarse ms lejos de la membrana citoplasmtica. Existen evidencias contundentes de que la exocitosis de los grnulos maduros, localizados en la periferia de las clulas mioepitelioides, es el mecanismo secretor primario para la renina activa. En resumen, la renina sintetizada en R.E. rugoso, empaquetada en el aparato de Golgi y almacenada en el citoplasma celular; es liberada por exocitosis, aunque puede haber otra va alternativa en estados no fisiolgicos.

La sntesis de renina comienza como preprorrenina, que en el proceso de maduracin granular, es sometida a clivaje enzimtico, dando como resultado la pro-renina, que por nueva accin enzimtica, se convierte en renina activa. Normalmente se secretan tanto renina como pro-renina en proporciones v ariables, segn la intensidad del estmulo. La funcin de la renina consiste en la accin enzimtica que ejerce sobre el angiotensingeno produciendo angiotensina I tanto a nivel plasmtico como tisular. La renina secretada por el aparato yuxtaglomerular es liberada al intersticio renal, desde donde se mueve por el tejido periarterial y el sistema linftico hacia el hilio renal, donde aborda la circulacin venosa p ara, a travs de la corriente sangunea ejercer sus acciones sistmicas. El espacio periarterial conectivo laxo, que rodea a las a rteriolas e incluye a los linfticos, es extenso y de trascendental importancia fisiolgica, esta va es utilizada por la renina (y otras sustancias vasoactivas), para verterse a la circulacin sistmica y/o actuar localmente, g enerando angiotensina II; esta regula el flujo a nivel arteriolar aferente y eferente y de arterias interlobares y arcuatas (redistribucin del flujo renal), contribuyendo as a la filtracin glomerular (art. eferente - clulas mesangiales) y a la reabsorcin de Na+ y agua a nivel tubular. Regulacin de la liberacin de renina: La liberacin de renina est regulada por diversos factores: a) Hemodinmicos glomerulares: disminucin de la presin de perfusin, hipovolemia b) Hidroelectrolticos: disminucin del Na+ en la mcula densa. c) Neuronales: Terminal adrenrgica y catecolaminas circulantes. d) Humorales: Producidos localmente o circulantes (Angio II, P-G, ADH) La actividad enzimtica plasmtica de la renina en un momento dado, depende del interjuego de todos estos factores que no sern apropiadamente comprendidos sino se valoran las interacciones posibles. En gene-

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ral, el aumento de renina plasmtica, obedece a las siguientes causas: a) hipoperfusin glomerular (I.C.C.) b) Hipovolemia (hemorragias, deshidratacin, diurticos), d) Disminucin de la natremia e) aumento de catecolaminas, d) La bipedestacin y el ejercicio. La respuesta del S.R.A.A. a estos estados fisiolgicos y fisiopatolgicos demuestran que el objetivo del sistema es preservar la volemia, y evitar la prdida de Na+ (escaso en los alimentos naturales) y el exceso de K+ (alto contenido en dietas naturales) Angiotensingeno: Es una alfa globulina que circula en plasma, sobre la que acta la renina para dar angiotensina I , un decapptido sin actividad fisiolgica. El sustrato de renina es sintetizado y liberado por el hgado. Su s ecuencia aminoacdica ha sido determinada por clonado molecular. Si bien esta protena es producida en el hgado, otros tejidos que secretan angiotensina II sintetizan angiotensingeno (rin, cerebro, corazn, tejido adiposo. En la cascada metablica para obtener angiotensina II, el angiotensingeno no limita su sntesis.

Si bien esta es la va ms importante para generar angiotensina II, existen caminos metablicos alternativos que garantizan la formacin de angiotensina II en ciertos e stados, por ej. durante la inhibicin farmacolgica. La prorenina puede convertirse en renina activa por las siguientes enzimas: toninas, Calicrena, t-PA. plasmina, cathepsina G, elastasa. esta aparente inespecificidad de sustrato y la posibilidad de obtener renina activa por distintas vas, no hacen ms que dar seguridad al sistema. Existen adems enzimas no rennicas que pueden clivar el angiotensingeno y producir angiotensina I y por la ACE (y otras enzimas como cathepsina G y varias chymasas generan angiotensina II). A su vez otro factor de seguridad de la cascada consiste en la obtencin de angiotensina II directamente a partir del angiotensingeno por accin de toninas, t- PA y cathepsina G La ECA, fue hallada en rin, en el T.C.P. (ribete en cepillo), en T.C.D. y en el glomrulo, certificando la obtencin de angiotensina II localmente. La ECA, no es especfica para la sntesis de angiotensina II e inactiva a las bradiquininas, encefalinas, y el factor de liberacin de hormona luteinizante entre otros. La inhibicin de la enzima no demostr, sin embargo aumento de la concentracin urinaria de bradiquinina; esto obedecera a un funcin subsidiaria llevada a cabo por otra enzima, la endopeptidasa neutral (la misma que en cerebro es la encefalinasa A), cuyo rol quiz sea trascendente para evitar las alteraciones funcionales de otros sistemas peptdicos cuando se usan frmacos I- ECA.

Enzima convertidora de Angiotensina (E.C.A.) Tambin llamada convertasa o quinasa II, es una gran protena (1278 a.a.), que cataliza la conversin de angiotensina I a angiotensina II. Es una peptidil carboxipeptidasa poco especfica, que cliva dipptidos de sus sustratos; la angiotensina I, un d ecapptido, es convertido en angiotensina II un octapptido. Inactiva a las bradiquininas que son pptidos vasodilatadores, de esta accin dependen por lo menos dos efectos de la I- E.C.A. 1Potencian el efecto hipotensor y 2- se ha incriminado a la tos y el edema angioneurtico de los I- E.C.A. con este bloqueo. El sitio donde se produce la mayor tasa de conversin a angiotensina II, es el borde luminal endotelial del lecho vascular pulmonar; en menos escala en todo el lecho vascular y en aquellos rganos que producen angiotensina II localmente. En el plasma la activi dad ACE, es escasa.

ANGIOTENSINA I Y III La angiotensina I a los fines prcticos no tiene prcticamente actividad fisiolgica, por la rpida conversin a angiotensina II. Cuando la Ez convertasa est inhibida puede ejercer acciones similares a la angiotensina II, pero muy inferiores en cuanto a su potencia.

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La angiotensina III, tambin ejerce acciones similares, e incluso, ms potente que la angiotensina II pero su vida media es tan corta que sus efectos son dbiles. ANGIOTENSINA II Esta hormona resultante de la cascada S.R.A.A. tanto sistmica, como local cumple importantes funciones sobre varios rganos de la economa. Los blancos fundamentales son: el rin, las suprarrenales, y los vasos sanguneos; a travs de estos efectores, logra mantener una presin arterial, v olemia y natremia adecuados a las necesidades fisiolgicas del organismo. Acciones renales: Actuando sobre receptores especficos, la angiotensina II cumple funciones importantes. Estos receptores, estn situados en la membrana basal del glomrulo, en el ribete en cepillo y el borde basolateral tubular (T.C.P) y median la filtracin glomerular y la reabsorcin de agua y Na+. A nivel medular, la angiotensina II, favorece la formacin de PGs y regula el flujo sanguneo pudiendo modificar el sistema contracorriente de concentracin.

a) Acciones vasculares: (renales). La angiotensina II a nivel preglomerular (arterias interlobares, arcuatas, interlobulares, y arteriola aferente) produce constriccin, por lo que reduce el flujo renal. A nivel post glomerular en la arteriola eferente tambin produce constriccin, de la resultante de la constriccin entre arteriolas aferente y eferente, la tasa de filtracin glomerular a umentar, no se modificar o disminuir. En general, el tono eferente predomina y la tasa de filtracin glomerular aumenta. b) Acciones glomerulares: El flujo sanguneo glomerular disminuye por estmulo angiotensina II, por lo tanto disminuye el filtrado glomerular, pero como el tono eferente arteriolar predomina, aumenta la presin de filtracin y como consecuencia la tasa o fraccin de filtracin c) Acciones mesangiales: El mesangio responde al estmulo de angiotensina II, con constriccin, por lo que la superficie total de filtracin glomerular disminuye. d) Acciones tubulares: A nivel del T.C.P., la angiotensina II aumenta la reabsorcin de Na+, a travs de sus receptores situados en el ribete en cepillo y la unin baso-lateral del epitelio tubular. Este efecto es independiente del efecto natriurtico que puede observarse cuando la angiotensina II sistmica aumentada, eleva la presin arterial. Desde el punto de vista fisiopatolgico, la falla tubular para responder adecuadamente a la angiotensina II y a los mecanismos glomrulo- tubulares de la homeostasis del Na+ puede llevar a aumentar los niveles sistmicos de angiotensina II y consecuentemente desarrollarse hipertensin arterial. Acciones suprarrenales: La accin fundamental de la angiotensina II, a este nivel es aumentar la sntesis y liberacin de a ldosterona, en estados de hipovolemia o h iponatremia, el estmulo es ms intenso. La aldosterona acta a nivel renal (T C D y colector) aumentando la reabsorcin de Na+ y eliminando K+ (e hidrogeniones en menor cantidad). Este aumento del Na+ crea a umento de la osmolaridad plasmtica, por lo que se libera ADH que retiene H2O y poten-

RENINA

Tonina Tpa Catepsina

ANGIOTENSINOGENO ANGIOTENSINA I

ECA Chymasas Catepsina CATEPSINA ANGIOTENSINAII

A nivel mesangial tiene una funcin tnica constrictora. En resumen, a nivel renal la angiotensina II tiene acciones vasculares, glomerulares, mesengiales, y tubulares. Se analizarn a continuacin, como la angiotensina defiende al organismo de la hipoperfusin y de la hiponatremia.

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cia las acciones vasoconstrictoras de la angiotensina II. Acciones vasculares sistmicas: La a ngiotensina II produce vasoconstriccin en todo el lecho vascular arterial, por lo que aumenta la resistencia perifrica y tambin la pulmonar y como consecuencia, la presin arterial. En el lecho venoso, la constriccin resulta en una redistribucin sangunea, desde la periferia hacia el nivel central (pulmones). A nivel arteriolar y de pequeas arterias cumple una funcin trfica, con a umento del espesor de las paredes y reduccin de la luz. Acciones cardacas: A nivel de la circulacin coronaria, la angiotensina II media v asoconstriccin, sobre todo en respuesta a injurias (accidente de placa, angioplastias) y potencia el efecto de las catecolaminas o pudiendo ser responsable de arritmias durante la isquemia o reperfusin. A nivel del cardiocito es inotrpico positivo dbil, y es responsable mas importante de la hipertrofia cardaca. Los I -ECA pueden tener importantes consecuencias teraputicas en la isquemia, hipertrofia, y el corazn insuficiente (stas dos ltimas ya han sido demostradas en seres humanos hipertensos y en la disfuncin sistlica del ventrculo izquierdo) Acciones cerebrales: El estmulo angiotensina II, induce por lo menos tres respuestas conocidas: a) aumento de la sed; b) estimulacin simptica central; y c) aumento de la liberacin de ADH. ES posible adems que acte como neurotransmisor o modulador. SNA: Existen receptores de angiotensina II tanto a nivel pre como post-sinptico del sistema nervioso simptico; su funcin consiste en potenciar la liberacin y los efectos constrictores del neurotrasmisor (noradrenalina). RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II La angiotensina II cumple su rol fisiolgico a travs de receptores especficos. Se conocen dos tipos d e receptores: AT1 y AT2, a su vez dependiendo de la respuesta a radioligandos los receptores AT1 se subdividen en dos subtipos: AT1a y AT1b. T odas las acciones fisiofarmacolgicas descriptas, las

lleva a cabo a travs de los receptores AT1 que son ms numerosos que los AT2; estos tienen una funcin trfica (de crecimiento), en embriones, no habindose descubierto su rol en la vida extrauterina. La unin angiotensina II- receptor, puede utilizar al IP3 o al DAG, a travs de la fosfolipasa C, como segundos mensajeros. La va IP3 aumenta el Ca++ intracelular y a ctiva a la calmodulina, la Ca++ calmodulina activada, acta sobre la miosinquinasa de cadena liviana, sta activa a la miosina, que se fosforila, y se produce contraccin. Por va del DAG, tiene dos ramas hasta llegar al cido araquidnico :1) directamente; y 2) a travs de la protein quinasa dependiente del DAG, que actuando sobre la lipocortina (LC), la fosforila; sta activa a la fosfolipasa A2 que acta sobre el ac. araquidnico. Desde aqu la va es comn y se libera AMPc, este activa la protein quinasa dependiente de AMPc que a su vez fosforila a la miosin quinasa de cadena livi ana y la inactiva. DROGAS INHIBIDORAS DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINATENSINA Los IECA son una familia numerosa de drogas que interfieren el eje R.A.A. y que han demostrado ser eficaces para tratar la hipertensin arterial y la falla cardaca congestiva, principalmente. Este grupo de frmacos comenz a utilizarse a principios de 1980, siendo el captopril el primer IECA lanzado a la prctica clnica. Comparten la caracterstica de ser qumicamente semejantes a protenas (aminocidos modificados, dipptidos u oligopptidos), la de inhibir a la enzima convertidora de angiotensina II, y la de haber sido introducidas para el tratamiento de la H.T.A.; en la actualidad han trascendido por su uso en la disfuncin ventricular izquierda. Farmacocintica Para describir las propiedades farmacocinticas, los frmacos prototipos sern el captopril y el enalapril dado la experiencia clnica acumulada con ambos. CAPTOPRIL Se administra como droga activa, tanto por va oral como por va sublingual, evitando as

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el primer pasaje heptico. la absorcin intestinal es alta, pero disminuye en un 30 %

aproximadamente, cuando se administra con los alimentos.

PRODROGAS

TIEMPO DE ACCIN

SH2

Captopril no Alacepril si Ramipril si Enalapril si Lisinopril no Cilazapril si Fosenopril- Perindopril Trandolapril Quinapril
R-A II FLC IP3 Ca++ MKCL inactiva Ca M MKCL - Ca M activa miosina miosina fosf-contrac. R-A II FLC DAG proteinkinasa-dep.del DAG AA -PGE2 AMPc-PK dep de AMPc MKCL P.MKCL

corta corta larga larga larga larga

si si no no no no

pesar de vida media farmacolgica corta. Se metaboliza en hgado a compuestos disulfricos y se elimina por orina. Alrededor de 1/3 de la droga activa puede obtenerse en orina.

Placenta: Pasan la barrera placentaria. L eche materna: existen en baja concentracin, pero pueden ser utilizados durante la lactancia. Presentacin: Capoten 25 mg. Assisten 25 mg. Isopresol 25 mg Dada la similitud de caractersticas qumicas mecanismo de accin y acciones farmacolgicas se puede intentar subagruparlos segn la duracin de la accin ; la forma (activa o prodroga) en que ingresan al organismo y la presencia o no sulfidrilos en su estructura qumica. ENALAPRIL Este frmaco se administra por va oral como prodroga y se convierte en el hgado en enaprilato, el frmaco activo (en la actualidad ingres al mercado el enaprilato para uso por va parenteral en las emergencias hipertensivas). la absorcin no es interferida por la presencia de alimentos en el estmago. Aparece en sangre a los 60 min. aproximadamente y la presin sangunea comienza a

La presencia del Captopril en sangre se detecta, luego de 5 a 10 min. de ingerido con el estmago vaco; su efecto se evidencia por disminucin de la presin arterial entre 15 y 30 min. y su mximo efecto se alcanza entre 1 y 2 hs. de administrado. Desaparece de la sangre a las 4- 5 hs. pero la ECA puede estar inhibida por 5 a 10 hs. y los efectos sobre la presin arterial pueden mantenerse entre 6 - 10 hs. Como puede apreciarse existe una falta de relacin entre vida media farmacolgica y vida media biolgica, esta caracterstica permite espaciar las dosis a

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disminuir entre 60 y 120 min. luego de la administracin. La concentracin mxima se logra entre 3 y 4 hs. pero el efecto mximo sobre la presin arterial se evidencia 4 a 8 hs. despus de la administracin. Se puede detectar en sangre hasta 48-72 hs. despus de una nica dosis de enalapril; la Ez se inhibe e ntre 18 y 48 hs y el efecto sobre la presin arterial, persiste entre 18 y 30 hs. Una vez convertido en enaprilato, no vuelve a metabolizarse; la tasa de conversin a droga activa ronda el 60 %. Se elimina por va renal, el 60 -75 % dentro de las 72 hs. Presentacin: Renitec 2,5, 5, 10 y 20 mg. Lotrial 2,5, 5, 10, y 20 mg. Placenta: Atraviesa la barrera placentaria. Contraindicado en mujeres embarazadas Estos parmetros farmacocinticos demuestran que existe una disociacin entre; 1- La concentracin plasmtica pico, 2 - la duracin de las a cciones farmacolgicas y, 3- la vida media de eliminacin plasmtica. Los efectos tardan un poco en aparecer, pero persisten an, luego de la depuracin plasmtica del frmaco.

talmente. Una vez en plasma la renina acta sobre el angiotensingeno (_2 globulina sintetizada en el hgado) y la convierte en angiotensina I, un decapptido. En el lecho vascular pulmonar, este pptido es clivado por la Ez convertasa, a un octapptido, la angiotensina II potente vasoconstrictor y estimulante de la liberacin de aldosterona; las consecuencias son: aumento de la resistencia perifrica sistmica (R.P.S.) r etencin de H2O y Na+, y eliminacin de K+, con lo que fisiolgicamente se logra aumentar la presin arterial (una alteracin en la regulacin de este sistema, fisiopatolgicamente podra ser origen de la H.T.A.). La E.C.A. es una Kininasa II, que metaboliza a las bradiquininas que normalmente producen vasodilatacin, aumenta la sntesis de PGI2 y PGE2, bronconstriccin y estmulo de las fibras vagales. Al inhibirse el sistema por accin farmacolgica a nivel de la convertasa, disminuye la concentracin plasmtica de angiotensina II y de aldosterona; en consecuencia cae la presin arterial por descenso de la R.P.S. y disminuye la reabsorcin de H2O y sal de Na+, con lo que disminuye la volemia que tambin contribuye al descenso de la presin arterial. ACCIONES FARMACOLGICAS En pacientes normales o en hipertensos los IECA, disminuyen la R.P.S. sin cambiar significativamente la frecuencia cardaca, el v olumen minuto o la presin capilar pulmonar, tampoco modifican la respuesta autonmica cardiovascular, a juzgar por la respuesta de presin arterial y frecuencia cardaca o los test de ejercicio, valsalva y fro. En pacientes hipertensos, el uso de IECA hace retrogradar la hipertrofia ventricular izquierda por disminucin de la presin arterial y los efectos anti-trficos probablemente. La angiotensina II, por va del IP3 induce la expresin de factores de crecimiento y protooncogenes. Es posible, que por accin de la angiotensina II exista induccin de cambios estructurales en la pared de los vasos sanguneos adems de la vasoconstriccin que caracteriza al estado hipertensivo (hipertrofia muscular lisa, aumento del DNA y de colgeno). Los IECA, potencialmente previenen o revierten estos cambios (ventaja adicional sobre otros frmacos a ntihiperten-

FARMACODINAMIA No existen diferencias farmacodinmicas entre las diferentes drogas inhibidoras de la convertasa. Sus diferencias son fundamentalmente farmacocinticas. Para comprender el modo de accin de estos frmacos repasaremos brevemente la cascada metablica del sistema renina - angiotensina - aldosterona sistmico. Este sistema fue desarrollado ontognicamente en el ser humano para regular el volumen lquido e xtracelular, protegerlo del dficit de Na+ y el exceso de K+ que existen en los alimentos naturales.(no industrializados) y secundariamente para regular la presin arterial. La renina es sintetizada en el aparato yuxtaglomerular renal y liberada ante los estmulos siguientes: disminucin de Na+, aumento de K+, hipovolemia, hipoperfusin renal, catecolaminas y angiotensina II, se inhibe ante el aumento de Na+, disminucin de K+ y angiotensina II (retroalimentacin negativa) fundamen-

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sivos). A nivel renal, mejoran el flujo sanguneo sin afectar la filtracin glomerular en pacientes sin afeccin renal. En pacientes con lesin renal, y elevados niveles de angiotensina II, los efectos agudos de la inhibicin de la convertasa son diferentes de los crnicos; al iniciar la teraputica, puede haber un empeoramiento transitorio de la filtracin glomerular, con aumento de la azoemia y del K. Este efecto obedece a dos causas: 1 - disminucin de la presin arterial y por lo tanto del flujo preglomerular, 2- disminucin del tono arteriolar eferente, que hace caerla presin de filtracin glomerular. A este efecto deletreo se contrapone la relajacin mesangial por disminucin de angiotensina II, que al aumentar la superficie de filtracin, mejora la funcin renal, y los valores de urea y creatinina vuelven a los valores pretratamiento. A largo plazo, estos efectos, disminucin de la P.A. y mejora de la funcin renal, evitan o retardan la progresin del dao renal; en este punto, los IECA aventajan a otros frmacos hipotensores que actan slo hidrulicamente.

fundamentalmente con volumen, necesitando la seal de la sed, para restablecerlo ante cualquier situacin que agreda al volumen (deshidratacin por calor, vmitos, fiebre, diurticos, quemaduras) Tanto el captopril, como el enalapril, producen una sensacin de bienestar. En pacientes que ya se sienten bien antes de iniciar la teraputica, el captopril, no cambi esta situacin y el enalapril la disminuy. Estos frmacos, no alteran el metabolismo lipdico del cido rico , ni de los hidratos de carbono. En pacientes diabticos con proteinuria, los IECA disminuyen las prdidas de protenas y la tasa de progresin del dao renal.

En pacientes con I.C.C., los I - ECA disminuyen la R.P.S., mejoran el volumen minuto, disminuyen la frecuencia cardaca (cuando se encuentra aumentada) y la presin capilar pulmonar, mejorando la capacidad de realizar ejercicios fsicos. Ha sido demostrado, que el enalapril, disminuye la mortalidad en pacientes con I.C.C. en clase funcional IV, que reciben adems el clsico tratamiento (digital, diurticos y vasodilatadores en el estudio CONSSENSUS. En pacientes con I.C.C. leve, el estudio SOLVD ha demostrado los beneficios del enalapril, tanto su rama teraputica como en la preventiva. Por ltimo, el estudio SAVE d emostr una disminucin de la tasa de e xpansin ventricular izquierda en pacientes post-infarto agudo de miocardio. A nivel del SNC, la angiotensina II estimula la sed; los IECA al inhibir este efecto, pueden ser tiles en pacientes con insuficiencia renal crnica, en plan de dilisis y en p acientes con I.C.C.; esta accin, puede ser inconveniente para tratar pacientes hipertensos ancianos que regulan su presin arterial

INTERACCIONES Las interacciones ms trascendentes, se producen con diurticos ahorradores de p otasio, con suplementos de K+ y en menor grado con beta bloqueantes y AINEs. La asociacin de los IECA a estas drogas, hacen elevar el K+ srico, adquiriendo niveles de riesgo en pacientes con falla renal La hipovolemia y la hiponatremia producidos agudamente por diurticos, (tiazdicos o de alta eficacia ), incrementan significativamente la accin hipotensora; en consecuencia en pacientes con I.C.C. d ebera graduarse la dosis de los IECA, comenzando con dosis bajas (por ej. 1.25 mg en dos veces por da para el enalapril). Los AINEs atenuan el efecto hipotensor de los IECA. El probenecid aumenta los niveles de captopril, por disminucin de la excrecin de este frmaco (no se describi para otros IECA ). En animales de experimentacin, el captopril potencia los efectos analgsicos y depresores del centro respiratorio producido por la morfina. EFECTOS COLATERALES Existe una correlacin positiva entre la duracin de la accin farmacolgica y los efectos colaterales, a mayor duracin, ms severos y ms frecuentes son los efectos colaterales. Los ms significativos son los siguientes: - Hipotensin arterial

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- Disfuncin hemodinmica renal - Tos y escozor de garganta - Angioedema Hipotensin arterial: Este efecto se evidencia con todos los I ECA; es una extensin de su accin farmacolgica, que se genera cuando el paciente se encuentra hipovolmico por causas como las siguientes: hemorragias, diarreas, vmitos, quemaduras, transpiracin por calor o fiebre, dficit de ingreso de lquidos (ancianos con trastornos del centro de la sed), uso de diurticos en pacientes hiperreninmicos (estenosis renovascular tpica) y la I.C.C. al asociarse balances negativos de H2O y Na+ (diurticos, restriccin hidrosalina, vasodilatacin). Disfuncin hemodinmica renal: Este efecto se observa en pacientes con estenosis renovascular bilateral o unilateral con rin nico, y se debe tanto a hipotensin arterial con disminucin de la presin de filtracin glomerular, como a prdida del tono arteriolar eferente sin un aumento concomitante del flujo glomerular. Se manifiesta por aumento de la uremia y creatinina. Tambin puede producirse un aumento del K+ srico, ms frecuentemente en pacientes que tienen cada del filtrado glomerular (diabticos, hipertensos, ancianos), que son sometidos a dietas hiposdicas estrictas, en pacientes con falla cardaca y/o en el marco del uso concomitante de diurticos ahorradores de K+, suplementos de K+ , AINEs y/o beta bloqueantes. Ambas disfunciones (cada del F.G. y aumento de K+), son reversibles al corregirse la causa. Tos y escozor de garganta: Este efecto colateral, tiene una prevalencia que vara en un amplio rango entre 1.3 % y 33 %; esta disparidad se explica en parte, por lo menos, porque: 1 -no es comn asociar la produccin de tos a un frmaco; 2-la obsesividad con que se busca este efecto; en las prevalencias ms altas, el dato fue intencionalmente buscado; 3 -la tos, inducida por los IECA tiene una gran variabilidad en cuanto al tiempo de comienzo (48-72 hs hasta un ao) y a la frecuencia e intensidad

en un mismo paciente en diferentes momentos, independiente de la dosis administrada. La tos y el escozor de garganta se observa con todos los IECA, con mayor frecuencia para aquellos de ms larga duracin de accin farmacolgica. Si bien, la prevalencia exacta se desconoce, y quizs sea ms alta que la reportada, solo en un bajo porcentaje de pacientes, la tos es lo suficientemente irritante que requiere la discontinuacin del frmaco. Este efecto colateral es reversible, al suspender la droga desaparece la tos en un plazo de tiempo variable (a veces semanas). La tos puede asociarse a congestin nasal, pero no a asma bronquial. La patogenia se desconoce, pero es probable que las bradiquininas y/o las PG, puedan ser las responsables de la tos, al igual que las f ibras C vagales, estimuladas por los IECA. Angioedema: Este efecto esta relacionado tambin con las bradiquininas, que aumentan, al inhibirse la convertasa, Ez que las metaboliza. Es poco frecuente pero puede ser letal, produciendo paro respiratorio y muerte. Es mas frecuente con IECA de mayor duracin de accin, y suele ocurrir dentro del primer mes de comenzado el tratamiento, aunque tambin se ha descripto con la primer dosis. Otros efectos indeseables ocurren con menos frecuencia; se han descripto efectos: Neurolgicos: cefaleas, ataxia, parestesias, mareos, depresin psquica. Hematolgicos: leucopenia, agranulocitosis. Digestivos: trastornos del gusto, nuseas, diarreas, constipacin, distensin abdominal. Renales: gromerulopatas membranosa (este efecto y los trastornos del gusto y la leucopenia, son ms frecuentes con los IECA, que tienen grupos sulfidrilos en sus molculas). Disfuncin heptica : aumento transitorio de enzimas hepticas. Sexuales: impotencia sexual, disminucin de la lbido. Osteomusculares: calambres, fatiga, a stenia, exacerbacin de dolores articulares. Respiratorias: broncoespasmos. Alrgicas: prurito, rash, shock anafilctico.

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Todos estos efectos, son muy pocos frecuentes y difciles de observar en pacientes sin compromiso renal, o enfermedades autoinmunes, y/o afecciones neurolgicas. CONTRAINDICACIONES - Embarazo - Alergia a la droga -Insuficiencia renal con clearance de creatinina inferiores a 30 ml/min. Precauciones: En patologa que cursan con hiperreninemia, como en la I.C.C., estenosis renovascular bilateral, etc. Combinaciones: Los IECA, se potencian con el uso concomitante de diurticos y en pacientes hipertensos, esta asociacin o combinacin, logra controlar adecuadamente la presin arterial en un 90 % de los casos aproximadamente; lo mismo sucede cuando se usan con bloqueantes clcicos. Si bien pueden asociarse a beta bloqueantes, hidralazina, alfa metil dopa o clonidina, la eficacia no supera, y an es menor que las asociaciones previas. INDICACIONES: - Hipertensin arterial - Disfuncin ventricular izquierda - Proteinuria del diabtico - Para controlar la sed Se describirn las caractersticas Farmacocinticas de los IECA, disponibles en el mercado farmacutico, ya que la farmacodinamia, indicaciones, contraindicaciones, los efectos colaterales y combinaciones, no varan significativamente respecto del captopril y del enalapril. LISINOPRIL Es un derivado lisina del enalapril. Ingresa al organismo como droga activa, y tiene una prolongada duracin de la accin farmacolgica. Se administra por va oral y su biodisponibilidad, de un 25 % aproximadamente no se altera por la presencia de alimentos en el tubo digestivo. Es eliminado por va renal sin sufrir biotransformacin metablica, en rin es sometido a filtracin glomerular, reabsorcin, y secrecin tubular. la vida media plasmtica es de 12 hs. alcanzando niveles estables en plasma en 48 hs. La vida media

terminal es de 40 hs. Tiene ligadura saturable a la ECA. Presentacin: Zestril 5, 10 y 20 mg Tensopril 10 y 20 mg CILAZAPRIL Es una pro-droga que en el hgado se activa a cilazaprilato. Tiene larga duracin de a ccin farmacolgica. La vida media inicial del cilazaprilato es de 1,5 hs. La vida media terminal es de 30 a 50 hs. consistente con ligadura saturable de la ECA. La biodisponibilidad no se altera por la presencia de alimentos en el tubo digestivo. No sufre biotransformacin y es excretado por el r in. Las dosis deberan disminuir o a umentar el intervalo interdosis en presencia de disfunciones hepticas y/o renales Presentacin: Inhibase 2.5 y 5 mg. RAMIPRIL Es un potente inhibidor de la convertasa, de accin prolongada, no sulfidrlica, que ingresa al organismo como prodroga , y en el hgado se convierte en ramiprilato por accin de esterasas. Se liga a la ECA en forma reversible, lenta y firmemente. La concentracin pico del ramipril, se alcanza dentro de la hora de administrado por va oral y la concentracin pico del ramiprilato a las 3 hs. aproximadamente (2.7 hs.+- 1.4 hs). La administracin con el desayuno prolonga discretamente estos tiempos. La biodisponibilidad ronda el 60 %. Se liga a protenas plasmticas en un 75 % y en un 55 % para las formas inactiva y activa respectivamente; la vida media inicial y la de eliminacin, son de 1.1 hs. y 4.5 hs. respectivamente; la vida media terminal fue calculada en 110 hs. la acumulacin es una situacin difcil de producir a las dosis utilizadas en clnica porque la ECA, es fcilmente saturable. En el hgado, adems de activarse la droga, se produce un metabolito, el dicetopiperazina; una pequea proporcin del ramipril y su dicido se conjugan con ac. glucurnico. Se elimina por va renal. La seguridad en el embarazo no ha sido probada, y no debera administrarse. Pasa la barrera placentaria y a la leche materna, aunque en concentraciones menores que la sangunea. Presentacin: Lostapres y Tritace 2.5 y 5 mg.

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ANTAGONISTAS ORALES NO PEPTDICOS DE LA ANGIOTENSINA II A partir de derivados benzil - imidazoles, se sintetiz el Losartan (Du P 753 M K 954), el primer potente y selectivo antagonista de los receptores AT1, que se administra por va oral, no tiene estructura peptdica, de prolongada duracin, y sin actividad agonista. A diferencia de la Saralazina que no puede ser utilizada por va oral por tener estructura peptdica, corta duracin de accin y actividad agonista leve de los receptores de a ngiotensina II. El Losartan, ha demostrado ser efectivo en H.T.A. en modelos animales, est en fase de experimentacin clnica, y se espera sea til en aquellos estados en que se debe bloquear el sistema renina- angiotensina- aldosterona, pero sin los efectos indeseables dependientes del aumento de bradiquininas producidas por los IECA.
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SECCIN III: CAPTULO 16: GLUCSIDOS CARDACOS Y DROGAS PARA LA INSUFICIENCIA CARDACA CONGESTIVA
Dr. Pedro R Torales Introduccin Esta introduccin tiene como objetivo repasar algunas cues tiones bsicas del sndrome de insuficiencia cardaca (IC) para facilitar la comprensin de los mecanismos a travs de los cuales los agentes farmacolgicos ejercen sus efectos beneficiosos en esta patologa. La IC es un problema de salud y a pesar de los importantes avances logrados en su tratamiento la incidencia y prevalencia en la poblacin aumentan anualmente. En su forma aguda o crnica contina siendo una causa frecuente de morbimortalidad. Cuadro 1. Principales causas de insuficiencia cardaca -Sobrecarga de presin (Hipertensin art erial, estenosis artica) -Sobrecarga del volumen (Insuficiencia artica, insuficiencia mitral). -Prdida de msculo (Infarto de miocardio). -Disminucin de la contractilidad (Miocardiopatas primarias y secundarias). -Restriccin al llenado (Pericarditis constrictiva, estenosis mitral). La IC tambin puede definirse en trminos cl nicos en aguda o crnica, compensada o descompensada o segn el predominio de los signos y sntomas en insuficiencia cardaca izquierda, derecha o global. La ICC es el resultado final de mltiples patologas que afectan al aparato cardiovascular, surge despus que la capacidad de reserva y los mecanismos compensadores del miocardio fracasan. La hipertensin arterial y la cardiopata coronaria ateroesclertica son las causas mas frecuentes de ICC. En el cuadro 1 se detallan las principales causas que generan este sndrome. Cuadro clnico En el sndrome de ICC los criterios diagnsticos principales son 1) disfuncin ventricular 2) intolerancia al ejercicio 3) congestin pulmonar o edema perifrico y 4) arritmias ventriculares. (Cuadro 2) La disfuncin ventricular puede ser cuantificada por numerosas mediciones hemodinmicas realizadas en reposo o durante el esfuerzo fsico. Aunque puede existir una importante disfuncin ventricular con ausencia de sntomas la demostracin de una disfuncin ventricular es un requisito fundamental para el diagnstico de ICC.

La insuficiencia cardaca congestiva (ICC) es un sndrome clnico constituido por un conjunto de signos y sntomas que surgen de rganos congestionados y tejidos hipoperfundidos debidos a la incapacidad del corazn para desempear sus funciones adecuadamente. Podemos definir la ICC como un estado f isiopatolgico, en donde una alteracin de la funcin cardaca, usualmente asociada con presiones de llenado elevadas origina incapacidad del corazn para bombear un gasto cardaco adecuado a las necesidades metablicas cambiantes del organismo.

La principal manifestacin clnica de la ICC es la disminucin de la capacidad de realizar esfuerzos fsicos porque este produce disnea o fatiga. La demostracin de disfuncin ventricular que se acompaa de intolerancia al ejercicio (disnea o fatiga) son suficientes para hacer el diagnstico de insuficiencia cardaca. La retencin de sodio y agua produce conges tin pulmonar o edema perifrico lo que constituye un sello caracterstico del sndrome y permite la denominacin de congestiva a la in-

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suficiencia cardaca. Sin embargo la presencia de congestin o edema no es un requisito imprescindible para el diagnstico. Las arritmias ventriculares (extrasstoles ve ntriculares, taquicardia ventricular no sostenida) se encuentran frecuentemente en los pacientes con insuficiencia cardaca, juegan un papel m i por tante en el pronstico de e stos pacientes por lo que deben ser consideradas como integrantes del sndrome y no como un problema cardaco independiente. En consideracin a lo anteriormente expuesto podemos sealar que el sndrome de insuficiencia cardaca (IC) incluye todos los pacientes con disfuncin ventricular e intolerancia al ejercicio mientras que el sndrome de insuficiencia cardaca congestiva (ICC) incluye a los pacientes que tambin presentan congestin pulmonar o edema perifrico.

GC= F.C. x V.S. V.S.: Precarga Postcarga Contractilidad Sinergia de la contraccin La magnitud y velocidad del acortamiento del msculo cardaco y por lo tanto el volumen de sangre que el ventrculo expulsa en cada sstole estn determinados por: a) longitud de los miocitos al final de la distole antes de su acortamiento y tensin lo que se denomina precarga, b) carga o resistencias que encontraron al acortarse lo que se denomina postcarga y 3) estado contrctil de los miocitos. Precarga: representa la longitud de las fibras miocrdicas al final de la distole, est influenciada por el retorno venoso, contraccin auricular, distensibilidad del ventrculo, duracin de la distole. El retorno venoso a su vez depende de: posicin del cuerpo, presin intratorcica, tono venoso, bomba muscular esqueltica. (Cuadro 4).

Cuadro 4: Factores que determinan la precarga Retorno venoso: Posicin del cuerpo Presin intratorcica Presin intrapericrdica Tono venoso Bomba muscular esqueltica Fisiopatologa Para comprender los efectos beneficiosos de los glucsidos cardacos y otros agentes teraputicos eficaces en la ICC es necesario conocer los aspectos fisiopatolgicos bsicos que se presentan en este sndrome clnico. El gasto cardaco, producto del volumen sistlico por la frecuencia cardaca (cuadro 3), es el principal determinante del aporte de sangre y por ende de oxgeno y nutrientes a los tejidos. Cuadro 3. Determinantes del gasto cardaco. FC = frecuencia cardaca, VS = volumen sistlico. Contraccin auricular Rigidez ventricular Duracin de la distole

Todos estos factores condicionan la longitud de la fibra al final de la distole, y segn el principio de Frank-Starling, dentro de cierto lmites, a mayor longitud de la fibra, mayor fuerza de contraccin. Esto es as porque los sarcmeros (unidades contrctiles bsicas) constitudos por miofilamentos de actina y miosina se desplazan unos sobre otros por la presencia de puentes energticos entre ambos filamentos. Cuando el sarcmero tiene una longitud de 2 a 2,2 micrones la cantidad de puentes energticos entre ambos filamentos es mxima y corresponden a la mayor fuerza de contraccin del mismo; aumentos o dismi-

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nuciones en la longitud del sarcmero disminuirn el nmero de puentes energticos y por ende la fuerza de la contraccin. vaciamiento del ventrculo, cuanto mayor es la post-carga menor es la rapidez y el grado de acortamiento de la fibra. Las dos determinantes principales de la postcarga son: la presin sistlica y el radio ventricular. El radio de la cavidad se correlaciona directamente con el volumen ventricular (precarga), la presin sistlica intraventricular se relaciona en forma directa con la impedancia al flujo artico que depende a su vez de: complacencia de las grandes arterias, viscosidad sangunea, volumen intraarterial, resistencia arteriolar perifrica. La resistencia arteriolar sistmica es el factor ms importante que regula la impedancia. Contractilidad: es una propiedad del msculo cardaco independiente de la precarga y de la postcarga, puede definirse como la capacidad intrnseca del msculo cardaco de acortarse y desarrollar fuerza, La contractilidad es el grado y velocidad de acortamiento de los miocitos, independiente de la longitud inicial de estos o de la postcarga. Cuando mayor es el estado contrctil, mayor ser la velocidad y el grado de acortamiento de la fibra para cualquier precarga y postcarga dada. El estado contrctil es regulado adems por la actividad simptica, las catecolaminas circulantes y los agentes inotrpicos administrados. Sinergia de la contraccin: un factor adicional que influye sobre el volumen sistlico es la secuencia temporal de la contraccin, trastornos como el bloqueo completo de r ama iz quierda o la presencia de un aneurisma ventricular pueden determinar una distribucin anormal de la contraccin que compromete la funcin ventricular. Post-carga: es la carga que se opone al acortamiento del msculo y por lo tanto al Cuadro 5 : Mecanismos compensadores Frecuencia cardaca: salvo durante el ejercicio, en condiciones normales las variaciones de la frecuencia cardaca no producen mayores modificaciones en el gasto cardaco, sin embargo en los enfermos con ICC el incremento de la frecuencia cardaca se acompaa de un incremento del gasto cardaco jugando este parmetro un rol mas importante que en los pacientes normales.

Funcin sistlica ventricular La funcin sistlica ventricular representa la capacidad mecnica de expulsar un volumen dado de sangre con cada contraccin, como vimos ello depende de varios factores (precarga, postcarga, contractilidad). El corazn insuficiente se caracteriza por presentar una alteracin en la funcin sistlica ventricular (disfuncin sistlica). Generalmente sta alteracin de la funcin sis tlica est asociada a una disminucin de la contractilidad. Sin embargo, no hay que olvidar que modificaciones de la pre o postcarga pueden mejorar la funcin sistlica ventricular, ste concepto es particularmente til cuando se analiza el tratamiento farmacolgico de la IC.

Funcin diastlica ventricular La distole no es un proceso pasivo. La relajacin ventricular es un proceso activo que consume energa. La funcin diastlica se describe por las relaciones entre la presin y el volumen ventricular durante la distole. Hay disfuncin diastlica cuando con cualquier volumen de llenado, se incrementa la presin diastlica del ventrculo, lo que puede provocar signos y sntomas de congestin pulmonar cuando la presin de llenado s upera los 25 mm Hg y sobrepasa la presin coloidosmtica de la sangre. La relacin entre presin y v olumen de llenado se describe como rigidez o distensibilidad de la cavidad ventricular. Un ventrculo rgido o poco distensible puede presentar una funcin sistlica normal y sin embargo generar un cuadro de insuficiencia cardaca por incremento de las presiones pulmonares. Mecanismos compensadores Cualquiera sea la causa de la insuficiencia cardaca y como una manera de restablecer el gasto cardaco, adecundolo a las necesidades metablicas del individuo, el organismo pone en juego diversos mecanismo que transitoriamente logran cierto grado de compensacin pero que f inalmente fracasan y se convierten en responsables de la mayor parte de los signos y sntomas de la ins uficiencia cardaca. En presencia de una disminucin de la contractilidad miocrdica o ante una carga hemodinmica excesiva, el corazn pone en juego

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mecanismos compensadores para mantener su funcin de bomba, los mas m i portantes son: El aumento de la actividad simptica incrementa la contractilidad y la frecuencia cardaca, produce vasoconstriccin arteriolar sobre todo en la circulacin cutnea, esplcnica y renal. La vasoconstriccin arteriolar reduce la presin hidrosttica capilar, lo que favorece el retorno de lquido desde el compartimiento inters ticial al intravascular. Tam bin se produce venoconstriccin que aumenta el retorno venoso al corazn. Estos ajustes si bien inicialmente operan para mantener la funcin de bomba y conservar la perfusin en rganos crticos como el corazn y el cerebro, desencadenan una serie de cambios neurohormonales que terminan por agravar el cuadro de IC. Sistema renina-angiotensina -aldosterona En la IC aumenta la liberacin de renina por los riones que al actuar sobre su sustrato el angiotensingeno, forma el decapptido angiotensina I que se convierte en el octapptido angiotensina II por accin de la enzima convertidora presente en los pulmones, riones, endotelio vascular y otros sitios. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor arteriolar lo que incrementa la resistencia vascular perifrica adems a) estimula la liberacin de aldosterona por la corteza suprarrenal ; b)aumenta la liberacin de noradrenalina en las terminaciones simpticas; c) estimula la sed por un mecanismo central ; d) estimula directamente el transporte tubular renal de sodio. Hormona antidiurtica Esta hormona (arginina-vasopresina, ADH) tambin aumenta en la insuficiencia cardaca, incrementa la reabsorcin de agua en la parte distal del nefrn y constrie el msculo liso vascular incrementado la resistencia vascular perifrica Finalmente, los mecanismos neurohormonales operando en distintos sitios y de diversas maneras producen bsicamente, retencin de sodio y agua que produce edema y congestin de rganos y vsceras y aumento de la resistencia vas cular perifrica que disminuye el gasto cardaco y perpeta la lesin cardaca. Cuadro clnico:

a) el mecanismo de Frank-Starling b) el aumento de la actividad simptica c) hipertrofia miocrdica Los signos y sntomas de la ICC son una consecuencia de a) gasto cardaco inadecuado para que el aporte de oxgeno y nutrientes a los tejidos guarde relacin con las demandas aerbicas de estos y/o b) congestin por presiones de llenado diastlicas elevadas en las cavidades ventriculares con el consiguiente aumento de las presiones pulmonares y/o de la circulacin venosa general. El corazn sea el ventrculo izquierdo o el derecho o ambos falla como bomba cuando su volumen minuto a presiones de llenado normales no alcanzan a satisfacer las necesidades de oxgeno y nutrientes de los tejidos. Como consecuencia comienzan a aparecer una serie de cambios cardacos y perifricos que tratan de reestablecer la situacin de normalidad. Los mecanismos compensadores puestos en juego para mantener un gasto cardaco adecuado, finalmente fracasan convirtindose en los responsables de los signos y sntomas que presenta el paciente y que bsicamente son el resultado de dos alteraciones: a) incremento de la presin capilar pulmonar y b) disminucin del volumen minuto cardaco. AUMENTO DE LA PRESIN CAPILAR -Hipertensin capilar pulmonar -Edema intersticial e intraalveolar (polipnea, disnea, ortopnea, rales crepitantes) -Aumento de la presin venosa central (congestin visceral , edema perifrico) DISMINUCIN DEL VOLUMEN MINUTO -Hipoxia tisular (fatigabilidad muscular en el ejercicio, hipoperfusin visceral en reposo) Un paciente con insuficiencia cardiaca congestiva presentar intolerancia al ejercicio, disnea, ortopnea, tos de decbito, polipnea, fatiga muscular, etc. En el examen fsico podremos constatar taquicardia, ritmo de g alope, rales pulmonares, edemas perifricos, ingurgitacin yugular, palidez cutnea, oliguria, hepatomegalia, ascit is, etc. Si en este mismo paciente, realizamos un estudio hemodinmico, vamos a constatar: aumento de la presin de llenado ventricular, de la presin capilar pulmonar y de la presin venosa central. La resis tencia arteriolar sistm ica se encontrar elevada y probablemente

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exista disminucin del volumen minuto cardaco. Tratamiento El objetivo del tratamiento de la IC es: a) mejorar la calidad de vida de los pacientes a umentando la tolerancia al ejercicio y aliviando los sntomas y b) prolongar la sobrevida. Hasta hace algunos aos los glucsidos cardacos y los diurticos constituan los nicos recursos de la teraputica farmacolgica de la IC. En la actualidad, la mejor comprensin de la fisiopatologa y la incorporacin de nuevas drogas han permitido no solo mejorar la calidad de vida de los pacientes sino tambin prolongar la sobrevida de los mismos. En el cuadro 6 estn sealados los principales grupos y agentes utilizados en el tratamiento de la ICC. Las estrategias individualizadas del tratamiento deben basarse en fundamentos etiolgicos de gravedad y en consideraciones propias de cada paciente. GLUCSIDOS CARDACOS ORIGEN Y QUMICA: Los glucsidos cardacos, utilizados para el tratamiento de la ICC y la fibrilacin auricular (FA) desde ms de 200 aos, son drogas que se obtienen de diferentes plantas (Digitalis purprea, digitalis lanata, y Strophantus Komb), los principales princ ipios activos utili zados son la digoxina, digitoxina, desacetil lanatsido C, ouabana y beta metil digoxina. La digoxina es la droga prototipo y de lejos, la ms frecuentemente utilizada en la actualidad. Desde el punto de vista qumico cada glucsido est constituido por una porcin denominada aglicona o genina unida a una o varias molculas de azcar; la aglicona o genina es un ncleo de ciclopentano-perhidro-fenantreno (Figura 1) GLUCSIDOS CARDACOS Digoxina (Lanicor) Digitoxina (Purodigin) Desacetil Lanatsido C(Cedilanid) Beta metildigoxina (Lanitop) Ouabana FARMACODINAMIA. ACCIONES FARMACOLGICAS. ACCIN INOTRPICA POSITIVA :

La accin farmacolgica fundamental de los glucsidos cardacos, es la capacidad que tienen estos agentes de aumentar la fuerza de la contraccin miocrdica que se evidencia por un aumento en la velocidad y grado de acorCuadro 6. Principales drogas utilizadas en el tratamiento de la insuficiencia cardaca Drogas inotrpicas Glucsidos cardacos Digoxina Digitoxina Desacetil lanatsido C Ouabana Estimulantes beta Dopamina Dobutamina Isoproterenol Inhibidores de la fosfodiesterasa Amrinona Milrinona Vesnarinone Xantinas Diurticos De alta eficacia Furosemida Bumetanida Tiazidas y anlogos Hidroclorotiazida Metolazona Clortalidona Ahorradores de potasio Amiloride Triamtireno Espironolactona Drogas vasodilatadoras Inhibidores de la ECA Captopril Enalapril Nitrocompuestos Nitroprusiato de sodio Nitroglicerina Dinitrato de isosorbide Otras drogas Antagonistas clcicos Beta bloqueantes Hidralazina Prazosin independiente de la

tamiento de los miocitos longitud inicial de estos. Esta accin inotrpica positiva es la principal responsable de la mayor parte de los efectos beneficiosos que se observan en los pacientes con ICC. Los efectos inotrpicos se observan en el msculo auricular y ventricular y son cualitativa mente similares para el corazn normal y el insuficiente. Como consecuencia del aumento de la contractilidad del miocardio se produce un aumento del volumen sistlico que lleva a un aumento del volumen minuto cardaco. Este aumento del gasto cardaco, reduce la hiperactividad simptica (mecanismo compensador de la insuficiencia cardaca), con la consiguiente disminucin de la resistencia art eriolar sistmica y por consiguiente de la post-carga ventricular izquierda que permite a su vez un mejor v aciamiento sistlico. El aumento del gasto cardaco y la disminucin de la actividad simptica, aumentan el flujo sanguneo renal y disminuyen la actividad del sistema reninaangiotensina-aldosterona, con lo que aumenta la eliminacin de agua y sodio por el rin

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(desaparicin de la congestin visceral y los edemas). Por otra parte el incremento del volumen sistlico tambin conducen a una disminucin del volumen y la presin de fin de distole ventricular con la consiguiente disminucin del tamao cardaco y de la presin capilar pulm onar y venosa sistmica. Debe destacarse que en una persona sana, los cambios hemodinmicos inducidos por los glucsidos cardacos son diferentes a los que sealamos con anterioridad. El gasto cardaco no se modifica, ya que si bien aumenta la contractilidad y el gasto sistlico, cambios reflejos que aumentan la resistencia vascular sistmica y disminuyen la frecuencia cardaca equilibran rpidamente el incremento inicial del gasto sistlico. En el Cuadro 7 se detallan los principales cambios que se producen en el aparato cardiovascular luego de la administracin de los glucsidos a un paciente con ICC. Mecanismos de accin Todas las evidencias sugieren que el receptor farmacolgico de los glucsidos cardacos es la adenosn trifosfatasa activada por sodio y potasio del sarcolema (ATPasa Na-k). El funcionamiento de la bomba de sodio y potasio depende de la energa liberada por el des doblamiento del ATP por la ATPasa; como se recordar, este sistema mantiene la concentracin diferencial de iones a ambos lados de la membrana, activamente sale sodio y se introduce potasio. Los glucsidos cardacos inhiben la actividad enzimtica de la ATPasa, se produce entonces un incremento de la concentracin intracelular de sodio que indirectamente produce un aumento del calcio intracelular ( el aumento del sodio intracelular disminuye el intercambio normal de sodio extracelular por calcio intracelular ). Por otra parte, el aumento de la concentracin de calcio favorece una corriente lenta de calcio hacia el interior de la clula durante el potencial de accin, con lo que aumenta ms el calcio intracelular. El aumento del calcio intracelular sera el responsable final del aumento de la fuerza de la contraccin que producen los digitlicos.

Automatismo; aumenta Conductibilidad: disminuye la conduccin A-V. Excitabilidad: disminuye Volumen Minuto: aumenta Resistencia Arteriolar Sistmica: disminuye Diuresis: aumenta Presin Venosa Central: disminuye Frecuencia Cardaca: disminuye Presin Capilar Pulmonar: disminuye Presin Diastlica Ventricular: disminuye

Otras acciones cardiovasculares. Electrofisiologa cardaca . Los glucsidos cardacos ejercen importantes y complejas acciones sobre la actividad elctrica del corazn. En trminos sencillos vamos a describir los cambios trascendentes desde el punto de vista clnico. El automatismo del tejido especializado aumenta, ya sea por incremento de la pendiente de la despolarizacin diastlica espontnea o por la aparicin de pos t-potenciales tardos. La disminucin del potasio plasmtico favorece este fenmeno; muchas de las arritmias que se producen en la intoxicacin digitlica se deben a un incremento del a utomatismo cardaco. La velocidad de conduccin disminuye y el perodo refrac tario efectivo aumenta a n ivel de Nodo A -V. Estos cambios se deben a un efecto directo de la droga sobre el tejido de conduccin nodal y a una accin indirecta mediado por la estimulacin vagal que estas drogas producen a nivel del sistema nervioso central; la atropina puede abolir en parte este efecto (los mediados por la estimulacin v agal). Las acciones sobre el Nodo A-V tienen importancia clnica y constituyen la base del uso de los compuestos digitlicos en la fibrilacin auricular y otras arritmias supraventriculares. La excitabilidad cardaca disminuye con

Cuadro 7. Principales cambios producidos por los glucsidos cardacos. Inotropismo: aumenta

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dosis crecientes de glucsidos (efecto sin mayor relevancia prctica). Electrocardiograma. Como una consecuencia de los efectos que sobre la electrofisiologa cardaca producen los digitlicos, el electrocardiograma del paciente puede presentar los siguientes cambios sobre el trazado de base. El PR se alarga (reflejo de la disminucin de la velocidad de conduccin nodal A-V), el ST se infradesnivela y la onda T se hace negativa, el QT puede acortarse. Los cambios en el segmento ST y la onda T son similares a las producidas por la isquemia miocrdica por lo que deben ser tenidas en cuenta para no catalogar errneamente a un paciente como portador de una cardiopata is qumica, cuando es medicado con glucsidos cardacos y se producen los cambios sobre el electrocardiograma mencionados anteriormente. Acciones en la fibrilacin auricular En esta arritmia los glucsidos cardacos, a travs de sus acciones directas e indirectas (estimulacin vagal), disminuyen el nmero de impulsos que pasan desde la aurcula al ventrculo con lo que disminuye la frecuencia de estimulacin del mismo y por ende la frecuencia cardaca; similar efecto se produce en el aleteo auricular. En la fibrilacin auricular paroxstica y en la taquicardia paroxstica supraventricular muchas veces se logra la reversin al ritmo sinusal normal, lo que se debe fundamentalmente a su accin estimulante vagal. Arterias y venas. En personas normales pueden provocar constriccin arterial y venosa. El aumento de la resistencia vascular sis tmica y la presin arterial media es uno de los mecanismos por el cual estas drogas no aumentan el volumen minuto en los pacientes sanos. En los pacientes con ICC los efectos sobre la arteria y vena carecen de significacin. Sistema nervioso autnomo. Estimulacin vagal: Los glucsidos cardacos producen un incremento en la estimulacin vagal eferente; algunos efectos sobre la electrofisiologa cardaca, estn mediados en parte por esta accin estimulante.

sealan las caractersticas farmacocinticas sobresalientes de los principales gluc sidos cardacos. Absorcin. La digoxina , considerado el agente prototipo y el ms utilizado, se absorbe cuando se administra por va oral en forma v ariable segn los individuos; entre el 40 y el 90% de la dosis administrada puede llegar a la circulacin. Este compuesto presenta variaciones en su biodisponibilidad que depende de varios factores (forma farmacutica, fabricante, velocidad de disolucin del comprimido, etc.); las variaciones en este parmetro deben ser tenidas en cuenta ya que un paciente puede ser insuficientemente medicado por cambios en la biodisponibilidad del preparado. La digitoxina tiene una absorcin total por va oral y no presentan problemas de biodisponibilidad. EL desacetil lanatsido C y la ouabana se absorben escasamente cuando se administran por va oral, por lo que estas drogas se reservan para uso por va intravenosa. Distribucin: Se distribuyen por todo el organismo fijndose principalmente en el corazn, msculo esqueltico y en mucho menor medida en la grasa corporal. Se unen a protenas plasmticas en porcentajes diferentes, 25% para la digoxina, y 95 % para la digitoxina. Excrecin: El rin es la principal va de excrecin de la digoxina y del desacetil lanatsido C; este aspecto debe ser tenido particularmente en cuenta, ya que en los pacientes con insufi ciencia renal debe ajustarse la dosis en forma proporcional al deterioro de la funcin renal. La vida media de la digoxina oscila alrededor de 36 hs. La digitoxina es metabolizada en el sistema microsomal heptico y su vida media de eliminacin es de 7 das. La vida m edia ms corta de digoxina es uno de los factores por los cuales se prefiere esta droga para el tratamiento crnico de los pacientes con ICC o fibrilacin auricular. En casos de intoxicacin digitlica su eliminacin ms r pida permite superar el cuadro con ms facilidad. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Numerosas interacciones medicamentosas han sido d escriptas con los glucsidos car-

FARMACOCINTICA Todos los agentes que estamos considerando ejercen las mismas acciones farmacolgicas; se distinguen entre si por sus diferentes propiedades farmacocinticas. En el cuadro 8 se

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dacos. Como consecuencia de estas interacciones pueden aumentar o disminuir los efectos de la digital. Por su significacin clnica slo vamos a resaltar aquellas que favorecen los efectos txicos de estas drogas. Los diurticos de alta eficacia y las tiazidas producen hipopotasemia, esta situacin puede aumentar los efectos de la digital con aparicin de sntomas txicos. La quinidina disminuye el volumen de distribucin de la digoxina inhibiendo la fijacin a los tejidos y disminuyendo la excrecin renal. Por estos mecanismos la concentracin de digoxina en sangre puede duplicarse con respecto a los niveles basales. Hay que disminuir la dosis de digoxina cuando se administra concomitantemente con quinidina. La amiodarona aumenta la concentracin plasmtica de la digoxina hasta en un 100 %, hay que disminuir la dosis a la mitad cuando se administran conjuntamente. Por otra parte, hay que recordar que ambas drogas ejercen similares acciones a nivel del Nodo A-V pudiendo provocar o incrementar un bloque A-V. La espironolactona disminuye la excrecin de digoxina pudiendo aumentar su concentracin plasmtica hasta en un 30 %.

des compensada, por lo que deber prestarse especial cuidado al diagnstico diferencial. La estimulacin de la zona quimiorreceptora gatillo del bulbo, es el mecanismo de la induccin de las nuseas y los vmitos. La ausencia de estos sntomas no excluye la posibilidad de intoxicacin digitlica. Otros sntomas, que pueden presentarse incluyen malestar general, cefalea, sueo, fatigabilidad, confusin mental, desorientacin y trastornos de la visin. Arritmias cardacas. La gravedad de la intoxicacin digitlica radica en que estos agentes pueden provocar diversos tipos de arritmias cardacas que, como la taquicardia y la fibrilacin ventricular pueden ser las responsables de la muerte del paciente. Todos los tipos de arritmias han sido descriptos en la intoxicacin digitlica (bloqueo S-A y A-V de primero, segundo, y tercer grado, extrasstoles auriculares y ventriculares, taquicardias de la unin, etc.). Diagnstico El diagnstico de la intoxicacin digitlica se basa en la valoracin clnica del paciente. Los antecedentes previos, la cantidad de droga administrada, los niveles plasmticos del medicamento, el tipo de arritmia cardaca, la funcin renal, etc. son datos que pueden ayudar en el diagnstico. No existe ningn parmetro objetivo y mensurable que permita separar en forma absoluta los p acientes i ntoxicados de los que no lo estn. Ser la valoracin criteriosa del mdico lo que permitir hacer el diagnstico de intoxicacin digitlica. Tratamiento Ante la menor sospecha de efectos txicos debe suspenderse la administracin del frmaco. Si el diagnstico se confirma ser conveniente internar al paciente en una sala de cuidados intensivos para monitorear en forma permanente el ritmo cardaco. Si existe disminucin del potasio plasmtico, deber administrarse este catin hasta alcanzar los valores normales. Si se presentan arritmias cardacas, estas sern tratadas de acuerdo a las caractersticas de cada una.( Atropina, lidocana, difenilhidantona, marcapaso transitorio, anticuerpos especficos, pueden ser algunas de las medidas que podrn adoptarse para corregir esta situacin). De ser factible se suspendern las drogas que favorecen esta intox icacin (diurticos, quinidina, amiodarona, etc.).

INTOXICACIN DIGITLICA Uno de los principales inconve nientes que presentan los digitlicos es su estrecho ndice teraputico, fcilmente un paciente pueda ser intoxicado con este medicamento con el agravante de que las manifestaciones de la intoxicacin pueden causar efectos severos y an mortales. El mdico debe prestar la mxima atencin para detectar rpidamente cualquier indicio de intoxicacin digitlica. Especial cuidado deben tenerse con las interacciones medicamentosas que favorecen los efectos txicos de la digital, la disminucin del potasio plasmtico, la administracin de otras drogas como la quinidina, amiodarona, diurticos, deben alertar al mdico sobre la posibilidad de esta complicacin.

Signos y sntomas Manifestaciones gastrointestinales: anorexia, nuseas, vmitos, y diarrea pueden representar las primeras manifestaciones de sobredosis. La presencia de estos sntomas, debe sugerir al mdico, la suspensin transitoria del frmaco hasta confirmar el diagnstico. Debe recordarse por otra parte que estos sntomas tambin pueden presentarse en la ICC

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USOS TERAPUTICOS Insuficiencia cardaca. El tratamiento de la ICC constituye una de las indicaciones ms importantes de los digitlicos. El enfoque actual del tratamiento de este sndrome implica tambin el uso de medicamentos que actan sobre los mecanismos neurohormonales que se activan en la IC y modifican la pre y post carga del paciente. En la ltima dcada se ha discutido la utilidad y el lugar que deben ocupar los glucsidos cardacos en el tratamiento de la ICC, observndose que en m uchas circunstancias su empleo podra no ser necesario y hasta perjudicial. Esto puede ser cierto Aleteo Auricular. Tambin aqu se produce una disminucin de la frecuencia ventricular por efecto del medicamento, ocasionalmente puede transformarse el aleteo en fibrilacin auricular facilitando la reversin al ritmo normal. Taquicardia paroxstica supraventricular: los glucsidos cardacos por sus efectos v agales pueden ser tiles en la desaparicin de esta arritmia; para este fin deben ser administrados por va endovenosa. DOSIFICACIN Los digitlicos tienen la particularidad de tener una vida media prolongada que permite su administracin en una sola toma diaria. Como sus efectos beneficiosos se consiguen luego de alcanzar concentraciones adecuadas del medicamento en el organismo y particularmente en el corazn, es necesario administrar inicialmente una dosis mayor y luego continuar con una dosis similar a lo que diariamente se elimina o biotransforma. La dosis inicial se denomina dosis de carga , saturacin o digitalizacin y las sub siguientes dosis de mantenimiento. Como el ndice teraputico de los glucsidos cardacos es bajo hay que tener mucho cuidado en la eleccin de las dosis de saturacin y mantenimiento, a fin de no provocar cuadros de intoxicacin digitlica. En el Cuadro 9 se indican las dosis habitualmente utilizadas en adultos.

para un determinado grupo de pacientes, sin embargo numerosos ensayos clnicos randomizados y controlados con placebo han d emostrado que los glucsidos cardacos producen alivio sintomtico, aumentan la tolerancia al ejercicio y modifican los parmetros hemodinmicos alterados mejorando la calidad de vida de los pacientes. Queda por resolver si adems su uso prolonga la vida de los mis mos. La digoxina es el agente mas utilizado en el tratamiento a largo plazo, habitualmente 0.25 mg. en una dosis nica diaria son suficientes, no necesitndose dosis iniciales de saturacin ya que por sus caractersticas farmacocinticas luego de 4 o 5 das de dosis nicas se logran niveles de saturacin corporal s uficientes. Fibrilacin auricular. En esta arritmia el objetivo es la disminucin de la frecuencia ventricular. Por sus acciones directas e indirectas (estimulacin vagal) a nivel del nodo A-V el nmero de impulsos que pasan de la aurcula al ventrculo disminuyen marcadamente. Una menor frecuencia favorece el llenado diastlico del ventrculo con el consiguiente aumento del volumen sistlico. En los pacientes con fibrilacin auricular paroxstica, sin ICC la administracin endovenosa del glucsido puede provocar la reversin de la arritmia a ritmo sinusal normal.

OTRAS DROGAS INOTRPICAS Estimulantes beta Dopamina. Esta catecolamina precursor inmediato de la noradrenalina, estimula la contractilidad del miocardio y la frecuencia cardaca, ac tuando directamente sobre los r eceptores beta 1 del miocardio e indirectamente por liberacin de norepinefrina de las terminaciones nerviosas simpticas. Provoca vasodilatacin mediada por receptores d opaminrgicos especficos, esta accin ocurre selectivamente en los lechos renales, mesentricos. coronarios y cerebrales. A nivel renal se dilatan preferentemente los vasos de la corteza renal. Cuando se administran dosis altas se produce constriccin de arterias y venas en todo el lecho vascular.

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El efecto vasoconstrictor es atribuido a la accin de la droga sobre los receptores alfa adrenrgicos y probablemente tambin sobre receptores serotoninrgicos.

nico En otras patologas es utilizada para mejorar el flujo sanguneo renal y aumentar la diuresis.

Las acciones cardiovasculares de la dopamina son dosis dependientes. La infusin e ndovenosa continua de 2 a 5 ug/kg/min. aumenta la contractilidad miocrdica, el volumen minuto y el flujo sanguneo renal, con pequeos cambios en la frecuencia cardaca y con reduccin de la resistencia perifrica total. Con esta dosis se incrementa la diuresis en los pacientes con ICC, lo que se debe a la combinacin de efectos inotrpicos y vasodilatador renal. Con infusiones de 5 a 10 ug/kg/min. la presin arterial, la resistencia perifrica y la frecuencia cardaca aumentan pero el flujo sanguneo renal puede disminuir. Cuadro 9. Dosis habituales de los principales glucsidos cardacos
Digoxina 0,125 a 0,5 mg Digitoxina 0,05 a 0,2 mg

Dobutamina. Catecolamina sinttica parecida estructuralmente a la dopamina (fig. 2). La dobutamina acta de manera decreciente sobre los receptores beta1 beta2 alfa1 y a lfa2. No acta sobre receptores dopaminrgicos ni provoca liberacin de noradrenalina de las terminaciones nerviosas simpticas. Su principal accin farmacolgica radica en aumentar la fuerza de la contraccin del corazn con poco o ningn aumento de la frecuencia cardaca. La resistencia vascular perifrica no se modifica e incluso tiende a descender. Estas acciones aumentan el gasto cardaco y disminuyen la presin capilar pulmonar. Farmacocintica. La dobutamina debe adminis trarse por infus in endovenosa continua, tiene una vida media muy corta (dos minutos). Es biotransformada en el hgado a metabolitos inactivos. Efectos indeseables. Taquicardia, arritmias cardacas y empeoramiento de la isquemia miocrdica. Usos teraputicos. En dosis de 2.5-15 ug/kg/min. es utilizada para tratar la insuficiencia cardaca refractaria y el shock cardiognico.

Dosis de mantenimiento (una toma diaria) Dosis de carga saturacin o digitaliza-cin

0,7 a 1,25 mg

0,8 a 1,2 mg

En pacientes con ICC la droga ejerce importantes efectos hemodinmicos y renales beneficiosos. De todas maneras debe ajustarse cuidadosamente la infusin para prevenir un exceso de efectos inotrpicos, taquicardia y aumento de la resistencia perifrica. Farmacocintica. La dopamina tiene una vida media muy corta, es degrada en los tejidos perifricos rpidamente por accin de la d opamina hidroxilasa. Debe ser administrada por infusin endovenosa continua, diluyendo 200600 mg. del medicamento en 500 cc de solucin isotnica. Efectos indeseables. Nusea y vmitos por accin central. Taquicardia, arritmias ventriculares, hipertensin y empeoramiento de la isquemia miocrdica por su accin estimulante simptica. Usos teraputicos. La dopamina est indicada en la IC refrac taria y en el shock cardiog-

Inhibidores de la fosfodieste rasa. Amrinona. Posee una accin inotrpica positiva y vasodilatadora perifrica que mejoran el volumen minuto y disminuyen las presiones pulmonares. El mecanismo de accin es diferente al de otros agentes inotrpicos, la amrinona y los otros compuestos del mismo grupo inhiben la fosfodiesterasa III enz ima que normalmente hidroliza al nucletido cclico AMPc . La inhibicin selectiva de la enzima reduce la degradacin del AMP cclico lo que provoca aumento del calcio intracelular y se potencia la liberacin del calcio inico en el sistema contrctil. Los efectos vasodilatadores sobre venas y arterias tambin son mediados por la inhibicin selectiva de la fosfodiesterasa III. Farmacocintica. Puede administrarse por va oral u intravenosa, siendo esta ltima la

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nica que se utiliza en la actualidad. Aproximadamente un 40 % se excreta por rin sin cambios el resto se metaboliza en el hgado mediante conjugacin con cido glucurnico, glutatin y N-acetilacin. En los pacientes con IC tiene una vida media variable con un promedio entre 5 y 8 hs. Se administra por goteo endovenoso continuo. Efectos indeseables. Trombocitopenia severa, intolerancia gastrointestinal, disfuncin heptica, hipertermia, hipotensin arterial, arritmias cardacas e infiltrados pulmonares son los efectos adversos que pueden presentarse. Usos teraputicos. Droga reservada para el tratamiento de la IC aguda o crnica severa, refractaria o shock cardiognico. Milrinona. De caractersticas similares a la amrinona, se diferencia de esta por presentar menores efectos adversos sobre todo cuando se administra por va oral.

DROGAS VASODILATADORAS Las drogas vasodilatadoras reducen la pre y postcarga con lo que inducen un aumento del gasto cardaco y reducen la presin de fin de distole ventricular izquierda, de la arteria y capilar pulmonar y de la aurcula derecha, efectos beneficiosos para un paciente con IC. Los agentes mas utilizados con ste fin son los nitratos, el nitroprusiato de sodio, la hidralazina y los inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina . Los inhibidores de la ECA han demostrado no solo mejorar la calidad de vida de los pacientes sino tambin prolongar la sobrevida. Por ste motivo se han convertido en uno de los pilares bsicos del tratamiento de la IC. Los detalles de la farmacologa de los vasodilatadores deben buscarse en los captulos respectivos.

TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA El enfoque teraputico de la insuficiencia cardaca depende de la etiologa, de la severidad y de las manifestaciones clnicas. En un paciente con IC secundaria a una estenosis artica severa, el tratamiento farmacolgico puede resolver transitoriamente los sntomas, pero es la ciruga de reemplazo valvular la que soluciona definitivamente el cuadro clnico. Por otra parte un paciente en clase funcional I o II (Cuadro 11) tendr un enfoque teraputico diferente al de pacientes en clase funcional III o IV. Por lo tanto hay que enfatizar la necesidad de individualizar en cada paciente el tratamiento mas adecuado. A continuacin se resumen los principales recursos teraputicos que pueden utilizarse en el tratamiento de la IC: A) Medidas higinico dietti cas. Normalizar el peso, restriccin del sodio de la dieta, adecuar la actividad fsica a la capacidad funcional del paciente. B) Control de los factores de riesgo. Abandonar el hbito de fumar, normalizar la glucemia y el colesterol, controlar la hipertensin arterial. C) Control de otras enfermeda des concomitantes. Anemia, enfermedades pulmonares, hipertiroidismo, infecciones, etc. D) Administracin de frmacos. Diurticos Vasodilatadores

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Inotrpicos Antiarrtmicos Anticoagulantes Betabloqueantes E) Ciruga. Reemplazo valvular, correccin de cardiopatas congnitas, colocacin de marcapasos, ciruga de revascularizacin miocrdica etc.
Cuadro 11. Clasificacin de la capacidad funcional de los pacientes con cardiopatas (Asociacin Cardiolgica de New York)
Clase I. Pacientes sin limitaciones, la actividad fsica ordinaria no causa disnea, fatiga ni dolor anginoso. Clase II. Pacientes con limitaciones leves, la actividad fsica ordinaria provoca di snea, fatiga o dolor anginoso. Clase III. Pacientes con notorias limitaciones, la actividad fsica menor que la ordinaria causa disnea, fatiga o dolor anginoso Clase IV. Pacientes con incapacidad para efectuar cualquier tipo de actividad fsica sin molestias, pueden pre-

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sentar sntomas de IC an en reposo.

Basado en las evidencias disponibles, el mejor esquema teraputico actual involucra el uso inicial de inhibidores de la enzima de conversin al que se agregan diurticos de acuerdo a las necesidades del paciente. En una prxima etapa se agregan digitlicos, que podran administrarse desde el inicio del tratamiento si el paciente presenta adems una fibrilacin auricular. Conforme avanza la severidad de la enfermedad seguramente habr que aumentar las dosis de diurticos e incorporar otros v asodilatadores ( nitratos, hidralazina). En esta etapa y de acuerdo a las caractersticas de cada paciente puede estar indicado el uso de agentes antiarritmicos que hayan demostrado aumentar la sobrevida (amiodarona) y agentes anticoagulantes en los que presentan embolias sist micas con punto de partida en las cavidades cardacas. Finalmente, el uso de b etabloqueantes que ha demostrado utilidad en grupos muy seleccionados, debe quedar r eservado exclusivamente para aquellos pacientes que pueden ser controlados minuciosamente por expertos en el tema. En la IC aguda adems de los diurticos, vasodilatadores y digitlicos puede ser necesario el agregado de otros inotrpicos como la dobutamina, dopamina, amrinona etc.
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SECCIN III: CAPTULO 17 : -DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ANGINA DE PECHO Y LA CARDIOPATA CORONARIA ATEROESCLERTICA.
Dr. P.R. TORALES

Introduccin La angina de pecho es un sntoma de isquemia miocrdica. Se caracteriza tpicamente por dolor retroesternal opresivo, a veces irradiado al brazo izquierdo, que aparece con el esfuerzo, de pocos minutos de duracin, que calma espontneamente con el reposo o los medicamentos. Se produce dolor anginoso cuando la demanda miocrdica de oxgeno supera al aporte suministrado por el flujo coronario. La causa ms comn de angina es la cardiopata coronaria aterosclertica. Otras causas que alteran la relacin entre el aporte y la demanda miocrdica de oxgeno, como la estenosis artica o la miocardiopata hipertrfica pueden tambin presentar angina como manifestacin clnica. En los pases desarrollados las enfermedades cardiovasculares son responsables de la mitad de las muertes que se producen anualmente. De estos fallecimientos ms de la mitad son consecuencia directa de la cardiopata coronaria ateros clertica. Cuadro 1. Cardiopata coronaria atero sclertica. Formas Clnicas * asintomtica * angina de pecho estable * angina de pecho inestable * infarto agudo de miocardio * muerte sbita cardaca

requisito de xito y que, centrados en los bienes materiales, obligan al hombre a una conducta competitiva y agresiva desmesurada. El tratamiento farmacolgico y no farmacolgico de la angina de pecho debe apuntar, por lo tanto, a modificar todos los factores involucrados. Est plenamente demostrado por ejemplo, que el descenso en los niveles del colesterol plasmticos se acompaa de una disminucin de la mortalidad de causa cardaca.

Fisiopatologa
La cardiopata coronaria arteroesclertica tiene diversas formas clnicas de presentacin (Cuadro 1). Muchas veces el infarto agudo de miocardio o la muerte sbita cardaca constituyen la primera expresin clnica de la enfermedad. Otras puede ser asintomtica o manifestarse como angina de pecho estable o inestable. En este captulo abordaremos el estudio de las drogas habitualmente utilizadas en el tratamiento de la angina estable e inestable, haciendo referencia tambin a la variedad vasoespstica o angina de Prinzmetal. El conocimiento de la fisiopatologa de estos sndromes clnicos es un requisito indispensable para comprender los mecanismos a travs de los cuales las diversas drogas producen sus acciones beneficiosas. Como sealamos la angina de pecho es un sntoma que se produce como consecuencia de la isquemia miocrdica y sta se produce toda vez que existe un desequilibrio entre la oferta y la demanda miocrdica de oxgeno. (Cuadro 2) El objetivo del tratamiento en la angina de pecho consiste en restablecer el equilibrio, ya sea, disminuyendo la demanda miocrdica de oxgeno, aumentando el aporte de oxgeno o por una combinacin de ambos mecanismos.

La evolucin de esta enfermedad est ligada a la presencia de los denominados factores de riesgo. La hipercolesterolemia, el tabaquismo, la hipertensin arterial, la diabetes, la obes idad y el sedentarismo son algunos de los factores ms importantes que, aislados o en conjunto, favorecen marcadamente su desarrollo. A estos factores debemos agregar la personalidad del paciente y pautas culturales que la sociedad impone muchas veces como

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La demanda miocrdica de oxgeno est relacionada directamente con el trabajo cardaco. Los determinantes mayores del consumo miocrdico de oxgeno son: la frecuencia cardaca, la contractilidad y la tensin intramiocrdica. (Cuadro 3) La tensin intramiocrdica o tensin de la pared se define a travs de la Ley de Laplace que dice que la tensin es directamente proporcional a la presin por el radio ventricular e inversamente proporcional al espesor del msculo. La tensin de la pared tiene directa relacin con la presin arterial y el volumen ventricular. Toda vez que aumenta la tensin, ya sea por aumento de la presin o del radio ventricular (por aumento del volumen ventricular) aumenta el consumo de oxgeno. Toda vez que aumenta la frecuencia cardaca o la fuerza de la contraccin tambin aumenta el consumo de oxgeno. La oferta de oxgeno est determinada por el flujo coronario. Las principales arterias coronarias son: la coronaria derecha y la izquierda que a su vez se divide en descendente anterior y circunfleja. Los principales troncos arteriales tienen un recorrido subepicrdico de donde parten las ramas que llegan al subendocardio. Algunas caractersticas del flujo sanguneo coronario son determinantes para que se produzca isquemia. A diferencia del msculo estriado esqueltico, que tiene la particularidad de que en condiciones de esfuerzo mx imo puede continuar trabajando en anaerobiosis contrayendo una deuda de oxgeno, que es cubierta durante el reposo, el msculo cardaco carece de estas condiciones y no puede tolerar una falta de oxgeno durante el esfuerzo. En condiciones normales y an en reposo el corazn extrae el 75 % del oxgeno disponible por la circulacin coronaria. Como la extraccin miocrdica de oxgeno es casi mxima en reposo, todo aumento de la demanda miocrdica slo puede ser c ubierto en el corazn normal por un aumento del flujo sanguneo coronario (reserva coronaria). Por otra parte el flujo sanguneo coronario es fundamentalmente diastlico (durante la sstole el flujo es despreciable) y tiene directa relacin con la duracin de la distole, la presin diastlica artica y la resistencia vascular coronaria. Desequilibrio entre la oferta y la dema nda miocrdica de oxgeno.

Dado que la angina de pecho se presenta toda vez que se produce un desequilibrio entre la oferta y la demanda miocrdica de oxgeno, vamos a analizar ahora, de manera simplificada cules son las causas principales que generan este desequilibrio. Cuadro 2 . Patogenia de la isquemia miocrdica. Desequilibrio entre la oferta y la demanda de oxgeno. equilibrio normal Flujo sanguneo coronario (FSC) (oferta de oxgeno) demanda de oxgeno (MVO2)

FSC

desequilibrio isquemia angina

MVO2

Cuadro 3. Determinantes mayores del consumo de oxgeno miocrdico. TI: tensin intramiocrdica. P: presin ventricular. R: radio ventricular. h= espesor del msculo. MVO2: consumo miocrdico de oxgeno. frecuencia cardaca

MVO2

TI= P x R 2h

contractilidad Angina de pecho estable Aunque la produccin de isquemia es un proceso multifactorial, la causa principal es una estenosis coronaria ateromatosa que obstruye, en ms del 75 % la luz de una o ms de las arterias coronarias principales. En estas condiciones un aumento del esfuerzo fsico o estados de tensin emocional producen un incremento de la frecuencia cardaca, la contractilidad o la tensin de la pared, que aumentan las demandas miocrdicas de oxgeno y producen isquemia al no haber simultneamente, un aumento del flujo sanguneo

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coronario limitado por la obstruccin coronaria ateromatosa. Esta disminucin del flujo puede no ser crtica en el reposo pero s ponerse en evidencia ante esfuerzos que realice el paciente. Se genera entonces un desequilibrio entre la demanda (aumentada) y la oferta (disminuida) de oxgeno con la consiguiente isquemia. Angina inestable En estos pacientes, que tambin presentan grados variables de enfermedad coronaria aterosclertica, los episodios de angina son ms frecuentes. En general se presentan durante el reposo y sin relacin con aumentos previos de los determinantes del cons umo miocrdico de oxgeno. En la angina inestable la reduccin episdica del flujo sanguneo coronario es el principal desencadenante de la isquemia miocrdica. En este sndrome clnico la fisura o rotura de la placa aterosclertica desencadena una serie de cambios locales donde las plaquetas juegan un rol primordial liberando diversos mediadores que producen vasocons triccin y favorecen la agregacin plaquetaria y la formacin de trombos de plaqueta y fibrina. Estos cambios, que son dinmicos, producen disminucin transitoria del flujo sanguneo coronario. Angina variante o de Prinzmetal o angina vasoespstica Estos pacientes presentan isquemia cuando un espasmo localizado en una de las arterias coronarias principales produce una reduccin crtica del flujo coronario. En su forma tpica el dolor se presenta durante el reposo, muchas veces durante el sueo nocturno, no esta por lo tanto, desencadenada por un aumento de la demanda miocrdica de oxgeno. Estos p acientes pueden tener o no grados variables de enfermedad coronaria aterosclertica, en su forma clsica es un sndrome clnico poco frecuente. La causa exacta del espasmo y de los m ediadores que participan del mismo no se conocen, han sido involucrados el tromboxano, la serotonina, la noradrenalina y otros mediadores. El ocitcico maleato de ergonovina puede provocar espasmo en los pacientes con angina variante. Resumiendo: La angina de pecho es un sntoma que se presenta toda vez que exista isquemia miocrdica y sta se produce cuando hay un desequilibrio entre la oferta y la demanda miocrdica de oxgeno. En la angina

de pecho estable el desencadenante es un aumento de las demandas miocrdicas de oxgeno, que no puede ser cubierto por un aumento del flujo sanguneo coronario, ya que este se encuentra limitado por una obstruccin fija ateromatosa. La angina estable es tpicamente una angina de e sfuerzo. En la angina inestable y en la forma variante, el desequilibrio se produce por una disminucin de la oferta de oxgeno, por disminucin transitoria del flujo sanguneo coronario. En la angina inestable una placa ateromatosa fis urada y las plaquetas de la sangre interaccionan para producir vas oconstriccin, agregacin plaquetaria y trombos de plaqueta y fibrina que disminuyen episdicamente el flujo sanguneo coronario. En la angina variante o de Prinz metal, una vasoconstriccin localiz ada provoca una reduccin significativa del flujo coronario y desencadena isquemia y dolor anginoso. DROGAS UTILIZADAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA ANGINA DE PECHO En la tabla 1 se detallan, los principales grupos de agentes utilizados en el tratamiento de la angina de pecho. Por otra parte, hay que destacar que la angina de pecho y la cardiopata coronaria aterosclertica, tienen tambin como conducta teraputica, el tratamiento quirrgico y la correccin de los factores de riesgo, aspec tos que sern comentados ms adelante.

NITRITOS Y NITRATOS Origen y qumica : El nitrito de amilo (nitrito orgnico), es un lquido voltil ster del cido nitroso, se administra por inhalacin y en la actualidad no se lo utiliza ms; ha sido reemplazado por los otros agentes que son nitratos orgnicos, steres polilicos del cido ntrico. La nitroglicerina y el dinitrato de isosorbide son las drogas ms utilizadas y pueden ser considerados como los agentes prototipos. La nitroglicerina es un lquido oleoso, fue sintetizado en 1846. El dinitrato de isosorbide sint etizado mas recientemente, es un slido de mayor peso molecular; un producto de su biotransformacin heptica el 5-mononitrato de isosorbide que tiene una vida media ms prolongada tambin es utilizado. El tetranitrato de pentaeritritol y el tetranitrato de eritritilo prcticamente no se utilizan en la actualidad. Estas drogas reciben el nombre genrico de

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nitratos (ya sean nitritos o nitratos) denominacin comn que utilizaremos en adelante. Relajacin del msculo liso La accin fundamental y nica que tienen los nitratos, es la capacidad de producir la relajacin del msculo liso de todo el organismo. No tienen acciones directas sobre el msculo liso cardaco ni sobre el msculo esqueltico. Todas las acciones beneficiosas que se obtienen con su uso, son secundarias a su accin relajante del msculo liso. Hay que destacar por otra parte, que la sensibilidad del msculo liso a la accin de los nitratos, no es la misma, en los diferentes rganos y sistemas. El msculo liso vascular es el mas sensible al efecto de estas drogas. Farmacodinamia. Acciones farmacolgicas Mecanismo de la accin relajante musc ular . Estos compuestos son muy liposolubles, penetran fcilmente en el citoplasma celular donde liberan el ion nitrito (NO2), que posteriormente es metabolizado a xido ntrico (NO). NITRITOS y NITRATOS Nitrito de amilo Nitroglicerina Dinitrato de isosorbide Dinitrato de isosorbide Mononitrato de isosorbide Tetranitrato de pentaeritritol Tetranitrato de eritritilo ANTAGONISTAS CLCICOS Nifedipina Diltiazen Verapamilo BLOQUEADORES BETA ADRENRGICOS Propranolol Timolol Sotalol Nadolol Atenolol Metoprolol Acebutolol ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS cido acetilsalicilico Tabla 1. Principales agentes utilizados en el tratamiento de la angina de pecho

El NO activa la guanilciclasa que incrementa la sntesis de guanosina 3',5', monofosfato cclico (GMP cclico). El NO reacciona con un receptor, localizado en la enzima guanilciclasa, que contiene grupos sulfhidrilos y tioles y en presencia de cistena como cofa ctor activa la enzima. El incremento de la sntesis de GMP cclico activa una proteinquinasa GMPc dependiente, la que finalmente produce la desfosforilacin de la cadena liviana de miosina y la relajacin del msculo liso. Durante este proceso, se produce una deplecin de Ca++ intracelular, ya sea por captacin de sus reservorios intracelulares o por salida al espacio extracelular, lo que tambin contribuye a la relajacin del msculo liso. La tolerancia que se produce con el uso continuado de nitratos, se debera al consumo de los grupos sulfhidrilos o de cistena.

Acciones sobre el aparato cardiovascular Como sealamos, el msculo liso vascular es el ms sensible a la accin de los nitratos, por ello, los efectos ms relevantes de estas drogas se ejercen sobre el aparato cardiovascular. Por su accin relajante del msculo liso, los nitratos producen vasodilatacin en todos los lechos vasculares, el sistema venoso es el ms sensible de todos, con dosis mayores tambin se dilata el sistema arteriolar. Vasodilatacin venosa La principal accin de los nitratos se ejerce sobre el sistema venoso. Dosis bajas (que no afectan otros msculos lisos) producen venodilatacin y aumento manifiesto del lecho de capacitancia (recordar que el territorio venoso contiene mas del 80% del v olumen sanguneo). Como consecuencia de la venodilatacin, la sangre se acumula en la periferia, principalmente en los miembros inferiores. La rmora sangunea, conduce a una disminucin del retorno venoso al corazn con menor llenado de ambos ventrculos. La disminucin del llenado ventricular, hace descender la presin y el radio ventricular (disminucin de la Tensin Intramiocrdica) y por ende el consumo de ox geno del corazn. Adems, la disminucin de la presin y el volumen ventricular, favorece el aumento del flujo sanguneo en el subendocardio.

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La menor presin de llenado en el ventrculo izquierdo, provoca una cada de la presin capilar pulmonar, mecanismo que explica el efecto beneficioso de los nitratos, en el tratamiento de la insuficiencia cardaca. Vasodilatacin arterial Dosis mayores, que las utilizadas para producir venodilatacin son capaces de producir relajacin arterial y arteriolar, con disminucin de la presin arterial sistlica y diastl ica y de la resistencia arterial sistmica. La disminucin de la presin arterial puede desencadenar reflejos simpticos, con a umento de la frecuencia cardaca. El descenso de la resistencia perifri ca(menor postcarga) tambin produce disminucin del consumo miocrdico de oxgeno. La reduccin de la postcarga, favorece el vaciamiento del ventrculo, lo que reduce la presin y el volumen ventricular (disminucin de la tensin intramiocrdica, uno de los determinantes mayores del consumo miocrdico de oxgeno). Algunos pacientes, muy sensibles a las a cciones de los nitratos, sobre el lecho arterial y venoso, pueden presentar cadas severas de la presin arterial y compromiso del flujo general sistm ico. Vasodilatacin coronaria Las arterias coronarias tambin se dilatan por efecto de los nitratos, sobre todo cuando existe un espasmo localizado o un aumento del tono coronario. Principalmente se dilatan los grandes vasos subepicrdicos de conductancia y en menor medida las arteriolas de resistencia. El papel que juega la vasodilatacin coronaria en el alivio de la angina de pecho todava es motivo de controversias. Sin embargo existira consenso en sealar que la accin vasodilatadora, no sera el mecanismo ms importante para aliviar el dolor anginoso en los pacientes con enfermedad aterosclertica. En la forma variante o vasoes pstica tpica, la capacidad de relajar el msculo liso de las arterias coronarias, sera sin embargo el mec anismo principal. La vasodilatacin coronaria contribuye al efecto final de aliviar la angina y la isquemia, modificando el tono coronario o dilatando zonas estenticas fijas pero que an conservan msculo liso en condiciones de relajarse. Adems, los nitratos pueden aumentar el flujo sanguneo en el e lcho subendocrdico por reduccin de la presin compresiva parietal secundario a una menor presin de llenado ventricular izquierdo.

Cambios en los parmetros hemodinmicos Como sealamos, los nitratos son potentes dilatadores venosos y arteriales. En dosis bajas, predomina la venodilatacin, con dosis mayores, tambin ocurre dilatacin arterial. En consecuencia, luego de su administracin se producen cambios en la hemodinamia del paciente. La disminucin del retorno venoso, como consecuencia de la v enodilatacin, produce disminucin de la presin pulmonar arterial media y de la presin capilar pulmonar, disminucin de la presin y de los volmenes ventriculares, con disminucin del volumen minuto cardaco. Por su accin sobre el lecho arterial sistmico cae la presin arterial sistlica, diastlica y la resistencia arterial perifrica. Todas estas acciones finalmente disminuyen el trabajo ventricular y el consumo miocrdico de oxgeno. La frec uencia cardaca puede aumentar levemente por mecanismos reflejos secundarios a la disminucin de la presin arterial. Mecanismo de la accin antianginosa . La angina de pecho se produce toda vez existe un disbalance entre la oferta y la demanda miocrdica de oxgeno. La estrategia teraputica consiste en aminorar la demanda e incrementar el flujo sanguneo coronario hacia las regiones isqumicas. Los nitratos alivian la angina de pecho y la isquemia miocrdica porque reducen la demanda miocrdica de oxgeno y tambin porque mejoran el flujo sanguneo hacia las zonas isqumicas. La disminucin de la demanda miocrdica de oxgeno se produce por disminucin de la Tensin Intramiocrdica (Ley de Laplace), ste es el principal mecanismo por el cual los nitratos mejoran la angina. La disminucin de la Tensin Intramiocrdica se produce primordialmente por disminucin del retorno venoso, secundariamente tambin contribuye a ste efecto la disminucin de la postcarga por cada de la resistencia vascular sistmica. Los nitratos pueden tambin aumentar el flujo sanguneo coronario hacia las zonas isqumicas, a travs de la vasodilatacin de la arterias coronarias epicrdicas o de estenosis ateromatosas que an conservan cierta capacidad de relajacin. Son capaces de abolir el espasmo coronario en la angina de Prinz-

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metal. Pueden modificar el tono coronario que aumenta en determinadas condiciones en los pacientes con angina. Finalmente pueden aumentar el flujo sanguneo subendocrdico.

El cuadro 4 resume los mecanismos que en forma aislada o concurrentemente estn involucrados en la accin beneficiosa de estas drogas.

DISMINUCIN DEMANDA DE O2 Disminucin del retorno venoso Disminucin de la postcarga Disminucin de la Tensin Intramiocrdica (Ley de La place= Presin. Radio/2h)

AUMENTO DEL FLUJO SANGUNEO Supresin espasmo coronario Disminucin tono coronario Aumento flujo subendocrdico Vasodilatacin coronarias epi crdicas

Cuadro 4. Mecanismos involucrados en la accin antianginosa de los nitratos

Otras acciones farmacolgicas Los nitratos son capaces de relajar la musculatura lisa de todo el organismo. El msculo liso bronquial, del tubo digestivo y de las vas urinarias se relaja por accin de estas drogas. Sin embargo, la sensibilidad de estos tejidos es menor que la del sistema va scular, por lo que los efectos a estos niveles no tienen utilidad terapetica. Estas drogas inhiben el metabolismo del cido araquidnico por un mecanismo no bien conocido y ejercen una accin antiagregante plaquetaria. Tambin pueden incrementar la sntesis de prostaciclina en las clulas endoteliales de las arterias coronarias. En vista del papel que juegan los eventos trombticos mediados por plaquetas, algunos autores postulan, que los efectos antiplaquetarios de los nitratos, constituyen un mecanismo de accin beneficioso de relevancia clnica en los sndromes coronarios agudos. Se necesitan ms estudios, para clarificar definitivamente la importancia de este efecto como mecanismo de accin antianginoso. FARMACOCINTICA La absorcin es buena cuando se administran por va oral, pero un metabolismo de primer pasaje heptico muy intenso hace que la biodisponibilidad de los compuestos sea mnima e impredecible cuando se administra por esta va. Por este motivo, la va de eleccin para la administracin de estas drogas es la va sublingual, que al evitar un paso inicial por el hgado, aumenta marcadamente su biodis-

ponibilidad. Por su elevada liposolubilidad tambin se absorben cuando se administran por va transdrm ica. Estas drogas son rpidamente metaboliz adas en el hgado por intermedio de la enzima glutatin nitrato orgnico reductasa, tambin existira una va extraheptica de metabolizacin ligada al lecho vascular tan importante como el heptico, pero an no conocido totalmente. La vida media es muy breve, 3 a 4 minutos para la nitroglicerina y un poco ms para el dinitrato de isosorbide. La duracin de la accin es de 3 a 4 horas y participan de la misma los metabolitos activos. La nitroglicerina es degradada a mono y dinitrato de glicerilo metabolitos que conservan cierta actividad relajante muscular. El dinitrato de isosorbide produce dos metabolitos activos, el 2 y el 5 monitrato de isosorbide, este ltimo es tan eficaz como el compuesto original, tiene una vida media ms larga de aproximadamente 5 hs. y es utilizado clnicamente ya que presenta una excelente absorcin y biodisponibilidad por va oral. La eliminacin final es a travs del rin. La insufi ciencia heptica o renal no afectan de manera importante la farmacocintica de estas drogas. La nitroglicerina puede administrarse por va endovenosa por goteo contnuo. Tolerancia Uno de los principales inconvenientes que presentan los nitratos es la rpida aparicin de tolerancia que se produce con su uso continuado. Esta disminucin de los efectos puede comenzar tan pronto como un da despus

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de iniciada su administracin. El mecanismo exacto de la tolerancia todava resulta controvertido, para algunos se debera a una depleccin intracelular de grupos sulfhidrilos o de cistena, este aminocido es un cofactor de la enzima guanilato ciclasa que interacciona con el xido ntrico para relajar el msculo liso. Dado que la clula puede recuperar rpidamente los grupos sulfhidrilos o la cis tena consumida y de esta manera retornar la capacidad de respuesta, se prec oniza dejar un intervalo libre de medicacin de aproximadamente 12 hs. para permitir la recuperacin de las fibras musculares. Esta teora es avalada por la demos tracin de que los niveles plasmticos no se modifican con el uso continuado, lo que descarta la posibilidad de una mayor biotransformacin o excrecin como causa de la disminucin de los efectos. Para otros, la causa radicara en una expansin del vol umen plasmtico o bien en mecanismos neurohormonales (activacin simptica y del sistema renina-angiotensina) que neutralizaran los efectos vasodilatadores de los compuestos. Existe tolerancia cruzada entre los distintos agentes. La tolerancia a los nitratos se caracteriza porque aparece y desaparece rpidamente. Este es el motivo por el cual estas drogas conservan su efectividad antianginosa luego de muchos aos de uso intermitente durante las crisis dolorosas. La posibilidad de evitar la tolerancia permitiendo un intervalo libre de medicacin, ha originado el concepto de terapia intermitente en los esquemas de administracin de estas drogas. Interacciones medicamentosas No presentan interacciones medicamentosas de importancia clnica. Pueden asociarse a beta bloqueantes, antagonistas clcicos, glucsidos cardacos, diurticos y otras drogas de accin cardiovascular. Cuando se administran conjuntamente con los mencionados frmacos, debe controlarse la posibilidad de efectos sumatorios sobre la presin arterial. Efectos indeseables En general estas drogas son bien toleradas y no presentan efectos indeseables frecuentes ni importantes. La cefalea es el efecto adverso ms frecuente. Se debe al aumento de la presin intracraneana secundario a la dilata-

cin de los vasos menngeos. Con el uso continuado se produce tolerancia y desaparicin de esta molestia. La persistencia de la cefalea indica que la droga sigue siendo efectiva y que no hay tolerancia. Algunos pacientes son muy sensibles a la accin de los nitratos, presentando cuadros de severa hipotensin arterial y disminucin del flujo s anguneo cerebral que incluso, pueden llevar a la prdida del conocimiento. Este fenmeno ocurre generalmente cuando el paciente se administra la medicacin en pos icin de pie. La hipotensin se debe a una marcada reduccin del retorno venoso con cada del volumen minuto concurrentemente con una intensa vasodilatacin arteriolar y disminucin de la resistencia vascular perifrica. Los pacientes deben ser advertidos de esta posibilidad cuando son medicados por primera vez. La hipotensin por nitratos mejora rpidamente acostando al paciente y elevando sus miembros inferiores. Ocasionalmente, este fenmeno de sensibilidad a umentada, impide el uso de en un paciente determinado. Hay que tener cuidado con la administracin de nitratos en los pacientes d epleccionados de volumen y deshidratados, en estas circunstancias el efecto hipotensor puede ser acentuado. La administracin de dosis altas por tiempos prolongados pueden provocar metahemoglobinemia. En este trastorno, la piel toma un color similar a la cianosis, si la concentracin de metahemoglobina es superior a 1.5 grs/100 ml de sangre. Este efecto s ecundario puede ser utilizado en la intoxicacin por cianuro. Enrojecimiento de la cara, sensacin de calor, nauseas y vmitos, taquicardia refleja pueden presentarse ocasionalmente. Los nitratos estn contraindicados en los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad (lipotimia) e hipertensin endocraneal. Preparados, vas de administracin y dosis. El cuadro 5 sumariza las formas farmacuticas, las vas de administracin, dosis y el comienzo y la duracin de las efectos de los compuestos ms utilizados. En nuestro pas el dinitrato de isosorbide por va sublingual es el compuesto habitualmente

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utilizado cuando se necesitan efectos inmediatos.

Frmaco Dinitrato de isosorbide Sublingual Oral 5 Mononitrato de isosorbide Oral Nitroglicerina sublingual oral transdrmica intravenosa

Dosis

comienzo accin

duracin

5-15 mg/3 h 10-40 mg/6 h

3 min 20-50 min

1- 3 h 2-5 h

20-40 mg/8-12 h

20-50 min

8-12 h

0.3-0.6 mg/3 h 2.5-10 mg/6 h 5-20 mg/24 h 0.02-0.1 mg/min

1-2 min 15-40 min 15-60 min inmediato

0.5-2 h 2-4 h 6-8 h 30 min

Cuadro 5. Preparados, vas de administracin y dosis de los compuestos ms utilizados Utilizados desde hace mas de 100 aos en el alivio de los episodios dolorosos, tambin han demostrado su utilidad en la profilaxis de las crisis de dolor. La nitroglicerina o el dinitrato de isosorbide por va sublingual calman el dolor isqumico ya establecido, en un perodo de dos a cinco minutos. Aumentan significativamente la tolerancia al esfuerzo fsico cuando se administran en forma profilctica. Por lo tanto, cualquiera sea la variedad clnica los nitratos se administran para a) calmar rpidamente los episodios de dolor cuando estos ya se presentaron b) prevenir la aparicin de dolor cuando el paciente va a realizar algn tipo de activi dad que habitualmente lo produce c) prevenir a largo plazo la aparicin de dolor y de isquemia miocrdica. Como la presentacin del dolor anginoso puede ser impredecible hay que instruir al paciente para que siempre lleve consigo comprimidos sublinguales y alertarlos de los potenciales efectos indeseables cuando son medic ados por primera vez. Tambin debe recomendarse que no hay que soportar el dolor y esperar que calme espontneamente, la isquemia miocrdica (que ocasiona el dolor) puede desencadenar arritmias o alteraciones de la funcin contrctil peligrosas para el paciente.

El 5 mononitrato de isosorbide por va oral es recomendado para la profilaxis de la angina de pecho o el tratamiento crnico de la insuficiencia cardaca. La nitroglicerina por va sublingual, oral, transdrmica o intravenosa es el agente ms utilizado en otros pases, en el nuestro sin embargo, los preparados para uso intravenoso o los parches transdrmicos son las nicas formas farmacuticas que han tenido amplia difusin. Los parches de nitroglicerina se han popularizado en los ltimos aos, diseados para proporcionar proteccin durante 24 hs., la experiencia ha demostrado sin embargo, que rpidamente se origina tolerancia con prdida total de sus efectos teraputicos con el uso continuado. Por este motivo se preconiza retirar los parches Indicaciones teraputicas Estas drogas han demostrado ampliamente su utilidad en el tratamiento de todas las formas clnicas de la angina de pecho y en la insuficiencia cardaca congestiva. Angina de pecho

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Las preparaciones de accin mas breve por va sublingual se utilizan para el alivio de las crisis anginosas, los preparados de accin prolongada por va oral o transdrmica sirven para la profilaxis permanente. El principal inconveniente que presentan los nitratos cuando se administran de manera profilctica es la aparicin de tolerancia, que puede hacer ineficaces a estos compuestos. Numerosos estudios clnicos han demostrado que si se utilizan esquemas teraputicos con dosis intermitentes, dejando un intervalo libre de medicacin, para permitir la recuperacin celular de grupos sufhidrilos, es posible evitar o atenuar marcadamente la aparicin de tolerancia. El concepto de terapia intermitente seala que, el dinitrato de is osorbide por va oral debe administrarse en tres dosis, la primera a las 07 hs. y la ltima a las 18 hs. El 5 monitrato de isosorbide dos veces a las 07 hs. y a las 15 hs. las formas de liberacin prolongada una sola vez por da. Los parches de nitroglicerina o de dinitrato de isosorbide d eben retirarse durante doce de las 24 hs. diarias. No se ha demostrado la aparicin de tolerancia cuando estas drogas se utilizan por va sublingual para el alivio de las crisis de dolor (de por s, este es un esquema de administracin intermitente). Al final del captulo se har una resea del uso de los nitratos en las diversas formas clnicas de la angina de pecho. Angina de pecho Hipertensin arterial Prevencin secundaria post infarto Arritmias cardacas Miocardiopata hipertrfica obstructiva Aneurisma disecante de la aorta Estenosis mitral Tetraloga de Fallot Distona neurocirculatoria Eritromelalgia Cuadro 6. Beta bloqueantes. tera puticos cardiovasculares. Infarto agudo de miocardio Durante el infarto agudo de miocardio, los nitratos estn indicados para tratar el dolor isqumico, la hipertensin leve a moderada y la insuficiencia cardaca. Por sus efectos sobre la demanda miocrdica de oxgeno y el flujo coronario, podran disminuir el tamao del infarto, al salvar miocardio isqumico en peligro de necrosis y de esta manera, dismiUsos

nuir la mortalidad postinfarto y m ejorar el pronstico. Sin embargo, no hay informacin convincente que respalde esta posibilidad. Insuficiencia cardaca Por sus acciones sobre el lecho venoso y arterial, los nitratos disminuyen la precarga y la postcarga, de esta manera disminuyen la presin capilar pulmonar y aumentan el gasto cardaco. Estos efectos determinan su utilidad en el tratamiento de la insuficiencia cardaca. Por su rpido comienzo de accin, son drogas de eleccin inicial en la teraputica de las formas agudas de este sndrome clnico. El tratamiento continuado con dinitrato de is osorbide por va oral ha demostrado mejorar la calidad de vida y prolongar la sobrevida en los pacientes con insuficiencia cardaca congestiva. Ms informacin sobre el uso en esta patologa se halla disponible en el captulo sobre drogas para el tratamiento de la insuficiencia cardaca. Otras indicaciones teraputicas En la hipertensin pulmonar primaria y secundaria se han utilizado los nitratos para reducir la presin en la arteria pulmonar. En la hipertensin portal secundaria a la cirrosis se han utilizado con resultado diverso. En el espasmo esofgico pueden tener cierta utilidad. En diversos procedimientos quirrgicos donde es necesaria una hipotensin controlada se utiliza la nitroglicerina por va endovenosa. BLOQUEANTES BETA ADRENRGICOS El cuadro 6 muestra las principales indicaciones teraputicas cardiovasculares de los beta bloqueantes. En esta seccin analizaremos el rol de los bloqueantes beta en la angina de pecho y el infarto de miocardio, ms detalles podrn consultarse en los captulos sobre sistema nervioso autnomo simptico y drogas antihipertensivas. El cuadro 7 resume los principales agentes disponibles y sus caractersticas principales. Farmacodinamia La estimulacin simptica del corazn activa los receptores beta de las clulas miocrdicas, esto provoca aumento de la frecuencia

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cardaca, de la fuerza contrctil y de la velocidad mxima de acortamiento de la fibra muscular; todas estas acciones producen un aumento del trabajo cardaco y del consumo miocrdico de oxgeno. El aumento de la contractilidad y del volumen sistlico, conducen a una disminucin de la presin y del volumen intraventricular, estos cambios reducen la tensin de la pared y el consumo miocrdi co de oxgeno (Ley de Laplace TI=PxR/2h).

El efecto neto de la estimulacin simptica sobre el corazn es un aumento del trabajo y del consumo miocrdico de oxgeno. La angina de pecho se produce toda vez que existe un disbalance entre la oferta y la demanda miocrdica de oxgeno. Diversas s ituaciones pueden aumentar la actividad simptica y por ende el consumo de oxgeno (ejercicio, estrs emocional, digestin de los alimentos etc.) provocando angina de pecho. Unin prote nas Dosis

Nombre

Liposolubil Metabolismo/ Vida media idad excre cin

No cardio selectivos Propranolol si Timolol no Sotalol escasa Pindolol no Cardioselectivos Atenolol no Metoprolol Acebutolol Vasodilatadores escasa no

heptico renal heptico/ renal renal

35 h 4-5h 15-17h 3-4 h

90 % 60% 5% 55%

160-120 mg 20-40 mg 240-360mg 5-15 mg

renal heptico heptico/ renal

6-9 h 3-7 h 3-4 h

10 % 15 % 15 %

100-200 100-200 400-800

Labetalol s heptico 5-8 h 90 % 300-600 Cuadro 7. Principales bloqueantes beta, caractersticas farmacocinticas y dosis habitua les En estas condiciones el bloqueo de los receptores beta puede ser de utilidad para aliviar la angina. Los bloqueadores beta adrenrgicos constituyen un conjunto de sustancias que tienen en comn la capacidad de bloquear por un mecanismo competitivo (antagonistas competitivos) el efecto de los agonistas beta a nivel de los receptores. Se han sintetizado muchos compuestos que tienen entre si diferencias farmacodinmicas y farmacocinticas. Las diferencias farmacodinmicas entre los bloqueadores beta incluyen la selectividad por bloquear uno u otro tipo de receptor (cardioselectividad), la posibilidad de estimular parcialmente los receptores beta (actividad simpaticomimtica intrnseca), la actividad estabilizante de membrana (accin anestsica local) el bloqueo de los receptores alfa o la estimulacin del receptor beta 2 (accin vasodilatadora). La selectividad se refiere a la posibilidad que tienen estas drogas de bloquear ambos tipos de receptores 1 y 2, de bloquear solamente los receptores 1 (cardioselectivos), de bloquear los receptores 1 y 1 o de bloquear los receptores 1 y estimular los 2. En el corazn la mayora de los receptores son 1 aunque tambin existen 2. En clnica tiene importancia la selectividad por los receptores 1. Debe recordarse sin embargo que la cardioselectividad indica que los r eceptores 1 son antagonizados con concentraciones inferiores a las necesarias para antagonizar los receptores 2; los agentes no selectivos antagonizan los receptores 1 y 2 en concentraciones similares. La cardioselectividad se pierde con el aumento de la dosis ya que a medida que aumenta la concentracin, el agente beta bloqueante comienza a unirse al receptor 2. Algunos bloqueadores beta tienen actividad agonista parcial (actividad simpaticomimtica intrnseca). Se unen al receptor e inducen una pequea estimulacin y luego impiden el acceso de los agonistas, bloqueando de esta

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manera al receptor. La actividad estabilizante de la membrana es un efecto sobre la electrofisiologa cardaca que no esta ligada al bloqueo de los receptores beta, esta accin no tiene mayor relevancia teraputica. Angina de pecho Los beta bloqueantes son eficaces para tratar la angina estable, inestable, mixta, silente y en la prevencin secundaria del infarto de miocardio. En el nico tipo de angina que no tienen utilidad y estn contraindicados es en la angina vasoespstica pura. Estos agentes producen un aumento de la tolerancia al ejercicio y de la capacidad de trabajo sin presentar dolor en los pacientes con angina de pecho. Todos los beta bloqueantes independientemente de cualquier otra propiedad, son por igual eficaces para mejorar la angina, en pacientes que no tienen otra enfermedad concomitante. Mecanismo de la accin antianginosa Estas drogas impiden la aparicin del dolor por isquemia miocrdica (angina) pri mordialmente porque no permiten un aumento de la demanda miocrdi ca de oxgeno que se produce normalmente cuando el paciente aumenta la actividad cardaca (ejercicio, aumento del tono simptico etc.) Al bloquear los receptores beta del Corazn disminuy en la contractilidad y la frecuencia cardaca, dos determinantes mayores del consumo miocrdico de oxgeno (MVO2). La disminucin de la demanda de oxgeno es sobre todo evidente cuando el paciente incrementa la actividad fsica. La disminucin de la frecuencia cardaca prolonga la duracin de la distole, que favorece el flujo coronario en el subendocardio y contribuye al efecto antianginoso. Por otra parte, puede haber dilatacin ventricular secundaria a la disminucin de la contractilidad y la frecuencia cardaca, que a umentan el consumo de oxgeno por aumento del radio ventricular (Ley de Laplace), este efecto puede hacer fracasar el tratamiento en algunos pacientes. Infarto de miocardio. Prevencin secundaria. Numerosos estudios clnicos han demostrado la utilidad de los beta bloqueantes para reducir la incidencia de infartos letales y no letales y la muerte sbita de origen cardaco en pacien-

tes que haban presentado un infarto de miocardio. El medicamento es administrado durante la fase aguda del infarto continuando su uso en la etapa alejada. Farmacocintica En el cuadro 7 se destacan los principales parmetros farmacocinticos de los agentes ms utilizados. Desde el punto de vista teraputico la principal diferencia farmacocintica radica en la posibilidad de metabolismo heptico o de excrecin renal. El propranolol, timolol y metoprolol son bien absorbidos luego de su administracin oral pero sufren un intenso metabolismo de primer pasaje heptico, que disminuye su biodisponibilidad y m odifica las concentraciones plasmticas que varan considerablemente entre los distintos pacientes. El atenolol, nadolol y sotaloson menos absorbidos por va oral pero son excretados sin cambios por el rin. Los compuestos liposolubles, atraviesan la barrera hematoenceflica y ejercen efectos a nivel del sistema nervioso central. Efectos indeseables Extensamente utilizados para tratar diferentes afecciones cardiovasculares estas drogas no estn exentas de producir efectos adversos relacionados o no con el bloqueo de los receptores beta. Aproximadamente un 11 % de los pacientes presentan efectos indeseables que limitan o impiden su uso. Nauseas, constipacin, impotencia sexual, extremidades fras, fatiga muscular, hipotensin arterial, bradicardia extrema, alteraciones a nivel del sistema nervioso central como depresin, confusin o alucinaciones son algunos de los inconvenientes ms frecuentes. De particular importancia reviste la posibilidad de provocar broncoespasmo, ins uficiencia cardaca, bloqueo A-V y de inhibir la respuesta metablica y circulatoria a la hipoglucemia. Indicaciones teraputicas Salvo en la angina de Prinzmetal donde estn formalmente contraindicados, los betabloqueantes son utilizados en todas las formas clnicas de angina y en la prevencin secundaria del infarto de miocardio. Cuando se administran estos agentes las dosis d eben ser las necesarias para producir un bloqueo efe ctivo de los receptores beta; esto se produce cuando la frecuencia cardaca no se incrementa o lo hace muy poco con el aumento de la actividad fsica del paciente. En la angina

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estable pueden utilizarse solos o combinados con nitratos o antagonistas clcicos. En la angina inestable siempre estn asociados a nitratos, aspirina y a v eces tambin con antagonistas clcicos.

estructura molecular comn. El cuadro 7 seala la clasificacin con los prototipos y los agentes ms recientemente desarrollados de cada grupo.

ANTAGONISTAS CLCICOS Trataremos aqu los detalles relacionados con la accin antianginosa de los antagonistas clcicos; ms detalles de la farmacologa de estas drogas deben consultarse en el captulo respectivo. Los antagonistas clcicos o bloqueantes de los canales lentos de calcio como tambin se denominan, constituyen un grupo heterogneo de compuestos qumicos que no tienen una Grupo farmacolgico prototipo

Farmacodinamia. Accin antianginosa. Todos los antagonistas clcicos son eficaces en el tratamiento de la angina de pecho. Estas drogas tienen en comn, la capacidad de disminuir la entrada de calcio al msculo liso vascular, miocardio contrctil y tejido especializado de conduccin cardaco. El mecanismo por el cual disminuyen la isquemia miocrdica y alivian la angina de pecho es mixto, por un lado disminuyen la demanda miocrdica de oxgeno y por el otro a umentan el flujo sanguneo coronario hacia regiones isqumicas.

otros agentes

Dihidropiridinas

nifedipina nicardipina amlodipina nisoldipina felodipina nimodipina isradipina diltiazen verapamil tiapamil anapamil

nitrendipina

Benzotiazepinas Derivados de la papaverina

galopamil

Cuadro 7. Clasificacin de los antagonistas clcicos. La vasodilatacin arteriolar y la disminucin de la presin arterial reducen la postcarga con lo cual disminuye la demanda miocrdica de oxgeno; contribuyen a este mecanism o la disminucin de la contractilidad y la disminucin de la frecuencia cardaca (verapamil y diltiazen). Estos medicamentos tambin a umentan el flujo sanguneo coronario hacia el miocardio isqumico por v asodilatacin de las arterias coronarias. Son part icularmente eficaces para impedir el espasmo coronario y disminuir el tono de estas arterias. La accin vasodilatadora coronaria las convierte en las drogas de eleccin para el tratamiento de la angina de Prinzmetal o angina variante. Farmacocintica El cuadro 8 resume las caractersticas farmacocinticas de los compuestos prototipos. La nifedipina puede ser administrada por va sublingual cuando se desean efectos rpidos. Todos los compuestos sufren un metabolismo de primer pasaje heptico que limita su biodisponibilidad. El diltiazem origina por biotransformacin el desacetildiltiacen que tiene un 50 % de la actividad farmacolgica del compuesto original. El norverapamil es un metabolito activo (20 % de actividad) del verapamilo.

Efectos indeseable s En general estas drogas son bien toleradas y los efectos indeseables desaparecen con la suspensin del medicamento. Palpitaciones, cefaleas, mareos, rubor, hipotensin arterial, edema de tobillos, cons tipacin y molestias abdominales pueden presentarse como efectos adversos . La nifedipina es la que produce con mayor frecuencia edema en miembros

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inferiores, muchas veces debe sustituirse la medicacin por este motivo. El diltiazen y el verapamilo no deben administrarse en pacientes con enfer medad del seno o trastornos de la conduccin A-V. Estas drogas estn contraindicadas en pacientes con insuficiencia cardaca, hipotensin art erial o estenosis artica. Usos teraputicos Los antagonistas clcicos son drogas efic aces para el tratamiento de todas las formas Nifedipina

clnicas de la angina de pecho. Por su capacidad para impedir el espasmo coronario son las drogas de eleccin en el tratamiento de la angina de Prinzmetal, en este cuadro la seleccin del agente depende de las patologas asociadas y de la tolerancia del paciente a un agente en particular.

Dilti azen Verapamilo

Absorcin oral (%) Biodisponibilidad (%) Vida media (hs)a Unin a protenas (%) Biotransformacin Excrecin Dosis oral (mg/ intervalos)

90 10 a 20 2a5 95 heptica rin 10-30/6 h

90 90 30 a 65 10 a 20 4a7 3a7 85 90 heptica heptica heces rin/heces 60-120/8 h 80-120/8 h

Cuadro 8. Farmacocintica de los anta gonistas clcicos (prototipos) TERAPUTICA FARMACOLGICA DE LA ANGINA DE PECHO Los pacientes con cardiopata coronaria aterosclertica y angina de pecho deben recibir instrucciones para modificar los factores de riesgo. La supresin del tabaquismo y la correccin de la hipertensin arterial, las dislipidemias y la diabetes son aspectos importantes de la teraputica. La actividad fsica regular y la conservacin del peso normal ayudan a modificar el proceso aterosclertico.

Los pacientes con angina de pecho, que adems presentan hipertensin arterial, e nfermedad pulmonar obstructiva crnica o art eriopata perifrica son buenos candidatos para el tratamiento con estas drogas. El di ltiazen y el verapamilo pueden ser tiles en los pacientes que presentan episodios de taquiarritmias supraventri culares y tienen angina de pecho. Los antagonistas clcicos pueden ser adm inistrados como monoterapia o en terapia combinada con beta bloqueantes y/o nitratos.

ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS Aspirina En la angina de pecho inestable las plaquetas juegan un rol protagnico importante, en este cuadro un componente dinmico caracterizado por la produccin de trombos plaquetarios con vasoconstriccin agregada desencadenan isquemia y dolor anginoso. En la ltima dc ada ha quedado claramente demostrado que el uso de cido acetilsaliclico, agente que impide la adhesin y la agregacin plaquetaria reducen la incidencia de infarto y muerte en estos pacientes.

Angina estable: El tratamiento especfico esta destinado bsicamente a aliviar rpidamente las crisis de dolor anginoso y a prevenir la aparicin de isquemia miocrdica y angina de pecho. Crisis dolorosas. La nitroglicerina o el dinitrato de isosorbide por va sublingual constituyen las drogas de eleccin para solucionar rpidamente los episodios de dolor anginoso. El paciente debe ser instruido para portar perm anentemente comprimidos con estos compuestos y para que no trate de soportar el dolor. Cuando se detecten circunstancias que habitualmente desencadenan dolor el paciente debe preventivamente medicarse con nitratos por va sublingual.

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Prevencin de la isquemia miocrdica. Los nitratos, betabloqueantes y antagonistas clcicos han demostrado utilidad para mejorar la tolerancia al esfuerzo y disminuir el nmero de episodios dolorosos cuando se administran permanentemente a un paciente con angina de pecho. Por la posibilidad de tolerancia los nitratos en general no se prefieren como monoterapia para la prevencin de la isquemia miocrdica; stas drogas se reservan para el alivio rpido de las crisis de dolor. Los betabloqueantes en dosis adecuadas para disminuir la frecuencia cardaca en reposo y no permitir su aumento con el incremento de la actividad fsica constituyen drogas de eleccin para el tratamiento crnico de estos pacientes. Los compuestos cardioselectivos se prefieren en sujetos diabticos o con enfermedad obstructiva arterial perifrica. En personas con antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crnica hay que ser muy cautos con la administracin de betabloqueantes an los cardioselectivos; en este grupo es preferible iniciar la teraputica con antagonistas clcicos o nitratos. El tratamiento con betabloqueantes no debe ser interrumpido bruscamente por la posibilidad de exacerbar la angina desencadenar infarto de miocardio o muerte sbita (up regulation). Si hay que utilizar monoterapia con antagonistas clcicos, son preferibles el diltiazen o verapamilo que disminuyen la frecuencia cardaca, no as la nifedipina, que puede aumentarla por los reflejos simpticos que desencadena. Cuando el tratamiento con una sola droga fracasa o continan las crisis dolorosas, es recomendable combinar frmacos de distintas clases. La combinacin de nitratos y betabloqueantes es racional ya que los dos medicamentos se complementan entre s. Los nitratos impiden la dilatacin ventricular inducida por los betabloqueantes y estos inhiben la taquicardia refleja inducida por nitratos. Por el mismo motivo puede utilizarse la asociacin de nifedipina y betabloqueantes. Hay que tener cuidado con la combinacin de diltiazen o verapamilo con bloqueantes beta, los efectos sinrgicos deprimiendo la contractilidad y la conduccin AV pueden desencadenar insuficiencia cardaca, bradicardia extrema o bloqueo AV de alto grado. Hay que seleccionar la clase de medicamento que se va a utilizar en los pacientes que presentan otras patologas, adems de la angina.

Individuos con asma bronquial o enfermedad pulmonar obstructiva crnica no pueden recibir betabloqueantes. Los cardioselectivos solo deben utilizarse si la enfermedad es de carcter leve, y en dosis bajas. Estos sujetos deben recibir antagonistas clcicos combinados o no con nitratos. Si coexiste hipertensin arterial la combinacin de un betabloqueante y nifedipina u otra dihidropiridina puede ser muy beneficiosa, si hay alguna contraindicacin para los betabloqueantes el diltiazen o verapamilo constituyen opciones vlidas. En la diabetes sacarina y la arteriopata perifrica deben preferirse los agentes cardioselectivos como el atenolol o metoprolol. Estos pacientes son buenos candidatos para los antagonistas clcicos. Angina inestable La fisiopatologa distintiva y la gravedad del sndrome obligan a una teraputica agresiva. El reposo absoluto y la internacin en una sala de cuidados intensivos muchas veces son el prerrequisito del enfoque farmacolgico. La utilizacin simultnea de nitroglicerina, antagonistas clcicos, betabloqueantantes y aspirina son necesarios. La nitroglicerina se usa inicialmente por va endovenosa, el objetivo es conseguir de manera rpida efectos teraputicos titulando adecuadamente la dosis, 20 a 200 microgramos por minuto pueden ser necesarios; en general los efectos plenos se logran cuando la presin sistlica desciende 15 % con respecto a la basal. Estabiliz ado el p aciente se contina por va sublingual u oral. Los restantes agentes se utilizarn s iguiendo los criterios generales mencionados para la angina estable. Un prrafo aparte merece la utilizacin de cido acetilsalicilico. Importantes estudios multicntricos con gran nmero de pacientes, doble ciego y con control de placebo, demostraron una reduccin significativa del riesgo de muerte, infarto o episodios de isquemia recurrente cuando se administr aspirina a los pacientes con angina inestable. La d osis puede oscilar entre 75 y 325 mg diarios, aunque se han ensayado dosis ms altas parecen preferibles las mas bajas, se conservan los efectos benficos y disminuyen los adversos. Finalmente, la teraputica farmacolgica de la angina de pecho debe ser cuidadosamente individualizada en cada paciente. Si el tratamiento fracasa o continan los sntomas a pesar de un tratamiento adecuado debe plantearse la opcin para la angioplastia o la ciruga de revascularizacin miocrdica.

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SECCIN III CAPTULO 18: BLOQUEANTES DE LOS CANALES DE CALCIO Torales-Ibaez

centracin intracelular. Adems el ingreso del ion al citoplasma desde el ex terior, acta como un factor de liberacin del calcio intracelular depositado en el retculo sarcoplsmico.

INTRODUCCIN El ion Ca++ juega un importante papel en muchos procesos biolgicos, vitales para el organismo. Su presencia es indispensable para la coagulacin de la sangre, el acoplamiento est imulo secrecin de las glndulas exocrinas y endocrinas, la liberacin de los neurotransmisores en el sistema nervioso, participando tambin en los procesos de exocitosis. En el tejido muscular el grado de relajacin o contraccin depende de la concentracin intrac elular de calcio; sin ion calcio no hay interaccin entre la actina y la miosina y por ende proceso contrctil. Las drogas bloqueantes de los canales de calcio que disminuyen la entrada de calcio en el corazn y en el msculo liso representan el adelanto mas importante de la teraputica cardiovascular de la dcada del 70. El tratamiento de la angina de pecho, la hipertensin arterial y las arritmias cardiacas se beneficiaron con el uso de estos agentes. MSCULO CARDACO. PAPEL DEL CALCIO MSCULO LISO.

Cuadro 1: Procesos regulados por el calcio en el corazn y msculo liso. Procesos regulados por Manifestacin fisiolel calcio gica o fisiopatolgica CORAZN Despolariz. Nd. SA Desp. Ndulo AV Contraccin

Actividad marcapaso Conduccin AV Contractilidad miocrdica

MSCULO LISO Contraccin msculo liso Resistencia perifrica esvascular pasmo coronario Msculo bronquial Tono broncomotor Msculo liso G-I Espasmo esofgico. Motilidad G-I Msculo genitourinario Contrac.urteres -vejiga Msculo liso uterino Dismenorrea, trabajo de parto

El ion calcio cumple un papel fundamental en la despolarizacin elctrica de la membrana y en el proceso de excitacin contraccin de la fibra muscular. Para entender la farmacologa de los antagonistas clcicos, se hace necesario repasar los mecanismos bsicos involucrados con el calcio, en el msculo liso y en el corazn. En el cuadro 1, se detallan los principales procesos regulados por el calcio, y sus principales manifestaciones fisiolgicas.

Debido a que el grado de contraccin o relajacin del msculo liso vascular esta en intima relacin con el nivel de concentracin intracelular de calcio, es importante comprender los procesos que regulan tal concentracin. Las fuentes de calcio desde las cuales este catin puede ser liberado para aumentar la concentracin de calcio libre son: los sitios de depsito intracelular o el liquido extracelular. El retculo sarcoplsmico, es la fuente primaria de calcio intracelular relacionado con el proceso contrctil. La membrana celular representa una barrera para la entrada de calcio; cuando la permeabilidad de la membrana aumenta se abren 2 tipos canales de calcio: uno dependiente de la disminucin del potencial de la membrana (canal voltaje dependiente-canal lento); otro que es acti-

Msculo liso: Una diferencia importante entre el msculo esqueltico y el cardiaco y liso, es que el primero depende nicamente de sus depsitos intracelulares de calcio para iniciar y completar la contraccin, a diferencia de la fibra muscular lisa y cardiaca, que requieren de la entrada de una cantidad adicional de calcio para elevar la con-

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vado por la accin del agonista del receptor de membrana (canal activado por receptor). Las sustancias agonistas que causan contrac cin en el msculo liso vascular lo hacen aumentando la concentracin intracelular de calcio ya sea por liberacin de calcio de los sitios de depsito intracelular; por aumento de la permeabilidad de la membrana al calcio o por ambos mecanismos. En el msculo vascular liso los depsitos de calcio intracelular son mnimos debido al pobre desarrollo del retculo sarcopls mico y por ello estas clulas son muy dependientes de la entrada de calcio extracelular para mantener la concentracin. El nivel del estado contrctil en el msculo liso vascular depende de la concentracin de calcio en el citoplasma. En la fibra muscular lisa la contraccin esta regulada por una protena denominada calmodulina.

calcio extracelular a las clulas miocrdicas es esencial para la interaccin de las protenas que son responsables de la contraccin mecnica del corazn.

Fig. 2 Las protenas contrctiles actina y miosina reciben la influencia inhibidora de la troponina y tropomiosina. La unin del calcio con el complejo troponina tropomiosina anula este efecto inhibidor permitiendo la interaccin de la actina con la miosina. La energa para esta interaccin tambin depende del calcio como activador de la ATPasa de las miofibrillas. Por este motivo las sustancias que facilitan o promueven el ingreso de calcio a la clula muscular cardiaca aumentan la contractilidad miocrdica. La despolarizacin elctrica en el msculo cardiaco se inicia con un rpido ingreso de sodio a travs de canales especficos denominados canales rpidos, el ingreso de calcio sigue un ritmo mucho mas lento y tiene lugar durante la meseta del potencial de ac cin, el calcio pasa a travs de la membrana celular por canales denominados canales lentos (operados por voltaje) ya que esto canales se abren y cierran mas lentamente que los canales rpidos. (Fig.1) Los agentes bloqueadores del calcio afec tan el movimiento del calcio en este sitio de la membrana celular. Debe recordarse que en el msculo esqueltico el calcio esta ampliamente almacenado en el retculo sarcoplsmico, el que provee suficiente calcio para iniciar y mantener la contraccin, no neces itando por lo tanto, el msculo esqueltico de la entrada de calcio extracelular para cada contraccin. Por eso los antagonistas clcic os no ejercen accin sobre el msculo esqueltico.

Fig.1 El calcio se une a la calmodulina lo cual permite la unin de la calmodulina a la miosinquinasa de cadena ligera. El complejo calmodulinamiosinquinasa fosforila la miosina determinando la interaccin entre la actina y la miosina provo cando la contraccin. La defos forilacin de la miosina por una fosfatasa determina la relajacin.

En el msculo liso arterial, contraccin es sinnimo de vasoconstriccin, aumento de la presin arterial y de la resistencia al flujo sanguneo.

Msculo cardiaco: La contraccin de las clulas del miocardio puede ser iniciada sin calcio extracelular, pero las reservas de cal cio intracelular en la clula miocrdica son limitadas. La entrada de

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Tabla 2: Farmacologa comparativa Diltiazem Vasodilatacin coronaria Vasodilatacin perifrica Contractilidad Frecuencia cardaca Ndulo AV (conduccin) +++ + + + Nifedipina +++ +++ accin refleja accin refleja --Verapamil ++ ++ +

Electrofisiologa cardiaca : Como sealamos el calcio participa activamente en la generacin del potencial de ac cin de las fibras cardiacas, ya sea del tejido especializado de conduccin como de la fibra muscular contrctil. Las clulas del ndulo sinusal y las de la porcin proximal del ndulo AV (figura 2), presentan un potencial de transmembrana en reposo menor (-65 mV) por lo que tienen una despolarizacin mas lenta que le confiere una baja velocidad de conduccin. La configuracin general del potencial de accin es mas redondeada. Este potencial de accin esta muy influido por la corriente lenta de calcio.

mecanismo alivian el es pasmo y mejoran la s iquemia en la angina vasoespstica. Esta accin vasodilatadora coronaria es consecuencia de los efectos de sobre el msculo liso vas cular (ver mas adelante) Estas drogas tambin han demostrado su utilidad en la angina de pecho estable donde el mecanismo principal no es el espasmo de las arterias coronaria sino la es tenosis proximal ateroesclertica que no permite aumentar el flujo sanguneo coronario ante mayores requerimientos del miocardio.

ORIGEN Y QUMICA: Son drogas de origen sinttico con estruc turas qumicas diferentes, siendo las drogas prototipos la nifedipina, el verapamilo y el diltiazem. En el cuadro 2 se detallan las principales drogas de cada grupo. La nifedipina es una dihidropiridina, grupo qumico del cual derivan muchas sustancias calcio antagonistas. El verapamilo tiene una estruc tura qumica similar a la papaverina, mientras que el diltiazem se parece a las benzodiacepinas. FARMACODINAMIA ACCIONES FARMACOLGICAS. CARDIOVASCULAR: APARATO

Cuadro 2: Dihidropirimidinas

Nifedipina Nitrendipina Nicardipina Nimodipina Nisodipina Niludipina Verapamilo Gallopamil Diltiazem Fosfedil

Fenilalquilaminas Benzotiacepinas

Las acciones farmacolgicas de los antagonis tas clcicos sern diferentes segn se trate de fibras musculares lisas de los vasos, clulas del tejido especializado de conduc cin o fibras del miocardio contrctil. Si bien todos tienen como propiedad comn su ac cin vas odilatadora coronaria, tienen distinta selectividad para los restantes sitios de accin. La tabla 2 seala la farmacologa comparativa. Circulacin coronaria: Todos los bloqueantes de los canales de calcio producen relajacin arteriolar, vasodilatacin y aumento del flujo sanguneo coronario. Por este

Presin arterial: La disminucin de la presin arterial es otra accin caracterstica de los bloqueantes clcicos. Esta ac cin hipotensora se debe fundamentalmente a la relajacin arteriolar sistmica con vasodilatacin que es tas drogas producen. De los tres agentes la nifedipina es la ms potente como dilatadora arteriolar perifrica. Como consecuencia de la disminucin de la presin arterial que se produce con la nifedipina se activa por va refleja el sistema simptico. El verapamilo produce disminucin de la presin arterial por vasodilatacin arteriolar pero su efecto es menor por lo que la respuesta simptica refleja es ms atenuada.

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El diltiazem tambin produce vasodilatacin arteriolar y disminucin de la presin arterial siendo sus efectos menos intensos en comparacin con los anteriores. Mecanismo de accin: Los bloqueantes clcicos d isminuyen la entrada de calcio en el msculo liso arterial, bloqueando los canales lentos de calcio dependientes de voltaje, la menos concentracin intracelular de calcio lleva a una disminucin del estado contrctil con la consiguiente vasodilatacin arterial. Corazn. Efecto inotrpico negativo: El calcio juega tambin un papel preponderante en el estado contrctil del miocardio, el aumento del calcio citoslico se acompaa de un aumento de la fuerza de contraccin cardaca. Conviene recordar que algunas drogas con efecto inotrpico positivo como los glucsidos cardacos y los simpaticomimticos deben su accin a que por distintos mecanismos aumentan la concentracin intracelular de calcio. Los antagonistas de los canales de calcio al disminuir la entrada de calcio que se produce durante la meseta del potencial de accin ejercen un efecto inotrpico negativo. En este sentido el verapamilo es una droga que tiene los efectos inotrpicos negativos ms definidos. El diltiazem tambin tiene efect os inotrpicos negativos pero menos importantes. La nifedipina si bien presenta "in vitro" un claro efecto inotrpico negativo, cuando se administra a un paciente sus efectos sobre el corazn se minimizan por la actividad refleja simptica que desencadena. Farmacocintica de los Va oral Dosis diaria en mg Nifedipina Verapamilo Diltiazem 30-120 240-480 180-360 Absorcin % 90 90 90

Electrofisiologa cardaca. Acciones antiarrtmicas. En los ndulos sinusal y AV la despolarizacin depende de una corriente lenta de calcio, por este motivo, otro de los efectos que se observan con los antagonistas clcicos es la disminucin de la frecuencia cardaca y la velocidad de conduccin a nivel nodal. El verapamilo es el que ejerce los efectos ms claros sobre el tejido especializado de conduccin y son estos efectos la base de su uso en el tratamiento de las taquicardias supraventriculares con mecanismo de reentrada. El diltiazem tambin tiene efectos sobre la electrofisiologa cardaca aunque de manera menos ni tensa. La estimulacin simptica refleja que desencadena la nifedipina amort igua los efectos d irectos sobre los ndulos sinusal y AV. OTRAS ACCIONES FARMACOLGICAS. Los bloqueantes de los canales de calcio disminuyen la contractilidad de la musculatura lisa de todo el organismo aunque sus acciones a este nivel son mucho menos potentes que las que se observan a nivel del aparato cardiovascular. FARMACOCINTICA En la tabla se detallan las principales caractersticas farmacocinticas. bloqueantes clcicos Metabolismo Excrecin heptico-renal heptico-renal heptico-renal Ligado a protenas 90 90 75 t plasmtica hs. 2,5-5 3-4,8 4,1-5,6

Biodisponibilidad % 65 10-20 25-35

A continuacin se detallan algunos rasgos par ticulares de cada droga. El verapamilo tiene un metabolismo del primer paso heptico muy intenso por lo que su biodisponibilidad es baja, algunos de sus metabolitos son activos pero menos potentes. Los pacientes con insuficiencia heptica de cualquier origen tienen aumentada la biodisponibilidad y la vida media por lo que deben disminuirse las dosis en consonancia con el grado de deterioro de la funcin heptica. Esta droga puede adm inistrarse por va endovenosa siendo sta la va elegida para

tratar las taquicardias supraventriculares por reentrada. El Diltiazem tiene una biodisponibilidad disminuida por un metabolismo heptico del primer pas aje. Se excreta por el rin. La va oral es la habitualmente utilizada con esta droga. Parte de la droga sufre circulacin enteroheptica. Puede administrarse por va endovenosa. La nifedipina tiene la mayor biodisponibilidad por va oral. Tambin puede ser absorbida completamente por va sublingual, como es muy sensible no se dispone por va parenteral. Cerca del 98% de la droga est unida a protenas plasmticas.

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En el hgado se metaboliza a productos inactivos que se excretan por rin. EFECTOS INDESEABLES En general las drogas que estamos considerando son bien toleradas, sin embargo algunos efectos indeseables pueden presentarse como consecuencia de la vasodilatacin arterial, el inotropismo negativo o de las acciones sobre el automatismo y la conduccin del nodo sinusal y AV. La nifedipina puede provocar hipotensin arterial, edemas en miembros inferiores , cefaleas, m areos, sensacin de calor y enrojecimiento en cara y cuello, nauseas, vmitos; rara vez en pacientes con cardiopata coronaria, puede producir fenmeno de robo de flujo coronario y agravamiento de la angina de pecho. El verapamilo en un pequeo porcentaje produce enrojecimiento, prurito, mareos, constipacin, parestesia, vrtigo, edema de miembros inferiores. En pacientes con insuficiencia cardaca o con trastornos de la conduccin AV o con enfermedades del nodo sinusal, deben extremarse los cuidados sobre todo cuando se utiliza la v.i.v. ya que en estos pacientes los efectos sobre el inotropismo y la conduccin pueden agravar su situacin. Por sus efectos sobre el corazn, la administracin conjunta de betabloqueantes con verapamilo o diltiazem, deber extremar los cuidados sobre el paciente. La nifedipina por los reflejos simpticos que desencadena es la indicada para administrarse junto con beta bloqueantes. El diltiazem es el que menos efectos colaterales presenta, sin embargo, algunos pacientes pueden presentar cefaleas, mareos, constipacin y congestin nasal. Al igual que en el caso anterior controlar al paciente cuando se administre esta droga con betabloqueantes o apacientes con alteraciones sinusales y de la conduccin AV. USOS TERAPUTICOS Angina de Prinzmetal: (angina variante-primaria, vasoespstica) El espasmo en las arterias coronarias es la causa de la isquemia transitoria de los pacientes con angina de reposo o de Prinzmetal; estos pacientes no tienen un aumento de la demanda de ox geno del miocardio, el episodio doloroso es producido por una disminucin del flujo coronario

secundario al espasmo de las arterias coronarias principales. Tambin el espasmo coronario puede complicar y agravar una angina por ateroesclerosis coronaria. Los bloqueantes de los canales de calcio son efectivos en el tratamiento de este tipo de angina. Tanto la nifedipina como el verapamilo y el diltiazem han d emostrado su eficacia para producir una remisin de los sntomas. En estos pacientes la frecuencia del dolor, el consumo de nitratos y hospitalizaciones disminuyeron significativamente con el uso de estos agentes. Las dosis diarias utilizadas varan segn el compuesto. Nifedipina 40 a 120 mg/da. Verapamilo 240480 mg/da y el Diltiazem 130-360 mg/da. Los efectos favorables en este tipo de angina son secundarios a la vasodilatacin coronaria que se produce. Angina de esfuerzo: Los pacientes con angina de esfuerzo tienen sus sntomas debido a una obstruccin ateroesclertica importante de una o ms arterias coronarias. Estas obs trucciones "fijas" limitan la cantidad de oxgeno que puede ser entregado al miocardio en respuesta al aumento de la demanda que se produce con el es fuerzo. Factores dinmicos como el espasmo coronario juegan un papel menos importante en la produccin del dolor de estos pacientes. Los bloqueadores de los canales de calcio son eficaces en el tratamiento de la angina de esfuerzo o inducida por el ejercicio. Estas drogas producen un aumento significativo de la tolerancia al esfuerzo con disminucin en la frecuencia de episodios de dolor anginoso y del consumo de nitratos. Su efecto benfico sera debido a una disminucin de la demanda miocrdica de oxgeno secundaria a la disminucin en la presin arterial, la frecuencia cardaca o contractilidad que estas drogas pueden provocar. Los efectos antianginosos de los bloqueantes clcicos pueden relacionarse con la reduccin de los cambios inducidos por el ejercicio en la frecuencia cardaca, presin arterial o contractilidad miocrdica, lo que lleva a una disminucin en la demanda de oxgeno. Las dosis diarias utilizadas son las mismas sealadas para la angina variable. Hipertensin arterial: Por su actividad vasodiladora arterial, los bloqueantes de los canales de calcio son de valor en el tratamiento de la hipertensin sistmica. Se ha postulado tambin que alteraciones en la cintica del calcio dentro de las paredes del vaso podran ser importantes en la patognesis de la hiperten-

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sin, lo que dara una base racional para el uso de estas drogas en esta enfermedad. El grado de la disminucin de la presin sangunea est directamente relacionado a la magnitud de la presin arterial (antes del tratamiento) o de la resistencia vascular perifrica. En sujetos normotensos el descenso de la presin arterial es de menor magnitud. Todos los bloqueantes de los canales de calcio pueden utilizarse en el tratamiento de la hipertensin ar terial, sin embargo la nifedipina es el ms potente va sodilatador arteriolar y lo hace en concentraciones que tienen pocos efectos sobre el corazn. La nifedipina puede, adems, ser utilizada por va sublingual cuando se desea un descenso rpido de la presin arterial. Estos agentes pueden utilizarse en combinacin con otras drogas antihipertensivas, por ejemplo diurticos y betabloqueantes. En pacientes con cardiopata coronaria e hipertensin arterial, la combinacin de un bloqueante y un antagonista clcico provee una base racional del tratamiento. De los 3 antagonistas clcicos el ms utilizado es la nifedipina. La dosis puede variar entre 30 y 120 mg/da en 4 tomas. Arritmias cardacas: Taquicardia paroxstica supraventricular. El v erapamilo en dosis de 5-10 mg/da por va endovenosa es la droga de eleccin en el tratamiento de taquicardias paroxsticas supraventriculares que tienen un mecanismo de reentrada a nivel del nodo AV o conexiones AV anmalas (del tipo de Wolff Parkinson White) el verapamilo tambin puede ser til para la disminucin de frecuencia ventricular elevada en la fibrilacin o aleteo auricular. El diltiazem tambin es efectivo en las taquicardias supraventriculares por reentrada. Miocardiopata hipertrfica: En pacientes con miocardiopata hipertrfica obstruc tiva, el grado de obstruccin mecnica para la eyeccin de sangre por el ventrculo izquierdo depende de la fuerza de contraccin miocrdica. Los bloqueantes que disminuyen el inotropismo han resultado efectivos para el tratamiento de esta enfermedad. El verapamilo por sus aciones inotrpicas negativas constituye una alternativa de reemplazo a los bloqueantes en el tratamiento de estos pacientes, 60-120 mg cada 6 horas son las dosis habituales para este tipo de patologa.

Otros usos teraputicos: Los antagonistas clcicos tambin se han utilizado en la profilaxis de la migraa, el vasoespasmo cerebral secundario a hemorragia subaracnoidea, en el fenmeno de Reynaud, la hipertensin pulmonar primaria. En la circulacin extracorporea como integrante de la mezcla cardiopljica. En la colitis espasmdica, en la insuficiencia cardaca congestiva como integrante de la teraputica vasodilatadora. RESUMIENDO: El ion calcio es fundamental para el proceso contrctil del tejido muscular. El aumento del calcio intracelular produce un aumento del estado contrctil. En el corazn y en el msculo liso la entrada de calcio desde el intersticio es necesario para mantener la contraccin ya que los deps itos intracelulares de este catin no son muy importantes. En el msculo esqueltico los depsitos intracelulares son tan importantes que el ingreso de calcio que se produce con el potencial de accin no es necesario para producir la contraccin. El pasaje de calcio a travs de la membrana celular puede producirse por distintos canales, los canales dependientes de voltaje (canales lentos) y los canales mediados por receptores son los ms importantes. Los bloqueantes o antagonistas clcicos disminuyen la entrada de calcio a la clula operando sobre los canales dependientes de voltaje. Por la participacin ms importante que tiene la entrada de calcio extracelular durante el potencial de accin, se comprende las acciones relevantes de los bloqueantes de los canales de calcio en el tejido muscular vascular y en el nodo sinusal y AV. La disminucin de la entrada de calcio producida por los antagonistas clcicos conll eva a una disminucin del estado contrctil con la consiguiente vasodilatacin, aumento del flujo y dis minucin de la presin arterial.

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SECCIN III CAPTULO 19: FARMACOLOGA DEL ENDOTELIO VASCULAR: -FACTOR DE RELAJACIN ENDOTELIAL (EDRF) -ENDOTELINAS -ATRIOPEPTIDOS -KININAS Macn-Valsecia

REGULACIN ENDOTELIAL DEL TONO VASCULAR 1-FACTOR DE RELAJACIN DEL ENDOTELIO (EDRF): OXIDO NTRICO Introduccin:

La injuria endotelial puede iniciar el des arrollo de ateroesclerosis. Factores de crecimiento liberados por plaquetas, clulas endoteliales y macrfagos pr omueven la proliferacin y migracin de la clula muscular lisa hacia la ntima. 4-Inmunidad e inflamacin:

En los ltimos aos a habido un cambio enorme en el conocimiento sobre el papel que desempea el endotelio vascular en la regulacin cardiovascular. Antiguamente se crea que el endotelio era meramente una barrera mecnica entre la sangre y la pared del vaso. Hoy sabemos que el endotelio es un tejido parac rino muy activo. Ejerce numerosas funciones sobre el sistema circulatorio, las cuales veremos brevemente: 1- En la hemostasis: Cuando hay una injuria vascular se expone la matriz colgena, se expone el factor de Von Willebrand, activado por trombina y facilita la adhesin y agregacin plaquetaria. Adems se activa el factor VII estimulando el sistema extrnseco de la coagulacin y luego el factor XII y la cascada intrnseca de la coagulacin. 2-En la contractilidad: El endotelio sano regula la contractilidad y promueve la relajacin vascular a travs de sustancias vasodilatadoras como el factor de relajacin del endot elio (EDRF) y las prostaciclinas o vasoconstrictoras como endotelinas y tromboxano A2, como veremos luego. 3-Proliferacin celular:

El endotelio es sensible a numerosas citoquinas como el interfern, factor de necrosis tumoral, interleuquinas 1 y 6 . La superficie del endotelio tambin puede adherir leucocitos polimorfonucleares, monocitos y linfocitos. 5-Transferir distintas sustancias metablicas desde la sangre a los tejidos. 6-Funcin metablica: Como la de fijar enzimas por ejemplo lipoproteinlipasa (sinteti zada por macrfagos y clulas endoteliales lisas) que hidroliza el di tri acilglicerol , componentes de lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL) y quilomicrones . Adems tiene receptores de lipoproteinas de baja y alta densidad. Por otro lado las clulas endoteliales pueden modificar el colesterol LDL haciendo molculas ms fciles de digerir por los macrfagos. Tienen adems receptores para insulina , al igual que otras clulas. 7-Las clulas endoteliales tienen en su superficie la enzima convertidora de angiotensina. 8-Inactivan bradiquininas. El descubrimiento en 1987 de la sntesis del xido ntrico, por parte de las clulas

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endoteliales posibilit aclarar la hiptesis puesta en juego desde el 80 sobre la relajacin del msculo liso vascular mediada por acetilcolina. Es un potente vasodilatador, modula el dimetro de la pared vascular ante las diferentes alternativas fisiolgicas. El EDRF es liberado por diferentes sustancias denominadas vasodilatadores dependientes del endotelio: -Acetilcolina -Histamina -Bradiquininas -Serotonina -Sustancia P -Adenosindifosfato(ADP) -Adenosintrifosfato(ATP) -Ionoforo 23187 de calcio -Factor activador de plaque tas -Trombina -Plaquetas -Fuerza cortante aumentada -Flujo sanguneo -Ejercicio En presencia de disfuncin endotelial, como ateroesclerosis, es posible que estos estmulos causen vasoconstriccin paradjica. Adems de estos efectos vasodilatadores, el EDRF parece inhibir la adherencia de las plaquetas al endotelio. Origen y qumica El EDRF ha sido identificado qumicamente como xido ntrico. Se produce por las clulas endoteliales y se libera por accin de diferentes mediadores endgenos difundiendo al msculo liso vascular e induciendo vasodilatacin Se libera a partir del aminocido Larginina mediante la presencia de una enzima, la xido ntrico sintetasa. Existe una xido ntrico sintetasa denominada constitutiva porque est continuamente presente en el endotelio, y para actuar requiere calcio y calmodulina. Y una segunda forma de xido ntrico sintetasa llamada inducida. Esta enzima aparece en ciertas clulas cuando son activadas, por ejemplo por una endotoxina. Sus cofactores son diferentes, ya que no necesitan calcio ni calmodulina para generar oxido nitrico y es inhibida por los glucocorticoides. Se cree que se originara en los macrfagos cuando se activan

por estmulo inmunolgico, por ejemplo por bacterias. Su hiperproduccin sera la responsable de la hipotensin del shock endotxico. La produccin de xido ntrico por cualquiera de estas enzimas puede ser n ihibida mediante anlogos de la Larginina. La vida media es corta, de 5 a 7 segundos, es muy inestable. Es inhibido por el anin superxido. Las catecolaminas al oxidarse generan superxido (O2) que contribuyen a la inhibicin del EDRF. La hemoglobina es otro inhibidor de este factor y por tanto de la relajacin vascular por inhibicin de guanil ciclasa. El azul de metileno es otro inhibidor del EDRF, ya que tiene la propiedad de captar radicales libres como xido ntrico, y adems puede inactivar la guanilciclasa. Mecanismo de accin El EDRF induce relajacin vascular a travs de la generacin de GMP cclico, ligndose al grupo Hem de esta enzima. Las drogas nitrovasodilatadoras actan liberando xido ntrico. Algunos nitritos como la nitroglicerina y el dinitrato de isosorbide deben ser metabolizados primero por la clula muscular lisa antes de generar xido ntrico. Este paso previo requiere dadores de grupos sulfidrilos que al agotarse rapidamente, generan tolerancia. Por el contrario el nitroprusiato de sodio y el Sin-1, que es el metabolito activo de la molsidomina, pueden generar xido ntrico directamente, sin paso metablico previo, lo que probablemente explique porque no se observa con ellos la tolerancia que se produce con los n itratos orgnicos. Acciones farmacolgicas e implica ncias clnicas El EDRF desempea importantes acciones en patologas que afectan los vasos sanguneos, principalmente arterias. La disfuncin del endotelio en lo referente a la produccin de este factor puede determinar hipertensin, ateroesclerosis, vasoespasmo coronario, interviene adems en enfermedades endcrinas (diabetes), alteraciones renales, pulmonares y endotoxemia.

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Ateroesclerosis y enfermedad coronaria: Podemos decir que la enfermedad aterosclertica vascular es una reaccin de la arteria a 3 tipos de dao : 1-Dao tipo I: Que solamente afecta al endotelio. Morfolgicamente es normal pero funcionalmente no lo es. 2-Dao tipo II: cuando el endotelio desaparece y el dao es mas profundo y atrae plaquetas que se adhieren al endotelio. 3-Injuria tipo III: Se refiere a una rotura de placa aterosclertica. El dao tipo I probablemente ocurre en ciertos lugares en que, geomtricamente hay una gran turbulencia. El e ndotelio morfolgicamente es normal pero funcionalmente no lo es. Las lipoprotenas de baja densidad reconocen a ese endotelio que tiene injuria tipo I, entran y se oxidan . La oxidacin de las lipoprotenas da lugar a los siguientes procesos: -Tres procesos beneficiosos para la arteria: -Las LDL oxidadas ponen en marcha la sntesis de una protena del endotelio que atrae monocitos. -Del endotelio se libera otra protena, la protena quimiotctica de monocitos (MCP1), que ejerce efecto quimiotctico a stas clulas. -Factor de maduracin de monocitos, los monocitos atraen a las LDL oxidadas y se transforman en macrfagos. -Y tres efectos nocivos para la arteria: -La oxidacin de las lipoprotenas produce tendencia a la vasoconstriccin (por disminucin de la liberacin del EDRF y sobreproduccin de endotelina 1). -Cuando los macrfagos liberan estos productos oxidados y los radicales libres, producen un dao desde dentro, y

aqu tenemos dao tipo II, que tiende a atraer plaquetas. -El endotelio daado, los monocitos en actividad, las plaquetas adhirindose al tejido colgeno hacen que se liberen factores de crecimiento lo que produce el inicio de una placa aterosclertica que es la hiperplasia de la ntima que ha sido precedida por una acumulacin de grasa. Podemos resumir diciendo que en los sndromes coronarios agudos (infarto de miocardio y angina inestable) y en la angina crnica estable es muy importante la participacin del tono vasomotor que en arterias coronarias normales produce vasodilatacin y en arterias ateroesclerticas produce una respuesta vasoconstrictora paradjica ya sea por disminucin de la liberacin de sustancias vasodilatadoras (EDRF y prostaciclinas), o por predominio de sustancias vasoconstrictoras (entotelina y tromboxano A2) Hipertensin arterial: La respuesta vasodilatadora a la aceti lcolina y a otros agentes relajantes dependientes del endotelio se encuentra reducida. Se ha observado que no existe un nico mecanismo fisiopatol gico para explicar el deterioro de sta respuesta. As en la hipertensin induc ida por sal el mecanismo propuesto incluye 2 factores: uno debido a una liberacin disminuida de EDRF y otro debido a una menor sensibilidad del msculo liso vascular al efecto de ste factor. Otra teora postulada es que en presencia de un endotelio daado existira una respuesta paradjica a la liberacin de sustanc ias vasodilatadoras como acetilcolina. Insuficiencia cardaca: Se ha sugerido que en sta entidad existira una alteracin en la liberacin o sntesis del EDRF. Angioplastia y EDRF: El procedimiento de angioplastia de cualquier arteria afecta la fisiologa de la pared por actuar sobre un endotelio que ya estaba alterado por la ateroesclerosis. Adems luego del desinflado del baln en

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la zona obstruida se producen fenmenos de reendotelizacin luego de la remocin de la ntima art erial hay una disfuncin que podra estar involucrada en los fenmenos tardos de vasoespasmo y reestenosis. Existiendo una depresin crnica de las respuestas de relajacin de msculo liso de la pared arterial. Diabetes mellitus: El mecanismo de desarrollo de la enfermedad v ascular en la diabetes es pobremente conocido. Uno de los mecanismos involucrados es el impedimento de la funcin de relajacin normal del endotelio. Se ha responsabilizado a : -Aldolasa reductasa: Bajo condiciones de hiperglucemia ms de un tercio del metabolismo de la glucosa es desviado a otra va :sorbitol y luego fructuosa. La conversin del sorbitol es limitada por una enzima la aldolasa reductasa, la cual est presente en alta cantidad en las clulas endoteliales . Habra en p acientes diabticos inhibicin de sta enzima necesaria para un normal funcionamiento de la clula endotelial. -Proteinquinasa C , Na , K ATPasa. El endotelio normal es estimulado por sta enzima, un impedimento en la clula endotelial explica su actividad reducida en los diabticos -Glucosilacin avanzada de productos finales, han mostrado inactivacin del xido ntrico in vivo.

ntrico participa en la regulacin de la microcirculacin glomerular por modul acin del tono de la arteriola aferente y relajacin del mesangio. Ta mbin puede contribuir en la regulacin de la excrecin renal de sodio (natriuresis) y liberacin de renina. Una variedad de injurias a ese nivel pueden disminuir la sntesis de xido ntrico, predominando las sustancias vasodilatadoras como angiotensina II y endotelina. En la sepsis a Gram negativos es estimulada la sntesis de la xido ntrico sintetasa aumentando la produccin de ON quien protege la circulacin glomerular manteniendo la perfusin renal y previniendo la trombosis glomerular. Endotoxemia: Se ha demostrado que la exposicin de varios tipos de clulas a productos bacterianos conteniendo lipopolisacridos determina induccin de la L-argini na dependiente de xido ntrico. Los lipopolisacridos inducen a la xido ntrico sintetasa, llamada inducible , que como dijimos no necesita calcio ni calmodulina para generar xido ntrico, n iduciendo la produccin de xido ntrico e hiporreactividad a la noradrenal ina. Su hiperproduccin sera respons able de la hipotensin del shock endotxico. Est udios preliminares en pacientes con shock sptico han demostrado que la inhibicin de la L-arginina-ON puede restaurar la resistencia perifrica a la normalidad.

Enfermedades pulmonares: ENDOTELINAS L a circulacin pulmonar se caracteriza por tener normalmente descenso del tono vascular y ser reactiva a la hipoxia. Pacientes con EPOC frecuentemente desarrollan hipertensin pulmonar secundaria. La hipoxia alveolar prolongada es el mayor determinante del incremento en el tono vascular pulmonar. Recientes ens ayos han sugerido que la disfuncin endotelial probablemente juegue un rol importante como causante de hipertensin pulmonar crnica. Rin: Origen y qumica: El xido ntrico parece tener un rol importante en la fisiologa y fisiopatologa r enal. Bajo condiciones fisiolgicas el xido La endotelina esta compuesta por 21 aminocidos incluyendo 4 residuos de Introduccin: Las endotelinas son pptidos vasoconstrictores potentes. Originalmente aislado de clulas endoteliales de aorta porcina. De un anlisis posterior surgi que existen 3 isoformas designadas como endotelina 1, 2 y 3. Estas 3 isoformas son distribuidas ampliamente en numerosos tejidos en diferentes proporciones. Cumplen funciones tales como vasoconstriccin, vasodilatacin, proliferacin de clulas y accin diurtica, entre otras.

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cistena formando 2 puentes disulfuro entre ellos. Las 3 isoformas de endotelinas son codificadas por genes diferentes, siendo reemplazados 2 y 6 amino cidos de endotelina 1 en la 2 y 3 respectivament e. No hay especies diferentes entre isoformas humana, porcina, bovina, de ratas o perros. La estructura de la sarafotoxina de las serpientes venenosas es muy similar a las endotelinas. Endotelina es producida no solo en clulas endoteliales sino en otros tejidos como msculo liso , neuronas, mesangio, melanocitos, paratiroides, clulas amniticas, pulmn, hgado , bazo, intes tino. Su poduccin es estimulada por plaquetas, endotoxinas, trombina, ionforo de calcio, angiotensina, vasopresina, adrenalina, factores de crecimiento (Factor de crecimiento derivado de las plaquetas, factor de crecimiento epider mal), interleukina 1, factor de necrosis tum oral, insulina, hipoxia y stress. Receptores Las endotelinas actan a travs de receptores. Hay 2 subtipos de receptores: ETa y ETb. El receptor ETa demostr alta afinidad por endotelina 1 y 2 y baja afinidad por endotelina 3. El ETb muestra igual afinidad por las 3 isoformas de endotelinas. En las clulas del msculo liso vascular predominan los receptores Eta, mediando una respuesta vasoconstrictora, existen tambin, en menor cantidad receptores ETb, cuya estimulacin genera vasodilatacin.

Endotelina tambin induce la apertura de canales de calcio operados por voltaje. Recientemente se demostr adems que ET1 estimula canales de cloro de la membrana celular, lo que estimula el IP3, aumentando la concentracin de calcio intracelular, lo que induce vasoconstriccin importante. Son tambin activados varios tipos de canales de potasio. Endotelina 1 estimula la acumulacin de AMP cclico. La activacin del receptor ETa incremente los niveles de AMPc, mientras el ETb lo disminuye. Tambin activa a la fosfolipasa A2, resultando en la produccin de prostaglandina E2, prostaciclina, tromboxano A2, dependiendo de las clulas. Metabolismo: La endotelina 1 es estable en la corriente sangunea pero es eliminada rpidamente de la circulacin , su vida media es de 7 minutos. Sin embargo luego de la administracin intravenosa se observa un efecto vasoconstrictor sostenido, lo que podra deberse a la baja disociacin de este polipptido cuando interactua con su receptor. Es eliminada por pulmones y rin.

Acciones farmacolgicas e implica ncias clnicas: 1-Sistema circulatorio: Rol de endotelinas en la hipertensin y el vasoespasmo: -La concentracin de endotelina en pacientes hipertensos tiende a incrementarse pero no hay un aumento significativo comparado con sujetos normales. Se observ que los niveles de la misma estn aumentados en pacientes con hem odilisis crnica existiendo una correlacin significativa con las cifras de tensin arterial. -Los niveles de endotelina 1 en pacientes con hipertensin pulmonar primaria y secundaria son altos, sugiriendo que la produccin local de la misma puede con-

Mecanismo de accin: La activacin de los receptores ETa y ETb estimula a la fosfoli pasa C, sta a la protena G, lo que genera inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 moviliza gran cantidad de calcio intracelular, generando vasoconstriccin.

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tribuir a las anormalidades vasculares asociadas a ste desorden. -Endotelina 1 puede ser responsable del espasmo coronario generando angina de pecho en sujetos con arterias coronarias normales. -Podra jugar un papel importante en el fenmeno de vasoespasmo cerebral siguiendo a una hemorragia subaracnoidea. Las arterias cerebrales son muy sensibles a los efectos de endotelina. Rol de las endotelinas en la insuficiencia cardaca: Como mecanismo de compensacin en la insuficiencia cardaca existe vasoconstricin perifrica. Se ha involucrado a la endotelina como uno de los vas oconstrictores responsables de tal accin, los mecanismos por los cuales los niveles de la misma aumentan se deberan a la estimulacin por factores hemodinmicos y neurohumorales y a la disminucin del clearance y/o metabolismo. La estimulacin crnica por endotelinas puede contribuir al deterioro de la fu ncin cardaca, ya sea por hipertrofia miocrdica o prdida de miocitos. Rol de endotelinas en el tejido vasc ular: -Se han encontrado niveles aumentados de endotelina 1 en el fenmeno de Raynaud y en la esclerosis sistmica. -Aterosclerosis, es iniciada por disfuncin de las clulas endoteliales, con un incremento de la permeabilidad al colesterol LDL, con disminucin de la sntesis de EDRF y aumento marcado de endotelina 1 (ver Factor de relajacin del endotelio), adems endotelina 1 podra participar en la proliferacin del msculo liso vascular. 2-Sistema endcrino Rol de endotelinas en el sistema reproductor: -Niveles de endotelina 1 se hallan aumentados durante el embarazo llegando al nivel mximo durante el parto y disminuyendo a los pocos das despus.

-En el tero ocitocina y vasopresina estimulan la liberacin de endotelina por el endometrio. -Tambin es producida por las clulas del lquido amnitico, as como en la vena y arteria umbilical sugiriendo que intervendra en el cierre de las mismas -Podra regular el flujo sanguneo tero placentario, mientras que en la pr eeclampsia es probable que cumpla un efecto contrario. Rol de endotelinas en el sistema ne urohipofisario: La secrecin de hormonas neurohipofisarias es regulada por el sistema nervioso central y glndulas endcrinas perifricas. Adems de stos 2 sistemas el funcionamiento de la hipfisis depende de un sistema neuruhumoral autocrino : endotelinas, ya que es importante el nmero de receptores a ese nivel, modulando la secrecin de prolactina, gonadotrofinas, tirotrofina, as como un rol en el balance de agua mediando la secrecin de hormona antidiurtica. Rol de las endotelinas en otros rganos endcrinos: -Endotelina es un potente estimulante de la secrecin de pptido natriurtico atrial por los miocitos cardacos. -En las glndulas adrenales se demostr la existencia de endotelinas, actuando en la zona medular estimulan la liberacin de catecolaminas y en la zona glomerular la liberacin de aldosterona ( por efecto directo o indirectamente estimulando a la angiotensina II ). - Se han hallado en los folculos de la glndula tiroides, pudiendo intervenir en la sntesis hormonal as como en la regulacin del flujo sanguneo local. -En la glndula paratiroides existen r eceptores ETa y ETb , pudiendo actuar como modulador de las clulas de sta glndula.

3-Aparato respiratorio:

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Endotelina 1 es sintetizada en las clulas musculares lisas del tracto bronquial, siendo uno de los factores responsables del broncoespasmo observado en pacientes asmticos, ya que se encontr niveles muy elevados en exudados bronquiales despus de un episodio agudo de asma. PEPTIDOS NATRIURETICOS INTRODUCCIN En 1984 se descubri el factor natriurtico auricular (FNA), atriopeptina, pptido natriurtico auricular (PNA) o car dionatrina, es una hormona peptdica , sintetizada en las clulas musculares de la aurcula del corazn y participa en la regulacin de la homeostasis hidrosalina. El principal estmulo para su liberacin es la distensin de la aurcula derecha por sobrecarga de volumen. En 1988 fue descubierto el pptido natriurtico cerebral (BNP) y en 1990 Fue identificado el pptido natriurtico tipo C (CNP), ambos originariamente fueron hallados en cerebro porc ino, actualmente se sabe que concentraciones del pptido natriurtico cerebral son mucho mas altas en corazn que en cerebro. El nombre pptido natriurtico cerebral es absurdo y habra una tendencia a recomendar el nombre de pptido natriurtico tipo B. En condiciones normales el pptido natriurtico es producido por las aurculas, y muy pequea cantidad por los ventrculos, mientras que el pptido natriurtico cerebral es secretado por los ventrculos en una cantidad reducida. En pacientes con insuficiencia cardaca las concentraciones de BNP se incrementan mucho mas que las de ANP. Esta diferencia en la tasa de liberacin de stos pptidos muestra que el BNP es un indicador ms sensible de disfuncin ventricular izquierda que el PNA. Los efectos biolgicos de PNA y BNP son muy similares. Ambos causan profunda vasodilatacin renal, diuresis y natriuresis. Por lo tanto el corazn se comporta como un rgano endcrino, libera hormonas (PNA,BNP,CNP) cuyo rgano blanco primario es el rin. Su

hallazgo fue un importante avance en la fisiologa cardaca y renal. El pptido natriurtico tipo C , tambin tiene efecto diurtico, natriurtico y vas odilatador, es menos potente que el AP y BNP. Sus concentraciones elevadas en el sistema nervioso central hacen pensar que pudiera actuar como neurotransmisor en la coordinacin del balance hidrosalino y presin arterial.

BIOSNTESIS La hormona especfica llamada atriopeptina, cardionatrina, pptido natriurtico auricular o factor natriurtico auricular, se sintetiza en los cardiocitos o mi ocitos auriculares, se almacena en grnulos que contienen un polipptido precursor (preprohormona ) de 151 aminocidos (aa) en el hombre y de 152 aa en la rata o ratn, la preproatriopeptina. Por clivaje enzim tico pierde una secuencia de 26 aa y genera la prohorm ona atriopeptingeno de 126 aa . El atriopeptingeno o proatripeptina se libera a la circulacin y en el corazn hay enzimas especficas que producen el clivaje y forman, por un lado, atripeptina de 28 aa (AP-28) y son los 28 aa carboxiterminales de la prohormona, y por el otro, el pptido Nterminal de 98 amino cidos (N-PNA). Ambos circulan en sangre, pero como el clearance del NPNA se halla reducido, la concentracin en sangre es de 10 a 30 veces mayor que las de AP-28.Mientras el AP-28 aumenta en pacientes con insuficiencia cardaca clnica, el N-PNA se incrementa en forma importante en pacientes con insuficiencia cardaca subclnica siendo sto un hallazgo de gran valor para detectar pacientes en sta etapa e iniciar tratamiento adecuado. En la actualidad se obtiene AP sinttica en forma de pptido natriurtico humano ( -h-ANP) para estudiar las acciones fisiofarmacolgicas de stas sustancias en el hombre. Se hallaron sitios no cardacos de sntesis de stas hormonas, como sistema nervioso central, mdula adrenal. En el sistema nervioso central se ha postulado que el rol de stos pptidos sera el control central de varias funciones cardiovasculares, regulando la actividad de vasopresina y angiotensina II por el hipotla-

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mo y as mantener la homeostasis de los fluidos de la sangre. Pese a que las concentraciones de AP y BNP en el cerebro son mucho ms bajas que a nivel cardaco probablemente tengan un papel como neurotransmisores.

LIBERACIN La estimulacin para la liberacin a la circulacin se hace por incrementos de la presin en la aurcula derecha, como expansin aguda de volumen, inmersin en agua, aumento de la concentracin extracelular de sodio, taquicardia o sustancias vasoconstrictoras. Endotelina es un potente estimulante de la sntesis y liberacin de ANP por los miocitos cardacos. La produccin de AP por estimulacin de endotelinas tambin es observada en las neuronas dienceflicas as como en el corazn fetal. La expansin aguda de volumen causa simultneamente liberacin de AP, n atriuresis y diuresis. El mecanismo prec iso que acopla los cambios mecnicos en el msculo auricular a la liberacin de AP no se conoce, por analoga con otros sistemas secretorios, se ha postulado que un aumento del Ca++ intracelular y/o activacin de fosfoinositoles estaran involucrados en la liberacin de AP. El inositol trifosfato iniciara la liberacin de calcio de depsitos intracelulares y el diacilglicerol activara la proteinkinasa C.

tural y fragmentos de AP, servira para enlazar los excesos de AP circulante para su posterior inactivacin, previniendo as descensos sbitos de tensin arterial. Este ltimo receptor es bastante abundante en el tejido vascular y no acta a travs de GMP, sino a travs de inhibicin de adenilciclasa o activacin de fosfoinositoles que actuaran como segundos mensajeros. Los receptores de NPR-A y NPR-B se acumulan densamente en el glomrulo renal, en los tbulos colectores medulares, en las clulas yuxtaglomerulares, en la vasa recta medular y en la papila, causando natriuresis-diuresis e inhibicin de la liberacin de renina. Tambin existen receptores en el SNC, en el rea periventricular anteroventral del tercer ventrculo, en el ncleo del tracto solitario y el rea postrema (regiones involucradas en la regulacin de agua y volumen).Tambin existen receptores en el msculo liso vascular. No existen todava antagonistas especficos del receptor de AP, se utilizan anticuerpos monoclonales y policlonales para los estudios de bloqueo de la natriuresis-diuresis producida por stos agentes. ALMACENAMIENTO Y CONTROL DE LA SECRECIN DE ATRIPEPTINA En el ncleo de los cardiocitos o miocitos auriculares se almacenan grnulos secretorios de AP, contienen en su mayor parte la hormona inactiva, para la activacin se requiere el clivaje enz imtico. A travs de distintas tcnicas se pudo hallar AP en otros rganos no auriculares, en cantidades cientos de veces menores como por ejemplo: en ventrculos cardacos, en hipfisis, en pulmn en aorta abdominal, en adrenales, en el cerebro (en corteza, ncleos del septum, hipotlamo, mdula espinal, bulbo olfatorio), se hallaron cuerpos celulares y fibras inmunorreactivas a AP en cerebro medio sobre todo en las regiones involucradas en la regulacin cardiovascular (hipotlamo y ncleo perive ntricular) anterolateral adyacente al tercer ventrculo). La biosn-

RECEPTORES Los atriopptidos actan a travs de r eceptores de superficie. Una vez liberada la AP interacta con 3 tipos de receptores, 2 de ellos, el NPR-A y NPRB(tambin llamados GC-A y GC-B), son protenas intercaladas en la membrana celular, estn acoplados a la enzima guanilciclasa, que al interaccionar la AP con los receptores activan la enzima y se estimula la sntesis de GMPc, que acta como segundo mensajero en el mecanismo por el cual la AP relaja el msculo liso vascular, aunque existiran otros mecanismos adicionales que produciran las acciones renales y cardiovasculares que alteran el metabolismo del agua y sal; el otro receptor , llamado NPR-C, no es selectivo y enlaza AP na-

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tesis y almac enamiento de AP en el SNC sugiere un rol neurotransmisor o neuromodulador central, adems de sus acciones de hormona perifrica reguladora del balance de lquidos y electrlitos. La atriopeptina es una hormona auricular que fisiolgicamente se libera en forma tnica y continua, sin embargo puede producirse una liberacin brusca, con niveles plasmticos elevados de atriopeptina por numerosos mecani smos, como: dilatacin o estiramiento auricular, causado por expansin de volumen o aumento de la presin auricular, como puede ocurrir en la taquicardia auricular o en la insuficiencia cardaca aguda. Se vio que la infusin intravenosa de solucin salina o la inmersin en agua con la cabeza afuera , produce aumento del volumen intrava scular e incremento 5-6 veces la presin en la aurcula derecha, produciendo un incremento similar en la liberacin de AP. Algunos agentes humorales constrictores pueden tambin estimular la liberacin de AP, como vasopresina o ADH, noradrenalina o angiotensina II, endotelina, probablemente por aumento de la presin auricular. La dieta hipersdica es otro factor que induce aumento de la liberacin de AP. Los mecanismos y factores expuestos producen un aumento de la liberacin de AP, con elevacin de los niveles plasmticos, esto conduce a una respuesta natriurtica y diurtica sum amente importante para la hemostasis del volumen de lquido extracelular. METABOLISMO La AP-28 tiene una corta vida media plasmtica, aproximadamente 30 segundos. Los riones tienen una alta capacidad degradadora de pptidos, se observ que los atriopptidos y sus productos de clivaje son degradados por endopeptidasas en el ribete en cepillo de los tbulos renales. ACCIONES FISIOFARMACOLOGICAS 1-Acciones renales : Las acciones ms importantes de los pptidos natriurticos ocurren a nivel renal, donde producen un marcado au-

mento de la excrecin de agua y sal. El mecanismo por el cual producen diuresis natriuresis con escasa prdida de potasio es poco conocido. Los atriopptidos producen un transitorio incremento del flujo sanguneo renal, con una prolongada redistribucin del mismo hacia la parte media y superior de la corteza, desviando de sta manera el flujo hacia zonas mas pobres en sal. La infusin de pptidos natriurticos n icrementa la tasa de filtracin con una relativa constancia del flujo plasmtico glomerular. Todos estos cambios son producidos por dilatacin de la arteriola aferente del glomrulo y un leve incremento en el tono de la arteriola eferente. Esto produce un incremento de la presin hidrulica capilar glomerular con incremento del flujo urinario. El aumento del flujo urinario, aumenta la excrecin de sodio y agua, con una neta excrecin de sodio a nivel del tbulo colector. Tambin se observ que en presencia de atriopptidos la fuerza de la vasa recta papilar es insuficiente para captar el lquido papilar, produciendo acumulacin de sodio en el instersticio, que es reciclado desde los vasos rectos hacia el tbulo colector papilar, aumentando as la concentracin de sodio en la luz tubular y su excrecin urinaria. Como vimos existen receptores de AP en el glomrulo y en la papila, se observa un incremento de GMPc en el glomrulo y tbulo colector papilar cuando se adm inistran atriopptidos, sugiriendo que stos sitios estaran involucrados en la regulacin de volumen y electrlitos por stos agentes. Fue demostrado que los atriopptidos no afectan los sistemas de transporte de sodio, como por ejemplo la ATPasa Na-K, son lugares de accin diferentes a los de los diurticos convencionales. 2-Efectos cardiovasculares: Los pptidos natriurticos tienen potente actividad vasodilatadora, pero selectiva para algunos lechos vasculares. Por ejemplo la arteria renal y la aorta son muy sensibles a las acciones relajadoras de AP, mientras que las arterias mesentricas, coronarias, femoral, vertebral y cartida, responden poco, lo mismo que

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las pequeas arterias y venas. Estos agentes producen disminucin de la presin arterial media por vasodilatacin perifrica selectiva sobre todo a nivel renal (arteriola aferente), sto conduce a una disminucin del gasto cardaco y a una disminucin de la presin arterial, sto no es un argumento suficiente para su utilizacin como agentes antihipertensivos como inicialmente se pens. Estos agentes antagonizan adems a sustancias v asoactivas como vasopresina, angiotensina II y noradrenalina. El efecto vasodilatador se debe a activacin de guanilciclasa y aumento de GMPc que actuara como segundo mensajero para la relajacin vascular. Interacciones hormonales: a)Inhibicin de la biosntesis y se crecin de aldosterona : La interaccin mas importante de AP es la inhibicin de la biosntesis de aldosterona, ya sea estimulada por angiotens ina II, potasio y ACTH. La inhibicin crnica de aldosterona sera importante en la accin natriurtica de stos pptidos, sin embargo es dudoso que la supresin brusca de aldosterona tenga un rol importante en la respuesta natriurtica aguda que produce la AP. b)La AP inhibe la liberacin de renina: Pero solamente en situaciones de hiperreninemia, como ocurre en la anestesia general, en la hipertensin arterial renina dependiente, en la deplecin de quido l extracelular o constriccin de la vena cava inferior, a travs del aumento del GMPc. c) Regulacin de la secrecin de vasopresina: La AP y vasopresina tienen efectos opuestos en la mayora de los tejidos. La administracin intracerebroventricular de AP tiene un efecto diurtico, d ebido en parte a la inhibicin de la secrecin de vasopresina. ATRIOPEPTIDOS EN EL HOMBRE:

Los niveles plasmticos de atriopptidos varan entre 10 y 70 pg/ml en el hombre y tambin en otra especies estudiadas. Los niveles plasmticos aumentan m ucho cuando ocurre expansin de volumen intravascular o por aumento de presin en la aurcula derecha, como por ejemplo el aumento del retorno v enoso o la hipervolemia producida por infusin salina. Se observ en nios con enfermedad terminal renal con sobrecarga de volumen que los niveles plasmticos circulantes fueron el doble que los posdilisis, sin embargo nios con la misma enfermedad terminal renal, pero normovolmicos, no presentan cambios en los niveles de AP. En adultos con insuficiencia renal crnica tambin incrementan los niveles de AP. En la insuficiencia cardaca congestiva, estn aumentados los niveles de BNP, y en menor proporcin AP, y existe una correlacin directa entre la severidad de la insuficiencia cardaca y los niveles circulantes de stos pptidos. El N-PNA se incrementa en forma significativa mucho tiempo antes de que aparezcan los signos clnicos de insuficiencia cardaca, y tiende a contrarrestar la hipertrofia del miocardio y de las clulas del msculo liso vascular. En la miocardiopata hipertrfica septal asimtrica se ha visto un incremento marcado del BNP como respuesta de los miocitos a la obstruccin y a la disfuncin diastlica . Como vimos anteriormente, la secrecin auricular de atriopeptina se produce por aumento de la presin auricular o por aumento del volumen intravascular. Las taquiarritmias auriculares producen un aumento de la presin en la aurcula derecha y se asocian generalmente con poliuria. Los pacientes con taquicardia paroxstica auricular tienen incremento de los niveles de AP circulante, que disminuyen bruscamente cuando cesa la taquicardia.

POTENCIALIDADES TERAPEUTICAS DE LOS ATRIOPEPTIDOS

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Los pptidos natriurticos son potentes diurticos, natriurticos y vasodilatadores, as como inhibidores de la secrecin de aldosterona. Estas hormonas actan principalmente sobre el glomrulo y podran ser til en situaciones donde los diurticos no son efectivos crnicamente, por ejemplo en la injuria renal isqumica. Estas hormonas no producen prdida de potasio como ocurre con los diurticos convencionales. En la insuficiencia cardaca congestiva es frecuente el compromiso de llenado cardaco y de la funcin renal. La adm inistracin de stos pptidos mejora la hemodinamia, al aumentar la tasa de filtracin glomerular y disminuir la presin arterial media. El manejo teraputico de stas horm onas en ensayos clnicos ha demostrado a cciones benficas sobre la excrecin de agua y sal y la resistencia renal, sto sera til en la teraputica crnica de la hipertensin arterial, as como en num erosas enfermedades renales y cardiovasculares. Se investigan anlogos de accin ms prolongada, tambin se buscan inhibidores de las enzimas e specficas que degrada la AP. Tambin es neces ario el descubrimiento del antagonista del receptor de AP, para poder producir estimulacin y bloqueo del mismo y conocer mas profundamente las acciones fisiofarmacolgicas de stas hormonas. El descubrimiento de ste pptido con actividad biolgica potente, claramente involucra al corazn como un rgano endcrino e identifica una comunicacin qumica entre el corazn y el rin.

plasma y distintos tejidos. Estudios de Werle y Kraut mostraron una actividad similar en sangre y pncreas, as as umiendo en forma errnea que sta sustancia era derivada del pncreas se la denomin kalicrena. En 1949 Rocha e Silva le dieron el nombre de bradiquininas debido a su accin similar a la tripsina o el veneno de ciertas serpientes como Bothros Jararaca. En 1960 se aisl el nonapptido bradiquinina ,y poco despus la calidina, dec apptido. Estos pptidos son autacoides que actan localmente produciendo dolor, vasodilatacin, aumento de la permeabilidad vascular, y sntesis de prostaglandinas. BIOSNTESIS La bradiquinina es un nonapptido, mientras que la calidina, decapptido, tiene un residuo adicional en la posicin amino terminal. Ambas derivan del quiningeno, el cual es una globulina alfa2, sintetizada en el hgado y que circula en plasma. Existen 2 formas de quiningeno el de alto peso molecular (APM) y el de bajo peso molecular (APM). A partir del quiningeno que acta como sus trato, por accin de proteasas, las calicrenas se libera bradiquinina y calidina. Las calicrenas (kininogenasas) circulan en plasma en estado inac tivo y deben ser activadas por otras proteasas. Dos calicrenas actan sobre el quiningeno: la calicrena plasmtica y la tisular. La calicrena plasmtica (protena de 88.000 Daltons) es sintetizada en el hgado, y circula en sangre como un precursor inactivo, la precalicrena. La precalicrena es convertida en calicrena por accin del factor XII o de Hageman de la cascada de la coagulacin, por contacto con superficies de carga negativa como el colgeno, la cual al actuar sobre el quiningeno (APM) lo transforma en bradiquinina. La calicrena tisular es una protena de 28.000 Daltons, sintetizada en varios tejidos (rin glndulas, etc), tambin se halla en forma de su precursor la precalicrena tisular, regulada por varios factores como aldosterona, en rin, glndulas salivales y andrgenos, en ciertas glndulas, entre otros. Acta localmente, 92

KININAS INTRODUCCIN La historia de las kininas data desde 1909 en que Abelous y Bardier efectuaron una inyeccin endovenosa en perros de una fraccin de orina humana causando cada de la tensin arterial. Y casi 20 aos despus Frey estableci que sta sustancia era responsable de la accin vodilatadora, era termolbil, no dializable y podra encontrase adems en saliva,

dulas, entre otros. Acta localmente, sobre el quiningeno de APM y BPM y lo transforma en calidina. METABOLISMO La calidina es casi tan activa como bradiquinina y no necesita transformarse en sta ltima para poder actuar. Las kininas son destruidas rpidamente. Su vida media es de 10 a 20 segundos. Es destruida en pulmn por la enzima dipeptidilcarboxipeptidasa o quininasa II o enzima convertidora de angiotensina II, es una enzima poco especfica ya que tambin convierte la angiotensina I en II. En este caso remueve el dipptido carboxilo terminal anulando la actividad de tipo quinina. Otra enzima que tambin inac tiva a las kininas es la quininasa I o argininacarboxipeptidasa, eliminando el residuo arginina carboxilo terminal. RECEPTORES Las kininas actan a travs de sus receptores, los hay de 3 tipos: B1: Son mucho ms sensibles a los metabolitos de bradiquinina y calidina ( des -arg-bradiquinina y des-arg-lisbradiquinina), produciendo contraccin del msculo liso vascular. B2: La mayora del los efectos de las kininas son mediados por stos receptores: vasodilatacin, aumento de la permeabilidad vascular, contraccin del msculo liso y dolor. B3: sera una posibilidad de que existieran a nivel traqueal, ya que en este sitio no son bloqueados por los antagonistas de los receptores B1 ni B2. Tanto los receptores B1 como los B2 son regulados por numerosos factores fisiolgicos, entre ellos cationes como Mg++, Zn, cobalto. La estimulacin de los receptores B1 activa a la fosfolipasa C, aumentando el Ca++, mediando la vasoconstricin del msculo liso, mientras que las distintas actividades de los receptores B2 son mediadas por Activacin de adenilciclasa que aumenta los niveles de AMPc, activacin de la fosfolipasa C quien aumenta

el inositol difosfato, calcio citoplasmtico y el diacilglicerol, y activacin de fosfolipasa A2. ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES Antagonista de los receptores B1: Los antagonistas mas selectivos y potentes son des -arg (leu) bradiquinina y des arg, pudiendo inhibir la respuesta hipotensiva de los metabolitos de la kininas. Antagonistas de los receptores B2 : Son bloqueados por varios compuestos derivados de la planta brasilera mandevilla velutina. Inhibidores de calicrena: Aprotinina. Utilizados en el tratamiento de la pancreatitis aguda y del sndrome carcinoide, actualmente dejado de lado. ACCIONES FARMACOLOGICAS Rin : Las kininas afectan la composicin y el volumen de orina. Aumentan el transporte de cloruros en los conductos colec tores. La aldosterona aumentara los niveles de calicrena renal, sugiriendo de ste modo su papel en la regulacin local de la funcin renal. Sistema cardiovascular: La inyeccin intravenosa causa vasodilatacin perifrica e hipotensin. Adems dilata los vasos sanguneos del msculo, rin, vsceras, varias glndulas, al igual que vasos coronarios y cerebrales. Tambin promueven la dilatacin de las arterias pulmonares fetales, el cierre del conducto arterios o, y la constriccin de los vasos umbilicales. Shock: Varios estudios han demostrado la activacin del sistema de kininas asociado con shock sptico, anafilaxia y pancreatitis aguda. Inflamacin y dolor

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Las kininas intervienen en el mecanismo de la inflamacin, por cuanto aumentan la permeabilidad vascular, lo que sumado al aumento de la presin hidrosttica produce edema. Adems los receptores de bradiquininas en el SNC estn ubicados en lugares implicados en la nocicepcin, su estimul acin genera dolor, por lo que stas sustancias participan activamente en la respuesta inflamatoria siendo adems potentes agentes algsicos.

Aparato respiratorio Es muy importante el rol de las kininas en enfermedades del rbol respiratorio, en estados alrgicos participan activamente como en rinitis, episodios de broncoespasmo, angioedema dado su rol en el fenmeno infl amatorio. BIBLIOGRAFIA 1-Endothelium as a regulator of vascular tone and grwth.Suplement to Circulation 1993;87:V1-V81. 2-Nabel Elizabeth. Biology of the impaired endothelium. Am.J. of Cardiology 1991; 68: 6C-8C. 3-Forrester James. Growth factors in pathogenesis of coronary arterial reestenosis. Am. J. Cardiology 1991; 68: 24C-33C 4-Fuster Valentn. Progresin y regresin de la ateroesclerosis: bases moleculares, celulares y clnicas. Supplement to Ci rculation 1992; 86:III-1, III-117. 5-Takeshita Akira. Evidence of impaired endothelium dependent coronary vas odilatation in patients with angina pectoris and normal coronar y angiograms. N.Eng.J.of Medicine 1993;328:1659-1664. 6-Epstein Stephen. Endothelial dysfunction in patients with chest pain and normal coronary arteries. Circulation 1992;86:1864-1871. 7-Takeda Tadanao. Plasma immunoreactive endothelin in essential hypertension. Am.J.of Medicine 1990;88:614-618. 8-Stephenson J.Autoradiographic localization of receptors in the cardiovascular system. TIPS 1987;8:272-276. 9-Hay Douglas. Airway epithelium derived inhibitory factor. TIPS 1990;11:6769.

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SECCIN III CAPTULO 20 DROGAS UTILIZADAS EN EL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPOPROTEIN EMIAS

S. M. MACIN dad de las clulas endoteliales de sintetizar sustancias vasodilatadoras (prostaglandina 2 I o EDRF). Este fenmeno disfuncionante aumenta cuanto m ayor cantidad de factores de riesgo estn presentes (colesterol, tabaco, hipertensin arterial, etc). Por lo tanto la oscilacin de velocidades sumado a los factores de riesgo dan origen a los siguientes fenmenos: -* Las lipoprotenas de baja densidad ingresan al endotelio (LDL y LPa ) y se oxidan, -* los productos oxidados dan lugar a travs de una transcripcin gentica a la sntesis en la clula endotelial de molculas que adhieren monocitos (MCP1, MCSF), lo que hace que los monocitos ahora expongan sus receptores especiales que atraen a los productos oxidados, -* ingresando al monocito, que ahora por definicin se llaman macrfagos , y ahora como el macrfago tiene dentro stos productos oxidados se denomina " clula espumosa " o foam cell. -* el cual tiende a liberar colesterol a la sangre , gracias al HDL, pero si existe un exceso de grasa en la entrada, que supera al de salida en el vaso, -* entonces los macrfagos se rompen y stos productos oxidados con los radicales libres se liberan dentro de la arteria y producen una toxicidad desde dentro que hace que la clula endotelial muera. Y entonces se produce una exposicin directa de la clula muscular lisa a las plaquetas, al trombox ano, y a la serotonina, generando v asoconstriccin. Y el endotelio daado, los monocitos en actividad, las plaquetas adhirindose a una injuria tipo II, cuando el endotelio se ha marchado . Todas estas clulas liberan factores de crecimiento que producen ste inicio de la placa ATC que es una hiperplasia de la ntima que ha sido precedida por una acumulacin de grasa.

Los niveles sanguneos de colesterol elevados, estn relacionados con un riesgo mayor de aterosclerosis y por lo tanto una mayor incidencia de enfermedad coronaria y cerebrovascular, responsables de la mitad de las muertes en los pases desarrollados. El riesgo de enfermedad coronaria crece progresivamente con los niveles de colesterol, particularmente cuando las cifras plasmticas superan los 200 mg/dl. Hay evidencias sustanciales de que , al descender los niveles de colesterol, se puede reducir la incidencia de enfermedad coronaria. Debemos recordar el rol del colesterol en la enfermedad aterosclertica vascular, se dice que la misma es una reaccin de la arteria a tres tipos de dao: -dao tipo I : solamente afecta al endotelio. Morfolgicamente es normal, pero funcionalmente no lo es. -Dao tipo II : el endotelio desaparece, el dao es mas profundo y atrae plaquetas que se adhieren al endotelio. -Injuria tipo III : se refiere a rotura de una placa aterosclertica dando lugar a los sndromes coronarios agudos (angina inestable, infarto agudo de miocardio, muerte sbita). Lo que es importante en el estado I, es saber cmo comienza la placa aterosclertica (ATC). La misma comienza por un m ecanismo llamado shear stress, en realidad es oscilacin de velocidades, en lugares geomtricos del rbol arterial donde los v asos se separan o existe una gran angulacin, es decir en un lugar la velocidad va muy rpido y al lado la velocidad va muy lenta, y esa turbulencia genera un stress en el endotelio que se caracteriza por una distorsin de la clula endotelial, disminuyendo su vida media, aumentando la permeabilidad de las molculas de la sangre, y disminuyendo la capaci-

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Por otra parte no debe olvidarse que el colesterol, es necesario para mantener la fluidez de las membranas de todas las clulas, que sin el se volveran rgidas, siendo adems precursor de la produccin de hormonas esteroides y cidos biliares. FISIOPATOLOGIA El colesterol proviene de 2 fuentes, una tercera parte de los alimentos ingeridos y el resto es sintetizado fundamentalmente en hgado y una pequea cantidad en intestino. La sntesis heptica de colesterol comienza con la acetil coenzima A de la cual obtiene todos sus tomos de carbono, luego de una cascada de reacciones se produce la 3 hidroxi-3 metil glutaril-coenzima A (HMG-CoA), que por accin de la enzima reductasa de HMG-CoA produce mevalonato que finalmente va a producir colesterol (figura 1) Acetil CoA + Acetil CoA Hidroximetil glutaril CoA (HMG CoA) Mevalonato Escualeno Colesterol FIG 1 Los lpidos plasmticos son insolubles en medio acuoso sanguneo. Para ser vehiculizados, son incorporados a estructuras macromoleculares complejas, llamadas lipoprotenas. Estas tienen un centro o ncleo lipoflico formado por lpidos no polares (triglicridos y steres de colesterol), y una superficie o interfase hidroflica formada por lpidos polares (fosfolpidos y colesterol libre) y protenas llamadas apoprotenas. El tamao de las lipoprotenas es variable y su funcin es transportar grasa de ingesta y/o sntesis endgena hacia los lugares de depsito y/o de catabolismo. Las apoprotenas no solo contribuyen a la solubilizacin de las grasas para su vehiculizacin, sino que cumplen funciones especficas: 1)Actan como cofactores de enzimas -Apo II: de lipoproten lipasa -Apo A1: de lecitin colesterol acil transferasa. Componente de la LP(a) -Apo H: como modulador de LPL

-Apo A II: de la triglicrido lipasa heptica 2)Actan como " ligandos" de las lipoprotenas a los receptores -Apo B 100 fija LDL al receptor -Apo E : fija remanentes de quilomicron a su receptor heptico y fija partculas con Apo E a receptores para LDL o receptores B-E -Apo AI: fija lipoprotenas de alta densidad (HDL ) a receptores AI 3)Constituyen componentes estructurales de las partculas lipoproteicas -Apo B 48 : para la formacin de quilomicrones -Apo B 100: para la formacin de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) -Apo AI: para la formacin HDL 4)Actan como intercambiadores de componentes de las lipoprotenas -Apo D: transportara compuestos lipdicos de una lipoprotena a otra. Las apoprotenas se distribuyen de la siguiente manera: -Apo A: Se encuentra principalmente en la HDL y quilomicrones. -Apo B 100: es el componente ms importante de las LDL y se encuentra tambin en las VLDL. -Apo B 48: es un componente de los quilomicrones. -Apo C: se distribuyen en quilomicrones, VLDL y HDL. -Apo E: se encuentran en VLDL, IDL, partculas residuales de quilomicrones y ciertas HDL. Por ultrafiltracin se puede separar 5 grupos o clases de lipoprotenas: Los Quilomicrones, VLDL, IDL, LDL, y HDL con diferentes tamaos, densidad y composicin de lpidos y apoprotenas, desempeando cada una un papel definido en el transporte de lpidos (Figura II). Quilomicrn: es la lipoprotena de mayor tamao (750 - 6000 A) y la mas liviana. Se origina en el epitelio del intestino delgado a partir de la grasa proveniente de la dieta. Entra a la circulacin sangunea a travs de la vas linftica. Su funcin primaria es a ctuar de vehculo de transporte de grasa exgena (triglicridos, colesterol, vitaminas liposolubles) hacia los tejidos perifricos y el hgado. Contiene apoprotenas B48, A 1, Apo E, Apo A2, y Apo A4. Su tamao vara en fu ncin de la magnitud de la ingesta grasa. En condiciones normales se halla presente slo despus de la ingestin de una comida con

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grasa y es el responsable de la turbiedad que adquiere el suero en este perodo. Su pr e-

sencia en el plasma en ayunas es anormal.

Fig. II: PRINCIPALES CARACTERSTICAS DE LAS LP HUMANAS LP Q VLDL IDL LDL HDL Electroforesis en origen pre-beta beta beta alfa
densidad

0, 95 0, 95- 1. 006 1. 006-1. 009 1. 009-1. 063 1. 063-1. 210

lpidos TR exo TR exo

Apo AIV B48 B 100 CI, E CII C y T exo B 100 E C exo PI y C B 100

origen intestinal hgado VLDL IDL

funciones transporte TR exo TR exo C endog. C endog.

El quilomicrn de por s no es aterognico, pero la acumulacin de su producto remanente, se cree, puede acompaarse de mayor riesgo. VLDL (Very density lipoprotein, lipoprotena de muy baja densidad) o pre beta lipoprotena. Es mas pequea que el quilomicrn, oscilando su tamao entre 280 y 750 A. Contiene Apo B 100 y Apo E. Se genera en el hgado. Es vehculo de transporte de triglicridos de origen endgeno hacia los tejidos perifricos. Normalmente se encuentra en el plasma en el perodo posprandial mediato hallndose slo en pequea cantidad en ayunas. El sustrato fundamental para su formacin lo constituyen los carbohidratos y el alcohol de la dieta, como as mismo una llegada importante de cidos grasos al hgado por excesiva liplisis perifrica. En cantidades elevadas enturbia el suero. Su incremento se acompaa de mayor prevalencia de aterosclerosis aunque su papel directo en la aterognesis es controvertido.

AI, AII, hgado, remocin colesterol CII, E intestino Q y tejidos extrahepticos VLDL relacionada a los niveles de estrgenos y por lo tanto a su efecto protector. LDL (Low density lipoprotein, lipoprotena de baja densidad) o beta lipoprotena . Es una partcula pequea (210-250 A) y no enturbia el suero. Contiene Apo B 100. Su formacin se realiza en c ondiciones fisiol gicas a partir de VLDL teniendo como paso previo a la IDL. Constituye el principal r eservorio de colesterol en el plasma(60-70 %). Est compuesta de un ncleo de colesterol rodeado de una lipoprotena denominada Apo B 100. Su funcin primordial es transportar el colesterol sintetizado en el hgado hacia los tejidos perifricos. Es la lipoprotena mas aterognica cuando se encuentra elevada. Las condiciones que hacen que explique su aterogenicidad son : -Su pequeo tamao y por lo tanto fcil penetracin. -Su gran carga de colesterol. -Su riqueza en Apo B, que facilita su unin con el material instersticial y clula endotelial. Actualmente se descubri una nueva lipoprotena la LP(a), con componentes similares a los de LDL (se considera que es una variante gentica de sta ltima), contiene colesterol, fosfolpidos y Apo B 100. La LP(a) se diferencia de las LDL, por la existencia de una segunda protena o apolipoprotena A (apo a). Se cree que la apo A se une en forma covalente a la Apo B 100 mediante un nico enlace disulfuro. Su valor normal en plasma es menor de 30 mg/dl. Se encontr un alto grado de homogeneidad entre la apo(a) y el plasmingeno, una serin-proteasa plasmtica que desempea un papel fundamental

IDL (Intermediate density lipoprotein, lipoproteina de densidad intermedia), proviene del metabolismo de VLDL. Est compuesta de partes iguales de colesterol y triglicridos y 20 % de fosfolpidos. Contiene Apo B100 y Apo E. La elevacin de IDL predispone a enfermedad ATC coronaria pr ematura como a enfermedad vascular perifrica. Se eleva en la mujer despus de la menopausia igualando la incidencia de stas enfermedades a las del hombre. Su tenor disminuido antes de la menopausia estara

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en el sistema fibrinoltico. Esta serinproteasa es prcticamente idntica a la apo(a). Sin embargo en el residuo de arginina donde el activador hstico del plasmingeno y otros activadores escinden el plasmingeno para producir la enzima activa plasmina, la apo(a) contiene serina, lo que la hace resistente a la escisin y activacin subsiguiente. Por tanto se considera a la LP(a) como una partcula lipoproteica con un potencial tanto trombognico como aterognico. Diversos estudios han sugerido que debido a su similitud estructural con el plasmingeno la PL(a) puede interferir con los procesos relacionados con la generacin de plasmina y la lsis del cogulo, adems puede competir para la unin del plasmingeno con su receptor de la membrana celular. Adems la LP(a) puede atravesar el endotelio e intervenir en el proc eso de ATC, como vimos anteriormente. HDL (high density lipoprotein, lipoprotena de alta densidad)o alfa lipoprotena. Se origina en el hgado, en el intestino y en el catabolismo perifrico de los quilomicrones y VLDL. Es muy pequea (menor de 250 A). Contiene 30 % de colesterol, 25 % de fosfolpidos, 45 % de protenas y pequea cantidad de triglicri dos. Desempea su papel fundamental en el transporte de colesterol, removindolo de los tejidos perifricos. Las mujeres tienen niveles mayores de HDL que los hombres. Se eleva con la administracin de estrgenos y con la actividad fsica. La concentracin de HDL presenta una relacin inversa con la cardiopata isqumica, siendo deseables niveles elevados de sta lipoprotena.

fijada a la superficie endotelial del los capilares, tejido adiposo, clula muscular y otros tejidos extrahepticos) produciendo la hidrlisis de los triglicridos ingresando los cidos grasos liberados a las clulas. A medida que los triglicridos desaparecen de las partculas, los lpidos de la superficie y las apoprotenas C y A son transferidas a las HDL. Con la prdida de apo CII (cofactor de la lipoproten lipasa ) se reduce la afinidad de la partcula en cuestin para la lipoproten lipasa, sin que pueda competir con efectividad frente a otras part culas. Los quilomicrones remanentes son fijados por receptores, que reconocen la Apo E, que junto con la Apo B 48 constituyen la dotacin apoproteica de stas partculas, en la membrana del hepatocito, ingresando a la clula donde libera el colesterol. El colesterol y los triglicridos sintetizados en el hgado son liberados en forma de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL) La Apo necesaria para la secrecin de las VLDL nacientes es la Apo B 100 en lugar de la Apo B 48. Las VLDL que, adems de Apo B 100, contienen Apo C y Apo E que intercambia con las HDL, sufren la accin lipoltica de la lipoproten lipasa y los cidos grasos liberados se incorporan a los tejidos perifricos. La disminucin del tamao de las partculas que suponen la hidrlisis de triglicridos se acompaa de prdida de constituyentes de la capa perifrica (fosfolpidos y Apo C que son transferidas a las HDL). As se forman las lipoproteinas de densidad intermedia (IDL), las cuales ingresan al hepatocito con la participacin de la lipasa heptica al perder la casi totalidad de los triglicridos y apoprotenas, excepto la Apo B 100 se transforman en lipoprotenas de baja densidad(LDL), que contienen el mayor porcentaje de colesterol plasmtico. Esta lipoprotena se une a receptores especficos del hepatocito y otros tejidos para ser degradados. Golstein y Brown, ganadores del premio Nbel , demostraron que estos receptores de LDL son vitales para la incorporacin de colesterol a las clulas. Cuando las clulas necesitan colesterol para sus necesidades especficas (sntesis de membranas, hormonas , cidos biliares, ) producen receptores de LDL que fijan a esas lipoprotenas y de sta manera obtienen el colesterol que necesitan. Cuando ya no necesitan colesterol, disminuye la sntesis de receptores y por ende la incorporacin de colesterol.

Como sealamos el colesterol y los triglicridos del plasma son transportados en lipoprotenas. Estas sustancias pueden provenir de la dieta o de la sntesis endgena. El colesterol y los triglicridos de la dieta son incorporados en el intestino en forma de quilomicrones (quilomicrn naciente, el cual es rodeado de apoprotena B 48 y otras Apo A en el retculo endoplsmico de la clula, las partculas as formadas se concentran en las vesculas del aparato de golgi y de all son secretadas a la circulacin linftica) y de sta manera son transportados en la sangre, y en su recorrido los quilomicrones adquieren apoprotenas adicionales (Apo E y diversas Apo C) procedentes de las HDL y pierden Apo A (I y IV). Los quilom icrones modificados as interactan con lipoproten lipasa (enzima

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NIVELES DESEABLES DE COLESTEROL Golstein y Brown definen como nivel apropiado al nivel de colesterol LDL plasmtico que permite el ptimo funcionamiento de los r eceptores LDL y permite a las clulas disponer de suficiente colesterol para mantener el crecimiento e integridad celular. En diferentes clulas humanas estudiadas in vitro se ha visto que , a nivel celular, basta con 2, 5 mg/dl de colesterol LDL y, teniendo en cuenta el gradiente de concentracin entre el plasma y el lquido instersticial corresponde a unos 25 mg/dl de colesterol LDL circundante. En las poblaciones con un estilo de vida occidental, el colesterol total y el colesterol LDL se elevan luego del primer ao de vida, y en el adulto normal llega a superar 5 veces el nivel apropiado, de modo que las primeras alteraciones se producen ya en la infancia y en la adolescencia. En la siguiente tabla pueden verse los valores deseables de colesterol Colesterol deseable total limtrofe elevado Colesterol deseable de LDL limtrofe de alto riesgo de HDL deseable Menos de 200 mg/dl 200-239 mg/dl > o igual 240 mg/dl Menos de 130 mg/dl de 130-159 mg/dl Mayor de 160 mg/dl

* Colestiramina * Colestipol 2-Inhibidores de la reductasa de HMG Coa : * Lovastatin(Mevlor, Sivlor) * Sinvastatina(Socor) * Provastatina(Pravacol) * Mevastatina 3-Fibratos *Gemfibrozil(Hipolixan, Lopid, Gemfibrozil RO, Gedum 300) * Clofibrato (Atromids, Elpi 500) * Bezafibrato (Bezalip) * Fenofibrato (Procetoken) 4-Acido nicotnico 5-Probucol 6-Acidos eicosapentaenoico y decosahex anoico (Regulip) 7-Sustancias antioxidantes: vitamina E y C Veremos a continuacin los prototipos de cada grupo y las diferencias , si existen, entre las distintas drogas. 1-Resinas de intercambio inico * Colestiramina, Colestipol Qumica: Estas drogas son cidos dbiles, insolubles en agua, y resistentes a la accin de las enzimas gastrointestinales, no absorbiendose cuando se administra por va oral Mecanismo de accin : Forman complejos insolubles con los cidos biliares interrum piendo la circulacin enteroheptica de los mismos. La excrecin de los cidos biliares aumenta entre 3 a 15 veces. Esta prdida ocasiona un incremento en la sntesis heptica con el consiguiente aumento del catabolismo del colesterol. Adems dado que los cidos biliares son necesarios para la absorcin intestinal de colesterol hay cierta prdida fecal adicional de esterol neutro. La prdida neta de cidos biliares y esterol neutro desde el hgado lleva a 2 (dos) cambios compensadores en el metabolismo heptico: un aumento del nmero de receptores LDL en la superficie celular y un aumento de la actividad de 3 hidroxi-3 metoxi glutaril Coa reductasa, la enzima que controla la sntesis de colesterol. Ambos mec anismos restablecen la hemostasis en el hga-

Mayor de 40 mg/dl Menor de 200 mg/dl

Triglicridos deseable

Colesterol total/HDL=4. 5 (ndice de Castelli), menor o igual

Los valores observados se consideran normales para individuos sin patologa vascular definida, ya que en aquellos individuos que han padecido un evento vascular (coronario o cerebral), aunque las cifras de colesterol estn por debajo de stos valores se consideran elevados para ste individuo y merece tratamiento agresivo a fin de modificar dichos valores.

DROGAS UTILIZADAS PARA EL TRATAMIENTO DE LAS DISLIPIDEMIAS 1-Resinas de intercambio inico

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do, proporcionando mayor cantidad de colesterol para la conversin en cidos biliares. El mayor nmero de receptores hepticos de LDL lleva a una mayor captacin de LDL desde el plasma, dando como resultado una menor concentracin plasmtica de LDL c olesterol. La efectividad de la resina depende de la capacidad de las clulas hepticas de aumentar el nmero de receptores de LDL Efectos colaterales: El ms comn es la constipacin, pudiendo generar bolo fecal y agravar la presencia de hemorroides. Otros efectos gastrointesti nales adversos incluyen dolor abdominal, flatulencia, nuseas, vmitos, diarrea. En altas dosis puede ocasionar esteatorrea lo que interfiere con la absorcin de vitam inas liposolubles as como de vitamina K, pudiendo por sta razn existir mayor tendencia al sangrado as como mayor tendencia a la osteoporosis debido a un impedimento en la absorcin de vitamina D. Adems puede ocasionar rash en piel y prurito en la lengua y regin perianal. Dosis y va de administracin : Estas drogas son administradas por va oral, y como vimos no son absorbidas sino que se unen a los cidos biliares y se excretan por materia fecal. La dosis de colestiramina es de 4-24 mg por da, mientras que el colestipol es de 5-30 mg por da, repartidas en 4 tomas diarias, con las comidas y antes de acostarse. Las mismas deben ser disueltas en agua o jugo de frutas antes de la ingesta. Usos teraputicos: -Enfermedad cardaca isqumica: Trabajos de gran escala como el Lipid R esearch Clinic Coronary Primary Prevention Trial demostr un descenso en el riesgo de sta enfermedad en un 19 % , sin embargo en nuestro pas no se comercializa. -Colitis asociada a antibiticos: La colestiramina se liga a la toxina del clostridium diffcile y ha sido sugerida como una alternativa a la vancomicina para el tratamiento de sta entidad. -Hiperlipemia familiar: Ha sido demostrada efectiva en el tratamiento de la hiperlipemia familiar heteroz igota ,

gracias al aumento de los r eceptores LDL en el hepatocito. -Desrdenes biliares: Ha sido reportada con efecto benfico en el tratamiento de la hiperbilirubinemia no hemoltica no obstructiva congnita. Interacciones con otras drogas: Las resinas pueden unirse a otros compuestos en el intestino disminuyendo su absorcin, tales como cumarnicos, tetraciclinas, fenilbutazona, tiroxina, tiazidas, digoxina, etc. 2-inhibidores de la reductasa de HMG Coa : Lovastatin: Qumica Estas drogas tienen en su estructura un anillo hexahidronaftaleno con 2 apndices: un ster metilbutirato y un cido hidroxi que puede formar un anillo lactona. As el lovastatn y sinvastatn tienen un grupo metilo en posicin 6, mientras que el pravastatn tiene un grupo hidroxilo en esa posicin. Esto hace que las 2 primeras drogas sean lipoflicas y el ciclo lactona es abierto en el hgado por hidrlisis qumica o enzimtica dando origen a un betahidroxicido que es la forma activa de la droga, mientras que pravastatn es hidroflico o sea soluble en agua y la droga administrada es la forma activa de la misma y no necesita su modificacin. Mecanismo de accin: Es un potente inhibidor competitivo de la enzima HMG CoA reductasa (hidroxi metil glutaril coenzima A reductasa), la enzima que controla la biosntesis de colesterol en el hgado, lo cual a su vez desencadena un aumento compensador de la sntesis de receptores hepticos de LDL y as disminuye la concentracin plasmtica de LDL. El lovastatn disminuye el LDL en un 35-42 %, sin afectar los niveles de VLDL ni HDL. Farmacocintica La absorcin es irregular y es mayor cuando se administra con las comidas. Sufre en hgado un intenso metabolismo de primer pasaje, siendo este el principal sitio de accin. Se dice que la biodisponibilidad de la droga es de un 5 % de la dosis administrada. El 80 % es excretada por bilis y el 10 % por orina. El lovastatn se une fuertemente a las

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protenas plasmticas, atraviesa la barrera hematoenceflica y placentaria . La dosis de carga administrada es de 20 a 80 mg/da, una vez alcanzados los valores deseados de colesterol se puede continuar con dosis de mantenimiento de 5 -10 mg/d. Es aconsejable administrarlo a la tarde o noche, y con las comidas, quizs porque el colesterol es sintetizado principalmente a la noche. El pico plasmtico ocurre de 2 a 4 horas de administrada . El efecto comienza a verse luego de 2 semanas, con un mximo a las 4 o 6 semanas, desapareciendo el efecto recin al cabo de 4-6 semanas de suspendida la administracin de la droga. Efectos Colaterales: Los efectos ms comunes (2%) se observaron en el tracto gastrointestinal (diarrea, dolor abdominal, estreimiento, flatulencia). Puede haber aumento de las transaminasas hepticas, las cuales vuelven a la normalidad una vez interrumpido el tratamiento. En un 0,5 % se ha descripto miositis, as ociado a un aumento de la creatinin fosfo quinasa (CPK), observado fundamentalmente en pacientes que concomitantemente reciben drogas inmunodepresoras, gemfibrozil, cido nicotnico, y eritromicina. Raramente fue observada rabdomiolsis pacientes con transplante cardaco. Puede haber tendencia a sangrados en pacientes que concomitantemente reciben anticoagulantes orales por su tendencia a s er desplazados de su unin a las protenas. No deben ser administradas durante el embarazo por su tendencia a producir malfo rmaciones(anormalidades vertebrales, fstula esfago traqueal, y displasia radial). Se ha descripto cambios en la agudeza visual y opacidad del cristalino. Sin embargo algunos ensayos dudan de que ste efecto colateral sea producido por sta droga. Usos teraputicos: -Enfermedad coronaria: Existen trabajos p ublicados que demuestran regresin de las placas ATC en enfermos tratados con lovastatin. -Hipercolesterolemia familiar heterocigota:

Disminuyen notablemente los valores de colesterol cuando se utiliza sta droga ms dieta. -Diabetes mellitus. Esta entidad es frecuente que curse con cifras de colesterol elevado, se ha visto que la reduccin de los valores de glucemia as ociados a el uso de lovastatn mejora las cifras de colesterol. -Sndrome nefrtico: Este sndrome es frecuente que curse con cifras elevadas de colesterol y triglicridos. El uso de lovastatn demostr descenso en los valores de VLDL y LDL. Interacciones: Eritromicina, gemfibrozil, agentes inmunosupresores potencian el efecto colateral observado a nivel de msculos. Desplaza a los anticoagulantes de su unin a las protenas plasmticas.

3-Fibratos: Gemfibrozil: Esta droga reduce fundamentalmente los triglicridos (45 - 50 %). El colesterol desciende en un 10-15 %, y aumenta el HDL en un 20-26%. Mecanismo de accin: No es del todo conocido. Posiblemente acten inhibiendo la secrecin heptica de VLDL . Adems inhibe la liplisis de triglicridos almacenados en el tejido adiposo y disminuye la captacin de cidos grasos por el hgado. Ambas acciones llevan a un menor aporte de cidos grasos al hgado, con disminucin en la sntesis y secrecin de VLDL, y por lo tanto menor cantidad de LDL colesterol en plasma y menor incidencia de eventos aterognicos. Farmacocintica: Es absorbido bastante bien en el tracto gastrointestinal. El pico mximo se obtiene en 1 a 2 horas. La vida media es de 1,5 horas. El 98 % se une a protenas plasmticas. El 70 % es excretado por rin en forma de metabolitos conjugados y el resto por las heces La dosis recomendada es de 600 a 1200 mg/d. Efectos adversos:

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Puede observarse molestias gastrointestinales leves (nuseas, dolor abdominal). Ha sido relatado disminucin de la libido. Puede existir exacerbacin de la psoriasis en pacientes tratados con stas drogas. Mareos y visin borrosa tambin han sido descriptos. Existe una predispos icin a la aparicin de clculos biliares. Puede ocurrir aumento de las transaminasas hepticas.

4-Acido nicotnico: Es un compuesto derivado de la pteridina. Grandes dosis reducen la concentracin de triglicridos por disminucin de VLDL (el descenso se aprecia en 1 a 4 das de administrado, El LDL disminuye mas lentamente en 5 a 7 das de iniciado el tratamiento. Mecanismo de accin: No es del todo conocido. Se cee que inhibe la liplisis en tejidos perifricos, produce menor esterificacin de triglicridos en el hgado y mayor actividad de lipoproten lipasa. Efectos adversos: Ocasiona vasodilatacin perifrica, con rash cutneo y eritema. Disturbios gastrointestinales como dolor epigstrico, nuseas y diarrea. Raramente ocurre urticaria, angioedema, y brocoespasmo. Puede ocasionar elevacin de las enzimas hepticas Farmacocintica: Es absorbido bastante bien por el tracto gastrointestinal, el pico mximo ocurre a las 2 horas y la vida media es de 2 horas. La dosis recomendada es de 3-6 g/d. 5-Probucol Qumica: Consiste en 2 molculas de hidroxitolueno butilado. Es altamente hidrfobo. Mecanismo de accin : probablemente podra reducir la sntesis de LDL o estimular su catabolismo. Efectos adversos : En un 10 % de pacientes ocurren efectos gastrointestinales (flatulencia, dolor abdominal, vmitos). Pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad . Pueden existir arritmias cardacas graves como ser torsin de punta secundarias a QT prolongado, en el ECG. Farmacocintica: La absorcin en el tracto gastrointestinal es variable e irregular, la mayor parte se excreta por las heces. Se acumula lentamente en el tejido adiposo y puede persistir en grasa por 6 meses o ms de suspendida la a dministra-

Usos teraputicos: -Enfermedad coronaria: el estudio de Helsinky demostr una reduccin del 34 % de eventos cardacos fatales y no fatales. Hipertrigliceridemias: Es til en las dislipidemias asociadas a hipertrigliceridemia, ya que la reduccin de los mismos es muy manifiesta. Interacciones : Potencia el efecto de los anticoagulantes orales por desplazamiento de su unin a las protenas Miopatas se han observado cuando son utilizadas conjuntamente con gemfibrozil y lova statn. Clofibrato Mencionaremos las diferencias con el gemfibrizil. As se han descripto miopatas particularmente en pacientes con hipoalbuminemia. Menos frecuentemente se vio aumento de peso, mareos, cefalea, fatiga , rash cutneo, prurito, alopeca, impotencia , anemia y leucopenia. Se ha reportado raramente insuficiencia renal y neumonitis eosinoflica. Bezafibrato Puede observarse un descens o en los niveles de glucemia de un 4-10 % en pacientes diabticos. Es una droga que est contraindicada en el fallo renal dado que en stos pacientes la vida media se prolonga de 2 horas hasta 20 horas pudiendo acelerar el deterioro de la funcin renal.

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cin. la dosis recomendada es de 500 a 1000 mg/d. Indicaciones: Dislipidemias familiares homo y heterocigotas. 6-Acido eicosapentanoico y docosahexanoico: Se obtienen de aceites de pescados que habitan en aguas fra. Mecanismo de accin : Inhiben la sntesis de VLDL, produciendo un descenso de los niveles de triglicridos. Adems compiten con el cido araquidnico, incluso con la ciclooxigenasa y lipooxigenasa, presentando un efecto antitrombtico atribuido al descenso de tromboxano A2 y aumento de prostaglandina I2 generando por lo tanto vas odilatacin y antiagragacin plaquetaria. Efectos colaterales : Grandes dosis pueden ocasionar nuseas y eructos. fiebre mialgias y linfadenopatas han sido descriptas. Algunos pacientes han presentado epistaxis con el uso de stas drogas. Parecera una droga til para el tratamiento de las hipertrigliceridemias sin embargo no hay datos suficientes en la literatura que avalen . 7-Sustancias antioxidantes: vitamina E y C: Estas sustancia bloquean la oxidacin de las LDL una vez ingresadas al endotelio vascular. No existen an trabajos que autoricen su uso en sta entidad. Existen 2 trabajos prospectivos (del Instituto Nacional de salud y un estudio europeo) destinados a evaluar el impacto de stas drogas en la progresin de la enfermedad ATC vascular. DISPIPOPROTEINEMIAS: Constituyen un conjunto de afecciones caracterizadas por tener alteraciones en el metabolismo lipdico. Pueden ser primarias o secundarias a otra enfermedad o dieta no adecuada, sta ltima es la ms frecuente. Revisten importancia las consecuencias nocivas que pueden ocurrir cuando existen stos trastornos :la enferm e-

dad aterosclertica prematura y las pancreatitis recurrente. Es sabido que la aterosclerosis es ms acentuada en presencia de niveles altos de colesterol, adems la evolucin de la enfermedad es ms rpida. Todos los estudios epidemiolgicos han d emostrado una relacin positiva entre los niveles de colesterol y cardiopata coronaria, habindose demostrado que el riesgo aumenta con concentraciones crecientes de colesterol. As con concentraciones mayores de 260 mg/dl, el mismo es 5 a 10 veces superior que con valores por debajo de 200 mg/dl. Uno de los estudios ms importantes es el Framingham (primer estudio de inve stigacin de los principales factores de riesgo). Se vio que 1 de cada 15 hombres y 1 de cada 16 mujeres presentaban infarto de miocardio antes de los 60 aos, y que ello estaba directamente relacionado con la colesterolemia. As por cada 1% de elevacin del colesterol por enc ima de 200 mg/dl hubo un 10 % de aumento de cardiopata coronaria en hombres entre 20 y 40 aos. Si se comparan individuos de ambos sexos y de todas las edades, por cada 1 % de ascenso de colesterol hubo un 2 % de incremento de cardiopata (angina, infarto, muerte sbita, miocardiopata isqumica). En animales sometidos a dieta rica en colesterol se ha visto que desarrollan aterosclerosis que retrograda luego de 6 meses de sometido a dieta apropiada y descenso en los niveles sanguneos de colesterol. Sabemos que el HDL es un factor protector, cuando los niveles de HDL son bajos, an con cifras de colesterol total relativamente bajas, el riesgo para cardiopata isqumica es elevado, ocurriendo lo contrario cuando el HDL es alto. De all la importancia de descender los niveles de colesterol, ya que pruebas clnicas demuestran que por cada reduccin del 1 % del nivel de colesterol srico arroja una reduccin del 2 % en la frecuencia de enfe rmedad coronaria. TRATAMIENTO Antes de iniciar el mismo se debe considerar y descartar las siguientes entidades: -Presencia de alguna afeccin (Diabetes, sndrome nefrtico).

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-Ingesta de drogas que alteren los niveles lipdicos (tiazdicos, estrgenos, anticonceptivos hormonales, etc) -La cantidad de colesterol y grasa saturada consumida. Por ltimo se debe disponer de por lo menos 2 estudios lipdicos mnimos (colesterol, HDL, LDL, y triglicridos) antes de comenzar el tratamiento . Para iniciar el mismo y evaluar su posterior eficacia, debe enfocarse el tratamiento en : A) DIETOTERAPIA B) FARMACOTERAPIA A) Dietoterapia Como regla que reconoce pocas excepciones (hipercolesterolemia familiar, y pacientes que han tenido un evento vascular-coronario o cerebral-) NO se debe comenzar el tratamiento farmacolgico sin haber intentado la normalizacin de las diferentes fracciones lipdicas a travs de la dietoterapia por un perodo no menor de 4 meses, resultando de la evaluacin posterior, la neces idad o no de la indicacin farmacolgica. La dieta es el pilar fundamental del tratamiento del colesterol, si no se hace dieta no tiene sentido la farmacoterapia. Muchos individuos han modificado sus dietas y han obtenido reducciones sustanciales en los niveles de colesterol. Como en la mayor parte de la poblacin el problema del colesterol elevado radica en un exceso de alimentacin, la modificacin de la dieta es el enfoque mas racional para ste problema. Tres tipos de hbito alimentario contribuyen en forma significativa a mantener el colesterol elevado: 1- Muchos individuos consumen 15 a 20% de sus caloras como cidos grasos saturados. 2-Existe una alta ingesta de colesterol(350450mg/dl) 3-Hay un excesivo consumo de caloras que excede el requerimiento calrico y comnmente causa obesidad. La modificacin en la dieta no debe ser transitorio sino permanente y debe ser tal que el total de caloras ingeridas debe mantener el peso deseado y ser balanceado desde el punto de vista nutricional, distribuyndose de la siguiente manera: -Carbohidratos:

50 a 60 % del valor calrico, de polisacridos.

con predominio

-Protenas: 10 a 20 % del valor calrico -Grasas: 30 del valor calrico, distribuidas as: 10 % cidos grasos saturados, 10 % cidos grasos monoinsaturados, 10 % cidos grasos poliinsaturados. -Colesterol: 100 mg / 1000 caloras, 300 mg/d -Alcohol: en caso de consumirlo, ml de etanol/d

sin exceder 250 a

no debe exceder 5-

Caloras totales: La obesidad no solo est asociada con un nivel alto de colesterol LDL, sino que es un factor de riesgo independiente de enfermedad coronaria. Una recomendacin importante es disminuir el aporte calrico para reducir el peso de los pacientes obesos. Al disminuir el peso se puede contribuir a reducir el LDL colesterol y aumentar el HDL. La reduccin de peso se ver facilitada con ejercicios programados. Grasas totales: No deben exceder el 30 % de las caloras totales. -cidos grasos saturados: deben ser reduc idos a menos del 10 % de las caloras totales. Son ricos en cidos grasos saturados, las grasas animales, ( manteca, quesos, leche entera, crema, a de leche, helados, carne vacuna , cerdo). Tres aceites son ricos en cidos grasos saturados :de palma, maz, coco. -Cuando se reducen los cidos grasos sat urados pueden ser reemplazados por cidos grasos poliinsaturados, sin sobrepasar el 10 % de las caloras totales. Existen 2 tipos de cidos grasos poliinsaturados : omega 3 y omega 6. El cido omega 6 mayor es el cido linoleico. Varios aceites vegetales son ricos en cido linoleico: aceite de soja, maz, poroto, girasol. Pero son ricos en caloras totales como todas las grasas y aceites, pudiendo generar sobrepeso. La mayor parte de los cidos omega 3 son los aceites de pescado. Los mismos tienen la propiedad de disminuir el tenor de triglicridos cuando se ingieren en altas dosis.

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-El 10 % de caloras totales debe ser provisto por cidos grasos monoinsaturados, especialmente cido oleico. Es el mayor cido graso encontrado en el aceite de oliva, as como en otros vegetales. -Coles terol. De la dieta no es necesario para el normal funcionamiento del organismo. El exceso de colesterol contribuye a los niveles elevados de colesterol LDL. Las fuentes ms ricas son : la yema de huevo, vsceras animales(hgado, cerebro, mollejas)Algunos mariscos son ricos en colesterol(camarones). La carne animal contiene colesterol (vacunos, ovinos, porcinos, , pollo), tanto en los msculos como en la grasa. Por lo que la carne a utilizar debe ser magra y pollo sin piel. La manteca debe ser reemplazada por margarina, dado su alto tenor de colesterol. -Protenas: Deben contribuir con el 10 % de las caloras totales. El pollo y el pescado son buenas

fuentes de protenas (desprovisto de grasa), as como la parte no grasa de la leche por lo que los productos lcteos utilizados deben ser descremados. La clara de huevo contiene protenas, la yema es rica en colesterol. Las nueces contienen protenas y cidos grasos no saturados. -Hidratos de carbono: Aportan el 50 a 60 % de caloras totales . Cuando se reduce la grasa de la dieta puede ser reemplazada por carbohidratos. Los carbohidratos de la dieta son azcares sim ples (mono y disacridos) Los hidratos de carbono estn presentes en frutas, vegetales, y legumbres (arvejas , porotos), y adems contienen vitaminas (A, C, B, ) y varios minerales necesarios en la dieta, as como en panes, cereales, arroz, por lo que deben ser incorporados en la dieta.

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SECCIN III: CAPITULO 21: -FARMACOLOGA DE LOS BETA BLOQUEANTES

L. A. Malgor EL RECEPTOR BETA Es un receptor que forma parte de una numerosa familia de receptores de membrana para hormonas, neurotransmisores, autacoides y drogas. Como otros receptores de membrana, los beta adrenrgicos, se encuentran ligados a protenas reguladoras fijadoras de GTP llamadas genricamente protenas G. Los receptores beta son de naturaleza proteica (glucoprotenas integrales de la membrana celular), su secuencia de aminocidos, ha sido determinada, han sido aislados, purificados y sus genes, clonados. Los conocimientos modernos de los receptores adrenrgicos se basan, an hoy, en los trabajos originales de Ahlquist, quien en 1948 demostr la existencia de dos clases de receptores adrenrgicos, a los que denomin y , en base a la p otencia de agentes agonistas. En orden de potencia los receptores , son activados con mayor sensibilidad por la Noradrenalina (NA), luego por la Adrenalina (AD), y finalmente por el Isoproterenol (ISO). Los receptores , por el contrario, son primariamente activados por el Isoproterenol, luego por Adrenalina, y finalmente con menos sensibilidad por la Noradrenal ina. : NA > AD > ISO : ISO> AD > NA Los receptores , fueron clasificados en 1 y 2, pre y post sinpticos. Los 1, son post sinpticos, se acoplan a la fosfolipasa C, y ejercen sus efectos liberando Ca++ intracelular principalmente, mediante la accin de los segundos mensajeros, IP3 (inositol trifosfato) y DAG (diacilglicerol). Los receptores 2 post sinpticos, desencadenan un mecanismo de accin similar. Los receptores 2 presinpticos, de autoregulacin negativa, provocan una inhibicin de la adenilciclasa, y disminuyen los niveles de AMPc, cuando se activan, inhibiendo la liberacin del neurotransmisor. Los receptores , fueron a su vez subdivididos en 1 (cardioselectivos ), y 2 (msculo liso) y ltimamente tambin en 3, relacionados con el metabolismo lpido intracelular. EL RECEPTOR BETA 1 . Cardioselectivo Estos receptores se encuentran localizados principalmente en el corazn. Son postsinpticos. Su activacin por ISO o AD principalmente, produce un estmulo especfico de las propiedades fundamentales del cor azn. a) Aumento de la fuerza de contraccin (efecto inotrpico positivo). b) Aumento de la frecuencia cardaca (efecto cronotrpico pos itivo). c) Aumento de la velocidad de conduccin (efecto dromotrpico positivo), en aurculas y ventrculos. Los receptores 1 fueron tambin identificados en el aparato yuxtaglomerular y su activacin all produce un aumento de la secrecin de renina. Estructura qumica: El receptor , es un monmero proteico de 447 aminocidos y un PM de 65. 000 daltons. En algunas especies, esta molcula da origen a un com-

Esta postulacin fue luego corroborada, mediante el estudio de los efectos de antagonistas adrenrgicos, que desencadenan un bloqueo especfico de ambos tipos de receptores. La utilizacin de los antagonistas adrenrgicos, sugiri tambin la existencia de subtipos de receptores y , y la existencia de los receptores presinpticos, de autoregulacin.

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ponente activo de menor PM (43. 000 d). Se ha demostrado la presencia de puentes de disulfuro, esenciales para el mantenimiento

de la capacidad de enlace qumico con los agonistas.

Especificidad y potencia de agonistas adrenrgicos

Agonistas Noradrenalina Adrenalina Isoproterenol Fenilfedrina

1 +++ ++ ++

2 +++ ++ +++ +++ -

1 ++ +++ +++ +++ +++

2 + +++ +++ +++ +

Metilnoradrenalina -/+ Clonidina Salbutamol Dobutamina -

Especificidad de antagonistas adrenrgicos

Antagonista Prazosin Fentolamina

1 +++ +++ +

2 -

2 +++ + ++

+++ +++ ++ +++ +

+++ +++ +++ ++

Fenoxibenzamina +++ Dihidroergotamina ++ Yohimbina Propranolol Atenolol Metoprolol Labetalol + +++

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El aumento del automatismo ocurre en el ndulo sinoauricular (marcapaso), en el ndulo A - V, haz de His y fibras de Purkinje, que por sobreestimulacin puede originar extrasstoles por aparicin de marcapasos ectpicos. El aumento de la frecuencia cardaca y de la fuerza de contraccin, provoca un aumento del consumo de oxgeno y del trabajo cardaco (aumento del volumen sistlico y volumen minuto). Los receptores 1 son estimulados por NA y AD en forma equipotente. Tambin por la dobutamina y dopamina. El ISO, es un agonista total de los receptores beta. Los receptores 1 son bloqueados selectivamente por los betabloqueantes cardioselectivos : atenolol, metoprolol, y acebutolol. El propranolol es un antagonista total de los receptores .

naturaleza proteica. Posee en total 413 aminocidos y un PM de 90. 000 daltons. El receptor 2 es en general ms sensible a la AD que a la NA. En tal sentido, se estima que la AD es 10 a 50 veces ms potente que la NA en la activacin de los receptores 2. Estos receptores son activados selectivamente por agentes como el salbutamol, terbutalina, clembuterol, fenoterol, procaterol, y otros. El procaterol sera el de mayor selectividad. El ISO es un agonista beta total no selectivo. Los receptores 2 son bloqueados selectivamente por la butoxamina y el metilpropranolol, que prcticamente no afectan a los receptores beta 1 y por bloqueadores beta totales no selectivos como el propranolol.

EL RECEPTOR BETA 2 Es tambin postsinptico y sus principales localizaciones son las siguientes: Msculos lisos: Relajacin de msculos lisos en - Arteriolas ( excepto en arteriolas de piel y mucosas, y cerebra les) - Vnulas - Bronquios - Estmago e intestino (motilidad y tono) - Vescula y conductos biliares - Vejiga (detrusor) - tero - Cpsula esplnica Glndulas bronquiales: menor secrecin Msculo esqueltico: - Aumento glucgenolisis y gluconeognesis - Aumento captacin de K+ - Aumento contractilidad Hgado: - Aumento glucgenolisis y gluconeognesis. Clulas beta islotes de Langhergans: - Mayor secrecin insulina. EL RECEPTOR BETA 3 Ha sido identificado plenamente y aislado y purificado recientemente. Los receptores 3 son considerados atpicos porque no son bloqueados, o lo son muy escasamente, por el propranolol y otros bloqueadores beta clsicos. Son 3 a 10 veces ms sensibles a NA que a la AD. El ISO tambin los activa, como a los otros receptores beta. Los receptores 3 poseen 402 aminocidos. Estn localizados en tejido adiposo, en los adipocitos. Su activacin estimula a lipasas especfi cas como la triglicridolipasa, para inducir liplisis y elevacin de la lipemia. Los tres subtipos de receptores , han sido purificados, su secuencia de aminocidos determinada, y sus genes clonados a partir de material humano.

EL RECEPTOR BETA PRESINPTICO. AUTOREGULACIN DE LA LIBERACIN DE CATECOLAMINAS El receptor presinptico forma parte, juntamente con los receptores 2 presinpticos, de un delicado mecanismo de autoregulacin de la liberacin de catecolaminas en la terminal adrenrgica. Los receptores presinpticos, estn localizados en la membrana axonal presinptica. Son autore-

Estructura qumica: El receptor 2, es un dmero compuesto por subunidades de

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ceptores sensibles a las concentraciones de aminas en el espacio sinptico y modulan, a travs de induccin de mec anismos intracelulares, la mayor o menor descarga de neurotransmisores por el estmulo nervioso. Los receptores beta presinpticos fueron identificados como pertenecientes al tipo 2. El mecanismo de autoregulacin de la liberacin de NA y catecolaminas en la terminal adrenrgica ocurre de la siguiente manera: Al aumentar significativamente la concentracin de NA o AD en el espacio intersinptico, se activan los receptores 2 presinpticos, que producen una limitacin de la disponibilidad del Ca++, nec esario para el proceso de la exocitosis, con lo que disminuye la descarga de NA o AD. Los receptores beta 2 presinpticos, son ms sensibles a las catecolaminas , que los 2, por lo que se activan con la presencia de pocas molculas en el espacio intersinptico y estimulan la liberacin de AD o NA. Estos receptores beta 2 presinpticos tambin se activan con el ISO y agonistas selectivos beta 2 . En la membrana axonal presinptica adrenrgica, tambin existen otros receptores que contribuyen en el mismo proceso autoregulatorio de la liberacin de catecolaminas. As se demostr la existencia de r eceptores muscarnicos que en la terminal adrenrgica, que disminuyen la liberacin de NA cuando son activados. Lo mismo ocurre con receptores para PGE, para histamina, angiotensina, 5- HT, opiceos, y otros. La regulacin de la liberacin de catecolaminas, por al estmulo nervioso, a travs de la accin de receptores presinpticos, constituye sin duda un importante mecanismo que modula la actividad del SNA. Recientemente, el funcionamiento de los receptores presinpticos fue relacionado con la fisiopatologa de algunas enfermedades del ser humano. Se ha postulado en tal sentido, que en algunos casos, la AD produce una excesiva activacin de los receptores beta 2 presinpticos, que resulta a su vez en una anormal y excesiva descarga de NA y AD, lo que puede desempear un rol trascendente en le gnesis de la hipertensin esencial. As mismo, el bloqueo de los receptores beta 2 presinpticos, por los

agentes beta bloqueantes, puede contribuir a explicar el mecanismo de la accin antihipertensiva de estos agentes, ya que la inhibicin de la liberacin de NA por el bloqueo beta presinptico, puede desencadenar un efecto simpaticoltico permanente, y una accin antihipertensiva til. Algunas otras drogas, como la - metil - dopa o clonidina, agonistas 2 tambin provo can un efecto simpaticoltico, en este caso activando los receptores presinpticos, con la cons ecuente inhibicin de la descarga de NA y accin antihipertensiva. Todos estos mecanismos de autoregulacin positivos o negativos, mediados por receptores ubicados presinpticamente, representan un fenmeno general, que opera tambin en otros diferentes tipos de neuronas. Juegan un rol fisiolgico importante, posiblemente tambin un papel determinante en la fisiopatologa de algunas enfermedades y en el mecanismo de accin de diferentes frmacos. Los mecanismos que desencadenan en la terminal adrenrgica la activa cin o el bloqueo de los receptores presinpticos, no son bien conocidos, pero es muy probable que est implicado el efecto de la entrada de Ca++ al axoplasma. En tal sentido, la llegada de la onda de despolari zacin y el potencial de accin, determina en la terminacin adrenrgica, la apertura de canales de Ca++ dependientes de voltaje. El ingreso de Ca++ es crucial para el desarrollo de exocitosis y la descarga de los neurotransmisores contenidos en la vescula granular simptica. Los receptores presinpticos, parecen estar ligados a los canales de Ca++ voltaje - dependientes . La activacin de los receptores 2 presinpticos (o el bloqueo de los 2 ), inhibe la liberacin del neurotransmisor por interferencia con la entrada del Ca++, al axoplasma. El mecanismo ntimo, sera por activacin de la fosfoli pasa C, va protena G, cuando el receptor es activado. La activacin de la fosfolipasa, conduce a la formacin de DAG (diacilglicerol, segundo mensajero) , que a su vez activa a la proteinkinasa C, que ocasiona la fosforilacin de los canales de Ca++ y su bloqueo. Tambin puede ocurrir inhibicin de la liberacin de catecolaminas, por aumento de la

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permeabilidad al K+ y consecuente hiperpolarizacin, proceso desencadenado por la activacin de los receptores presinpticos. Una ltima posibilidad, es una alteracin o interferencia entre el incremento del Ca++ intracelular y el desarrollo del proceso de la exocitosis, que podra ocurrir por la activacin de los receptores presinpti cos.

5. La activacin de la protena Gs, puede tambin estimular directamente a canales de Ca++ voltaje - dependientes, provocando su apertura en msculo cardaco o esqueltico. La estimulacin de los receptores beta adrenrgicos, desencadena as, numerosos efectos farmacolgicos que van, desde la relajacin de un msculo liso, el aumento de la frecuencia cardaca, o v arios efectos metablicos y de secrecin glandular, por mencionar solo algunos. Algunos ejemplos de mecanismos de a ccin conocidos son los siguientes: La respuesta inotrpica positiva a los agonistas beta 1 posiblemente ocurra por fosforilacin de protenas especficas, como la troponina y el fosfolamban y la mayor disposicin del Ca++ intracelular. En cambio, la relajacin del msculo liso, puede ocurrir por aumento intracelular del AMPc, hiperpolarizacin de la membrana, y disminucin o desaparicin de los potenciales en espiga provocados por la activacin de los canales de Ca++ voltaje - dependientes. Adems la fosforilacin de v arias protenas intracelulares, puede producir una reduccin del Ca++ citoslico, contribuyendo al efecto relajante sobre el tejido muscular liso. Las acciones de las catecolaminas, sobre el metabolismo hidrocarbonado (glucogenolisis e hiperglucemia), se deben a la activacin de la glucogenofosforilasa heptica, que acelera el paso limitante de la glucogenolisis, que es la conversin del glucgeno a glucos a - 1 - fosfato. la PKA AMPc - dependiente, produce una secuencia de fosforilaciones intracelulares que termina con la activacin e la glucogenofosforilasa. Adems la PKA AMPc dependiente, cataliza tambin la fosforilacin e inactivacin de la glucgeno sintetasa, inhibiendo la velocidad de la sntesis del glucgeno a partir de glucosa. La fosforilacin de lipasas especficas, como la triglicrido lipasa, por la PKA AMPc dependiente, determina la activacin de estas enzimas, mayor liplisis, liberacin de cidos grasos libres y aumento de la lipemia. Algunos mecanismos precisos, son todava desconocidos y otros son, seguramente ms complejos. Los ejemplos mencionados

ACTIVACIN DE LOS RECEPTORES BETA. Mecanismo de accin La activacin de todos los subtipos de r eceptores beta, desencadena un similar mecanismo de accin mediante el cual, la adenilciclasa ligada al receptor, se activa y cataliza la conversin del ATP en AMPc. Se puede sumarizar la secuencia d e los eventos que ocurren a nivel molecular a raz de la interaccin de un agonista con los receptores beta, en los siguientes puntos: 1. La NA y AD, neurotransmisores o agonistas con afinidad y eficacia se ligan al receptor beta. 2. La formacin del complejo receptor - agonista se une e interacta con una protena reguladora ligada a los nucletidos de guanina, llamada protena Gs (estimuladora). Las protenas G estn unidas a la superficie interna de la membrana celular. Son molculas heterotrimricas que poseen dos subunidades y beta- gama. La subunidad puede ser estimuladora (PM 42. 000 d)o inhibitoria (PM 39. 000 d. ), lo que determina que la protena G sea Gs (estimuladora o Gi (inhibitoria). 3. La constitucin del complejo receptor agonista - protena Gs, facilita el desplazamiento del GDP por el GTP, y la interaccin con la subunidad cataltica de la adenilciclasa, que se activa y promueve la conversin del adenosintrifosfato (ATP) en adenosinm onofosfato cclico (AMPc). 4. El AMPc intracelular es el segundo mensajero, y activa una proteinkinasa AMPcdependiente (PKA), que acta como un receptor citoslico del AMPc. La PKA activada, fosforila enzimas (incluyendo a otras proteinkinasas ) y protenas intracelulares, que desencadenan los efectos fisiolgicos y respuestas farmacolgicas.

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son una simplificacin de una cascada de efectos subcelulares, posiblemente mucho ms complicados. CLASIFICACIN DE LOS AGENTES BETA - BLOQUEANTES

En general se absorben bien por va oral. El nadolol, soluble en agua, es posiblemente el que se absorbe en menor proporcin, ya que su biodisponibilidad es del 35 %. El propanolol por el contrario, se absorbe casi por completo por va oral. Los frmacos bloqueantes sufren una importante metabolizacin en su primer paso por el hgado. Por ejemplo slo el 25 % del propranolol absorbido, pasa a la circulacin sistmica debido a su gran metabolizacin, aunque existen grandes v ariaciones inter individuales. La administracin endovenosa de los bloqueantes, puede ser peligrosa por esa razn, ya que los mismos aumentan significativamente su potencia ante la falta de rpida metabolizacin. Por eso en raras ocasiones, el propranolol i. v. usado indiscriminadamente, produjo un edema agudo de pulmn y la muerte del paciente. Estos frmacos circulan ligados a protenas plasmticas, y por su lipofilia, pasan fcilmente la barrera hematoenceflica, penetran al cerebro. la vida media del propranolol es de aproximadamente 4 hs. , pero por su gran volumen de distribucin sus efectos son prolongados. El nadolol, es el bloqueante de vida media ms prolongada (1020 hs) y en consecuencia debe administrarse slo una vez al da. Adems se metaboliza escasamente y se excreta parcialmente inalterado por orina. El propranolol, es metabolizado a 4- hidroxipropranolol, un metabolito que se e xcreta por orina, y conserva cierta actividad bloqueante beta. Algunos metabolitos, adems de hidroxi propranolol, son tambin conjugados con cido glucornico para su eliminacin por va renal. ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS BETA - BLOQUEANTES Las acciones farmacolgicas de los bloqueadores de los receptores y otros simpaticolticos o de agentes simpaticomimticos, dependen exclusivamente de las funciones que resultan estimuladas o antagonizadas por los frmacos. Por eso, es indispensable y muy til para el mdico, que va a suministrar este tipo de teraputica farmacolgica, el conocimiento preciso de la ubicacin de los receptores adrenrgicos y las respuestas que se originan en los

I) Bloqueadores beta 1 - beta 2 (no se lectivos). - Propranolol - Timolol - Nadolol - Pindolol - Sotalol - Penbutolol - Labetalol (tambin bloqueador 1 ).

II) Bloqueadores beta 1 (cardioselectivos) Atenolol Metoprolol Acebutolol Esmolol

III) Bloqueadores beta 2 - Butoxamina (sin utilidad teraputica). IV) BLOQUEADORES y - Labetalol Origen y Qumica de los Bloqueantes Son frmacos sintticos que poseen una estructura qumica mas o menos similar al ISO. Todos poseen un anillo aromtico y un C asimtrico en la cadena lateral, que parece ser importante para el mantenimiento de sus acciones farmacolgicas. Todos poseen un grupo amino terminal donde asientan sustituciones. El agregado en este lugar de grupos isopropilo, favorece la unin a los receptores . La actividad bloqueante slo aparece en los ismeros levgiros. Los dextrgiros, son agentes estabilizantes de membrana sin actividad antagonista . Los bloqueantes son, en general muy liposolubles.

Farmacocintica:

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rganos efectores, como cons ecuencia de su activacin (ver efectos de la activacin de los receptores 1; 2 y 3 explicados precedentemente). El propranolol, bloqueador 1 y 2, no selectivo, es el prototipo de los beta bloqueantes. No posee activi dad simpaticomimtica intrnseca o agonista parcial, y tiene una afinidad similar por los receptores 1 y 2. El atenolol, que podra ser el prototipo de los beta bloqueantes cardioselectivos, tiene una afinidad mayor por receptores 1 que por los 2, aunque la selectividad no es absoluta. La incidencia de algunos efectos adversos, como el broncoespasmo y la hipoglucemia, sera menor con el uso de los beta bloqueantes cardioselectivos, pero an no ha podido confirmarse plenamente estas ventajas clnico- farmacolgicos. Algunos agentes beta bloqueantes poseen cierta actividad simptica intrnseca, de tipo agonista parcial, como el pindolol o el ac ebutolol, sobre todo cuando se utilizan dosis bajas. Estos agentes, en teora, pueden producir menos efectos adversos como una bradicardia profunda, efecto inotrpico negativo intenso, o broncoespasmo, al mismo tiempo que desarrollan otras acciones tiles. Faltan tambin en este caso, demostraciones clnicas concluyentes.

casi todos los rganos tambin disminuyen, incluso el flujo coronario, pero no as el flujo sanguneo cerebral. c. Efecto inotrpico negativo: Como consecuencia del bloqueo de los receptores 1 del miocardio, existe una disminucin de la contractilidad. Este efecto es poco evidente con las dosis teraputicas y en personas normales, pero puede ser importante en casos de una insuficiencia cardaca congestiva, situacin en la que el sistema simptico brinda un mejoramiento del rendimiento cardaco. Los beta bloqueantes, usados indiscriminadamente, pueden desencadenar en insuficiencia cardaca aguda, o edema agudo de pulmn. d. Depresin de la conductibilidad, la excitabilidad, el automatismo: Los antagonistas reducen el automatismo sinusal y la despolarizacin espontnea de los marcapasos ectpicos generadores de extrasstoles. Estos efectos son similares a los que ejerce la quinidina y pueden resultar peligrosos en casos de sobredosis o intoxicacin con betabloqueantes. Tambin producen una disminucin de la conductibilidad auricular del ndulo A-V (prolongando el tiempo de conduccin A-V), e incrementan el perodo refractario del ndulo A-V. Estas acciones farmacolgicas, generan efectos antiarrtmicos de utilidad clnica. e. Consumo de O2 y trabajo cardaco: Los betabloqueantes disminuyen la d emanda de O2 del miocardio, sobre todo en la respuesta dinmica al ejercicio o situaciones de stress. Tambin el trabajo cardaco neto, disminuye en estas circunstancias. La descarga simptica que ocurre en respuesta al ejercicio o el stress, produce normalmente un incremento de la frecuencia cardaca, de la contractilidad miocrdica, de la presin sistlica y del volumen minuto . En este caso las demandas de O2 por parte del corazn y los requerimientos m etablicos aumentan, y el flujo sanguneo coronario se incrementa paralelamente. En enfermos con insuficiencia coronaria y angina de pecho esta respuesta aumentada del flujo sanguneo coronario, no puede ocurrir en vista del estrechamiento fijo de las coronarias por la presencia de placas ateroesclerticas. Los antagonistas adrenrgicos, al disminuir la respuesta taquicrdica, el efecto inotrpico positivo, y el aumento de la presin sistlica y el volumen minuto,

EFECTOS CARDIACOS Y VASCULARES Son poco evidentes en un corazn normal en reposo, pero adquieren importancia cuando se produce una descarga simptica de cierta intensidad, como consecuencia de situaciones fisiolgicas o patolgicas tales como ejercicio fsico, y situaciones de stress intenso. a. Efecto cronotrpico negativo: Los betabloqueantes reducen la frecuencia cardaca, sobre todo en la respuesta simptica al ejercicio o el stress, atenuando la taquicardia esperada. b. Disminucin del volumen minuto y flujos sanguneos: Como consecuencia de la disminucin de la frecuencia cardaca el VM, disminuye. Los flujos sanguneos de

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producen una mejora en la relacin: aporte y demanda de O2 cardaco y un mejoramiento del cuadro clnico. f. Efectos antihipertensivos: Los beta bloqueantes producen efectos anti hipertensivos, y su utilizacin en la teraputica de la hipertensin esencial es a mplsima. El efecto es de lenta aparicin, tomando varios das para ser evidente. Los mecanismos involucrados en esta accin farmacolgica de los beta bloqueantes son sin embargo, poco conocidos, mencionndose los siguientes: 1- Reduccin del volumen minuto y del rendimiento cardaco. 2- Disminucin de la resistencia vascular perifrica. Aunque los beta bloqueantes no son agentes vasodilatadores, ni debiera esperarse un efecto de este tipo, la administracin crnica de los mismos, produce una cada progresiva de la resistencia vascular perifrica. 3- Un efecto sobre el SNC, que disminuye el eflujo simptico central. La reduccin persistente del volumen minuto y la cada progresiva de la resistencia vascular perifrica, pueden originar un reacomodamiento de los baro -receptores, y un efecto inhibitorio sobre los centros simpticos del SNC. 4- Inhibicin de la secrecin de renina : La activacin de los receptores 2 de aparato yuxtaglomerular, produce un aumento de la liberacin de renina, efecto que es inhibido por los agentes bloqueadores adrenrgicos. El propranolol es efectivo para reducir la hipertensin con renina alta, pero otros agentes como el pindolol por ejemplo, carecen de acciones sobre la actividad de la renina plasmtica y sin e mbargo conservan sus acciones antihipertensivas. Por eso, la relacin entre la reduccin de la renina por los beta bloqueantes y su efecto antihipertensivo an no resulta claro. 5- Bloqueo de los receptores 2, presinpticos. Estos receptores como ya fuera explicado, facilitan la liberacin de las catecolaminas al ser activados formando parte de un sistema de autoregulacin de la liberacin de los neurotransmisores. El bloqueo de los receptores presinpticos, inducira una menor liberacin de noradrenalina y un cierto efecto simpaticoltico. Este mec a-

nismo que explicara, al menos parcialmente la accin antihipertensiva de los beta bloqueantes, an est en evaluacin. A pesar de lo confuso que resulta an el anlisis de los mecanismos de la accin antihipertensiva de los beta bloqueantes, que puede ser la resultante de la suma de todas las propuestas , su utilizacin clnica es sumamente amplia, como agentes aislados, o en combinacin con otras drogas y su eficacia en esta teraputica plenamente reconocida.

EFECTOS BRONQUIALES La activacin de los receptores 2 del msculo liso bronquial, produce relajacin muscular y broncodilatacin. Esta accin farmacolgica, ha determinado el uso de los frmacos agonistas 2 para el tratamiento del asma bronquial. El bloqueo de estos receptores por los agentes beta bloqueantes, puede provocar broncoconstriccin y agravacin del cuadro asmtico o de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). En ocasiones, este efecto adverso ha provocado la muerte del paciente, por lo que su indicacin en los casos mencionados debe ser evaluada cuidadosamente por el mdico que prescribe el beta bloqueante, aunque se trate de bloqueador 1 cardioselectivo, o un agente con actividad agonista parcial, ya que la selectividad no es absoluta.

EFECTOS METABLICOS Las catecolaminas, sobre todo la adrenal ina, por activacin de los receptores 2 de los hepatocitos, inducen hiperglucemia, por estmulo a la glucogenolisis. Este efecto forma parte de un mecanismo regulador, ya que ocurre en respuesta a la hipoglucemia producida por insulina o por otros mecanismos. Por eso, la administracin de bloqueantes beta adrenrgicos a pacientes diabticos, insulino - dependientes (y tambin a pacientes con teraputica hipoglucemiante oral) debe ser sumamente cuidadosa. Los signos de alerta de la hipoglucemia, como la taquicardia, resultan inhibidas por los bloqueantes. En tal sentido, se han descripto crisis hipertens ivas, a raz de la combinacin de hipoglucemia y bloqueo

114

beta, ya que el elevado y progresivo incremento de la liberacin de adrenalina que se produce en respuesta a la hipoglucemia, termina por activar a los receptores 1, con produccin de vasoconstriccin arteriolar e hipertensin. La hipoglucemia a su vez, no puede corregirse porque los receptores 2 se encuentra bloqueados. Los beta bloqueantes tambin producen una atenuacin de la hiperlipemia, que puede producirse por activacin de los receptores 3. Este efecto lipoltico ocurre por activacin de lipasas especficas y liberacin de cidos grasos libres, por agonistas . Los beta bloqueantes, se oponen a estas acciones, pero por otra parte, se ha descripto tam bin una moderada elevacin de los triglicridos y disminucin de lipoprotenas de alta densidad (HDL), por la administracin de estos agentes.

Ojos: Los bloqueadores adrenrgicos , aplicados localmente en las conjuntivas, inhiben la produccin del humor acuoso y disminuyen la presin intraocular. El mecanismo de esta accin farmacolgica no es conocido, pero ocurre sin afectar la actividad de los msculos lisos de la pupila, ni la acomodacin del cristalino. En este sentido aventajan a los agonistas colinrgicos, que s producen miosis y usados crnicament e, dao en la visin. Usualmente se utiliza una solucin de Timolol en solucin al 0, 25 - 0, 50 % para colirio.

Ansiedad: Los beta bloqueantes tienen tambin una accin ansioltica, principalmente cuando la gnesis de la ansiedad se relaciona con un exceso de actividad simptica. En este caso reducen tambin el temblor, las palpitaciones, y la taquicardia, que se puede producir paralelamente.

OTRAS ACCIONES FARMACOLOGICAS PERFILES FARMACOLOGICOS DE LOS BETA BLOQUEANTES

Frmaco

Propranolol Pindolol Nadolol Timolol Atenolol Metoprolol Acebutolol

Selec- Activ. sim- Vida media Biodisponi- Dosis orales tivipaticomi(horas) bilidad % (mg/d) dad mtica intrnseca 0 no 3-5 90 40-80 ++ 0 0 0 0 + no no no si si si 3-4 10-20 3-5 7-8 3-4 2-4 75 35 50 50 40 40 5-10 40-80 20-40 50-100 100-200 400-800

Accin estabilizante de membrana Se observa con el uso de algunos bloqueantes, con dosis altas. Es una accin anestsica local y que puede producir una disminucin de la velocidad de despolarizacin en la clula miocrdica, por inhibicin de la conductancia del Na+, a travs de las membranas. Esta accin, puede contribuir en el desarrollo de las acciones antiarrtmicas y antiagregante plaquetario que demuestra el propranolol en altas dosis. Su significacin, es an oscura, ya que existen bloqueantes que poseen buenas ac-

ciones antiarrtmicas y sin e mbargo, no poseen el efecto estabilizante de membrana. Actividad simpaticomimtica intrnseca o ago nista parcial Algunos bloqueantes, poseen en dosis bajas un efecto agonista parcial, que en ocasiones puede ser til para reducir algunos efectos adversos. Por ejemplo el pindolol, el acebutolol provocan una menor reduccin de la frecuencia cardaca y m enor vasoconstriccin por sus efectos agonistas parciales, en comparacin con el propranolol. El oxprenolol, tambin agonista parcial,

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puede incrementar ligeramente la frecuencia cardaca en reposo, pero la disminuyen durante el ejercicio. USOS TERAP UTICOS DE LOS BETABLOQUEANTES Indicaciones cardiovasculares a. Hipertensin arterial: Los bloqueantes son tiles para el tratamiento de todas las formas clnicas de hipertensin arterial, slo en la hipertensin leve, o en combinacin con otros frmacos antihipertensivos en la hipertensin moderada o grave. En tal sentido, la combinacin con un diurtico tiazdico resulta en un efecto antihipertensivo aditivo. El efecto puede ser an mayor, si se lo combina adems con un vasodilatador. Se ha mencionado que la combinacin de un bloqueante, un diurtico y el minoxidil (potente vasodilatador musculotrpico) controla la presin arterial, an en pacientes resistentes a otros regmenes a ntihipertensivos. Los bloqueantes no ocasionan habitualmente retencin de agua y Na+. tambin se ha demostrado que en pacientes hipertensos fumadores, estos agentes producen una menor accin antihipertensiva. En tal caso los antagonistas 1 selectivos poseen una mejor respuesta teraputica . Los bloqueantes reducen el flujo sanguneo renal en forma inmediata, pero este efecto desaparece o se atena significativamente en tratamientos prolongados. El efecto antihipertensivo se desarrolla lentamente, siendo evidente al cabo de 2 -3 semanas de tratamiento. El mecanismo de la accin antihipertensiva como fue explicado precedentemente, es complejo y se relaciona con la reduccin del gasto cardaco, la inhibicin de la liberacin de renina, un mecanismo central que tiene que ver con un reacomodamiento de los baroreceptores , y un efecto simpaticoltico central y la inhibicin presinptica de la liberacin de NA. b. Angina de pecho : Los bloqueantes son tiles agentes teraputicos para el tratamiento de la angina de pecho ateroesclertica o de esfuerzo. No son tiles en la angina vasoespstica o de Prinzmetal, y por el contrario pueden agravar este tipo de

angina por incremento de la vasoconstriccin coronaria, por liberacin . El mecanismo bsico de la accin antianginosa de los frmacos bloqueantes, es la reduccin del consumo de O2 por el miocardio, en reposo y durante el ejercicio especialmente. La disminucin del consumo de O2, ocurre por la disminucin de la frecuencia cardaca, por el efecto inotrpico negativo y la reduccin de la presin arterial, pri ncipalmente de la presin sistlica. Tambin fue observado, un incremento del flujo sanguneo sub endocrdico ocasionado por la reduc cin de la frecuencia cardaca y en consecuencia una mayor duracin de la dastole y mayor tiempo de perfusin coronaria eficaz. Los bloqueantes, tambin inhiben la agregacin plaquetaria y reducen el aumento de la viscosidad sangunea, mejoran el metabolismo cardaco (por reduccin de la liplisis y la captacin de cidos grasos, que aumentan el consumo de O2) y aumentan el consumo de glucosa y lactato por el miocardio. El efecto ansioltico de los bloqueantes, puede tambin ser til en el tratamiento de estos pacientes. Los bloqueantes, pueden asociarse con nitro vasodilatadores (que son ms tiles en las crisis anginosas) y con antagonistas de los canales de Ca++. En este caso debe vigilarse la presencia de una buena funcin ventricular. Los efectos son aditivos, aumentando la accin antianginosa de cada frmaco por separado c. Arritmias cardacas : Los bloqueantes, son agentes antiarrtmicos de la Clase II en la clasificacin de Vangham Williams. Previenen los efectos arritmgenos de las catecolaminas y reducen las incidencia de la muerte sbita en el post - infarto de miocardio. El mecanismo de la accin antiarrtmica ocurre por disminucin del automatismo del ndulo sinusal, de las fibras de Purkinje, y de los focos ectpicos, sobre todo cuando la frecuencia est incrementada por las catecolaminas. El umbral de fibrilacin a umenta y disminuye la conductibilidad cardaca. Todos los bloqueantes causan un significativo aumento del per odo refractario efectivo del ndulo sinusal y A-V, siendo ste el principal mecanismo de la accin antiarrtmica

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A Travs del desarrollo de los mecanismos de accin mencionados, los bloqueantes son tiles principalmente para el tratamiento de las taquiarritmias supraventriculares, como la fibrilacin o el aleteo auricular y la taquicardia paroxstica supraventricular, incluso la del sndrome de Wolf- ParkinsonWhite. Tambin en la extrasistolia auricular y para el tratamiento de taquicardia sinusal en pacientes simpaticotnicos. Los bloqueantes, son tambin tiles en algunas arritmias ventriculares como en la extrasistolia ventricular asociada al ejercicio o el stress emocional intenso, y en arritmias ventriculares de la cardiopata isqumica. No son sin embargo tiles para el tratamiento de arritmias ventriculares complejas de causa orgnica. Como dijimos, los bloqueantes son efe ctivos para reducir la mortalidad por arritmias y el reinfarto posterior a un infarto agudo de miocardio, durante el ao siguiente al primer infarto. Esto fue demostrado en ensayos clnicos controlados con timolol (10 mg. 2 veces por da); propranolol (60 -80 mg 3 veces por da) y metoprolol (100 mg 2 veces por da). Finalmente el propranolol y otros bloqueantes anulan o inhiben las arritmias inducidas por digitlicos. Estos agentes pueden usarse en combinacin con quinidina. d. Infarto de miocardio: Varios ensayos clnicos, han demostrado que los bloqueantes, administrados durante las primeras horas de un infarto agudo de miocardio, a veces por va i.v. (principalmente atenolol y metoprolol), reducen la mortalidad inmediata y previene las recidivas y el reinfarto en administraciones prolongadas durante el primer ao posterior al infarto (timolol, propranolol, metoprolol). Ello ocurrira pos iblemente por el efecto antiarrtmico de los bloqueantes, por una menor demanda de O2, por incremento del flujo sanguneo cardaco y reduccin de los cidos grasos libres en el plasma. e. Miocardiopata obstructiva hipertrfica: Los bloqueantes, pueden controlar las palpitaciones, la taquicardia, el dolor anginoso, y la muerte sbita por fibrilacin que

los pacientes con esta patologa, padecen con frecuencia. Ello puede ocurrir por una mejora del gradiente de presin a lo largo del tracto de salida, facilitando el vaciado ventricular que se encuentra, dificultado por la hipertrofia del septum. Los bloqueantes deben ser administrados crnicamente vigilando cuidadosamente las dosis. f. Otras indicaciones cardiovasculares: Siguiendo pautas precisas acerca de la utilizacin de un razonable sentido comn farmacolgico y de los efectos cardiovasculares de los bloqueantes cuyo conocimiento es indispensable y conveniente para el ejercicio de una correcta teraputica farmacolgica, estos agentes pueden ser utilizados en numerosas patologas como las siguientes: - Enfermedades de la vlvula mitral como el prolapso mitral (inhibiendo las arritmias) y la estenosis. - Aneurisma disecante agudo de la aorta: para inhibir el aumento de la frecuencia cardaca, reducir la fuerza de contraccin miocrdica y el volumen minuto. - Feocromocitoma: Los bloqueantes pueden reducir las arritmias provocadas por el exceso de actividad simptica. Deben ser utilizados en combinacin con bloqueantes a fin de anular la liberacin que ocurrira si se utilizan aisladamente los bloqueantes. - Intoxicacin digitlica: para inhibir las arritmias, que por estmulo del automatismo, son inducidas por los digitlicos. - Sndrom e del Q-T largo, tetraloga de Fallot, Estenosis y Atresia pulmonar. - Para inhibir la respuesta hipertensiva como res puesta a maniobras teraputicas como la intubacin endotraqueal, endoscopias y otras situaciones.

II. INDICACIONES NO CARDIOVASCULARES a. Hipertiroidismo: En el hipertiroidismo existe una hipersens ibilidad cardaca a las catecolaminas. Ello ocurre por un aumento del nmero y la den-

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sidad de los receptores adrenrgicos del miocardio, provocados por las hormonas tiroideas T3 Y T4 desarrollan un marcado efecto inotrpico positivo, que se desarrollan por un incremento de la expresin del gen que codifica la sntesis de la cadena pesada de miosina (de mayor velocidad contrctil que la miosina) y un estmulo a la Ca++- ATPasa de la miosina. La hipertrofia ventricular izquierda, que se observa en el hipertiroidismo, se relaciona posiblemente con un incremento de la sntesis proteica o/y el aumento del trabajo cardaco. Los bloqueantes, por sus acciones farmacolgicas especficas, pueden controlar los signos y sntomas cardiovasculares del hipertiroidismo, siendo especialmente tiles para el tratamiento de el ataque agudo o tormenta tiroidea. Tambin se ha postulado que los bloqueantes inhiben la conversin perifrica de T4 -T3 , efecto posiblemente ajeno al bloqueo , pero de evidente beneficio en el hipertiroidismo. b. Glaucoma: El timolol en solucin oftlmica al 0. 25 - 0. 50 %, es til para el tratamiento del glaucoma de ngulo abierto. La disminucin de la presin intraocular ocurre por inhibicin del ritmo de produccin del humor acuoso. El timolol y otros bloqueantes, no afectan o la hacen escasamente las reacciones de acomodacin ocular. Debe destacarse que el timolol, administrado como colirio puede absorberse ampliamente, alcanzar concentraciones plasmticas elevadas y desarrollar efectos adversos propios de estos agentes. c. Profilaxis de la migraa: La migraa es una enfermedad vascular cerebral, carac terizada por cefaleas intensas, unilaterales, pulstiles, que se intensifican con la actividad fsica y se asocia con nuseas, vmitos, anorexia, fotofobia, y fonofobia. El propranolol, el timolol, y el metoprolol, son efectivos como agentes preventivos de la migraa. d. Estados de ansiedad y pnico: En casos de hiperactividad simptica, puede producirse un estado intenso de ansiedad

con temblores, palpitaciones, insomnio y tensin nerviosa. Esta situ acin puede oc urrir en situaciones especiales como en das previos a los exmenes escolares, o en personas que deben actuar en pblico (discursos, msicos, conferencistas, etc) y otras situaciones similares. Incluso pueden desarrollarse estados de pnico o gran temor ante estas situaciones. Los bloqueantes, el propranolol, principalmente, pueden reducir una tranquilizacin til para superar loas mis mas. e. Otras indicaciones: Los bloqueantes pueden ser tiles para aliviar los sntomas que se desencadenan en casos de abstinencia alcohlica (incluso el delirium tremens) o a otras drogas toxicomangenas, o en intoxicaciones con cocana y anfetamina. En general, son frmacos coadyuvantes tiles para reducir los efectos de la descarga adrenrgica que se producen en dichas situaciones. Los bloqueantes son tambin tiles para el tratamiento del temblor esencial o de la enfermedad de Parkinson (coadyuvante) y de la esquizofrenia. Tambin pueden tener aplicacin coady uvante en patologas como el hiperparatiroidismo, el insulinoma, el shock hemorrgico o por endotoxinas, el clico ureteral, colon espstico, diarreas y parto laborioso.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS BETA BLOQUEANTES Los efectos adversos de los bloqueadores de los receptores adrenrgicos son sim ilares para todos estos frmacos y dependen casi exclusivamente de acciones que se desarrollan con una intensidad elevada. Estos efectos son predecibles, y deben ser buscados cuidadosamente. Por eso es indispensable que el mdico que prescribe los bloqueantes, conozca con cierta profundidad la farmacologa de los bloqueantes beta, ya que algunos de los efectos adve rsos pueden ser graves y ocasionalmente mortales. Analizadas en conjunto las reacciones adversas, son generalmente moderadas , y afectan a un 15-20%. Ejemplo de estas reacciones son la: bradicardia, fatiga, sn-

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tomas leves de insuficiencia cardaca, extremidades fras, trastornos del sueo, broncoespasmo y alteraciones en la tolerancia a la glucosa. Los bloqueantes, nunca deben ser suprimidos bruscamente despus de administraciones crnicas. En tal caso puede desarrollarse un sndrome de supresin grave, con sntomas principalmente cardiovasculares incluida muerte sbita, exacerbacin de la angina de pecho, hipertensin severa y otros. La mayora de los efectos adversos pueden ser evitados a travs de una cuidadosa seleccin de los pacientes y la eleccin de bloqueantes adecuada. I- Reacciones adversas Cardiovascula res a. Insuficiencia cardaca congestiva (ICC): Los bloqueantes pueden desencadenar una ICC en pacientes con sndrome de insuficiencia incipiente, o agravar una ICC clnicamente manifiesta. En pacientes con una funcin miocrdica inotrpica deteriorada el sistema simptico adrenrgico brinda un estmulo crtico a la funcin contrctil. Los niveles plasmticos de Na en estos pacientes se encuentran elevadas en forma proporcional al deterioro de la funcin inotrpica, de tal manera que la administracin de los bloqueantes, al anular ese apoyo pueden agravar el cuadro, o precipitar un edema agudo de pulmn. El uso de bloqueantes con actividad simpaticomimtica intrnseca, o agonista parcial( acebutolol, pindolol, oxprenolol), podran causar una menor reduccin de la actividad contrctil, pero este efecto no ha sido totalmente demostrado por lo que d eben ser administrados con las mismas precauciones que los dems. La IC desencadenada por los bloqueantes puede ser tratada con diurticos, n i hibidores de la enzima de conversin o v asodilatadores. b. Bradicardia: Los bloqueantes, pueden desarrollar una bradicardia sinusal, proporcional a las dosis, por liberacin de la actividad parasimptica. Los agonistas parciales, desarrollan

menos bradicardia que los bloqueantes puros. La bradicardia, an aquella de cierta intensidad (50-60 latidos/min. ), generalmente preocupa ms al mdico que al paciente ya que usualmente es bien tolerada.

c. Arritmias: Los bloqueantes producen una disminucin de la conductibilidad, sobre todo el tiempo de conduccin A-V y pueden provocar ocasionalmente bloqueos A-V de distintos grados. El tratamiento crnico con propranolol, ha producido algunas veces una arritmia caracterizada por ritmo sinusal normal alternando con bloqueo A-V completo. Los bloqueantes con actividad agonista parcial, producen menores efectos sobre la conductibilidad. El sotalol, en determinadas circuns tancias puede ser arritmgeno. d. Hipotensin: El efecto hipotensor de los bloqueantes puede alcanzar en ocasiones gran intensidad. Es un efecto adverso raro y que en general ocurre en casos de teraputica mltiple, con dosis altas de atenolol por ejemplo y que supone interacciones con otras drogas. e. Angina de pecho; La agravacin de la angina de pecho vasoespstica (Prinzmetal) puede ocurrir por efecto de los bloqueantes, al inhibirse la vasodilatacin mediada por los receptores 2 y liberarse el efecto 1 vasocons trictor. Ocasionalmente, el dolor anginoso puede des encadenarse por la gran reduccin de la frecuencia y del volumen minuto, que puede generar una reduccin importante de la perfusin coronaria. f. Efectos vasculares perifricos; La sensacin de extremidades fras, la aparicin o agravacin del fenmeno de Raynaud o la agravacin de varias arteriopatas perifricas (ateroesclerticas, claudic acin intermitente, gangrena diabtica, etc), puede ser el resultado del tratamiento con bloqueantes. Las vasculopatas perifricas severas, son una contraindicacin absoluta para el uso de bloqueantes, por las graves complicaciones que pueden dar origen.

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g. Fatiga fsica y reduccin de la capacidad para realizar ejercicios fsicos : Es uno de los efectos adversos ms frecuentes de los bloqueantes (ocurre en el 20% de los pacientes aproximadamente). Se caracteriza por la aparicin de cansancio fcil ante el esfuerzo fsico y prolongada sensacin de fatiga posterior. El mecanismo de la produccin de este efecto adverso no es bien conocido. Posiblemente se relacione con la disminucin del trabajo cardaco, del volumen minuto, una disminuida perfusin sangunea muscular y efectos sobre el metabolismo intermedio y la contraccin muscular.

grave con la administracin conjunta de morfina por ejemplo. Fibrosis pulmonar y reacciones pneumonticas y pleurticas, han sido descriptas como efectos adversos infrecuentes con el uso del practolol, acebutolol y pindolol.

III. REACCIONES ADVERSAS EN EL SNC En su conjunto son efectos indeseables poco frecuentes. Los bloqueantes muy lipoflicos como el propranolol y el oxprenolol, podran producir mayores acciones sobre el SNC por su mayor pasaje a travs de la barrera hematoenceflica que los hidroflicos (Atenolol, nadolol, por ejemplo), pero este supuesto no ha sido demostrado con claridad . Se ha observado el desarrollo de depresin psquica, o la agravacin de una depresin preexistente, situacin que debe ser especialmente evaluada . Tambin sntomas psicopatolgicos menores, como trastornos del sueo, alucinaciones visuales o auditivas, cambios del humor o afectivos, cansancio mental, o algunos ms graves como un sndrome esquizofrnico- simil confusin, alucinaciones severas, desorientacin, miotonias, diplopia episdica, y hasta un sndrome de miastenia gravis con atenolol. Los bloqueantes tambin fueron involucrados en trastornos psicomotores (mala performance en tests especficos) de tal manera se ha recomendado cuidados especiales en la conduccin de automotores o el manejo de complejas maquinarias, cuando estos agentes son administrados crnicamente y sobre todo si se usan dosis elevadas.

II. REACCIONES ADVERSAS RESPIRATORIAS El bloqueo de los receptores 2 de los msculos lisos bronquiales, es una accin no deseada pero que se halla ligada a la farmacologa de los bloqueantes y que puede provocar un incremento de la resistencia de las vas areas y broncoespasmo. Los pacientes con asma bronquial pueden agravar seriamente su enfermedad respiratoria por la administracin de bloqueantes, incluso con aquellos frmacos como el timolol, que se administran por va conjuntival. En un paciente asmtico, el efecto broncoespasmdico puede ocurrir an administrando bloqueantes cardioselectivos. En realidad, la cardioselectividad puede ser considerada dosis - dependiente, de tal manera que con dosis suficientes, estos agentes pueden bloquear todos los receptores . Adems en un paciente asmtico es factible observar una hipersensibilidad a los efectos broncoespasmdicos de frmacos, alergenos, y otras situaciones ( fro, ejercicio, etc). An en pacientes que nunca han padecido asma bronquial o bronquitis crnicas a repeticin, los bloqueantes pueden producir broncoespasmo o aumento de la resistencia area bronquial, aunque no es un efecto adverso frecuente. Ms raramente, se han descripto, como complicaciones respiratorias de los bloqueantes una reduccin de la sensibilidad del centro respiratorio al CO2, que puede generar un efecto sinergstico

IV) EFECTOS ADVERSOS ENDOCRINOS Y METABLICOS

Reacciones hipoglucmicas pueden ocurrir por la administracin de bloqueantes, incluso en pacientes normales desde el punto de vista metablico. El efecto se relaciona con el bloqueo de los receptores 2 de los hepatocitos, cuya activacin normalmente produce glucogenlisis e hiperglucemia. Forma parte del mecanismo regulador del metabolismo hidrocarbonado por accin de adrenalina, principalmente la

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hipoglucemia puede ser grave con prdida del conocimiento, sobre todo en pacientes tratados con bloqueantes, que padecen un ayuno prolongado o ejercicios fsicos intensos. Los bloqueantes son tambin capaces de enmascarar los signos y sntomas de alarma por hipoglucemia. El bloqueo no permite el desarrollo de taquicardia, palpitaciones , y temblores inducidas por adrenalina , en casos de hipoglucemia. La adrenalina, aumenta en su secrecin por la hipoglucemia pero el bloqueo de los receptores enmascara la respuesta al stress. La elevada secrecin de adrenalina, que puede alcanzar niveles grandes, es capaz de desencadenar una crisis hipertensiva, por activacin alfa1, en estos pacientes. Los bloqueantes tambin retardan la recuperacin de una hipoglucemia producida por insulina o hipoglucemiantes orales. Existen evidencias crecientes acerca de que los bloqueantes producen un incremento de los triglicridos plasmticos y una reduccin del colesterol HDL, que puede tener relacin con el desarrollo de la accin ateroesclertica ( angina de pecho, hipertensin arterial, infarto, arteriopatas isqumicas, etc). Los bloqueantes tambin han sido incriminados en un aumento de la incidencia de obesidad, tendencia a hiperkalemia, hiperuricemia. Como el propranolol inhibe parcialmente la conversin T4 -T3 , aumentando la conversin a T3 reversa inactiva, se presume puede provocar alteraciones en la funcin tiroidea como enmascaramiento de una crisis tiroidea. V) EFECTOS ADVERSOS DIVERSOS Se ha descripto el desarrollo de tromboc itopenia, agranulocitosis, y anemia aplstica , como raros efectos adversos de los betabloqueantes. Tambin nuseas, constipacin o diarreas, y fibrosis retroperitoneal. Trastornos en la funcin sexual como impotencia, perdida o disminucin de la lbido y problemas en el mantenimiento de la ereccin, tambin han sido observados con la teraputica bloqueante. Otros efectos poco frecuentes son erupciones de tipo alrgicos (urticaria, exantema, eczemas), alopeca, sndrome lupus eritematoso y artropatas. -

PATOLOGIAS QUE REPRESENTAN UN RIESGO PARA LA TERAPUTICA BLOQUEANTE -Insuficiencia cardaca congestiva no tratada o incipiente. -Bloqueo A-V. -Infarto agudo de miocardio que evoluciona con insuficiencia cardaca, bradicardia o hipotensin severa. -Asma bronquial EPOC. -Diabetes insulino-dependiente. -Situaciones de stress con incrementadas secrecin de adrenalina. -Bradicardia , hipotensin. Sndrome de supresin de los bloqueantes La supresin brusca del tratamiento con bloqueantes, sobre todo si la teraputica es prolongada puede producir un sndrome de supresin cuya sintomatologa ms frecuente es la siguiente: -Severa exacerbacin de una angina de pecho. -Sntomas de isquemia coronaria. -Infarto agudo de miocardio. -Taquicardia y arritmias severas. -Palpitaciones. -Sudoracin. -Temblores. -Hipertensin de rebote. -Muerte sbita. Los sntomas de la supresin brusca de bloqueantes se relacionan con hipersens ibilidad adrenrgica de rebote. - El fenmeno puede ocurrir por "up regulation o regulacin en ascenso de los receptores adrenrgicos. - Se ha demostrado, luego de 8 das de administracin de propranolol un incremento de 50% de la densidad de los receptores en la membrana celular de linfocitos humanos, y se ha postulado que lo mismo puede ocurrir con otras clulas que poseen los mismos receptores. - Creada sta situacin, la brusca supresin de los bloqueante determina la aparicin de hipersensibilidad a drenrgica capaz de producir los signos y sntomas mencionados. Por lo expuesto, es recomendable suspender o discontinuar la administracin de bloqueantes progresivamente, con una r e-

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duccin de un dosaje lenta, en el plazo de 12-14 das hasta la eliminacin. Intoxicacin o sobredosis con bloqueantes La sobredosis de bloqueantes es dable de observar ms frecuentemente que una severa intoxicacin. Los sntomas dependen de una exageracin de sus acciones farmacolgicas: -Bradicardia severa. -Bloqueo A-V en distintos grados. -Insuficiencia cardaca congestiva. -Edema agudo de pulmn. -Arritmias ventriculares. -Broncoespasmo. -Hipoglucemia. -Convulsiones. --Coma. --Muerte sbita. Tratamiento de la sobredosis: Debe llevarse a cabo en casos severos, previa evaluacin de la sintomatologa presente y la posterior respuesta farmacolgica . Las drogas a utilizar para el tratamiento de la sobredosis con bloqueantes surgen del conocimiento de los mecanismos de accin de los frmacos en juego. - Pueden ser los siguientes: -Isoproterenol -Glucagn -Atropina -Dobutamina -Diazepan (Anticonvulsivante) -Marcapaso transvenoso transitorio Las dosis son variables. El paciente debe ser tratado en salas de cuidados intensivos evaluando la respuesta farmacolgica permanentemente. la hemodilisis o la diuresis forzada no estn indicadas, ya que los bloqueantes son drogas liposolubles con elevada unin a las protenas plasmticas, lo que dificulta el incremento de su eliminacin con dichos procedimientos . Interacciones entre drogas y bloqueantes a. Interacciones farmacocinticas: La absorcin de los bloqueantes puede dificultarse con las comidas, ampicilina, hidrxido de aluminio y otros anticidos Posiblemente tengan poca signifi cacin clnica.

Las interacciones a nivel del metabolismo son ms importantes. Debe tenerse en cuenta que el propranolol, oxprenolol, metoprolol, timolol, por ejemplo son eliminados principalmente por metabolismo heptico . Inductores enzimticos como el fenobarbital , la rifampicina , la fenitona y el tabaquismo, incrementan la metabolizacin de estos agentes, y disminuyen su concentracin plasmtica. Por el contrario, la cimetidina y aparentemente las fenotiazinas ( clorpromazina y deriva dos ), y otros neurolpticos inhiben el metabolismo del propranolol, labetalol, y metoprolol, incrementando su disponibilidad plasmtica y potenciando sus efectos. Severa hipotensin puede ocurrir en casos de teraputica mltiple con propranolol y haloperidol. El flujo sanguneo heptico tambin puede alterar el metabolismo de los bloqueantes. Por ejemplo en casos de cirrosis heptica, el flujo sanguneo se afecta, disminuye y se desarrolla un "shunt "o desvo portal - sistmico por lo que el metabolismo heptico se afecta, incrementndose los niveles plasmticos del propranolol, y otros bloqueantes potencindose sus efectos . La hidralazina (antihipertensivo ) al disminuir el flujo sanguneo heptico, puede producir un efecto similar. Interacciones farmacodinmicas Son efectos que pueden predecirse. Por ejemplo el propranolol y los bloqueantes, anulan las acciones de las aminas simpaticomimticas, justamente por sus acciones antagonistas del receptor . Los agentes parasimpaticolticos, como los anticolinrgicos (atropina y derivados), o los antidepresivos tricclicos que poseen este efecto, antagonizan la bradicardia de los bloqueantes. Esta interaccin puede ser til para el tratamiento de la sobredosis con bloqueantes . Efectos aditivos pueden observarse (y muchas veces es el efecto buscado ) con el uso conjunto de bloqueantes y antihipertensivos como los diurticos tiazdicos, reserpina, inhibidores de la enzima de conversin, y bloqueantes de los canales de Ca++. Cuando el propranolol se administra conjuntamente con antiarrtmicos como la

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fenitona, lidocana, quinidina, procainamida, o verapamilo, los efectos cardacos se incrementan, y pueden ser peligrosos. El propranolol, puede potenciar efecto bradicardizante de los digitlicos, por lo que debe vigilarse la respuesta en casos de administraciones conjuntas. Acciones aditivas similares, se desarrollan con el uso de agentes colinrgicos como los steres de la colina y la neostigmina . Altas dosis de bloqueantes, propranolol por ejemplo, potencia la accin de bloqueadores neuromusculares del grupo de la d- Tubocurarina, posiblemente por accin estabilizante de membrana. La administracin de bloqueantes y drogas vasoconstrictoras como los alcaloides del ergot (ergotamina y dihidroergotoxina ) resulta en una potenciacin de la accin vasoconstrictora de estos agentes, por falta de modulacin 2, vasodilatadora. Dolor, cianosis y complicaciones vasculares perifricas, pueden ser las consecuencias de esta combinacin. La combinacin conjunta con agentes antiinflamatorios analgsicos no esteroides (AINES, indometacina) puede reducir el efecto antihipertensivo de los bloqueantes, pos iblemente por anulacin del efecto vasodilatador renal de las prostanglandinas. -

INTOXICACIN O SOBREDOSIS CON BLOQUEANTES Bradicardia severa. -Bloqueo A-V en distintos grados. -Insuficiencia crdaca congestiva. -Edema agudo de pulmn. -Arritmias ventriculares. -Broncoespasmo. -Hipoglucemia. -Convulsiones. -Coma. -Muerte sbita. -

Sndrome de supresin de los bloqueantes -Severa exacerbacin de una ang ina de pecho. -Sntomas de isquemia coronaria. -Infarto agudo de miocardio. -Taquicardia y arritmias severas. -Palpitaciones. -Sudoracin. -Temblores. -Hipertensin de rebote. -Muerte sbita. -

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SECCIN III CAPTULO 22

FARMACOLOGA DE LA COAGULACIN SANGUNEA. ANTICOAGULANTES, ANTITROMBTICOS Y AGENTES TROMBOLTICOS M.Valsecia Hemostasia y trombosis La hemostasia consiste en una serie de mecanismos destinados a detener la prdida de sangre de los vasos sanguneos daados. La hemostasia tiene tres pasos principales: 1. Vasoconstriccin 2. Adherencia o activacin plaquetaria, 3. Formacin de fibrina. La activacin plaquetaria y la formacin de fibrina dan lugar a la formacin del tapn hemosttico que bloquea la salida de sangre y detiene la hemorragia. La trombosis es la formacin no deseada de un tapn hemosttico o trombo en el interior de los vasos sanguneos o el corazn. Es una situacin patolgica, generalmente asociada a enfermedades arteriales, stasis de sangre en venas o en aurculas cardacas. El trombo que se forma in vivo debe distinguirse del cogulo sanguneo, que puede formarse en sangre esttica in vitro. Un cogulo es amorfo y tiene una trama difusa de fibrina donde estn atrapadas todas las clulas sanguneas. El trombo posee una estructura distinta: Una cabeza blanca, firme, friable, que consta de plaquetas y leucocitos en una red de fibrina. Una cola roja, gelatinosa, con una compos icin semejante al cogulo sanguneo. El trombo arterial, generalmente asociado a la ateroesclerosis, tiene un gran componente de cabeza-leucocito-fibrina, su formacin puede producir retraso o interrupcin del flujo sanguneo, con isquemia o muerte (infarto) del tejido afectado. El trombo venoso, suele producirse en venas normales con flujo enlentecido, consta de una pequea cabeza y una gran cola que corre en la direccin del flujo. Una parte del trombo puede romperse y formar un mbolo que si proviene de venas perifricas puede alojarse en pulmones y si proviene del corazn puede alojarse en el cerebro. En cualquier caso, bloquea los vasos sanguneos y puede producir lesin del rgano que irrigan. Coagulacin sangunea (formacin de fibrina) La sangre coagula por la transformacin del fibringeno soluble en fibrina insoluble. Ms de una docena de protenas plasmticas interactan en cascada. La cascada de la coagulacin es una cascada enzimtica proteoltica, que consta de XIII componentes, los factores I-XIII. -Los precursores incativos son activados en serie, cada uno da lugar al factor siguiente. -La ltima enzima, la trombina, derivada de la protrombina (II), convierte el fibringeno soluble (I) en una red insoluble de fibrina donde quedan atrapadas las clulas de la sangre formando el cogulo. -Existen dos vas en la cascada: Va intrnseca: todos los elementos estn presentes en la sangre. Va extrnseca: algunos elementos no se encuentran en l a sangre. -Las dos vas producen activacin del factor X, el cual convierte la protrombina en trombina. -El calcio y un fosfolipido con carga negativa son necesarios para los 3 pasos enzimticos finales: a)Factor IX (v.intrnseca) sobre el X b)Factor VII (v.extrnseca) sobre el X c)Factor X sobre el II. -Las plaquetas activadas aportan los fosfolpidos con carga negativa, al adherirse al lugar de la lesin, focalizando la formacin de fibrina. -La coagulacin sangunea est controlada por inhibidores enzimticos como:

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La antitrombina III que es una globulina 2, es uno de los inhibidores ms importantes porque no solo neutraliza la trombina, sino todas las serinoproteasas de la cascada: Xa, IXa, XIa y XIIa. El cofactor II de la heparina, solo inhibe la trombina. El endotelio vascular libera heparan sulfato y heparina, los 2 son cofactores de la antitrombina III. La macroglobulina 2 y la antitripsina 2 son otros inhibidores que tambin actan en este proceso. El inactivador de C1 del complemento tambin inhibe algunos factores de la coagulacin y existen adems, inhibidores de XIa y de Xa. Otro sis tema que previene la coagulacin no deseada es la protena C, una enzima dependiente de la vitamina K plasmtica, que se transforma en una serinproteasa por accin de la trombina, en presencia de la trombomodulina. La protena C activada inhibe la coagulacin y estimula la fibrinlisis y es importante para la regulacin de estos fenmenos.

Fibrinlisis (trombolisis) Cuando se activa el sistema de la coagulacin intrnseco tambin se activa el sistema fibrinoltico o disolvente del cogulo por medio de diferentes mecanismos. El principal mecanismo se basa en la formacin de activadores del plasmingeno a partir de enzimas precursoras que pueden provenir del endotelio o de clulas fagocticas. El plasmingeno es una betaglobulina srica que se deposita en las hebras de fibrina en el interior del trombo. Los activadores del plasmingeno difunden al trombo escinden la unin Arg-Val del plasmingeno y la transforman en plasmina (fibrinolisina). La plasmina es similar a la tripsina, acta sobre los enlaces Arg-Lys, digiriendo no solo la fibrina sino tambin el fibringeno y otras protenas sanguneas (factores II, V y VIII). El segundo mecanismo de la fibrinlisis involucra la activacin de la proteana C por la trombina. El sistema plasmingeno-plasmina en el plasma tiene su actividad rpidamente controlada, tanto en la inhibicin de la plasmina como de la activacin del plasmingeno, sin embargo en el trombo, el sistema plasmingeno-plasmina est destinado a tener una actividad reforzada y sostenida debido a que: la plasmina es activada cuando existe relacin espacial prxima con uno de susu sustratos, la fibrina. La reaccin parece, al menos inicialmente independiente de inhibidores plasmticos (fig.1)
PLASMA TROMBO
PLASMINOGENO

Mecanismos anticoagulantes normales Generalmente la activacin plaquetaria y la coagulacin no se producen en el interior de un vaso sanguneo intacto. La trombosis no se produce en un endotelio vascular normal porque existen mecanismos que la previenen. La prostaciclina o prostaglandina I 2 (PGI2 ), sintetizada por clulas endoteliales, inhibe la agregacin plaquetaria. La antitrombina es una protena plasmtica que inhibe los factores IXa, Xa y la trombina. Los proteoglicanos heparn sulfato que se encuentran en la superficie endotelial son cofactores de la antitrombina. La protena C activada, es una enzima plasmtica, que en combinacin con la protena S (cofactor no enzimtico Gla) degrada los factores Va y VIIIa disminuyendo la formacin de trombina y factor X. La protena C solo es activada por la trombina en presencia de trombomodulina (prtena de membrana de las clulas endoteliales). Del mismo modo que la antitrombina, la protena C ejerce sus efectos anticoagulantes en endotelios intactos. Tanto la va intrnseca como extrnseca deben estar intactas para que se desarrolle una h emostasia adecuada. El tiempo de tromboplastina parcial (PTT) mide la eficacia del sistema intrnseco y el tiempo de protrombina mide la eficacia del sistema extrnseco.

ACTIVADOR
PLASMINOGENO

PLASMINA

PLASMINA

FIBRINA PLASMINA

FRAGMENTOS SOLUBLES

ANTIPLASMINAS

FIBRINOGENO

FIBRINOGENOLISIS

FIBRINOLISIS

Fig. 1: Activacin del plasmingeno en el pla sma y en un trombo

El plasmingeno existira en una forma bifsica. En los trombos, el activador del plasmingeno activa al plasmingeno y produce una fibrinlisis selectiva, independientemente de lo que acontece en el plas ma.

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En el plasma, debido a la presencia de inhibidores o a una menor cantidad de activador de plasmingeno se produce una activacin menor o lenta del plasmingeno evitando signos de protelisis en plasma. En circunstancias normales el activador es liberado temporalmente a la circulacin y r efuerza la capacidad de disolver cogulos al activar el plasmingeno sin provocar en plasma las consecuencias de una protelisis generaalizada. La disolucin del trombo preformado o del depsito de fibrina es lenta, ya que el activa dor debe difundir hacia el cogulo o ser absorbido y producir la lisis progresivamente. La enzima principal del sistema fibrinoltico es la plasmina, encargada de la degradacin de la fibrina. Acta sobre el fibringeno y la fibrina, dando productos de degradacin. Tambin acta sobre factores V, VIII y fragmentos C1, C2 y C5 del complemento. La activacin farmacolgica del plasmingeno se denomina activacin exgena y permite la lisis teraputica de los trombos. La plasmina se forma de la proenzima inactiva plasmingeno por accin de activadores del plasmingeno. Hay dos clases de activadores de plasmingeno, uno es el activador de plasmingeno tisular (t-PA) sintetizado y liberado por clulas endoteliales; y responsable de la lisis del cogulo en los vasos. El otro tipo es el activaddor de plasmingeno urinario, (uPA) originalmente hallado en orina humana. Este activador es sintetizado por las clulas endoteliales y tambin por clulas epiteliales, monocitos, fibroblastos y clulas decoduales. Estas clulas poseen un receptor para uPA, permitiendo que la proteolisis de plsamina sea pericelular. La regulacin de la fibrinlisis se realiza por la produccin y secrecin de estos activadores e inhibidores especficos. La plasmina circulante libre es rpidamente inactivada por el inhibidor especfico alfa-2-antiplasmina ( 2 AP) y el tPA forma un complejo con el inhibidor-I del activador de plasmingeno (t-PAI-1) que tambin es liberado por clulas endoteliales. El aspecto bioqumico de la fibrinlisis y los efectos teraputicos de las drogas trombolticas en las enfermedades vasculares oclusivas como infarto agudo de miocardio (IAM), trombosis cerebrovascular y trombosis venosa que predis-

pone al em bolismo pulmonar, son temas de intensos estudios. La fibrinlisis es un fenmeno fisiolgico que opera constantemente en el sistema de la coagulacin asegurando el flujo sanguneo a rganos y tejidos. Caractersticas del t-PA y PAI-I Activador de plasmingeno tisular (t-PA): t-PA es sintetizado por clulas endoteliales. Las clulas de un melanoma humano se utilizan para la produccin de t-PA. La activacin del plasmingeno por t-PA se aumenta en pr esencia de fibrina. t-PA con plasmingeno y fibrina forman un complejo trimolecular. Inhibidor del activador de plasmingeno 1 y 2 (PAI-1 y 2) La existencia en plasma de un inhibidor es pecfico de activadores de plasmingeno ha sido demostrada en cultivos de clulas endoteliales. La regulacin de la actividad de PAI1 no es muy clara, se sabe que pueden estimular su liberacin en cultivos celulares endotoxina, trombina, TGF, interleukina 1, FNT, glucocorticoides. Los estmulos fisiolgicos son desconocidos. PAI-2 no se halla en plasma, salvo en los ltimos meses del embarazo. Ha sido purificado de placenta humana, pero se sabe hoy que es producido por monocitos-macrfagos. Su importancia ha sido reconocida en la regulacin del crecimiento tumoral. Edad: Es sabido que la incidencia de enfermedades trombticas incrementa con al edad. La actividad fibrinoltica est presente en la sangre tempranamente en la vida fetal. El plasmingeno se ha detectado en la sangre de embriones. Pero la concentracin de plasmingeno es baja en los recin nacidos, aprox imadamente el 50% del valor del adulto. Hay estudios que sugieren incrementos en varios factores de la coagulacin con la edad. El inhibidor de la activacin de plasmingeno incrementa y el activador de plasmingeno activado disminuye con la edad, lo cual se correlaciona con la alta incidencia de enfermedades trombticas con la edad. Sexo : Se ha demostrado que la incidencia de enfermedades trombtica es menor en la mujer. Posiblemente por las diferencias endcrinas entre el hombre y la mujer. La incidencia de enfermedades cardiovascualres es menor en la mujer premenopusica que en la posmenopusica. Se ha demostrado que los niveles de antgeno t-PA son ms altos en el hombre que en

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la mujer, y en las mujeres incrementa gradualmente con la edad, llegando a los mismos niveles del hombre a los 60 aos. Fluctuacin circadiana : Existe variacin circadiana en la incidencia de ACV, infarto de miocardio y muerte sbita. Los datos de diferentes anlisis revelan una mayor incidencia de dolor de infarto de miocardio entre las 6 de la maana y las 12 del medioda. El tono vascular ms alto en la maana fue implicado en la mayor incidencia de infartos de miocardio. La posibilidad existe, ya que hay alta coagulabilidad y baja actividad fibrinoltica en la maana. Fearnley y colaboradores notaron la variacin circadiana de la actividad fibr inoltica demostrando que la actividad fibrinoltica es considerablemente ms alta en la tarde. Muchos estudios posteriores demostraron e stos resultados. El anlisis de los componentes fibrinolticos indican que la actividad de t-PA aumente desde las 9 de la maana hacia las 3 de la tarde. Similares variaciones circadianas fueron reconocidas en pacientes con angina de pecho. Se cree que la mayor actividad fibrinoltica en la tarde es debida a una disminucin en la liberacin de PAI-1 por las clulas endoteliales y no por un aumento de la liberacin de tPA. La alta coagulabilidad en la maana puede ser debida a la alta actividad de las plaquetas. El contenido de serotonina de las plaquetas es alto en la maana y disminuye a la tarde. La serotonina de las plaquetas causa contraccin de msculos lisos vasculares, lo cual podra ser la causa del alto tono vascular en la maana. Alcohol, tabaco y stress mental: En estos ltimos tiempos hay gran inters en los estudios epidemiolgicos que relacionan factores de riesgo con arteriosclerosis y enfermedad vascular oclusiva. Estudiando los efectos de la n igestin de alcohol sobre la fibrinlisis, Morgagni encontr hiperfibrinlisis en bebedores pesados, Meade y col. demostraron que la actividad fibrinoltica estuvo aumentada en consumidores habituales de cantidades moderadas de alcohol. Varios estudios epidemiolgicos demostraron una correlacin negativa entre consumo de alcohol y enfermedad cardaca isqumica fatal. Este rol preventivo del etanol ha sido atribuido a un incremento en la concentracin de HDL en el plasma y a una disminucin de la agregabilidad plaquetaria.

La ingestin de 250 ml de whisky no produce cambios en los parmetros fibrinolticos como tPA o PAI-1 plasmticos si se comparan con otro grupo de pacientes que toman t. La actividad de plaquetas incluyendo captacin de serotonina fue inhibida inmediatamente despus de la ingestin de alcohol. La accin protectora del alcohol contra enfermedad coronaria parece ser debida no a una hiperfibrinlisis sino a un aumento de los niveles de HDL y a una inhibicin significativa de las funciones plaquetarias como adherencia, agregacin y liberacin de tromboxano A2. En varios estudios que comparan grupos de fumadores pesados se demostr una disminucin de la actividad fibrinoltica. Los estudios de fumadores a corto plazo indican que la actividad de PA y PAI incrementan des pus de fumar un cigarrillo. Incrementa principalmente el antgeno de t-PA. Tambin incrementan los niveles de noradrenalina que se relacionaran con aumento de la liberacin de t-PA despus de fumar un cigarrillo. Se demostr que el stress fsico y psquico pueden influenciar la actividad de la coagulacin. Se demostr que un 50% de pacientes incrementan la actividad fibrinoltica cuando toman premedicacin previa a una operacin. El miedo sera el factor que influencia la fibrinlisis. Se usaron test de venopuntura y examinacin mdica para medir la fibrinlisis, y se confirm que el miedo fue el factor que aumenta la fibrinlisis, posiblemente a travs de cambios en el sistema simptico. Los cambios en el sistema fibrinoltico revelan disminucin en la liberacin de PAI-1 de las clulas endoteliales. Es posible que el stress mental aumente la activi dad fibrinoltica por disminuir los niveles plasmatico de PAI-1. Ejercicio: Muchos grupos han demostrado un aumento de la fibrinlisis utilizando una amplia variedad de ejercicios. Recientemente se emple un mtodo de test de bicicleta ergomtrica, y se demostr el aumento en la fibrinlisis debido a un aumento en el activador de plasmingeno. El mecanismo de induccin de fibrinlisis por el ejercicio es poco conocido. Se propuso a la estimulacin adrenrgica como responsable de la liberacin de activador de plasmingeno. Se hicieron mediciones y se vio que cuando aumenta la frecuencia del pulso aumenta la liberacin de activador de plasmingeno en forma paralela al aumento de trabajo, en cambio el aumento de catecolaminas se produce despus de un ejercicio exaustivo.

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Cuando se utilizan betabloqueantes solo se bloquea parcialmente la respuesta al activador de plasmingeno, mientras que se anula totalmente la liberacin de factor de Von Willebrand desde las clulas endoteliales. Se sugiere que la fibrinlisis inducida por el ejercicio no es mediada por receptores beta adrenrgicos. Excepto los cambios en el factor activador de plasmingeno despus del ejercicio, se observaron pocos cambios de fibringeno y plasmingeno plasmticos. Emocin y trastornos del estado de nimo: Algunos evidencias sugieren que los trastornos en la regulacin el ritmo circadiano pueden ser de importancia primaria en la fisiopatologa de la depresin. Se ha reporteado que los pacientes con trastornos afectivos tienen ms alta probabilidad de mortalidad por enfermedades cardiovasculares. En la depresin mayor se observ un impacto negativo sobre la aparicin de enfermedades cardiovasculares. Los pacientes con neurosis o con depresin tienen bajos niveles plasmticos de t-PA. Los niveles plasmticos de PAI-1 libre y del complejo t-PA-PAI1 son ms bajos de los normales en la depresin. Los pacientes depresivos y neurticos tienen menor liberacin de PAI-1 por las clulas endoteliales. Los resultados de estos estudios muestran aumento de la actividad fibrinoltica y no concuerdan con las evidencias epidemiolgicas que identifican a la trombognesis como causa de enfermedad cardiovascular en estos pacientes. Nutricin y peso corporal: Muchos datos sugieren que la lipemia inhibe la fibrinlisis, aunque el mecanismo por el cual la grasa produce inhibicin no ha sido aclarado. En la lipemia hay quilimicrones en plasma los cuales tienen actividad antifibrinoltica. La betalipoprotena, que aumenta despus de la ingestin de grasas, tambin tiene ac tividad antifibrinoltica. Hamasten demostr que el aumento de triglicridos plasmticos produce un aumento de concentracin plasmtica de PAI-1. Cuando hay altos niveles de triglicridos los VLDL causan la liberacin de PAI-1 en cultivos de clula endoteliales.Se hicieron estudios en voluntarios que comieron 50-100mg de manteca a las 8,30 de la maana y se midieron la actividad fibrinoltica y agregabilidad plaquetaria, PAI-1 aumenta significativamente 2 horas des pus y la respuesta plaquetaria al ADP o colgeno es inhibida. Los resultados sugieren que la lipemia por s misma es trombognica con respecto a la fibrinlisis, pero antitrombtica con respecto a

la agregabilidad plaquetaria. Probablemente la presencia prolongada de lipemia cause ateroesclerosis, la cual podra causar trombosis. Hay concenso general que la obesidad dis minuye la actividad fibrinoltica. Hay una relacin inversa entre peso corporal y actividad fibrinoltica en personas normales. La reduccin de la fibrinlisis en gente obesa puede ser debida a una disminucin en los niveles plasmticos de t -PA. La fibrinlisis fue reduc ida no solo en reposo sino tambin durante el ejercicio en la obesidad. La restriccin en la dieta demostr incrementar la actividad fibrinoltica tanto en sujetos normales con obesos.

Embarazo y puerperio: La fibrinlisis disminuye durante el embarazo. Esta disminucin comienza a las 12 semanas y contina hasta las 26 semanas donde hace una plateau, probablemente debido a dificultades en la sntesis y liberacin de t-PA habra una disminucin de la fibrinlisis durante el embarazo. Durante el parto, a pesar del intenso trabajo fsico y el stress mental la actividad fibrinoltica permanece baja, la fibrinlisis incrementa bruscamente despus del nacimiento, este incremento comienza antes de clampear el cordn umbilical y antes cuando la placenta todava est in situ, al separar la placenta aumenta ms la fibrinlisis. Los niveles de t-PA son altos despus que comienza el pa. El incremento de tPA en el postparto indican que la separacin de la placenta podra ser parcialmenbte responsable de los altos niveles de t -PA en la circulacin al daar el endotelio del lecho vascular placentario. Fibrinolisis en fisiologa: El sistema fibrinoltico est involucrado en la remocin de cogulos producidos por injuria vascular. Facilita la recanalizacin de vasos sanguneos. Los cogulos sanguneos no son formados sol amente en el sitio de la injuria vascular, sino tambin en placas ateromatosas, llevando a la trombosis. Las investigaciones clnicas se han centrado en los efectos teraputicos de agentes trombolticos como la streptokinasa, u-PA y t-PA. Recientes progresos en la tecnologa han sintetizado t-PA recombinante y scu-PA (prouroquinasa). El t-PA es muy especfico de la fibrina . Otros agentes como streptokinasa y u-PA ti enen acciones no discriminatorias entre fibrina y fibringeno. La degradacin del fibringeno por

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streptokinasa o u-PA es considerada un efecto no deseados del mecanismo fibrinoltico. La activacin de plasmingeno en plasma tambin resulta en la deplecin de inhibidores como alfa-2-antiplasmina que sera responsable del sangrado por la prdida de la regulacin de la actividad de la plasmina.

Como vimos, la cascada fibrinoltica comienza al mismo tiempo que la cascada de la coagulacin, lo que provoca la formacin de plasmina, una enzima que digiere la fibrina. En la actualidad se dispone de varios agentes fibrinolticos o trombolticos: a)Trombolticos inespecficos -Estreptokinasa -Urokinasa b)Trombolticos tromboespecficos -Activador tisular de plasmingeno recombinante o alteplasa (rtPA) -Anistreplasa (APSAC) complejo acilado estreptokinasa-plasmingeno. -Prourokinasa o UK de cadena nica (ProUK o scuUK) c)Nuevos trombolticos En etapas de investigacin: -Hirudina recombinante -Inhibidores de la trombina -Inhibidores del factor Xa y del complejo factor VII-factor tisular -Anticuerpos al receptor de fragmentos plaquetarios de glicoprotena IIa/IIIa -Bloqueadores del receptor de tromboxano A2 y serotonina -Trombomodulina recombinante y protena C activada. Varios agentes promueven la formacin de plasmina a partir del plasmingeno, por ejemplo la estreptokinasa, rtPA, urokinasa y el APSAC. ACTIVADOR DE PLASMINGENO TISULAR RECOMBINANTE O ALTEPLASA (rt-PA) Alteplasa o rt -PA es una sustancia biosinttica (originada por DNA recombinante) de la enz ima t-PA (activador de plasmingeno tisular) es un agente tromboltico. La droga se prepara en cultivos de clulas de ovario de hamster usando la tecnologa del DNA recombinante. Estas clulas han sido modificadas por el agregado de plsmidos que incorporan genes de sntesis de t-PA humano, obtenidos de la lnea celular de melanoma humano. La molcula formada tiene la secuencia de aminocidos idntica a la del t-PA, con posibles pequeas diferencias en las molculas de carbohidratos. El t-PA contiene 2 cadenas, una pesada y una liviana, esta ltima contiene el sitio activo o

AGENTES TROMBOLTICOS. CONCEPTOS GENERALES Teraputica fibrinoltica Existen varias razones que van imponiendo esta modalidad teraputica como tratamiento de rutina en el infarto agudo de miocardio (IAM). Los estudios clnicos importantes, con gran nmero de pacientes, controlados y planificados metodolgicamente han ido demostrando la superioridad de la teraputica fibrinoltica sobre la terapia convencional del IAM, ya que se han traducido en una disminucin significativa de la mortalidad intrahospitalaria y alejada. La teraputica tromboltica es un avance importante en el tratamiento del IAM, pero todava existen cuestionamientos que no han sido r esueltos, por ejemplo: -Incrementar el porcentaje de reperfusiones coronarias. -Reducir el riesgo de hemorragias severas o impredecibles hemorragias neurolgicas (si bien el ndice es bajo 0,2 a 0,5%) -Obtener la dosis ptima del tromboltico a usar. -Valorar si los nuevos agentes antitrombnicos como la hirudina son superiores a la heparina, ya que podran mejorar la inactivacin de la trombina fijada a la fibrina en el trombo neutralizando la trombogenicidad de las lesiones trombticas intracoronarias. En nuestro pas solo alrededor del 20-30% de IAM son tratados en menos de 6 horas, las causas son varias: no disponibilidad de las drogas, desconocimiento del tratamiento o t emor a sus complicaciones, conducta tarda, etc. La eleccin del mejor fibrinoltico, lo mismo que el costo-riesgo-beneficio del tratamiento an no estn del todo clarificadas.

AGENTES LTICOS

FIBRINOLTICOS

TROMBO-

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cataltico que convierte el plasmingeno en plasmina. En la molcula del rt-PA existen secuencias de aminocidos similares a otras protenas, como el plasmingeno, fibronectina o el fac tor de crecimiento epidermal. En ausencia de fibrina el rt-PA tiene muy poca afinidad por el plasmingeno, por lo que no se activara la fibrinlisis sistmica, sin embargo en el sitio de formacin del trombo, la fibrina se une al plasmingeno circulante y activa los sitios de unin para el activador tPA (o rt-PA si se usa exgenamente) provocando que la afinidad de ste por el plasmingeno sea 470 veces mayor que en plasma circulante. La propiedad que distingue al rt-PA de otros activadores del plasmingeno como estreptokinasa o UK, es que su actividad enzimtica se potencia enormemente en presencia de fibrina. La plasmina as formada en la superficie del trombo tiene ocupados sus sitios de unin para la lisina y sus sitios activos, por lo que la alfa-2-antiplasmina ve muy dificultada su accin sobre la plasmina circulante, de ah que la inactive rpidamente. Farmacocintica de rt-PA El t-PA est presente en la circulacin en bajas concentraciones (5-10 ng/ml), la concentracin plasmtica puede expresarse en g, ng por ml o U.I. Su vida media inicial en plasma es de 4-6 minutos y la final de 41-50 minutos. Se metaboliza principalmente en hgado, se debn regular las dosis en hepatopatas, tambin se metaboliza en clulas endoteliales. Luego de su degradacin los metabolitos son excretados por orina. El aclaramiento puede ser modificado por cambios en la glicosilacin de la molcula que es diferente para el t-PA de 2 cadenas (el utilizado en los primeros estudios) o el de 1 cadena (el recientemente aprobado para uso humano, tambin llamado Alteplase). Luego de su administracin los efectos farmacolgicos sobrepasan su vida media, ya que persisten durante varias horas, se vio que los productos de degradacin provenientes de la fibrina entrecruzada aumentan rpidamente luego de la infusin i.v. de rt-PA llegando a un pico de ms de 5000 ng/ml en aproximadamente el 80% de pacientes, si se miden estos productos a las 7 horas, continan elevados lo que refleja una capacidad de unin del rt-PA a la fibrina y una actividad ltica prolongada. El rt-PA es inhibido por el PAI-1 (inhibidor de la activacin de plasmingeno especfico) y por la

2 antiplasmina (inhibidor directo de la plasmina). El PAI-2 (de macrfagos y placenta) inhibe ms el tPA de 2 cadenas que el de una cadena. E l t-PA no solo activa el plasmingeno en la superficie de la fibrina sino tambin en ausencia de ella, a medida que aumenta su concentracin en plasma aumenta su actividad fibrinogenoltica. La especificidad es entonces relativa y no absoluta. En el IAM se utiliza el tPA en infusin rpida (100mg en 90 minutos) el nivel plasmtico de t-PA aumenta 1000 veces con respecto al fisiolgico, produciendose activacin variable del sistema fibrinoltico. A concentraciones muy altas de t-PA el plasmingeno circulante ser transformado en plasmina, sta degradar el fibringeno, los factores V y VII y se alterar la funcin de las plaquetas. Las determinaciones plasmticas darn disminucin de fibringeno, plasmingeno, 2 antiplasmina, aumento de productos de degradacin del fibringeno, la evaluacin de esta situacin demostrar la intensidad de la fibrinlisis sis tmica, se llama a esta situacin estado lti co. Se hallaron diferencias interindividuales probablemente por diferencias catablicas hepticas. La concentracin plasmtica depende de la dosis infundida. Usos -Trombosis de arterias coronarias e IAM. -Prevencin de la reoclusin despus de la trom bolisis. -Tromboembolismo pulmonar -Trombos intracoronarios suboclusivos en p acientes con angina inestable -Intraocularmente para disolucin de fibrina despus de ciruga ocular. -Se us en algunos nios con trombosis de la vena cava, aorta o arterias perifricas sin complicaciones de hemorragias. Tambin se us en un chico con tromboembolismo pulmonar, va arteria pulmonar se administr una dosis de 0,1 mg/kg de rt-PA por 11 hs. Efectos indeseables El principal es la hemorragia. Las contraindicaciones absolutas son la hemorragia activa interna y las enfermedades cerebrovasculares. Las contraindicaciones relativas son los procedimientos que requieren la formacin del cogulo como la ciruga, trauma grave reciente. El rt-PA no es considerado inmunognico. No se han hallado serias reacciones alrgicas al

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agente. Se pueden producir arritmias ventriculares asociadas a la reperfusin. rt-PA puede producir nuseas, vmitos, hipotensin y fiebre. Estos efectos normalmente son referidos por pacientes con IAM y pueden no atribuirse a la droga.

ESTREPTOKINASA (SK) Es una protena de 47000 daltons de PM producida por estreptococos beta hemolticos, capaz de promover la trombolisis. No posee actividad enzimtica intrnseca, estimula el paso de plasmingeno a plasmina indirectamente, formando un complejo 1 -1 con el plasmingeno, produciendo un cambio conformacional que expone el sitio activo del plasmingeno originando SK-plasmina que tambin es activador del plasmingeno. Dentro de este complejo la estreptokinasa se va degradando lentamente a fragmentos menores. La plasmina puede existir como complejo con SK o en forma libre y por ser una proteasa pude degradar a la SK, al plasmingeno o a la plasmina. La SK genera 10 veces ms plasmina in vivo que la urokinasa comparando unidad a unidad. Debido a su fcil obtencin y bajo costo es el agente ms difundido y utilizado. Farmacocintica Es necesario administrar por va i.v. una dosis de carga (250.000 UI, 2,5 mg) para superar los anticuerpos plasmticos existentes dirigidos contra esta protena, por infecciones previas por estreptococos. La vida media de SK, una vez agotados los anticuerpos, es de 80 minutos. El complejo SK-plasmingeno no es inhibido por la alfa 2 antiplasmina. Los niveles de anticuerpos difieren entre pacientes, pero este factor tiene poca importancia clnica cuando se administran altas dosis como las usadas en la trombolisis coronaria en la actualidad. La SK es fuertemente antignica, la repetida administracin de la droga puede formar anticuerpos que disminuyen el efecto de la misma y que pueden causar reacciones alrgicas, rara vez anafilaxia y fiebre. Los anticuerpos antiSK perduran por 4 -6 meses por lo que no se rec omienda una nueva terapia por este tiempo. Efectos indeseables Semejantes a rt -PA, fundamentalmente complicaciones hemorrgicas, tambin son im portantes las reacciones alrgicas, hipotensin y arritmias.

La estreptokinasa se presenta en ampollas que contienen 250.000, 750.000 y 1.500.000 UI de protena. UROKINAS A (UK) La UK es enzimtica y acta como un estimulante directo del paso de plasmingeno a plasmina ejerciendo su accin de hidrlisis sobre el plasmingeno sin necesidad de fibrina. La UK se obtiene de cultivos de clulas embrionarias renales humanas, tambin puede hacerse por la tecnologa del DNA recombinante. No es antignica. Se presenta en ampollas que contienen 250.000UI. Tiene una vida media de 15 minutos y es metabolizada por el hgado. Se administra una dosis de ataque de 1000 a 4500 U/kg seguidos por infusin contnua de 4400 U/kg por hora durante un perodo variable. En la actualidad el inters por la UK es limitado ya que tiene las desventajas de otros trombolticos: como la SK carece de especificidad para la fibrina y puede inducir un estado ltico sistmico y es tan costosa como el rt-PA. La prourokinasa es una protena monocatenaria precursora de la UK, en la que se transforma para actuar. Es selectiva para los cogulos fijndose a la fibrina antes de la activacin, actualmente se encuentra en investigacin. La explicacin del mecanismo tromboespecfico an no se sabe totalmente, se sabe que en el plasma hay un inhibidor de la fibrinlisis, llamado inhibidor C1 que impide el paso de proUK a UK, lo cual evitara la activacin sistmica del plasmingeno . En el trombo la fibrina se une al plasmingeno y mediante los activadores se forma lis -plasmina que es un potente estimulante del paso de proUK a UK. De este modo se formara mayor cantidad de UK alrededor del trombo.

APSAC o ANISTREPLASA Es un complejo equimolecular covalente entre el plasmingeno y SK en el que su centro cataltico est protegido por un grupo p-anisoil. Esta acilacin es la causa de la inactividad del complejo, debiendo deacilarse progresivamente en el organismo para que se liberen los complejos plasmingeno-SK, esto ocurre tanto en la circulacin sistmica como en el trombo. El grupo acilo es hidrolizado in vivo permitiendo que el complejo se fije a la fibrina antes de su activacin, esto confiere cierta especificidad con respecto a los cogulos durante el proceso fibrinoltico. Sin em bargo cuando se administra en bolo, a las dosis recomendadas para la trombolisis coronaria (30U) se produce una fibrinlisis sis tmica pronunciada. Puede administrarse en

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una sola dosis intravenosa durante 4-5 minutos y su actividad fibrinoltica dura 4-6 hs. TOXICIDAD HEMORRGICA DE LA TERAPIA TROMBOLTICA El mayor efecto adverso de la terapia tromboltica en el tratamiento del IAM, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar es la hemorragia. El riesgo hemorrgico inducido por UK, APSAC, rt-PA es similar al de SK. La terapia tromboltica a corto plazo (como en el IAM) es ms segura que la prolongada (como en TVP o TP). El riesgo de hemorragias fatales aumenta cuando ms largo el tratamiento. El sangrado ms intenso con los trombolticos ha sido en el sitio de la venopuntura o en la insercin del catter arterial. Un mayor incremento de hemorragias se o bserv en pacientes bajo procedimientos invasivos (cateterismo, angiografa coronaria) En un estudio reciente de ensayos clnicos usando procedimientos no invasivos en IAM, la incidencia de grandes hemorragias fue menor: a) Pacientes tratados con SK: GISSI: 0,3% con 5860 pacientes ISIS-2: 0,5% con 8592 pacientes GISSI-II: 1% con 6199 pacientes International trial: 0,9% con 10396 pacientes b)Pacientes tratados con anistreplase : International trial: 0,6% con 10372 pacientes La incidencia de complicaciones hemorrgicas es mucho mayor con dosis altas de SK en el tratamiento de TVP. Altas dosis (3.600.000U/da) de SK por 2-3 das tienen un 10% ms de complicaciones hemorrgicas. En estos casos la mortalidad es mayor que con la terapia profilctica convencional con heparina.

se enlaza a la trombina con alta afinidad y especificidad. Inhibe solamente la trombina que induce agregacin plaquetaria, la respuesta a otros agonistas permanece intacta. La efectividad de la hirudina como agente antitrombtico ha sugerido un rol pivot de la trombina en la fisiopatologa de la trombosis arterial. La hirudina se halla en intensa investigacin clnica como agente alternativo a la heparina para la prevencin y tratamiento de la trombosis y como adyuvante para la trombolisis. Se hicieron estudios clnicos de seguridad y eficacia comparados con heparina en pacientes con angina estable que fueron sometidos a angioplasta coronaria, se vio que puede tener mejor perfil anticoagulante que heparina (Circulation, pag.2058-2066, noviembre 1993) La trombina activa los factores V y VII de la coagulacin, promueve su propia generacin, convierte el fibringeno soluble en fibrina e induce enlaces cruzados de fibrina. Adems la trombina activa la agregacin plaquetaria y contribuye a la formacin de trombos por diferentes vas. La hirudina recombinante (CPG39 393) es un congener de la hirudina, sustancia que se asla de la saliva de la sanguijuela Hirudo medicinalis. Este anticoagulante especfico y potente, es un inhibidor irreversible de la trombina, tiene una vida media de 2 -3 horas. El tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) se correlaciona bien con los niveles plasmticos de hirudina No se observaron efectos indeseables con la terapia de hirudina. La funcin heptica no muestra afectacin. No se observaron anticuerpos antihirudina luego de 2 semanas de administracin, tampoco fue afectada la cantidad de plaquetas. Aunque poco frecuente, la oclusin trombtica coronaria aguda, puede ser una complicacin seria de la angioplasta, que se ha asociado al efecto traumtico del baln sobre la pared vascular. La injuria arterial inducida por el ballon puede exponer estructuras subendoteliales, incluso colgeno y material de la placa ateromatosa y genera clulas debridadas que activan el sistema de la coagulacin. La completa inhibicin de la trombina puede prevenir la formacin de trombos ricos en plaquetas, los cuales se asocian con un aumento del riego de reestenosis. La hirudina recombinante (CGP39 393) podra administrarse en forma segura a pacientes con angina estable que han sido seleccionados para angioplasta c oronaria transluminal

HIRUDINA RECOMBINANTE La formacin de trombos plaquetarios en el sitio de la disrupcin de la placa ateroesclertica suele ser causa frecuente de sndromes coronarios agudos y de oclusin arterial abrupta despus de la angioplasta transluminal percutnea. La retrombosis despus de la trombolisis se basa en un mecanismo similar pero adems resulta de la alta trombogenicidad del trombo residual. La aspirina y la heparina disminuyen el riesgo de oclusin trombtica pero no lo eliminan. La hirudina es el residuo-65 del pptido anticoagulante de la sanguijuela Hirudo medicinalis,

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percutnea. (Circulation, Vol.5, Nro.5, 20152021, noviembre de 1993) FRMACOS ANTICOAGULANTES Los frmacos anticoagulantes inhiben la fase plasmtica de la coagulacin, ya sea actuando sobre la sntesis heptica de factores (anticoagulantes orales) o impidiendo la actuacin de factores ya formados (heparinas) La coagulacin no deseada se produce generalmente en las enfermedades tromboemblicas. Los frmacos para corregir la coagulacin no deseada son: Anticoagulantes orales: dicumarol, warfarina y compuestos relacionados. Heparinas Los anticoagulantes han sido la forma standard para el tratamiento de la trombosis v enosa y el tromboemboliso pulmonar por ms de 40 aos. La heparina es generalmente utilizada para los procesos agudos y los anticoagulantes orales para la prevencin de r ecurrencias y el manejo crnico. Ambas formas de terapia son efectivas. Fase plasmtica de la coagulacin: Se implican diferentes etapas con intervencin de los factores de la coagulacin: a) Formacin de protrombinasa que se puede realizar por la va extrnseca o intrnseca. La intrnseca comienza con la reaccin de contacto (superficie rugosa o fibras de colgeno del subendotelio) que activan al factor X, se produce luego una reaccin en cascada, y el factor XIIa interacciona con el XI dando XIa, el XII forma con el XIa un complejo que en presencia de calcio o magnesio activan el IX. En el sistema intrnseco el IXa y el VII en presencia de calcio activan el X. se forma luego un complejo con el Xa, el V y fosfolpidos y Ca++ llamado protrombinasa que es capaz de transformar la protrombina en trombina. El factor Xa es importante en la accin proteoltica, si falta es imposible transformar la protrombina en trombina. El V es indispensable para la velocidad de la reaccin. En la va extrnseca los procesos son ms rpidos y simples, la interaccin del factor III con el VII en presencia de calcio origina un complejo que activa el factor X. La protrombinasa sera el camino final comn de la va intrnseca y extrnseca de la coagulacin.

ANTICOAGULANTES INYECTABLES: HEPARINAS En 1916, un estudiante de medicina J.McLean, investigando sustancias coagulantes procedentes de diversos tejidos, encontr accidentalmente una sustancia que retardaba considerablemente la coagulacin, tanto in vitro como en inyeccin i.v. en solucin 1:100000. En 1918 Howel y Holt consiguieron extraer este agente, y le dieron el nombre de heparina, por ser el hgado el lugar donde mayor cantidad encontraron. La heparina se encuentra en la mayora de los tejidos del organismo humano, existiendo concentraciones elevadas en hgado y pulm ones. Se almacena en las granulaciones de mastocitos y basfilos. Factores de la Coagulacin: I (inactivo) Ia (activo) II (inactivo) IIa (activo) III IV V VII VIII IX X XI XII XIII Fibringeno Fibrina Protrombina Trombina Tromboplastina Calcio Proacelerina Proconvertina Factor antihemoflico A Factor antihemoflico B Factor de Stuart Power Antecedente tromboplastnico del plasma Factor de Hageman o de contacto Factor estabilizador de la fibrina

b) Formacin de trombina c) Sntesis de fibrina d) Inhibidores endgenos de la coagulacin

La heparina es un mucopolisacrido de PM alrededor de 16,000 daltons, compuesta por unidades de glucosamina sulfatada y cido Dglucurnico, conectados por enlaces glucos dicos, posee una carga elctrica altamente negativa lo que le permite unirse a sustancias de carcter bsico como la protamina, azul de

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toluidina, hexadimetrina, etc. capaces de metabolizar a la heparina, ocasionando la prdida de actividad anticoagulante. El cido sulfamdico y los residuos sulfato son los responsables de la actividad anticoagulante, o sea que a medida que aumenta el nmero de tomos de azufre en los distintos prototipos de molculas sintetizadas aumenta el poder anticoagulante. Mediante degradaciones enzimticas despolimerizantes puede fraccionarse la molcula de heparina, se necesita la presencia de un pentasacrido para no perder la accin farmacolgica. De esta forma se pueden formar todas las secuencias fraccionarias que se deseen: penta, hexa, octa-sacridos, pero siempre conservando la secuencia mnima del pentasacrido mencionado. Tipos de heparina Con el nombre de heparinas se encuentran 3 tipos de compuestos: a) Heparina clsica o no fraccionada (HNF), que corresponde a la descripcin qumica de la heparina de 16,000 daltons. b) Heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Estn formadas por las distintas fracciones de HNF que pueden obtenerse qumicamente. Poseen generalmente un PM que va desde 2,500 hasta 8,000 daltons. Existen. Segn el mtodo qumico de obtencin hay varias HBPM como: enoxaparina, tedelparina, nadroparina, logiparina, OP-2123, CY-222. (tabla 1) Tabla 1: Principales heparinas de bajo PM Nombre PM Enoxaparina 3,500 - 5,500 Tedelparina 4,000 - 6,000 Nadroparina 4,000 - 5,000 Logiparina 4,900 OP-2123 3,500 - 5,000 Sandoz CH 8140 4,500 - 8,000 c) Heparinoides (HP): Son polisacridos sulfatados de estructuras qumicas muy diversas, algunos son semisintticos, otros se extraen de tejidos animales, poseen accin antitrombtica relacionada con el mecanismo de accin de las HNF y HBPM. Las ms importantes son: Heparan sulfato, dermatn sulfato, pentosn sulfato. Mecanismo de accin antocoagulante de las heparinas: Las heparinas no fraccionadas (HNF) ejercen su efecto anticoagulante acelerando la formacin

de los complejos moleculares entre ant itrombina III (AT-III) y las serinas-proteasas de la coagulacin, entre las que se destacan los factores II, IX, X, XI y XII y la plasmina y calicrena. Aunque la trombina (factor IIa) y el factor Xa poseen mayor porcentaje de unin e implicancia clnica. La HNF modifica alostricamente a la AT-III en sus residuos de arginina, sitios donde se une la trombina. Los sitios serina activos de la trombina interaccionan con los restos de arginina de los complejos HNF en 1,000 veces la velocidad de unin con la trombina. Una vez que la trombina ha sido inactivada, la HNF se libera del complejo ternario y puede unirse a otra molcula de AT-III, degradandose los complejos antitrombina III-trombina por el sistema retculo endotelial. La unin entre trombina y heparina es de tipo electrosttico y depende de la longitud de la molcula de heparina, cuando ms larga, mayor capacidad tiene la trombina de difundir a su travs y unirse a la AT-III. Por otro lado la AT-III se une al factor Xa formando un complejo, la HNF se une a la AT-III, incrementando la velocidad de su actuacin, pero no se une al factor Xa, por lo que la longitud de la molcula de HNF no influye en la mayor o menor inactivacin de dicho factor Xa. La HNF con un PM un poco mayor a 5,000 daltons puede comenzar a activar la unin de la trombina-AT-III y Xa -AT-IIII, y al ir incrementando el PM se facilita cada vez ms la unin con la trombina, respetando la del Xa. Considerando las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), un preparado que solo contiene un pentasacrido de 1,700 daltons, no modifica la unin AT-III-Xa, inactivndose de igual forma, pero no puede unirse a la trombina, presentando una accin especfica. En general esta accin se mantiene hasta PM de 6,000-8,000 daltons, si bien la relacin anti-Xa/ anti IIa se equilibra progresivamente, al ir aumentando el PM, de tal forma que el pentasacrido tiene una relacin de 5, la medida de la HBPM es de 3-4 y la HNF tiene un valor de 1. Estas diferencia entre HNF y HBPM, originan que las primeras prolonguen el tiempo de coagulacin (inhibicin de la trombina) mientras que las segundas lo hacen en mucho menor medida, incrementandose la inhibicin del factor Xa plasmtico por ambos tipos de heparinas. Es por eso que a las HNF se las llama anticoagulantes y a las HBPM se las llama antitrombticas. Esta diferencia conceptual se

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basa en que las HBPM, al no potenciar la inhibicin de la trombina, sta se puede acumular all donde sea necesaria una hemostasia fisiolgica, ejerciendo un efecto inhibidor en el componente principal de la protrombinasa, por lo que disminuye el poder multiplicador de la cascada de la coagulacin desde sus orgenes. Aunque todava no se hallan correlaciones claras entre este mecanismo y los resultados clnicos. Con respecto a los heparinoides (HP) el heparn sulfato acta del mismo modo de que las HNF, pero el dermatn sulfato y el pentosn sulfato actan principalmente a travs del cofactor II de la heparina. (CH-II). Otras acciones de las heparinas: Accin lipoltica: Las heparinas producen una liberacin de lipoproteinlipasa y triglicrido lipasa heptica produciendo un efecto lipoltico. Esta accin corresponde fundamentalmente a las HNF y el pentosn sulfato, siendo muy dbil para las HBPM. Accin sobre plaquetas: Las HNF producen una activacin de la funcin plaquetaria mediada por IgG mediante la cual se aumenta la unin plaqueta-endotelio y se modifican los mecanismos de activacin intraplaquetarios (AMPc y prostanoides). Las HBPM no tiene este efecto y entre los heparinoides, el pentosan polisulfato es el nico que ejerce este efecto. Accin sobre la fibrinlisis: En algunos estudios se han demostrado efectos estimulantes de las HBPM sobre la fibrinlisis, pero an faltan confirmaciones. Caractersticas farmacolgicas de las heparinas Las heparinas no se absorben por va oral, por eso la va de eleccin es la parenteral, la va i.v. es para la heparina sdica y la subcutnea para la clcica (1 dosis c/12 hs) y las HBPM (1 dosis c/12 o 24 hs, segn los casos). Recientemente se ha intentado la absorcin intestinal de las HBPM mediante la formacin de liposomas multilaminares con HBPM, lipoheparina, y tambin por formacin de complejos de HBPM con bases orgnicas con la finalidad de crear heparina hidrfoba mediante la formacin de pares inicos, en estas dos formas se comunicaron niveles de heparinemia capaces de inhibir la actividad plasmtica del factor Xa, semejantes a los que se obtienen con la administracin parenteral. Todava son necesarios grandes est udios clnicos para concluir que la heparina puede administrarse por va oral.

En la sangre se unen a protenas, desaparecen rpidamente de la circulacin, debido a su alta tasa de eliminacin renal y su rpida unin a las clulas endoteliales. Las HBPM presentan diferencias farmacocinticas con respecto a las HNF, por ejemplo: mejor absorcin desde el tejido celular subcutneo (biodisponibilidad del 87-98%), eliminacin renal ms lenta, independientemente de la dosis (mecanismo no saturable) y menor unin a clulas endoteliales, todo esto determina una vida media plasmtica de casi el doble de las HNF. Efectos indeseables de las heparinas Hemorragia: Es la complicacin ms frecuente de las HNF, por su accin antitrombnica. El riesgo de hemorragia, principalmente postraumtica, se multiplica en individuos mayores de 60 aos, en alcohlicos crnicos o en personas con insuficiencia renal. Las HBPM poseen menor incidencia de hemorragias en dosis anticoagulantes con respecto a las HNF (1000 UI/h por viv en infusin continua), se han descripto ndices de sangrado similares a las HNF en dosis profilcticas (2500-5000 UI/12 hs s.c. de heparina clcica). El tratamiento del sangrado por HNF consiste en la administracin de protam ina. Trombocitopenia: La activacin de las plaquetas origina un desgaste de trombocitos circulantes, adems de la posible lisis celular originada por la interaccin con IgG. Las personas con antecedentes de trombocitopenia por HNF deben recibir antiagregantes plaquetarios en forma conjunta para evitar el consumo perifrico. Las HBPM no han mostrado esta accin. Osteoporosis: Se ha relacionado con una mayor reabsorcin sea, debido a un estmulo de la colagenasa, dependiendo ms de la dosis que de la duracin del tratamiento o del tamao de la molcula por lo que las HBPM tambin pueden presentar este efecto. Necrosis drmica: es rara, se relaciona con una interaccin antgeno-anticuerpo en el sitio de la inyeccin, asociada a un acmulo de plaquetas activadas. Inhibicin de la produccin de aldosterona: Se puede producir con dosis muy altas (ms de 20.000 UI por da) originando una hiperpotasemia. Control del efecto anticoagulante Para el control del efecto de las HNF se suele utilizar el tiempo parcial de tromboplastina activada, se aconseja que los valores sean 22,5 veces ms prolongados de los normal. Este

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test no discrimina entre el efecto antitrombnico y el anti-Xa, fundamental para las HBPM. Para ello se suele medir la actividad plasmtica anti-Xa mediante sustratos cromognicos. Indicaciones y dosis de las heparinas Prevencin de la trombosis venosa profunda postoperatoria: Toda ciruga mayor de 30 minutos, y cuya duracin en cama despus de la operacin sea mayor de 5 das, se considera como de riesgo trombtico venosos. Cierto tipo de cirugas, como las ortopdicas, o ciertos tipos de pacientes como los obesos, cancerosos, inmovilizados ya sea permanentes, en cama o en sillas, etc. se consideran de alto riesgo trombtico. La movilizacin precoz, o los mtodos fsicos de medias elsticas en las extremidades inferiores son armas con las que el cirujano trata de disminuir estos riesgos. En la actualidad se utilizan profilcticamente las heparinas, desde 2 horas antes de la ciruga, ya sea las HNF en bajas dosis (5000 UI/8-12 hs) o las HBPM cuyas dosis recomendadas se observan en la tabla 2. Tabla 2: Dosis recomendadas de heparinas. EquivaIndicacin Dosis
lencia en UI anti-Xa Postopoperatorio: Riesgo moderado

go en la ciruga ortopdica o en la de muy alto riesgo, alcanzndose casi un 75% en la de riesgo moderado. Las HBPM no muestran diferencia respecto a los resultados de las HNF en la dosificacin profilctica. TVP no quirrgica : (que no sean susceptibles de tratamiento tromboltico). La administracin de 7-10 das de heparina debe continuarse con anticoagulantes orales. Prevencin de la reestenosis postangioplasta coronaria : Los antiagregantes plaquetarios son los agentes que se administran para evitar una retrombosis coronaria postangioplasta, la heparino terapia debe hacerse antes, durante o despus de la angioplasta (24-48hs). Tratamiento del tromboembolismo pulmonar: El TP es consecuencia del transporte de un mbolo formado en una TVP del rbol vascular pulmonar. En estos casos se requieren altas dosis de heparina i.v. (10.000-20.000 UI, ms 30.000 - 40.000 UI/24 horas) y luego se pasa a anticoagulantes orales. Tratamiento del infarto agudo de miocardio: Sobre todo cuando ste se realiza m ediante trombolisis, se perfunden por v.i.v. 1.000 UI/hora de HNF durante 24 hs., inmediatamente despus del agente tromboltico. Tratamiento de oclusiones arteriales perifricas: Para evitar la extensin de la lesin trombtica (cola coagulativa del trombo), y tambin despus del tratamiento principal que es tromboltico y quirrgico. Coagulacin intravascular diseminada: La heparina evita que se consuma trombina, controlando en forma paradojal la hem orragia.

Profilaxis TVP

HNF Enoxaparina Tedelparina Nadroparina Logiparina Profilaxis TVP@ HNF Enoxaparina Tedelparina Nadroparina Logiparina Trat.TVP HNF

Heparinizac.posttrombolisis HNF (*)Unidades anti-Xa del Inst.Francs Choay. (@) El trata. debe durar 6-7 das Las HNF en dosis profilcticas han logrado disminuir aproximadamente el 50-60% del ries-

5000UI/12h 20 mg/da 18 mg/da 7500 U/da* 3500 U antiXa/da Riesgo alto 5000UI//8hs 40mg/d 36mg/d 10500 U/d* 3500U anti Xa / da 10a20.000UI ms 30-40000 UI/da 1000 UI/h x 24 hs

2000 2500 3100 3500

4000 4500 4500 3500

La Ctedra de Farmacologa de la Facultad de Medicina de la UNNE ha participado de un estudio Nacional Multicntrico sobre la profilaxis de la trombosis venosa profunda (TVP). Dicho estudio se realiz en conjunto con otras Ctedras de Farmacologa del pas con la coordinacin del Grupo Argentino para el Uso Racional del Medicamento (GAPURMED) y con la supervisin del Servicio de Farmacologa Clnica del Hospital del VallHebron de la Universidad Autnoma de Barcelona (Espaa) bajo la direccin del Profesor Dr. Joan M. Laporte. En Corrientes se estudiaron 93 pacientes de los servicios de Ciruga General, Traumatologa y Clnica Mdica, del Hospital Escuela de la Fa-

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cultad de Medicina de la UNNE General Jos Francisco de San Martn. Se realiz un corte vertical en un da determinado y se mantuvo la observacin de los pacientes por 15 das. Los resultados demuestran que 47 pacientes estuvieron en situacin de riesgo de padecer TVP ya que posean las condiciones para ello. De estos pacientes solamente 2 recibieron heparinas profilcticamente. De los restantes en situacin de riesgo, 2 de ellos hicieron trombosis pulmonar grave debiendo ser tratados en terapia intensiva, lo que sin duda demuestra el desarrollo de TVP posiblemente en un nmero elevado de los pacientes en situaciones de riesgo. (Ctedra Farmacologa Facultad de Medicina UNNE, 1994)

El diseo del estudio fue del tipo indicacin (factores de riesgo) - prescripcin (prctica de la profilaxis), la recoleccin de datos fue prospectiva. Los pacientes se identifican mediante un corte transversal y se recogi la informacin anterior al corte desde el ingreso del paciente y posterior seguimiento hasta el cierre del estudio. En este estudio se recogieron los datos de pacientes internados en los servicios de Medicina Interna, Ciruga, Obstetricia y Traumatologa y Ortopedia, ingresados en estos servicios el da de la recoleccin de datos. La duracin del seguimiento de los pacientes es de 15 das o hasta el alta de los mismos. Centros Intervinientes de la Repblica Argentina: Servicio evaluado Cln-Cirug-Ortoped Clnica Obstetricia Obstetricia Cln-Cirug-Ortoped Clnica-Ciruga N de pacientes 73 84 195 70 82 120 624

Centro 1 2 3 4 5 6 TOTAL

Lugar La Plata La Plata La Plata Crdoba Corrientes Mendoza

Servicios Evaluados:

Obstetricia Clnica Mdica Ciruga General Ortopedia y Traumatologa TOTAL

265 Pacientes 182 105 72 624

Metodologa: Se evalualuaron los siguientes aspectos: 1-Presencia de factores de riesgo para desarrollar TEP 2-Utilizacin de heparina 3-Contraindicaciones para el uso de heparina 4-Utilizacin de otras medidas profilcticas Los pacientes fueron clasificados en 4 grupos: 0:Paciente sin riesgo para desarrollar TEP 1:Paciente con riesgo bajo para desarrollar TEP 2: Paciente con riesgo moderado para desarrollar TEP 3: Paciente de riesgo elevado Factores de riesgo para desarrollar TEP:

1-Ligados al paciente : Edad mayor de 40 aos Obesidad (sobrepeso mayor del 20 %) Inmovilizacin mayor de 4 das Embarazo Puerperio 2-Ligados a trastornos de coagulacin o del sis tema venoso: Varices con insuficiencia veosa profunda Antecedentes de TVP Antecedentes de TEP Trombofilia: Dficit de antitrombina III, Prot. C o S, Ac. antifosfolipdicos, anticoagulante lpico. Tratamiento reciente con dosis altas de estrgenos.

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3-Ligados a traumatismos o ciruga: Ciruga mayor (general, ginecolgica, cesrea, urolgica, cardiotorcica, neurolgica, extremidades inferiores). Ciruga mayor por neoplasia abdominal Ciruga ortopdica mayor (pelvis, cadera, e xtremidades inferiores) Traumatismo mayor (pelvis, cadera, extremidades inferiores) Grandes quemados (mayor 20% de superficie corporal) 4-Ligados a enfermedades clnicas: Neoplasias (especialmente abdominales o metstasis) Cardiopatas (insuficiencia cardaca, IAM, pericarditis) Paralisis extremidades inferiores, includos los ACV. RESULTADOS OBTENIDOS ANALISIS GLOBAL: 624 pacientes Factor de riesgo Edad mayor de 40 aos Embarazo Ciruga > 30 minutos Inmovilizacin > 4 das Obesidad Vrices Neoplasia Deshidratacin n 291 254 181 168 111 66 52 33

Insuficiencia respiratoria crnica Sepsis Sndrome nefrtico. Anasarca. Enfermedad inflamatoria intestinal Hipoproteinemias Hemoglobinuria paroxstica nocturna Policitemia Grupo de riesgo para desarrollar TEP Riesgo bajo: Grupo I : 5%, no requiere profilaxis con heparina porque no disminuye el riesgo de TEP Riesgo moderado: Grupo II: 5 al 40%, deben recibir profilaxis con heparina Riesgo elevado: Grupo III: ms del 40%, deben recibir profilaxis con heparina

% 47 41 29 27 18 11 8 5

Grupo de riesgo Grupo 0 Grupo I Grupo II Grupo III Grupo 0-I Grupo II-III * *Requiere profilaxis con heparina

n 213 76 198 137 289 335

% 34 12 32 22 46 54

CONCLUSIONES GENERALES 1- Se observ una subutilizacin de heparina en la profilaxis del TEP. El 46% de los pacientes evaluados presentaron riesgo moderado o elevado para dearrollar TEP, los factores de riesgo prevalentes fueron: Edad mayor de 40 aos, embarazo, ciruga mayor, inmovilizacin mayor de 4 das, obesidad, vrices y neoplasias, con una diferente distribucin para cada especialidad. 2- Los pacientes con mayor riesgo para desarrollar TEP pertenecieron a los servicios quirrgicos (ortopedia y traumatologa 85%; ciruga general 82%, clnica mdica 56%, obstetricia 37%) 3- Se utiliz alguna medida profilctica en el 61% de los pacientes con riesgo moderado o elevado

de TEP. Heparina solo se utiliz en el 38% de los casos. 4- Se observ un comportamiento muy heterogneo en la utilizacin de heparina en los diferentes servicios y hospitales evaluados. 5- La indicacin prequirrgica de la heparina tambin mostr disparidad de criterio: 6% de uso en ciruga, 50% en ortopedia y 100% en obstetricia. 6- El 9% de los pacientes present contraindicacin formal para el uso de heparina, pero ello no tuvo correlacin con la subutilizacin observada. Los resultados generales del Estudio Multicntrico se centralizaron el GRUPO ARGENTINO PARA EL USO RACIONAL DEL MEDICAMENTO

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(GAPURMED) y fueron presentados en la 3 Reunin Nacional del GAPURMED, realizada en de Paso de la Patria, Corrientes, los das 30 de junio, 1 y 2 de julio de 1994. Dicha Reunin fue organizada por la Ctedra de Farmacologa de la Facultad de Medicina de la UNNE.

ANTICOAGULANTES ORALES Los anticoagulantes orales cumarnicos, dicumarol (o bishidroxicumarina) y warfarina, tambin llamados agentes antivitamina K se descubrieron en la dcada del 20, cuando granjeros de la planicie de Dakota y del Canad observaron que el ganado vacuno mora de graves hemorragias cuando se alimentaba de un trebol dulce en descomposicin. En 1943 se aisl de ese trbol la bishidroxicumarina o dicumarol como principio activo que originaba las hemorragias. En 1948 se introdujo un congner ms potente, la warfarina, que fue utilizado como base de raticidas, ya que las ratas son especialmente sensibles a estos agentes y mueren por hemorragias intestinales graves.

Estos agentes bloquean la gammacarboxilacin de varios residuos de glutamato en protrombina y de los factores II, VII, IX y X y las protenas anticoagulantes C y S. El bloqueo produce molculas incompletas que son biolgicamente inactivas en la coagulacin. El tratamiento con warfarina o dicumarol produce factores de la coagulacin inactivos por la prdida de cadenas laterales -carboxiglutmicas que son necesarias para el enlace de calcio y y subsecuente actividad. Los anticoagulantes orales bloquean la regeneracin de la vitamina K reducida, produciendo un dficit funcional de esta vitamina. A diferencia de la heparina, los efectos anticoagulantes de la heparina no son observados hasta 8-12 horas despus de la administracin. Los efectos anticoagulantes de los cumarnicos pueden revertirse con vitamina K, aunque este efecto recin es observado despus de 24 horas. Farmacocintica Absorcin y distribucin: Las sales sodicas de warfarina se absorben rpido y completamente por va oral. El alimento puede retardar la absorcin, pero no afecta la cantidad absorbida. La droga se enlaza en un 99% a albm ina plasmtica, impidiendo su difusin al LCR. Las drogas con alta afinidad por los sitios de unin como las sulfonamidas pueden desplazar a los anticoagulantes orales y poroducir incremento de la actividad por aumento de la droga libre en plasma. El efecto comienza a aparecer a las 12-16 horas y finaliza a los 4-5 das. Metabolismo y excrecin: Los frmacos se metabolizan por medio de oxidasas de funcin mixta, los metabolitos de la warfarina son inactivos y despus de ser glucuronoconjugados se excretan en la orina y las heces. Tiene una vida media de 40 horas. Atraviesan la placenta y pasan la leche materna, esto se debe tener en cuenta ya que el recin nacido se encuentra en alto riesgo or una sntesis inadecuada de vitamina K. Se han descripto casos de mortinatos y de malformaciones congnitas cuando se utilizan en el embarazo. La accin de los anticoagulantes orales debe controlarse por su efecto sobre el tiempo de protrombina , que es el tiempo que tarda en coagularse el plasma tratado con oxalato, despus del agregado de calcio y la tromboplastina standar de referencia. Los resultados se expresan como una proporcin entre el tiempode protrombina del paciente y el deun control. La

CLASIFICACIN AGENTES LANTES ORALES Cumarinas -4-Hidroxicumarina -Warfarina sdica -Fenprocumn -Acenocumarol -Dicumarol Indandionas -Indn-1,3-diona -Anisindiona -Fenindiona

ANTICOAGU-

Se han sintetizado numerosos anticoagulantes orales derivados de la 4-bishidroxicumarina y del compuesto relacionado indan-1,3-diona, los derivados de la cumarina son los ms usados. Las indandionas prcticamente no se utilizan debido a la alta incidencia de efectos colaterales, tales como reacciones de hipersensibilidad graves. Mecanismo de accin: Los anticoagulantes orales antagonizan a la vitamina K. Varios de los factores protenicos que estn involcrados en la coagulacin dependen de la vitamina K como cofactor para su activacin (factores II, VII, IX y X).

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dosificacin se ajsuta generalmente para un tiempo de protrombina 2 -4 veces el valor normal. Efectos adversos -Trastornos de la coagulacin: La principal r eaccin adversa es la hemorragia, (especialmente gastrointestinal) por eso es importante controlar el efecto anticoagulante. El sangrado menor puede ser controlado con la retirada de la droga y la administracin oral de vitamina K1 , si el sangrado es severo requiere grandes dosis de vitamina K por va i.v., sangre entera, plasma o concentrado plasmtico de factores de la coagulacin para parar la hemorragia. -Embarazo: Cuando son utilizados por la embarazada en el primer trimestre puede producirse un sndrome que se caracteriza por hipoplasia nasal y calcificaciones epifisiarias punteadas. Pueden producirse anormalidades del SNC cuando se utilizan en el segundo y tercer trimestre. Puede producirse hemorragia fetal y muerte intrauterina incluso aunque los valores de tiempo de protrombina oscilen dentro del rango teraputico, los cumarnicos no deben administrarse en el embarazo.

-Las dosis excesivas pueden causar reacciones cutneas y prpura y raras veces manchas necrticas de la piel. Interacciones entre drogas Numerosas drogas pueden interaccionar con los agentes cumarnicos potenciando o antagonizando sus efectos. Pueden interferir con la reabsorcin de la droga, la produccin intestinal y la reabsorcin de vitamina K2 , y la reabsorcin de vitamina K 1 presente en los alimentos, adems pueden interactuar en los sitios de unin de la droga a las protenas plasmticas y por cambiar el metabolismo de la droga a nivel microsomal heptico. La competicin por la va metabolica, por ejemplo citocromo P450, puede llevar a un aumento de la accin anticoagulante. A los pacientes tratados con otras drogas o que se les debe retirar otra droga se les debe monitorear cuidadosamente el tiempo de protrombina y evitar cambios importantes en el tratamiento ya que un tratamiento intenso puede llevar a excesiva tendencia al sangrado y uno de ins uficiente intensidad puede llevar a una recurrencia de la enfermedad tromboemblica.

Drogas que afectan el efecto anticoagulante de warfarina POTENCIACIN DEL EFECTO ANTICOAGULANTE ATENUACIN EEFECTO ANTICOAGULANTE Inhibicin de Ingesta crnica etanol agregacin Barbitricos plaquetaria Glutetimida Griseofulvia Rifampicina Fenitona

Intoxicacin aguda con alcohol Cimetidina Cloramfenicol Inhibicin metabolismo SMX + TMP warfarina Disulfiraam Metronidazol Fenilbutazona

aspirina fenilbutazona

Estimulacin metabolismo warfarina

Warfarina

Factores que incrementan el efecto farmacolgico de los anticoagulantes orales:

Los estados de enfermedad tambin pueden influenciar el estado hipoprotrombinmico del paciente e influenciar la respuesta al anticoagu-

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lante, por ejemplo: la deficiencia de vitamina K, la enfermedad heptica que dificulta la sntesis de los factores de la coagulacin, estados hipermetablicos en los que aumenta el catabolismo de los factores K dependientes (fiebre y tirotoxicosis), pueden aumentar la respuesta a anticoagulantes orales. Los antibiticos de amplio espectro como las tetraciclinas, disminuyen la flora intestinal que normalmente sintetiza la vitamina K2 , este efecto generalmente tiene poca significacin clnica salvo que exista una dieta deficiente en la vitamina. Muchos frmacos interactan con los anticoagulantes orales y pueden aumentar sus efectos:

Este efecto podra deberse a un aumento de los factores de la coagulacin o a una disminucin del nivel de antitrombina III.

Indicaciones -Procesos tromoticos venosos: sobre todo trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, despus de los 4 -5 primeros das en los cuales se administra heparina intravenosa. -Infarto agudo de miocardio : Estudios clnicos amplios demuestran que el xito teraputico es similar con los anticoagulantes orales y con los antiagregantes plaquetarios, por lo que se r ecomiendan estos ltimos por ser ms inocuos. -Prevencin de embolias cerebrales: en personas con vlvulas cardacas protsicas. En estos casos estn indicados de por vida, incluso asociados a antiagregantes plaquetarios. Otros anticoagulantes orales Dicumarol: Fue el primero en ser aislao y utilizado en clnica, aunque actualmente se utiliza poco debido a su lenta e irregular absorcin y la alta frecuencia de efectos colaterales gastrointestinales. Su accin comienza a los 15 das y su efecto persiste 2-10 das despus de suspendido. Fenprocumn, acenocumarol y etilbisc umacetato: El fenprocumn tiene una vida media ms prolongada que la warfarina (5 das), un comienzo de accin ms lento y una accin ms prolongada (7-14 das). Se administra en dosis de mantenimiento diarias de 0,75 a 6 mg. El acenocumarol tiene una vida media ms corta (10-24 hs), efecto ms rpido sobre el tiempo de protrombina\ y una duracin ms corta (2 das). La dosis de mantenimiento es de 1-8 mg/da. El etilbiscumacetato es de difcil manejo, y aunque las dosis se administren en forma frasccionada por su corta vida media (2-3 hs) la anticoagulacin es poco estable.

Los antiagregantes plaquetarios como la aspirina y otros antiinflamatorios no esteroides pueden provocar graves hemorragias si se administran conjuntamente. No solo impiden que las plaquetas acten en la formacin de fibrina sino que inhiben la formacin del cogulo de plaquetas agregadas en el primer paso de la hemostasia. Los agentes que desplazan de sustransportadores plasmticos a los anticoagulantes producen un incremento de droga libre y un efecto facilitador hiperprotrombinmico. Estos agentes son: Antiinflamat orios no esteroides (AINEs), sulfas, hidrato de cloral, cido etacrnico. Los frmacos inhibidores del sistema enzimtico microsomal heptico, retardan el metabolismo del dicumarol: Salicilatos, d isulfiram, cloramfenicol, tiamfenicol, imipramina, cimetidina, metronidazol.

Factores que disminuyen el efecto farmacolgico de los anticoagulantes orales: Una dieta rica en vegetales (espinacas, acelga, alcauciles) aporta vitamina K que puede competir con los anticoagulantes orales. Los frmacos que inducen las enzimas microsomales hepticas (barbitricos, rifampicina) aumentan la degradacin de los anticoagulantes orales y disminuyen su vida media. Los anticonceptivos orales disminuyen el efecto hipoprotrombinmico por un mecanismos no totalmente esclarecido . Los anticonceptivos orales con estrgenos pueden alterar el equilibrio de la sangre hacia la hipercoagulabilidad, incluso en ausencia de anticoagulantes orales.

Aplicacin Clnica de los agentes anticoagulantes: Los anticoagulantes se utilizan en el tromboembolismo venoso : La heparina para accin a corto plazo y los anticoagulantes orales para la terapia a largo plazo.

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FRMACOS ANTIPLAQUETARIOS Las plaquetas han sido implicadas en la patognesis de muchos trastornos vasculares, c omo angina inestable e infarto de miocardio, ataques isqumicos transitorios y accidentes cerebrovasculares, as como isquemia mesentrica y de miembros. La significativa morbilidad y mortalidad asociada con estos sndromes ha llevado a la rpida evaluacin de los agentes antiplaquetarios en numerosos ensayos cln icos para estudiar su accin en la prevencin primaria y secundaria. Un reciente metaanlisis de 25 de estos ensayos clnicos demostr la eficacia del tratamiento antiplaquetario en reducir la mortalidad en un 15% y en un 30% los eventos vasculares no fatales.

3. Frmacos que actan a otros niveles Ticlopidina, Pentoxifilina, Sulfinpirazona, Dextranos, Bloqueantes de canales de calcio, antioxidantes (vitaminas E y C)

ASPIRINA La aspirina (cido acetil saliclico) es el prototipo de agentes antiagregantes plaquetarios, ejerce sus efectos antitrombticos porque acetila en forma irreversible la enzima ciclox igenasa, impidiendo la sntesis de tromboxano A 2, dificultando la secrecin y agregacin plaquetaria. La aspirina es el agente menos costoso y ms estudiado de este grupo. Todos los AINEs pueden inhiir la cicloxigenasa plaquetaria, pero la inhibicin irreversible por acetilacin le confiere a la aspirina una duracin de accin ms prolongada con dosis mnimas. La aspirina se absorbe rpidamente cuando se administra pr va oral y se alcanzan concentraciones plasmticas en una hora. Los efectos de la aspirina sobre la funcin plaquetaria aparecen en una hora y permanecen afectando la plaqueta por toda su vida (7-10 das), ya que son fragmentos celulares sin ncleo y no pueden sintetizar nueva cicloxigenasa. Los efectos txicos de la aspirina en general son dosis -dependientes, por esta razn existen numerosos estudios clnicos tratando de encontrar la menor dosis de aspirina con capacidad antitrombtica. Las complicaciones mayores con el uso de aspirina corresponden a distress GI, prdida de sangre oculta a traves de aparato GI y riesgo de hemorragias. Pueden producir interacciones adversas con anticoagulantes orales. Aunque muchos ensayos clnicos han utilizado 325 mg de aspirina por da, los datos recientes sugieren que 80 mg/da son efectivos como antitromboxano y mantienen la produccin de prostaciclina por el endotelio vascular, la cual contribuye al efecto antiagregante y vasodilatador. Angina inestable: Ensayos clnicos bien controlados demostraron claramente un beneficio en pacientes con angina inestable: un 50% de reduccin del riesgo de infarto de miocardio

CLASIFICACIN DE ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS 1.Frmacos que interfieren la va del fosfoinositol/tromboxano a- Inhibidores de cicloxigenasa Aspirina Otros AINEs b- Inhibidores de tromboxano sintetasa Daxosiben Ditazol Picotamida Ridogrel c- Frmacos que modifican la composicin de fosfolpidos de membrana Dieta rica en cido linoleico y eicosapentaenoico d- Antagonistas del receptor de tromboxano Picotamida Ridogrel

2. Frmacos que estimulan AMPc a- Estimulantes de adenilciclasa Ciprostene, Carbaciclina Iloprost, Prostaglandina E1 Incrementadores de adenosina: Dipiridamol b- Inhibidores de fosfodiesterasa Dipiridamol Mopidamol

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y muerte sbita. Se utiliz aspirina en dosis de 325 mg a 1300 mg en estos estudios. La terapia se inici dentro de las primeras horas de los sntomas y se continu por 12 semanas a 8 meses (Lewis, et al, 1983; Th eroux et al, 1988). Ms de 2000 pacientes se estudiaron en este ensayo. En otros estudios, el agregado de sulpinpirazona no provey efectos beneficiosos adicionales (Cairs et al, 1985). Prevencin secundaria del infarto de miocardio: Numerosos estudios han investigado la eficacia de la aspirina en la prevencin del reinfaarto de miocardio luego del evento tromboemblico inicial (Revisados por el Antiplatelet Trialists Collaboration, 1988). Los datos obtenidos involucran a ms de 10.000 pacientes que demostraron una reduccin tanto en la recurrencia como de la muerte cardiovascular en pacientes que tomaban aspirina.

1988). La aspirina no demostr ser eficaz en pacientes con stroke completo. Prevencin Pirmaria del IM: Dos ensayos clnicosmuy largos estudiaron cuando la aspirina podraprevenir primariamente el IM en p acientes sanos, pero las conclusiones fueron opuestas. Un estudio norteamericano report que 325 mg de aspirina da por medio puede reducir en un 44% el IM; este efecto benfico fue observado para pacientes de 50 aos de edad o mayores (Phisicians Health Study Research Group, 1989). El uso de aspirina fue asociado a un no estadstico riesgo de accidente cerebrovascular. Por otro lado, un ensayo clnico britnico demostr no producir b eneficios en la prevencin del IM con 500 mg/da de aspirina (Peto y col, 1988). Este ltimo estudio tiene pocos sujetos reclutados y utiliz una dosis alta de aspirina, probablemente esas sean la causa que explica la falta de beneficios. Muchos mdicos utilizaron los resultados del Ensayo Americano para justificar los pacientes sanos pero con riesgo coronarios que fueron tratados. (Field et al, 1988). Infarto agudo de miocardio: El ISIS-2 trial (1988) tambin ensay los efectos de aspirina sola versus placebo en pacientes con infarto agudo de miocardio. El grupo que recibi aspirina (162 mg/da) experiment un 23% de reduccin en la mortalidad vascular sin un riesgo de hemorragia incrmentado. El mismo estudio identific beneficios si se agregada estreptokinasa en estos pacientes. Enfermedad vascular perifrica: Un ensayo clnico randomizado evalu la actividad antiplaquetaria de la aspoirina para prevenir la progresin de la enfermedad vascular perifrica en pacientes con enfermedad vascular preexistente. Se administr aspirina (330 mg/da) y aspirina (330mg/da) ms dipiridamol (75 mg/da) y se compar con un grupo con placebo. La combinacin de agentes antiplaquetarios fue efectiva en retardar la progresin de la enfermedad arterial oclusiva. Otros AINEs: (analgsicos antipirticos y antiinflamatorios no esteroides): como indometacina, ibuprofeno, cido mefenmico, piroxicam pueden inhibir la agregacin plaquetaria, pero sus efectos difieren en potencia y duracin de accin ya que son inhibidores reversibles de la cicloxigenasa, adems no se ha podido demostrar en la clnica su eficacia en la profilaxis de la trombosis.

Ataques de isquemia transi toria (TIAs) y stroke o accidente cerebrovascular (ACV): La aspirina es el tratamiento de eleccin para la profilaxis del stroke en pacientes con TIAs, aunque los ensayos que comparan la aspirina con ticlopidina en esta afeccin sugieren que la ticlopidina puede ser ms efectiva. La eficacia de la aspirina se basa en 2 ensayos clnicos largos que hallaron que los pacientes que reciben aspirina despus de experimentar un ataque de isquemia transitoria (TIA) tienen aproximadamente un 50% de reduccin de accidentes cerebrovasculares y muertes relacionadas al stroke (Canadian Cooperative Study Group, 1978, Bousser et al, 1983, Revisado por Antiplatelet Trialiss Collaboration, 1988). El primer estudio demostr efectos benficos de la aspirina en pacientes de sexo masculino solamente, Bousser hall efectos benficos tanto en varones como en mujeres. La FDA de EEUU (Food and Drug Administration) aprob esta indicacin para la aspirina basada en la dosis de 1300 mg/da que fuera utilizada en estos estudios; un ensayo ingls compar las dosis de 1300 mg versus 300mg/da y hall similares efectos benficos en la prevencin del strouke, con menores efectos gastrointestinales adversos. (UK-TIA Study Group, 1988) Los ataque de isquemia trnsitorios debidos a enfermedad vascular responden mejor a la aspirina que los debidos a enfermedad vertebrobasilar. La aspirina tambin se utiliza luego de endarterectoma de la cartida (Fields y col.

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DIPIRIDAMOL Este agente antiplaquetario ha sido estudiado solo y en combinacin con aspirina para profilaxis y tratamiento de numerosas enfermedades vasculares arteriales. El dipiridamol ejerce sus efectos antiplaquetarios por inhibir en parte la fosfodiesterasa que degrada al AMPc, el incremento de AMPc potencia la actividad antiplaquetaria de la prostaciclina o PGI2 que se sintetiza y libera en las paredes vasculares. El dipiridamol tambin inhibe la captacin de adenosina por la plaqueta, de este modo se acumula adenosina que se une a los receptores de membrana en la plaqueta y aumenta los niveles de AMPc en la plaqueta (Fizgerald, 1987) El dipiridamol tiene su concentracin plasmtica pico a la 1-2 horas de la admiinstracin oral. La vida media es de cerca de 10 horas. El dipiridamol fue aprobado en EEUU como terapia coadjuvante de la warfarina en la prevencin de complicaciones de enfermedades tromboemblicas en reemplazo valvular. La dosis recomendada es de 75 - 100 mg 4 veces por da. Estudios posteriores demostraron beneficios con la utilizacin de dipiridamol en pacientes con enfermedad vascular perifrica, bypass coronario y en las angioplastas. El dipiridamol tambin parece ser til en la prevencin del stroke o infarto de miocardio. Los efectos colaterales de dipiridamol consisten en trastornos gastrointestinales, mareos y cefalea.

de PGI2 como la cabaciclina, illoprost y ciprostene tratando de preservar al mximo el efecto antiagregante y minimizando la accin vasodilatadora, estos agentes se hallan todavia en estudios clnicos. Tambin se halla en estudios un anlogo de PGE1, el epoprostenol, que es ms potente pero ejerce efectos vasculares adems de antiplaquetarios, por lo que produce una intensa vasodilatacin. Recientemente se ha descubiertoEl octab imato es una nueva sustancia no prostanoide agonista del receptor plaquetario de prostaciclina, que no posee efectos vasculares. . TICLOPIDINA Es un inhibidor plaquetarios que est siendo evaluado en numerosos ensayos de eficacia en pacientes con trastornos vasculares y tromboemblicos. Mecanismo de accin. La ticlopidina bloquea los receptores plaquetarios para fibringeno e impide la interaccin plaquetaria con el factor von Willebrand. El efecto primario de la ticlopidina sobre la funcin plaquetaria es la inhibicin del ADP que produce agregacin y adems previene la expresin del receptor de fibringeno. La ticlopidina tambin modifica la respuesta de las plaquetas a otros agonistas, incluyendo cido araquidnico, colgeno, adrenalina e ionoforos de calcio, induciendo un defecto trombastnico . La ticlopidina no tiene efectos sobre la actividad de cicloxigenasa plaquetaria o la generacin de tromboxano. Se absorbe aproximadamente un 90% por va oral alcanzando una concentracin mxima a las 1 -3 horas de su administracin. Su efecto antiagregante comienza al segundo da de su admnistracin pero no cesa hasta 9 -10 das despus de suspender el tratamiento. Luego de su administracin oral se recobra aproximadamente el 60% de una dosis en orina y un 25% en las heces. Efectos sobre la hemostasia: La ticlopidina es un potente inhibidor de la funcin plaquetaria. Voluntarios que recibieron ticlopidina han producido una prolongacin del tiempo de sangra de 2 a 5 veces, efecto que es mucho mayor que el producido por los antiplaquetarios. La activacin plaquetaria, medida por la liberacin de serotonina, malondialdehido y produccin de

SULFINPIRAZONA Este agente es un inhibidor reversible de cicloxigenasa. En los diferentes estudios no ha demostrado beneficios como monoterapia o como coadjuvante de la aspirina en la profilaxis de enfermedad coronaria o en ataques transitorios de isquemia. No est probada su utilidad como agente antitrombtico. PROSTACICLINA Y ANLOGOS la prostaciclina o PGI2 es un potente antiagregante plaquetario, capz de desagregar plaquetas. Su mecanismos de accin al unirse al receptor en las plaquetas produce un incremento de AMPc, facilitando el paso de calcio hacia los depsitos interiores. Efectos semejantes produce la PGE1, se han sintetizado anlogos

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tromboxano A2 y enlace de fibringeno a las plaquetas, es marcadamente reducida cuando se ponen en contacto con ticlopidina. El mayor efecto es la inhibicin de la agregacin inducida por ADP, produciendo inhibicin de las 2 vas de la agregacin, la primaria y la secundaria. Este efecto comienza a los 1 -2 das y el pico mximo ocurre a los 5 das de la administracin. Otro efecto antitrombtico de la ticlopidina es la reduccin plasmtica de fibringeno y la disminucin de la viscosidad de la sangre (Palaretti et al., 1988) Indicaciones: Las indicaciones exactas para la ticlopidina an no han sido establecidas. Se ha estudiado en numerosos trastornos cardiovasculares: Enfermedad vascular perifrica (diabtica y ateroesclertica) , angina, infarto de miocardio, enfermedad cerebrovascular, y en injertos vasculares protsicos. Todava falta determinar cuando la ticlopidina tiene eficacia en estos trastornos y cuando es superior a los agentes antiplaquetarios existentes. Enfermedad vascular perifrica: La ticlopidina parece ser ms benficiosa en pacientes con enfermedad vascular perifrica no diabticos (sndromes de claudicacin, fenmenos de Raynaud, lceras de pi). Enfermedad cardaca: No tiene acciones beneficiosas en pacientes con angina crnica estable. Los pacientes con infarto a gudo de miocardio que recibieron ticlopidina, normalizaron la actividad plaquetaria y redujeron la medida del infarto. Sin embargo no hay datos que demuestren que la ticlopidina reduce la mortalidad por IM o que sea superior a otros antiplaquetarios. Enfermedad cerebrovascular: La mayora de los estudios de ticlopidina se centralizaron en la prevencin del accidente cerebrovascular en pacientes de alto riesgo. Los beneficios de la ticlopidina fueron evidentes tanto en hombres como en mujeres, se estudiaron ms de 4000 pacientes con enfermedad cerebrovascular, pudiendo ser esta una de las principales indicaciones de este agente. Prtesis vasculares: Numerosas situaciones clnicas involucran a las prtesis vasculares en eventos trombticos. Se ha utilizado ticlopidina para mantener permeabilidad vascular. Se d emostr eficacia en pacientes con shunt arteriovenosos. Los estudios en que se us ticlopidina para prevenir la oclusin en bypass aortocoronario o injertos vasculares protsicos obtuvie-

ron resultados variables, dependiendo del mat erial protsico empleado. Enfermedad de las clulas en hoz: Dos estudios controlados con placebo tomaron la frecuencia de crisis de dolor o la mejora en el estado cardiopulmonar como parmetros para evaluar la ticlopidina, en estos casos parece tener eficacia ya que la dinsmiucin de la viscosidad de la sangre por este agente parece ser el mayor beneficio en esta patologa. Dosis: Los estudios recientes recomiendan 250 mg de ticlopidina 2 veces por da en enfermedades cerebrovasculares, recordando que pueden pasar varios das hasta que aparezca la mxima inhibicin de las plaquetas. Efectos indeseables: A diferencia de otros antitrombticos la produccin de homorragias parece ser un problema menor con ticlopidina. Los efectos adversos ms frecuentes son trastornos gastrointestinales (nuseas, diarrea) y rash cutneo. Menos comunes pero ms graves pueden ser las toxicidades hematolgicas, como neutropenia y agranulocitosis. Otros efectos descriptos son anormalidades en los test de funcin heptica y aumento de las concentraciones sricas de colesterol. La administracin conjunta con aaspirina produce un efecto antiplaquetario sinrgico sin inducir un aumento de la tendencia a hemorragias. Los corticoides pueden revertir el tiempo de sangra prolongado producido por ticlopidina.

OTRAS DROGAS ANTIPLAQUETARIAS Dos agentes bajo intensa investigacin son inhibidores de tromboxano sintetasa y antagonistas del receptor de tromboxano A 2 . Comparado con aspirina, que inhibe la produccin de tromboxano A2 y otras prostaglandinas, el dazoxiben, ditazol, picotamida y ridogrel, son inhibidores de la tromboxano sintet asa e inhiben selectivamente la produccin de tromboxano A2 sin afectar la de prostaciclina, no han demostrado mayor eficacia que la aspirina. (Fiddler and Lumley, 1990) Los antagonistas del receptor de TXA 2 (BM 13177; GR 32191) parecen tener mayor actividad antitrombtica que la aspirina. La picotamida y el ridogrel actan inbiendo la tromboxano sintetasa y antagonizando el

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receptor de TXA 2, estos agentes necesita estudiarse ya que existen razones tericas que sugieren que seran superiores a todos los antiplaquetarios existentes.(Gresele y col. 1991)

-Rang y Dale. Farmacologa, 1ra. edicin, 1993. -Velazquez. Farmacologa. 14 edicin. 1992 -Goodman y Gilman, Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica. 8a. edicin. 1990. -Goth, Farmacologa Mdica, 13 edicin, 1992 -Harvey-Champe; Pharmacology, Illustrated Reviews, 1992. Lippincott's

Nuevos agentes antiplaquetarios: El rol de las interacciones plaqueta-plaqueta y plaquetapared vascular en las enfermedades trobticas arteriales ha sido bien establecido y se han desarrollado numerosos agentes antipalquetarios como antagonistas de receptor de TXA2, anticuerpos monoclonales contra el receptor de fibringeno, e inhiidores sintticos del receptor del factor de von Willebrant. En estudios animales se vio que los anticuerpos monoclonales contra el receptoir de fibringeno previenen la reoclusin luego de la terapia tromboltica. Los pptidos sintticos derivados del veneno de vbora que inhiben el receptor de fibringeno, tienen potente actividad antiplaquetaria en estudios en animales de experimentacin.

-Zoldheyi P. et al. Recombinant hirudin in patients with chronic, stable coronary artery disease. Circulation, Vol.5, Nro.5, 2015-2021, noviembre de 1993 -Arjan A. van den Bos et al. Safety and efficacy of recombinant hirudin (CGP 39 393) versus heparin in patients with stable angina undergoing coronary angioplasty. Circulation, Vol.5, Nro.5, 2058-2067, noviembre de 1993) -Katzung, B. Basic and Clinical Pharmacology, 5ta. edicin 1992.

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SECCIN IV CAPTULO 23: FARMACOLOGA DE LOS GLUCOCORTICOIDES SUPRARRENALES.

Malgor-Valsecia ASPECTOS MORFOLGICOS CORTEZA SUPRARRENAL : DE LA c) La zona reticu lar: donde los cordones celulares forman un retculo sobre cuyas mallas se disponen los capilares sanguneos. Los cordones celulares estn formados por clulas epiteliales con caractersticas diferenciales en cada zona. El cortisol es segregado en la zona fasciculado, la aldosterona en la zona glomerular y los, androcorticoides en la zona reticular. BIOSNTESIS DE LOS CORTICOIDES SUPRARRENALES: En la corteza suprarrenal no existen reservas o depsitos de hormonas preformadas y disponibles para ser liberadas, los procesos de sntesis son permanentes y el ritmo de stos procesos establece la intensidad de su secrecin. A partir del colesterol la corteza suprarrenal sintetiza dos clases de corticosteroides: I) Corticosteroides de 21 tomos de carbono: Son las hormonas ms importantes y las responsables de las u f nciones endcrinas de la corteza suprarrenal. Son los glucocorticoides (GCC), principalmente el cortisol o hidrocortisona, y los mineralocorticoides: la aldosterona como prototipo. II) Corticoides de 19 tomos de carbono: Son andro y estrocorticoides, princ ipalmente la dihidroepiandrosterona, de dbil accin andrognica. Posiblemente tambin se s egreguen pequeas cantidades de testosterona y estradiol pero en proporcin muy escasa. Sin duda los esteroides de 21 tomos de carbono son los ms importantes: el cortisol de accin predominante en el metabolismo hidrocarbonado, proteico y lipdico, y gran actividad antiinflamatoria; y la aldosterona cuya influencia se manifiesta en el metabolismo hidroelectroltico. El colesterol es el precursor obligado en la sntesis de los corticosteroides. Aunque la corteza suprarrenal puede sintetizar el colesterol a partir del acetato, la mayor parte del mismo, aproximadamente el 80% es de procedencia exgena. Las reacciones enz i-

Las glndulas suprarrenales estn ubicadas en el espacio retroperitoneal, cerca del polo superior de los riones. Estas glndulas contienen dos rganos endcrinos s eparados: a) La mdula suprarrenal: que s egrega catecolaminas, principalmente adrenalina y b) La corteza suprarrenal: que produce los corticoides. Ambos rganos endcrinos difieren en sus funciones, en la manera en que la produccin de sus hormonas es controlada y en su origen embriolgico. Comparten sin embargo algunas interrelaciones, como por ejemplo el riego sanguneo. La circulacin arterial proviene de las arterias diafragm ticas, aorta abdominal y renal. Luego de una red sinusoide capilar, la sangre venosa drena por una sola vena formando un sistema porta intraadrenal, que va desde la corteza a la mdula suprarrenal. De esa manera las hormonas corticales, principalmente la hidrocortisona, pasan primero por la mdula que las recibe en una mayor concentracin que la circulacin general y los dems rganos y tejidos. Esta disposicin favorece las influencias que pueden ejercer los corticoides sobre la mdula. El cortisol por ejemplo, modula l a secrecin de adrenalina, ya que es capaz de inducir sntesis proteica en la mdula. As, induce la sntesis de la enzima fenil-etanol-amina-metiltransferasa, que cataliza la conversin de noradrenalina en adrenalina, principal hormona de la mdula suprarrenal. La corteza suprarrenal est formada histolgicamente por tres parte que, de afuera hacia adentro son: a) La zona glomerular: constituda por cordones celulares plegados y replegados sobre s mismos, aparentando glomrulos. b) La zona fasciculada: en la que los cordones celulares continan en forma rectilnea separados unos de otros por los vasos sanguneos, dispuestos en forma radiada.

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mticas ocurren con la participacin de oxidasas de funcin mixta (hidroxilasas de esteroides) en las mitocondrias y en el retculo endoplsmico de las clulas de la corteza, con la participacin del citocromo P

450, oxgeno molecular y el sistema NADPH (fosfato de nicotinamida-adenina-dinucletido reducido), como dador de etectrones.

COLESTEROL

C 21-OH Progesterona OH-C 11 y 12

Pregnenolona

(desmolasa mitocondrial) Dihidroepiandrosterona

11-Desoxicortisol

C 17-OH 17-alfa-hidroxiAndrostenediona pregnenolona Testosterona Estradiol

Corticosterona C 18-Ald.

ALDOSTERONA

CORTISOL

FIGURA 1: Cascada metablica en la esteroidognesis de la corteza suprarrenal.

La serie de reacciones enzimticas que se llevan a cabo a partir del colesterol, pueden esquematizarse de la siguiente manera: 1) Supresin de la cadena lateral del colesterol por oxidacin y formacin de pregnenolona con participacin de la enzima desmolasa. 2) La hidroxilacin de la pregnenolona en C 17, produce 17-alfa-hidroxipregnenolona, que luego de otras varias reacciones da origen a la hidrocortisona o cortisol. 3) La 17-alfa-hidroxipregnenolona, tambin da origen al andrgeno di-hidroepiandrosterona, por supresin, va ox idacin de la cadena lateral y prdida de dos carbonos. Este corticosteroide por suces ivas reducciones puede originar testosterona y estradiol , en pequeas cantidades. 4) Finalmente la pregnenolona tambin da origen a la aldosterona. La pregnenolona por oxidacin en C 21 produce progesterona , y esta por hidroxilacin en C 11 y C 12 origina corticosterona. El agregado de un grupo aldehdo en C 18, origina la aldosterona.

La adrenocorticotrofina hipofisaria (ACTH), regula y mantiene la secrecin del cortisol, activando la enzima adenil-ciclasa en las clulas epiteliales de la zona fasciculada y reticular principalmente. El AMPc, cuya produccin aumenta por la accin de la adenilciclasa, incrementa la esteroidognesis por varios mecanismos, no todos ellos conocidos. La activacin de al adenilatociclasa se produce previa estimulacin de un receptor especfico de membrana para la ACTH. El AMPc formado estimula el primer paso en el proceso biosintti co, que es el clivaje oxidativo de la cadena lateral del colesterol, activando la enzima desmolasa, y la formacin de pregnenolona. Este constituye el proceso limitante de la esteroidognesis, ya que producida la formacin de pregnenolona, este sustrato queda disponible para la accin del resto de las enzimas mitocondriales que intervienen en la esteroidognesis. Como dijimos, la corteza suprarrenal no tiene mecanismos para el almacenamiento o depsito de las hormonas. Por lo tanto el aumento de la sntesis se acompaa de aumento de la secrecin. La produccin y secrecin de aldosterona puede estimularse en la zona glomerular directamente por bajas concentraciones de sodio, altas concentraciones de potasio y

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por la ACTH. La angiotensina II y III son tambin importantes factores en la regulacin de la secrecin de aldosterona. Existen receptores especficos en las clulas cort icosuprarrenales para la angiotensina II y III (esta ltima es un heptapptido) que al estimularse incrementan la secrecin de aldosterona. Se estima que en condiciones fisiolgicas el cortisol es secretado en una cantidad de 20 mg. por da, y la secrecin de aldosterona es de 0,12 mg diarios. Adems existe un ritmo diurno en la secrecin de corticosteroides. Por ejemplo, el cortisol aumenta marcadamente su secrecin durante el sueo, alcanzando el mximo nivel antes del despertar, en las primeras horas de la maana, luego disminuye progresivamente hasta alcanzar un nivel mnimo al final de la tarde (ritmo circadiano). ESTRUCTURA QUMICA Y NOMENCLATURA DE LOS GLUCOCORTICOIDES: Los corticoides suprarrenales derivan del ciclopentanoperhidrofenantreno, por lo que son llamados esteroides. La hidrocortisona posee 21 tomos de carbono. En su estructura se distinguen 4 anillos denominados A, B, C, y D (fig. 2) que no estn en un solo plano en el espacio, de tal manera que la orientacin de los grupos unidos a los anillos es de gran importancia en su actividad biolgica.

designados como derivados del androstano o pregnano. Las dobles ligaduras se esquematizan como con un nmero pequeo que indica en que lugar est ubicada la doble ligadura. De sta forma, el cortisol es designado: 11-17-21 trihidroxi-pregneno-3-20diona. El conocimiento esquemtico de stas referencias qumicas tiene importancia, sobre todo en lo referente a los gluc ocorticoides, porque con muy pequeas modificaciones en la actividad farmacolgica. RELACIN ESTRUCTURA QUMICAACTIVIDAD FARMACOLGICA: La cortisona fue el primer corticoide utilizado por sus acciones antiinflamatorias. Sin embargo los efectos colaterales referentes a la retencin de sodio, efectos metablicos, tales como una reduccin en la tolerancia a los carbohidratos y otros indujeron a tratar de sintetizar nuevos esteroides con propiedades antiinflamatorias incrementadas, y las propiedades farmacolgicas indeseables disminuidas. En general se ha conseguido un incremento marcado en la actividad antiinflamatoria con una evidente disminucin de las acciones sobre la retencin de sodio y agua; sin embargo las acciones sobre el metabolismo hidrocarbonado y proteico parecen seguir caminos sim ilares, paralelos. Teniendo en cuenta los cuatro anillos que componen el ncleo corticoide, se han realizado las siguientes modificaciones sintticas o semisintticas: ANILLO A; La presencia del grupo cetnico en C3 y la doble ligadura entre C4 y C5 son imprescindibles para la activi dad farm acolgica. La introduc cin de una doble ligadura entre C1 y C2 (deshidrogenacin) produce un marcado incremento en la actividad antiinflamatoria, originndose la Prednisona y Prednisolona. ANILLO B: La metilacin en C6, en pos icin alfa, incrementa las propiedades antiinflamatorias y glucocorticoides, y disminuye la accin sobre el metabolismo hidrosalino (Metilprednisolona). La fluoracin en C6 o en C9, incrementa todas sus acciones farmacolgicas. Si la fluoracin se produce en la molcula de Prednisolona, la actividad antiinflamatoria y glucocorticoide (GCC) aumenta grandemente, desapareciendo prcticamente la actividad mineralocorticoide (Triamcinolona, etc F en C9).

FIGURA 2: Estructura qumica de la Hidrocortisona o Cortisol. Los grupos metilos en C18 y C19, el grupo hidroxilo en C11 y la cadena lateral a partir de C17, se proyectan por encima del grupo esteroide y son designados beta. El grupo hidroxilo en C17 se proyecta por debajo del plano esteroide y es denominado alfa, e squematizndose dicha unin con lnea de puntos. Es de destacar la gran importancia en la activi dad biolgica que tiene el grupo cetona en C3 en combinacin con la doble ligadura entre C4 y C5. En la nomenclatura qumica formal, los corticosteroides son

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ANILLO C: La presencia de una funcin OH en C11 es indispensable para el mantenimiento de las acciones antiinflamatorias y GCC, pero no es necesario para el mantenimiento de las funciones mineralocorticoides, como por ejemplo en el caso de la Desoxicorticosterona. ANILLO D; La metilacin en C16 o la h idroxilacin aumenta marcadamente la potencia antiinflamatoria (Parametasona, Triamcinolona, Dexametasona, Betametasona, etc). La presencia de un grupo hidrox ilo en C17, en posicin alfa, es indispensable para el mantenimiento de las acciones antiinflamatorias de todos los corticoides. En definitiva, las modificaciones ms im portantes a la estructura qumica de la hidrocortisona, que tienden a incrementar la actividad antiinflamatoria y disminuir las acciones mineralocorticoides son las siguientes: a)Deshidrogenacin: Doble enlace entre C1 y C2 (Prednisona y Prednisolona), deshidrogenacin de la cortisona e hidrocort isona respectivamente. b)Metilacin: En C6 (Metilprednisolona) o en C16 (Meprednisona). c)Fluoracin: En C6 (Fluprednisolona, P arametasona, Flucortolona), estos dos ltimos tambin metilados en C16. Fluoracin en C19 (Triamcinolona, Dexametasona, Betametasona), stos dos ltimos tambin metilados en C16. La Fluocinolona y la Flumetasona son fluorados en C6 y C9 al mis mo, siendo el ltimo metilado en C16. d)Cloracin: La beclometasona, posee un slo halgeno, el C1 en C9. MECANISMO DE ACCIN: Los glucocorticoides ingresan a la clula por difusin pasiva, y se enlazan al receptor intracelular, formando el complejo esteroidereceptor. El receptor de GCC es un polipptido de cadena simple de 777 aminocidos y de aproximadamente 90.000 daltons de P.M. Este receptor est presente en la mayora de las clulas de mamferos. El DNA. complementario del gen del receptor est localizado en el cromosoma 5. El receptor de GCC est dividido en 3 dominios funcionales: 1) un dominio enlazador de esteroides carboxi-terminal; 2) un dominio enlazador de DNA en el centro de la molcula, el cual es homlogo al d ominio enlazador de DNA del receptor de todas las hormonas esteroideas y tiroideas as como del oncogene erbA y 3) un dominio amino-terminal, llamado dominio inm unognico, cuya funcin es desconocida. Este dominio representa el 45-

50% de los aminocidos de la molcula del receptor y podra contribuir a la especificidad del receptor de esteroides en la transcripcin de genes. Una vez que se une el GCC al receptor se produce un cambio conformacional que se lama transformacin o activacin . En este cambio hay una prdida de una protena del receptor llamada protena 90 de shock trmico (HSP 90, o heat shock protein 90, que es sintetizada por bacterias y mamferos en condiciones de shock trmico o de otro tipo) y se pierden tambin otras protenas intracelulares, se produce la dimerizacin del com plejo y la traslocacin al ncleo. Se considera que la liberacin de esta protena de funcin desconocida es importante para la transformacin del r eceptor y que el complejo esteroide-receptor llegue al ncleo y reaccione en forma efectiva con la cromatina nuclear. El complejo dmero interacta con la cromatina nuclear con genes especficos y modula su transcripcin. La secuencia de DNA en la regin regulatoria de genes que responden a los GCC donde acta el complejo esteroide-receptor se llama elementos que responden a GCC (glucocorticoidresponsive el ements o GREs). Los efectos especficos de los GCC sobre las funciones celulares son ejercidos por un incremento o disminucin en la sntesis proteica final. As la transcripcin y sntesis de protenas especficas resulta estimulada por los corticoides. El efecto de tipo anablico ocurre en numerosos rganos y tejidos (hgado por ejemplo), sin embargo en otros tejidos, como por ejemplo el linfoide, el efecto final es catablico, inhibitorio, sugi riendo la sntesis de protenas inhibitorias res ponsables de los efectos catablicos. Las hormonas o drogas de naturaleza qumica esteroide poseen receptores especficos intracelulares. Por lo tanto los GCC para interactuar con dichos receptores deben atravesar las membranas, lo que pueden hacer fcilmente por su liposolubilidad.

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El receptor citoplasmtico para los grupos GCC es de naturaleza proteica y la unin origina la formacin de un complejo est eroide-receptor. Esta unin origina un cambio conformacional en la protena receptora que permite que el complejo esteroide-receptor ingrese al ncleo donde se une a la cromatina nuclear. ACCIONES FARMACOLGICAS DE LOS GLUCOCORTICOIDES: a) METABOLISMO DE LOS HIDRATOS DE CARBONO: La administracin de los GCC, estimula la gluconeognesis, la glucognesis, y eleva la glucosa y el piruvato sanguneos ( accin hiperglucemiante de los glucocorticoides).El incremento de la gluconeognesis ocurre a partir de las protenas principalmente. Debido al efecto antianablico de la hidrocortisona, aumentan los aminocidos plasmticos, siendo desviados desde los tejidos, sobre todo msculo estriado, al hgado donde son en gran proporcin transformados en glucosa. Tambin puede ocurrir aumento del glucgeno heptico y una menor utilizacin perifrica de la gl ucosa. La administracin de altas dosis de GCC, por perodos de tiempo prolongado, es capaz de desencadenar un estado dia btico ( diabetes metacorticoidea ), que se caracteriza por un aumento de resistencia a la insulina. En los pacientes diabticos, la administracin de GCC puede agravar el cuadro clnico, por lo que el mdico tratante debe proceder con cautela, utilizando los mtodos de control adecuados. En el hgado, inducen la sntesis de las enzimas que intervienen en la gluconeognesis y en el metabolismo proteico. La movilizacin de aminocidos desde tejidos perifricos hacia el hgado, accin catablica, puede producir efectos patolgicos indeseables, que deben evaluarse. Este sera el origen de la osteoporosis que pueden provocar los GCC, por reduccin de la matriz sea proteica y prdida consecutiva de calcio. El mismo mecanismo, movilizacin perifrica de aminocidos, puede originar el tpico adelgazamiento de la piel, la disminucin de la masa muscular (miopata corticoidea), la atrofia linfoidea y el balance negativo de nitrgeno. Por lo tanto, los GCC estimulan la glucognesis heptica, inhiben la sntesis perifrica de protenas y estimulan la sntesis de protenas enzimas en el hgado como la gluco-

sa 6 fosfatasa, fructuosa 6 difosfatasa y fosfoenolpiruvato-carboxiquinasa. b)METABOLISMO PROTEICO: Los GCC disminuyen la utilizacin de los aminocidos para la sntesis proteica (efe cto antianablico) aumentando la desaminacin y conversin de los aminocidos en glucosa (gluconeognesis). Aumenta la excrecin urinaria del nitrgeno, observndose, un balance negativo del mismo. Debido a estas alteraciones del metabolismo proteico, pueden ocurrir, como dijimos, modificaciones patolgicas en el sistema muscular (miopata y disminucin de la masa muscular), o en los huesos ( osteoporosis por reduccin de la matriz proteica y prdida de calcio posterior). Por accin de los GCC, la eliminacin de cido rico, aumenta, pudiendo gracias a este efecto ser de utilidad en el tratamiento de la gota. c) METABOLISMO LIPDICO: La oxidacin, sntesis, movilizacin y depsito de la grasa, es influenciada por los GCC. La administracin crnica de estos agentes produce un sndrome de hiperfuncin suprarrenal o de Cushing, que se caracteriza por alteraciones en la distribucin de los lpidos, que se depositan sobre la unin crvico dorsal de la columna ( jiba de bfalo ), en la fosa supraclavicular, y en la mejilla ( cara de luna llena),tambin en hgado y en tronco; pero por otra parte disminuyen en las extremidades. Los GCC ejercen una accin "permisiva" en los procesos de liplisis provocado por otras hormonas, pero tienen escasa o nula actividad lipoltica por si mismos. Esta accin permisiva se ejerce claramente en la liplisis de los triglicridos ,provocada por agentes adipocinticos como las catecolaminas, por ejemplo, o pptidos de la adenohipfisis . La respuesta lipoltica al AMPc, que estos agentes estimulan, resulta influenciada por los GCC. Las clulas grasa de tejido subcutneo de brazos y piernas son sensibles a los GCC y a la accin movilizadora de las catecolaminas. La lipognesis se inhibe porque la entrada de glucosa a la clula es bloqueada por los GCC. Por otro lado el tejido subcutneo del abdomen y de la almohadilla dorsal, sufre lipognesis cuando se administran GCC. METABOLISMO DE AGUA Y ELECTROLITOS: En la insuficiencia suprarrenal crnica, o enfermedad de Addison, se observa una

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prdida de sodio corporal, con hiponatremia, hiperkalemia, disminucin del lquido extracelular, y deshidratacin celular. Esto se debe principalmente a un aumento de la prdida renal de sodio por falta de cortisol. Los tbulos renales reabsorben prcticamente, todo el sodio filtrado en el glomrulo (99,5%) en condiciones normales. Las hormonas corticoadrenales, tienen gran influencia en el mantenimiento de un normal metabolismo de agua y electroltos, siendo la aldosterona el agente hormonal ms potente en tal sentido. Los GCC especialmente la hidrocortisona, producen r etencin de sodio y agua, y promueven excrecin de potasio e hidrgeno. El aumento de la reabsorcin de sodio se debe a una accin renal directa, como en el caso de la aldosterona que produce un aumento de la sntesis de enzimas ribosomales que intervienen en la reabsorcin tubular de sodio . La prednisona y prednisolona, poseen una dbil accin mineralocorticoide si se comparan con el cortisol, que sin embargo se pone en evidencia en tratamientos prolongados. La dexametasona, betametasona, y triamcinolona, poseen una accin retenedora de sodio casi nula, en dosis teraputicas aisladas. Loa GCC, disminuyen tambin la absorcin de calcio en la mucosa intestinal, ya que antagonizan a la vitamina D, aumentando su excrecin renal. El balance negativo de calcio que pueden as provocar se refleja en la utilidad teraputica que pueden tener los GCC en las hipercalcemias. 2 ACCIONES SOBRE APARATO CARDIOVASCULAR: Las acciones ms importantes de los GCC, sobre el aparato cardiovascular, estn relacionadas con la excrecin de sodio, retencin de lquidos, y la posibilidad de la produccin de edemas, efecto mineralocorticoide de los GCC. Un efecto colateral indeseable, que puede ocurrir con la teraputica indiscriminada de estos agentes, es la hipertensin arterial. En el s ndrome de hiperfuncin suprarrenal, en el hiperaldosteronismo primario ( por adenoma productor de aldosterona), en la enfermedad de Cushing, o en la hiperplasia adrenal congnita, uno de los sntomas ms graves es la hipertensin arterial. En la patogenia de la hipertensin arterial, la funcin de la corteza suprarrenal, ha sido frecuentemente involucrada. Actualmente se

acepta que la corteza suprarrenal jugara un rol permisivo en la hipertensin arterial, ya que la retencin de sal princ ipalmente, o los mismos efectos mineralocorticoides, sens ibilizaran a los vasos sanguneos a la accin de agentes vasoactivos presores como las catecolaminas o la angiotensina II. Adems en la enfermedad de Cushing, la concentracin de renina plasmtica, es frecuentemente alta. Por ello en pacientes hipertensos, o en insuficientes cardacos o con angina de pecho, la administracin de GCC, debe realizarse prudentemente, ya que la retencin de sal y lquidos, puede contribuir a agravar el cuadro preexistente. 3- ACCIONES SOBRE LA FUNCIN MUSCULAR, EL SISTEMA SEO Y PIEL: El mantenimiento de las funciones norm ales del msculo esqueltico, requiere un normal funcionamiento corticosuprarrenal, tanto en la enfermedad de Addison ( hipofuncin crnica suprarrenal), como en el sndrome de Cushing, o en el hiperaldosteronismo primario, la funcin muscular resulta afectada seriamente. La administracin indiscriminada de GCC, puede ocasionar un balance negativo de nitrgeno, movilizacin de aminocidos para contribuir a la gluconeognesis, hipopotasemia, y retencin de sal y lquidos. Estas acciones mantenidas crnicamente, son las responsables de la miopata metacorticoidea , caracterizada por debilidad muscular proximal en brazos, piernas, hombros, y pelvis; fatiga y prdida de m asa muscular. La aparicin de una miopata es una clara indicacin para el retiro del tratamiento. Una administracin excesiva, puede tambin inducir alteraciones del metabolismo del calcio y consecuentemente osteopor osis y fracturas de vrtebras (sobre todo lumbares), por compresin. Ello puede ocurrir por la movilizacin de aminocidos de la matriz proteica del hueso, y por n i hibicin de los osteoblastos . Adems los GCC, inhiben la absorcin intestinal de calcio y aumentan su excrecin renal, lo que determina un aumento de la secrecin de paratohormona que a su vez act iva la funcin de los osteoclastos. Los huesos con estructura trabecular, son los ms afectados. La osteoporosis es tam-

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bin una indicacin de supresin del tratamiento. En la piel, y como consecuencia de tratamientos prolongados, puede observarse atrofia y aparicin de estras rojizas, en abdomen y parte superior de los muslos. La accin antianablica, la accin sobre fibras colgenas y fibroblastos de la dermis, as como el aumento de la fragilidad capilar producen estos efectos sobre la piel. 4- ACCIONES SOBRE LA HEMATOPOYESIS Y LAS CLULAS SANGUNEAS: Estas acciones de los GCC, se encuentran claramente interrelacionadas con sus efectos antiinflamatorios, antialrgicos, inm unosupresores, y sobre las respuestas inmunitarias. En tal sentido sern cons iderados tratando de evitar repeticiones. Los GCC, producen un aumento del nmero de glbulos rojos circulantes y de las clulas eritroides medulares. Producen tambin una disminucin de los linfocitos, eosinfilos, monocitos, y basfilos circulantes, y un aumento de los neutrfilos. Glbulos rojos: El efecto eritropoytico es indirecto, previa estimulacin de la produccin renal de la Eritropoyetina por los GCC. En ratas normales infundidas por va intravenosa continua durante 8 hs. con dexametasona, se demostr un rpido y marcado incremento del nmero de clulas eritroides de mdula sea, y de los reticulocitos circulantes. Estos efectos eritropoyticos fueron totalmente suprimidos en ratas con nefrectoma bilateral (el rin es el rgano primario en la produc cin de eritropoyetina), o en ratas normales a las que previamente se les administr anticuerpos a eritropoyetina ( Malgor, L.A y col.; Hormone research, 5:269, 1974). El efecto eritropoytico, tambin fue observado en cultivos de clulas eritroides medulares (CFUe), de 48 hs. de duracin y en ratas anmicas con IRC. (Malgor, L.A. y col.; Acta physiol. et. Pharmacol. Latinoam.N 3 , vol. 37, 1987 ). Se sugiere tambin la existencia de una accin permisiva de los GCC, incrementando las acciones de la Eritropoyetina sobre las clulas eritroides, adems de su accin estimulante de la produccin renal de esta hormona. Linfocitos: En el hombre la administracin de GCC, produce una linfocitopenia trans itoria (mxima a las 4 -6 hs, retornando a lo

normal a las 24 hs.). Este efecto ocurre principalmente por una redistribucin de los linfocitos, que pasan a otros compartimientos extravasculares, por la accin GCC, la linfocitopenia ocurre a expensas de los Linfocitos T de larga vida, que son los que sufren una redistribucin y disminucin, saliendo del "pool" recirculante intravascular. Por este mecanismo los GCC, desarrollan parcialmente sus acciones inmunosupresoras y previenen el rechazo de injertos, ya que la redistribucin afecta a los linfocitos T sensibilizados con alloantgenos. Los GCC producen una evidente accin linfoltica, sobre tejido linfoide y linfo citos de ratas y ratones (especies corticoide-sensibles). Esta accin ltica, no se observa en el hombre sobre linfocitos normales. Las clulas de la leucemia linfo blstica aguda, de algunos linfomas y de otras neoplasias linfoides, sufren sin embargo una accin ltica por efecto de los GCC, resultando destrudas tal vez, por un mecanismo anlogo al desencadenado sobre el tejido linfoide de los roedores. Esta accin linfoltica de los GCC. determina su indicacin en varios procesos malignos del sistema linfoide del ser hum ano. Monocitos macrfagos: Los GCC. producen una disminucin de monocitosmacrfagos. La monocitopenia es transitoria y ocurre por redistribucin principalmente. Los GCC, producen tambin una disminucin de la capacidad de adherencia de los monocitos-macrfagos, de su circulacin y de su capacidad fagocitaria y de citotoxicidad. Los monocitos participan activamente en la formacin del granuloma inflamatorio, como el que se forma en la TBC, conteniendo bacilos de Koch. Por ello los GCC. pueden contribuir, si su empleo es indiscriminado, a la diseminacin o reactivacin de una TBC, originalmente controlada. Eosinfilos: La eosinopenia que provocan se debe tambin a una redistribucin, p asando estas clulas a espacios extravasculares, como el pulmn o el bazo. En los estados alrgicos se produce una eosinofilia por un incremento de la entrada de eosinfilos desde los espacios extravasculares hacia los vasos sanguneos y tambin por un aumento de salida de eosinfi los de la mdula sea. Esto ocurre por la accin de quimiotcticos que atraen eosinfilos, como el factor quimiotc tico de eosinfilos en la anafilaxia, algunas linfoquinas, factores deri-

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vados del complemento, leucotrienes y la histamina, que tambin posee actividad quimiotctica para eosinfilos. Los GCC, adems de provocar una redistribucin, tambin inhiben la acumulacin local de eosinfilos y la quimiotaxis en general. Tambin inhiben su capacidad de adherencia, la entrada desde los tejidos y la salida desde mdula sea. Basfilos: Los GCC disminuyen el nmero de basfilos circulantes. Posiblemente debido a su pequeo nmero, se sabe poco de la cintica de los basfilos circulantes, por lo que el mecanismo de accin de los GCC sobre stas clulas, no ha sido an aclarado suficientemente. Neutrfilos: Los GCC producen un aumento transitorio de neutrfilos circulantes (neutrofilia). Ello ocurre por los siguientes mecanismos: a)Disminucin de su adherencia al endotelio, impidiendo su acumulacin en el rea inflamada. b)Aumento de la salida de neutrfilos de la mdula sea hacia la circulacin. c)Prolongacin de la vida media de los neutrfilos. La inhibicin de la acumulacin de los neutrfilos en el rea inflamada es posiblemente uno de los mecanismos ms importantes de la accin antiinflamatoria de los GCC. 5. ACCIN ANTIINFLAMATORIA Es posiblemente la accin de mayor trascendencia de los GCC y la que genera su amplia utilizacin la que origina su efecto beneficioso en numerosas patologas y tambin la que es capaz de desencadenar verdaderos Desastres teraputicos (iatrogenia medicamentosa, patologa farmacolgica) cuando su uso es irracional o indiscriminado. La accin antiinflamatoria de los GCC es evidente a nivel Macroscpico, disminuyendo rpidamente el rubor local, el calor, el dolor y la tumefaccin, signos clsicos fundamentales de la inflamacin. Son tambin evidentes a nivel microscpico, disminuyendo la acumulacin de lquidos en el rea inflamada (edema), el depsito de fibrina, la dilatacin capilar, la migracin de leucocitos al rea inflamada y la actividad fagoctica. Tambin se inhiben, las manifestaciones tardas de la inflamacin (proliferacin capi-

lar y de fibroblastos, depsito de colgeno y ms tarde la cicatrizacin). Debe considerarse como fundamental el concepto que los GCC son agentes palia tivos y nunca curativos. La inflamacin es un signo o un sntoma que ocurre en respuesta a la accin etiolgica de una noxa determinada. Actan siempre sobre el efecto, la inflamacin y no sobre los agentes etiolgicos. De ah que su accin sea paliativa o supresora, y no curativa. As, los glucocorticoides pueden suprimir la inflamacin que acompaa un proceso infeccioso, pero como no actan sobre el agente bacteriano o viral, la infeccin puede progresar rpidamente agravando el cuadro preexistente. De la misma manera una lcera pptica puede avanzar significativamente y perforarse o producir una hemorragia digestiva grave, sin producir signos clnicos importantes por la accin antiinflamatoria paliativa. Estos ejemplos deben servir para inducir un manejo prudente y farmacolgicamente racional de los GCC, ya que pueden ponerse en peligro la vida de los pacientes de no tenerse en cuenta ese concepto fundamental. Mecanismo de la accin antiinflamatoria: Los efectos antiinflamatorios de los GCC, son complejos y dependen de varios efectos sobre factores humorales y celulares. La accin ms importante de los GCC en la inflamacin, posiblemente sea la capacidad de estos agentes de inhibir la movilizacin o el reclutamiento de neutrfilos y monocitos macrfagos en el rea inflam ada. Esto ocurre principalmente porque los GCC inhiben o bloquean los efectos del MIF (factor inhibidor de la migracin de m acrfagos), producido por los linfoc itos activados (previamente sensibilizados a un antgeno). No inhiben la produccin sino los efectos del MIF, permitiendo la migracin de los macrfagos y su falta de ac umulacin en el sitio de la inflamacin. Por otra parte los GCC inhiben la produccin de PAF (factor activador de plasmingeno) tambin liberado por los linfocitos activados en la inflamacin. El PAF, que es una enzima, convierte el plasmingeno en plasmina o fibrinolisina, produciendo una hidrlisis de la fibrina y posiblemente de otras protenas, con lo que facilitan la entrada de los leucocitos al rea inflamada. Al inhibir el MIF y el PAF no slo impiden su

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acumulacin o aglutinacin, sino tambin el acceso directo al sitio de la inflam acin. Los GCC tambin producen efec tos, interfiriendo en el enlace o unin de diferentes factores a sus receptores celulares. Por eso, aunque la produccin de factores quimiotcticos contine normalmente, los GCC impiden la interaccin entre el factor quimiotctico especfico y la clula (los neutrfilos por ejemplo). La produccin de anticuerpos (Ac), principalmente IgC, (75% del total de Igs del suero) no es afectada por los GCC. Solamente en el caso de dosis altas y durante un tiempo prolongado, puede comprometerse la sntesis de Ac por el aumento de la catabolia proteica, pero no por una accin directa. Los GCC pueden en cambio, interferir, inhibiendo la unin o el enlace del Ac o el complemento con la clula blanco y al receptor Fc para Igs. Estos receptores estn en la superficie celular de linfocitos, monocitos-macrfagos y otras cl ulas. Los macrfagos que poseen receptores para IgC, en la porcin Fc, son llamados "macrfagos armados", puesto que dichos receptores constituyen el arma que tienen estas clulas para desarrollar las acciones citotxicas. En la unin de estos receptores con el Ac o el complemento, es donde se manifiestan los efectos de los GCC. Los GCC finalmente, inhiben la formacin de prostaglandinas (PGs), leucotrienes (LTs) y la liberacin de histamina. Estos son importantes mediadores de la inflamacin, el dolor y la fiebre. Los GCC inhiben la enzima Fo sfolipasa A2 (en realidad inducen la sntesis de una protena inhibidora de fosfolipasa A2). En la cascada metablica que termina con la sntesis de las PGs LTs es necesaria la accin de la fosfolipasa A2 que acta sobre los fosfolpidos de las membranas celulares para liberar cido araquidnico. Sobre el cido araquidnico acta la ciclooxigenasa para iniciar la formacin de PGs y la lipooxige nasa que inicia la sntesis de los LTs. El leucotriene B4 (LTB4) es un potente quimiotctico para neutrfilos. Los LTC4 y LTD4 son los componentes de la sustancia de reaccin lenta en la anafilaxia (SRS -A) y son potentes vasodilatadores y broncoconstrictores.

A su vez las PGs y tromboxanos son importantes mediadores del dolor y la infl amacin. Al inhibirse la accin de la fosfolipasa A2 por la accin de los GCC, todas stas sustancias proinflamatorias no se producen o lo hacen escasamente. Los GCC tambin inhiben la liberacin de histamina (degranulacin de los mastoc itos). Esta accin posiblemente sea medida por un incremento de AMPc celular que produciran los GCC (accin demostrada en leucocitos humanos). Es un hecho reconocido que todo aumento de AMPc en el mastocito, disminuye la liberacin de histamina. Debe tambin considerarse como un mec anismo suplementario, que el aumento de AMPc tambin puede potenciar las acciones de las catecolaminas (sobre todo las mediadas por receptor beta), accin sta permisiva, opuesta a los efec tos de la histamina y leucotrienes. Todos estos efectos contribuyen, sin duda, en los complejos mecanismos antinflamatorios de los GCC y son de gran importancia para el desarrollo de sus efectos antinflam atorios.

6 TEJIDO LINFOIDES Y RESPUESTAS INMUNOLGICAS: Los GCC son agentes utilizados en inmunosupresin. Son tiles en algunos trastornos inmunolgicos y ayudan a evitar el rechazo inmunolgico de injertos. Su mecanismo de accin es tambin complejo. No tienen efecto sobre la produccin de Ac que juegan un rol importante en los procesos inmunolgicos y alrgicos (IgG e IgE), ni alteran el ttulo de Ac circulantes. Tampoco inhiben la unin antgeno-anticuerpo (Ag-Ac), pero si previenen la reaccin inmunolgica inflamatoria que se desenc adena. El efecto global de los GCC sobre las reacciones inmunolgicas consiste en inhibir las manifestaciones de hipe rsensi bilidad retardada, inmunoreacciones mediadas por clulas. Como vimos, los GCC disminuyen la disponibilidad de linfocitos y monocitosmacrfagos en las reacciones de hipersensibilidad retardada. No poseen accin ltica celular, como ocurre en otras especies animales (salvo clulas neoplsicas de leucemias agudas linfoblsticas o linfomas), sino que impiden el reclutamiento de leucocitos hacia la zona de contacto con el antgeno

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sensibilizante, tampoco impiden el desarrollo de las clulas inmunes o de l infocitos ante la presencia de antgenos, ni la produccin de linfokinas como MIF, MAF, PAF, etc. Se oponen en cambio a los efectos de stos mediadores , interfiriendo en la unin de estas sustancias con sus receptores celulares de superficie especficos. (ver mecanismo de accin antiinflamatoria). En resumen, los siguientes mecanismos de los GCC contribuyen en el desarrollo de sus efectos inmunosupresores: a) Linfocitopenia: principalmente a expensas de linfocitos T, por redistribucin de los mis mos. b) Interferencia en la interaccin entre anticuerpo (IgG) y/o complemento con la clula blanco, por alterar el receptor celular de superficie. c)Inhibicin de la liberacin y/o produccin de algunas linfokinas (MIF, PAF) necesarias para el reclutamiento de las clulas involucradas en la reaccin inflamatoria. d) Inhibicin de la quimiotaxis de neutrfilos y monocitos-macrfagos, inhibindose la capacidad fagocitaria. e) Interferencia de las interacciones celulares entre linfocito-monocito macrfago, impidindose la activacin de los ltimos. 7 ACCIONES ANTINEOPLSICAS DE LOS GCC: Como ya mencionramos, los GCC poseen una accin ltica sobre ciertas clulas neoplsicas, principalmente en leucemias agudas linfoblsticas, linfomas y algunos otros tumores linfticos. En leucemias linfoblsticas agudas los GCC pueden inducir remisiones prolongadas y en combinacin con otros agentes antineoplsicos han incrementado la posibilidad de que dichas remisiones se mantengan indefinidamente. La actividad antineoplsica en tejidos linfoides podra estar relacionada con la presencia de receptores anormales o fragmentos de receptores citoslicos a GCC, conocidos como merorreceptores; en dichas clulas las interacciones GCC-merorreceptor podra originar una respuesta anmala y el efecto de resistencia celular a los GCC. Los GCC pueden tambin provocar una r egresin tumoral en carcinomas de mama metastsicos (15% de los pacientes). En ste caso su mecanismo parece relacionar-

se con la existencia de receptores estrognicos en los tumores sensibles y la supresin de la sntesis de andro y estrocorticoides (va ACTH) por la administracin de GCC. 8 ACCIONES SOBRE EL SISTEMA NERVI OSO CENTRAL: Los GCC poseen manifiestas acciones sobre el SNC. Los pacientes con enferm edad de Addison padecen de apata, depresin, irritabilidad y en algunos casos desencadenan una psicosis franca que se corrige con la teraputica corticoidea. Los pacientes que reciben corticoides, frecuentemente responden con una elevacin del humor, a veces euforia, insom nio, inquietud e incremento de la actividad motora. En algunos casos puede observarse depresin psquica o reacciones psicticas. Todas stas alteraciones son reversibles y desaparecen cuando se suspende la administracin de GCC. Alteraciones del EEG, reduccin de amplitud y frecuencia de las ondas alfa principalmente, pueden tambin observarse. 9 ACCIONES SOBRE EL TEJIDO CONJUNTIVO Y ENFERMEDADES DEL COLGENO: Los GCC tienen una accin supresiva frente a las enfermedades del colgeno, que son un grupo de padecimientos, que tienen en comn la degeneracin fibrinoide de las fibras colgenas, de los fibroblastos y sustancia fundamental del mesnquima, de etiologa desconocida y generalmente diseminadas. Las ms comunes enfermedades del colgeno, son el lupus eritematoso d iseminado, la periarteritis nudosa, la dermatomiositis, la esclerodermia, artritis reum atoidea, etc. Los glucocorticoides inhiben el depsito de colgeno, disminuyendo la rapidez de los procesos de granulacin y cicatrizacin de las heridas. Las acciones de los GCC sobre el tejido conjuntivo y colagenopatas, estaran relacionadas con sus acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras. 10 ACCIONES SOBRE EL APARATO D IGESTIVO: Los GCC, sobre todo en dosis altas, es timulan la secrecin gstrica, con produccin

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aumentada de cido clorhdrico y pepsina. La produccin de una lcera gastroduodenal, es una de las reacciones indeseables que pueden ocurrir a travs del mecanismo mencionado. La funcin secretoria gstrica, es por lo tanto, un importante factor a considerar, cuando sea nec esaria la teraputica corticoidea. El sndrome ulceroso puede llegar a ser una contraindicacin o determinar la instalacin de un tratamiento antiulceroso mucho ms severo en pacientes que deben adems recibir GCC. El mecanismo de la accin estimulante de la produccin de jugo gstrico, por los GCC, no es bien conocido. Las clulas parietales de la mucosa gstrica, posee numerosos receptores, cuya activacin produce aumento de la secrec in de cido clorhdrico, y pepsina: receptores M1, H2, G, ( de gastrina) , delta ( de encefalinas y endorfinas). Poseen tambin un receptor para PGs, cuya activa cin, por el contrario, inhibe la secrecin de cido clorhdrico y pepsina, y estimula la secrecin de mucus. Esta secrecin posee una definida capacidad citoprotectora sobre la mucosa gstrica. As, estas acciones, se deben a la PGE2, que al activar los receptores mencionados ejerce acciones citoprotectoras y de disminucin de la secrecin cida. La PGI2, tambin es importante, ya que mantiene o aumenta el flujo sanguneo local. Los GCC, al inhibir la fosfolipasa A2, inhiben la formacin de cido araquidnico y bloquean la sntesis de PGs. Se postula que al inhibirse la sntesis de PGE2, desaparece este factor inhibitorio modulador de la secrecin de cido clorhdrico y pepsina, disminuye o se anula, la secrecin mucosa citoprotectora y se estimula la produccin de un sndrome ulceroso gstrico. 11- ACCIONES SOBRE EL CRECIMIENTO: Los GCC, sobre todo en administraciones prolongadas y con dosis altas, son capaces de retardar o interrumpir el crecimiento corporal. Su mecanismo no es bien conocido, presumindose una influencia importante, relacionada con el incremento de la catabolia proteica, de la interferencia con el metabolismo clcico, la catabolia de la matriz sea proteica, y sobre el cartlago epifisario. 12- ACCIONES SOBRE EL SISTEMA ENDOCRINO:

La administracin de GCC, produce por retroalimentacin negativa una supresin de ACTH, provocando hipotrofia o atrofia de la corteza suprarrenal, sobre todo en sus zonas reticular y fascicular, que estn bajo el control de ACTH. El grado de atrofia puede ser grave, si se administran dosis moderadas o altas por ms de 2-3 sem anas. La secrecin de hormona melanocito estimulante es tambin inhibida, por los GCC, y la funcin tiroidea, puede ser ligeramente disminuda, por una accin directa a nivel tiroideo. La funcin de la glndula paratiroidea, puede ser afectada secundariamente. En forma experimental fue demostrado que la absorcin intestinal de calcio, resulta disminuda en la teraputica con hidrocortisona, pudiendo ocasionar una hipocalcemia y una hiperfuncin paratiroidea, secundaria. La gonadotrofina puede tambin ser inhibida, y en la mujer es posible observar una prdida de la libido, alteraciones menstruales, amenorrea, e incluso virilizacin. PRINCIPALES GLUCORTICOIDES -Hidrocortisona o cortisol (Solu- Cortril, Hidrocortisona) -Prednisona (Deltisona, Meticorten) -Prednisolona -Metilprednisona o Meprednisona (Deltisona B, comp.; Solumetrol, amp. ). -Metilprednisolona ( Medrol, Depomedrol ). -Triamcinolona (Ledercort ) -Dexametasona ( Decadrn ) -Betametasona (Celestone ) -Cortivazol (Idaltin ) -Beclometasona ( Propavent) aerosol. -Budesonide (tpica, aerosol) -Fluocinolona ( Synalar).crema. -Flumetasona (Locorten ). -Fluocortolona (Ultracurt ). -Deflazacort (Azacortid) -Fluticasona (Flixonase) (tpico, aerosol) La eleccin del preparado, depende de la indicacin teraputica y la afeccin que padece el paciente. La hidrocortisona o cortisol, es el principal GCC, secretado fisiolgicamente, por la corteza suprarrenal. Posee intensa actividad antiinflamatoria, y tambin apreciable accin mineralocorticoide. La Prednisona y prednisolona, son de actividad antiinflamatoria, varia veces superior a la hidrocortisona, pero poseen an un evidente grado de actividad mineralocorticoide.

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La metilprednisolona, es ligeramente ms potente que la prednisolona, y casi no posee activi dad mineralocorticoide. Similar actividad posee la triamcinolona, pero carece prcticamente de accin mineralocorticoide. La dexametasona y la betametasona, son, dentro Dosis mg de equivalencia los GCC, accin corta cortisol 20 cortisona 25 ac. inter-media prednisona 5 prednisolona 5 triamcinolona 4 metilprednisolona 4 larga accin dexametasona 0.5 betametasona 0.6

los ms p otentes antinflamatorios, estando exentos de actividad mineralocorticoide.

Potencia GCC 1 0.8 4 4 5 5 25-50 25-50

Pote ncia MNC 2 2 1 1 0 0 0 0

t (min.)

90 80-118 60 115-200 30 180 200 300

POTENCIA RELATIVA DE LOS GLUCOCORTICOIDES Tabla 1

Corticoide Potencia Potencia antiinflamato- mineralocorria relativa ticoide relativa 1 1

Hidrocortiso na o cortisol Prednisolona Metilprednisolona Triamcinolona Dexametasona Betametaso na

4 5 5 25 25-30

0,8 0,5 0 0 0

DOSAJE COMPARATIVO: Dosis antiinflamatoria equivalentes. Hidrocortisona: 20 mg. Prednisona: 5 mg. Prednisolona: 5 mg. Metilprednisolona: 4 mg. Triamcinolona: 4 mg. Dexametas ona: 0,75 mg. Betametasona: 0,60 mg.

FARMACOCINTICA (absorcin, transporte, metabolismo, excrecin) La hidrocortisona y sus congneres, sintticos y semisintticos, se absorben bien cuando se los administra por va oral. Las sales solubles de hidrocortisona, (succinato sdico), dexametasona, betametasona (fos-

fato sdico), y otros corticoides sintticos tambin se absorben rpidamente cuando se los utiliza por va intramuscular, llegando al torrente circulatorio en pocos minutos, pudiendo utilizarse tambin la va intravenosa. Los steres insolubles, acet atos, y ac etonida, se utilizan en suspensin acuosa,

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para retardar la absorcin y prolongar su accin teraputica. La aplicacin local en los espacios sinoviales es tambin factible En su forma tpica, los GCC, son utilizados en teraputica dermatolgica. Aunque se absorben por piel, sobre todo cuando se realizan curas oclusivas, es sumamente raro que se observen signos de hipercorticismo administrados por esa va. Aplicados en la conjuntiva, y sobre la crnea, ejercen acciones locales pasando adems al humor acuoso. Una vez absorbidos, los GCC, circulan en plasma en dos formas: unidos a protena (90 % y ms ), y libre. La protena por la que tienen mayor afinidad es la alfa globulina, llamada transcortina. Cuando la transcortina se satura , se unen a la albmina, y tambin a la alfa 1 glucoprotena cida. La Beclometasona, es un GCC de accin local, se lo utiliza exclusivamente en aerosol , va inhalatoria , para el tratamiento crnico del asma bronquial; o en la mucosa bucal para el tratamiento de la rinitis alrgica. Su absorcin a travs de las mucosas respiratorias es muy escasa o nula y por lo tanto carece prcticamente de acciones sistmicas. En la rinitis, especialmente, la beclometasona, desarrolla una accin descongestiva, posiblemente por accin directa o por su efecto permisivo, potenciando las acciones de las catecolaminas. En tratamientos crnicos, la beclometasona por su efecto inmunosupresor local, puede originar el desarrollo de infecciones a pseudomonas, o candidiasis orofarngea, por ejemplo, cuya evolucin puede ser peligrosa, por lo que debe vigilarse estrechamente al paciente en tal sentido. Todos los GCC activos tienen una doble ligadura entre C4 y C5 y un grupo cetnico en C3. La reduccin de ese doble enlace y la reduccin del grupo cetnico por hidroxilacin da origen a los tetrahidroderivados (Tetrahidrocortisol y Tetrahidrocortisona, para el cortisol y cortisona respectivamente). En el hgado principalmente y tambin en el rin, se combinan a travs del grupo hidroxilo de C3, con cido glucurnico o sulfatos, formndose steres soluble que se excretan fcilmente por la orina. Los tetrahidroderivados pueden sufrir tambin reduccin en C20, (transfomndose el cortisol en cortol y la cortisona en cortolona), formando los 17-hidrocorticosteroides, que son meta-

bolitos sin actividad corticoidea. La oxidacin de los corticoides a nivel del hidroxilo del C17, origina los 17-cetoesteroides, metabolitos de nula actividad corticoidea y muy dbil actividad andrognica. La va de excrecin ms importante es la urinaria. Los GCC sintticos son metabolizados y excretados en forma similar.

USOS TERAPUTICOS DE LOS GCC. 1. Teraputica de sustitucin: a) Insuficiencia suprarrenal crnica: (enfermedad de Addison) :requiere el empleo combinado de hidrocortisona (5-15mg, 3 veces/da) y un mineralocorticoide potente (desoxicorticosterona). b) Insuficiencia suprarrenal aguda: usualmente de causa suprarrenal local, puede tam bin ocurrir por patologas de la hipfisis o por la supresin brusca de la teraputica corticoidea de dosis moderada o alta. El paciente requiere por venoclisis agua, sodio, cloruros, glucosa e hidrocortisona. La dosis de cortisol puede ser de 100mg cada 8 horas. c)Hiperplasia adrenal congnita: Enfermedad familiar en la que existe deficiencia congnita de una o ms de las enzimas necesarias para la sntesis de los GCC ( la ms frecuente es la falta de la enzima 21- hidroxil asa). La teraputica sustitutiva, debe realizarse con cortisol, y a veces con un mineralocorticoide. d) Insuficiencia suprarrenal secundaria: por hipopituitarismo, por enfermedades hipofisarias o por hipofisectoma. Hidrocortisona y algunas otras hormonas, como tiroxina , por ejemplo, pueden ser necesarias. 2- enfermedades reumticas: Los GCC, actan como agentes paliativos, merced a una accin antiinflamatoria intensa, pero no son drogas curativas. Son de utilidad en el tratamiento de las artritis reumatoidea, de la osteoartritis, y de la carditis reumtica. 3- Enfermedades renales: El sndrome nefrtico, en nios sobre todo, es efectivo tratado con GCC. El plan de tratamiento, y la dosificacin dependen sobre todo de la respuesta al tratamiento, sobre todo en lo referente a la proteinuria, el nivel plasmtico de las albminas y la persistencia de los edemas. Se utilizan los GCC sintticos. 4- Enfermedades alrgicas: Asma bronquial: Sobre todo en el estado de mal asmtico refractario a otras drogas y en el acceso agudo de asma bronquial. La beclometasona tiene indicaciones especia-

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les en su uso crnico. Se administra localmente por inhalaciones de aerosoles, conteniendo el GCC. Reacciones alrgicas agudas: includo el shock anafilctico, edema angioneurtico, broncoespasmos graves, etc.( uso combinado con adrenalina, antihistamnicos, y medicacin sintomtica). Dermatosis alrgicas: como urticarias, dermatosis tpica eccematosa, dermatitis por contacto. 5- Enfermedades de la piel: El desarrollo de preparados de uso local o tpico, ha permitido la utilizacin de los corticoides, en numerosas afecciones de la piel, como en: la dermatitis exfoliativa, lesiones eccemticas y otras. Tambin en afecciones que cursan con prurito, como en la psoriasis. En algunas dermatosis mortales como el pnfigo, por ejemplo, la administracin de GCC, puede salvar la vida del p aciente, y mejorar el pronstico. 6- Enfermedades del colgeno: En el lupus eritematoso diseminado, y en la periartritis nudosa, la teraputica con GCC, puede inducir remisiones en la evolucin de dichas enfermedades . En la dermatomiositis, y en la esclerodermia, forman parte de la terapia mltiple combinada actuando especialmente sobre los procesos inflamatorios de dichos padecimientos. 7- Enfermedades oculares: Se utilizan con frecuencia en afecciones que cursan con inflamacin ( blefaritis alrgica, uvetis, coroiditis, iritis, conjuntivitis no infecciosa ni viral). El tratamiento prolongado puede sin embargo, inducir incremento de la presin intraocular, sobre todo en pacientes con glaucoma. Estn contraindicados en la queratitis herptica, porque pueden ocasionar opacidad permanente de la crnea, y un empeoramiento de la enfermedad. Su uso indiscriminado puede ser tambin peligroso en conjuntivitis virales, bacterianas , o por hongos. En estos casos la contraindicacin surge de sus acciones inmunosupresoras. 8- Leucemias y enfermedades hematolgicas: El tratamiento usual de las leucemias, n icluye junto con los agentes antineoplsicos, a los GCC. Los resultados son notables, sobre todo en las leucemias linfoblsticas agudas, y en algunos linfomas. Tambin demostraron su utilidad en las anemias hemolticas agudas, en la prpura trombocitopnica idioptica y algunas leucemias crnicas, como las linfocticas.

9- Edema cerebral: En casos de edema cerebral sobre todo de etiologa neoplsica (tumores cerebrales primitivos o metastsicos), se han utiliz ado en forma emprica, no se ha demostrado eficacia en ensayos clnicos controlados. 10- Enfermedades hepticas: El tratamiento con GCC, mejora notablemente el pronstico de la necrosis heptica subaguda , en la hepatitis crnica activa (con reaccin negativa con el ant geno de superficie de la hepatitis), en la hepatitis alcohlica, y en la cirrosis no alcohlica de la mujer. En los casos de cirrosis no alcohlica, pero con ascitis, el tratamiento con GCC, es ineficaz, lo mismo que en cirrosis en varones. 11- Otras indicaciones: Colitis ulcerativa crnica ( colitis ulcerosa). Tratamiento del shock. Gota. Sarcoidosis. Parlisis facial perifrica, y otras afecciones neurales que cursan con inflamacin. Drogas que bloquean la esteroidognesis suprarrenal: En 1948 se demostr que un compuesto similar al DDT, el 2, 2 bis (clorofenil) 1 dicloroetano (DDD, produca atrofia de la corteza suprarrenal, causando tambin necrosis y disminucin marcada de la excrecin de los 17- hidroxicorticoides urinarios en el perro. Esta hallazgo demostr la posibilidad de realizar una suprarrenalectoma farmacolgica de innegables ventajas sobre la quirrgica, lo que est imul la investigacin para sintetizar otros compuestos. Estos agentes, pueden potencialmente ser utilizados en la enfermedad de Cushing, sobre todo cuando se produce por carcinoma, y en otras hiperfunciones s uprarrenales . Tambin cuando sea neces aria la suprarrenalectoma en casos de carcinoma de mama o prstata. El DDD produce con frecuencia efectos txicos (vrtigo, convulsiones, tras tornos hepticos, etc.), por lo que su uso no se ha general izado. Metirapona: Este derivado 2 metil 1- bis (3 piridil) propanona, es capaz de bloquear la sntesis de esteroides, reduciendo rpidamente la produc cin de hidrocortisona. n Ihibe la enzima 11-beta- hidroxilasa, sufriendo los productos de la esteroidognesis una desviacin de corticosterona y cortisol a desoxicorticosterona y 11- desoxicortisol. Tambin se reduce la secrecin de aldosterona. Aunque tiene escasa toxic idad, no ha resultado til la metirapona, en el tratamien-

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to de la hiperfuncin suprarrenal, porque su efecto desaparece en pocos das. Anfenona: 3, 3 bis ( p-aminofenil), 2 butano, es otro derivado inhibidor de la es teroidognesis. Bloquea la hidroxilacin en C11, C17, y C21; disminuye la secrecin de aldosterona y de hidroxicorticoides. Produce sin embargo hipertrofia de la corteza suprarrenal, por acumulacin de lpidos en clulas de la zona fascicular y reticulada. La frecuencia de efectos colaterales indeseables ( trastornos gastrointestinales, somnolencia, metahemoglobinemia, alteraciones de la funcin heptica o tiroidea), es alta. La inhibicin de la secrecin de aldosterona, es el fundamento del empleo de la anfenona B, como diurtico; y natriurtico, en pacientes con cirrosis y ascitis. En general su accin txica, prcticamente impide su empleo en clnica. Aminoglutetimida: Es otro inhibidor de la sntesis de corticoides. Inhibe la conversin del colesterol en 20- alfa- hidroxicolesterol, primer paso en la esteroidognesis. Se la ha usado en tumores adrenales funcionantes, con hipersecrecin de cortisol. Todos estos agentes inhibidores de la biosntesis de corticosteroides, solo pueden obtenerse para uso clnico experimental. Las drogas que se emplean en clnica, para disminuir el colesterol plasmtico, tipo clofibrato y similares, no perturban la esteroidognesis, ya que el efecto es pequeo, y no afectan la disponibilidad del colesterol para los procesos de sntesis de los esteroides. TOXICIDAD Y EFECTOS COLATERALES INDESEABLES DE LOS GCC: Los efectos indeseables de los GCC, pueden dividirse en dos categoras: 1-Sndrome de supresin de los GCC: Puede desencadenarse una insuficiencia suprarrenal aguda, si se realiza una brusca supresin de la teraputica corticoidea. Ocurre solamente en pacientes tratados en perodos prolongados y con dosis altas. Existe un sndrome de supresin, caracterizado por: fiebre, mialgias, altralgia, reacciones parenquimatosas, malestar general, etc., muy similar a una reaccin de rebote del padecimiento bsico, muchas veces muy difcil de distinguir de una verdadera reactivacin de una artritis reumatoidea o reum atismo poliarticular agudo. Lo indicado en estos casos es restituir el tratamiento y

suspender la teraputica posteriormente con una reduccin gradual de la dosis. 2- Complicaciones debido al uso continuado de los GCC: Estos efectos son el resultado de sobredosificacin y se deben a una extensin de las acciones de los GCC. a.Alteraciones del metabolismo de agua y electroltos: Puede observarse el desarrollo de una alcalosis hipopotasmica e hipoclormica, retencin de sodio y agua y aparicin de edemas . Los corticoides sintticos: triamcinolona, dexametasona, betametasona, etc., prcticamente carecen de actividad mineralocorticoide en dosis teraputicas, por lo que se deben utilizar preferentemente en tratamientos crnicos. Si se desarrollan estas acciones debe administrarse potasio, dieta hiposdica, y diurticos. b. Alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono; La aparicin de diabetes franca, en pacientes con teraputica corticoidea, es una complicacin factible de observar, dependiendo de la reserva de insulina del pncreas y de los antecedentes diabtico- hereditarios del paciente. El tratamiento de esta complicacin, debe efectuarse con insulina y dieta adecuada con cantidades grandes de protena. La presencia de diabetes, no es un impedimento para el tratamiento con GCC, si el paciente lo necesita, y el mdico tratante conoce las acciones farmacolgicas de estos agentes, debiendo en estos casos equilibrarse las dosis de insulina y GCC. c. Alteraciones del metabolismo proteico: Como consecuencia del efecto antianablico y del balance de N negativo, pueden presentarse las siguientes complicaciones: Miopata esteroide: Caracterizada por debilidad muscular y atrofia de los msculos de la cadera, glteos, muslos y brazos. Es una complicacin seria y una indicacin de suspender el tratamiento. La recuperacin es lenta y puede ser incompleta. Osteoporosis: Debido a una disminucin de la formacin de la matriz sea por los efectos catablicos y el balance negativo de Calcio. Frecuentemente la osteoporosis frecuentemente origina fracturas vertebrales, por compresin. Es tambin una complicacin seria. d. Susceptibilidad a las infecciones: La administracin de GCC, incrementa la susceptibilidad , y disminuye la resistencia a las infecciones por bacterias, virus, hongos , y protozoarios. Esto ocurre como resultado

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de la supresin o disminucin de la respuesta tisular a las infecciones, tales como las reacciones vasculares, la exudacin de leucocitos, y la fagocitosis. Por ello ciertos procesos latentes, pueden activarse o infecciones localizadas pueden generalizarse, como la TBC, por ejemplo. En estos casos debe administrarse junto con los GCC, la teraputica antiinfecciosa espec fica, controlando las dosis, y el desarrollo de la infeccin. e. Ulcera gastroduodenal: Es una complicacin frecuente en la teraputica corticoide prolongada. La perforacin de una lcera preexistente puede ocurrir. Cuando sean necesarias dosis altas de GCC, deben efectuarse los controles pertinentes, establecer una dieta adecuada, y el agregado de agentes antiulcerosos. f. Alteraciones mentales: Son frecuentes las alteraciones psiquitricas leves como nerviosismo, insomnio, alteraciones del e stado de nimo, etc. Tambin pueden ocurrir trastornos ms graves como psicosis del tipo manaco- depresivo, o esquizofrenia, o depresiones graves con tendencia suicida. Estos padecimientos se observan con mayor frecuencia en pacientes con antecedentes psiquitricos previos y pueden representar una intensificacin de las alteraciones de la personalidad preexistentes. Pueden sin embargo, aparecer en pacientes sin antecedentes psiquitricos previos. En todos los casos el tratamiento debe disminuirse o suspenderse. La recuperacin de la psicosis desarrollada, es espontnea, pero puede demorar varios meses hasta llegar a la normalidad. g. Alteraciones de la funcin sexual: Puede haber disminucin de la libido, y en las mujeres dismenorrea o amenorrea. Se revierte al suspender el tratamiento. h. Cicatrizacin de las heri das: Debido a la disminucin de los procesos de granulacin , los GCC, pueden demorar la cicatrizacin de las heridas. En intervenciones quirrgicas el cierre debe ser cuidadoso, y asptico y las suturas deben permanecer por un tiempo ms prolongado; en el caso del gran quemado, debe tenerse especial cuidado. i. Hipercoagulabilidad de la sangre: Los GCC, pueden incrementar los procesos de coagulacin y aparicin de complicaciones tromboemblicas, especialmente en pacientes con padecimientos previos similares. En ellos, puede ser necesaria la instalacin de una teraputica profilctica anticoagulante,

con control previo del tiempo de coagulacin y protrombina. j. Sndrome iatrognico de Cushing: El desarrollo de signos y sntomas de hiperfuncin suprarrenal es frecuente en pacientes que reciben GCC, en dosis altas y en tratamientos prolongados. Puede observarse pltora y redondeamiento de la cara, cambios en la distribucin de los lpidos, aumento del crecimiento del vello fino del organismo, adelgazamiento de la piel, prdida de su elasticidad y aparicin de estras, etc. Estas alteraciones indican importantes efectos metablicos como consecuencia del uso de estos agentes. PRINCIPIOS DE UTILIZACIN DE GLUCOCORTICOIDES A partir de la experiencia acumulada en la utilizacin de gl ucocorticoides se han extrado por lo menos 6 principios teraputicos: 1- Para cualquier enfermedad y cualquier paciente la dosis efectiva es emprica y debe ser reevaluada peridicamente a medida que vara el estadio de la enferm edad. 2- Una sola dosis de GC, incluso elevada, carece de efectos nocivos. 3- Si no existen contraindicaciones especficas, unos pocos das de tratamiento no producen efectos nocivos, salvo si las dosis son suprafarmacolgicas. 4- Cuando el tratamiento se prolonga (semanas- mes es), aumenta la incidencia de efectos adversos. 5- A excepcin de la insuficiencia suprarrenal, la administracin de corticoides no es curativa, solo paliativa debido a sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. 6- La interrupcin abrupta de la terapia prolongada con dosis elevadas de corticoides se asocia con un riesgo elevado de insuficiencia suprarrenal, que puede poner en peligro la vida del paciente. En forma prctica podemos decir que cuando los GC deben administrarse por tiempos prolongados, se debe indicar la dosis menor que permita obtener el efecto deseado (se debe ajustar en forma emprica) Cuando el objetivo es aliviar sntomas como por ejemplo en la artritis reumatoidea, la dosis inicial debe ser baja y se debe incrementar hasta que l as molestias se reduzcan a niveles tolerables. No buscar el alivio total. Cuando la terapia est dirigida contra una patologa que implica riesgo mortal (pnfigo), la dosis debe ser elevada para controlar la crisis. Si no mejora, la dosis debe duplicarse o triplicarse.

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Cuando una enfermedad potencialmente letal es controlada con altas dosis de GC, la reduccin debe hacerse gradualmente y con estrecho control del paciente y evaluacin de los riesgos de la terapia y de la enfermedad. Segn algunos autores se puede lograr un potente efecto antiinflamatorio con mnimos efectos metablicos indeseables, a dminis-

trando GC en dosis elevadas y en das a lternos, en lugar de mltiples dosis diarias. Esto es til en algunas enfermedades pero no en todas. Con das alternos de terapia, el grado de supresin de la hipfisis y la corteza suprarrenal es mnimo, no estn indicados en este caso los esteroides de accin prolongada.

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SECCIN IV: CAPTULO 24: FARMACOLOGA DEL APARATO RESPIRATORIO FARMACOLOGA DEL ASMA BRONQUIAL
M. Valsecia- L. Malgor

INTRODUCCIN FISIOPATOLGICA Aunque el asma es una enfermedad reconocida desde la antigedad y de relativa alta incidencia todava existe una falta de claras definiciones clnicas respecto de su fisiopatologa. Es por eso que an hoy no existe una hiptesis unificada que explique completamente la etiopatogenia y la fisiopatologa del asma bronquial que posibilite la aplicacin racional de la teraputica farmacolgica. Recientemente se ha aceptado la hiptesis de que el asma bronquial es una e nfermedad bsicamente inflamatoria de las vas areas, reversible, crnica y que cursa con un cuadro de hiperreactividad bronquial (HRB) que ocasiona bronc oconstriccin y que puede ser prevenida y es tratable farmacolgicamente. Clnicamente el asma puede ser definido como un cuadro de disnea intermitente. Fisiolgicamente es un cuadro obstructivo reversible de las v as areas y farmacolgicamente un cuadro broncoconstrictivo que responde al tratamiento con frmacos 2 agonistas. El cuadro de HRB puede ponerse en evidencia en tests diagnstico-teraputicos que demuestran una exagerada respuesta constrictora del msculo liso bronquial a dosis bajas de agentes como la histamina o la metacolina. En la fisiopatologa intervienen elementos figurados de la sangre, factores humorales, y autacoides y m ediadores qumicos. Los mastocitos juegan un rol muy importante en la respuesta a la interaccin antgeno-anticuerpo (Ag-IgE). Los mediadores qumicos liberados, algunos bien conocidos y otros sospechados son las prostaglandinas, importantes en la gnesis del proceso inflamatorio, los leucotrienes sobre todo el LTD4 y LTB4, que

son agentes quimiotcticos de leucocitos polimorfonucleares neutrfilos y eosinfilos. Tambin es importante el factor activador plaquetario (PAF) y la liberacin de acetilcolina y algunos neuropptidos como la sustancia P y la neuroquinina A que provocan broncoconstriccin y aumento de la permeabilidad capilar y por lo tanto edema e incremento de las secreciones. La descamacin epitelial inducida por la inflamacin y por la accin de proteasas de eosinfilos es tambin un importante factor ya que adems de la prdida de las funciones del epitelio c omo barrera para infecciones y otras agresiones exgenas deja tambin expuestos los nervios sensoriales que por reflejo axnico incrementan la broncoconstriccin y las secreciones. CLASIFICACIN DE DROGAS ANTIASMTICAS A-DROGAS BRONCODILATADORAS 1-Agonistas 2 adrenrgicos: *Salbutamol o Albuterol (Ventolin) *Salbutamol o albuterol (Ventolin) Salmeterol (Abrilar) (dura 12 hs, til en asma nocturno) Fenoterol (Berotec) Terbutalina (Bricanyl) Procaterol (Bron Novo) Clembuterol (Bronq-C)+ Isoproterenol (Zantril)+ (no selectivo) + alta incidencia de efectos colaterales 2-XANTINAS : Oral o parenteral. *Teofilina anhidra (Drilyna) Teofilina etilendiamina (Aminofilin) 3-ANTIMUSCARNICOS (Inhalatorios) *Bromuro de Ipratropium (Atrovent) 4-BLOQUEANTES CLCICOS (Va inh/oral o parenteral), inhiben la contraccin inducida por ejercicio, fro, etc. Nifedipina (Adalat)

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B-DROGAS ANTIINFLAMATORIAS 1-CORTICOIDES: Va inhalatoria: *Beclometasona (Propavent) Budesonide (Neumotex) Fluticasona (Flixotide) Flunisolida (Flunitec) Va sistmica: (oral-i.v. -i.m) *Dexametasona (Decadrn) Betametasona (Celestone) Prednisona (Deltisona) 2- ESTABILIZADORES DE MASTOCITOS o Cromonas: Cromoglicato disdico (Intal -inhalatorio) Nedocromil (Tilade) AGENTES ANTILEUKOTRIENES: Antagonistas del receptor LTD4 Zafirlukast (Accolate) v.o. 2dosis/d Montelukast 1dosis/d/ oral Inhibidores de lipoxigenasa Zileutn El avance en el conocimiento de la fisiopatologa del asma ha permitido importantes adelantos en la teraputica farm acolgica. As por ejemplo se estn desarrollando inhibidores especficos de la formacin de leucotrienes, tromboxanos y antagonistas del PAF, adenosina y otros mediadores qumicos. A-DROGAS BRONCODILATADORAS 1-AGONISTAS 2 ADRENRGICOS: El prototipo de estos agentes es el salbutamol, los agonistas 2 adrenrgicos son los ms efec tivos broncodilatadores. Fue comprobado que en las vas areas del hombre y en los mastocitos solo hay receptores 2, por ello NO se justifica el empleo de agentes no selectivos sobre dichos receptores como el ISOPROTERENOL , que en cambio puede producir mayor incidencia de efectos colaterales, s obre todo cardiovasculares, aunque se utilice la va inhalatoria. Como vimos anteriormente en la clasificacin el grupo de agentes 2 selectivos y con actividad broncodilatadora incluye a: Salbutamol, terbutalina, fenoterol, procaterol y salmeterol. Mecanismo de accin: El mecanismo de accin molecular de estos agentes es ahora bien comprendido. La estimulacin

del receptor 2 en el msculo liso alve olar lleva a la acti vacin de la enzima adenilciclasa con aumento del AMPc intracelular, esto lleva a la activacin de la enzima proteinkinasa A, esta enzima inhibe la fosforilacin de la miosina y disminuye la concentracin de Ca++ inico intracelular, llevando a una relajacin. Los agonistas 2 relajan los msculos lisos de las vas areas desde la trquea hasta los bronquiolos terminales, actuando como antagonistas funcionales y protegiendo contra cualquier agente broncoconstrictor, tambin inhiben la liberacin de mediadores de los mastocitos en las vas areas y la liberacin de acetilcolina de las terminales nerviosas colinrgicas de las vas areas. Los 2 agonistas no inhiben la respuesta retardada a los alergenos ni la subs ecuente hiperreactividad bronquial. El tratamiento a largo plazo con estos agentes no disminuye la hiperreactividad bronquial (HRB) y en algunos casos puede causar incremento rebote de la misma cuando se suspende el tratamiento, esto podra deberse a que los 2 agonistas no inhiben a los macrfagos ni a los eosinfilos, que seran las clulas involucradas en estos fenmenos. Efectos farmacolgicos y usos tera puticos: El prototipo de los 2 agoni stas inhalatorios es el salbutamol, posee una accin rpida (minutos) y su efectos duran 3 a 6 hs en el asma no severo. La biodisponibilidad es semejante en casi todos los 2 agonistas, salvo el salmeterol que posee una vida media de 12 horas y estara indicado en el tratamiento de los s ntomas nocturnos. El efecto broncodilatador por va oral es dependiente de la concentracin plasmtica, su accin comienza a los 30 minutos y dura 3-6 horas. La administracin oral no es conveniente debido al incremento de efectos colaterales.

2 mg de salbutamol por va oral son equivalentes a 200 g de salbutamol por va inhalatoria.

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En resumen, los 2 agonistas inhalatorios estaran indicados para el alivio rpido de la broncoconstriccin y constituyen el tratamiento de eleccin para las exacerbaciones agudas del asma. Tambin previenen la broncoconstriccin producida por el ejercicio y otros estmulos. Actualmente se acepta que en el tratamiento a largo plazo los agonistas 2 deben asociarse a otros antiinflamatorios inhalatorios (beclometasona, cromoglicato), para tratar el componente infl amatorio res ponsable de la hiperreactividad bronquial. Efectos colaterales : No son frecuentes cuando se utilizan los 2 agonistas por va inhalatoria, sin embargo pueden aparecer cuando se utilizan por va oral o en nebulizaciones. Los efectos colaterales ms comunes son temblor, taquicardia y palpitaciones. Para estos efectos suele desarrollarse tolerancia con la administracin crnica, pero NO para los efectos bronc odilatadores. A dosis altas, estos agentes pueden producir hipopotasemia, menos frecuentemente pueden observa rse arritmias, aunque es difcil relacionar las mismas con la muerte sbita que ocasionalmente pueden padecer los enfermos asmticos. La teraputica con 2 agonistas debe ser prudente y controlada mdicamente. 2-XANTINAS: Teofilina La teofilina posee menores efectos broncodilatadores que los agonistas 2 adrenrgicos. Aunque ha sido droga de primera lnea en el tratamiento del asma, actualmente se la introduce en el tratamiento como un broncodilatador adicional . No se usa por va inhalatoria, puede administrarse por va oral o i.v. como por ejemplo la aminofilina en el asma agudo severo. A lgunos derivados de la teofilina como la difilina, oxtrifilina son menos p otentes, ms txicos y no tienen ventajas en la absorcin ni en la biodisponibilidad. Mecanismo de accin: El mecanismo de accin antiasmtico es desconocido. In icialmente se pens que el efecto broncodilatador era debido a inhibicin de fosfodiesterasa con incremento de los n iveles de AMPc, sin embargo se demostr que se necesitan altos niveles plasmticos que exceden el rango teraputico de 10-20 mg/l. Se propuso otro mecanismo de a ccin, como el bloqueo de receptores A1 de

adenosina, que tampoco oc urre en las dosis t eraputicas y adems la emprofilina que es un potente broncodilatador derivado de la teofilina no bloquea los receptores de adenosina. Otro probable mecanismo de accin sera la inhibicin de la liberacin de calcio y de catecolaminas. La teofilina a diferencia de los agonistas 2 adrenrgicos, inhibe la respuesta tarda a los alergenos, sugiriendo esto una a ccin antiinflamatoria que inhibira el edema submucoso de la respuesta tarda, pero no previene la hiperreactividad bronquial por exposicin a alergenos o en pacientes con asma. Tampoco inhibe la liberacin de mediadores de los eosinfilos, que son protenas bsicas txicas para las clulas epiteliales de los bronquios. Efectos farmacolgicos y usos tera puticos: Debido a los menores efectos broncodilatadores de la teofilina y la relacin efectos adversos/efectos teraputicos y las numerosas interacciones con otras drogas, la indicacin de este agente ha sido limitada al tratamiento de las crisis nocturnas de broncoespasmo, que no alcanzar a ser controladas con agonistas 2 inhalatorios u orales. Tambin se indican en las crisis asmticas severas para prevenir la fatiga muscular del diafragma e incrementar la fraccin de eyeccin del ventrculo derecho. En n ios que tienen dificultad para utilizar los inhaladores (2-5 aos) se puede utilizar teofilina. Tambin pueden indicarse para disminuir la disnea de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) y en los raros casos de apnea prolongada de los lactantes de pretrmino. Efectos colaterales : El mayor problema de la teraputica con teofilina es el desarrollo de efectos colaterales. La medicin de niveles plasmticos podra ser til para hallar la dosis ptima, pero no es prctica; aunque algunos pacientes con concentraciones plasmticas ptimas tambin desarrollan efectos colaterales. Los ms c omunes son nauseas, vmitos, cefaleas. Los efectos ms serios son las arritmias y las convulsiones que se observan con dosis elevadas o por interacciones con otras drogas. Fueron descriptas recientemente anormalidades del EEG y trastornos del aprendizaje en nios que reciben teofilina crnicamente.

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Interacciones farmacolgicas : Algunos factores son capaces de incrementar los niveles plasmticos de teofilina hasta niveles txicos, como ocurre en infecciones virales, insufi ciencia cardaca, enfermedad heptica, ancianos, obesos. Tambin pueden ocurrir interac ciones por administracin conjunta con otros agentes como eritromicina, cimetidina, ciprofloxacina y otras quinolonas, anticonceptivos orales. Otros factores hacen necesario aumentar la dosis, debido a un clearance aumentado como por ejemplo en los fumadores o en nios cuando se utilizan agentes antiepilpticos como fenobarbital o fenitona que son inductores enzimticos.

crnica (EPOC), donde el tono vagal es el nico elemento reversible. Efectos farmacolgicos y usos teraputicos: Los antimuscarnicos se pueden utilizar combinados con agonistas 2 adr enrgicos. El comienzo del accin del ipratropium es ms lento (1 hora), pero su accin es ms prolongada que los 2 agonistas (8 horas). El ipratropium es ms til en pacientes con sntomas bronquticos y en exacerbaciones del asma pero siempre combinado con estimulantes 2. Efectos colaterales: Los efectos anticolinrgicos sistmicos como: sequedad bucal, visin borrosa y retencin urinaria no ocurren con el bromuro de ipratropium porque se absorbe muy poco . Puede ocurrir sequedad de mucosa en las vas areas, de poca importancia. Ocasionalmente puede causar broncoespasmo cuando se utiliza por nebulizacin, debido a los aditivos como el cloruro de benzalconio o a la hipotonicidad de la solucin. 4-BLOQUEANTES DE LOS CANALES CLCICOS Estos agentes producen un efecto espasmoltico sobre la musculatura lisa bronquial, inhiben la broncoconstriccin producida por el ejercicio, pero no modifican el tono basal bronquial, ni la degranulacin de mastocitos pulmonares, y son poco efectivos en la broncoconstriccin inducida por metacolina, histamina o alergenos. Estos agentes representan un nuevo enfoque en el tratamiento del asma, no son drogas de primera lnea, pero son tiles en p acientes anginosos con hiperreactividad bronquial y en los que, estn contraindicados los bloqueantes y los estimulantes.

La combinacin de Teofilina + 2 estimulantes NO es sinrgica en el asma.

3-ANTIMUSCARNICOS Las drogas anticolinrgicas se usaron por mucho tiempo en la teraputica del asma, pero sus efectos indeseables eran numerosos . La aparicin de derivados cuaternarios de atropina como el BROMURO DE IPRATROPIUM que no se absorbe hacia la circulacin han renovado el inters por estas drogas. Mecanismo de accin: Los agentes anticolinrgicos bloquean los receptores muscarnicos en el msculo liso bronquial, inhibiendo el tono vagal y bloqueando el reflejo colinrgico broncoconstrictor, produciendo as broncodilatacin. En las vas areas predominan los receptores muscarnicos M3, pero el Ipratropium no es selectivo para este tipo de receptor. El des arrollo de nuevos agentes bloqueadores selectivos M3 sera de m ayor utilidad teraputica. Estos agentes solo inhiben el componente broncoconstrictor de las terminales c olinrgicas (en cambio los agonistas 2 adrenrgicos inhiben la broncoconstriccin independientemente del factor espasmgeno involucrado). Por ello los antimuscarnicos son menos efectivos que los agonistas 2 en el tratamiento del asma crnico. Sin embargo los dos tipos de agentes pueden ser igualmente efectivos en la enfermedad pulmonar obstructiva

B- DROGAS ANTIINFLAMATORIAS Debido a que la inflamacin tiene un rol central o importante en la patognesis el asma, es importante el uso de agentes antiinflamatorios en las vas areas respiratorias como los corticoides o el cromoglicato, que son drogas que no poseen efecto broncodilatador inmediato, pero alivian los sntomas inmediatamente. 1-CORTICOIDES Los corticoides son muy efectivos para bloquear o suprimir la inflamacin produc i-

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da por el asma, pero su indicacin por va sistmica debe ser cautelosa por la gran cantidad de efectos adversos que producen. La aparicin de corticoides inhalatorios ha sido uno de los mayores avances en los ltimos aos, permitiendo utilizar esteroides inhalatorios como drogas de primera lnea en la teraputica del asma crnico. Los esteroides por esta va pueden contribuir a controlar la enfermedad sin producir, en general, efectos sistm icos o supresin adrenal. En las exacerbaciones se utilizan cort icoides por va sistmica (oral o parenteral), en cortos perodos en dosis equivalentes a 30 mg/da de metilprednisolona; (0.17 a 0.25 mg/k/d de betametasona) en crisis severas se pueden utilizar dosis mayores como 60-80 mg de metilprednisolona o equivalentes. Mecanismo de accin y efectos farmacolgicos: El mecanismo de accin no se conoce bien, pero los corticoides a ctan en varios componentes de la respuesta inflamatoria en el asma. A diferencia de los 2 agonistas adrenrgicos, los corticoides no inhiben la liberacin de mediadores de los mastocitos de pulmn, pero s inhiben la liberacin de mediadores de macrfagos (MIF) y eosinfilos (protenas bsicas irritantes epiteliales). Esto explicara por que los corticoides no bloquean la respuesta celular inmediata a alergenos. La reduccin de la hiperreactividad bronquial es gradual, lo mismo que la respuesta celular tarda, pudiendo tardar ms de tres meses en algunos casos. Los esteroides por inhalacin son ms efectivos que por va oral para disminuir la hiperreactividad bronquial , esto sugi ere una accin sobre las clulas en la luz de las vas areas. La administracin inhalatoria crnica tambin disminuye la respuesta inmediata a alergenos y pr eviene el asma inducido por ejercicio. Estos efectos benficos podran deberse a una disminucin de mastocitos en las vas areas, debido a una reduccin de interleukina 3 (IL3) que es una linfokina trfica de los mastocitos. Los esteroides tambin disminuyen la formacin de otras citokinas que son importantes en el asma. Se vio que los esteroides reducen el aumento brusco de permeabilidad vascular (leakage) causado por mediadores inflamatorios en las vas areas, posiblemente por

un efecto directo sobre las clulas endoteliales. Los esteroides tambin inhiben el influjo de clulas inflamatorias en e l pulmn, despus de la exposicin a alergenos y reducen la eosinofilia que se produce en sangre perifrica. Adems los corticoides inducen la sntesis de una protena, la lipocortina o macrocortina , esta protena inhibe la sntesis de fosfolipasa A2, llevando a una reduccin de la produccin de prostaglandinas y leucotrienes que son importantes mediadores de la inflamacin como vimos. Los corticoides pueden prevenir el desarrollo de tolerancia a los agonistas 2 adrenrgicos en tratamientos crnicos, debido a que son capaces de revertir la down regulation del receptor 2 pulm onar, pos iblemente por incrementar la transcripcin de la protena receptora. Indicaciones teraputicas: Los esteroides por va inhalatoria han probado ser uno de los mayores avances en el manejo del paciente asmtico. La beclometasona es activa inhalatoriamente y puede controlar la enfermedad sin producir en general efectos sistmicos ni supresin suprarrenal en dosis farmacolgicas e r comendadas. Los esteroides por inhalacin se utilizan 2-4 veces por da, aproximadamente 500 g/da. Debido a que la inflamacin tiene un rol central en el asma, los esteroides inhalatorios pasaron a ser drogas de 1 lnea en el asma crnico.

Los esteroides por va oral o parenteral solo son necesarios en las crisis severas y en los estados de mal asmtico. En estos casos la droga ms utilizada es la prednisona o la prednisolona o la betametasona. Efectos colaterales : Son escasos los efectos colaterales que aparecen con la corticoterapia inhalatoria. Generalmente ocurren en dosis altas y por efecto inmunosupresor local: Por ejemplo puede aparecer candidiasis orofarngea, disfona y ocasionalmente infecciones graves a pseudomonas u otros agentes infecciosos. En nios las dosis bajas de esteroides inhalatorios son efectivas, pero dosis altas 400 g/da pueden producir supresin suprarrenal. Es por ello que en los nios a veces es preferible otra terapia antiinflama-

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toria al comienzo, como por ejemplo cromoglicato disdico. Los esteroides por va sistmica (oral o parenteral) producen efectos colaterales conocidos como: osteoporosis, aumento de peso, diabetes metacorticoidea, hipertensin arterial, miopatas, trastornos psiquitricos, estras atrficas de piel. En forma prctica podemos decir que cuando los GC deben administrarse por tiempos prolongados, se debe indicar la dosis menor que permita obtener el efecto deseado, es decir controlar el asma. Cuando el objetivo es aliviar sntomas que implican riesgo mortal como por ejemplo en crisis severas de asma o en el estado de mal asmtico, la dosis debe ser elevada para controlar la crisis. Si no mejora, la dosis debe duplicarse o triplicarse. Una sola dosis de GC, incluso elevada, carece de efectos nocivos. La interrupcin abrupta de la terapia prolongada de corticoides se asocia con un riesgo elevado de insuficiencia suprarrenal, que puede poner en peligro la v ida del paciente. La reduccin debe hacerse gradualmente y con estrecho control del p aciente. 2-CROMONAS Cromoglicato disdico: Este agente utilizado en aerosol puede prevenir y controlar el asma, en muchos pacientes, aunque es menos efectivo que los esteroides inhalatorios.

los nios padezcan asma predom inantemente alrgico y respondan mejor que los adultos a este agente. Es una droga antiinflamatoria de primera lnea en nios: se utilizan en general, 2 mg en aerosol o 20 mg en polvo inhalatorio; 4 veces al da, debido a que posee pocos efectos colaterales. Como vimos anteriormente los esteroides inhalatorios son ms efect ivos en adultos y por ello son de eleccin en estos pacientes. Efectos colaterales: son muy raros y poco frecuentes. El cromoglicato es bien tolerado incluso en nios muy pequeos. El efecto colateral ms comn es debido a la irritacin que produce el polvo al ser inhalado, esto es menos frecuente cuando se utiliza aerosol en lugar de polvo inhalatorio. Las recientes investigaciones enfatizan el componente inflamatorio del asma, esto hace importante la terapia antinflamatoria y se prefiere la va inhalatoria, ya que con menor dosis los agentes actan ms rpido y con menos efectos adversos.

Mecanismo de accin: No se conoce completamente. Este agente inhibe la degranulacin de los mastocitos, por ello bloquea la respuesta inmediata a alergenos o al ejercicio y tambin la respuesta posterior de hiperreactividad bronquial, las evidencias experimentales sugieren que el cromoglicato adems puede actuar sobre otras clulas inflamatorias como macrfagos y eosinfilos y tambin es capaz de DROGA inhibir respuestas neurales SEVERIDAD DEL ASMA mediadas por bradikininas en Asma inducido por ejerci- 2 agonistas o Cromoglicato las fibras C sensoriales de las cios Asma inducido por IgE 2 agonistas o Cromoglicato evitar vas areas. Efectos farmacolgicos y usos tera puticos: El cromoglicato protege contra varios estmulos broncoconstrictores directos como el ejercicio. No es efectivo en todos los p acientes, pero es comn que
Asma intermitente simple Asma crnico

De acuerdo con todos los conceptos emitidos precedentemente se puede llegar a la conclusin de que el asma es en realidad una enfermedad multifactica que ti ene numerosas alternativas fisopatolgicas. Por ejem plo un grupo de pacientes puede padecer un asma intermitente mediado por el fenmeno alrgico y la presencia de anticuerpos que desencadenan broncoes pasmo. En ellos es teraputicamente til evitar el contacto con alergenos y la administracin de broncodilatadores o cromoglicato. En otro grupo de pacientes asmticos se puede observar una condicin inflamatoria bronquial como mecanismo ifsiopatolgico principal del cuadro bronquial. En estos la adm inistracin de corti-

ale rgenos 2 agonistas o Cromoglicato Beclometasona o Cromoglicato y 2 agonistas si se requiere Asma dependiente de corti- Corticoides inhalados 2 agoni s tas coides sistmicos cuando y corticoides son requeridos Asma potencialmente fatal Corticoides sistmicos e inhalados permane ntes

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coides antiinflamatorios es esencial para su control teraputico. Otro grupo de p acientes puede padecer la forma ms severa de enfermedad asmtica que puede llamarse Asma potencialmente fatal.

Estos pacientes requieren un tratamiento intensivo y un estrecho control mdico ya que en general los episodios de asma grave son recurrentes.

DROGAS BRONCODILATADORAS AGONISTAS BETA 2 ADRENRGICOS ASPECTOS POSITIVOS ASPECTOS NEGATIVOS Son los broncodilatadores ms eficaces. Accin No inhiben la respuesta inflamatoria tarda. No inmediata por va inhalatoria. Mnima tole rancia disminuyen la HRB. La suspensin brusca puecon el uso prolongado Produce inhibicin de la de incre mentar la HRB. Vida media de 3-5 hs degranulacin mastocitaria. Los de vida media (usar c/4-5 hs). Efectos colaterales: taquicar prolongada como el salmeterol pueden usarse dia, hipokalemia, hipotensin aparecen con la en el asma nocturno. va sistmica (oral o parenteral. TEOFILINA (oral,i.v., i.m., supositorios) ASPECTOS POSITIVOS ASPECTOS NEGATIVOS Posee efectos inotrpicos sobre msculos res- Efecto broncodilatador dbil. La dosis teraputipiratorios, hacindolos resistentes a la fatiga en ca es cercana a la txica. Su concentracin es las crisis severas afectada por mltiples factores: Insufi ciencia cardaca, heptica, drogas como eritromicina, quinolonas, cimetidina, incrementan su concentracin en plasma. No acta sobre la iHRB, ni sobre los mastocitos. Efectos adversos: arritmias, convulsiones, reflujo gastroesofgico, anormalidades EEG y trastornos del aprendizaje. IPRATROPIUM (Inhalatorio) ASPECTOS POSITIVOS ASPECTOS NEGATIVOS til en enfisema bronquial crnico con tono Efecto broncodilatador dbil y selectivo, sobre vagal aumentado. Escasos efectos adversos broncoconstriccin por reflejo colinrgico (raro en asma humano). No acta sobre clulas inflamatorias, ni neuropptidos. CORTICOIDES (Inhalatorios, oral, parenteral) ASPECTOS POSITIVOS ASPECTOS NEGATIVOS Inhaltorios son de 1lnea en el asma crnic o No es broncodilatador, la disminucin de la (no severo ni mal asmtico) suprimen la infla- hiperreactividad bronquial demora de 1-3 meses, macin, a largo plazo disminuyen los mastoc i- la respuesta es dosis dependiente. Efectos tos por inhibir la linfokina estimulante del crec i- colaterales: miento mastocitario. Inhibe el MIF y factor qui- Inhalatorios: disfona, candidiasis orofarngea, miotctico de eosinfilos. Inhibe la sntesis de raramente pseudomonas. Pgs, Lts y PAF. Inhibe la liberacin de media- Sistmicos: A dosis altas y por T prolongado: dores de macrfagos y eosinfilos, no as de osteoporosis, aumento de peso, retencin mastocitos a corto plazo. hidrosalina, hipertensin, diabetes, miopata, fragilidad de la piel, cataratas, etc. CROMOGLICATO (inhalatorio) ASPECTOS POSITIVOS ASPECTOS NEGATIVOS De primera eleccin en nios, pocos efectos adver- Menor efectos que esteroides en adultos sos Aplicaciones clnicas de antagonistas del receptor de leucotrienes (LTD4) : El Zafirlukast (Accolate, comp. oral) es un antagonista selectivo del receptor de leucotrienes, efectivo para el tratamiento del asma bronquial, se ha ensayado por va

ZAFIRLUKAST MONTELUKAST 170

oral en dosis de 20 mg 2 veces al da y en dosis inhaladas 400 mcg habiendo reducido el asma inducido por ejercicio. Mecanismo de accin: Zafirlukast es un potente antagonista competitivo, reversible del receptor LTD4 , (Tambin puede bloquear el receptor C4 y el E4, Smith et al, 1990; Makker et al, 1993, Florez, Farmacologa Humana 1998) Existen escasos datos farmacocinticos de Zafillukast, niveles plasmticos mx imos ocurren 2-4 hs despus de una dosis oral y persisten 12 hs, se recobra en orina sin cambios. Es un agente bien tolerado. Se han relatado potenciales efectos adversos luego de la administracin oral como: cefalea, somnolencia, faringitis, rinitis, gastritis, elevacin de enzimas hepticas, y exacerbacin del asma. Recientemente se han comunicado 6 c asos a la FDA del sndrome de ChurgStrauss, probablemente producidos por zafirlukast. Con sntomas inespecficos como fiebre, dolor muscular, anorexia y prdida de peso. Las alteraciones pulmonares en general dominan el cuadro cl nico. Los pacientes pueden experimentar vasculitis primariamente en los pulmones. Se observan manifestaciones cutneas como prpura y ndulos cutneos y subcutaneos.Tambin se pueden producir un dao mayor de rganos incluso la muerte. Los anlisis de laboratorio indican una intensa eosinofilia, con ms de 1000 cel/ul. (se debe tratar corticoides, si no remite con ciclofosfamida-prednisona en das alternos) Aplicaciones clnicas: El zafirlukast oral ha demostrado eficacia en el manejo del asma, reduciendo los sntomas y la necesidad de beta agonistas, tiene efic acia comparable al cromoglicato de sodio. Aunque se necesita experiencia para d eterminar cual es su lugar en la teraputica del asma y otras enfermedades (enfermedades cutneas no alrgicas y alrgicas) El zafirlukast, un antagonista del receptor de los leucotrienos, es modestamente efectivo para el tratamiento de mantenimiento del asma leve a moderada. Si se toma con alimentos disminuye notablemente la biodisponibilidad. Puede tener interacciones problemticas con otros f rmacos (probablemente porque inhibe la

metabolizacin de otros frmacos, como warfarina y corticoides; por otro ladola terfenadina, eritromicina, teofilina inhiben la metabolizacin de zafirlukast). Los corticoides inhalados siguen siendo el trat amiento de eleccin> Otro antagonista del receptor de leukotrienes el montelukast recientemente aprobado estara ensayandose en nios menores de 12 aos, en los estudios se incluyen nios de 2 a 12 aos de edad.. Se administra una sola vez al da va oral. El montelukast es un antagonista del receptor de leukotrienes recientemente aprobado por la FDA (food and drugs administration) para prevencin y tratamiento del asma en una sola toma diaria, para adultos y nios mayores de 6 aos. Ha sido estudiado para el control crnico del asma no para el alivio de sntomas o episodios agudos. Siendo modestamente efectivo para el tratamiento de mantenimiento del asma ligera a moderada. (Pediatric News 32(4):1, 1998. 1998 International Medical News Group) Montelukast, es la tercer droga aprobada como antagonista de leucotrienes, y es la primera en ser aprobada para chicos entre 6 y 14 aos. An no se han completado estudios en nios de 5 aos o menores. Las otras 2 el zileuton y el zafirlukast solo fueron aprobadas para pacientes mayores de 12 aos. Montelukast est siendo fuertemente promovido en USA tras su aprobacin por la FDA. Los corticoides inhalados siguen siendo el tratamiento de eleccin. Los modific adores de leucotrienes como montelukast seran una alternativa en situaciones en que los padres se rehusan a administrar a los chicos esteroides inhalatorios, el agregado de montelukast podra reducir la dosis de esteroides inhalatorios y potencialmente eliminar el uso de los esteroides. La aprobacin de esta droga fue basada en un estudio de 8 semanas de duracin sobre 336 chicos de 47 centros de EEUU y Canad, de 6-14 aos de edad., qui enes tenan una historia de asma intermitente o persistente. Despus de 8 sem anas mostraron mejora en el volumen e xpiratorio forzado (FEV1), 8.7% versus 4.2% in pacientes con placebo, as como en la calidad de vida.

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Montelukast fue administrado en tabletas masticables al acostarse (201 chicos vs 135 con placebo) Todos los chicos usaban salbutamol a demanda. Al final de este estudio, los pacientes tratados con montelukast experimentaron una reduccin del 12% del uso diario de beta 2 agonistas, comparado con un incremento del 8.2% en los que tenan placebo. Tambin hubo reduccin en las exacerbaciones. La mejora con montelukast fue no espectacular, es decir en el rango de mejora del cromoglicato. Tambin hubo una reduccin en el uso de esteroides inhalados y en la bronc oconstriccin inducida por el ejercicio en chicos de 6 a 14 aos. Los efectos colaterales observados en este ensayo clnico fueron debilidad, dolor de estmago, diarrea, mareos, cefalea o dolor bucal. Conclusin: Este agente es una herramienta farmacolgica ms para el tratamiento del asma. Su lugar en la teraputica an no ha sido totalmente establec ido, debido a que se necesitan estudios que determinen su efectividad y seguridad en el tratamiento a largo plazo del asma en pediatra. Los modificadores de leucotrienes como montelukast son antiinflamatorios raz onables, aunque an no se conoce la historia completa de sus acciones antiinflamatorias, por lo que an no son drogas de primera lnea para el tratamiento del asma. Los corticoides inhalados siguen siendo el tratamiento de eleccin, los esteroides pueden prevenir cambios irreversibles en la funcin pulmonar
ASMA INTERMITENTE: Los pacientes presentan episodios de enfermedad interpuestos con exte n sos perodos libres de sntomas. Los episo dios son comnmente disparados por infecciones respiratorias virales o por una exposicin transitoria a un alergeno o irritante ambie ntal. CRNICA: Los pacientes exp erimentan snto mas diarios y si no se realiza un tratamiento continuo, carecen de perodos libres de snto mas.

ESTACIONAL (ALRGICA): Los pacientes exp e rimentan sntomas diarios durante la inhal a cin de alergenos estacionales. Es ms co mn al principio de la primavera y al fin del otoo. Los alergenos varan dependiendo el rea geogrfica.
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GUIA EEUU e INGLATERRA PARA PREVENCIN Y TRATAMIENTO Indica cin Tipo de droga Ejemplos Control Corticoides Beclometasona, budesonide, a largo inhalatorios flunisonide. fluticasona, triamplazo cinolona del Corticoides orales Metilprednisolona, prednisoloasma na, prednisona Beta agoni stas de Salmeterol inhal. larga accin salbutamol oral Estabilizadores de los mastoc itos Metilxantinas Antagonistas de leucotrienes -ag, inhal. corta accin Anticolinrgicos Corticoides orales

DEL ASMA (1997) Usos especficos Usados para prevenir sntomas a largo plazo, revierten la inflamacin y disminuyen la necesidad de los corticoides por va oral Usados para rpido control de asma persistente controlado inadecuadamente y para revertir la inflamacin Asociados a la teraputica antiinflamatoria para controlar los sntomas a largo plazo (especialmente sntomas nocturnos) y prevencin de broncoespasmo inducido por el ejercicio . No deben ser usados para el tratamiento de los sntomas agudos. Usados para la prevencin de sntomas a largo plazo y como profilaxis de exposicin al ejercicio o a alergenos conocidos Usado para controlar sntomas a largo plazo, especialmente sntomas nocturnos Usados para control y prevencin de sntomas a largo plazo en asma persistente moderado en pacientes mayores de 12 aos de edad Usados para alivio rpido de sntomas y como profilaxis del broncoespasmo inducido por el ejercicio Usado para revertir el broncoespasmo agudo

Alivio rpido de sntomas Tratam. Exacerbaciones

Nedocromil Cromoglicato sodio Teofilina Zafirlukast zileuton Biteltorol, pirbuterol salbutamol, terbutalina Bromuro de ipatropio Metilprednisolona, prednisolo- Usados para prevenir la progresin de exacerbaciones moderadas a severas na, prednisona Tratamiento diario y prolongado Nocturnos 2 episodios/ mes No necesita medicacin diaria

MANEJO DEL ASMA SEGN ESTADIOS DE E NFERMEDAD

Categora de la enferme dad Intermitente LEVE Estado 1 Persistente LEVE Estado 2 Persistente Moderada Estado 3 SINTOMAS FrecuenActividad fsica Exacerbaciones cia =< no se afecta entre Infrecuentes con 2/semana las exacerbaciones FEV normal entre exacerbaciones >2/semana Puede estar afectada Ocasional

>2 episodios/ mes

dosis bajas de corticoides inhalatorios o/ estabilizadores mastocitos o/teofilina o/antagonistas LTs

Diaria

Alguna limitacin

> = 2 semana

episodios/ 1 episodio/ semana

Persistente S evera Estado 4

Continua

Limitada

Frecuente

dosis medias de corticoides inhalatorios o/ dosis m edias de corticoides inhalatorios + -agonistas inhal de larga accin y cuando sea necesario: dosis media/alta de corticoides inhal + broncodilatador de accin prolongada >=2 episodios/ dosis alta de corticoides inhal. + broncodilatador larga accin semana + corticoides VO tiempo prolongado

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SECCIN IV: CAPTULO 25: FARMACOLOGA DE LA DIABETES I.INSULINAS II.HIPOGLUCEMIANTES OR ALES

Malgor-Valsecia FARMACOLOGA DE LA DIABETES La insulina y los hipoglucemiantes orales, son un grupo de drogas de utilidad en el tratamiento de la diabetes mellitus o sacarina. La diabetes es una enfermedad crnica, de etiologa an no claramente conocida: ge neralmente hereditaria, caracteriza da por una predisposicin gentica recesiva, y que consiste, en esencia, en una alteracin global del metabolismo, especialmente demostrable a nivel del metabolismo hidrocarbonado, debido primariamente a una deficiencia absoluta o relativa de insulina. La diabetes, se caracteriza bsicamente por la existencia de hiperglucemia y glucosuria , y en su evolucin provoca tambin importantes alteraciones del metabolismo de las protenas, lpidos y electrolitos. En los ltimos aos, se ha hecho evidente un incremento en la incidencia de la diabetes en el mundo. En la Repblica Argentina se realizaron varias encuestas de prevalencia en varias localidades como: Rosario (1965), Santa Fe (1965), Salta (1969), Avellaneda (1975), San Martn, Pcia. de Buenos Aires (1977). Estas encuestas c oinciden con otras anteriores y posteriores, que demuestran una frecuencia de diabetes del 6%, en mayores de 20 aos, comparable con cifras de otros pases del mundo. Est tambin demostrado que la mitad de los diabticos, ignora que padece la enfermedad, con lo que la prevencin y deteccin de diabticos, adquiere gran trascendencia sanitaria, ya que la aplicacin de un correcto tratamiento, adecuado a la forma clnica de diabetes, controla la enfermedad y permite una expectativa de vida a los individuos norm ales. En cambio, la carencia de una teraputica apropiada, acorta significativamente el tiempo m edio de vida de los diabticos, disminuyendo tambin su calidad de vida. CLASIFICACIN FISIOPATOLGICA DE LA DIABETES (O.M.S. National Diabetes Data Group U.S.A.) La diabetes, se clasifica fisiolgicamente en las siguientes formas clnicas, cuyo conocimiento, es necesario y til, para la aplicacin de una teraputica apropiada. 1-Diabetes Mellitus insulino- dependiente: (DMID), o Tipo I: Antes llamada diabetes infanto- juvenil (1520 % de los casos). Aparece en la infancia y adolescencia (edad mxima en aparecer 11-13 aos), con tendencia a la cetoac idosis, lbil metablicamente, por lo que para compensarla es imprescindible el tratamiento con insulina. Es habitual el comienzo de esta forma clnica de diabetes entre los 10-13 aos, y la mayora tiene un diagnstico confirmado antes de los 20 aos. Frecuentemente los pacientes presentan hiperglucemia extrema, cetosis y sintomatologa alarmante (polidipsia, poliuria, polifagia, prdida de pelos, fatiga, etc.). El pncreas endcrino de estos pacientes, no produce insulina, por lo tanto no hay insulina plasmtica. La ausencia del pptido conector y proinsulina en plasma indican la falta de actividad secretoria de las clulas beta de los islotes de Langerhans. A veces se produce un retorno de las funciones de las clulas beta, con secrecin de insulina y una mejor tolerancia de los hidratos de carbono, pero es siempre un episodio espordico y pasajero. En la DMID, plenamente establecida, las funciones de las clulas beta, terminan por desaparecer totalmente. En todos los casos, solo existe una marcada reduccin de las clulas beta de los islotes, en tanto que la masa de las clulas alfa, clulas D, y clulas PP, de los islotes de Langerhans, no parecen modificarse en la DMID. Esta forma clnica de diabetes podra tambin originarse o relacionarse con infec ciones virales. En las necropsias de pacientes con DMID, suele observarse la presencia de insulitis, con infiltrado in-

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flamatorio del tejido insular. Se ha incriminado el desarrollo de dicho cuadro a virus como el Coxsakie B y al de la parotiditis y existen otros virus diabetgenos como el de la encefalomiocarditis N, varios reovirus que inducen la aparicin de una d iabetes tipo I en roedores. Estos virus tambin infectan directamente las clulas de los islotes, en cultivos celulares, causando lisis y muerte celular. La DMID puede ser tambin una enfermedad autoinmune. En tal sentido se ha demostrado en un alto porcentaje de pacientes (sobre todo al inicio de la enfermedad) la presencia de anticuerpos contra clulas que se fijan a la superficie celular. Estos anticuerpos producen lisis de las clulas en cultivos en presencia de complemento, lo que es compatible con lo que puede ocurrir in vivo. Lo ms importante sin embargo es el fuerte campo gentico-hereditario como causa de la DMID, demostrable en todos los casos. Los componentes extragenticos mencionados demuestran una heterogeneidad en la patogenia de esta forma clnica y su complejidad etiolgica. 2- Diabetes Mellitus NO insulinodependiente (DMNID), o Tipo II: Esta forma clnica, es tambin conocida como diabetes tarda o diabetes estable del adulto. Raramente evoluciona hacia la cetoacidosis, y a menudo se acompaa de obesidad. En los islotes de Langerhans, existen clulas beta funcionales, por lo que en plasma se detecta la presencia de insulina y pptido C. En este tipo de diabetes, en general, existe un aumento de la masa de clulas alfa, y no existen alteraciones de las clulas D, y PP. Las clulas beta, son aparentemente normales, sin embargo la respuesta secretora de insulina ante estmulos normales (administracin de glucosa por ej.), es irregular y generalmente disminuda. Podran existir alteraciones funcionales de los glucoreceptores de las clulas beta, que determinan el funcionamiento anmalo de las mismas. Tambin se ha demostrado el desarrollo de resistencia a la insulina de diverso grado. En la DMNID, existe tambin frecuentemente un aumento de la secrecin de glucagon por las clulas alfa del islote; los mecanismos de autoregulacin de la secrecin de glucagon, tambin se deterioran. por ej., la supresin de la

liberacin de glucagon por la hiperglucemia, no funciona normalmente sobre todo en la cetoacidosis. El criterio para establecer el diagnstico de esta forma clnica se basa en los siguientes hallazgos: 1)Glucemia de ayuno mayor de 140 mg/dl, por lo menos en dos ocasiones diferentes y 2)Curva de tolerancia a la glucosa que, en cualquiera de los tiempos determinados para el control de la glucosa en sangre (30, 60 o 90 minutos), alcanza o excede 200 mg/dl. ltimamente se ha postulado que la alter acin de la curva de tolerancia a la gluc osa pero con glucemia de ayuno normal, tiene solo una relativa importancia ya que muchos de estos pacientes no desarrollan hiperglucemia de ayuno an luego de largos perodos, ni tampoco los signos y s ntomas clsicos de la diabetes. En este tipo de diabetes, se ha detectado frecuentemente, una alteracin de la funcin y nmero de los receptores celulares de la insulina. Por regulacin en descenso (down regulation), el nmero de receptores es dinmico, se autorregula con la insulinemia existente. En general, a mayor cantidad de insulina circulante, hay un menor nmero de receptores. En la DMNID, y tambin en la obesidad, parece haber un menor nmero de receptores asociados a hiperinsulinemia. 3- Diabetes Mellitus NO insulino dependiente en jvenes: Forma clnica poco frecuente de diabetes estable, en jvenes. Se caracteriza por la forma de comienzo con sntomas leves, como una diabetes del adulto, pero que aparece en jvenes. Ante estmulos, el pncreas endcrino responde con secrecin insulnica, aunque retardada y disminuda frecuentemente, de tal manera que existe insulina circulante en plasma. Esta formas clnica, tiene poca tendencia a la cetoacidosis, y puede ser controlada con hipoglucemiantes orales, dieta, terapia, y ejercicios fsicos. Para ser considerada como tal, sta forma clnica de diabetes, debe aparecer antes de los 25 aos, tener ms de 2 aos de evolucin, y ser controlada clnicamente sin insulina. Diabetes Mellitus asociada a genopatas o trastornos genticos: Estas formas de diabetes son consideradas secundarias a una enfermedad gentica- hereditaria, que

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constituye la enfermedad primaria. La alteracin metablica que acompaa a sndromes como el Lawrence Moon - Bield, o a la distrofia miotnica, ataxia de Friedreich, sndrome de Prader - Willi, tesaurismosis y otros padecimientos determinados genticamente . Son poco frecuentes. 4- Diabetes secundaria: Otras formas de diabetes secundaria se presentan como consecuencia de varias pancreatopatas: pancreatitis aguda y crnica, pancreatectomas subtotales, tumores pancreticos. El pncreas endcrino, se altera marcadamente, como consecuencia de la pancreatopata de base. Las diabetes secundarias o endocrinopatas, como la que acompaa a la acromegalia, enfermedad de Cushing, hiperti roidismo, son en realidad diabetes que aparecen en esas circunstancias, ante el tras torno endcrino que acta como factor desencadenante. Se interpreta que la diabetes, se desarrolla en pacientes predispuestos genticamente, y que la endocrinopata solo provoca la eclosin metablica. Lo mismo puede decirse de las diabetes iatrognicas por administracin indiscriminada de frmacos como los glucocorticoides, hormonas tiroideas, diurticos tiazdicos, etc., en la que la diabetes primaria, se desencadena por la administracin del frmaco. Al igual que las endocrinopatas la diabetes solo eclosiona en pacientes predispuestos. 5- Diabetes Mellitus gestacional: Es una forma clnica que aparece en la gestacin, en el segundo, o tercer trimestre, y que debido a las caractersticas tan particulares, de la enfermedad, que afe cta a la madre y al feto, puede ser considerada una forma clnica propia. Se desenc adena en una madre con predisposicin gentica para la diabetes. Ocurre un aumento de las complicaciones perinatales, y mortalidad fetal. Despus del parto, un tercio de las diabticas del embarazo desarrollan una DMNID. TRATAMIENTO DE LA DIABETES Es complejo, e incluye medidas teraputicas, farmacolgicas, y no farmacolgicas.

Los objetivos generales del tratamiento son bsicamente los siguientes: 1. Corregir las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado. 2. Corregir el dismetabolismo general, proteico, lipdico e hidroelectroltico. 3. Mantener un correcto estado de nutricin del paciente. 4. Evitar las complicaciones de la diabetes. 5. Facilitar una vida plena. Las medidas teraputicas antes mencionadas, son las siguientes: 1- Tratamiento diettico: Es la base fu ndamental del tratamiento. Se estima, que aproximadamente la mitad de los pacientes diabticos, podran conseguir un c orrecto control metablico simplemente con un r gimen adecuado. La prescripcin del rgimen diettico, debe ser realizada por el mdico, y ajustada a las necesidades metablicas de cada p aciente. El objetivo primordial, es mantener el peso corporal del paciente, muy prximo a su peso terico ideal. El valor calrico total del rgimen, es un dato elemental. Se calcula que la dieta debe proporcionar, 25 caloras por Kg. de peso, para pacientes de vida sedentaria, 30 caloras, para pacientes de vida ligera; 35 caloras para actividad moderada, y 40 caloras por Kg. para pacientes con actividad intensa. En cuanto a la proporcin de los distintos principios al imentarios, la tendencia actual, es la de proporcionar un porcentaje de hidratos de carbono, similar a lo que recibe la persona normal, reduciendo el aporte graso, en especial las grasas saturadas, y el colesterol. El rgimen diettico, y la reduc cin de un excesivo peso corporal, son medidas fundamentales en la diabetes tipo II. 2- Ejercicio fsico: Constituye otra medida no farmacolgica fundamental, en el paciente diabtico. El esfuerzo fsico controlado, incrementa la utilizacin de glucosa por el msculo, y mejora la sensibilidad hstica a la insulina. En enfermos insulino - dependientes, los ejercicios fsicos, mejoran la absorcin de la insulina de los depsitos hsticos subcutneos. La actividad fsica, es importante en todos los diabticos, pero los mismos deben programarse especialmente en forma individualizada para cada enfermo, a fin de evitar posibles

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hipoglucemias que pueden sobrevenir en las prcticas fsicas y deportivas. 3- Educacin sanitaria: Es otra medida de gran importancia, el paciente debe conocer su enfermedad, sus causas, la fisiopatologa de la diabetes, y las complicaciones que pueden aparecer como consecuencia de los descuidos en la teraputica, el mdico tratante, tiene la misin fundamental de informar y ensear al paciente los aspectos mencionados, y como detectar rpidamente signos y sntomas alarmantes referentes a reacciones de hipoglucemia o hiperglucemia. El paciente debe saber como determinar bsicamente una glucosuria, el manejo de la insulina o los hipoglucemiantes orales, los regmenes dietticos, y otras m edidas complementarias a fin de alcanzar el objetivo N 5: Facilitar una vida plena y feliz. 4- Las medidas farmacolgicas: se relacionan bsicamente con las insulinas y los hipoglucemiantes orales . INSULINAS Las acciones de la insulina son complejas, al igual que sus mecanismos de a ccin, an no completamente dilucidados. El d esarrollo de algunos de sus efectos, se lleva a cabo, en solo a lgunos minutos (oxidacin de la glucosa), mientras que otras acciones necesitan varias horas, como la incorporacin de la timidina al DNA, estmulo de la sntesis proteica. Las acciones de la insulina, pueden clas ificarse en dos grandes grupos: a) acciones de crecimiento (estmulo de la sntesis de DNA), y b) Acciones metablicas. Tambin pueden clasificarse estas a cciones, en aquellas que significan : a- Estmulo al transporte de nutrientes (am inocidos, glucosa, iones), a travs de las membranas celulares y b - Modulacin de la actividad de enzimas intracelulares que intervienen en los procesos metablicos ms importante QUMICA La insulina es un polipptido de peso molecular 5800, com puesto por dos cadenas de aminocidos, que en total tienen 51 aminocidos. La cadena A, tiene 21 am inocidos, y la cadena B 30 aminocidos. Ambas cadenas se encuentran unidas por

2 puentes de disulfuro ubicados entre los aminocidos A-7/ B-7, y A-20/ B-19. Adems la cadena A, tiene tambin un puente interno de disulfuro entre los aminocidos A-6/ A-11. La integridad de la molcula es indispensable para ejercer las acciones farmacolgicas. Las cadenas A o B, separadas luego de la destruc cin enzimtica de los puentes de disulfuro, carecen completamente de acciones farmacolgicas . Los aminocidos de las posiciones B-22 y B-30, son indispensables para el mantenimiento de las acciones metablicas de la insulina. Las acciones de crecimiento, se relacionan con los aminocidos A-4; A20, A-21, B-10, B-13, y B-26. BIOSNTESIS: La sntesis de la insulina, se lleva a cabo en los islotes de Langerhans, del pncreas. En el islote, se han distinguido, por lo menos cuatro tipos celulares: clulas alfa: secretoras del gl ucagon pancretico (tambin es producido por las clulas argentafi nes de la mucosa gastrointestinal).Clulas beta: productoras de insulina, Clulas D: secretoras de la somatostatina pancretica, que inhibe a la hormona del crecimiento, la secrecin de insulina, glucagon, renina, gastrina, secretina, pepsina, y colecistoquinina. La somatostatina, tambin se produce en hipotlamo, cerebro, mdula, ganglios, y mucosa gastrointestinal. Clulas PP: secretoras del polipptido pancretico.

La insulina se sintetiza en los ribosomas del retculo endoplsmico rugoso de las clulas beta de los islotes, como preproinsulina , que tiene 109 a.a. Este precursor pierde enzimti camente algunos aminocidos, y se transforma en proinsulina de 83 aminocidos de cadena nica en espiral. La proinsulina, se transforma en insulina en el aparato de Golgi de las clulas beta, por un proceso enzimtico,

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dando lugar a la insulina y a un pptido conector o pptido C , de 32 aminoc idos, que se acumula en grnulos secretorios ligados al Golgi, en el citoplasma celular. Los grnulos que contienen cantidades equimoleculares de ins ulina y pptido C, son liberados por emi ocitosis, con participacin del calcio como activador de los microtbulos y K, y Zn. La proinsulina posee una serie de acciones similares a la insulina. El pptido C, en cambio carece de acciones, desconocindose su rol fisiolgico. Tanto la proinsulina (en pequeas cantidades), como el pptido C, circulan en el plasma sanguneo. La insulina circ ula en plasma formando dmeros o hexmeros, los que se separan en molculas individuales para activar La glucosa el receptor. es el secretagogo ms importante de la insulina , activa un receptor de membrana en la clula beta, glucorreceptor. En general, todos los agentes que activan el AMPc intracelular, ya sea por activacin de la adenilciclasa (glucagon, e stim. beta), o por inhibicin de la fosfodiesterasa (sulfonilureas, teofilina), estimulan la secrecin de insulina. Receptores de la insulina El receptor de la insulina (R), es una glucoprotena de la membrana celular, de PM 360 000, cuya funcin primaria es el reconocimiento e interaccin con la insulina. Tienen una estructura s imilar a las inmunoglobulinas, y estn constitudas por dos subunidades alfa (PM 125. 000) y dos subunidades beta (PM 90. 000 aproximadamente). Estas subunidades se disponen en forma simtrica. Las subunidades alfa se ligan entre s por puentes de disulfuro, en tanto las subunidades beta, tambin , a travs de puentes de disulfuro, se unen a cada subunidad alfa. En el R de insulina existira un componente de elevado PM, regulador de la afinidad (o dominio de la afinidad), que estara dado por la subunidad alfa y un componente de bajo PM constitudo por la subunidad beta, responsables de la eficacia o la actividad intrnseca del complejo R - insulina. Luego de la interaccin de la insulina con las subunidades alfa, ocurre una movilizacin o desplazamiento lateral de los R, que conduce a una agregacin de los mismos, fenmeno indis pensable para el desarrollo de la accin biolgica de la insulina. En la agregaci n, se unen tam-

bin algunos receptores libres, no ligados a insulina, posiblemente activados por la hormona por un contacto previo. Si no se produce la agregacin, la unin de la insulina al R, es lbil, reversible, puede ser desplazada por competicin. En cambio luego de la agregacin, la unin se vuelve irreversible. Aunque el mecanismo ntimo de la agregacin de R, no se conoce bien, parece ser evidente que ocurre un gasto de energa.

Luego de la agregacin el complejo R- insulina sufre la INTERNALIZACIN o e ndocitosis. Este proceso ocurre solo en lugares especiales de la clula, llamados hoyos tapizados o revestidos (coated pits), con una protena llamada cla trina. Estos sitios de la membrana carecen de colesterol lo que disminuye la rigidez de la membrana. En el interior, el complejo Rinsulina (complejo agregados), que incluso incluye un trozo de membrana celular, forma una unidad citoplasmtica llamada receptosoma, que se liga al aparato de Golgi, el que luego se convierte en lisos oma. En el proceso, la insulina desencadena su accin fisiofarmacolgica, y es degradada por protelisis, el R, libre de insulina, es devuelto a la membrana celular. Los R de insulina, son sintetizados en el retculo endoplsmico celular, son organizados en el aparato de Golgi y mediante mecanismos similares a protenas liberadas por clulas, se desplazan y ubican en la membrana celular. Otros, como vimos, vuelven tambin a la membrana, manteniendo su nmero y funcin apropiados. Se ha postulado que las acciones de la insulina podran desarrollarse gracias a la activacin o participacin de un mediador intracelular. As se sugiri que la insulina podra causar una inhibicin de la adenilciclasa y disminucin de AMPc intrac elular. Algunas acciones de la insulina podran tener este origen . Tambin el GMPc (guanosina monofosfato cclico), fue considerado como un posible mediador de la insulina, y el catin Ca++, desencadenante de numerosos procesos biolgicos por su entrada o salida de las clulas. Pero an no fue posible demostrar con certeza la participacin de los media-

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dores mencionados en el mecanismo de accin de la insulina. Recientemente fue aislado un pptido pequeo de PM 1000- 1.500, que aparece en las clulas como un producto de la protelisis parcial del R de insulina. En los procesos de internalizacin, movilizacin y posterior reinstalacin del receptor en la membrana, se produciran tambin la reparacin del R, con recuperacin del pptido perdido. Este pptido sera el mediador de varias funciones intracelulares de la insulina como estmulo a desfosforilaciones (activacin de ciertas fosfatasas, o a fosforilaciones (activacin de kinasas) de sustratos especficos.
insulina

SS

S S SS

Seal transmembrana
Sntesis de protenas

El ayuno prolongado produce un aumento de afinidad de los receptores de la insulina y tambin aumento del nmero de los FACTORES QUE REGULA LA S ECRECIN DE INSULINA ESTIMULAN INHIBEN Glucosa Diureticos tiazdicos Fructuosa diasxido Aminocidos Beta bloqueantes Acidos grasos Estimulantes Estimulantes alfa Beta 2 adrenr- adrenrgicos: Noragicos (salbuta- drenalina, etilfedrina mol) Sulfonilureas somastotatina Agonistas coli- Colchicina nrgicos Estimulacin Manoheptulosa vagal Teofilina Insulina Pancreatina Vagotomia Secretina Deoxiglucosa Glucagon Prostaglandinas mismos.

Transporte de glucosa

Fosforilacin/ defosforilacin de protenas

Activacin e inhibicin de enzimas

Sntesis de ADN Crecimiento celular

De cualquier manera no todos los efectos de la insulina necesitan la presencia de un mediador especfico. As por ej. el n i cremento del transporte de hexosas, glucosa en particular, a travs de la membrana ocurrira por estmulo de transportadores de glucosa ubicados en el interior de la membrana, por la insulina. La oxidacin de la glucosa tampoco necesita de un mediador especfico. Regulacin de los receptores de Insulina La actividad de los receptores y su interaccin con la insulina son en general regulados por la misma insulina. Por ej. el aumento de la concentracin plasmtica de insulina disminuye el nmero de receptores a la insulina, como ocurre en la obes idad; (down regulation) mientras que el descenso produce el fenmeno inverso (up regulation).

Cuando los cambios del nivel plasmtico de insulina ocurren rpidamente (administracin de glucosa i.v.) se producen modificaciones en la afinidad del receptor a la insulina. Si los cambios se producen lentamente, se modifican parcialmente el nm ero de R celulares. Factores Insulino-smiles de crecimie nto: Insulin-like Growth Factors (ILGFs): Son un grupo de polipptidos similares a la insulina que interaccionan con recept ores especficos, propios, desencadenando acciones relacionadas con el crecimiento, como aumento de la sntesis de DNA. Tambin son capaces de interaccionar con el R de insulina, aunque con menor afinidad. Los diferentes factores han sido individualizados: -ILGF-1(insulin-like growth factor -1) -ILGF-2(insulin-like growth factor-2) Somatomedina A y C NGF (nerve growth factor) EGF (epidermal growth factor)

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La insulina segn se ha sugerido, producira acciones de crecimiento interaccionando con los receptores especficos de los ILGFs y a su vez stos reproduciran los efectos metablicos de la insulina interaccionando, no con sus propios receptores, sino con el receptor de insulina. Resistencia a la insulina. Se define como tal a la situacin por la que un paciente requiere 200 U.I. de insulina o ms para controlar su metabolismo. Es un fenmeno complejo, frecuentemente multicausal, cuyo lmite (200 UI) fue establecido emprica y arbitrariamente. En tal sentido se ha estimado que un adulto normal produce 30-40 UI de insulina d iariamente para cubrir sus necesidades. Por eso es necesario aclarar que dicho lmite no es racional farmacolgicamente ni fisiolgic amente, ya que la resistencia a la insulina ocurre en situaciones variadas y con mayor y menor intensidad. La resistencia a la insulina puede ser primaria , es decir aquella relacionada exclusivamente con alteraciones de la insulina, de su produccin o por dificultades con los receptores o en los efectos post-receptor intracelulares. Tambin puede ser secundaria, provocada en tal caso por otras patologas concurrentes. La diabetes tipo II del adulto, no insulino dependiente, se caracteriza por la presencia de resistencia primaria a la i nsulina y por una alteracin funcional de las clulas beta de los islotes, que ocasiona una respuesta menor, disminuda, ante el estmulo secretor de la gluc osa. La resistencia primaria a la insulina puede ocurrir a su vez por mltiples causas como ser: a) Alteraciones de los mecanismos pre -receptor : Presencia de anticuerpos anti-insulina (cuya incidencia ocurre por el uso de insulinas no humanas, bovinas o porcinas); por metabolizacin acelerada o anormal de la insulina, o por la secrecin de una insulina qumicamente anormal. b) Alteraciones a nivel del receptor : Como autorregulacin negativa anormal y disminucin marcada del nmero de r e-

ceptores, o la existencia de anticuerpos antirreceptor. c) Alteraciones de los mecanismos postrreceptor: Que producen modificaciones de los mecanismos efectores o de las vas metablicas desencadenadas por la insulina. La resistencia primaria a la insulina es aceptada actualmente como el principal mecanismo fisiopatolgico de la diabetes tipo II. La resistencia secundaria a la insulina aparece como consecuencia de la existencia de enfermedades graves, que interfieren con una funcin metablica normal o con las acciones o la produccin de ins ulina. La resistencia puede ser aguda o crnica y estar originada en graves infecciones como TBC miliar, gangrenas, e ndocarditis bacterianas, septicemias, pielonefritis crnicas y otras. Tambin puede observarse resistencia a la insulina en varias endocrinopatas que cursan con niveles secretorios elevados de hormonas hiperglucemiantes: acromegalia, Cushing, hipertiroidismo, feocromocitoma, hepatopatas graves, como cirrosis o hemocromatosis, tambin desarrollan una resistencia insulnica, lo mismo que situaciones de stress intenso como politraumatismos graves, angustia, ciruga o depresin intensa. En ste caso se produce tambin una elevada secrecin de hormonas contrarreguladoras hiperglucemiantes como cortisol, glucagn o adrenalina. La diabetes lipoatrfica es una rara enfermedad metablica, que cursa con hiperlipemia, xantomas cutneos, cirrosis heptica, y ausencia de los depsitos grasos normales del organismo. Tambin desencadena resistencia a la insulina. Normalizacin de la insulina La estandarizacin de la insulina, se realiza por titulacin biolgica en animales de laboratorio, principalmente el conejo, o ratn . La unidad internacional (u) de insulina, consiste en la cantidad de insulina del Standard Internacional de Referencia , capaz de reducir la glucemia de ayuno de un conejo de 2 kg de peso, al nivel capaz de desencadenar convulsiones (glucemia: 45 mg por 100 ml.), en 5 hs. Los prepara-

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dos puros de insulina Zn cristalina, tienen una potencia de 25 a 30 U/mg. Preparados de Insulina. Fuentes de e laboracin. Insulina Bovina y Porcina: Clsicamente las insulinas que se utilizan tienen un origen bovino o porcino. La pureza de estas preparaciones es en la actualidad aceptable pero qumicamente difieren en algunos constituyentes de la secuencia de a.a.. La insulina bovina posee 3 diferentes componentes en la secuencia, los a.a. 8 y 10 en la cadena A y el a.a. 30 en la cadena B. La insulina porcina es mucho ms parecida a la humana ya que solo se diferencia en el a.a. 30 de la cadena B de la molcula. Las diferencia constitutivas mencionadas frecuentemente originan alteraciones inmunolgicas o de la accin farmacolgica.
RESISTENCIA A LA INSULINA I) PRIMARIAS INMUNOLGICAS: Anticuerpos antiinsulina(1/1000 pacientes) Anticuerpo antirreceptor insulina. NO INMUNOLGICAS: Insuli na anormal Metabolismo acelerado de la insulina. Disminucin del N* de R de insulina (auto rregul acin nega tiva). Disminucin de la afinidad de los R por la ins ulina. Alteraciones post-receptor de los mecanis mos efectores intracelulares. II) SECUNDARIAS a. Endocrinopatas: Hipertiroidismo Acromegalia - Gigantismo Enf. de Cushing Feocromocitoma b. Infecciones crnicas: TBC Septicemia (ej.estafilococcias) Endocarditis bacteriana Pielonefritis crnica. c. Hepatopatas graves Cirrosis Hemocromatosis Diabetes lipoatrfica d. Stress intenso: Gran ciruga

Politraumatismo grave Gran angustia, intensa depre sin endgena Grandes quemados.

Insulinas humanas: La insulina hum ana recombinante: es producto de la ingeniera g entica. El gen responsable de la sntesis de insulina ha sido aislado y clonado para su incorporacin al genoma de la E.coli. En cultivos este microorganismo produce y libera al medio proi nsulina humana, precursor que se purifica para la elaboracin final de grandes cantidades de insulina. La insulina humana tambin se prepara a partir de insulina porcina, reemplazando el a.a. 30 de la cadena B, alanina en el cerdo, por treonina, componente de la ins ulina humana. Este tipo de insulina se llama insulina humana sinttica o semisinttica . Las insulinas humanas sintti cas o recombinantes son esencialmente idnticas a la insulina producida endgenamente por el pncreas endcrino, no solo en su estructura sino tambin en su farmacologa. Adems son sustancialmente menos antignicas que las insulinas de origen animal y administradas por va subcutnea se absorben ms rpidamente, actan en menor perodo de tiempo y son de menor dur acin total. Estos parmetros farmacocinticos deben ser considerados cuando se efecte el cambio del tipo de insulina en los pacientes. La tecnologa DNA -recombinante ha sido tambin utilizada para producir anlogos de la insulina como la insulina monom rica (no forma dmeros ni hexmeros) dems rpida accin, distribucin y menor vida media y las insulinas de dura cin prolonga da , que se obtienen sustituyendo los a.a. terminales de la cadena B. Estas insulinas, tienen una vida m edia de ms de 24 hs. y no son ms antignicas. Los anlogos de la insulina an no tienen difusin en la teraputica clnica.

TIPOS DE INSULINA 1. Insulina Zinc- cristalina: Tambin llamada regular o de uso corriente, es de accin r pida y de corta duracin es la nica que puede usarse por va intravenosa , ya que se trata de cristales puros de insulina , muy solubles. Se obtiene con el agregado de cloruro de zinc a la solu-

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cin de insulina amorfa, al extracto inicial impuro. La insulina precipita en el medio buffer de fosfato adecuado. La solucin posterior, se realiza con el agregado de agua destilada. La insulina zinc- cristalina, se puede administrar por va S.C., o I.V. Produce una casi inmediata reduccin de

la glucemia, y su d uracin total es de 6 hs. aproximadamente.

Comienzo accin
1. Insulina duracin corta Insulina Zn cristalina Insulina semilenta 2. Insulina duracin interme dia Insulina isofnica o NPH Insulina Zn- globina Insulina lenta 3. Insulinas duracin prolongada Insulina Zn- protamina Insulina ultralenta

Mxima accin

Duracin Total

30 m 30 m
2 hs. 2 hs. 2 hs.

1h 1-2hs
6-8 hs 6-8 hs 6-8 hs.

6hs 12-16hs
18-24 hs 18-20 hs 24-30 hs

4-6 hs. 4-6 hs.

16 hs 16 hs

16 hs 16 hs

36 hs 36-48 hs

Como todas las insulinas (salvo la insulina humana r ecombinante), se obtiene a partir

de preparados de pncreas de animales, principalmente del bovino y del porcino.

2. Insulina Zinc-protamina: La insulina Zinc- cristalina pura, tiene el inconveniente de su corta duracin de accin, lo que obliga a realizar varias inyecciones en el da. Para obviar ste inconveniente se han preparado insulinas de accin prolongada usualmente insolubles, se administran en suspensin, y estn precipitadas al pH de los tejidos. La insulina zinc-protamina se prepara combinando la insulina inicial, amorfa, con una solucin de protamina en la proporcin de 1,25 mg de protamina por cada 100 U de ins ulina, fue desarrollada por Hagedon en 1936. Al pH de los tejidos (7.3) forma un precipitado floculento, una suspensin fina, se absorbe lentamente (a medida que las molculas de insulina entran en solucin) por lo que la duracin de la a ccin es prolongada y ms uniforme. Sus efectos metablicos se observan claramente a las 6 horas de su administracin y duran 36 hs. aproximadamente. Como este efecto puede ser demasiado prolongado y no controlar adecuadamente las necesidades dinmicas y cambiantes del metabolismo hidrocarbonado originado en las ingestas alimentarias, se propuso la utilizacin de mezclas de insulina de a ccin corta (zinc-cristalina) y de accin prolongada (zinc -protamina) que puedan a dministrarse en forma conjunta o separada.

La insulina Zc-protamina provee as de un nivel insulnico permanente y la insulina zinc-cristalina de los niveles nec esarios ante las ingestas ocasionales. 3. Insulina isofnica o NPH (Neutral protarine Hagedorn).: Es tambin una insulina zinc -protamina modificada, que contiene menos protamina que la anterior, 0,40 mg de protamina cada 100 U de insulina. El producto es una insulina de accin intermedia cuya duracin de accin es de 18-24 hs. Es una insulina muy til, de gran utilizacin, que tambin puede mezclarse con Zn-cristalina. 4. Insulina Zinc-Globina: Esta insulina se forma por la unin de insulina+globina y cloruro de Zinc: 38mg de globina y 0,3mg de cloruro de Zn por cada 100 U de insulina. Tiene una duracin intermedia de 1820hs. Aunque posee algunas ventajas, su uso fue reemplazado poco a poco por la insulina isofnica. 5. Insulinas lentas: (suspensiones de insulina Zinc) Estas insulinas son de mayor duracin de accin que la insulina regular, pero sin el agregado de ninguna sustancia proteica como la globina o protamina. La insulina zinc-cristalina se emplea en solu-

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cin cida (pH3.2). Las insulinas lentas se preparan a partir de la n i sulina amorfa, precipitadas con zinc y suspendidas en un pH 7.3, en un medio buffer diferente de acetato en vez de fosfato. Esto permite la obtencin de cristales de un tamao mucho mayor, que una vez inyectados s.c. se absorben lentamente. Se determin por otra parte que el tamao de los cristales es un factor que se relaciona directamente con la duracin de la accin. Cuando mayor es el tamao de los cristales, ms tarda en entrar a los tejidos en solucin y ms lenta es la absorcin. Existen dos v ariaciones del tamao de los cristales de la insulina que se denominaron respectivamente insulina semilenta e insulina ultralenta . La insulina semilenta: es una solucin de partculas finas de 2 micras de tamao y de accin algo ms lenta que la insulina zinc-cristalina. Su comienzo de accin es de 30 min. y la duracin total de 12 a 16 hs. La insulina ultralenta: consiste en una suspensin de cristales de un tamao mucho mayor de 10 a 40 micras con un alto contenido de Zinc. La suspensin que se obtiene, se absorbe muy lentamente por va s.c., de all la denominacin de ultralenta, con una duracin total de 36-48 hs. La insulina lenta: es una mezcla de dos insulinas precedentes en una proporcin de 30% de insulina semilenta y 70% de insulina ultralenta. Es un preparado de accin intermedia con una duracin de a ccin de 24-30 hs. FARMACOCINTICA La insulina solo puede administrarse por va parenteral (s.c. o i.v.) ya que tratndose de un polipptido se degrada en el aparato digestivo. La insulina Zinc-cristalina es la nica que puede administrarse por i.v. Los preparados insulnicos de accin intermedia o prolongada que en realidad no son soluciones sino suspensiones, nicamente pueden administrarse por va s.c., nunca por va i.v. La insulina circula en plasma enlazada a betaglobulinas. La vida media es de pocos minutos (10 min.aproximadamente) aunque sus efectos duran 4 hs. en general, ya

que las molculas de insulina se fijan a las clulas efectoras que poseen receptores especficos. La mayora de los tejidos, principalmente hgado y rin, metabolizan la insulina. El hgado produce un efecto metabolizador intenso en el primer paso de la droga. De un 20% al 50% de la insulina es metabolizada en el hgado en el primer pasaje. La enzima metabolizadora es la glutation-insulina-transhidrogenasa que produce la inactivacin de la insulina por reduc cin de los puentes de disulfuro y separacin de las dos cadenas polipeptdicas. En el hombre hay una produccin diaria de 40-50U de insulina. Se estima que en todo el pncreas endcrino existe habitualmente 200U. La concentracin plasmtica es de 20uU/ml pudiendo llegar a 50150 microunidades/ml despus de una estimulacin.

ACCIONES FARMACOLGICAS DE LA INSULINA 1. Metabolismo hidrocarbonado: La insulina estimula el trans porte de la glucosa desde el medio extracelular al interior de las clulas, a travs de las membranas celulares. Esto ocurre en msculo y tejido adiposo (adipocitos) pero no en hepatoc itos y por difusin facilitada. Al penetrar en las clulas, la glucosa se fosforila inmediatamente por accin de la glucoquinasa o hexoquinasa formndose glucosa-6fosfato, primer paso obligado del metabolismo. La insulina incrementa, posiblemente por induccin sinttica, el nmero de transportadores especficos de la glucosa y hexosas, necesarios para el mecanismo de la difusin facilitada, aumentando el ndice mximo de transporte. Tambin se ha postulado que la insulina produce una rpida translocacin de transportadores especficos de glucosa de un pool intracelular hacia la membrana celular En los hepatocitos las concentraciones intra y extracelulares de glucosa son similares y la insulina no influye significativamente en el transporte. La insulina estimula adems la actividad de las enzimas que interviene en la snte-

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sis de glucgeno (sistema glucgenosintetasa) en el msculo, tejido adiposo e hgado, incrementndose la glucogenognesis, el consumo de glucosa y la gluclisis. El aumento de la glucogenognesis ocurre tambin por un estmulo que produce la insulina de la actividad y de la sntesis de las enzimas glucoquinasa, piruvatoquinasa y fosfofructoquinasa. En el adipocito, la glucosa, cuyo transporte al medio intracelular fue incrementado por la insulina, se transforma en lpidos, glucgeno, o entra en el proceso glucoltico formando finalmente CO2. El estmulo del transporte de la glucosa en las membranas celulares parece ser s electivo ya que existen clulas como algunas neuronas cerebrales, glbulos o r jos, leucocitos, y clulas medulares renales que transportan la glucosa y en forma independiente de la insulina. La insulina inhibe tambin los mecanismos enzimticos responsables de la gluconeognesis disminuyndose as, la produc cin de glucosa. Ello ocurre principalmente en hgado (hepatocitos). Por todos estos mecanismos metablicos, el efecto neto de la insulina es de disminucin de la glucemia y de inhibicin de la glucosuria. 2. Metabolismo proteico y mineral: La insulina inhibe la gluconeognesis por inhibicin de las enzimas piruvato - carboxilasa, glucosa-6 fosfatasa, y fructuosa1-6- difosfatasa. La insulina estimula el transporte ac tivo de aminocidos a travs de las membranas celulares con un efecto final de tipo anablico, ya que tambin promueve la sntesis proteica e inhibe su degradacin matablica. La insulina favorece el ingreso de potasio a las clulas, e inhibe la salida de calcio. Tambin se demostr un aumento intracelular de magnesio y fosfatos inorgnicos. Aparentemente el estmulo de la incorporacin del potasio a las clulas ocurre por un estmulo de la Na+K+ ATPasa. El calcio y el potasio intracelular modulan el transporte de glucosa y aminocidos en la membrana celular y la actividad de las enzimas responsables de la glucogenognesis y la lipognesis. 3. Metabolism o lipdico:

Ha sido claramente demostrado que la insulina inhibe la lipasa especfica que interviene en la movilizacin de los cidos grasos e incrementa la sntesis de triglicridos. Por eso tiene un efecto lipognico e inhibidor de la liplisis. Por eso la insulina disminuye rpidamente la h iperlipemia de los estados diabticos y la produccin de cuerpos cetnicos en el hgado. En la diabetes, por el dficit de insulina, el hgado capta grandes cantidades de cidos grasos libres, que se producen por la accin lipoltica de las hormonas contrarreguladoras, como el glucagon o las catecolaminas y los oxida a acetilcoenzima A. Como la acetilCoA no puede seguir su camino metablico normal, por el desequilibrio hormonal, aumenta finalmente la fo rmacin de los cuerpos cetnicos: acetona, acetoacetato, y betahidroxibutirato, capaces de llevar a la acidosis (cetoacidosis), y a la c etonuria. Todos estos procesos metablicos alterados, presentados en la diabetes, resultan corregidos por la administracin de la ins ulina al inhibir de entrada la liplisis. 4. Otras acciones: La insulina disminuye los niveles de AMPc, por inhibicin de la adenilciclasa e incremento de la actividad de la fosfodiesterasa. Adems aumenta los niveles de GMPc. Acciones sobre aparato cardiovascular: Cuando a raz de los efectos de la insulina, se produce una hipoglucemia, el stress resultante origina una descarga de adrenalina que puede producir taquicardia y efectos cardiovasculares de tipo estimulante cardaco. Entre otras acciones parece provocar vasoconstriccin coronaria, pudiendo ocurrir angina de pecho, en pacientes con patologas coronarias. Acciones sobre el aparato gastrointest inal: La hipoglucemia puede desencadenar una estimulacin vagal, con aumento de la secrecin gstrica y de la activi dad motora. Estos efectos son bloqueados por la atropina. Resumiendo: Los efectos teraputicos de la insulina, que resultan en hipoglucemia, y mejora del metabolismo, se deben a los siguientes mecanismos.

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1- Incremento del transporte y consumo celular perifrico de glucosa. 2- Incremento de la glucogenognesis (estimula glucgeno sintetasa). Aumento de la gluclisis. 3- Inhibicin de la gluconeognesis. 4- Incremento de la lipognesis, e inhibicin de la liplisis, disminuyendo la cetognesis y la acidosis. 5- Incremento del anabolismo proteico, transporte e incorporacin celular de am inocidos y estmulo a la sntesis de protenas. Inhibe degradacin metablica. 6- Incremento de la concentracin celular de K, Ca, y Mg. 7- Inhibe la actividad y los niveles del AMPc y aumenta los de GMPc (el AMPc, activa las lipasas, las fosforilasas, e inhibe la glucgenosintetasa). 8- Estimulan la sntesis de DNA y RNA. Indicaciones de la insulina Las insulinas deben utilizarse teraputicamente en los siguientes estados diabticos: Insulinas de accin corta: ( insulina Zncristalina) Acidosis clnica diabtica, coma diabtico o hiperosmolar, en el postoperatorio inmediato e intraoperatoriamente, en pacientes diabticos, en mezclas con ins ulinas de accin intermedia o de accin prolongada. Insulinas de accin intermedia y prolongada: Diabetes infanto juvenil, (DMID o tipo I), diabetes del adulto (DMNID o tipo II), forma lbil, con tendencia a la cetosis; diabetes y embarazo; diabetes y variadas situaciones de stress, politraumatismos, infecciones graves ciruga, etc. Diabetes secundarias a pancreatopatas o endocrinopatas; Fallas primarias y secundarias a los hipoglucemiantes orales en pacientes diabticos tipo II. Efectos adversos de la Insulina a)Hipoglucemia: es el efecto adverso ms frecuente, sus consecuencias pueden ser muy graves por lo que todo p aciente que est bajo teraputica con insulina debe llevar una tarjeta o medalla que contenga la informacin de su tratamiento con insulina. Adems el paciente debe ser especialmente alertado sobre los sntomas y

signos prodrmicos o iniciales de la hipoglucemia, a fin de que rpidamente los reconozca y adopte las medidas pertinentes (ingestin de azcar o de alimentos muy dulces). En casos graves puede administrarse glucosa por va intravenosa. La hipoglucemia ocurre en el 10% de los pacientes que reciben insulina y en el 2530% de pacientes en regmenes intensivos de insulina. El 5% de las muertes de los diabticos puede ser atribudo a hipoglucemia. Las principales causas de hipoglucemia son: -1) Ejercicios fsicos excesivos e intensos. -2)Omisiones en las comidas, ayuno. -3)Dosis excesivas de insulina. Tambin los procesos de absorcin pueden ser variables en el tiempo en el mismo individuo o entre diferentes individuos con la misma dosis de insulina. As la absorcin es ms rpida y completa di la inyeccin de insulina se ejecuta en el tejido celular subcutneo de la piel del abdomen, que en otras regiones. Si se usan los miembros, la absorcin es ms rpida si se realizan ejercicios fsicos por mayor fl ujo sanguneo. El flujo sanguneo subcut neo tambin puede variar con la temper atura ambiente, el hbito de fumar (vasoconstric cin), masajes locales y la funcin muscular. El paciente tiene que saber que si no tiene apetito, o practic deportes con mayor intensidad que lo habitual, debe disminuir la dosis de insulina o sino ingerir alimentos aunque no los quiera. Los signos ms comunes son: hambre, debilidad, sudoracin, taquicardia, visin borrosa, cefaleas y temblores. Si el descenso de la glucemia es muy profundo, se observa mayor confusin e incoherencia, prdida del conocimiento, shock hipogl ucmico y coma. A veces, si la hipoglucemia es de rpida instalacin, puede aparecer convulsiones. La hipoglucemia puede afectar, sobre todo si es prolongada al SNC. El cerebro depende casi exclusivamente de la glucosa para su metabolismo oxidativo, por lo que pueden desarrollarse fenmenos neurotxicos permanentes por la hipoglucemia; hemiparesias, confusin permanente, ata-

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ataxia, corea, parkinsonismo, entre otros efectos. El coma hipoglucmico puede ser profundo, las pupilas estn dilatadas pero el reflejo fotomotor puede estar conservado. A veces el paciente no presenta sntomas prodrmicos de hipoglucemia, quizs por la falta de una adecuada reaccin adrenrgica individual o por estar recibiendo betabloqueantes, por ejemplo. Algunas drogas pueden potenciar la a ccin hipoglucemiante de la insulina: betabloqueantes, anestesia general, alcohol, salicilatos, tetraciclinas, EDTA y manganeso. La disminucin de la dosis de un glucocorticoide (como prednisona por ejemplo) que se administra concomitantemente, puede tambin desencadenar la hipoglucemia. Tratamiento de la hi poglucemia: El paciente que recibe insulina debe tener siempre acceso a unos gramos de azcar ante los sntomas prodrmicos de hipoglucemia, la ingestin de azcar neutralizar el cuadro inmediatamente. En el coma hipoglucmico el tratamiento de eleccin es la administracin i.v. de 20-50 g de glucosa. Si no fuera posible la alternativa puede ser 1 mg de glucagon por v.s.c.. Ante la rec uperacin de la conciencia, el paciente puede seguir con glucosa por va oral de acuerdo al monitoreo de la gluc emia. Si la reaccin hipoglucmica ocurre en pacientes que rec iben insulina de accin intermedia o prolongada, debe continuarse con la regulacin de la glucemia por largo tiempo, ya que pueden ocurrir recadas, e incluso nuevo coma. A mayor duracin del coma, el pronstico es peor. El estado de coma persistente , an despus del tratamiento puede deberse a edema cerebral y encefalopata. En estos casos puede indicarse manitol y glucocorticoides i.v. Los pacientes ancianos son particularmente susceptibles a padecer hipoglucemia como complicacin de la teraputica insulnica. b)Alergia: Un grado mnimo de alergia local se presenta en el 20% de los pacientes que reciben insulina. Se presenta luego de la primera semana de tratamiento, y usualmente desaparece en unas pocas semanas ms, aunque el tratamiento no se suspenda. Las reacciones consisten

en: prurito, enrojecimiento, tumefaccin ligera, calor y dolor en el lugar de la inyeccin, raramente aparecen reacciones ms graves. En el 1% de los pacientes pueden observarse urticarias generalizadas, edem a angioneurtico y ocasionalmente, ha sido descripta una reaccin anafilctica. Las reacciones alrgicas pueden ser evitadas con el uso de insulinas purificadas de bovino o porcino en vez de las mezclas de preparados o sustituyendo las suspensiones de zinc-insulina, por las que contienen protamina o globina. Puede ser necesaria la aplicacin de procedimientos de desensibilizacin por el alergista. c) Trastornos locales: Las inyecciones subcutneas repetidas de insulina en el mismo lugar, pueden producir reacciones en el tejido celular subcutneo, consistente en hipertrofia (lipomatosis), o atrofia del tejido graso (lipodistrofia), siendo sta ltima situacin ms frecuente. Para evitar estos efectos es conveniente rotar perm anentemente el sitio de la inyeccin, utilizando el mismo lugar solamente cada cuatro semanas. d) Otros efectos indeseables: Edema insulnico: sobre todo en cara y miembros. Desaparece espontneamente en 2-3 semanas y su causa no es conocida. Presbicia insulnica: Prdida de la acomodacin visual que se produce cuando la hiperglucemia es rpidamente controlada. Se le atribuye a cambios en las propiedades fsicas del cristalino, como resultado de la reduccin de los niveles de la glucemia. Usualmente desaparece en pocas semanas. e) Interacciones con beta bloqueantes: Un efecto adverso poco conocido puede ocurrir por interaccin de la insulina con beta bloqueantes, en caso de hipogluc emia. En esa situacin, una respuesta regulatoria es la secrecin de adrenalina por la mdula suprarrenal, que actuando sobre los receptores beta 2 de los hepatocitos, desencadena el proceso de la glucogenlisis y un incremento de la glucemia. Si los receptores beta, estn bloqueados por el propranolol o por otro beta bloqueante, esta respuesta no se produce, se incrementa la hipoglucemia, aumenta an ms la liberacin de adrenalina que desarrolla efectos cardiovasculares sobre los receptores alfa, pudiendo terminar en una crisis hipertensiva por vasoconstriccin intensa, va

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va alfa estimulacin. Si la hipoglucemia producida no es muy intensa, los beta bloqueantes pueden producir retardo o dem ora en la recuperacin de la glucemia por el mismo mecanismo. Otros efectos adversos de la terapia insulnica son la retencin de lquidos, el aumento de peso y la induccin de aterognesis. La fisiopatologa de la aceleracin de la ateroesclerosis en diabetes no es conocida claramente, varios estudios d emostraron el aumento de la incidencia de enfermedades macrovasculares aterognicas en diabticos y tambin se demostr una relacin de esta patologa con hiperinsulinemia. Ello, unido a las complicaciones microvasculares en diabticos const ituye un desafo a vencer en teraputica. HIPOGLUCEMIANTES ORALES El tratamiento d e la diabetes fue favorablemente modificado con el advenimiento de los hipoglucemiantes orales. Fue en el ao 1942, cuando Janbon u col., demostraron que ciertas sulfonamidas provocaban hipoglucemia en pacientes que padecan fiebre tifoidea.
CLASIFICACION DE LOS DERIVADOS DE LAS SULFONILUREAS I) De duracin corta: Tolbutamida (Artosin) *Glibenclamida (Daonil, Euglucon) Glipizida ( Minodiat) Gliquidona (Glurenor) Gliciclamida (Diaboral) II) De duracin intermedia: Acetoexamida (Dimelor) Glibormurida (Glutrid) *Glicazida (Diamicron) III) De duracin prolongada: *Cloropropamida (Diabinese) * Prototipos

miantes orales de mayor utilizacin clnica, designados como sulfonilureas

Otro tipo de sustancias, derivados de biguanidas , demostraron tambin importantes efectos hipoglucemiantes. La Fenformina , prototipo de este grupo, fue iintroducida en el ao 1957 en la teraputica farmacolgica. En los ltimos 10-15 aos, este grupo de drogas fue prcticamente dejado de lado, o utilizado con muchas restricciones, por el difcil manejo de su ms importante efecto adverso, la acidosis lctica. I) HIPOGLUCEMIANTES DERIVADOS DE LA SULFONILUREA Son compuestos sintticos derivados de las sulfonilureas, con sustituciones en los grupos urea y benceno. Mecanismo de accin de las Sulfonilureas: (SU) Los derivados de las sulfonilureas, son agentes que desarrollan efectos sobre el pncreas endcrino, estimulando la secrecin de insulina, efectos que parecen ser los ms importantes y una serie de acciones extrapancreticas, sobre las clulas que responden a la insulina, que resultan en una potenciacin o mayor eficiencia de la insulina. a. Efectos pancreticos: Los agentes sulfonilureas promueven una mayor secrecin de insulina por las clulas beta de los isl otes Langerhans. Para ello es evidente que debe existir en el paciente pncreas endcrino funcional, situacin que solo ocurre en pacientes diabticos tipo II.

La utilizacin prctica de este hallazgo no fue sin embargo aplicado hasta el ao 1955, poca en la que comienza una nueva era teraputica para la diabetes mellitus. En ese ao, se comenz a utilizar la sulfonilurea Carbutamida, para el tratamiento de la diabetes por sus acciones hipoglucemiantes. Sus efectos hepatotxicos, limitaron su uso, hasta que fue sintetizado el agente Tolbutamida , derivado, sin actividad antibacteriana, buena accin hipoglucemiante, y mucho menos txico que la Carbutamida, popularizndose su uso teraputico, como antidiabtico. Pertenece al grupo de drogas hipogluce-

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En estos pacientes la secrecin de insulina ante el estmulo del secretagogo ms importante, la glucosa, se encuentra alterada. Existe una prdida total de la primera fase de la secrecin de insulina, o respuesta insulnica rpida ante el estmulo i.v. con glucosa en las clulas b eta. Es decir que en sta forma clnica de la diabetes, la ms comn, se observa una inercia bioqumica inicial del pncreas endcrino en respuesta al estmulo con glucosa. En la diabetes tipo II, existe adems una resistencia perifrica a los efectos de la insulina, pero se conserva la respuesta insulnica tarda o de la segunda fase en la secrecin de insulina. Las drogas SU, desencadenan un estmulo en la liberacin de insulina en la primera fase o respuesta insulnica rpida, y no acta o lo hace escasamente en la s egunda fase o respuesta insulnica tarda. Este efecto insulinotrfico de las SU, s obre las clulas beta, fue demostrado tanto in v ivo como in vitro. El mecanismo insulino-secretor de las SU, parece haber sido determinado en la a ctualidad. Se demostr que las SU se unen a la membrana de las clulas beta e inhiben el eflujo o la salida del potasio de las clulas. El transporte de K al exterior se bloquea por inhibicin de la K - ATP asa por las SU. En estas condiciones, las clulas beta, tienden a despolarizarse, y el Ca++ extracelular ingresa a la clula provocando la secrecin de insulina. El i ncremento del Ca++ intracelular y del C++, ligado a calmodulina, produce una contraccin de los microtbulos y microfilamentos, induciendo un movimiento (emiocitosis) de los grnulos secretorios de insulina, al espacio extracelular y capilares sanguneos . Este efecto es muy evidente en las administraciones iniciales agudas de las SU, observndose un incremento de la insulinemia y de la concentracin sangunea del pptido G. En los pacientes diabticos tipo II, luego de 6 semanas de tratamiento con SU, ya no se observa, al contrario del perodo inicial, un incremento importante de la insulinemia, pero los efectos hipogluc emiantes persisten. En este perodo, se observa una potenciacin o incremento de los efectos perifricos de la insulina, es decir, alcanzan su desarrollo los efe ctos extrapancreticos de las SU.

b. Efectos extra pancreticos: El tratamiento crnico, con cloropropamida y otras SU, resulta en una normalizacin del test de tolerancia a la glucosa, aunque los niveles plasmticos de la insulina no se incrementan en la misma proporcin inicial. Por eso es razonable pensar en la existencia de acciones extrapancreticas de las SU. c. Efectos sobre los receptores de insulina: En tratamientos crnicos con SU, se demostr un aumento del nmero de receptores de insulina en las clulas blanco. Este efecto puede ocurrir por mecanismos indirectos relacionados con los niveles plasmticos de insulina, tal vez de regulacin celular, y tiende a explicar el aumento de la eficiencia perifrica de la insulina. Se ha postulado, p ara explicar este fenmeno celular, que las SU, inhiben la enzima transglutaminasa, que se e ncuentra ligada a la superficie interna de la membrana celular. La inhibicin de esta enzima, disminuye o previene la internalizacin de los receptores (posiblemente de aquellos no ligados con insulina), evitando la disminucin del nmero de receptores en la superficie celular. La transglutaminasa, no es una enzima especfica de los receptores de insulina, tambin existe en receptores de otras hormonas polipeptdicas que pueden alterarse en su respuesta celular. d. Efectos sobre los mecanismos post receptor: A consecuencia de la administracin de SU, se observa una n i hibicin de la liplisis celular con disminucin del nivel de cidos grasos libres y cuerpos cetnicos y aumento consecutivo de la ox idacin de la glucosa. Este efecto podra ocurrir por inhibicin de la trigliceridolipasa. Tambin se observ una inhibicin de los mecanismos de la gluconeognesis y una potenciacin de los efectos de la insulina sobre el transporte de glucosa a las clulas (principalmente en la clula muscular), aumentando la captacin y la oxidacin de la glucosa. Se ha postulado, adems, que las SU, pueden producir un desplazamiento de la insulina de su unin con las protenas plasmticas transportadoras, aumentndose la porcin libre de la insulina circulante. Otro efecto sugerido en pacientes diabticos tipo II, es lasupresin o inhibi-

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cin de la secrecin del glucagon y somatotrofina, hormonas hiperglucemiantes. Farmacocinetica de las sulfonilureas: Absorcin: Se absorben rpidamente en los tramos altos del intestino delgado. Hay, sin embargo, diferencias sustanciales interindividuales en la velocidad de absorcin de los distintos agentes, y para algunas SU, como la Glicazida, se observ tambin diferencias intraindividuales. De ello depende en parte, la biodisponibilidad de las SU, y la concentracin plasmtica mxima (tiempo para alcanzar la concentracin plasmtica ms elevada, luego de su adminis tracin oral). Circulacin y distribucin: Todas las SU, se ligan en alto porcentaje a las protenas plasmticas, principalmente las albminas (70 % al 99%). Pueden ocurrir interacciones entre drogas que usan el mismo transportador, sulfas antibacterianas, por ejemplo, provocndose un desplazamiento e incremento de la fraccin libre de SU, y la posibilidad de una hipoglucemia. Metabolismo: Las SU sufren un importante metabolismo heptico,excepto la cloropropamida que se metaboliza escasamente. Algunas SU se metabolizan por acetilacin, otras por oxidacin, carboxilacin o hidrlisis. Por ejemplo la glibenclamida es convertida en hgado en 2 metabolitos hidroxilados con poca o ninguna actividad hipoglucemiante. En cambio el cloropropamida se metaboliza en menor proporcin por oxidacin e hidroxilacin. Excrecin: La mayor v a de excrecin es la renal, tanto de los metabolitos como las SU *inalteradas, con excepcin de la gliquidona que es principalmente excretada con la bilis. La cloropropamida es la SU de mayor duracin de accin y de mayor vida media plasmtica y de eliminacin. Eficacia clinica, dosaje y esquemas de administracion De acuerdo con su mecanismo de accin y la farmacocintica, es razonable y por lo tanto recomendado, administrar los SU 30 a 45 minutos antes de las comidas. De esa manera el estmulo de la secrecin de insulina ocurrir al mismo tiempo que el aumento de la concentracin de glucosa en plasma. Es una prctica habitual la

administracin de 2 o 3 dosis di arias para las SU de corta duracin (glibenclamida) y de una dosis diaria, o de da por medio para la cloropropamida, que es la de accin ms intensa por su efecto prolongado. Es por eso que el efecto colateral hipoglucemia, se observa con mayor frecuencia con cloropropam ida. Pueden existir fallas primarias o secundarias en la respuesta farmacolgica a las SU. Las mismas dependen de la correcta seleccin de los pacientes a recibir sulfonilureas (diabticos tipo II, estables, sin tendencia a la cetoacidosis). La falla secundaria ocurre cuando existiendo de entrada una buena respuesta a la SU, posteriormente el efecto desaparece reapareciendo la hiperglucemia con agravacin del cuadro diabtico, que no mejora aunque se incrementen las dosis. El mecanismo ms aceptado de este fenmeno es el de la falta de respuesta de las clulas beta a la accin de la insulino secretora de las SU, aunque tambin pueden existir otros mecanismos (Induccin enzimtica y metabolismo acelerado de las SU, incremento de su excrecin renal, entre otros). Efectos adversos de las su lfonilureas Como para todas las drogas que deben administrarse crnicamente, con las SU debe considerar se la posibilidad de desarrollo de efectos adversos.
PARAMETROS FARMACOCINETICOS DE LAS SULFONILUREAS C.max t hs %unin hs prot.pla sm Glibenclam i1-2 1.5-3 99 da Glipizida 1.5 1-5 98 Tolbutamida 3-4 3.20 96 Glicazida 2-8 6-15 90 Glibornurida 2-4 5-12 95 Gliquidona 2-3 10-20 99 Acetohexa1-5 2-8 75 m ida Cloropropa2-8 30-48 70 m ida

1. Hipoglucemia: es un efecto predec ible, frecuente en diabticos tratados con SU, que puede ser muy grave. Ocurre por un exceso de accin farmacolgica (estmulo de la secrecin de insulina) por sobredosis o falta de ingesta o ejercicios fsicos intensos. El riesgo de que la aparicin de una hipoglucemia severa se n i-

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crementa con la edad y debe ser tratada enrgicamente ya que la mortalidad es alta (11%). La hipoglucemia se puede presentar con cualquier sulfonilurea pero es ms frecuente con los de accin prolongada o intermedia, cuya accin puede continuar y la hipoglucemia repetirse despus de ser tratada. La hipoglucemia por exceso de accin farmacolgica tambin se observa con frecuencia en p acientes con insuficiencia renal o heptica, por razones farmacocinticas (alteraciones en la excrecin o el metabolismo).

2. Diabetes y embarazo. 3. Diabetes tipo II con tendencia a la cetoac idosis. 4. Acidosis y coma diabtico. 5. Diabetes y cir uga mayor. 6. Diabetes y stress intensos: politraumatismos, infecciones graves, excitacin ps icomotora.

7. Otras reacciones.: Como las sulfonilureas atraviesan fcilmente la barrera placentaria tienen potencialidad teratognica. Tambin se observ un incremento de la incidencia de hipotiroidismo clnico y alteraciones o vicios de refraccin, tambin observados con el tratamiento insulnico posiblemente debido a modificaciones osmticas del cristalino.
INTERACCIONES ENTRE SULFONILUREAS Y OTRAS DROGAS FARMACOS Mecanismo Diurticos tiazdiInhiben liberacin cos, de eficacia y de insulina diazxido. Glucocorticoides Actividad hipe rglucemiante intrnse ca Rifampicina Aumenta metabolismo heptico (induc.enzim.) Fenobarbital Idem (induccin enz) beta adrenrgicos aumenta glucoge (adrenalina, efedrinlisis y na, terbutalina, salgluconeognesis butamol) Hidantonas Inhiben la libera cin de insulina

2. Hipersensibilidad y ale rgia: Consiste en erupciones urticarianas, eritematosas o pruriginosas en piel. Alguna vez se observ el sndrome de Lyell, epidermlisis txica hiperergica con SU, un cuadro sumamente grave. Ocasionalmente se ha descripto fotosensibilizacin. 3. Trastornos gastrointestinales: Posiblemente por irritacin local, nuseas, vmitos, diarrea y raramente hemorragias digestivas. 4. Trastornos hepticos (hepatotoxicidad): Puede haber movimientos de enzimas hepticas, fosfatasas, as ociados a reacciones de hipersensibilidad hasta ictericia de tipo mixto (hepatocelular y colestsica). Parece ser ms frecuente con cloropropamida. 5. Reaccin disulfirmica: Se produce en algunos pacientes tratados con sulfonilureas, especialmente con cloropropamida, luego de la ingestin de alcohol, (an con pequeas cantidades). Consiste en palpitaciones, cefaleas, hipotensin, rubicundez de la cara, opresin precordial. Puede durar una hora o ms y su mecanismo sera similar al que desarrolla el disulfiram, es decir inhibicin de la enzima aldehdo deshidrogenasa y acumulacin de acetaldehido que es txico. 6. Reacciones hematolgicas: Se ha observado el desarrollo de agranulocitosis, reacciones ms graves con el uso de hipoglucemiantes orales. Tambin anemia aplstica, aplasia medular, anemia hemoltica y prpura tromboc itopnica.
CONTRAINDICACIONES SULFONILUREAS 1. Diabetes mellitus insulino dependiente o tipo I.

I-,HIPOGLUCEMIANTES DERIVADOS DE LA BIGUANIDA Son un grupo de hipoglucemiantes, no relacionados con las sulfonilureas. Provienen de la unin de dos molculas de guanidina. Los ms importantes agentes son: a. Fenetilbiguanida o fenformina (DBI) b. Butilbiguanida o buformina c. Dimetilbiguanida o metformina. En la actualidad la metformina es la biguanida en uso ms frecuente, la fenfo rmina y buformina han sido retiradas del mercado farmacutico en muchos pases. Mecanismo de accin: Estas drogas, no actan a travs de las clulas del pncreas endcrino. No ejercen efectos en personas normales, y parecen requerir la presencia de alguna concentracin de insulina para ejercer su accin.

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Se han sugerido varios mecanismos para explicar los efectos hipoglucemiantes : a) Inhibicin del transporte y absorcin de los azcares, a nivel intestinal. b) n I cremento de la utilizacin de glucosa e inhibicin de la gluconeognesis, lo que produce un aumento en la sangre de alanina, glicerol, y ac. lctico. El ac. lctico, es transportado al hgado para su transformacin en glucosa a travs del ciclo de Cori. Las biguanidas compiten en este proceso, ocasionando mayores aumentos del ac. lctico, en sangre. c) Incremento de gluc lisis anaerbica: este fenmeno ocurrira por, o , coincidentemente con una inhibicin de la respiracin celular, bloqueo de
DR OG AS Q UE P OTEC IAN LA A CCI N HIP OGLUC EM IA NTE D E LAS S ULFO NILURE AS FARMACOS Mecanismo Sulfonamidas. compiten por la unin a prot. plasm. y des plazan SU Fenilbutazona idem adems inhiben excrecin r enal Cloramfenicol Inhibe metabolismo heptico cumarnicos Idem beta bloqueantes Inhibe respuesta adre nalnica, inhibe metab hepatico Antidepresivos tric- no bien conocido clicos Ketoconazol Inhibe citocromos hepticos cimetidina idem + disminucin flujo sanguneo

La concentracin normal del ac. lctico en sangre es 1.0 mM. por litro y se considera que existe una acidosis lctica con niveles de 7 mM/l, o ms. Farmacocintica: La fenformina, se absorbe adecuadamente en el tracto gastrointestinal. Su vida media es de 3 hs, se metaboliza en el hgado por hidroxilacin (el metabolito es la hidroxifenetil-etilbiguanida). Tambin por eliminacin del grupo fenetil. Una fraccin importante se excreta por orina en forma inalterada. Efectos adversos: Son relativamente fr ecuentes, sobre todo los de tipo gastrointestinal, anorexia, nuseas, vmit os, gastritis, diarrea, sabor metlico, dolores clicos. El efecto ms peligroso, es la ac idosis, que alcanza una mortalidad de hasta el 50%, ello determin que las b iguanidas fueran prohibidas en numerosos pases. En presencia de acidosis debe suspenderse la administracin de biguanidas, tratar la acidosis, incluso aplicar hem odilisis si fuera necesario para controlar el pr oblema. Los sntomas clnicos de comienzo son naseas, v mitos, diarrea. La metformina es la droga que produce menos acidosis lctica entre las biguanidas. Por esta razn, las biguanidas estn absol utamente contraindicadas en caso de insuficiencia heptica y/o renal. Las biguanidas tambin deben contraindicarse en pacientes con funcin cardiovascular alterada, en caso de insuficiencia coronaria e infarto de miocardio.Bien controlada su administracin por un diabetlogo, ampliamente conocedor del mecanismo de accin de estos agentes, las biguanidas pueden todava ocupar un lugar en el arsenal teraputico de la diabetes, sobre todo en diabticos obesos, aunque la tendencia actual, es de abandonar su utilizacin clnica-farmacolgica.

la fosforilacin oxidativa, y del trasporte de energa (disminucin del ATP), esto trae como consecuencia un aumento de los mecanismos metabl icos de la gluclisis anaerbica, y aumento paralelo del ac. lctico. Como puede observarse, la accin hipoglucemiante es multifactorial, no bien conocida y coincidente con un aumento del ac. lctico en sangre, que suma importante efecto adverso.

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SECCIN IV: CAPTULO 26: -FARMACOLOGA DE LAS HORMONAS SEXUALES FEMENINAS. ESTRGENOS. ANTIESTRGENOS. PROGESTERONA. PROGESTGENOS. ANTIPROGESTGENOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES.
Malgor-Valsecia INTRODUCCIN El ovario produce en lo refe rente a su funcin endcrina, estrgenos y progesterona, en forma cclica y controlada. En Farmacologa y Teraputica, se utilizan estas mismas hormonas naturales, sus modificaciones semisintticas o agentes estrognicos o progestacionales directamente sintticos, algunos de ellos, de origen no esteroide. Actualmente se agregaron a ntagonistas competitivos de los estrgenos y la progesterona, que tienen especiales indicaciones teraputicas. La utilizacin clnica de las hormonas naturales y sus derivados, es t bsicamente orientada hacia la terapia sustitutiva, en distintas insuficiencias endcrinas de la etapa frtil de la vida de la mujer, o en la menopausia. Tambin las hormonas sexuales pueden tener indicacin para el tratamiento de ciertos tipos de neoplasias, como el cncer de mama metastsico postmenopusico, el carcinoma de prstata, la endometriosis, el cncer de endometrio, la supresin de la lactancia, y la terapia anticonceptiva. cuencia de la hidratacin del estradiol, ya que posee un OH adicional en C 16. Estos 3 agentes son hormonas naturales.

Estrona= O (C17) Estriol= OH (C16) Etinilestradiol= C=CH (C17) Mestranol= -C= CH (C17) -O-CH3 (C3)

El anillo fenlico A, aromtico con un OH en C3, es la estructura fundamental ya que es el lugar de fijacin especfica de alta afinidad por los receptores estrognicos. El estradiol es sintetizado por las clulas de la granulosa ovrica a partir de la androstenediona y la testosterona, precursores ovricos del estradiol. La reaccin es catalizada por un complejo de monooxigenasas (aromatasa) que emplea NADPH y O2 como co-sustratos. Tambin es esencial una flavoprotena y la NADPHcitocromo P450 reductasa. La actividad de la aromatasa es inducida por las gonadotrofinas que tambin inducen la sntesis de otras enzimas que intervienen en el proc eso biosinttico. En el hgado se realiza una interconversin estradiol-estronaestriol y los 3 estrgenos se excretan por orina conjugados con cido glucurnico y sulfato.

ESTRGENOS I-Qumica: Los estrgenos son derivados qumicos del ciclopentanoperhidrofenantreno, esteroides formados por tres anillos ciclohexanos (A,B,C), y un anillo de ciclo pentano (D). Tienen 18 tomos de C. De los estrgenos naturales, el ms potente es el 17 betaestradiol, que es a su vez el principal producto de la secrecin endcrina del ovario. El estradiol tiene 3 dobles ligaduras en el anillo A, un OH en C3, y otro OH en C 17, en posicin beta. La estrona, es un producto de oxidacin del estradiol, incorporando una funcin cetona en C 17. El estriol, es una conse-

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Existen numerosos agentes que son derivados esteroides semisintticos o sint ticos, que poseen accin estrognica, alguno de los cuales son importantes agentes en teraputica. El etinilestradiol por ejemplo, de gran potencia estrognica (solo 20 microgramos es una dosis teraputica suficiente en terapia sustitutiva, en la menopausia), posee un grupo etinilo en el C17, que impide su inactivacin por el hgado. El mestranol es el ster metlico del etinilestradiol, con el agregado de un grupo CH3 en C3, de potencia algo menor. El quinestrol, es tambin un derivado estrognico de gran potencia, siendo ste el ster ciclopentlico del etinilestradiol.

Existen tambin otros derivados sintticos de accin estrognica que no son esteroides, como los derivados del estilbeno. Estos compuestos, por la disposicin espacial de la molcula, adquieren cierta similitud qumica, con los esteroides, capaz de activar los receptores estrognicos potentes, como el dietilstilbestrol, de gran utilizacin en teraputica. El dienestrol, el hexestrol, y el clorotrianiseno, son tambin agentes sintticos no esteroides de accin estrognica, relacionado con el dietilstilbestrol. El clorotrianiseno, se biotransforma en el organismo adquiriendo acciones progestacionales. Se administran por va oral. II-Mecanismo de accin: La especific idad de la accin estrognica, depende de la presencia de receptores intracelulares. Se ha demostrado la existencia de estos receptores citoslicos para estrgenos en clulas del tero, vagina, glndulas mamarias, trompas, hipotlamo, hipfisis, suprarrenales, testculo, rin, y otros rganos y sistemas. Dada su liposolubilidad, los estrgenos atraviesan f cilmente la membrana celular, y se ligan al receptor citoslico, formando el complejo esteroidereceptor. El cambio conformacional, perm ite o facilita el ingreso del complejo, al compartimiento nuclear. Una vez en el ncleo, el estrgeno, se une a la cromatina nuclear, gracias a la presencia en esta estructura nuclear de un sitio aceptor, que reconoce el complejo esteroide- receptor, unindolos con gran afinidad. Es una protena fijadora de DNA homloga, con receptores para hormonas esteroideas y ti-

roi deas. La presencia de este complejo en el ncleo, estimula as la actividad de RNA polimerasas entre otras, con la cons iguiente transcripcin del DNA. Los RNAm producidos, pasan al citoplasma, donde su traduccin origina la sntesis de protenas estructurales, enzimticas, o de secrecin, que caracterizan al tejido en cuestin, y que en definitiva representan el efecto fisiofarmacolgico. Estudios muy recientes con anticuerpos monoclonales, todava en fase de discusin o ratificacin, sugieren que la localizacin de los receptores de las hormonas esteroides, podra ser exclusivamente nuclear. Los sitios de unin o receptores detectados en el cit oplasma, en realidad, se liberaran del ncleo, pr evia ruptura mecnica de las e struc turas subcelulares durante los proc esos de homogeinizacin que se utilizan habitualmente en estas investigaciones, pudindose originar de esta manera, falsas interpretaciones. Regulacin de receptores feme ninos: Los estrgenos y la progesterona ejercen una influencia modulatoria sobre la concentracin de sus propios receptores. El estradiol, principalmente durante la fase folicular del ciclo, induce la sntesis y el desarrollo de los receptores para estrgenos y progesterona, aumentando su concentracin. La progesterona por el contrario, ejerce un efecto negativo, inhibitorio, sobre el nmero de sus propios receptores para estrgenos en el endometrio. Adems la progesterona incrementa la actividad de la enzima 17--hidroxiesteroide-deshidrogenasa que metaboliza la conversin estradiolestrona generando un efecto de tipo a ntiestrognico. Estos efectos sobre el nmero y la concentracin de receptores femeninos, pueden reproducirse farmacolgicamente. Los cambios en el nmero de receptores por la administracin de estrgenos o progestgenos ocurren en horas y sus efectos mximos se desarrollan en 3-4 das. La regulacin de los receptores estrognicos y progestacionales, puede t ener implicancias teraputicas como por ejemplo, para el tratamiento de los s ntomas de la menopausia (ver ms adelante).

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III-CLASIFICACIN DE ESTRGENOS Y ANTIESTRGENOS A: ESTRGENOS: Estrgenos naturales: Estradiol- 17- beta- estradiol -Benzoato (Progynon B) -Valerato ( Progynon Depot). -Cipionato o ciclopentilpropanato (Estradep). -Enantato (en combina ciones Perlutal). -Diundicelinato (Etros tern) -Hemisuccinato (Eutocol) Estrona Estrgenos conjugados (Premarn). Estriol ( Orgestriol) Succinato ( Stytanon) Estrgenos semisintticos y sintticos Esteroides (Derivados del estradiol) Etinilestradiol Mestranol Quinestrol (Qui- Lea). No esteroides ( Derivados del estilbeno) Dietilstilbestrol Dienestrol (Dienoestrol) Clorotrianisene (Hormonisene) Hexestrol Benzestrol Dietildioxistilbestrol (Fosfotilben). B- ANTIESTRGENOS Clomifeno (Genozym) Tamoxifen (Tamoxifen Gador, Nolvadex). Danazol (Ladogal). Las distintas formas y presentaciones farmacuticas de los estrgenos naturales, surgen de la esterificacin del OH fenlico en C3, dando origen a distintas sales. Estas modificaciones se llevan a cabo para provocar cambios farmacocinticos principalmente dirigidos a la duracin de la accin estrognica. El derivado de accin ms prolongada es el cipionato o ciclopentilpropionato, luego el valerato, y luego el benzoato. El succinato de estradiol es hidrosoluble, y como sal sdica, raramente, puede usarse por va intravenosa. IV- Acciones farmacolgicas: Muchas de las acciones fisiolgicas de los estrgenos se desarrollan intensamente cuando se los administra con fines . A veces es-

tos son los efectos buscados en la terapia estrognica pero tambin pueden constituir, ocasionalmente efectos colaterales indeseables.

a- Acciones sobre los rganos sexuales primarios y secundarios: Mucosa vaginal: La mucosa vaginal es un epitelio polies tratificado cuyo desarrollo y maduracin cclica son dependientes de los estrgenos. En este epitelio se distinguen: clulas profundas, teidas con un color azulado con el colorante de Shorr, poseen un ncleo grande y fcilmente distinguible. Clulas intermedias, con un ncleo ms pequeo y clulas superficiales, todas basfilas, azuladas como las anteriores pero que ya tienen un ncleo en picnosis o en desaparicin. A medida que maduran estimuladas por la accin estrognica, se estratifican hacia la luz vaginal. Una ltima capa de clulas vaginales, la ms superficial ha perdido totalmente el ncleo celular y por eso son llamadas clulas cornificadas. Descaman hacia la luz vaginal y se vuelven acidfilas colorendose con un color rosado t enue. La accin los estrgenos sobre el epitelio vaginal puede estudiarse m ediante la realizacin de extendidos vaginales (colpocitologa), tomando una muestra de mucosa vaginal o mediante el urocitograma observando las clulas vaginales en el sedimento urinario. Si se realiza un estudio seriado desde el da inicial del ciclo sexual, se puede o bservar la transformacin progresiva del epitelio con un aumento muy marcado de las clulas cornificadas acidfilas (80-90%) el da 14 del ciclo, da de la ovulacin y de mxima secrecin de estrgenos. Estas hormonas tambin estimulan la secrecin de glndulas vaginales manteniendo as el trofismo de este rgano sexual primario. En la menopausia la marcada disminucin de la secrecin estrognica puede ocasionar un cuadro conocido como v aginitis senil o atrfica, o la craurosis vulvar que cursan con dolor, prurito, a veces intolerable, infecciones por rascado, y molestias agregadas. En estos casos la administracin controlada de estrgenos tiende a corregir la vaginitis aunque son ms efectivos en la profilaxis o prevencin de los mismos que en la curacin.

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Cuello uterino: La secrecin mucosa del cuello uterino, moco o mucus cervical, es tambin estrgeno dependiente. Por accin de los estrgenos, el moco cervical adquiere caractersticas fsico-qumicas especiales, se vuelve filante y una vez extendido en un portaobjeto, cristaliza en forma de hojas de helecho, tpicas de una correcta secrecin de estrgenos. Esta forma de cristalizacin ocurre en casos de una secrecin endcrina normal por el alto contenido en el mucus cervical de cloruro de sodio retenido, por los efectos hidroelectrolticos metablicos de los e strgenos (ver mas adelante). Los estrgenos tienen seguramente otras muy importantes acciones sobre la constitucin y caractersticas del moco cervical, que son necesarias para el normal trnsito de los espermatozoides, a travs del cuello uterino. Una secrecin estrognica normal, seguramente da origen a un m oco til para un correcto trnsito de los espermatozoides a travs del cuello. Un moco cervical hostil, crea condiciones adversas al pas aje de los espermatozoides, siendo sta una de las causas im portantes de la esterilidad femenina, es decir incompatibilidad del moco cervical para los espermatozoides. Los estrgenos administrados controladamente, pueden ser tiles en la mejora de las caractersticas del moco cervical.

fecundado. Tambin aumentan la motilidad y la secrecin de las glndulas mucosas de las trompas. Glndulas mamarias: Los estrgenos producen un estmulo trfico y de proliferacin sobre los conductos mamarios, el estroma, la vascularizacin y los tejidos grasos de las mamas. No actan sobre los acinos mamarios que estn bajo control progestacional. Caracteres sexuales secunda rios: Los estrgenos determinan desde la pubertad, todos los caracteres tpicamente f emeninos: la configuracin pilosa, la conformacin corporal, moldeando los contornos por distribucin de la grasa, las caractersticas de la cintura escapular y pelviana, el tamao de la laringe y cuerdas vocales, y el comportamiento psicolgico. Los estrgenos tambin incrementan selectivamente la actividad de los melanocitos, por ello el aumento de la pigmentacin de los pezones, arolas, y la hiperpigmentacin de zonas del perin, durante el embarazo. Rol de los andrgenos del ovario: La androstenediona y la testosterona, precursores de los estrgenos en la esteroidognesis ovrica, son tambin secretadas en condiciones normales en cantidades de 0.5 mg/da, para la androstenediona, y 1.5 mg. para la testosterona. Su produccin es estimulada por la gonadotrofina luteinizante (LH). Las funciones de los andrgenos, no estn bien definidas en la mujer, aunque evidencias sugieren que actan cooperativamente con los estrgenos en sus efectos trficos, metablicos, y sobre el crecimiento seo y corporal. El acn juvenil en la mujer (crecimiento patolgico de las glndulas sebceas con abundante secrecin grasa y asiento frecuente de infecciones), parece relacionarse directamente con la produccin de los andrgenos del ovario, dada la accin beneficiosa de antiandrgenos, como la ciproterona, o los estrgenos; o progesterona en la teraputica de este padecimiento dermatolgico. b-Acciones de los estrgenos sobre la hipfisis: Los estrgenos definidamente desencadenan las siguientes acciones sobre las secreciones hormonales de la adenohipfisis:

Endometrio: Los estrgenos producen en el endometrio la llamada fase de proliferacin. Mediante esta accin la capa funcional del endometrio prolifera. Se vasculariza, aumenta de espesor y las glndulas se hipertrofian, aumentan de tamao. Las acciones de los estrgenos sobre el e ndometrio, se estudian habitualmente por biopsia. El uso de estrgenos en mujeres postmenopusicas, por este efecto, se relaciona con una mayor incidencia de cncer de endometrio. Miometrio: Los estrgenos ejercen una accin trfica sobre el miometrio, aumentan la motilidad y contractilidad es pontnea e incrementan la sensibilidad del msculo a la ocitocina en el tero gestante. Trompas: Los estrgenos tambin desarrollan un efecto trfico sobre las trompas de Falopio. Incrementan el revestimiento mucoso, y la actividad de las clulas ciliada, necesaria para el transplante del vulo

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1- Inhiben la secrecin de FSH (hormona folculo estimulante), por una accin de retroalimentacin negativa, disminuyendo previamente a GnRH (factor de liberacin de gonadotrofinas hipotalmico). La FSH produce un estmulo trfico sobre el folculo ovrico. Desde el comienzo del ciclo, por esta accin, la secrecin de estrgenos aumenta progresivamente lo que d etermina a su vez una disminucin de la liberacin de GnRh y la supresin final de la secrecin de FSH, por retroalimentacin negativa. 2- Estimulan fisiolgicamente, por r etroalimentacin positiva, la liberacin de gonadotrofina LH (hormona luteinizante), que a su vez es la responsable de la ovulacin en la mitad del ciclo sexual femenino. Sin embargo con dosis altas, farmacolgicas, los estrgenos producen una inhibicin de la secrecin de todas las gonadotrofinas. 3- Los estrgenos administrados en la lactancia, inhiben la secrecin lctea porque con dosis farmacolgicas, inhiben a su vez la secrecin de la prolactina hipofisiaria. El folculo madurante, principalmente en las clulas de la granulosa de los folculos de de Graaf, produce tambin un pptido de PM 20.000, que ha sido denominado inhibina y que adems parece ser producido por las clulas de Srtoli del testculo y por la placenta, en la mujer, este pptido inhibe la secrecin de FSH, y en menor proporcin de LH, por lo que se postula que podra desarrollar una a ccin reguladora adicional, cooperativa con los estrgenos en la liberacin de las gonadotrofinas hipofisiarias. c-Relacin estrgenos y cncer: En varias especies animales la administracin crnica de estrgenos induce la aparicin de diversos carcinomas en v arios rganos. Por ello se ha estudiado muy cuidadosamente la relacin entre estrgenos y cncer en la mujer y en el hombre. El estado actual de este problema mdicofarmacolgico es el siguiente: 1- Cncer de mama y de cuello uterino: No est demostrada la existencia de una asociacin entre el uso de estrgenos y el aumento de la incidencia del cncer de mama. Lo mismo puede decirse al cncer de cuello uterino. Es decir que no

se ha demostrado fehacientemente un incremento de la incidencia de los mencionados carcinomas, como cons ecuencia de la administracin crnica de los estrgenos y de anticonceptivos combinados (estrgenos y progestgenos) en mujeres normales premenopusicas. 2- Cncer de endometrio y ovario: En la premenopausia, el uso crnico de anticonceptivos hormonales que contienen estrgenos y progestgenos combinados, ejerce un efecto protector contra el desarrollo de cncer de endometrio y de ovario. El riesgo relacionado de padecer Ca de ovario o endometrio se reduce con el uso de los mencionados anticonceptivos y persiste por aos. Por el contrario, se ha demostrado el incremento de la incidencia del cncer de endometrio de 10-15 veces, en mujeres postmenopusicas que reciben tratamiento estrognico. El riesgo se relaciona con la dosis de los estrgenos y la duracin del tratamiento en forma directamente proporcional. El aumento de la inc idencia del cncer endometrial disminuye si se administran dosis pequeas de e strgenos o si se administran conjuntamente con progestgenos. ltimamente se ha sugerido un esquema con pequeas dosis continuas de estrgenos y dosis intermitentes de progestgenos, para disminuir el riesgo del aumento de incidencia de Ca de endometrio en la menopausia. El riesgo incrementado disminuye ante la supresin del tratamiento estrognico. La relacin mencionada parece no observarse en mujeres premenopusicas. 3-Tambin se ha demostrado un incremento en la aparicin de hepatomas benignos en mujeres que reciben anticonceptivos hormonales en forma crnica. El aumento de la incidencia de estos hepatomas se relaciona con la accin estrognica. 4- Tambin se ha demostrado un claro incremento de la incidencia del adenocarcinoma de vagina , de clulas claras y adenocarcinoma de cuello uterino en mujeres de 20-25 aos, cuyas madres haban recibido tratamiento estrognico, sobre todo el dietilstilbestrol, durante el primer trimestre de embarazo (exposicin in tero). Tambin en la misma situacin se ha observado un aumento de adenosis vaginal no maligna en la descendencia femenina. La exposic in in tero a los estrgenos

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por parte de la descendencia masculina resulta en una mayor frecuencia de malformaciones y anomalas congnitas de los rganos genitales. Por lo expuesto las mujeres embarazadas no deben recibir estrgenos, ni esteroides en general, durante el p erodo de organognesis, es decir en el primer trimestre del embarazo. 5- Accin antineoplsica de los estrgenos: Los estrgenos tambin poseen acciones antineoplsicas. As, tienen indicacin en el carcinoma de mama avanzado o metastsico postmenopusico, cuando la teraputica quirrgica o radiante no resulta de utilidad. Los estrgenos sin embargo estn formalmente contraindic ados en el cncer mamario premenopusico o antes de 5 aos de establecida la menopausia, ya que en estos casos los estrgenos pueden acelerar la evolucin del proceso neoplsico. La ooforectoma, sera una indicacin para establecer el control hormonal en cnc eres premenopusicos. En el carcinoma mamario postmenopusico recurrente o metastsico, los estrgenos pueden inducir una remisin en un considerable porcentaje de pacientes. El avance actual de la endocrinologa molecular, ha permitido el desarrollo de m todos para la seleccin c orrecta de los pacientes que pueden beneficiarse con la teraputica estrognica. En tal sentido, los tumores que responden a los estrgenos, son aquellos cuyas clulas demuestran la existencia de receptores para estrgenos y progesterona. Los receptores, pueden detectarse con tcnicas de binding, o unin de ligandos marc ados radioactivamente. Alrededor del 50-60% de los carc inomas de mama, tienen receptores para estrgenos por lo que pueden obtenerse respuestas favorables de remisin en ese porcentaje, o an en un 70% de las pacientes como cons ecuencia de la teraputica estrognica. Los estrgenos, pueden tambin estar indicados en el tratamiento del cncer de prstata a ndrgeno- dependiente , inoperable. En este caso se objetivan remisiones del tumor primario y de las metstasis y mejora clnica en un significativo porcentaje.

Para la administracin como antineoplsico, el estrgeno ms utilizado, es el di etils tilbestrol. 5mg./3 veces por da. d- Acciones metablicas y sobre la coagulacin sangunea: Los estrgenos pueden desarrollar las siguientes acciones metablicas: 1- Retencin de agua y sal, efecto mineralocorticoide : Este es un efecto caracterstico de los estrgenos. En el mismo sentido pueden tambin actuar los andrgenos del ovario. El efecto mineralocorticoide es el responsable de la cristalizacin en hojas de helecho del mucus cervical. En caso de administracin estrognica crnica, la retencin hidrosalina puede provocar la aparicin de edema, que si bien responde a los diurticos determina con frecuencia la supresin del tratamiento. El mismo efecto puede tambin complicar una hipertensin arterial, o una insuficiencia cardaca que puede padecer la paciente. 2- Metabolismo proteico y clcico: Los estrgenos (y los andrgenos), poseen una importante accin anablica que determina un balance positivo de nitrgeno y calcio. Esta accin es til para el tratamiento de la osteoporosis postmenopusica, que con frecuencia afecta a la columna vertebral y huesos largos, como por ejemplo fmur y cuello de fmur. Los estrgenos estimulan tambin la proliferacin de la matriz sea de los osteoblastos, la calcificacin del hueso y la sntesis proteica. 3- Metabolismo lipdico: Los estrgenos tienen efectos sobre los lpidos sanguneos. Disminuyen el colesterol sanguneo, sobre todo el ligado a protenas de baja densidad (LDL), e incrementan el colesterol ligado a protenas de alta densidad (HDL). Por eso los estrgenos son capaces de inhibir los procesos de arteriosclerosis. La progesterona por otra parte posee efectos opuestos a los estrgenos, en lo que hace a lpidos sanguneos, lo que debe tenerse en cuenta en la teraputica anti conceptiva oral. 4- Coagulabilidad sangunea: Los estrgenos incrementan la incidencia de

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tromboembolismo en su uso crnico. Ello ocurre por un aumento de la coagulabilidad sangunea, posiblemente relacionada con un incremento en la produccin de algunos factores de la coagulacin. El aumento de tromboembolismo y la aparicin de tromboflebitis y flebotrombosis, constituye el principal efecto adverso de los anticonceptivos hormonales que contienen estrgenos en su constitucin.

en agua, se los administra frecuentemente en soluciones oleosas. Los estrgenos sintticos se absorben bien, por piel y mucosas. Ocasionalmente el dietilstilbestrol por absorcin cutnea accidental, produjo ginecomas tia y feminizacin en obreros de la industria farmacutica. Distribucin: Los estrgenos circulan en plasma ligados a globulinas fijadoras de hormonas sexuales y albminas. Metabolizacin: Ocurre principalmente en hgado, por oxidacin y conjugacin con cido glucurnico y sulfato. Existe una interconversin heptica de estradiol a estrona y estriol. Los estrgenos naturales sufren una significativa metabolizacin por el primer paso por el hgado, en cambio el etinilestradiol es activo oralmente, entre otras cosas, gracias a que la inactivacin heptica es muy lenta. Tambin los estrgenos derivados del estilbeno se metabolizan lentamente. Excrecin: Los metabolitos conjugados, son poco liposolubles y son excretados por va renal. Una parte se excreta tambin por bilis. VI- EFECTOS ADVERSOS DE LOS E STRGENOS 1- Estado nauseoso: Constituye el efecto adverso ms frecuente, sobre todo con dosis eleva das como las necesarias en la terapia antineoplsica. A veces se acompaa de vmitos intensos, diarrea y anorexia. Esta efecto adverso, muy m olesto, tiende sin embargo a desaparecer con el mantenimiento del tratamiento. 2- Pseudomenstruacin: En mujeres postmenopusicas. Luego de la administracin de estrgenos en menopausia y ante la supresin, ocurre habitualmente un sangrado abundante, que se relaciona con la hiperplasia endometrial que se desarrolla. Puede adquirir trascendencia en algunos pacientes. 3- Hipersensibilidad mamaria: as c omo tambin tensin, y cierta ingurgitacin, raramente dolorosa, puede observarse al comienzo del tratamiento. Puede tambin observarse incremento de la pigmentacin en pezones y rganos genitales.

ACCIONES FARMACOLGICAS DE LOS ESTRGENOS A. SOBRE RGANOS SEXUALES PRIMARIOS Y SECUNDARIOS Mucosa vaginal Cuello uterino Endometrio Miometrio Trompas Glndulas mamarias Caracteres sexuales secundarios Rol de los andrgenos del ovario B. ACCIONES SOBRE HIPFISIS E HIPOTLAMO -Inhibicin de la secrecin de FSH y GRH. -Estimulacin de la liberacin de LH (dosis fisiolgicas) -Inhibicin de la liberacin de prolactina (en lactancia). -Rol de la inhibina C. ACCIONES METABLICAS Retencin de agua y sodio Metabolismo proteico y clcico (accin anablica). Metabolismo lipdico Coagulabilidad sangunea.

D. RELACIN ESTRGENOS Y CNCER Cncer de endometrio Hepatomas benignos Exposicin in tero: Cncer vaginal y de cuello uterino. Adenosis vaginal Accin antineoplsica: En cncer de mama postmenopusico y cncer de prstata. V- FARMACOCINTICA Absorcin: Los estrgenos se absorben en forma irregular, cuando son administrados por va oral, ya que sufren una importante inactivacin por las bacterias del tracto gastrointestinal. Son eficaces por va parenteral. Debido a que son insolubles

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4- Incremento de fenmenos tromboemblicos: as como tambin flebitis y trastornos relacionados con aumento de la coagulabilidad. 5- Efectos sobre el metabolismo hidrosalino, retencin de sodio y agua: con produccin eventual de edemas, que pueden complicar una hipertensin art erial o insuficiencia cardaca. 6- Efectos carcinognicos: han sido descriptos con las acciones farmacolgicas y deben ser permanentemente tenidos en cuenta. VII- USOS TERAPUTICOS 1- Teraputica estrognica sustitutiva en la edad frtil: Hipogonadismos primarios y secundarios, agenesia o disgenesia ovrica. Hemorragia uterina funcional, ciclos anovulatorios, hiperplasia endometrial con sangrado abundante. Dismenorrea. En estos casos de terapia sustitutiva, es racional la administracin de estrgenos en forma cclica, juntamente con progestgenos. 2- Menopausia: la administracin de estrgenos, puede ser muy til para la s upresin de los sntomas que son provocados por el dficit de estrgenos: por ejemplo sntomas vasomotores, llamaradas de calor, sudoracin intensa, parestesia, a nsiedad, palpitaciones, mialgias, artralgias, y otros. Si bien todos estos s ntomas tienden a desaparecer con el tiempo, ocasionalmente pueden ser tratados con estrgenos. Tambin son tiles los estrgenos para el tratamiento de la vaginitis menopusica o senil y la craurosis vulvar. Incluso administrados localmente. 3- Osteoporosis: Este padecimiento se relaciona tambin con la menopausia. Consiste en una prdida progresiva de la masa sea ante la falta del efecto anablico de los estrgenos. Luego de un tratamiento prolongado con estrgenos, el balance de calcio, se vuelve positivo, mejora la densidad sea, y disminuye la incidencia de fractura de cuello de fmur, de graves consecuencias en la vejez. El tratamiento de la osteoporosis es ms complejo que la simple administracin de estrgenos, pudiendo utilizarse otros agentes, como fosfonatos, flor, andrgenos, y calcio. Tambin vitamina D, calcitonina. La

utilizacin racional de stos frmacos, puede iniciarse incluso profilcticamente antes de la menopausia. La administracin de estrgenos debe ser siempre cuidadosamente controlada, dada la posibilidad del desarrollo de los efectos carcinognicos (carcinoma de endometrio). 4-Acn e hirsutismo: Ambos padec imientos se relacionan con la influencia moderada andrognica del ovario. La administracin de estrgenos, por la accin antiandrognica, tiende a solucionar estos padecimientos. Los antiandrgenos pueden ser de utilizacin en ambas patologas. Para el acn, es de mayor indicacin el uso de isotretinona y antibiticos. 5- Supresin de la lactancia: En el postparto, aunque actualmente su utiliz acin clnica ha disminudo marcadamente ante la aparicin de otros agentes de mejor accin teraputica, como la brom ocri ptina. 6- Teraputica antineoplsica: Como ya fue explicado, los estrgenos pueden ser importantes agentes paliativos en el tratamiento del carcinoma de mama recurrente, metastsico, postmenopusico, y en el carcinoma de prstata.

ANTIESTRGENOS Los antiestrgenos son agentes antagonistas competitivos de los estrgenos, a nivel del receptor citoslico. Estos son los verdaderos antiestrgenos, aunque tambin pueden considerarse agentes de accin anties trognica a otras drogas nhii bidoras de la aromatasa y otros frmacos que tienen efectos opuestos a los estrgenos como los progestgenos y los andrgenos. Los antiandrgenos de utilizacin clnica son: Clomifeno (Genozym) Tamoxifen (Tamoxifen, Nolvadex). Danazol (Ladogal). Qumica: El clomifeno y el tamoxifen, son derivados sintticos del estilbeno. Acciones farmacolgicas: La accin fundamental es antiestrognica y de supresin de la accin inhibitoria de la liberacin de gonadotrofinas hipofisarias. Ante dicho efecto se incrementa muy marcadamente la secrecin de gonadotrofina,

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sobre todo FSH, que es capaz de inducir ovulacin en un gran nmero de pacientes, y ante su uso continuado, hiperplasia e hipertrofia de los ovarios. La sobreutilizacin de antiestrgenos, puede inducir incluso quistes ovricos. El aumento de la secrecin gonadotrfica, incrementa la gametognesis y la esteroidognesis en los ovarios, lo cual, habitualmente produce ovulacin. En casos de infertilidad, por ciclos anovulatorios, por ejemplo el uso racional de antiestrgenos, puede inducir el embarazo, siendo sta una de sus principales indicaciones. Se ha mencionado el aumento de la inc idencia de embarazos mltiples, por el uso de estos agentes. La accin antiestrognica tambin, se evidencia a travs de cambios regresivos de la mucosa, supresin de la hiperplasia endometrial, aparicin de algunos signos menopusicos, como llamaradas de calor, etc. Para la induccin de la ovulacin, se r ecomienda la administracin de 50 mg. de clomifeno, por ejemplo diariamente, y d urante 5 das, comenzando en el quinto da despus de la menstruacin. En casos de amenorrea, puede iniciarse en cualquier momento, y el tratamiento puede repetirse mensualmente en forma cclica, controlando la aparicin de la ovulacin (temperatura basal, aparicin de pregnanodiol urinario, etc.). Los antiestrgenos tambin han sido utilizados para la obtencin de vulos maduros, en combinacin con gonadotrofinas, en procedimientos de fertilizacin in v itro, y tambin para el tratamiento de infertilidad masculina, por el incremento de g onadotrofinas que produce. En estos casos el resultado es variable. Los antiestrgenos, principalmente el tamoxifen, se utilizan para el tratamiento del carcinoma de mama, preferentemente postmenopusico y con ensayo previo positivo, para receptores estrognicos, y tambin para la endometriosis. Inhibidores de la sntesis de estrgenos: Estos agentes son capaces de i nhibir la biosntesis de estrgenos, y tienen aplicacin como frmacos antineoplsicos. Los principales son los n i hibidores de la aromatasa, que bloquea la conversin de los andrgenos a estrgenos en todos los

tejidos. El ms conocido es la aminoglutetimida y existen en investigacin, otros v arios compuestos sintticos como los derivados del imidazol y la 4hidroxiandrostenediona. Otros inhibidores de la sntesis de estrgenos, son los anlogos de los factores de liberacin de gonadotrofinas como: el busereln, nafareln, e histreln. Estos anlogos, a ctan a travs del m ecanismo de la regulacin en descenso de los receptores (down regulation), a nivel de la hipfisis. En tal sentido los anlogos mencionados estimulan en la clulas hipofisarias, intensa y permanentemente, la liberacin de gonadotrofinas. Ante dicho estmulo anormal, se desarrolla down regulation y supresin de la secrecin de gonadotrofinas.

PROGESTERONA Y PROGESTGENOS La progesterona es la hormona femenina que se produce en el ovario en la segunda mitad del ciclo sexual. No solo se produce en el cuerpo amarillo despus de la ovulacin, sino tambin en la corteza suprarrenal. En el hombre, los testculos tambin producen progesterona. Fisiolgicamente la secrecin de progesterona est bajo el control estimulatorio de la gonadotrofina luteinizante (LH), que activa la sntesis de la hormona en el folculo ovrico. La LH acta en los folculos y despus de la ovulacin en el cuerpo amarillo a travs de un receptor de membrana, cuya activacin produce un incremento intracelular de AMPc, previa estimulacin de la adenilciclasa ligada a la membrana.

La progesterona es producida principalmente por las clulas de la granulosa en el folculo maduro y posteriormente en el

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cuerpo amarillo. La fase lutenica del ovario dura 10 a 12 das y si no hubo nidacin de un vulo fecundado y formacin de trofoblasto, la misma progesterona actuando por retroalimentacin negativa sobre los factores de liberacin hipotalmicos y la hipfisis anterior, induce una inhibicin de la secrecin de LH. La falta de estmulo gonadotrfico ocasiona a su vez la supresin de la s ecrecin de progesterona y el conjunto de cambios endcrinos induce finalmente la menstruacin. Durante la fase folicular del ciclo el ovario produce 1 a 5 mg de progesterona. Durante la fase lutenica la produccin se incrementa a 10-20 mg diarios. Progestgenos: son un grupo de agentes farmacolgicos con acciones similares a la progesterona, algunos de una potencia progestacional muy superior a la de la hormona original. El conocimiento de la relacin estructura qumica a ccin farm acolgica gener en los ltimos 20-30 aos un gran avance en teraputica progestacional, de amplia utilizacin cl nica farm acolgica. Los progestgenos pueden clas ificarse en dos grupos: 1. Derivados del pregnano: son la progesterona y derivados, esteroides de 21 tomos de carbono, con una doble ligadura entre C3 y C20. La hidroxiprogesterona solo se diferencia de la progesterona en que posee un OH en C17. La medroxiprogesterona tiene adems un CH3 en C6. La algesterona, que es una dehidroxiprogesterona posee dos OH, uno en C16 y otro en C17. Otros agentes derivados del pregnano son la gestonorona, la etisterona y la clormadinona. 2. Derivados del androstano: Tambin llamados 19-noresteroides. Tienen 19 tomos de carbono y adems de las acciones progestacionales poseen efectos andrognicos y estrognicos. Se utilizan bsicamente como agentes anovulatorios en la anticoncepcin hormonal. Los ms importantes son la noretisterona, que tiene un etinilo en C17, el noretinodrel, el etinilodiol, el norgestrel, levonorgestrel, el etilestrenol. ltimamente se han sintetizado nuevos agentes progestgenos llamados de 3era. generacin como el desogestrel, gesto-

dene y norgestimate, que son extremadamente potentes como anovu latorios y para inducir en el endometrio la fase secretoria, adems son agentes antiestrognicos moderados, tienen menos actividad andrognica y no provocan cambios significativos sobre las lipoprotenas y el metabolismo hidrocarbonado. CLASIFICACIN PROGESTGENOS 1.Derivados del Pregnano (21 tomos de C) Progesterona Hidroxiprogesterona Medroxiprogesterona Algesterona Gestonorona Etisterona Clormadinona 2.Derivados del androstano (19 noresteroides) Noretisterona Noretinodrel Etinodiol Norgestrel Levonorgestrel Alilestrenol Desogestrel Gestodene Norgestimate ANTIPROGESTGENOS Mifepristone (RU - 486) Mecanismo de accin de los proge stgenos: Como todos los esteroides los progestgenos tienen un receptor citos lico (una protena de PM 225.000) a la que se ligan. El complejo progestgeno receptor se trasloca al ncleo actuando sobre el DNA para incrementar la transcripcin y la formacin de RNAm que pasan al citosol. La accin posterior sobre los ribosom as desencadena la sntesis proteica, enzimas o protenas de secrecin que producen f inalmente los efectos fisiofarmacolgicos. ACCIONES FARMACOLGICAS : La progesterona y los progestgenos producen una serie de acciones de tipo fisiolgico que sin embargo tienen tambin importantes aplicaciones teraputicas. 1. Acciones progestacionales: a. Endometrio: Los progestgenos act an sobre el endometrio previamente pr oliferado por los estrgenos induciendo la secrecin. Las glndulas endometriales se hinchan y se cargan de secreciones pr e-

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parando el endometrio para la nidacin. Si no se produce la fecundacin o si en la teraputica se suprime la administracin de un progestgeno, la brusca disminucin de la actividad progestacional determina la cada de la capa funcional del endometrio y la menstruacin. En teraputica las acciones de los progestgenos sobre el endometrio tienen aplicacin en el tratamiento del carcinoma de endometrio recurrente y metastsico. El carcinoma de endometrio puede ser el resultado, entre otras causas, de la accin estimulante proliferativa prolongada o incontrolada de los e strgenos. Por sus acciones fisiolgicas, la progesterona tiende a corregir dicha actividad proliferativa estimulando la maduracin celular y la actividad s ecretoria. Los progestgenos son tambin frmacos tiles en el tratamiento de la endometriosis , que consiste en el des arrollo de masas endometriales extrauterinas, ectpicas. Los progestgenos inducen una clara regresin de las masas endometriales ectpicas. Con el tratamiento progestacional puede esperarse un 50% de mejoras de carc inoma de endometrio y un 80% de remisiones de la endometriosis (alivio sintomtico y retorno a la fertilidad en la mitad de los pacientes aproximadamente). b. Glndulas endocervicales: Los progestgenos estimulan las glndulas del cuello uterino, cuya secrecin cambia completamente en la fase progestacional del ciclo. La secrecin se vuelve viscosa, no filante, escasa y no forma las caractersticas hojas de helecho al secarse el frotis. El moco cervical adems se vuelve hos til para los espermatozoides. c.Glndulas mamarias: la progesterona acta coordinadamente con los estrgenos sobre la glndula mamaria. La progesterona (y los progestgenos) producen proliferacin de los acinos mamarios, complementando la accin estrognica sobre los conductos galactforos. La glndula mamaria se prepara as para la secrecin lctea que se producir despus del parto por efectos de la prolactina y cuando ya han desaparecido los estrgenos y la progesterona. d.Accin sobre el miometrio: Los progestgenos inhiben la contractilidad del miometrio. Antagonizan la accin de la oxitocina, disminuyendo la respuesta con-

trctil de la misma. Tambin inhibe la motilidad y actividad peristltica de las trompas. e. Accin termognica: La temperatura corporal se leva en un grado centgrado aproximadamente, por la accin de la progesterona luego de la formacin del cuerpo amarillo en el ciclo sexual. La determinacin de la temperatura rectal, en condiciones basales, diariamente, indica con precisin el da de la ovulacin; ya que durante la fase estrognica la temperatura basal se mantiene por debajo de los 37C y luego de la ovulacin, por la accin de la progesterona, cuya secrecin aparece, se eleva por encima de los 37C. Esta elevacin de la temperatura permanece as mientras persista la accin progestacional, el efecto se debe a la, progesterona ya que el mismo puede demostrarse mediante la administracin de la hormona a mujeres y hombres . f.Epitelio vaginal: La respuesta del epitelio vaginal a la accin progestacional pone en evidencia cambios cclicos. En la primera mitad del ciclo ocurre una maduracin prolife rativa por accin de los estrgenos. Las clulas cornificadas ac idfilas superficiales del epitelio vaginal, que haban alcanzado su mxima proporcin en el da de la ovulacin (coincidente con la mxima elevacin de estrgenos en plasma) disminuyen progresivamente en la fase progestacional. g. Acciones sobre lpidos sanguneos, el colesterol: Los progestgenos aumentan los triglicridos (por incremento de los VLDLs), el colesterol LDL y disminuyen el HDL, efectos que favorecen la aterognesis y la aparicin de enfermedades cardiovasculares. Este efecto es opuesto al que producen los estrgenos. 2. Acciones en el embarazo : La progesterona resulta indispensable para el mantenimiento del embarazo. Por eso el trofoblasto y posteriormente la placenta, secretan importantes cantidades de gonadotrofina corinica con actividad de LH. Los progestgenos inhiben la contractilidad uterina y parecen producir o contribuir a ese estado de inmunidad de tras plante necesario para prevenir un r echazo inmunolgico del feto. Se atribuye a la proges-

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terona una inhibicin de las funciones de los linfocitos T, que contribuyen a ese estado inmunitario de trasplante. Estas a cciones han provocado el uso de la progesterona ante la amenaza de aborto o en el aborto habitual. Los resultados son sin embargo, discutibles, ya que rara vez en el aborto espontneo existe un dficit en la secrecin de progesterona. Por el contrario, el uso indiscriminado de progesterona y otros esteroides en la amenaza de aborto, puede desencadenar efectos teratognicos (malformaciones) en el feto, de mantenerse el embarazo. 3. Acciones anovulatorias: Los progestgenos inhiben la ovulacin a travs de la inhibicin que producen sobre la liberacin de LH hipofisario. La administracin conjunta con un estrgeno sinttico, como ocurre con los agentes anticonceptivos hormonales, producir al mismo tiempo la inhibicin de la liberacin de FSH, con lo cual la accin anovulatoria se incrementa. Dosis muy pequeas de un progestgeno administrado diariamente como la clorm adinona, sin suprimir la ovulacin, pero alterando la estructura del endometrio por la interferencia que ocurre en este caso en la fase proliferativa del ciclo endometrial y tambin alterando la composicin y caractersticas del mucus que como vimos se vuelve hostil para los espermatozoides por accin progestacional. FARMACOCINTICA DE LOS PROGESTGENOS Los progestgenos se absorben por va parenteral y por va oral. La progesterona y sus derivados son metabolizados muy intensamente en el primer paso por el hgado, por lo que su administracin por va oral es ineficaz habitualmente. Los progestgenos sintticos sin embargo pueden administrarse por va oral ya que los cambios metablicos iniciales no afectan la actividad progestacional. Por otra parte estos anlogos de la progesterona son menos susceptibles a la accin biotransformadora heptica. En la sangre la progesterona circula ligada a la albmina. Como dijimos se metabolizan rpidamente en el hgado. Los principales metabolitos son la pregnenolona, pregnanodiol, alopregnanodiol e hidroxiderivados. Los metabolitos se conjugan con cido glucurnico principalmente y la mayor parte se elimina por

rin. El pregnanodiol es un metabolito notablemente especfico de la progesterona ,y su determinacin en orina o en sangre constituye un ndice preciso de la secrecin y produccin de progesterona. La presencia de pregnanodiol urinario en las concentraciones apropiadas indica, en la vida frtil de la mujer, que se produjo ovulacin y que existe un cuerpo amarillo funcional. En condiciones fisiolgicas las concentraciones de pregnanodiol urinario son las siguientes: Fase estrognica del ciclo: 1mg diario Fase progestacional del ciclo: 2-5 mg diarios Fase final del embarazo: 50 -70 mg diarios.

USOS TERAPUTICOS DE LOS PROGESTGENOS Tensin premenstrual: La administracin regulada de proges tgenos en los ltimos das del ciclo pueden aliviar la sintomatologa del cuadro que se caracteriza por irritabilidad, cefalea, edemas, hipersensibilidad de las mamas e inquietud. Dismenorrea: En este caso los progestgenos en combinacin con estrgenos administrados desde el da 5 al 25 del ciclo sexual o en forma secuencial, administrados estos agentes solo en los das ltimos del ciclo, inducen una regularizacin del ciclo, cesacin de los dolores y menstruacin ante la supresin de las hormonas. Habitualmente falta la ovulacin. El tratamiento de la dismenorrea actualmente se lleva a cabo con antii nflamatorios no esteroides. Los agentes anticiclooxigenasa inhiben la produccin de prostaglandinas y sus efectos sobre el tero, disminuyendo los clicos uterinos, el dolor espasmdico y el cuadro clnico. En general se prefieren los derivados del cido propi nico como el naproxeno. Hemorragia uterina funcional: es un sndrome caracterizado por ciclos muy irregulares y abundante hemorragia menstrual. Ocurre en general por una a ccin predominante de los estrgenos s obre el endometrio principalmente, que resulta en una hiperplasia y falta de regulacin cclica del endometrio por la progesterona. Los progestgenos usados coordinadamente

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regulan el ciclo sexual a largo plazo y sirven para detener la hemorragia en el corto plazo. Endometriosis: Como ya fuera explicado en las acciones fisiolgicas los progestgenos tienen importante indicacin para el tratamiento de la endometriosis. Carcinoma de endometrio: Los progestgenos son importantes agentes en la teraputica paliativa del carcinoma de endometrio. La administracin debe ser continua y un 50% de los pacientes se benefician habitualmente con el tratamiento. Tambin pueden tener indicacin en el carcinoma de mama o de rin. Amenaza de aborto y aborto habitual: (ver acciones farmacolgicas) Supresin de la lactancia : Utilizados juntamente con estrgenos en el postparto inmediato pueden suprimir la lactancia. No son sin embargo los agentes de primera eleccin para esta teraputica. La bromocriptina, al inhibir la produccin de prolactina por su accin dopaminrgica, constituye el tratamiento de eleccin. Anticoncepcin hormona: las acciones de los progestgenos c omo anticonceptivos se considerarn ms adelante. Progestgenos para retrasar la menstruacin: en casos absolutamente necesarios, como justas deportivas importantes, actos acadmicos u oficiales, casamientos, etc. la administracin de progestgenos antes de la fecha menstrual retrasar la aparicin de la menstruacin. En tales casos administrados fisiolgica y racionalmente en la fase progestacional del ciclo se puede regular la aparicin de la menstruacin, la que ocurrir ante la s upresin del progestgeno. ANTIPROGESTGENOS Mifepristone y derivados: Son antagonistas competitivos de la progesterona, cuyo efecto farmacolgico principal es antiprogestacional y antigestacional. Su utilizacin ha sido aprobada en muy pocos pases ya que su accin es principalmente abortiva. Acciones farmacolgicas: es un derivado del noretinodrel que tambin posee ac-

cin antagonista de los glucocorticoides. La administracin en la fase folicular del ciclo inhibe la ovulacin por bloqueo de la accin de la progesterona en el h ipotlamo. Si se lo administra en la segunda mitad del ciclo bloquea la accin de la progesterona sobre el endometrio proliferado desencadenando la hemorragia menstrual. En cambio si se lo administra en el embarazo luego de producida la nidacin desarrolla una accin luteoltica, activa la contractilidad uterina y produce el desprendimiento del embrin. Mifepristone tambin estimula la liberacin de prostaglandinas uterinas, que aumentan an ms la contractilidad del miometrio. Mifepristone tambin bloquea los receptores de glucocorticoides y por retroalimentacin negativa incrementa la secrecin de ACTH, que estimula la esteroidognesis suprarrenal. Usos teraputicos: el uso teraputico actual es la induccin del aborto teraputico en el embarazo precoz. Habitual mente se utiliza con prostaglandinas E2 o F2_. Existen tambin en investigacin agentes inhibidores de la sntesis de progesterona(inhibidores de la enz ima 3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa)

ANTICONCEPTIVOS HORMONALES Los anticonceptivos hormonales son frmacos anovulatorios que pueden controlar eficazmente la natalidad humana. Qumicamente estn constituidos por la combinacin, en una misma forma farmacutica, de un progestgenos sinttico derivado 19noresteroide, con un estrgeno semisinttico derivado del estradiol. Los anticonceptivos hormonales son m edicamentos de gran uso clnicofarmacolgico en la actualidad. Se estima que en 1991 se encuentran bajo tratamiento controlado con anticonceptivos hormonales aproximadamente 80 millones de mujeres, posiblemente existan muchas ms pacientes que reciben estas drogas sin suficiente control mdico y con la consecuente posibilidad de padecer importantes efectos adversos. El control de la natalidad es un problema actual que preocupa a toda la humanidad.

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El total de habitantes del planeta se calcula en 1991 en unos 5.500 millones de personas. Llev miles de aos (pos iblemente millones de aos) llegar a la actual poblacin. Sin embargo esta poblacin, de mantenerse la actual tasa de crecimiento se duplicar en los prx imos 30 o 40 aos. Es decir que se entrara en una especie de multiplicacin geomtrica del nmero de habitantes que ocasionar en poco tiempo un gravsimo problema de subsistencia, que ya pronostic Thomas Malthus en los aos 1778-1800. La capacidad de crecimiento y multiplicacin del ser humano es marcadamente superior a la capac idad de la tierra de generar suficiente subsistencia y alimento. Este principio parece que ser una realidad en nuestros tiempos y en un u f turo cercano, ms an si aceptamos los informes de la OMS que expresan que aproximadamente un 50% de los habitantes del mundo padece algn tipo de carencia alimentaria y un alto porcentaje de ellos, desnutricin franca. El control de la natalidad del ser humano debe ser entonces considerado dentro de un contexto muy particular. Es un problema social, poltico, filosfico, humanstico, religioso y finalmente mdico. Respetando cualquier corriente del pensamiento o de credo y religin, es inevitable que el mdico deba enfrentar este problema frecuentemente, que en definitiva es el producto de la libertad inherente al ser humano. Por ello debe conocer plenamente el manejo clnico-farmacolgico de los agentes anticonceptivos hormonales, ya que el profesional mdico e incluso otros profesionales integrantes del equipo de salud debern asesorar y aconsejar cientficamente a las pacientes acerca de su utilizacin racional, el control de los efectos adversos y cuando sea necesario mdicamente proscribir su uso. Como la mayora de los frmacos, sobre todo cuando son usados indiscriminadamente o como producto de automedicacin, los anticonceptivos hormonales pueden ocasionar graves efectos adversos capaces de provocar importantes problemas de salud, algunos de ellos con posibilidad de provocar la muerte a las pacientes. Por ello es indispensable que se asegure a quienes reciban tratamiento anticonceptivo hormonal, un control mdicofarmacolgico idneo y con fundamentacin cientfica.

MECANISMO DE ACCIN DE LOS ANTICONCEPTIVOS HORMONALES Existen varios tipos de anticonceptivos combinando en un mismo comprimido un progestgeno y un estrgeno sinttico. Constituye el mtodo reversible ms efectivo para prevenir el embarazo. Se estima que su efectividad es de aproximadamente el 99%. Existen contraceptivos que solo tienen un progestgeno, otros con las dos drogas en combinacin a dosis fijas y otros tambin en combinacin pero con dosis variables de ambas drogas durante la administracin en el ciclo sexual. Los siguientes mecanismos de accin son importantes en lo referente a anticonceptivos horm onales: 1-Accin anovulatoria. Los anticonceptivos hormonales inhiben la ovulacin como consecuencia de la supresin de la secrecin de gonadotrofinas por los efectos de los estrgenos y progestgenos, de retroalimentacin negativo en el eje hipotlamohipofisario. Los estrgenos inhiben predominantemente la FSH y la progesterona la LH. Si la administracin de anticonceptivos se comienza en el principio del ciclo sexual, cuando los ovarios solo tienen folculos primordiales, ante la falta de FSH no se produce la maduracin folicular, no llegndose a la etapa de folculo de Graff. La falta de LH a su vez determina la falta de ovulacin. La concentracin de FSH y LH en plasma sanguneo se mantienen disminuidas y estables, no observndose los picos de FSH en la mitad del ciclo y de la LH en la fase progestacional. En resumen existe una mnima maduracin folicular y falta de ovulacin. Este es el mecanismo de accin ms importante de los contraceptivos hormonales.

2-Accin sobre cuello del tero: La secrecin endocervical es muy importante para la viabilidad y el trnsito de los espermatozoides. Por ello en la primer mitad del ciclo la actividad de los estrgenos induce una secrecin acuosa, rica en sales que es mxima en el da de la ovulacin, que a su vez coincide con un pico de secrecin estrognica. En cambio el mucus viscoso y espeso de la segunda fase del ciclo, por accin de la progesterona, es hostil para los espermatozoides impidien-

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do su pasaje. La administracin de los anticonceptivos combinados de estrgenos y progesterona produce un moco cervical inapropiado para el pasaje de los esperm atozoides impidiendo tambin la fecundacin.

da 28, con produccin de la menstruacin. Reiniciando luego la administracin. Existen preparaciones con dosis variables de estrgenos y progestgenos de acuerdo con la duracin del ciclo. Por ejemplo los comprimidos de los primeros das contienen menos dosis de estrgenos que aumentan marcadamente en la mitad del ciclo. De la misma manera los progestgenos se administran en dosis muy bajas los primeros das aumentando progresivamente en los das siguientes. Anteriormente exista una terapia secuencial, que ya no se utiliza ms y que consista en la administracin de estrgenos durante los primeros 14 das y luego progestgenos durante los ltimos 7 das. Este mtodo ms parecido al f isiolgico demostr sin embargo un mayor nmero de fracasos en la accin anticonceptiva.

3-Efectos sobre el endometrio: El endometrio sufre una maduracin cclica con una fase proliferativa estrognica seguida de una fase secretoria progestacional. Esta estructura tiene que encontrarse en el estado ms apropiado, a m itad del ciclo sexual para permitir la nidacin o implantacin del vulo fecundado. La nidacin es muy poco probable si el endometrio es interferido en su maduracin cclica por la administracin conjunta de estrgenos y progesterona. La administracin continua de pequeas dosis de un progestgeno sinttico puede pr ovocar predominantemente efectos sobre el endometrio que puede llegar a un estado de atrofia y sobre la composicin del moco cervical que se torna hostil para el esperma. La supresin brusca de los estrgenos y progestgenos, generalmente luego de 21 das de administracin produce una hemorragia por retiro de breve duracin y similar a una mens truacin fisiolgica. Los progestgenos de accin prolongada, terapia mensual o trimensual con hidrox iprogesterona o medroxiprogesterona inhiben la ovulacin e inducen un endometrio atrfico o hipotrfico. Los anticonceptivos llamados postcoito consisten bsicamente en la administracin de altas dosis de estrgenos postcoito provocando inhibicin de la fecundacin, imposibilidad de la nidacin, alteracin en la motilidad del oviducto y modificaciones en el endometrio. TIPOS DE ANTICONCEPTIVOS a. Rgimen combinado o terapia combinada: consiste en un progestgeno sinttico 19-nor-esteroide (noretisterona, linestrenol, norgestrel, levonorgestrel, desogestrel) combinado en un mismo comprimido con un estrgeno semisinttico (etinilestradiol o mestranol). Las dosis se especifican en la clasificacin adjunta. El rgimen consiste en la adminis tracin de un comprimido diariamente durante 21 das. Supresin de la administracin hasta el da 28, con produccin de la menstrua-

b. Rgimen mensual: Consiste en la administracin de una dosis inyectable va intramuscular, solucin oleosa, una vez por ciclo de dihidroxiprogesterona, 150 mg y enantato de estradiol, 10 mg (Perlutal). Tambin puede darse por va oral en este caso una combinacin de etinodiol, 8 mg, como progestgeno y quinestrol, 5 mg, como estrgeno (Soluna).

c. Rgimen trimensual: Consiste en la administracin de una dosis de medrox iprogesterona, 150 mg, inyectable cada 3 meses. En este caso la accin anticonceptiva se acompaa de hemorragias irregulares al comienzo y luego el desarrollo de amenorrea e hipotrofia o atrofia endometrial.

d. Rgimen progestacional continuo a dosis bajas (minipldora): consiste en la administracin continua de acetato de clormadinona, 0,5 mg o linestrenol, 0,5mg o noretinodiol, 0,35 mg. Se c omienza la administracin al quinto da del ciclo continuando con una pldora diaria en forma indefi nida. Se modifica la composic in del moco cervical y de la capa funcional del endometrio. El rgimen progestacional continuo es usado en mujeres que estn amamantando, ya que los progestgenos no afectan la lactacin, otra ventaja es que

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no afectan la coagulacin sangunea ni la agregacin plaquetaria. El Norplant es un mtodo anticonceptivo hormonal de reciente desarrollo. Consiste en implante de pequeas cpsulas de levonorgestrel en el tejido subcutneo. Usualmente son 6 pequeas cpsulas del tamao de una cabeza de fsforo, que se insertan subdrmicamente en la piel del antebrazo, en una operacin quirrgica menor. Las 6 cpsulas contienen 36 mg de levonorgestrel, que liberan diariamente menos de 30 g aproximadamente. Sus efectos duran largos perodos de tiempo (5 aos). Este mtodo posee las mismas ventajas, efectividad similar, y semejantes efectos adversos que el mtodo combinado. El Norpland, requiere sin embargo una cuidadosa instruccin, supervisin mdica continua, informacin logstica y seguimiento.

Los ms importantes efectos adversos son los siguientes: 1. Fenmenos tromboemblicos, tromboflebitis, flebotrombosis: Estos cuadros patolgicos que afectan la coagulabilidad se incrementan entre 6 y 10 veces en mujeres jvenes que reciben contraceptivos hormonales en comparacin con mujeres normales. La incidencia es mayor con los preparados comerciales que contienen una mayor concentracin de estrgenos. El aumento del tromboembolismo se rel aciona directamente con un incremento de la coagulabilidad debido a un aumento de la concentracin de varios factores de coagulacin y alteraciones de la actividad fibrinoltica causa por los estrgenos. La embolia pulmonar, la trombo sis cere bral y la trombosis coronaria, se incrementan significativamente en mujeres que reciben anticonceptivos hormonales. Estas patologas tambin se incrementan en los hombres tratados con dietildioxistilbestrol por un carcinoma recurrente de prstata. La incidencia de infarto de miocardio aumenta 2-5 veces ms en las mujeres que reciben anticonceptivos hormonales. Los factores de riesgo agregados como el tabaquismo, la hipertensin y la edad incrementan an ms la incidencia de las mencionadas patologas. Se estima que la magnitud del incremento de la mortalidad general por anticonceptivos es de 2-4 veces, principalmente por cardiopatas isqumicas o trombticas, accidentes cerebrovasculares y embolia pulmonar. Las mujeres mayores de 35 aos con riesgo cierto de enfermedad cardiovascular deben ser aconsejadas mdicamente para usar otros mtodos de anticoncepcin. 2. Hipertensin arterial: Un incremento en la incidencia de la hipertensin arterial ocurre con el tratamiento con anticonceptivos hormonales. Es un tipo de hipertensin secundaria debido al uso de estos agentes hormonales, y en general es reversible luego de varios meses de suprimir la droga. Los anticonceptivos hormonales pueden tambin complicar o agravar una hipertensin preexistente en la mujer de tal manera que una hipertensin leve puede evol ucionar a hipertensin moderada o grave con mayor facilidad. La hipertensin de los

e. Rgimen est rognico postcoito: consiste en la administracin de dietilstilbestrol a dosis altas de 25 mg/2 veces por da, durante 5 das, va oral. La dosis es muy alta y provoca marcados efectos adversos. Inhibe la fecundacin y crea condiciones adversas para la implantacin del huevo en caso de que se haya formado. Tambin se han utilizado estrgenos y progestgenos combinados en dosis altas. La incidencia de fracasos en la anticoncepcin puede ser relativamente elevada. Tal vez solo pueda justificarse la utilizacin de estos regmenes en casos de vi olacin o incesto.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTICONCEPTIVOS:

Los anticonceptivos hormonales tienen un uso sumamente amplio en los tiempos modernos y con mucha frecuencia dicha utilizacin se realiza sin control mdico especializado y en forma indiscriminada. Debe sin embargo tenerse en cuenta que los anticonceptivos hormonales no son agentes inocuos sino que por el contrario pueden producir importantes efectos adversos lo que determina que su utilizacin deba ser sumamente cuidadosa y nicamente bajo estricto control mdico.

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anticonceptivos se relaciona con los efectos mineralocorticoides de los estrgenos (retencin de sodio y agua) y con un incremento de la produccin de angiotens ingeno por el hgado. 3. Efectos carcinognicos: Muchos de los temores iniciales por el uso de anticonceptivos hormonales fueron descartados con el correr de los aos, sin embargo algunas precauciones deben ser muy tenidas en cuenta. Por el efecto e strognico se observ un aumento de la aparicin de hepatomas benignos y muy raramente malignos. Estos tumores pueden producir hemorragias por su gran vascularizacin y generalmente remiten con la supresin de los anticonceptivos. La incidencia de cncer de endometrio en mujeres de edad f rtil que estn bajo tratamiento anticonceptivo hormonal, disminuye y el efecto persiste por aos. Este efecto ocurre principalmente por a ccin de los progestgenos. Con respecto al cncer de mama se acepta en la a ctualidad que no existe relacin entre la incidencia de este cncer y el uso de anticonceptivos. Varios estudios indicaron un aumento en el riesgo del desarrollo de displasia del cuello uterino y carcinoma localizado con el uso por largos perodos de anticonceptivos hormonales, aunque son discutidos. Con respecto al cncer de ovario existen varios trabajos de numerosa casustica que tienden a demostrar, igual que el cncer de endometrio una menor incidencia con el uso de los anticonceptivos. 4.Otros efectos adversos: El uso de anticonceptivos hormonales puede provocar efectos menores como: nauseas, vmitos, mareos, hipersensibilidad de las mamas, aumento de peso y nerviosismo. Estos efectos se atribuyen a los estrgenos son de moderada intensidad y tienden a desaparecer en ciclos sucesivos. Pueden observarse tambin intolerancia a los hidratos de carbono y tendencia a la hiperglucemia, efecto atribudo princ ipalmente a los progestgenos. En pacientes diabticas puede haber un aumento de las dosis de insulina o hipoglucemiantes orales. Por eso en diabticas es prudente indicar anticonceptivos con las menores dosis de progestgenos. Depresin, fatigabilidad y falta de iniciativa tambin puede observarse y se relaciona con los efectos de los progestgenos, ms raramente se observaron f o-

tosensibilidad, ictericia colestsica, alteraciones oculares (alteraciones en la cornea, neuritis ptica y otros), tambin se observ la aparicin de cloasma, pigmentacin pardusca en la cara, alopeca o hirsutismo. Tambin se ha descripto h ipercolesterolemia.

CONTRAINDICACIONES DE LOS A NTICONCEPTIVOS Los anticonceptivos hormonales deben contraindicarse en mujeres con una historia clnica de haber padecido tromboflebitis o fenmenos tromboemblicos. En enfermedades cerebrovasculares o en trastornos arteriales coronarios. Como el riesgo de complicaciones cardiovasculares aumenta varias veces en mujeres fumadoras, los anticonceptivos no deben indicarse en mujeres fumadoras, may ores de 35 aos. Deben contraindicarse especialmente en cualquier forma de neoplasia de rganos femeninos como mamas, cuello uterino o vagina y otras neoplasias estrgeno d ependiente. Por ello debe efectuarse un prolijo examen clnico analtico y radiolgico a fin de descartar cualquier neoplasia incipiente de dichos rganos. Tambin debe contraindicarse el uso en enfermedades hepticas, hepatitis hepatocelular o colestsica, padecidas previamente al uso de los anticonceptivos. Los contraceptivos hormonales deben ser utilizados cautelosamente en pacientes con enfermedad renal, asma, diabetes, hipertensin arterial, insuficiencia card aca congestiva y migraa. Los anticonceptivos hormonales tambin sufren interacciones con otras drogas. As el uso simultneo de rifampicina, barbitricos, carbamacepina, difenilhidantona y otras drogas disminuyen la efectivi dad de los anticonceptivos por induccin enzim tica de las enzimas microsomales hepticas y aumento consecuente del metabolismo.

CLASIFICACIN DE ANTICONCEPTIVOS HORMONALES a. Rgimen combinado : Noretisterona 4mg + Etinilestradiol 0.05mg (Anovlar 21)

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Noretisterona 3mg + Etinilestradiol 0.05mg (Gynovlar) Linestrenol 2.5mg + Etinilestradiol 0.05mg (Lindiol) Norgestrel 0.5mg + Etinilestradiol 0.05mg (Eugynon,Duoluton, Ovral) Levonorgestrel 0.15mg + Etinilestradiol 0.03mg (Microgynon, Evelea MD, Nordette) Levonorgestrel 0.25mg + Etinilestradiol 0.05mg (Nordi ol) Desogestrel 0.15mg + Etinilestradiol 0.03mg (Marvelon) Gestodene 0.075 mg + Etinilestradiol 0.03 mg (Gynovin, Minulet) Levonorgestrel 0.05mg + Mestranol 0.03mg , gragea roja Levonorgestrel 0.075mg + Mestranol 0.04mg , gragea rosada (Trides tan) Levonorgestrel 0.125mg + Mestranol 0.03mg , gragea blanca Levonorgestrel 0.05mg + Etinilestradiol 0.03mg gragea amarilla Levonorgestrel 0.125mg + Etinilestradiol 0.03mg gragea oscura (Trinordiol) Levonorgestrel 0.075mg + Etinilestradiol 0.04mg gragea blanca

Linestrol 0.5mg (Exluton) -(Comenzando en el da 5 del ciclo, 1 pldora diaria en forma indefi nida) -(Tambin con Noretinordiol 0.35 mg o Norges trel 0.075 mg se modifica moco cervical) e. Implante s.c. de cpsulas de progestge nos de larga duracin (5 aos). Sistema NORPLANT. Levonorgestrel: 6 pequeas cpsulas -silastic, con 36 mg cada una en implantes subcut neos. Dosis total: 216 mg. Liberacin de 30 g diarios aproximadamente por 5 aos. f.Rgimen estrognico postcoito: Dietilstilbestrol 25mg, oral. 2 veces por da, durante 5 das.

BIBLIOGRAFA
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Levonorgestrel 0.05mg + Etinilestradiol 0.03mg 6 grageas Levonorgestrel 0.75mg + Etinilestradiol 0.04mg 5 grageas (Triquilar) Levonorgestrel 0.125mg + Etinilestradiol 0.03mg 10 grageas

b. Rgimen mensual: (Depsito) Dihidroxiprogesterona 150mg + Estradiol ena ntato 10mg (Perlutal, Atri mon) -(inyectable, intramuscular, solucin oleosa, una por ciclo) Quinestrol 5mg + Etinodiol 8mg (Soluna) Quinestrol 3,5mg + Etinodiol 8mg (Soluna 3,5mg) -(1 solo comprimido en el da 25 del ciclo)

c. Rgimen trimensual:(Depsito) Medroxiprogesterona 150 mg (Depo -provera, Farlutale) -(Inyectable cada 3 meses) d.Rgimen progestacional contnuo a d osis bajas: (mini -pldora) Clormadinona acetato 0.5mg (Traslan)

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15- Centers for disease con trol. The reductions in risk of ovarian cancer associated with oral contraceptive use. N Eng .J Med 316: 650 -655, 1987. 16-Huch K.M., Elam, M.B., Chesney, C.M. Oral contraceptive Steroids induce platelet coag u lant hyperactivity. Thromb.Res.1:41 -50, 1987.

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SECCIN IV:

CAPTULO 27: HORMONAS SEXUALES MASCULINAS

Malgor - Valsecia

ANDRGENOS Y ANTIANDRGENOS Los andrgenos, bsicamente la testosterona, son segregados por los testculos, pero tambin por los ovarios en la mujer (androstenediona) y por la corteza suprarrenal (principalmente dihidroepiandrosterona). En el hombre solamente el 10% de los andrgenos tiene origen suprarrenal. La testosterona, es en realidad una prohormona ya que para ejercer su accin fisiolgica o farmacolgica debe reducirse en posicin 5-_ a dihidrotestosterona, que es la hormona activa. Los testculos tambin producen estradiol que ejerce algunas acciones metablicas y andrognicas. La androsterona, metabolito de la dihidrotestosterona y la etiocolanolona, metabolito de la testosterona son los principales productos de accin andrognica de excrecin urinaria, ambos fisiolgicamente inactivos.

de inducir feminizacin. Los estrgenos del testculo son probablemente produc idos por las clulas de Leydig, pero tambin son sintetizados en otros tejidos a partir de los andrgenos circulantes. CLASIFICACIN DE ANDRGENOS Y ANTIANDRGENOS I) TESTOSTERONA Y DERIVADOS TESTOSTERONA: Propionato Ciclopentil (Propionato o Cipionato) Enantato (Testovirn-depot) Enantato + Propionato (Testoviron-depot) Undecanoato (Undestor) Propionato + fenilpropionato + isocaproato (Sustanon) METILTESTOSTERONA FLUOXIMESTERONA TESTENOLONA (Teslac) antineoplsico II)ANDRGENOS ANABLICOS Nandrolona decanoato (Deca-durabolin) Nandrolona fenilpropionato y desoxicorticosterona (Docabolin) Oximetolona Metenolona Estanozolol

III) ANTIANDRGENOS Ciproterona, acetato Flutamida Finazterida (inhibidor de la 5--reductasa) QUMICA Los andrgenos son esteroides derivados del ciclopentanoperhidrofenantreno. La testosterona tiene 19 tomo de C, una doble ligadura entre C4 y C5, un tomo de O en C3 y un OH en C17. Esta estructura es necesaria para el mantenimiento de la actividad andrognica. La testosterona puede ser aromatizada en varios tejidos para formar estradiol, de tal manera que en el hombre es normal una produccin diaria de 50 g. Su rol aun no est bien clarificado pero su exceso absoluto o relativo pue-

La testosterona, un esteroide de 19 t omos de C es sintetizada a partir del colesterol en las clulas de Leydig de los testculos, la corteza suprarrenal y en las clulas tecales del ovario. Varios derivados se originaron a partir de modificaciones de la estructura de la testosterona: el agregado de grupos metilos en C1, C7 y C17 aumenta la actividad biolgica. La 17- metil-testosterona es un derivado especial porque conserva su accin androgni-

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ca y es activa por va oral. La fluoximesterona es un derivado fluorado en C9 de la metiltestosterona. Estos derivados alquilados de la testosterona son metabolizados lentamente en el hgado, luego de su absorcin oral. Sin embargo la hepatotoxicidad, ictericia colestsica principalmente, y la incidencia de adenocarcinoma heptico aumenta en pacientes tratados por per odos prolongados de tiempo con estos andrgenos 17-alquil-sustitudos. La testosterona natural, en cambio sufre una rpida degradacin en su primer pasaje por el hgado y no produce prcticamente estos efectos adversos. La esterificacin de la testosterona en posicin del OH en C17 incrementa la lipos olubilidad de la testosterona y prolonga su accin. El propionato de testosterona es particularmente activo por va parenteral y de accin relativamente corta, 1-2 das. El ciclopentilpropionato o cipionato y el enantato son andrgenos de accin prolongada. Administrados por va intramuscular profunda producen efectos andrognicos 2-3 semanas. Los steres son convertidos en testosterona libre en la circulacin. La testosterona se ha administrado tambin en pellets por va subcutnea y ltimamente se ha administrado testosterona por va transdrmica a travs de un parche autoadhesivo que se aplica en la piel del escroto, aprovechando que en esta superficie la absorcin es considerablemente mayor que en el resto de la piel. Los llamados andrgenos anablicos son esteroides en los que se trata de disminuir qumicamente los efectos andrognicos y viriliz antes e incrementar las a cciones anablicas. Si bien algunos avances se han logrado estas dos acciones fundamentales no fueron separadas completamente, y por eso los andrgenos anablicos conservan sus efectos virili zantes ms evidentes en la mujer y con el uso prolongado. SNTESIS, SECRECIN Y CIRCULACIN DE LA TESTOSTERONA Las clulas intersticiales de Leydig del testculo son el sitio de sntesis principal de la testosterona, y la gonadotrofina hipofisaria LH , luteinizante, es el regulador especfico de la produccin de la testosterona. La LH suele ser llamada tambin hormona estimulante de las clulas inters-

ticiales (ICSH). La accin de la LH o ICSH, est mediada por la activacin de la adenilciclasa y protenas especficas reguladoras de nucletidos de guanina (protenas G), para la produccin intracelular de AMPc. Adems la accin de la LH , puede tambin involucrar activacin de fosfolipasa C e incremento de la produccin de los segundos mensajeros, diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfa to (IP3) a partir de fosfoinositoles de la membrana. Otras hormonas que influencian en grados variables la sntesis de la testosterona, son la prolactina, el cortisol, la insulina, factor de crecimiento insulina-smil (insulin-like growth factor), estradiol, e inhibina. El AMPc activa la captacin de acetato procedente de la glucosa o del metabolismo lipdico y la sntesis del colesterol en el retculo endoplsmico liso. El colesterol es transformado por enzimas mitocondriales en pregnenolona, que es el precursor de la testosterona, va 17- pregnenolona, dihidroepiandrosterona, a ndrostenediona y finalmente testosterona. Las clulas testiculares de Srtoli, tienen importancia primaria en la espermatognesis y su funcin biolgica es regulada por la gonadotrofina FSH o folculoestimulante. Las clulas de Srtoli tambin producen una protena fijadora de andrgenos, ABP, (androgen binding protein), que sirve para fijar la testosterona en el testculo y es la protena especfica en el transporte plasmtico. Las clulas de Srtoli tambin producen tes tosterona en cantidades limitadas. Estas clulas estn localizadas en los tbulos seminferos y la testosterona producida parece tener una accin local de especial importancia en la espermatognesis. La testosterona producida por las clulas de Leydig, es la que pasa a la circulacin. La concentracin plasmtica de testosterona en el adulto normal es de 300 a 1000 ng/dl. Antes de la pubertad la concentracin es menor a 20 ng/dl. El contenido de testosterona en el testculo humano es de aproximadamente 300 ng/g de tejido. En el hombre adulto el testculo produce entre 2.5 y 11 mg/da de testosterona. En la mujer los ovarios y las suprarrenales producen aproximadamente 0.25 mg/da de testosterona.

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La LH y la FSH tienen tambin efectos trficos de estmulo al crecimiento testicular, en el que tambin interviene la hormona de crecimiento. La testosterona a travs de un mecanismo de retroalimentacin negativa inhibe la secrecin de gonadotrofinas aunque este mecanismo no ha sido completamente diluc idado. De todos modos es evidente que disminuye la liberacin del factor de liberacin gonadotrfico. Las clulas de Srtoli secretan una serie de protenas, algunas de las cuales entran en la luz del tbulo seminfero y son m i portantes para la espermatognesis, mientras que oras son segregadas hacia la capa basal de las clulas y entran en la circulacin sistmica. As las clulas de Srtoli segregan la mencionada ABP, transferrina y un agente de tipo hormonal llamado inhibina . Esta protena fue ai slada de extractos testiculares y tambin en el lquido folicular, tiene un PM de 20.000 y su funcin principal es inhibir tambin la secrecin de gonadotrofina FSH. Su rol en el mecanismo de retroalimentacin negativo no es bien conocido. La administracin parenteral de testosterona y de andrgenos anablicos, sobre todo si estos ltimos son usados indiscriminadamente o por perodos prolongados de tiempo, inducen la supresin por retroalimentacin negativa de la secrecin de LH. Tambin en dosis altas suprimen la secrecin de FSH, lo que lleva en el mediano o largo plazo a la atrofia o hipotrofia del tejido intersticial y la anulacin o marcada disminucin de la produccin endcrina de testosterona.

lando la sntesis de protenas celulares responsables finales de las acciones fisiofarmacolgicas. El msculo esqueltico no posee recept ores a la testosterona o a la DHT por lo que los efectos anablicos no son an suficientemente explicados. Se ha sugerido que los andrgenos podran bloquear en el msculo los receptores citoslicos de los glucocorticoides inhibiendo las acciones catablicas de estos agentes.

FARMACOCINTICA La testosterona no se administra por va oral ya que es rpidamente metabolizada en el hgado. En cambio los steres, pr opionato, cipionato o enantato administrados por va i.m. son efectivos farmacolgicamente. La metiltestosterona, fluox imesterona y los andrgenos anablicos pueden administrarse por va oral, son de accin corta y generan importantes efectos adversos luego de su uso prolongado. La testosterona circula ligada a la ABP en un 98-99%. Tambin se une dbilmente a la albmina y entre 1-2% circula libre. Una vez que la testosterona ingresa, dada su liposolubilidad en las clulas blanco, es convertida enzimticamente a dihidrotestosterona (DHT) por la accin de una 5 -reductasa. Una de las formas de pseudohermafroditismo se debe a la falta, determinada genticamente, de la enzima mencionada. Es decir que el testculo segrega testosterona pero no es capaz de generar acciones andrognicas ya que no produce DHT. En cambio la accin de inhibicin de la secrecin de LH no requiere la conversin a DHT. La biotransformacin ocurre en hgado por oxidacin del grupo 17-OH, reduccin del anillo A o del grupo cetnico en C3. Los principales metabolitos que se eliminan por orina son la etiocolonalona y la androsterona , previamente conjugados con cido glucurnico y sulfatos. Estos son 17-cetoesteroides que se encuentran en orina con otros 17 cetoesteroides provenientes de la corteza suprarrenal, metabolitos de la androstenediona y de la dihidroepiandrosterona. Los de origen testicular constituyen aproximadamente el 30% de los 17-cetoesteroides urinarios. La metiltestosterona y la fluoximesterona se me-

MECANISMO DE ACCIN La testosterona y los andrgenos atraviesan fcilmente la membrana celular y se unen a receptores intracelulares especficos. Estos receptores han sido purificados, son protenas con un peso molecular de aproximadamente 120 kD. Su sntesis es t determinada genticamente en el cromosoma X. La DHT se une en un sitio del receptor cerca de un grupo carbox ilo terminal. El complejo receptor-esteroide se activa y es traslocado al ncleo y se liga en un sitio aceptor del DNA, incrementando la actividad de la RNA polimerasa y la formacin de RNA mensajeros estimu-

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tabolizan ms lentamente, en m enor grado, y por ende poseen una vida media mayor que la testosterona.

ACCIONES FISIOFARMACOLGICAS 1. Acciones sexua les: La testosterona es necesaria para el normal desarrollo de los genitales externos. Ello incluso durante el primer trimestre de la vida fetal. Si la sntesis fetal de andrgenos es insuficiente, por un error enzimtico congnito o por defectos del receptor, el fenotipo genital puede ser femenino o a mbiguo. Son los llamados pseudohermafroditas, los verdaderos hermafroditas tienen ovario y testculo. En la poca prepuberal hay una secrecin mnima de testosterona. A travs de m ecanismos no bien dilucidados, las s ecreciones de LH y FSH aumentan progresivamente en la pubertad. El tamao testicular se incrementa tambin por a ccin de la hormona de crecimiento, el nmero de clulas de Leydig aumenta y la concentracin plasmtica de testosterona tambin se incrementa progresivamente dando lugar a la maduracin s exual. R esumidamente la testosterona produce los siguientes efectos sobre los rganos sexuales primarios: -Promueve el crecimiento del escroto, pene y glndulas secretorias sexuales. -Aumenta el peso y crecimiento testicular. -Estimula la espermatognesis en los t bulos seminferos. -La maduracin de la espermtide es a ndrgenos sensible. -La testosterona completa las caractersticas del semen y estimula la constitucin definitiva en su paso por el epiddimo y los conductos deferentes. -La testosterona incrementa la libido. Adems la testosterona produce los s iguientes efectos sobre las caracterst icas sexuales secundarias: -Incremento de la masa muscular (accin anablica) -Proliferacin d e las glndulas sebceas. La aparicin de acn puede relacionarse con este efecto. -Engrosamiento de la piel. -Hipertrofia de la laringe y produccin de una voz grave permanente.

-Distribucin pilosa masculina en: pubis, tronco, extremidades y barba. La testosterona tiene una relacin determinada genticamente con la aparicin de calvicie en el hombre. -Aumento del ritmo de crecimiento de los huesos largos en la pubertad, y aumento de estatura. -Cierre de las placas epifisarias y cartlago de conjuncin. -Comportamiento ms agresivo y mayor vigor fsico y muscular que la mujer. -Las acciones anablicas son tambin evidentes en otros rganos y sistemas: hgado, rin, corazn, mdula sea, etc.

2. Acciones sobre la hipfisis: Por retroalimentacin negativa la testosterona inhibe la secrecin de las gonadotrofinas hipofisarias. La testosterona o la DHT inhiben en el hipotlamo la produccin de los factores de liberacin de gonadotrofinas hacia el sistema portal hipotlamohipofisario. Los factores de liberacin (GnRH) son los que estimulan finalmente la secrecin de LH y FSH en la hipfisis anterior. El envejecimiento se asocia con una declinacin de la funcin testicular con una disminucin de la concentracin de testosterona plasmtica y una disminucin del nmero de clulas de Leydig intersticiales despus de los 60 aos. Paralelamente se observa un incremento en la concentracin plasmtica de LH y FSH indicando la presencia de factores testiculares que afectan la produccin de testosterona.

3. Acciones metablicas: Los andrgenos y la testosterona producen en general efectos anablicos y de tipo mineralocorticoide: -Aumento de la sntesis de protenas. -Incremento de la retencin de nitrgeno y balance de N positivo. -Accin miotrfica: Aumento de la masa muscular. -Aumento de la estatura corporal: Efecto sobre huesos largos. -Aumento del peso corporal. -Retencin de sodio, cloro y agua: accin mineralocorticoide. -Retencin de fsforo y potasio.

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Las acciones anablicas de los andrgenos pueden ser tiles ocasionalmente en teraputica. Las drogas ms usadas por su actividad anablica son deriva dos de la 19-nor-testosterona, la nandrolona, oxim etolona, metenolona y estanozolol. Su utilizacin sin embargo debe ser sumamente prudente. La accin miotrfica es buscada frecuentemente por atletas originando usualmente un abuso peligroso para la salud. El uso indiscriminado de los andrgenos puede traer varias consecuencias, entre ellas el cierre prematuro de las epfisis y detencin del crecimiento en adolescentes. A raz de la inhibicin de la secrecin de las gonadotrofinas FSH y LH pueden producir disminucin de la espermatognesis, hipotrofia y atrofia testicular, ginecomastia y feminizacin en el hombre. Estos ltimos efectos por un incremento en la produccin de estrgenos a nivel perifrico.

des BFU-E y CFU-E en placas de cultivo conteniendo testosterona.

5. Acciones antineoplsicas: La testosterona posee aciones antineoplsicas en el carcinoma de mama avanzado y metastsico inoperable y donde la radioterapia no tiene indicacin. El mecanismo de la accin antineoplsica no es bien conocido pero existe un porcentaje de efectos pos itivos en aproximadamente 30% de los casos. Como este porcentaje de resultados favorables es menor que otros tratamientos hormonales del carc inoma de mama, el uso de andrgenos debe ser reservado como alternativa. La mayor parte de los carcinomas sensibles a la andrgenoterapia poseen clulas con receptores especficos para los a ndrgenos los que pueden detectarse con tcnicas de unin de ligandos (binding) marcados radiactivamente en pacientes o en muestras bipsicas. Los carcinomas de mama o sus metstasis que poseen receptores responden en general a la teraputica andrognica. En cambio los tumores que carecen de receptores no res ponden generalmente al tratamiento endocrino. Se ha especulado que en los casos de reactivacin de las metstasis de un cncer mamario que haba respondido pr eviamente al tratamiento con andrgenos, se asocie con la prdida de la produccin de la protena receptora por parte de las clulas neoplsicas. Los andrgenos de mayor potencia son inaceptables en la mujer a raz de la virilizacin y andrgenos menos potentes como el danazol producen efectos poco evidentes. El danazol es un derivado andrognico, tambin utilizado para el tratamiento de la endometriosis, en la enfermedad fibroqustica de la mama y en el sndrome de tensin premens trual. Los efectos posiblemente se relacionen con las acciones antiestrognicas. El danazol es tambin utilizado para el tratamiento del edema angioneurtico hereditario. USOS TERAPUTICOS 1- Hipogonadismos: Tratamiento sustitutivo. Por falta de produccin de testosterona, debido a enfermedad testicular o de origen hipofisario congnito o adquirido (falta de secrecin de LH). El hipogona-

4.Estmulo de la eritropoyesis: Los efectos eritropoyticos de los andrgenos son plenamente conocidos. La concentracin de hemoglobina es habitualmente de 1 a 2 g/dl superior en el hombre adulto que en la mujer o en los nios. Adems es comn observar una anemia moderada en hombres hipogonadotrficos. Los andrgenos estimulan la eritropoyesis a travs de un incremento en la produccin renal de eritropoyetina (Malgor y col., Acta Phisiol Latinoam. 25:179-187, 1975). El efecto eritropoytico de la testosterona no se o bserva en ratas nefrectomizadas bilateralmente, ni en ratas normales que previ amente recibieron a nticuerpos a la eritropoyetina. A raz de estos efectos los andrgenos han sido utilizados para el tratamiento de anemias aplsticas de distintas etiologas con respuestas variadas. Tambin fue observado un efecto eritropoytico en pacientes con anemia asociada a insuficiencia renal crnica (IRC) tratados con andrgenos. Los efe ctos de la testosterona en la anemia de la IRC son sin embargo discutidos. (Malgor y col. Exp. Hematol. 14:250-256 1986). Actualmente fueron observados efectos directos estimulantes de la eritropoyesis en cultivos celulares de mdula sea por la testosterona (Valsecia M.y col., Acta Phi siol. et Pharmacol. Latinoam. 38:259,1988). En tal sentido fue demostrado un aumento del desarrollo del n mero de colonias eritroi-

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dismo puede ser tratado con andrgenos cuando la pubertad se retrasa en su aparicin, aunque el uso teraputico es todava ampliamente discutido en estos casos. La administracin de andrgenos no debe ser continua porque el crecimiento puede d etenerse al soldarse las epfisis por la a ccin andrognica. El hipogonadismo hipofisario puede responder ocasionalmente a la administracin de anlogos de los factores de liberacin gonadotrfica como el Leuprolide y Buserelin y tambin a la administracin de gonadotrofinas hipofisarias. Cuando el hipogonadismo ocurre luego de la pubertad, despus de la maduracin sexual, las dosis de andrgenos de sustitucin pueden ser menores que en el caso anterior. En caso de hipopituitarismo (ins uficiencia global de la hipfisis anterior) los andrgenos pueden administrarse conjuntamente con somatotrofina, tiroxina y un corticosteroide. La testosterona debe d emorarse lo mximo posible a fin de permitir el mximo crecimiento y estatura.

anemias, en general su uso puede estar en el tratamiento de anemias r efractarias. Sus efectos son principalmente indirectos previo estmulo a la secrecin de eritropoyetina. Se ha indicado el tratamiento con andrgenos en anemias aplsticas, por mielofibrosis o por insuficiencia renal crnica. En este ltimo caso la administracin de andrgenos ha cado en desuso por el advenimiento de eritropoyetina e rcombinante humana, de indicacin prim aria en este tipo de anemia. 5- Carcinoma de mama metastsi co: un 20-30% de pacientes con cncer de mama metastsico inoperable, pueden responder con una remisin al tratamiento andrognico. Su uso es solo paliativo, de alternativa y los resultados transitorios. 6- Edema angioneurtico hereditario: Este padecimiento se caracteriza por edemas recurrentes en piel y mucosas. Estos pacientes carecen de la funcin del inhibidor del primer componente activador del complemento y los andrgenos parecen incrementar la concentracin plasmtica de esta protena. 7- Usos en estados catablicos: En casos de desnutricin crnica, prdida de protenas, balance de nitrgeno negativo, los andrgenos pueden ejercer algunos efectos positivos. Su uso sin embargo debe ser rigurosamente controlado. Tambin pueden estimular el crecimiento prepuberal en jvenes con baja estatura. Debe cuidarse en este caso, luego de un crec imiento inicial rpido el cierre acelerado de las epfisis. 8- Rendimiento atltico: Los andrgenos son frecuentemente utilizados en forma indiscriminada por atletas para m ejorar la performance de los mismos. Debe enfatizarse que todas las drogas anablicas poseen tambin efectos andrognicos. Estos efectos limitan el uso de estos agentes por los efectos adversos que inevitablemente aparecen: disminucin de la espermatognesis, esterilidad, disminucin de la libido, ginecomastia y efectos feminizantes por supresin de la secrecin de gonadotrofinas. Las acciones adversas en hombres adultos son reversibles en general, aunque la supresin de la espermatognesis puede persistir por largo plazo.

2- Climaterio masculino: Es un estado fisio-patolgico discutido, la castracin quirrgica por ejemplo se acompaa de signos tpicos de supresin tipo climaterio, pero en el envejecimiento normal esta situacin no ocurre. Despus de los 50-60 aos se observa una disminucin de la libido, disminucin de la produccin de semen y de la espermatognesis, menor actividad sexual y disminucin de la masa muscular y corporal. Puede d emostrarse un incremento de la gonadotrofina plasmtica, lo que indicara una menor secrecin de testosterona. El tratamiento sustitutivo en estos casos es v ariable y la respuesta positiva muy poco frecuente.

3- Osteoporosis: La testosterona y principalmente los andrgenos anablicos han sido utilizados para el tratamiento de la osteoporosis postmenopusica en la mujer con buenos resultados. El b alance de nitrgeno positivo el estmulo a la retencin de fsforo y calcio y la formacin del hueso determinan esta indicacin. Su utiliz acin clnica debe ser sin embargo cuidadosamente controlada dado los efectos adversos que pueden desarrollarse. 4- Anemia: Como vimos la testosterona fue utilizada en el tratamiento de diversas

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EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANDRGENOS 1. Efectos andrognicos adversos (masculinizacin): estos efectos son dosis dependientes en general y ocurren cuando los tejidos blanco son estimulados excesivamente. Adquieren una mayor trascendencia en la mujer y en nios en la edad prepuberal. En la mujer puede aparecer crecimiento de la barba, voz grave, irregularidades del ciclo menstrual, incluso amenorrea, incremento de la masa muscular, hipertrofia del cltoris y otros. Estas acciones ocurren en realidad luego de tratamientos prolongados, como en la teraputica paliativa del cncer mamario metastsico. En nios en la etapa prepuberal, la testosterona acelera el cierre epifisario, produce una maduracin sexual precoz y detencin del crecimiento. En los hombres la testosterona puede producir priapismo, acn, polic itemia moderada y aumento del tamao prosttico. Los andrgenos en tal sentido estn contraindicados ante la sospecha de un cncer de prstata. Los a ndrgenos tambin han sido inculpados de producir una disminucin de las HDL (lipoprotenas de alta densidad) con lo cual podran ser aterognicos. Sin embargo este efecto se encuentra an en discusin. 2. Hepatotoxicidad: Ictericia colestsica. Los andrgenos 17-alquil-sustitudos como la metiltestosterona y la fluoximesterona pueden producir ictericia colestsica, caracterizada por xtasis, acumulacin y espesamiento de la bilis en los canalculos biliares de los lobulillos hepticos. Este efecto puede ser una respuesta idiosincrtica. En principio no hay agresin a los hepatocitos, ni obstruccin de los canal culos biliares mayores. La ictericia se acompaa de hiperbilirrubinemia, incremento de transaminasa glutmico-oxalactica (GOT) y fosfatasa alcalina. La ictericia colestsica no se observa con el uso parenteral de la testosterona. Los andrgenos de uso oral por lo tanto, deben ser solamente utiliz ados en tratamientos de corta duracin y estn contraindicados en pacientes con enfermedad heptica.

alquilsustitudos, por largo perodo de tiempo (1 a 7 aos). 4. Retencin hidrosalina: Por sus efectos mineralocorticoides los andrgenos pueden producir retencin hidrosalina. El edema franco secundario al tratamiento andrognico solo se observa cuando se administran grandes dosis para el tratamiento de enfermedades neoplsicas. El edema puede ser ms im portante en pacientes con insuficiencia cardaca congestiva o con insuficiencia renal. Este efecto puede adems compl icar una hipertensin arterial. La retencin hidros alina puede ser tratada con diurticos tiazdicos. 5. Disminucin de la espermatognesis y e fectos secundarios feminizantes: En tratamientos prolongados con andrgenos se suprime la secrecin de gonadotrofinas lo que ocasiona hipotrofia testicular, di sminucin del peso de los testculos y depresin de la espermatognesis. La inhibicin de la secrecin de gonadotrofinas puede tambin ocasionar azoospermia e incremento de la conversin de andrgenos en estrgenos. Por eso la concentracin plasmtica de e strgenos aumenta en el hombre que recibe andrgenos. La actividad de la enzima aromatasa que provoca la aromatizacin de la testosterona y su conversin a estradiol es mayor, sobre todo en nios y en pacientes con enfe rmedad heptica subyacente. Los efectos secundarios feminizantes son a veces notorios (ginecomastia, disminucin de la libido y de la espermatognesis) y los est eroides anablicos pueden producir los mismos efectos. A raz de los numerosos efectos adversos, el uso indiscriminado de andrgenos anablicos ha sido prohibido por el C omit Olmpico Internacional y numerosos pases se h an adherido a esta resolucin. ANTIANDRGENOS Los antiandrgenos son drogas que inhiben la sntesis de testosterona o bloquean el receptor andrognico. 1. Antagonistas de la testosterona:

3. Carcinoma heptico: La incidencia de adenocarcinoma heptico aumenta significativa mente en pacientes que han recibido tratamientos con andrgenos 17-

CIPROTERONA ACETATO (Diane) FLUTAMIDA (Eulexin, Flutamida)

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La ciproterona es un antagonista competitivo de la dihidrotestosterona por la fijacin al receptor citoslico. Tambin posee actividad progestacional y de inhibicin de la secrecin de gonadotrofinas. Por ello la administracin de ciproterona reduce la concentracin plasmtica de testosterona, LH y FSH. La flutamida es un agente antiandrognico no esteroide que sin embargo en la estructura tridimensional adquiere una conformacin que simula la estructura de los a ndrgenos y permite su unin al r eceptor bloquendolo. En ambos casos la traslocacin nuclear y la unin a sitios acept ores no ocurre, por lo que las acciones fisiofarmacolgicas resultan bloqueadas. Los antiandrgenos reducen la libido, la potencia sexual y frecuentemente causan ginecomastia en el hombre adulto, tambin inducen una regresin de los tejidos efectores andrognicos como la prstata y vesculas seminales. La ciproterona reduce la produccin de testosterona por la accin inhibitoria de la secrecin de gonadotrofinas. En cambio la flutamida por bloqueo de la retroalimentacin negativa de la testosterona en el hipotlamo, produce un marcado n i cremento de los niveles plasmticos de LH y testosterona. Por eso la flutamida es considerada un antiandrgeno puro. La espironolactona, un esteroide sinttico, antagonista de la aldosterona, es tambin un agente antiandrgeno ya que adems de ocupar los receptores de la aldosterona tambin ocupa y bloquea los receptores andrognicos. La espironolactona produce tambin un incremento de la aromatizacin de la testosterona hacia el estradiol lo que puede desencadenar impotencia y ginecomastia, efectos colaterales frecuentes de la espironolactona. El ketoconazol, un agente antimictico de amplio espectro es tambin un agente antiandrognico. El ketoconazol inhibe la sntesis del colesterol, interfiere con la accin del complejo enzimtico citocromo P450, en varios tejidos incluyendo las clulas de Leydig, con lo cual inhibe la s ecrecin de testosterona. La disminucin de la concentracin plasmtica de testosterona incrementa la concentracin plas-

mtica de LH y FSH. El ketoconazol tambin inhibe la biosntesis del cortisol. Un efecto colateral relativamente frecuente es la ginecomastia. a cimetidina, un antagonista de los r eceptores H2 de la histamina, es tambin un antagonista de la testosterona. Por eso puede producir ginecomastia en pacientes con tratamientos antiulcerosos prolongados. La cimetidina ha sido usada experimentalmente para el tratamiento del hirsutismo en la mujer. Desde el punto de vista teraputico los antiandrgenos tiles son la ciproterona y la flutamida. Sus indicaciones teraputicas principales son el tratamiento del adenoma y carcinoma de prstata. Se los ha utilizado tambin para el tratamiento del acn, de la calvicie, de la pubertad precoz en nios y para la supresin del impulso sexual en psicpatas sexuales violentos. 2. Inhibidores de la 5-alfa -reductasa: FINAZTERIDA La fianzterida es un inhibidor competitivo de la 5- -reductasa por lo que causa una marcada disminucin de la conve rsin testosteron-dihidrotestosterona. La finazterida no aumenta la secrecin de LH ni FSH, y es un agente potencialmente til para el tratamiento de la hiperplasia benigna de prstata y posiblemente para el carcinoma prosttico. 3. Otros agentes: Los factores de liberacin gonadotrficos (GnRH) o los anlogos farmacolgicos como busereln o leuprolide, sobre todo estos ltimos, inducen en tratamientos prolongados una inhibicin de la liberacin de gonadotrofinas y consecuentemente una supresin de la sntesis de testosterona. Los anlogos de GnRH r educen la secrecin gonadotrfica por down regulation de los receptores gonadotrficos de membrana, en las clulas de la hipfisis anterior. Estn indicados primariamente en el tratamiento de carcinoma de prstata metastsico.
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SECCIN IV: CAPTULO 28: FARMACOLOGA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Malgor-Torales-Valsecia La glndula tiroides, produce dos tipos diferentes de secrecin endcrina: A. Las llamadas hormonas tiroideas: tiroxina (T4) y triiodotironina (T3). Fueron las primeras hormonas identificadas en esta glndula, son producidas por las clulas foliculares. Sus acciones fisiolgicas primarias son las de estimular el crec imiento corporal, el desarrollo, la maduracin neuromuscular, las oxidaciones celulares, y la termognesis. Sus indicaciones teraputicas se orientan bsicamente al tratamiento de las distintas formas clnicas del hipotiroidismo. B. La calcitonina que es una hormona hipocalcmica producidas por las clulas C, parafoliculares de la glndula tiroides. Esta hormona tambin se produce en cantidades menores en clulas C de las paratiroides y el timo. Adems de la h ipocalcemia, tambin produce hipofosfatemia y aumento de la excrecin renal de Ca++ ; Mg y fosfatos. Interviene en la regulacin del metabolismo del calcio juntamente con la paratohormona y la v itamina D, hormonas hipercalcmicas. Siguiendo este orden se considerarn primeramente la Farmacologa de las hormonas tiroideas y la de las llamadas drogas antitiroideas, frmacos eficaces para el tratamiento del hipertiroidismo. conservando algunas otras propiedades, como el efecto hipocolesterolemizante y los efectos eritropoyticos. De acuerdo a su capacidad biolgica p ara inhibir la secrecin de TSH y corregir el hipotiroidismo , se estima que la DT4 slo posee un 4 % de la actividad de la LT4 . La LT3 es 4 v eces ms potente que la LT4 y proviene principalmente de la deshalogenacin de la T4 . La T3 reversa (rT3), 3,3', 5' triiodotironina, tambin producto de la deshalogenacin de la T4 en los tejidos, presenta escasa actividad biolgica, se forma fisiolgicamente y parece ser una forma de regular o balancear las acciones catablicas de la T3, que es la hormona tiroidea de mayor actividad. Los precursores monoyodotironina (MIT) y ditryodotironina (DIT), son precursores biosintticos sin actividad hormonal.

BIOSNTESIS DE LAS HORMONAS T IROIDEAS El nico proceso orgnico en el que interviene el yodo es la sntesis de T3 y T4, tiene lugar en las clulas de los fo lculos tiroideos y sigue los siguientes pasos: 1- Captacin de yoduros: El yodo ingresa con la alimentacin en forma de sales yodadas I-, como yodo inorgnico. Una vez en la sangre, el yoduro sigue dos posibles destinos: 2/3 son filtrados por el rin y excretados en la orina, y 1/3 es captado por la tiroides La tirosina, el aminocido precursor de las hormonas tiroideas, se encuentra en la tiroides como residuo de tirosilo, includa en la molcula de una glicoprotena, la tiroglobulina (Tg), constituda a su vez, por dos subunidades de PM de 330.000 daltons cada una. La Tg es sintetizada en el retculo endoplsmico de las clulas del folculo glandular.

TIROXINA Y TRIIODOTIRONINA Qumica: T3 y T4 son aminocidos y odados derivados de la tironina La frmula qumica de la T4 fue dilucidada en 1926 y un ao despus, los mis mos investigadores Harington y Barger, la sintetizaron. Los derivados levgiros son los que poseen las acciones fisiofarmacolgicas, metablicas y calorignicas de las hormonas tiroideas. Los derivados dextrgiros, principalmente la DT4, casi carece de acciones metablicas y calorignicas,

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La Tg, puede almacenar cantidades grandes de hormonas tiroideas potenciales e inactivas , en el lumen del folculo. La Tg, se compone de cadenas polipeptdicas y unidades de carbohidratos. Estas ltimas unidades se incorporan a la molcula en el aparato de Golgi de las clulas foliculares. La tiroides capta el yoduro circulante por un mecanismo d e transporte activo, concentrando el yodo, 50 a 100 veces ms que la concentracin plasmtica. La captacin de yoduros por la glndula es activada por la tirotrofina (TSH), y tambin existe un mecanismo de autore gulacin tiroideo mediante el cual, cuando disminuyen las reservas de yodo tiroideo, a umenta la captacin, y viceversa. El mec anismo de la captacin de yoduros puede ser inhibido por iones de tiocianato y perclorato entre otros. 2-Yodinacin de la tirosina : La yodacin de la tirosina es catalizada por una enzima hemoproteica, ligada a la membrana celular, llamada peroxidasa, o yodoperoxidasa. La enzima que acta en presencia de H2O2, parece catalizar la yodinacin de la Tg en la superficie apical de la clula tiroidea, inmediatamente antes de su almacenamiento en el lumen del folculo tiroideo. El yodo oxidado r eacciona con la tirosina, dentro de la molcula de Tg, para formar 3 - monoyodo tirosina (MIT) y 3-5- diyodotirosina (DIT). En una segunda reaccin, dentro de la misma molcula de Tg, a partir de MIT + DIT se forma T3 y de DIT + DIT, se fo rma T4. Estas reacciones parecen estar catalizadas por la misma peroxidasa y se denomina organificacin del yoduro. La Tg modifica su coeficiente de sedimentacin, contiene en su estructura a las hormonas tiroideas y sus precursores, y es almacenada en el lumen del folculo, constituyendo la substancia coloide. 3- Secrecin de T3 y T4: El proceso secretorio cumple un camino inverso al anterior y en l, la protelisis de la Tg es un paso importante. Se inicia por un mecanismo fagocitario que separa gotitas del coloide y la introducen al citoplasma, donde se funden con lisosomas que contienen proteasas, glicosidasas, y otras enzimas, catepsina B, catepsina D y Tiol - Tg- hidrolasa, que hidrolizan la Tg, liberando las

hormonas tiroideas y sus precursores. Los precursores son deshalogenados, y el yodo resultante es reutilizado en la sntesis hormonal. La T3, y T4, liberadas, pasan al torrente circulatorio. La produccin diaria de T4 se est ima en 70- 90 g, y la de T3 en 15-30 g. En realidad, la mayor parte de la T3 existente en el organismo, se forma a partir del metabolismo de T4 y su conversin a T3 en los tejidos perifricos, con participacin de la enzima 5'- deyodinasa. Esta enzima es inhibida por el propil tiouracilo, agente antitiroideo. La TSH (tirotrofina), estimula la degradacin de la Tg y la secrecin de las hormonas tiroideas. Transporte de T3 y T4 en sangre: Las hormonas tiroideas circulan ligadas, en gran parte, a protenas. T4 se une principalmente a la TBG (thyroxine binding globulin), tambin a la TBPA (thyroxine bi nding pre- albumin) y escasamente a albminas. La T3, que tiene menor afinidad por las protenas, se asocia princ ipalmente a TBG y TBPA. La unin a las protenas plasmticas, protege a las hormonas tiroideas de la excrecin y el metabolismo y les confiere una larga vida media plasmtica, que para T4 es de 8 das aproximadamente y para T3 de 24 -28 hs. Solo el 0,03 % de T4 circula libre en plasma. La cantidad libre de T3, en plasma es de 0,2 al 0,5 %. De esta fraccin libre dependen sus efectos fisiofarmacolgicos, ya que es la que est di sponible para atravesar las membranas y ejercer sus acciones celulares. La cantidad circulante de T4 en plasma, es de 8g /100 ml, y la de T3 es de 120 ng/100 ml. La TBPA ha sido actualmente cristalizada, determinndose la secuencia de los aminocidos que la componen, y su conformacin tridimensional. Ello ha permitido usar a la TBPA como un modelo para estudiar las interacciones T3 - receptor. Interconversin T4- T3 - r T3: Como vimos la T4, es deshalogenada por la 5'- deyodinasa, para formar T3. Esta conversin, y la circunstancia de que la T3 tiene una actividad biolgica 8 veces superior a T4, ha llevado a postular que T3 sera la ve rdadera hormona tiroidea y T4 slo una prohormona. Sin embargo hasta el presente, no puede descartarse que T4, tenga tambin actividad biolgica intr nseca. La

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rT3, tiene una escasa potencia biolgica, y tambin es producida en los tejidos perifricos, a partir de T4. Se ha demostrado que, de acuerdo con las necesidades metablicas del organismo, tiene preponderancia la conversin a una u otra forma de T3. En condiciones normales, 30 % de la T4, es deshalogenada a T3, y 50 % a rT3. El ayuno determina un aumento de la conversin a rT3, como si fuera un medio para disminuir el catabolismo ante la situacin de dficit alimentario. Lo mismo ocurre en la edad avanzada, los estados febriles, en enfermedades crnicas graves, la insuficiencia renal crnica, cncer en estadios avanzados, y en cirrosis heptica. Es decir que parece existir una autoregulacin de los procesos metablicos de acuerdo a las necesidades o rgnicas, a partir de la conversin de T4 a las distintas formas de T3. Estas formas de T3, existen en sangre circulante y tambin se generan intracelularmente, a partir de la T4. Regulacin del funcionamiento tiroideo : la anterohipfisis secreta la hormona reguladora especfica: La tirotrofina , TSH. La secrecin de TSH, est a su vez estrechamente controlada por la hormona liberadora de tirotrofina, TRH que aumenta o disminuye su secrecin, de acuerdo a la cantidad de hormonas tiroideas circulantes. La TSH estimula la captacin y organificacin del yoduro por la glndula, la sntesis de T4 y T3, y la protelisis de la Tg. La TSH, si persiste en el tiempo, y a travs del estmulo trfico, produce un incremento en la vascularizacin de la glndula, hiperplasia de las clulas tiroideas e hipertrofia glandular (efecto bocigeno). La TSH activa, en las clulas tiroideas, a la adenilciclasa y produce as un incremento del segundo mensajero: el AMPc . El nucletido cclico estimula la captacin de yoduros, la sntesis y la secrecin de las hormonas tiroideas. Relacin estructura qumica - accin farmacolgica : Las hormonas tiroideas poseen una estructura L- alanina (CH2 CHN2 - COOH), que es fundamental para el mantenimiento de los efectos fa rmacolgicos. Los efectos se reducen si el is-

mero es dextrgiro (D-alanina). El anillo aromtico interno unido a la cadena lateral alanina, debe poseer en posicin 3 y 5 , dos molculas de iodo. Estas molculas impiden la rotacin del anillo fenlico alrededor del O2 y manti ene en la molcula, la estructura en posicin espacial oblicua con los dos planos de los anillos perpendiculares entre s. En el anillo aromtico externo, el agregado de I en posicin 3y 5 incrementa la actividad tiroidea, siendo el compuesto ms potente la 3,5,3'- triiodotironina (T3). El grupo OH en posicin 4' es esencial para el mantenimiento de las acciones farmacolgicas. MECANISMO DE ACCIN HORMONAS TIROIDEAS DE LAS

Prcticamente todos los efectos fisiofa rmacolgicos de las hormonas tiroideas se desencadenan como una consecuencia de la interaccin de la T3 con receptores especficos nucleares (T3 R), que son protenas no histonas, ligadas estrechamente al DNA de la cromatina n uclear. Existen dos tipos o formas de r eceptores para las hormonas tiroideas llamados T3 - y T3 - R . En los mamferos han sido aislados los dos genes que codifican estos dos diferentes receptores para T3. Pertenecen a un grupo de receptores que forman parte de una superfamilia de receptores nucleares para hormonas, que poseen caractersticas estructurales similares. Existen para las hormonas esteroides, para el cido retinoico, la vitamina D, y para otros ligandos an no identificados claramente, adems de las hormonas T3 y T4 Los receptores de esta superfamilia poseen en comn : A) un sitio o porcin de la protena, rica en cistena, cuya misin es coordinar la transcripcin del DNA para formar la secuencia especfica inducida por la interaccin hormona - protena receptora y B)Un sitio o dominio caracterstico que le confiere la especificidad a una determinada hormona. Es decir que, en esta superfamilia de r eceptores nucleares, variadas molculas pueden reconocer un sitio comn de unin para la interaccin receptor - DNA, pero su alta especificidad est dada por el sitio -

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dominio propio y caracterstico de la hormona. Los receptores para hormonas tiroideas son muy especficos sobre todo para T3, para la cual poseen una extremadamente alta afinidad. Se ha postulado que la afinidad para T3 es de 4 a 10 veces mayor que para T4. Como por otra parte, la concentracin de T4 en el ncleo es siempre mucho menor que la concentracin de T3, se presume que la actividad tiroidea est dada primariamente por T3. La protena receptora para T3 es exclus ivamente nuclear y existe en las dos fo rmas o tipos mencionados anteriormente. El T3 -, es una protena de PM 47.000 d. En el ser humano posee 408 aminocidos acdicos, y es codificada por un gen presente en el cromosoma 17. El T3- R, posee una gran homologa con el anterior. Su PM es de 57.000 d., y posee 456 aminocidos. Los receptores nucleares de la superfamilia son codificados por diferentes tipos del protooncogene celular C - erb- A (C - eritroblastosis celular). La protena celular C - erb - A es homloga con otras protenas producidas por el gen V -erb - A, que causa una forma de eritroleucemia o eritroblastosis aviar, de origen viral. Todas la clulas blanco de las hormonas tiroideas contienen ambas formas de r eceptores para T3. A pesar de su alta afinidad tienen una limitada capacidad ya que en cada ncleo celular existe un nmero constante y r elat ivamente bajo de receptores: entre 2000 a 5000 por clula. Si bien ambos tipos de receptores T3 - y T3-R existen simultneamente, su nivel relativo de expresin puede variar sustancialmente en cada tipo celular, lo que puede traducirse en diferentes acciones fisiofarmacolgicas. As se ha postulado que el T3- existe predominantemente en el SNC y en menor concentracin en otros tejidos pero no en hepatocitos. El T3 -R fue hallado en placenta, en varios otros sistemas y en los hepatocitos. Esto significa que existen variaciones en la distribucin tisular de los diferentes tipos de r eceptores para T3, por lo que debe inferirse que, los efectos fisiofarmacolgicos pueden estar mediados por receptores espec -

ficos para cada accin. Seguramente el progreso de la bi oqumica farmacolgica permitir contar en el futuro con anlogos selectivos de las hormonas tiroideas c apaces de act ivar o bloquear acciones individuales de la T3. Las formas levgiras de las hormonas tiroideas son las que poseen mayor afinidad y las que desencadenan los efectos ms intensos. Las formas dextrgiras de T3 y T4, la rT3 y el derivado TRIAC (cido triiodotiroactico), poseen una menor actividad biolgica general, aunque conservan la posibilidad de estimular algunos de los efectos farmacolgicos de la T3. La interaccin de la T3 con el receptor especfico, induce una modulacin de la transcripcin de genes involucrados y el incremento de la sntesis de RNAm, va activacin de la RNA polimerasa. Ello determina finalmente la sntesis de pr otenas citoslicas de variada actividad,, responsables de los mltiples efectos hormonales. La T3, reacciona con el elemento de respuesta hormonal del DNA (hormonal responsive element o HRE) en los sitios promotores de los genes, y regula la iniciacin de la transcripcin. Tambin fueron localizados receptores de membrana para T3 en las clulas sens ibles, aunque su rol no est claramente definido. Parece que participan en una forma de ingreso de la T3 a la clulas, aumentando adems la captacin de glucosa, aminocidos, y activando la Na- K ATPasa. La T3 tambin puede ingresar a las clulas por difusin simple. Finalmente, los efectos mitocondriales (termognesis, aumento consumo de O2, y de la fos forilacin oxidativa) fueron tambin relacionados con la presencia de receptores para T3 presentes en la membrana mitocondrial. En el citoplasma, la T3 se liga a una pr otena especfica, que no es un receptor sino una forma de almacenamiento, llamada CBP ( cytosol binding protein) o protena ligadora citoplasmtica. En el citosol tambin existen molculas libres de T3, en equilibrio con la porcin ligada a la CBP. El complejo CBP - T3 no i ngresa al ncleo, a diferencia de lo que oc urre con las hormonas esteroides. Las molculas libres

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de T3 son las que ingresan al ncleo y desencadenan las acciones mencionadas. Debe mencionarse como colofn de este anlisis de los mecanismos de accin de la T3, que los receptores nucleares sufren el proceso de autoregulacin en ascenso o en descenso ( up o down regulation), mediante el cual el nmero de receptores nucleares disminuye en presencia de elevadas concentraciones de T3 y viceversa. ACCIONES FARMACOLGICAS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS 1- Regulacin del crecimiento, diferenciacin y desarrollo Estos efectos son ms obvios durante la infancia y adoles cencia temprana. El crecimiento corporal, el aumento lineal de los huesos largos y del esqueleto, la aparicin y desarrollo de los dientes, etc. son T3 dependientes. En realidad, las hormonas tiroideas son responsables del crecimiento ptimo, el desarrollo, la maduracin y el mantenimiento de la funcin de todos los tejidos orgnicos. Los efectos sobre el crecimiento y des arrollo son debidos, al menos en buena parte, por una estimulacin de la sntesis de la hormona de crecimiento o somatotrofina (ST) y de la somatomedina. Adems, los efectos de estas hormonas son tambin estimuladas por T3 y T4, por lo que resulta evidente una accin sinergstica. Se ha postulado que los efectos de la ST sobre el crecimiento, son mediados, va somatomedina, por factores insulinas - like, que se encuentran bajo control de la ST . La hormona de crecimiento activa la produccin de somatomedinas en hgado y otros tejidos y estas a su vez estimulan el crecimiento en hueso, cartlagos, y msculos, particularmente. Las hormonas tiroideas tambin incrementan la actividad srica de las somatomedinas y potencian sus efectos sobre el crecimiento de los cartlagos. Adems T3 y T4 interaccionan con otros factores de crecimiento como el EGF ( epidermal growth factor, factor de crecimiento epidermal) que incrementa sus niveles en varios tejidos, y aumenta su afinidad con sus receptores especficos por efecto de la T3. Tambin la concentracin del NGF (nerve growth factor, factor de

crecimiento de nervios) es T3 - T4 dependiente en varios tejidos. As, se ha demostrado que el desarrollo del Sis tema Nervi oso Simptico o Adrenrgico, es dependiente del NGF y de las hormonas tiroideas que modulan los efectos del factor de crecimiento. Otros varios factores de crecimiento se hallan tambin n i volucrados con T3 - T4, incluso la eritropoyetina, cuya sntesis y sus efectos eritropoyticos, en la mdula sea, son influenciados positivamente por las hormonas tiroideas. Los efectos de las hormonas tiroideas sobre el crecimiento, el desarrollo, y la maduracin, son profundas y complejas sobre numerosos sistemas y rganos. La carencia de hormonas tiroideas, afecta marcadamente el crecimiento corporal y el desarrollo, dependiendo de la edad en que se produce. Si la falta de hormonas tiroideas ocurre congnitamente, el nio nace con un sndrome conocido por cretinismo, que se caracteriza por enanismo y retardo mental que si no se investiga preczmente recin se pone de manifiesto despus de los 6 meses de edad aproximadamente. El paciente tiene una actividad muy disminuda, cara inexpresiva, indiferencias, macroglosia, bradicardia, hipotermia, y escaso apetito. La administracin de T3 o T4, precoz, antes de la aparicin de la sintomatologa es capaz de evitar el desarrollo del cretinismo. 2- Acciones especficas sobre el SNC: Las hormonas tiroideas, tienen efectos importantes sobre el crecimiento y maduracin del SNC, en especial sobre los axones neuronales y dendritas. la mielinizacin de los nervios depende de la sntesis de mielina, que es estimulada por T3, por activacin de la sntesis del RNAm de la protena bsica de la mielina, que es un componente esencial de la misma. 60 - 70 % del crecimiento y des arrollo del SNC post natal, ocurre durante los 2 primeros aos de vida. Por eso, ante la deficiencia congnita de T3 - T4, el reemplazo hormonal iniciado inmediatamente despus del nacimiento, minimiza o evita el cretinismo y el retardo mental. El diagnstico de la carencia congnita de hormonas tiroideas, puede llevarse a cabo por determinacin de los niveles de TSH o T4 en la sangre del cordn umbilical o de la obtenida por

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puncin del taln del recin nacido. Se estima una incidencia de disfuncin tiroidea congnita de 1 cada 6000 nacimientos en los pases occidentales. La falta o deficiencia de hormonas tiroideas ocurrida despus de los 3-4 aos, no se asocia con retardo mental. En e stos casos se produce un marcado retardo en el crecimiento corporal, del crecimiento de los huesos largos, denticin muy demorada, retardo o falta de desarrollo sexual ( pubertad incompleta o ausente) y dficit del desarrollo y maduracin orgnica general. Se ha postulado que un efecto fundamental de la T3 - T4, consiste en interrumpir la proliferacin celular, y activar una serie de reacciones que inducen diferenciacin celular. 3- Efectos sobre la generacin de calor y termorregulacin La T3- T4, incrementan el metabolismo basal y el consumo de O2, sobre todo en algunos rganos (corazn, riones, hgado, msculo estriado). El mecanismo de la accin calorignica de la T3, no es bien conocido. Durante un tiempo se postul que esta accin se desarrollaba principalmente por desacople de la fosforilacin oxidativa en las mitocondrias, p ero este mecanismo es actualmente discutido. La estimulacin de la ATPasa de las membranas, o intracelular, producida por las hormonas tiroideas, puede producir calor. Tambin las numerosas acciones metablicas, aumento del consumo perifrico de glucosa, gluconeognesis, a umento de la respuesta lipoltica a otras hormonas, como las catecolaminas, estimulacin del metabolismo del colesterol, pueden inducir un aumento del metabolismo basal. Adems la intensa estimulacin cardaca que producen las hormonas tiroideas incrementan el consumo energtico. Se estima que entre el 30 al 40 % del efecto calorignico podra tener este origen. 4- Efectos metablicos: La T3 - T4 estimulan la conversin del colesterol en cidos biliares y aumenta el nmero de receptores de lipoprotenas de baja densidad (LDL) en los hepatocitos, por lo que aumenta la fijacin de esta fraccin a los hepatocitos y disminuye la colesterolemia. Es interesante destacar que las formas dextrgiras de las hormonas tiroideas (DT3 - DT4), que carecen casi

completamente de acciones calorignicas, conservan esta accin hipocolesteremiante, por lo que puede tener aplicacin ter aputica, y la DT4 tambin tiene menores efectos cardiovasculares . T3 - T4, estimulan la accin lipoltica de otras hormonas, incrementndose los niveles plasmticos de cidos grasos libres. Las hormonas tiroideas tambin producen un incremento del AMPc, posiblemente por inhibicin de la fosfodiesterasa. Adems, actan incrementando la sntesis proteica celular y mitocondrial y el transporte de aminocidos en la membrana celular. As mismo incrementan la absorcin de carbohidratos en intestino, y alteran la curva de tolerancia a la gl ucosa. Posiblemente activan la glucosa - 6- fosfatasa y la glucogenlisis heptica. La administracin indiscriminada de hormonas tiroideas puede inducir hiperglucemia y desencadenar una diabetes, en pacientes pre-diabticos o agravar una diabetes ya existente (diabetes metatiroidea). 5- Acciones sobre la Na+- K+ - ATPasa y el transporte en las membranas c e lulares : Las hormonas tiroideas estimular la e nzima Na+K+ATPasa, la bomba de Na, lo que tambin resulta de un incremento del consumo de O2. Ha sido demos trado que el agregado de ouabana, un inhibidor de la enzima Na+K+ATPasa, bloquea este efecto de T3 - T4 in vitro. Ha sido adems postulado que esta accin ocurre por un aumento del nmero de unidades de la enzima, posiblemente como cons ecuencia del incremento de la sntesis proteica, va transcripcin del DNA nuclear. Tambin puede ocurrir un efecto permisivo positivo de las hormonas tiroideas sobre la actividad de la Na+K+ATPasa. Otro efecto es el incremento del transporte de aminocidos a travs de las membranas celulares, que aparentemente e independiente de la estimulacin de la sntesis proteica y estara relacionado con un incremento del nmero del nmero de receptores para T3 y T4 en la mem brana celular. 6- Acciones cardiovasculares: Las hormonas tiroideas ejercen importantes efectos sobre las funciones cardacas y vasculares.

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Efectos adrengicos: En el hipertiroidismo o en la sobredosificacin con hormonas tiroideas, se observ una sintomatologa compatible con un estado h iperadrenrgico: taquicardia, temblores, ansiedad, angina de pecho, arritmias, aumento del volumen minuto, retraccin palpebral, aumento de algunos flujos sanguneos, e hipertensin sistlica. Este efecto puede estar relacionado con un estado de hipersensibilidad simptica, producida por T3 y T4, o por una regulacin positiva de los receptores beta- adrenrgicos del corazn con un aumento de la densidad de los mismos en los cardiocitos. En los estados hipertiroideos, la administracin de beta bloqueantes como el propranolol, inducen una evidente mejora de la sintomatologa mencionada, lo que ratifica el e stado de supersensibilidad adrenrgica producido por las hormonas tiroideas. Efectos sobre la contractilidad miocrdica: T3 -T4, producen un efecto inotrpico positivo, independiente de las a cciones simpticas. Este efecto sobre la contractilidad se observa incluso en animales con depsitos de noradrenalina deplecionados por reserpina, por lo que no se relaciona con este sistema. Como se mencion anteriormente T3, regula a travs de sus interacciones con los receptores nucleares, la expresin de genes sensibles a las hormonas tiroideas, particularmente en este caso, las isoenzimas que regulan la sntesis de miosina. T3 -T4 producen un incremento de la e xpresin del gen que codifica la sntesis de la cadena pesada de miosina alfa- (efecto inotrpico) y disminuye la sntesis de la cadena pesada de beta - miosina (inhibe contractilidad). Paralelamente, por estos efectos, en la isoenzima, se incrementa la actividad de la Ca++ATPasa de miosina, generndose el incremento de la fuerza de contraccin miocrdica. En el hipotiroidismo tambin se observa hipertrofia ventricular izquierda. La misma ha sido relacionada con el observado incremento del trabajo cardaco y con las acciones estimulatorias sobre la sntesis proteica. Adems existe un aumento de la relajacin diastlica ventricular izquierda.

7- Acciones eritropoyticas Las hormonas tiroideas estimulan la eritropoyesis. Este efecto fue demostrado en animales de laboratorio y en el ser humano. En tal sentido, la asociacin de anemia (microctica, normocrmica usualmente) e hipotiroidismo ha sido reconocido desde hace muchos aos. Lo mismo ocurre en casos de tiroidectoma total y por el contrario el hipertiroidismo o la administracin de dosis altas de T3 - T4, producen estmulo a la produccin de glbulos rojos. Algunos investigadores han correlacionado los efectos eritropoyticos de las hormonas tiroideas con sus efectos calorignicos, el aumento de las necesidades de O 2 y la creacin de un estado relativo de hipoxia. Sin embargo, el efecto eritropoy tico de T3 tambin se observa con las fo rmas dextrgiras (DT3 - DT4), que como es reconocido casi no poseen efectos calorignicos. La eritropoyetina (Ep) es la hormona renal cuya accin fundamental es estimular y regular la produccin de glbulos rojos. Otros investigadores han postulado que la T3 - T4, pueden producir sus efectos eritropoyticos previa estimulacin de la elaboracin renal de Ep. por la hipoxia relativa creada en la clula renal peritubular encargada de la produccin de Ep. Este mecanismo de accin, aunque es el que cuenta con mayor aceptacin, no ha sido aceptado totalmente. Los efectos eritropoyticos de las hormonas tiroideas fueron tambin demostrados en ratas n efrectomizadas bilateralmente y sometidas a la administracin de anticuerpos a Ep para anular cualquier interrelacin con la produccin o los efectos de esta hormona. Adems T3- T4 tambin poseen efectos estimulantes de la produccin de colonias de clulas eritroides en cultivos c elulares de mdula sea, in vitro , en condiciones aisladas de la elaboracin renal de Ep. Los efectos eritropoyticos de las hormonas tiroideas, pueden hacerse evidentes en situaciones especiales, slo cuando los niveles de la fraccin libre en plasma de T3- T4 alcancen altas concentraciones (como cuando se anula la va excretora por nefrectoma bilateral o severa insuficiencia renal) o en los medios de cultivo in vitro. En cualquier caso, la trascendencia teraputica de la accin eritropoy-

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tica de las hormonas tiroideas an no fue totalmente clarificado. USOS TERAPUTICOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS La indicacin primaria de las hormonas tiroideas es el hipotiroidismo en sus diversas formas clnicas: 1- Hipotiroidismo: Es un sndrome que ocurre por deficiencia en la secrecin de las hormonas tiroideas. Se manifiesta por una disminuda funcin en prcticamente todos los rganos y sistemas . La causa ms comn es la tiroiditis de Hashimoto, una enfermedad autoinmune que se desarrolla generalmente en pacientes genticamente predispuestos. Otras causas de hipotiroidismo son la degeneracin y atrofia de la glndula tiroides (Mixedema), y el hipotiroidismo secundario a enfermedades de la hipfisis o hipotlamo, por dficit de TSH. Tambin como consecuencia de radiaciones 131 I o rayos X, que producen destruccin de las glndulas y como consecuencia de los efectos de drogas antit iroideas. Ms raramente por deficiencias enzimticas pueden producir un dficit en la produccin de hormonas tiroideas. 2- Bocio Simple: Ocurre ms frecuentemente en algunas regiones por deficiencia en el aporte alimenticio de iodo (Bocio endmico). La sntesis de T3 -T4 se compromete por falta de iodo en la dieta. Esta situacin se corrige fcilmente con el agregado de iodo en la sal que se consume en la preparacin de alimentos, obligatoriamente merced a disposiciones legales. En el bocio endmico la TSH se encuentra elevado en plasma. 3- Bocio nodular: Este boc io es frecuentemente productor de T3- T4 y causa de hipertiroidismo. Otras veces el bocio nodular no es funcionante, ocupa un lugar importante en la glndula, comprometindose la secrecin hormonal . Con frecuencia los bocios nodulares no funcionantes, son malignos. Debe efectuarse en este caso una puncin - biopsia diagns tica. Si no hay m alignidad, entonces se puede proceder a su extirpacin quirrgica o/y administracin de hormonas tiroideas. 4- Cretinismo: Ausencia congnita de hormonas tiroideas, que puede ocurrir por atireosis, agenesia o disgenesia tiroidea,

tiroides ectpicas no funcionantes o e xtrema deficiencia de iodo durante el embarazo. El xito del tratamiento del cretinismo depende de la edad de inicio de la teraputica de reemplazo hormonal. Si el tratamiento con hormonas tiroideas comienza inmediatamente despus del n acimiento, el crecimiento, desarrollo y diferenciacin fsica y mental es normal. En caso contrario se desarrolla enanismo y retardo mental irreversible. El diagnstico puede efectuarse fcilmente determinndose los niveles de TSH y T3 - T4 en sangre del cordn umbilical o de la puncin del taln. Las dosis diarias de T4 por ejemplo, deben ser ms altas cuanto menos sea la edad de comienzo del tratamiento ante la sospecha de cretinismo : 10 g/kg de LT4 de 0 a 6 meses ; 8g/kg de 6 a 12 meses; 6g/kg de 1 a 5 aos ; 4ug/kg de 5 a 12 aos; y 3ug/kg de 12 aos en adelante. Usos teraputicos Hormonas tiroideas 1- Hipotiroidismo: Tiroiditis de Hashimoto Mixedema Secundario: Enf. hipofisarias o de hipotlamo. Rayos x - I131 Drogas antitiroideas. 2- Bocio simple 3- Bocio nodular 4- Cretinismo : endmico o espordico. EFECTOS ADVERSOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Los principales efectos adversos de las hormonas T3 - T4, son la consecuencia de sobredosis, de tal manera que los mismos pueden ser evitados. Aparato cardiovascular: Los siguientes efectos deben ser investigados en el paciente y evaluados: taquicardia, palpitaciones, y arritmias de varios tipos (fibrilacin auricular sera la ms fr ecuente). En los ancianos con hipotiroidismo la dosificacin de T3 - T4, debe ser progresivamente incrementada a fin de evitar complicaciones importantes como: severa angina de pecho, infarto de miocardio o muerte sbita de origen cardaco, sobre todo en

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casos de enfermedad cardaca preexistente. Sistema nervioso: Insomnio, estimulacin psquica, nerviosismo, irritacin, y temblores, pueden ocurrir por sobredosificacin de T3 o T4. Efectos metablicos: metabolismo basal elevado, incrementada produccin de calor, hiperglucemia, sudoracin aumentada, y mayor resistencia al fro, son efectos adversos observados si las dosis son exces ivas. Otros efectos: Moderada osteoporosis por incremento de la reabsorcin sea puede tambin observarse en tratamientos prolongados. Interacciones entre drogas: T3 - T4 potencian la toxicidad de los digitlicos. Aumentan los efectos de los anticoagulantes orales (warfarina) . Los derivados de las sulfonilureas y el clofibrato a su vez aumentan los efectos de T3 - T4. Los estrgenos incrementan las concentraciones de la TBG. Tambin los andrgenos, salicilatos, glucocorticoides, y difenilhidantona, pueden interferir con el transporte plasmtico de las hormonas tiroideas, o su metabolismo y alterar las pruebas funcionales y el diagnstico de padecimientos tiroideos.

paces de mimetizar los efectos de la tirotrofina. Se caracteriza por hipertiroidis mo, bocio y oftalmopata. La enfermedad de Plummer o adenoma txico consiste en un ncleo glandular hiperfuncionante que se hace autnomo de la glndula y de los centros hipotalmicos e hipofisarios de control. Existen tres posibilidades teraputicas encaminadas a disminuir las concentraciones sanguneas de las hormonas tiroideas. a) Drogas antitiroideas b) Iodo radioactivo c) Ciruga A estos habra que agregar frmacos b etabloqueantes y corticoides, que reducen los efectos perifricos de las hormonas. Drogas antitiroideas : Se conocen bajo este nombre a aquellas drogas que bloquean la biosntesis o secrecin de las hormonas tiroideas. Se clasifican de acuerdo al sitio en que ejercen su accin: Derivados de la tiourea: ( tioureilenos, tioamidas o tionamidas) - Propiltiouracilo - Metimazol (Danantizol R) - Carbimazol Ioduros y compuestos iodados - Solucin de Lugol (5 % de iodo + 10 ioduro k) - Solucin saturada de ioduro de ioduro de k - cido iopanoico (Colesom R) - Ipodato sdico ( Biloptin R) Iodo radioactivo - Iodo 131 Inhibidores aninicos - Perclorato - Pertecnato - Tiocianato - Fluoborato - Fluosulfato - Difluofosfato - Carbonato de litio TIONAMIDAS Mecanismo de accin:

FRMACOS ANTITIROIDEOS : Son frmacos utilizados en casos de hiperfuncin de la glndula tiroides. HIPERTIROIDISMO Se caracteriza por un conjunto de signos y sntomas que aparecen como consecuencia de un aumento de los tenores sanguneos de tiroxina y triyodotironina libres. Causas: Las enfermedades de Graves Basedow y de Plummer, constituyen ms del 95% de los casos de hipertiroidismo. Otras causas mas raras son la hipersecrecin de tirotrofina por un adenoma hipofisario, los primeros estadios de una tiroiditis de Hashimoto, metstasis de un carcinoma tiroideo, etc. La enfermedad de Graves - Basedow es una enfermedad inmunolgica desencadenada por la produccin de sustancias ca-

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Disminuyen la sntesis de las hormonas tiroideas, inhibiendo la enzima peroxidasa; de esta manera interfieren la oxidacin del ion ioduro, bloquean la organificacin del iodo y el acoplamiento de las iodotirosinas, fundamentalmente la formacin de diiodotirosina. El propiltiouracilo y en mucho menor grado el metimazol inhiben la deiodinacin perifrica de T4 y T3. Estos agentes, no bloquean la captacin de ioduro por la glndula. Como se altera la sntesis y no la liberacin de la hormona el comienzo de la actividad de estos agentes es lento, requirindose de 2 a 4 semanas para agotar las reservas de tiroxina. Farmacocintica: El prototipo es el metimazol, que por otra parte es la nica droga disponible en nuestro pas. Se absorbe completamente por va oral, se acumula fcilmente en la tiroides; su vida media es de alrededor de 6 hs. Se metaboliza parcialmente y se elimina por va renal; cruza la barrera placentaria y es concentrada por la tiroides fetal; tambin puede encontrarse en la leche materna por lo que se sugiere que las mujeres medicadas con esta droga, no deben amamantar a sus hijos. Reacciones indeseables: Se calcula en un 3 a 4 % la frecuencia de efectos indeseables . La reaccin adversa ms comn del metimazol es el prurito, acompaado de una erupcin mculopapular y a veces de fiebre; puede ceder con antihistamnicos y no obliga a la suspensin del tratamiento. El prurito, las erupciones cutneas y la leucopenia gradual, son las reacciones adversas ms frecuentes. La fiebre, la hepatitis, la prpura, la alopeca y las artralgias, son mas raras. La complicacin ms grave y potencialmente mortal, es la agranulocitosis, por ello se sugiere el recuento frecuente de glbulos blancos en los primeros meses de tratamiento. Usos teraputicos: Estas drogas se usan en el tratamiento del hipertiroidismo en las siguientes circunstancias : 1) como tratamiento definitivo de la enfermedad de Graves - Basedow para controlar el trastorno en espera de una remisin espontnea ; 30 a 50 % de los pacientes, al cabo de un ao de tratamiento pueden presentar una remisin; 2) junto c on iodo radioactivo, para controlar

al paciente mientras se producen los efectos de la radiacin; 3) como indicacin previa al tratamiento quirrgico. La teraputica definitiva del bocio nodular txico ( Plummer), se realiza con iodo radioactivo o ciruga, dado que por sus caractersticas etiolgicas no existen r emisiones espontneas. IODUROS Mecanismo de accin: Las concentraciones elevadas de ioduros, influyen en todos los pasos del metabolismo del iodo en la tiroides: 1) puede limitar su propio transporte, a travs de la clula folicular; 2) inhibe la organificacin del iodo, y por lo tanto la biosntesis hormonal (efecto Wolff - Chaikoff); 3) impide la liberacin de hormona tiroidea inhibiendo la protelisis de la tiroglobulina. Esta es la accin principal. El efecto clnico ms importante de la concentracin elevada de ioduro, es la inhibicin de la liberacin de hormona tiroidea. La liberacin de hormona a la circulacin se interrumpe rpidamente; el efecto mximo se logra despus de 10 a 15 das de tratamiento continuo; 4) if nalmente los ioduros reducen la vascularidad, dimensin y fragilidad de la glndula, cambios sumamente tiles para la m ejor manipulacin quirrgica de la glndula. Todos los efectos de las concentraciones altas de ioduros sobre la tiroides, son transitorios; con el tiempo, estas acciones desaparecen, por lo que el hipertiroidismo puede retornar a su intensidad inicial o hacerse ms severo. Efectos colaterales indeseables: Las reacciones adversas son raras , pudiendo observarse gusto metlico, rinorrea, fiebre medicamentosa, y reac ciones alrgicas. Usos teraputicos: La solucin de lugol es muy usada, consiste en 5 % de iodo, mas 10 % de ioduro de potasio; tiene 8 mg de ioduro por gota; tambin puede utilizarse una solucin saturada de ioduro de potasio, que contiene 50 mg de ioduro de gota. El iodo se reduce a ioduro en el intestino antes de su absorcin. Estas soluciones se usan en el hipertiroidismo en el perodo preoperatorio inmediato, como preparacin para la tiroidectoma y junto con drogas antiti roideas

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y propranolol en el tratamiento de la crisis tirotxica. IPODATO SDICO En etapa de investigacin clnica en el tratamiento del hipertiroidismo, es un medio de contraste iodado que contiene 61.4 % de iodo. Inhibe la conversin de T4 a T3 en el hgado, rin, hipfisis y cerebro. Tambin inhibira la liberacin de hormona por accin del iodo liberado del ipodato; se utilizan dosis de 3 g, va oral, cada 3 das. IODO RADIOACTIVO El iodo 131 es el nico istopo utilizado en el tratamiento del hipertiroidismo; admnistrado oralmente como solucin de ioduro de sodio, se concentra en la tiroides. Su efecto teraputico depende de la emisin de rayos pocas semanas despus del tratamiento, se produce la destruccin del parnquima tiroideo. INHIBIDORES ANINICOS Son aniones monovalentes que bloquean la captacin de ioduros por la glndula, mediante la inhibicin competitiva del mecanismo de transporte del anin ioduro. Prcticamente, no se utilizan en Medicina, salvo excepcionalmente con fines diagnsticos. CALCITONINA La calcitonina, secretada por las clulas C parafoliculares de la tiroides, es una hormona polipeptdica de 32 aminocidos y PM 3600. Hormona hipocalcmica. El monmero humano de calcitonina tiene una

vida media de 10'; la calcitonina de salmn tiene una vida media ms prolongada. Acciones farmacolgicas: Los efectos principales de la calcitonina son, la reduccin del calcio y el fsforo srico, mediante acciones sobre el hueso y el rin. Inhibe la resorcin sea, por medio de los osteoclastos. Con el tiempo, tanto la formacin como la resorcin estn disminudas. En el rin reduce la r eabsorcin del calcio, fosfato, sodio, potasio, y magnesio. Estimula la formacin de AMPc en hueso y rin. Inhibe la destruccin sea. Reduce la secrecin de gastrina y disminuye la excrecin de cido clorhdrico. La pentagastrina es un estimulante potente de la secrecin de calcitonina. Indicaciones teraputicas: La capacidad de la hormona para reducir agudamente la resorcin sea y limitar el calcio srico, la hacen til para el tratamiento de la enfermedad de Paget y la hipercalcemia del hiperparatiroidismo, hipercalcemia infantil, intoxicacin por v itamina D, metstasis seas osteolticas y osteoporosis. Regulacin de la secrecin: La sntesis y secrecin de calcitonina est regulada por la concentracin plasmtica del calcio. Cuando esta se eleva, aumenta la cantidad de calcitonina en el plasma. Concentracin plasmtica de calcitonina: 100 pg/ml.

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