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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

FACULDADE DE MEDICINA
PS-GRADUAO EM CINCIAS CARDIOVASCULARES


Felipe Costa de Souza



AVALIAO DO EFEITO DE FATORES DE RISCO PARA
INTOXICAO DIGITLICA NA FARMACOCINTICA DA
DIGOXINA







Niteri/RJ,
2013
ii

Felipe Costa de Souza




AVALIAO DO EFEITO DE FATORES DE RISCO PARA
INTOXICAO DIGITLICA NA FARMACOCINTICA DA DIGOXINA


Dissertao de Mestrado apresentada ao
Programa de Ps-Graduao em Cincias
Cardiovasculares da Universidade Federal
Fluminense, como parte dos requisitos
necessrios obteno do ttulo de Mestre
em Cincias Cardiovasculares. rea de
concentrao: Cincias Biomdicas.



Orientadora: Christianne Brtas Vieira Scaramello






Niteri/RJ,
2013























S719 Souza, Felipe Costa de
Avaliao do efeito de fatores de risco
para intoxicao digitlica na
farmacocintica da digoxina / Felipe Costa
de Souza. Niteri : [s.n.], 2013.
102 f.
Orientador:Christianne Brtas Vieira
Scaramello.
Dissertao (Mestrado em Cincias
Cardiovasculares) Universidade Federal
Fluminense, Faculdade de Medicina, 2013.

1. Insuficincia cardaca. 2. Digoxina.
3. Farmacocintica. I. Titulo.
CDD 616.12

iii
Felipe Costa de Souza

AVALIAO DO EFEITO DE FATORES DE RISCO PARA
INTOXICAO DIGITLICA NA FARMACOCINTICA DA DIGOXINA


Dissertao de Mestrado apresentada ao
Programa de Ps-Graduao em Cincias
Cardiovasculares da Universidade Federal
Fluminense, como parte dos requisitos
necessrios obteno do ttulo de Mestre
em Cincias Cardiovasculares. rea de
concentrao: Cincias Biomdicas.

Aprovada em:__________________________


BANCA EXAMINADORA


Prof Dr Christianne Brtas Vieira Scaramello
Universidade Federal Fluminense

Prof Dr Rita de Cssia Elias Estrela Marins
Universidade Federal do Rio de Janeiro

Prof Dr Fernanda Carla Ferreira de Brito
Universidade Federal Fluminense

Prof. Dr. Wolney de Andrade Martins
Universidade Federal Fluminense
iv















Dedico este trabalho:

A Deus, autor e mantenedor da vida.
famlia, porto sempre seguro. A todos que
contriburam para a realizao desta
pesquisa.
v

AGRADECIMENTOS


A Deus, pelo dom da vida, pela maravilhosa graa manifesta em mim por meio de
Jesus Cristo e pela fora insubstituvel que torna este e todos os desafios que
enfrento mais uma razo de engrandecimento do seu poderoso nome.
professora Christianne Brtas Vieira Scaramello, por todo o investimento de
tempo, ateno e confiana; pela dedicao, orientao e ensino, que fazem toda a
diferena.
Universidade Federal Fluminense (UFF), pela fundamental importncia na minha
formao profissional (graduao, ps-graduao Lato sensu e ps-graduao
Stricto sensu) e pessoal.
A minha esposa, Aline Guedes Santos de Souza, pelo amor, expresso em carinho,
respeito, incentivo, amizade e cumplicidade; pela compreenso nos diversos
momentos de ausncia, de mau humor e preocupao; por viver ao meu lado mais
um momento importante da minha vida.
s farmacuticas Mrcia Gisele dos Santos e Michele Mitsuyasu, do Instituto
Nacional de Cardiologia, pelo apoio durante a realizao das coletas das amostras.
A toda equipe de mdicos, residentes, enfermeiros e, principalmente, auxiliares e
tcnicos de enfermagem, pela grande colaborao durante as coletas das amostras
no INC.
Ao Dr. Augusto Paulo Marques Linhares Pinto, Dra. Vane Saeger e a funcionria
Francisca Pereira Ribeiro, pela valiosa colaborao nas anlises das amostras no
INC.
Aos alunos de iniciao cientfica: Ana Amlia Ribeiro, Karoline Coutinho, Jssica
Neri e Taiane Monteiro, pela imensa contribuio na realizao deste trabalho.
banca examinadora, por aceitar o convite.
Comisso de Aperfeioamento de Pessoal de Ensino Superior (CAPEs), Programa
Institucional de Bolsas de Iniciao Cientfica (PIBIC), Programa Institucional de
Bolsas de Iniciao em Desenvolvimento Tecnolgico e Inovao (PIBITI),
Fundao de Amparo Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ), pelo apoio
financeiro.




vi
RESUMO
Souza, Felipe Costa. Avaliao do efeito de fatores de risco para intoxicao
digitlica na farmacocintica da digoxina. 2013. Dissertao (Mestrado em
Cincias Cardiovasculares) Faculdade de Medicina, Universidade Federal
Fluminense, Niteri, 2013.

O conhecimento dos parmetros farmacocinticos (PK) dos frmacos em
diferentes pacientes essencial para o estabelecimento de regimes teraputicos
seguros. A digoxina aumenta a contratilidade do miocrdio e indicada para
pacientes com insuficincia cardaca (IC) com disfuno sistlica, associada alta
frequncia ventricular observada na fibrilao atrial. Ela apresenta janela teraputica
estreita e descrito na literatura que a intoxicao digitlica pode ocorrer devido a
interaes medicamentosas ou a comorbidades. O presente estudo foi dividido em
duas fases (Aprovao do Comit de tica do INC: 0306/07-12-10). O objetivo da
primeira fase foi determinar o perfil de pacientes usurios de digoxina com maior
risco de intoxicao digitlica. Na segunda fase do estudo o objetivo foi observar a
influncia de diferentes fatores de risco sobre a farmacocintica da digoxina:
associaes teraputicas (carvedilol e omeprazol) e comorbidades (insuficincia
renal). Uma anlise retrospectiva dos dados de 647 pacientes internados na
enfermaria de insuficincia cardaca/transplante do Instituto Nacional de Cardiologia
(INC) entre 2009 e 2010 foi realizada, por meio da anlise dos pronturios dos
indivduos que receberam digoxina por via oral, incluindo os respectivos valores de
concentrao plasmtica (C
p
). Dentre os pacientes internados na enfermaria durante
este perodo, 194 usaram digoxina. No entanto, foi possvel ter acesso a dados
detalhados de apenas 185 indivduos. A C
p
do digitlico foi medida em 80 pacientes,
apresentando-se fora da janela teraputica em 42 indivduos. De acordo com os
dados obtidos, o perfil dos pacientes associados C
p
de digoxina fora da janela
teraputica inclui indivduos do sexo masculino (79%), classe funcional (NYHA) III da
IC (65%), apresentando insuficincia renal (33%). Uma vez estabelecido o perfil dos
pacientes relacionados a um maior risco de intoxicao digitlica, os pacientes em
uso de digoxina, do sexo masculino em CF III da IC e com idade entre 21 e 60 anos
foram includos no estudo aps a assinatura de termo de consentimento informado.
Indivduos usando digoxina 0,125-0,250mg foram agrupados de acordo com
comorbidades e associaes teraputicas. Amostras de sangue foram coletadas em
6 pontos diferentes ao longo de 24 horas aps a administrao oral de digoxina. A
medida da C
p
do digitlico foi realizada utilizando o mtodo de imuno-
quimioluminescncia. Os dados foram apresentados como mdia e erro padro da
mdia. Foi possvel alocar pacientes com diferentes doses de digoxina no mesmo
estrato, porque no houve diferena significativa na PK do digitlico devido dose.
Foi observada diferena estatstica na C
p
da digoxina 24 h aps administrao e no
parmetro CL/F entre os pacientes em uso concomitante de carvedilol (AUC
0-24
=
26,68 3,31 ng.h/mL, C
max
= 1,40 0,12 ng/mL, T
max
= 2,00 0,55 h; CL/F = 0,074 *
0,019 L/h/Kg) comparados com aqueles que no usaram (AUC
0-24
= 17,60 2,09
ng.h/mL, C
max
= 1,05 0,074 ng/mL, T
max
= 3,67 2,19 h; CL/F = 0,237 * 0,071
L/h/Kg). No houve diferena estatstica entre os grupos de pacientes por ocasio
da associao com omeprazol (sem associao: AUC
0-24
= 25,52 2,87 ng.h/mL,
C
max
= 1,38 0,15 ng/mL, T
max
= 2,83 0,92 h; CL/F = 0,11 0,03 L/h/Kg versus
vii
com associao: AUC
0-24
= 21,47 3,23 ng.h/mL, C
max
= 1,25 0,17 ng/mL, T
max
=
1,67 0,21 h; CL/F = 0,14 0,03 L/h/Kg) nem entre os pacientes com (AUC
0-24
=
23,55 3,99 ng.h/mL, C
max
= 1,32 0,20 ng/mL, T
max
= 2,32 0,98 h; CL/F = 0,139
0,035 L/h/Kg) e sem insuficincia renal (AUC
0-24
= 28,83 4,57 ng.h/mL, C
max
= 1,63
0,41 ng/mL, T
max
= 1,00 0 h; CL/F = 0.088 0,026 L/h/Kg) no que tange PK da
digoxina. De acordo com nossos dados, possvel afirmar que apenas o carvedilol
afetou a farmacocintica da digoxina. A despeito dos resultados obtidos com o beta
bloqueador, este trabalho sugere que a influncia das comorbidades e interaes
medicamentosas sobre a farmacocintica da digoxina parece ser melhor estimada
atravs de modelos matemticos desenvolvidos a partir de estudos farmacocinticos
experimentais.
Palavras-chave: farmacocintica, digoxina, janela teraputica




















viii
ABSTRACT

Souza, Felipe Costa. Evaluation of digitalis intoxication risk factors effect on
digoxin pharmacokinetics. 2013. Dissertation (Master in Cardiovascular Science) -
Universidade Federal Fluminense, Niteri, 2013.
Knowledge of drugs pharmacokinetic (PK) parameters in different patients is
essential for safe therapeutics regimens establishment. Digoxin enhances myocardial
contractility and is indicated for patients presenting heart failure (HF) with systolic
dysfunction, associated with high ventricular rate observed in atrial fibrillation. It has a
narrow therapeutic window and, according literature, digitalis intoxication may occur
due to drug interactions or comorbidities. This study was divided into two steps (INC
Ethics Committees id approval number: 0306/07-12-10). The aim of the first step was
to determine patients prone to digitalis intoxication profile. The second phase
comprised the study of different risk factors on digoxin pharmacokinetics: therapeutic
associations (carvedilol and omeprazole) and commobidities (renal failure). A
retrospective data analysis from 647 patients admitted into cardiomyopathy ward of
National Institute of Cardiology (INC) between 2009 and 2010 was performed,
analyzing subjects that received oral digoxin records, including C
p
respective values.
From all patients admitted to the ward during this period, 194 were digoxin users.
However just data from 185 individuals were accessible. Digitalis C
p
was measured
in 80 patients being observed that 42 subjects presented measurements out of
therapeutic range. According to the data, male patients (79%), included into
functional class (NYHA) III HF (65%), presenting renal failure (33%) are more
susceptible to attain Cp out of therapeutic range. As the patients profile prone to
digoxin intoxication was determined, male subjects using digoxin, FC III, between 21-
60 years-old were included into the study after informed consent signature.
Individuals using digoxin 0,125-0,250mg were grouped according to comorbidities
and therapeutic combinations. Blood samples were collected at 6 different points
along 24 h after digoxin oral administration. Measurements of digitalis C
p
were
performed using immuno-chemiluminescence method. Data were presented as mean
and standard error of the mean. It was possible to allocate patients receiving digoxin
in different doses in the same stratum because no significant differences were
observed in terms of digitalis PK due to the dosage. There were statistical
significance about digoxin C
p
24 h after administration and CL/F parameter
comparing patients using carvedilol (AUC
0-24
= 26.68 3.31 ng.h/mL, C
max
= 1.40
0.12 ng/mL, T
max
= 2.00

0.55 h; CL/F = 0.074*

0.019 L/h/Kg) or not (AUC


0-24
=
17.60

2.09 ng.h/mL, C
max
= 1.05

0.074 ng/mL, T
max
= 3.67

2.19 h; CL/F = 0.237*

0,071 L/h/Kg) during digitalis treatment. There were no statistic differences


between patients using omeprazol (AUC
0-24
= 25.52 2.87 ng.h/mL, C
max
= 1.38
0.15 ng/mL, T
max
= 2.83

0.92 h; CL/F = 0.11

0.03 L/h/Kg) or not (AUC


0-24
= 21.47

3.23 ng.h/mL, C
max
= 1.25

0.17 ng/mL, T
max
= 1.67

0.21 h; CL/F = 0.14

0,03
L/h/Kg) associated to digoxin neither between patients with (AUC
0-24
= 23.55

3.99
ng.h/mL, C
max
= 1.32

0.20 ng/mL, T
max
= 2.32

0.98 h; CL/F = 0.139

0.035
L/h/Kg) or without renal failure (AUC
0-24
= 28.83

4.57 ng.h/mL, C
max
= 1.63

0.41
ng/mL, T
max
= 1.00

0 h; CL/F = 0.088

0.026 L/h/Kg) about digitalis PK. According


to our data, it is possible to allege that just carvedilol affects digoxin
pharmacokinetics. Despite beta blocker data, this work suggests that comorbidities
ix
and drug interactions influence on digoxin pharmacokinetics appears to be better
estimated by mathematical models developed from data of experimental
pharmacokinetic studies.
Keywords: pharmacokinetics, digoxin, therapeutic window
























x
LISTA DE ILUSTRAES

Figura 1 Caractersticas temporais do efeito farmacolgico e sua relao
com a faixa teraputica......................................................................

10

Figura 2 Relaes farmacocinticas fundamentais por ocasio da
administrao repetida de frmacos..................................................

11

Figura 3 Ilustrao da Digitalis purpurea.......................................................... 16

Figura 4 Estrutura qumica da digoxina............................................................ 16

Figura 5 Figura esquemtica da homeostasia do Ca
2+
em cardiomicitos,
mostrando o a bomba Na
+
/K
+
ATPase, que constitui o receptor
farmacolgico para digoxina..............................................................



17

Figura 6 Diagrama esquemtico da estratificao dos pacientes includos no
estudo.................................................................................................

29
















xi
LISTA DE TABELAS

Tabela 1 Variao do CL da creatinina (valores mdios) de acordo com a
faixa etria.......................................................................................

8

Tabela 2 Sistema de Classificao Funcional para Insuficincia Cardaca
(NYHA).............................................................................................


14
Tabela 3

Classificao de recomendao e nvel de evidncia..................... 19
Tabela 4 Exemplos de interaes medicamentosas do tipo farmacocintica
com a digoxina.................................................................................


23
Tabela 5 Critrios considerados para determinao do perfil de
pacientes..........................................................................................

27

Tabela 6 Dados de pacientes com insuficincia cardaca em uso de
diferentes doses de digoxina por via oral........................................


40
Tabela 7 Associaes teraputicas de pacientes com insuficincia
cardaca em uso de diferentes doses de digoxina por via oral........

40

Tabela 8 Parmetros farmacocinticos da digoxina em pacientes com
insuficincia cardaca usando diferentes doses deste frmaco por
via oral.............................................................................................


42
Tabela 9 Tempo para obteno da concentrao plasmtica mxima de
digoxina em pacientes com insuficincia cardaca usando
diferentes doses de digoxina por via oral........................................


42
Tabela 10 Dados de pacientes com insuficincia cardaca em uso de
digoxina por via oral, associada ou no ao carvedilol, tambm
administrado por via oral..................................................................

44
Tabela 11 Associaes teraputicas dos grupos de pacientes com
insuficincia cardaca em uso de digoxina por via oral, associada
ou no ao carvedilol, tambm administrado por via
oral...................................................................................................


45
Tabela 12 Parmetros farmacocinticos da digoxina em pacientes com
insuficincia cardaca em uso de digoxina por via oral, associada
ou no ao carvedilol, tambm administrado por via oral.................

47
Tabela 13 Tempo para obteno da concentrao plasmtica mxima de
digoxina em pacientes com insuficincia cardaca em uso de
digoxina por via oral, associada ou no ao carvedilol, tambm
administrado por via oral..................................................................


47
xii
Tabela 14 Tamanho do efeito da administrao de carvedilol associado
digoxina em pacientes com insuficincia cardaca, sobre a
farmacocintica do digitlico............................................................

48
Tabela 15 Dados de pacientes com insuficincia cardaca em uso de
digoxina por via oral, associada ou no ao omeprazol, tambm
administrado por via oral..................................................................

49
Tabela 16 Associaes teraputicas de pacientes com insuficincia
cardaca em uso de digoxina por via oral, associada ou no ao
omeprazol, tambm administrado por via oral.................................

50
Tabela 17 Parmetros farmacocinticos da digoxina em pacientes com
insuficincia cardaca em uso de digoxina por via oral, associada
ou no ao omeprazol, tambm administrado por via oral................

52
Tabela 18 Tempo para obteno da concentrao plasmtica mxima de
digoxina em pacientes com insuficincia cardaca em uso de
digoxina por via oral, associada ou no ao omeprazol, tambm
administrado por via oral..................................................................


52
Tabela 19 Tamanho do efeito da administrao de omeprazol associado
digoxina em pacientes com insuficincia cardaca, sobre a
farmacocintica do digitlico............................................................

53
Tabela 20 Dados de pacientes com insuficincia cardaca em uso de
digoxina por via oral, com ou sem insuficincia renal (IR)
associada.........................................................................................


54
Tabela 21 Associaes teraputicas de pacientes com insuficincia
cardaca em uso de digoxina por via oral, com ou sem
insuficincia renal (IR) associada....................................................

55
Tabela 22 Parmetros farmacocinticos da digoxina em pacientes com
insuficincia cardaca, em uso de digoxina por via oral com ou
sem insuficincia renal (IR) associada............................................

57
Tabela 23 Tempo para obteno da concentrao plasmtica mxima de
digoxina em pacientes com insuficincia cardaca, em uso de
digoxina por via oral com ou sem insuficincia renal (IR)
associada.........................................................................................



57
Tabela 24 Tamanho do efeito da IR em pacientes com insuficincia cardaca
sobre a farmacocintica da digoxina...............................................

58

xiii
LISTA DE GRFICOS
Grfico 1 Nmero de pacientes usurios de digoxina internados no setor de
insuficincia cardaca / transplante do Instituto Nacional de
Cardiologia do Rio de Janeiro nos anos de 2009 e 2010 com
pronturio acessvel: total de pacientes; pacientes cujo registro da
Cp de digoxina foi realizado; pacientes cujo registro da C
p
de
digoxina no foi realizado.....................................................................






33
Grfico 2 Pacientes usurios de digoxina internados no setor de insuficincia
cardaca / transplante do Instituto Nacional de Cardiologia do Rio de
Janeiro nos anos de 2009 e 2010 com pronturio acessvel, cujo
registro da C
p
da digoxina foi realizado. Distribuio dos registros da
C
p
de acordo com a faixa teraputica do frmaco................................




34
Grfico 3 Estratificao por gnero dos pacientes usurios de digoxina
internados no setor de insuficincia cardaca / transplante do Instituto
Nacional de Cardiologia do Rio de Janeiro nos anos de 2009 e 2010,
com pronturio acessvel, cujo registro da C
p
de digoxina foi
realizado e encontrou-se fora (barras pretas) e dentro (barras cinzas)
da faixa teraputica: total de pacientes, pacientes homens; pacientes
mulheres................................................................................................







35
Grfico 4 Estratificao por idade dos pacientes usurios de digoxina
internados no setor de insuficincia cardaca / transplante do Instituto
Nacional de Cardiologia do Rio de Janeiro nos anos de 2009 e 2010,
com pronturio acessvel, cujo registro da C
p
de digoxina foi
realizado e encontrou-se fora (barras pretas) e dentro (barras cinzas)
da faixa teraputica: total de pacientes; pacientes com idade inferior
a 20 anos; pacientes com idade ente 21 e 40 anos; pacientes com
idade entre 41 e 60 anos; pacientes com idade superior a 60 anos.....








36
Grfico 5 Estratificao por classe funcional de IC dos pacientes usurios de
digoxina internados no setor de insuficincia cardaca / transplante
do Instituto Nacional de Cardiologia do Rio de Janeiro nos anos de
2009 e 2010, com pronturio acessvel, cujo registro da C
p
de
digoxina foi realizado e encontrou-se fora (barras pretas) e dentro
(barras cinzas) da faixa teraputica: total de pacientes; classe
funcional II; classe funcional III; classe funcional IV; pacientes sem
IC...........................................................................................................







37

Grfico 6 Estratificao pela presena de comorbidade dos pacientes usurios
de digoxina internados no setor de insuficincia cardaca /
transplante do Instituto Nacional de Cardiologia do Rio de Janeiro
nos anos de 2009 e 2010, com pronturio acessvel, cujo registro da
C
p
de digoxina foi realizado e encontrou-se fora (barras pretas) e
dentro (barras cinzas) da faixa teraputica: total de pacientes;
hipertenso arterial; fibrilao atrial; insuficincia renal; dislipidemia;
diabetes mellitus. ..................................................................................







38

xiv
Grfico 7 Estratificaco em funo da associao medicamentosa dos
pacientes usurios de digoxina internados no setor de insuficincia
cardaca / transplante do Instituto Nacional de Cardiologia do Rio de
Janeiro nos anos de 2009 e 2010, com pronturio acessvel, cujo
registro da C
p
de digoxina foi realizado e encontrou-se fora (barras
pretas) e dentro (barras cinzas) da faixa teraputica: total de
pacientes; furosemida; IECA/BRA; enoxaparina; carvedilol;
omeprazol; varfarina. ............................................................................








39
Grfico 8 Concentrao plasmtica (C
p
) de digoxina em ng/mL medida ao
longo de 24h aps a administrao de diferentes doses deste
frmaco (0,125 e 0,25 mg) em pacientes com insuficincia cardaca
(n=8 para o grupo 1 e n=4 para o grupo 2). (A) Escala linear; (B)
Escala semilog. Inserts: Cp de digoxina medida ao longo de 8h
aps a administrao. No foram encontradas diferenas
estatisticamente significativas entre os grupos 1 e 2 em nenhum dos
pontos avaliados (teste t student).........................................................








41

Grfico 9 Razo entre C
mx
e T
mx
da digoxina, aps a administrao deste
frmaco em duas diferentes doses (0,125 e 0,25 mg), em pacientes
com insuficincia cardaca (n=8 para o grupo 1, barra preta, e n=4
para o grupo 2, barra cinza). No foi encontrada diferena
estatisticamente significativa entre os grupos 1 e 2 (teste t student)....





43
Grfico 10 Concentrao plasmtica (C
p
) de digoxina em ng/mL medida ao
longo de 24h aps a administrao deste frmaco em pacientes com
insuficincia cardaca, com ou sem carvedilol (n=3 para o grupo 3 e
n=5 para o grupo 4). (A) Escala linear; (B) Escala semilog. Inserts:
Cp de digoxina medida ao longo de 8h aps a administrao (
*
)
Diferenas consideradas estatisticamente significativas entre os
grupos 3 e 4 quando P < 0,05 (teste t student)....................................







46

Grfico 11 Razo entre C
mx
e T
mx
da digoxina, aps a administrao deste
frmaco associado ou no ao carvedilol, em pacientes com
insuficincia cardaca (n=3 para o grupo 3, barra preta, e n=5 para o
grupo 4, barra cinza). No foi encontrada diferenas estatisticamente
significativa entre os grupos 3 e 4 (teste t student)...............................





48
Grfico 12 Concentrao plasmtica (C
p
) de digoxina em ng/mL medida ao
longo de 24h aps a administrao deste frmaco em pacientes com
insuficincia cardaca, com ou sem omeprazol (n=10 para o grupo 5
e n=7 para o grupo 6). (A) Escala linear; (B) Escala semilog.
Inserts: Cp de digoxina medida ao longo de 8h aps a
administrao. No foram encontradas diferenas estatisticamente
significativas entre os grupos 5 e 6 em nenhum dos pontos avaliados
(teste t student).....................................................................................







51










xv


Grfico 13 Razo entre C
mx
e T
mx
da digoxina, aps a administrao deste
frmaco associado ou no ao omeprazol, em pacientes com
insuficincia cardaca, (n=10 para o grupo 5, barra preta, e n=7 para
o grupo 6, barra cinza). No foi encontrada diferena
estatisticamente significativa entre os grupos 5 e 6 (teste t student)....





53
Grfico 14 Concentrao plasmtica (C
p
) de digoxina em ng/mL medida ao
longo de 24h aps a administrao deste frmaco, em pacientes
com insuficincia cardaca, com ou sem insuficincia renal associada
(n=2 para grupo 7 e n=7 para grupo 8). (A) Escala linear; (B) Escala
semilog. Inserts: Cp de digoxina medida ao longo de 8h aps a
administrao. No foram encontradas diferenas estatisticamente
significativas entre os grupos 7 e 6 em nenhum dos pontos avaliados
(teste t student).....................................................................................








56
Grfico 15 Razo entre C
mx
e T
mx
da digoxina, aps a administrao deste
frmaco em pacientes com e sem IR e com insuficincia cardacal
(n=2 para o grupo 7, barra preta, e n=7 para o grupo 8, barra cinza).
No foi encontrada diferena estatisticamente significativa entre os
grupos 7 e 8 (teste t student)................................................................




58
xvi
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AUC rea sob a curva
ATP Adenosina trifosfato
BRA Bloqueador do receptor de angiotensina
BRE Bloqueio do ramo esquerdo
CF Classe funcional
CL Clearance
CL
cr
Clearance da creatinina
C
mx
Concentrao plasmtica mxima
CME Concentrao mnima eficaz
CMT Concentrao mnima txica
C
p
Concentrao plasmtica
Cr Creatinina
Css Concentrao mdia de plat
DDP-4 Dipeptidylpeptidase 4
DIG Digitalis Investigation Group
DLP Dislipidemia
DM Diabetes melitus
DPOC Doena pulmonar obstrutiva crnica
EPM Erro padro mdio
F Biodisponibilidade
FA Fibrilao atrial
FDA Food and drug administration
ECA Enzima conversora de angiotensina
FEVE Frao de ejeo do ventrculo esquerdo
HAP Hipertenso arterial pulmonar
HAS Hipertenso arterial sistmica
IC Insuficincia cardaca
IECA Inibidor do receptor de angiotensina
INC Instituto Nacional de Cardiologia
IR Insuficincia renal
LTCC Canais de Ca
2+
do tipo L
MP Membrana plasmtica
MS Ministrio da sade
N Tamanho amostral
NCX Trocador Na
+
/Ca
2+

NI No informada
NKA Na
+
/K
+
ATPase
NYHA New York heart association
PMCA Ca
2+
ATPase da membrana plasmtica
PK Farmacocintica
PROVED Prospective Randomized Study of Ventricular Function and Efficacy
of Digoxin
Q Quantidade total do frmaco no organismo
RADIANCE Randomized Assessment of Digoxin on Inhibitors of the Angiotensin
Converting Enzyme
RS Retculo sarcoplasmtico
xvii
SUS Sistema nico de sade
T Intervalo entre as doses de manuteno
t
1/2
Tempo de meia-vida
T
mx
Tempo para obteno de C
mx

V
d
Volume de distribuio

























xviii
SUMRIO
RESUMO............................................................................................................ vi
ABSTRACT........................................................................................................ viii
LISTA DE ILUSTRAES................................................................................ X
LISTA DE TABELAS......................................................................................... Xi
LISTA DE GRFICOS....................................................................................... xiii
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS............................................................ xvi
1. INTRODUO............................................................................................... 1
1.1. Farmacocintica....................................................................................... 2
1.1.1 Absoro................................................................................................ 2
1.1.2 Distribuio............................................................................................. 3
1.1.3 Depurao.............................................................................................. 5
1.2 Farmacocintica clnica............................................................................. 9
1.3 Insuficincia e Fibrilao Atrial.................................................................. 13
1.4 Digoxina.................................................................................................... 15
1.4.1 Histrico e estrutura qumica.................................................................. 15
1.4.2 Mecanismo de ao e efeitos farmacolgicos....................................... 16
1.4.3 Usos clnicos e contraindicaes........................................................... 18
1.4.4 Farmacocintica..................................................................................... 21
1.4.5 Fatores que interferem na farmacocintica da digoxina........................ 22
2. OBJETIVOS...................................................................................................
2.1 Objetivo geral............................................................................................
26
26
2.2 Objetivos especficos................................................................................ 26
3. METODOLOGIA............................................................................................ 27
3.1. Primeira fase: Estudo retrospectivo......................................................... 27
3.2. Segunda fase: Estudo da farmacocintica da digoxina........................... 28
3.2.1 Coleta de dados..................................................................................... 30
3.2.2 Descarte das amostras.......................................................................... 30
3.2.3 Anlise de riscos e benefcios................................................................ 31
3.2.4 Representao grfica e clculos.......................................................... 31
3.2.5 Anlise estatstica.................................................................................. 31
4. RESULTADOS............................................................................................... 33
4.1. Primeira fase: Estudo retrospectivo......................................................... 33
4.2. Segunda fase: Estudo da farmacocintica da digoxina........................... 39
a) Efeito da administrao de digoxina em diferentes doses sobre sua
farmacocintica ........................................................................................

39
b) Efeito da associao do carvedilol sobre a farmacocintica da digoxina. 43
c) Efeito da associao do omeprazol sobre a farmacocintica da
digoxina.....................................................................................................

49
d) Efeito da insuficincia renal sobre a farmacocintica da digoxina............ 54
5. DISCUSSO.................................................................................................. 59
5.1 Primeira fase: Estudo retrospectivo.......................................................... 59
5.2 Segunda fase: Estudo da farmacocintica da digoxina............................ 64
6. CONCLUSES.............................................................................................. 70
7. REFERNCIAS.............................................................................................. 71
8. ANEXOS........................................................................................................ 79
8.1 Carta de aprovao do Comit de tica em Pesquisa do INC................. 79
8.2 Ficha para coleta de dados....................................................................... 80
8.3 Termo de consentimento livre e esclarecido............................................. 81
xix
8.4 Certificado referente apresentao de trabalho no 44 Congresso
Brasileiro de Farmacologia e teraputica Experimental 2012.........................

82
8.5 Certificado referente apresentao de trabalho na XXVI Reunio
Anual da Federao de Sociedades de Biologia Experimental (FeSBE)..........

83
8.6 Meno honrosa recebida por trabalho apresentado no 6 Congresso
RIOPHARMA de Cincias Farmacuticas.........................................................

84

























1
1. INTRODUO

A farmacologia a cincia que estuda a interao dos frmacos com os
sistemas biolgicos. A farmacologia geral estuda os conceitos bsicos e comuns a
todos os grupos de frmacos, j a farmacologia aplicada ocupa-se dos frmacos
reunidos em grupos de ao farmacolgica similar. A farmacologia subdividida em:
biofarmcia, que estuda o modo como as propriedades fsico-qumicas do frmaco,
a forma farmacutica e a via de administrao afetam a cintica de absoro dos
frmacos (Aulton, 2005); farmacodinmica, que considerada a base da
farmacoterapia e compreende os estudos sobre o local de ao, o mecanismo de
ao, os efeitos teraputicos, indesejados e txicos de um frmaco; e
farmacocintica, que se baseia no estudo dos processos sofridos pelos frmacos no
organismo como absoro, distribuio, biotransformao e excreo. Alm disso,
outras cincias tambm compem a farmacologia, como a farmacotcnica, que se
ocupa da preparao das formas farmacuticas sob as quais os medicamentos so
administrados: cpsulas, comprimidos, solues, suspenses; e a farmacognosia,
que estuda a origem, as caractersticas, a estrutura e a composio qumica dos
frmacos no seu estado natural sob a forma de rgos ou organismos vegetais e
animais, assim como seus extratos (Silva, 2010).
A farmacologia inserida na prtica clnica tem como objetivo caracterizar a
eficcia e a segurana de frmacos e no somente seus efeitos no homem. A
farmacologia clnica utiliza o experimento comparativo, que contribui para a
racionalizao da teraputica, construindo grupos controle e experimental similares
a partir de diferentes seres humanos. O modelo mais eficaz o ensaio clnico
randomizado, que aloca pacientes aleatoriamente em grupo que recebe a
interveno e em grupo controle. O modelo quase experimental caracterizado
quando a alocao do medicamento a um dos grupos no feita de maneira
aleatria. J o modelo observacional se d quando no h uma interveno
conduzida pelo investigador. Estes modelos tambm podem ser utilizados para
caracterizar efetividade, correspondente ao efeito dos medicamentos em condies
de emprego real (Fuchs et al., 2010).
2
Droga um termo atribudo a uma substncia qumica capaz de produzir
efeito farmacolgico, isto , provocar alteraes somticas ou funcionais, benficas
ou malficas (Silva, 2010), enquanto o frmaco a substncia qumica de estrutura
qumica bem definida, que constitui o princpio ativo do medicamento (Brasil, 1998).
O medicamento definido como o produto farmacutico, tecnicamente obtido ou
elaborado, com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico
(Brasil, 1973). O remdio qualquer dispositivo que sirva para o tratamento do
doente, incluindo a sugesto, a massagem, o frmaco ou qualquer outro
procedimento teraputico (Silva, 2010).

1.1 FARMACOCINTICA
A farmacocintica constitui um segmento da Farmacologia que estuda
processos sofridos pelo frmaco no organismo, processos estes que interferem
diretamente na concentrao do mesmo no sangue e nos tecidos alvo. Ou seja, na
farmacologia, o estudo da absoro, distribuio, biotransformao e excreo de
frmacos mbito da farmacocintica (Bennet et al., 2005).
1.1.1 Absoro
A absoro abrange a transferncia do frmaco do local de administrao
para a circulao sangunea atravs da passagem por barreiras biolgicas
constitudas por clulas delimitadas por membranas plasmticas. A passagem de
frmacos atravs das membranas pode ser por difuso passiva, que ocorre com
eletrlitos fracos, difuso facilitada, transporte ativo e endocitose. Em frmacos
administrados por via oral, a absoro ocorre fundamentalmente no intestino
delgado, devido a sua grande superfcie absortiva e ao dbito sanguneo elevado.
Ao atravessar a barreira da membrana intestinal, as molculas so transportadas
pela veia porta at o fgado, onde podem sofrer biotransformao, antes da
passarem para a circulao geral, sendo este fenmeno denominado efeito de
primeira passagem heptico (Breessler e Bahl, 2003). A frao do frmaco que
atingir a circulao sistmica denominada fator de biodisponibilidade (F) e
constitui o primeiro parmetro importante no estudo da disposio de frmacos no
organismo. De um modo geral, a farmacocintica envolve a passagem por barreiras
3
biolgicas e influenciada pelas propriedades fsico-qumicas da substncia e pelo
estado fisiolgico do indivduo; no caso do processo farmacocintico de absoro,
observa-se influncia da solubilidade, pKa, dimenso das partculas do frmaco,
bem como interferncia da idade, gravidez, doenas do trato gastrintestinal e
alimentao do indivduo, sendo esta ltimo fator capaz de gerar aumento ou
reduo da velocidade de absoro de frmacos administrados por via oral (Leblanc
et al., 1997). Alm disso, a via de administrao, assim como a formulao
farmacutica, tambm influenciam a absoro. Quando administrado por via oral,
geralmente o frmaco sofre biotransformao por ao de enzimas da flora da
mucosa intestinal e do fgado, reduzindo o valor de F; j na administrao
intravenosa, onde no h absoro e o frmaco administrado diretamente na
circulao sistmica, o valor de F igual a 1 (Bennet et al., 2005).

1.1.2 Distribuio
O frmaco, aps a etapa de absoro, encontra-se disponvel no sangue e
pode, ento, circular ligado a protenas plasmticas, sendo distribudo nos fluidos
intersticial e intracelular. No sangue, a albumina a protena mais importante para a
circulao dos frmacos na corrente sangunea: apresenta massa molecular igual a
66.300 Da, concentrao de cerca de 600 mol/L e representa o mais abundante
stio de ligao para frmacos de carter cido; a glicoprotena 1 cida apresenta
massa molecular de 40.000 Da, bem menos abundante que a albumina, com
concentrao de cerca de 25 mol/L, porm possui relevncia para a circulao de
frmacos de carter bsico na corrente sangunea (Leblanc et al., 1997).
A ligao s protenas plasmticas geralmente reversvel; a frao de
frmaco ligado no plasma depende da sua concentrao, da afinidade aos stios de
ligao e da quantidade destes stios; portanto, depende das propriedades fsico-
qumicas do frmaco, da fisiologia do paciente e do deslocamento dos locais de
ligao por outras substncias, o que ocorre em algumas interaes
medicamentosas (Leblanc et al., 1997). Algumas patologias ou variaes fisiolgicas
como cirrose heptica, queimaduras, insuficincia renal ou, at mesmo, a gravidez
podem diminuir as concentraes de albumina no plasma, e outras condies como
infarto do miocrdio, traumatismo e doena de Crohn podem aumentar as
4
concentraes da glicoprotena 1 cida, o que tambm altera a quantidade de
frmaco livre a ser distribudo (Leblanc et al., 1997). Fatores como idade, peso,
tamanho corporal e variaes genticas esto ligados ao indivduo e tambm afetam
a distribuio (Silva, 2010). A frao do frmaco que no se liga a estas protenas se
difunde pelo espao extravascular e pelos tecidos, exercendo aes farmacolgicas
e sendo metabolizada e excretada (Leblanc et al., 1997).
O dbito cardaco, o fluxo sanguneo regional, a permeabilidade capilar e o
volume do tecido determinam a taxa de distribuio de frmaco para os rgos,
sendo esta mais rpida para os tecidos nobres. Para frmacos fortemente
lipossolveis, a etapa limitante do processo de distribuio a irrigao sangunea,
j que atravessam com facilidade a membrana biolgica; j para os frmacos menos
lipossolveis e ionizados no pH do plasma, a difuso atravs das membranas
biolgicas a etapa que limita a distribuio. A lipossolubilidade e o gradiente
transmembrana de pH, ento, so fatores importantes para a distribuio dos
frmacos, embora a diferena de pH entre sangue (7,4) e tecido (7,0) seja pequena.
Logo, a partio de frmaco entre sangue e tecido dependente principalmente da
ligao do frmaco a protenas plasmticas e macromolculas teciduais (Bennet et
al., 2005; Leblanc et al., 1997).
O volume aparente de distribuio (V
d
) o segundo parmetro
farmacocintico fundamental ao estudar os processos de disposio de frmacos.
Ele abrange a razo entre a quantidade do frmaco no corpo e a concentrao do
frmaco no sangue ou plasma, dependendo do fluido onde for medido. Este volume
no se refere obrigatoriamente a um volume fisiolgico identificvel, mas sim ao
volume de fluido necessrio para conter todo o frmaco no corpo na mesma
concentrao medida no sangue/plasma. Assim, V
d
= Q/C
p
(Q: quantidade total do
frmaco no organismo; C
p
: concentrao plasmtica), considerando o corpo um
nico compartimento homogneo. Este modelo no descreve todo o curso temporal
da concentrao plasmtica e no contempla tecidos reservatrios, que podem ser
distinguidos do compartimento central, mas suficiente para a maioria das situaes
clnicas abrangendo a maioria dos frmacos (Bennet et al., 2005). Frmacos que
apresentam alto V
d
, como a nortriptilina (V
d
22-57 L/Kg), se encontram distribudos
pelos tecidos e frmacos com baixo V
d
, como a varfarina (V
d
0,09 0,24 L/Kg) se
encontram confinados ao compartimento sanguneo (Leblanc et al., 1997).
5
1.1.3 Depurao
Os frmacos so eliminados do organismo inalterados pelo processo de
excreo ou convertidos em metablitos. rgos de excreo, excluindo os
pulmes, eliminam compostos polares de modo mais eficiente que substncias
altamente lipossolveis. Estas no so prontamente eliminadas at serem
biotransformadas em compostos mais polares. Substncias excretadas nas fezes
so aquelas principalmente administradas por via oral e no absorvidas ou ainda
metablitos secretados na bile ou diretamente no trato intestinal e no reabsorvidas.
A excreo de frmacos no suor, na saliva e na lgrima quantitativamente
irrelevante e a partir dos pulmes importante principalmente para gases
anestsicos. A excreo de frmacos no leite materno importante no pela
quantidade eliminada, mas em funo do contedo deste fluido constituir uma fonte
potencial de efeitos farmacolgicos indesejados no lactente (Silva, 2010).
Para a maioria dos frmacos e seus metablitos, a principal via de eliminao
renal (Silva, 2010). A excreo renal dos frmacos e seus metablitos se faz por
filtrao glomerular, secreo tubular ativa e reabsoro tubular passiva. Mudanas
na funo renal alteram os trs processos de maneira similar. Mesmo em pessoas
sadias, a funo renal no constante. Em neonatos, a funo renal baixa
comparada massa corporal, mas amadurece rapidamente nos primeiros meses
aps o nascimento (Bennet et al., 2005). Na vida adulta, h um lento declnio na
funo renal de 1% ao ano, aps os 50 anos, de modo que em idosos um grau
significativo de comprometimento desta atividade encontra-se presente (Rowe,
1976). A filtrao glomerular um processo dependente de um gradiente de
presso, pelo qual passam os frmacos sob a forma livre, no ligados a protenas
plasmticas, enquanto a secreo tubular ativa um mecanismo de transporte
mediado por carreadores que ocorre no tbulo proximal, em que o frmaco
transportado do plasma para o interior dos tbulos renais. O processo de reabsoro
tubular passiva depende do pH do meio, sendo possvel para a forma no ionizada
de eletrlitos fracos de carter cido ou bsico (Leblanc et al., 1997).
A biotransformao define-se como a modificao qumica sofrida por uma
substncia dentro do organismo, tornando-a geralmente mais solvel em gua.
Constitui a principal via de depurao de frmacos e de substncias txicas. A
6
biotransformao pode gerar inativao de determinado frmaco, quando seu
metablito no possui atividade farmacolgica, como o caso dos barbitricos e da
fenitona; ativao, quando o metablito ativo responsvel pela atividade e no o
pr-frmaco administrado, como a ciclofosfamida e o hidrato de cloral; e
potencializao, em que o frmaco possui uma atividade farmacolgica (cido
acetilsaliclico, codena) intrnseca e biotransformado em um metablito com as
mesmas propriedades, porm com maior potncia. As reaes de biotransformao
so divididas em reaes de fase I (oxidao, reduo e hidrlise) e reaes de fase
II (conjugao). Embora no seja o nico, o fgado o principal rgo de
biotransformao, devido a sua importante atividade enzimtica. Alm do fgado,
estas reaes tambm ocorrem, principalmente, no trato gastrointestinal, rins e
pulmes. As reaes de oxidao microssomal heptica so as mais relevantes
clinicamente, por estarem associadas a diversas interaes medicamentosas. Os
sistemas enzimticos envolvidos nestas reaes so compostos pelo citocromo P-
450, definido como um conjunto de isoenzimas que promove reaes de oxidao e
so classificadas de acordo com a homologia da sequncia de seus aminocidos em
famlias, subfamlias e isoformas, como a CYP3A4 famlia 3, subfamlia A, isoforma
4 (Hisaka, 2010).
Assim como em outros processos farmacocinticos, h interferncia da
estrutura qumica, propriedades fsico-qumicas do frmaco e de fatores genticos,
fisiolgicos e ainda ambientais na extenso em que as reaes de biotransformao
ocorrem. Assim, o estado de sade do paciente, a funo de rgos como fgado e
rins, bem como interaes medicamentosas (Breessler e Bahl, 2003) podem afetar a
depurao dos frmacos (Bennet et al., 2005; Woodhouse, 1988). Alm disso, a
induo ou inibio enzimtica mediada por outros frmacos tambm afetam a
depurao de substncias qumicas, uma vez que a induo de enzimas ir gerar
um aumento da atividade enzimtica associada biotransformao, resultando em
reduo das concentraes plasmticas, ao passo que a inibio ir resultar em
uma reduo da atividade enzimtica associada biotransformao e um
consequente aumento nas concentraes plasmticas de substncias que sejam
substrato destas enzimas (Breessler e Bahl, 2003).
7
O Clearance (CL) o parmetro mais importante a considerar durante a
elaborao de um regime teraputico racional para administrao de frmacos em
longo prazo. Pode ser definido como a capacidade do organismo de depurar um
frmaco. O CL do frmaco por diferentes rgos aditivo, compondo o CL sistmico
(Bennet et al., 2005). Este parmetro farmacocintico, portanto, traduz o volume de
plasma que completamente depurado do frmaco por unidade de tempo, sendo
expresso em L/hora ou mL/min (Silva, 2010). Em frmacos administrados por via
oral, difcil estimar sua biodisponibilidade absoluta; assim, o parmetro clearance
aparente (CL/F) representa a taxa de depurao do plasma para um determinado
frmaco, por unidade de tempo e de acordo com sua biodisponibilidade, quando
administrado por via sistmica distinta da via intravenosa (Prechagoon, 2009).
Quando a farmacocintica linear, diz-se que a mesma de primeira ordem.
A farmacocintica no linear, ou de ordem zero, geralmente devida saturao
dos stios de ligao para frmacos, ou seja, protenas plasmticas, enzimas de
biotransformao ou transportadores. Com isto, um ou mais parmetros
farmacocinticos deixam de ser funo da dose ou concentrao da substncia
(Tozer e Rowland, 2010).
Alteraes no dbito cardaco ou ainda na funo de alguns rgos afetam
diretamente a farmacocintica de vrios frmacos. Por exemplo, o fluxo sanguneo,
funo e massa renal encontram-se diminudos no paciente idoso, sendo observada
a reduo do CL da creatinina (tabela 1) (Rowe et al., 1976; Bressler e Bahl, 2003).
Como a creatinina uma substncia livremente filtrada pelo glomrulo, este ndice
traduz a funo renal e, portanto, reflete o CL de vrios frmacos que so
eliminados na urina.






8
Tabela 1: Variao do CL da creatinina (valores mdios) de acordo com a faixa etria
Idade (anos) Nmero de indivduos CL da creatinina (mL/min/1,73 m
2
)
17-24 10 140,2
25-34 73 140,1
35-44 122 132,6
45-54 152 126,8
55-64 94 119,9
65-74 68 109,5
75-84 29 96,9
Adaptado de Bressler e Bahl, 2003

O tempo de meia vida de eliminao (t
1/2
) o quarto parmetro
farmacocintico importante no estudo da disposio de frmacos. Ele traduz a taxa
de remoo do frmaco a partir do organismo, sendo definido como o tempo que
leva para a concentrao plasmtica do frmaco ou a quantidade do mesmo no
organismo ser reduzido em 50%. Este parmetro depende tanto do V
d
como do CL,
como pode se observar na equao 1, de modo que constitui um ndice pobre para
avaliao da eliminao do frmaco per se. Entretanto, constitui um bom indicativo
para a estimativa do tempo para alcance do estado estacionrio e do melhor
intervalo no caso de administrao de doses repetidas (Bennet et al., 2005; Silva,
2010).






Equao 1
t
1/2
= (0,693 x Vd) / CL
9
1.2 FARMACOCINTICA CLNICA

O princpio fundamental da farmacocintica clnica a relao que existe
entre os efeitos farmacolgicos de um frmaco e sua concentrao no sangue ou no
plasma e que traduz, para a maioria das substncias, a concentrao do mesmo nos
stios de ao. Esta relao foi bem documentada para vrios frmacos. Entretanto,
embora seja considerada positiva na farmacoteraputica, a medida rotineira da
concentrao de certos frmacos impraticvel (Bennet et al., 2005).
A farmacocintica clnica tenta prover boa relao quantitativa entre dose e
efeito alm de um quadro onde a interpretao das concentraes plasmticas do
frmaco nos fluidos dos pacientes resulte em benefcio para os mesmos (Tozer e
Rowland, 2010). Sua importncia na farmacoterapia, portanto, baseia-se no
aperfeioamento da mesma, evitando-se efeitos indesejados que possam ser
alcanados pela aplicao de seus princpios quando os esquemas teraputicos so
escolhidos e ajustados (Bennet et al., 2005).
Aps a administrao de um frmaco, sua concentrao plasmtica, bem
como seu efeito, geralmente apresenta um padro temporal (figura 1). A absoro
do frmaco promove incremento da concentrao plasmtica e observa-se que a
intensidade do efeito tambm aumenta medida que o mesmo distribudo para o
tecido alvo. A concentrao plasmtica alcana um pico, denominado concentrao
plasmtica mxima (C
mx
)
,
aps a qual a depurao do frmaco determina o declnio
da mesma e, consequentemente, da intensidade do efeito associado (Bennet et al.,
2005). O tempo para atingir essa concentrao chamado de tempo para obteno
da concentrao plasmtica mxima (t
mx
). Para obteno e manuteno do efeito
teraputico, entretanto, necessrio obter e manter concentraes plasmticas
dentro dos limites da janela (ou faixa) teraputica, que delimitada pela
concentrao mnima eficaz (CME), limite inferior, abaixo da qual se observam
efeitos subteraputicos, e concentrao mnima txica (CMT), limite superior, acima
da qual preponderam os efeitos txicos (Tozer e Rowland, 2010).

10

Figura 1: Caractersticas temporais da concentrao plasmtica do frmaco aps sua administrao
e sua relao com a janela teraputica. CME: Concentrao Mnima Eficaz; CMT: Concentrao
Mnima Txica. Adaptado de Tozer e Rowland, 2010.

Alteraes na dose deslocam a curva de concentrao plasmtica em funo
do tempo, podendo alterar, consequentemente, o padro temporal da resposta. A
rea sob a curva (AUC), sombreada em cinza na figura 1, representa a exposio
sistmica total do frmaco (Tozer e Rowland, 2010) e pode ser usada na
determinao do CL para frmacos cuja cintica de eliminao seja de primeira
ordem. A AUC tambm usada para determinao de F, como pode ser observado
na equao 2 (Leblanc et al., 1997).



O aumento da dose prolonga a durao da ao do frmaco, mas com risco
de adicionalmente promover toxicidade, no constituindo uma estratgia segura para
contemplar este objetivo. Alternativamente, outra dose do frmaco deve ser
ministrada de maneira proporcional ao seu t
1/2
para manter a concentrao do
mesmo dentro dos limites da janela teraputica. Na maior parte das situaes
clnicas, os frmacos so administrados como uma srie de doses repetidas,
Equao 2
F. dose = CL . AUC
11
intermitentes, observando-se com isso oscilaes na concentrao plasmtica, ou
ainda sob a forma de infuso contnua, onde no se verificam as oscilaes
supracitadas (figura 2). Em ambos os casos, a concentrao plasmtica aumenta
progressivamente at o alcance do estado estacionrio, com observao da
concentrao mdia de plat (C
ss
) (figura 2), o que ocorre aps quatro t
1/2
,
aproximadamente, quando a farmacocintica do frmaco de primeira ordem
(Bennet et al., 2005; Fuchs et al., 2010). Na prtica, deseja-se que C
ss
seja mantida
dentro dos limites da janela teraputica.







Figura 2: Relaes farmacocinticas fundamentais por ocasio da administrao repetida de
frmacos. Css: Concentrao mdia de plat; F: Biodisponibilidade; CL: Clearance; t
1/2:
Tempo de
meia-vida. Retirado de Bennet et al., 2005.

Sendo assim, o clculo de uma dose de manuteno apropriada objetivo
primrio. Para manter C
ss
ou a concentrao alvo, a taxa de administrao do
frmaco ajustada para ser proporcional taxa de depurao. Sabendo-se a
concentrao alvo e os parmetros CL e F do frmaco para um paciente em
particular, a dose e o intervalo entre doses apropriados podem ser calculados, de
acordo com a equao 3:



Equao 3
Dose de Manuteno / intervalo entre doses ou taxa de infuso = (C
ss
)
x CL) / F

12
A dose de ataque constitui uma ou uma srie de doses administradas no
incio da terapia com o objetivo de alcanar a concentrao plasmtica alvo
rapidamente. Esta estratgia importante quando o tempo para alcanar o estado
de equilbrio estvel for demasiadamente longo para o quadro clnico em questo
utilizando-se apenas doses de manuteno sucessivas. A dose de ataque pode ser
determinada de acordo com a equao 4:




Em resumo, a farmacocintica dos frmacos depende das suas propriedades
fsico-qumicas bem como de fatores fisiolgicos dos pacientes, que podem ser
alterados em funo de aspectos ambientais, polimorfismos genticos, interaes
medicamentosas (medicamento-medicamento/medicamento-alimento), idade e/ou
comorbidades. Portanto, o prescritor deve considerar a influncia destas variaes
interindividuais no ato da prescrio j que o efeito teraputico dos frmacos
depende do fato da sua concentrao plasmtica encontrar-se dentro dos limites da
janela teraputica (Bennet et al, 2005; Bressler e Bahl, 2003). A farmacocintica
clnica permite, ento, que se determinem concentraes adequadas de um frmaco
no organismo atravs do ajuste de esquemas teraputicos em decorrncia de
variaes nos processos de absoro, distribuio e depurao dos frmacos,
refletidas nos respectivos parmetros farmacocinticos (Fuchs et al., 2010). As
equaes 3 e 4 mostram a relao entre as doses de manuteno e de ataque com
os parmetros farmacocinticos (equaes 3 e 4, respectivamente), ilustrando como,
atravs dos mesmos, possvel racionalizar os esquemas teraputicos,
considerando os processos farmacocinticos de cada frmaco em cada paciente. Ao
utilizarmos dados especficos de grupos de pacientes, nos aproximamos da
individualizao da farmacoterapia (Bennet et al., 2005).


Equao 4
Dose de Ataque (mg / kg) = [Cp alvo (mg / L) X Vd (L / Kg)] / F

13
1.3 INSUFICINCIA CARDACA E FIBRILAO ATRIAL
A insuficincia cardaca (IC) uma sndrome clnica complexa de carter
sistmico, definida como disfuno cardaca que ocasiona inadequado suprimento
sanguneo para atender as necessidades metablicas tissulares, na presena de
retorno venoso normal, ou faz-lo somente com elevadas presses de enchimento
(Bocchi et al., 2012). Aproximadamente 1 - 2% da populao em pases
desenvolvidos possuem IC, com prevalncia em torno de 10% ou mais em pessoas
com idade 70 anos. Pelo menos metade dos pacientes com IC apresentam frao
de ejeo do ventrculo esquerdo 40% (Jessup e Brozena, 2003). A doena arterial
coronariana responsvel por 2/3 dos casos de IC sistlica, com contribuio da
hipertenso arterial e da diabetes em muitos casos (Aurigemma, 2004). No Brasil, a
IC a causa mais comum de internao por doena cardiovascular e no ano de
2007 foi responsvel por 2,6% das hospitalizaes e 6% dos bitos registrados pelo
Sistema nico de Sade (SUS). A principal etiologia da IC no Brasil a cardiopatia
isqumica associada hipertenso arterial (Bocchi et al., 2012).
Segundo a New York Heart Association - NYHA (The Criteria Committee for
the New York Heart Association, 1994), a Insuficincia Cardaca classificada em
quatro estgios (tabela 2), os quais esto relacionados aos sintomas observados
com o desenvolvimento das atividades dirias e qualidade de vida do paciente.








14
Tabela 2: Sistema de classificao funcional para insuficincia cardaca (NYHA)
Classe Funcional Sintomas dos pacientes
NYHA I (leve) Atividades fsicas habituais no geram fadiga, palpitao ou dispnia.
NYHA II (leve)
Ligeira limitao para atividades fsicas. Confortvel no repouso, porm
atividades fsicas habituais geram fadiga, palpitao ou dispnia.
NYHA III (moderado)
Limitao importante para atividades fsicas. Confortvel no repouso, porm
atividades menos intensas que as atividades habituais geram fadiga,
palpitao e dispnia.
NYHA IV (severa)
Incapacidade de executar qualquer atividade fsica sem desconforto.
Sintomas da insuficincia cardaca em descanso. Com a execuo de
qualquer atividade, o desconforto aumenta.
Adaptado de The Criteria Committee for the New York Heart Association, 1994.

O tratamento farmacolgico da IC est baseado inicialmente no uso de
inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA), que devem ser utilizados
em todos os pacientes com disfuno sistlica; devem ser iniciados logo aps o
diagnstico e mantidos por tempo indeterminado (Consensus, 1987; SOLVD, 1991).
Os IECA auxiliam na reduo do tamanho do ventrculo, aumentam modestamente a
frao de ejeo, reduzem sintomas (Dickstein et al., 2008; Hunt et al., 2009) e o
risco de infarto do miocrdio (SOLVD, 1991). Os bloqueadores do receptor de
angiotensina (BRA) so frequentemente empregados em pacientes com intolerncia
aos IECA (McMurrayy et al., 2003). Os beta bloqueadores, como o carvedilol (Packer
et al., 2001), metoprolol (MERIT-HF, 1999) e bisoprolol (CIBIS-II, 1999), associados
aos IECA ou BRA, melhoram a funo sistlica, demonstrando benefcio clnico na
mortalidade global, na morte por IC e tambm na reduo da reinternao por IC. Os
diurticos de ala, como a furosemida, so utilizados para reduo da dispnia e da
congesto; um estudo mostrou que altas doses de diurticos esto associadas
maior reduo do s sintomas, sem diferena na funo renal (Felker et al., 2011). O
uso de antagonistas da aldosterona, como a espironolactona, deve ser considerado
em pacientes que permanecem em classe NYHA III ou IV, apesar de tratamento
15
com IECA ou BRA, diurtico e betabloqueador; a espironolactona promove reduo
dos sintomas, internao e morte por IC neste grupo de pacientes (Pitt et al., 1999).
A digoxina empregada em pacientes com disfuno sistlica, com frao de ejeo
do ventrculo esquerdo (FEVE) < 45%, associada frequncia ventricular elevada na
fibrilao atrial, e seu uso est associado reduo na taxa de hospitalizao (The
Digitalis Investigation Group, 1997; Bocchi et al., 2012).
A fibrilao atrial (FA) uma arritmia supraventricular em que ocorre uma
completa desorganizao na atividade eltrica atrial, fazendo com que os trios
percam sua capacidade de contrao, no gerando sstole atrial. A FA a arritmia
cardaca sustentada mais frequente (Zimerman et al., 2009), cuja prevalncia cresce
de aproximadamente 0,2% antes dos 45 anos para 2,5% entre 60 e 69 anos e quase
10% em indivduos acima de 80 anos (Go et al., 2001); no Brasil, a quinta maior
causa de internao do SUS (Fornari et al., 2007). Os principais fatores de risco
para o desenvolvimento da FA so idade avanada, hipertenso (Thomas et al.,
2008), IC (Okin et al., 2011), diabetes (Barker, 2011) e ndice de massa corprea
elevada (Dublin, 2006).

1.4 DIGOXINA
1.4.1 Histrico e estrutura qumica

Os glicosdeos cardacos tem sua origem no gnero digitalis, composto por
cerca de 20 espcies de plantas perenes, sendo a Digitalis purprea (figura 3) a
espcie mais comum (Waller, 2006). O uso de glicosdeos na medicina data de 1500
AC (Lemke, 2008), porm a folha de digitalis foi originalmente estudada em 1785 por
William Withering, pelo seu papel como um diurtico, embora sua influncia sobre
parmetros cardacos tenha sido observada. A partir da segunda metade do sculo
XIX, os efeitos dos glicosdeos digitlicos na contrao do corao se tornaram
bvios (Lemke, 2008; Sonnenblick, 1996). O uso da digoxina para tratamento da
insuficincia cardaca foi aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) apenas
em 1998, com base em estudos clnicos como o Prospective Randomized Study of
Ventricular Function and Efficacy of Digoxin - PROVED (Uretsky, 1993), Randomized
16
Assessment of Digoxin on Inhibitors of the Angiotensin Converting Enzyme -
RADIANCE (Packer et al., 1993), e DIG (The Digitalis Investigation Group, 1997).


Figura 3: Digitalis purprea. Retirado de wikipdia.org

Como se pode observar na figura 4, a digoxina possui uma estrutura qumica
comum aos glicosdeos, composta de um ncleo esteroidal, contendo uma lactona
insaturada no carbono 17 (C17) e um ou mais resduos glicosdicos no carbono 3
(C3). Apresenta-se na forma de cristal ou p cristalino, em cor branca, sem odor e
com sabor amargo; insolvel em gua e solvel em metanol (Schoner e Scheiner-
Bobis, 2007).





Figura 4: Estrutura qumica da digoxina. Retirado de Schoner e Scheiner-Bobis, 2007.

1.4.2 Mecanismo de ao e efeitos farmacolgicos

A figura 5 mostra as principais protenas envolvidas na homeostasia do Ca
2+

nas clulas cardacas, sendo possvel destacar o papel da bomba Na
+
/K
+
ATPase
17
(NKA), que constitui o receptor farmacolgico da digoxina. O digitlico configura um
inibidor potente e altamente seletivo do transporte ativo de Na
+
e K
+
atravs da
membrana celular mediado por este transportador ativo primrio, ligando-se
reversivelmente a locais especficos da enzima e reduzindo a taxa de remoo de
Na
+
intracelular (Katz, 1985). Em consequncia, no ocorre a troca de Na
+
por Ca
2+
,
realizada pelo trocador Na
+
/Ca
2+
(NCX), um transportador ativo secundrio presente
na membrana celular, havendo um acmulo de Ca
2+
no interior da clula, o qual
captado pelo retculo sarcoplasmtico e fica disponvel para o prximo ciclo de
despolarizao, aumentando a fora de contrao (Chaudhry e Haffajee, 2000).



Figura 5: Figura esquemtica da homeostasia do Ca
2+
em cardiomicitos, mostrando o a bomba
Na
+
/K
+
ATPase, que constitui o receptor farmacolgico para digoxina. LTCC: canais de Ca
2+
do tipo L;
NCX: trocador Na
+
/Ca
2+
; PMCA: Ca
2+
ATPase da membrana plasmtica; NKA: Na
+
/K
+
ATPase; RS:
retculo sarcoplasmtico; MP: membrana plasmtica. Adaptado de Bers, 2002.

O dbito cardaco aumentado, enquanto a presso de enchimento
ventricular e a presso capilar pulmonar so reduzidas (Gheorghiade et al., 2006).
H tambm reduo da atividade simptica, pelo aumento da sensibilidade aos
barorreceptores e aumento do tnus vagal; contribuindo para a reduo da
automaticidade cardaca (Montera et al, 2009). A digoxina tambm capaz de gerar
aumento do perodo refratrio e reduo da velocidade de conduo atravs do
18
nodo atrioventricular (Sonnenblick, 1996; Hauptman, 1999). Alm disso, h reduo
da ativao do sistema renina-angiotensina-aldosterona e dos nveis de
noradrenalina (Eichorn, 2002). Em concentraes acima da teraputica, a digoxina
pode aumentar a atividade do sistema nervoso simptico, o que influencia a
automaticidade do tecido cardaco; alm disso, pode prolongar a conduo
atrioventricular, causar bradicardia e bloqueio cardaco (Maron & Rocco, 2011).
Os diurticos de ala e os tiazdicos so substncias que aumentam a
excreo de K
+
, o que contribui para a potencializao da inibio da enzima Na
+
/K
+
ATPase pela digoxina, caracterizando uma interao farmacodinmica (Montera et
al., 2009). Os glicosdeos cardacos ligam-se preferencialmente enzima depois da
fosforilao de um beta aspartato existente na face citoplasmtica da subunidade
alfa e estabilizam essa conformao. O potssio extracelular promove a
desfosforilao da enzima, como primeira etapa desta translocao ativa de ctions
para o citosol e, desta forma, diminui a afinidade da enzima pela ligao aos
digitlicos. Isto explica porque o nvel extracelular alto de potssio reverte alguns
dos efeitos txicos destes agentes (Ooi e Colucci, 2003). Na IC descompensada, o
uso de diurticos intravenosos indicado para melhora dos sintomas de
hipervolemia e congesto, porm, em longo prazo, exercem efeitos deletrios para a
funo renal (Montera et al., 2009). A classe de recomendao de diurticos de ala
para pacientes com IC crnica sintomticos, com sinais e sintomas de congesto,
I, com nvel de evidncia C (Bocchi et al., 2012). Os diurticos poupadores de
potssio, embora no sejam teis como agentes diurticos isolados, so utilizados
para limitar a perda renal de K
+
e Mg
2+
e devem ser associados com cautela a
frmacos capazes de elevar as concentraes de K
+
, como os inibidores da ECA
(Tatro, 2012). Outros frmacos tambm apresentam interao de efeito com a
digoxina como, por exemplo, os beta bloqueadores e bloqueadores de canal de
Ca
2+
, que promovem reduo da conduo no nodo atrioventricular, em sinergismo
com a digoxina (Eichorn, 2002).

1.4.3 Usos clnicos e contraindicaes
A prtica da medicina baseada em evidncias consiste na harmonizao e
integrao da melhor evidncia clnica externa, obtida mediante pesquisas
19
sistemticas sobre estudos especificamente dirigidos obteno de resultados
conclusivos, usualmente reunidos em diretrizes/consensos, com a experincia
pessoal e habilidade de individualizar tratamentos e prticas mdicas para os
pacientes que as requerem (Bocchi et al., 2001). As diretrizes clnicas, alm de
auxiliar o mdico na escolha da melhor estratgia teraputica para o paciente,
tambm apresentam outras aplicaes como a gerao de medidas de
desempenho, critrios adequados de uso, aumento da qualidade e ferramentas de
suporte deciso clnica. Na medicina baseada em evidncias, utiliza-se,
habitualmente, a classificao de cada procedimento, tratamento ou teste em
classes, de acordo com o nvel de evidncias que a apoia (Tabela 3).
Tabela 3: Classificao de recomendao e nvel de evidncia
Classificao de
recomendao
Nvel de
evidncia
Classe I
Benefcio risco
Classe IIa
Benefcio risco
Classe IIb
Benefcio risco
Classe III
Sem benefcio
A
Muitos estudos
randomizados ou meta-
anlises.
Tratamento til /
efetivo
Recomendao
em favor da
utilidade /
efetividade do
tratamento
Utilidade /
efetividade do
tratamento
menos
estabelecida
Tratamento
no til /
efetivo e pode
ser danoso.
B
Apenas 1 ou mesmo
nenhum estudo
randomizado
Tratamento til /
efetivo
Recomendao
em favor da
utilidade /
efetividade do
tratamento
Utilidade /
efetividade do
tratamento
menos estabelecida
Tratamento
no til /
efetivo e pode
ser danoso
C
Apenas opinies de
especialistas, estudos de
caso.
Tratamento til /
efetivo
Recomendao
em favor da
utilidade /
efetividade do
tratamento
Utilidade /
efetividade do
tratamento
menos
estabelecida
Tratamento
no til /
efetivo e pode
ser danoso.
Adaptado de OGara et al., 2013
A digoxina indicada na IC crnica no caso de pacientes com frao de
ejeo inferior a 45%, sintomticos, com teraputica otimizada com beta bloqueador
e inibidores da enzima conversora de angiotensina, seja com ritmo sinusal, visando
melhora dos sintomas (classe de recomendao I, nvel de evidncia A), seja no
20
caso de pacientes com fibrilao atrial, objetivando o controle da frequncia cardaca
(classe de recomendao I, nvel de evidncia C).
A digoxina comumente prescrita na dose de 0,125 ou 0,25 mg via oral por
dia

(Bocchi et al., 2012) e apresenta janela teraputica entre 0,8 e 2,0 ng/mL
(Williamson et al., 1998; Fenner et al., 2009). Estudos demonstraram a associao
entre a concentrao srica da digoxina e o seu benefcio clnico. Em pacientes com
concentrao srica entre 0,5 e 0,9 ng/mL houve maior benefcio, incluindo menor
mortalidade e hospitalizao em homens com FEVE 45% (Rathore et al., 2003),
em pacientes com IC (Ahmed et al 2006a; Ahmed et al 2008)

e em pacientes idosos
com IC (Ahmed, 2007). O estudo DIG (The Digitalis Investigation Group, 1997)
mostrou que a taxa de hospitalizao por piora da IC, em pacientes que fazem uso
de digoxina menor que em pacientes em uso de placebo, porm no h diferena
estatisticamente significativa na taxa de mortalidade entre estes dois grupos. Os
estudos PROVED e RADIANCE mostraram que a suspenso do digital em pacientes
com FEVE reduzida pode levar piora sintomtica e aumento das hospitalizaes
(Uretsky et al., 1993; Packer et al., 1993).
As contraindicaes para o uso de digoxina incluem miocardiopatia
hipertrfica obstrutiva, taquicardia antidrmica atravs de vias acessrias na
sndrome de Wolff-Parkinson-White e alto grau de bloqueio atrioventricular. O
frmaco precisa ser usado com precauo em pacientes com insuficincia renal,
hipocalemia, mixedema, miocardite aguda, prematuros com depurao renal
reduzida, e quando coadministrado com frmacos que inibam a conduo
atrioventricular, como por exemplo, beta bloqueadores, amiodarona, verapamil e
diltiazem (Jain, 2009). Apesar de sua capacidade de atravessar a barreira
placentria (Brouwer, 1995), a digoxina no terminantemente contraindicada em
gestantes, uma vez que os benefcios clnicos esperados com o tratamento para a
me superam os riscos potenciais para o feto em desenvolvimento (Lacy et al.,
2005). O uso do digitlico tambm contra indicado em indivduos assintomticos
com ritmo sinusal ou com FEVE igual ou maior que 45% e ritmo sinusal (classe de
recomendao III, nvel de evidncia C) (Bocchi et al., 2012).


21
1.4.4 Farmacocintica
Quando administrada em dose de manuteno por via intravenosa, a digoxina
apresenta incio do seu efeito em at 30 min, atingindo seu pico em 1 a 4 h (Lacy et
al., 2005). Por via oral, o efeito tem incio de 30 120 min, atingindo seu pico em 6 a
8 h (Winter, 2004). A absoro deste frmaco se inicia ainda no estmago e
concluda na parte superior do intestino delgado. Aps as refeies tem-se um
retardamento na sua taxa de absoro, mas no se verifica, de maneira geral,
alterao na quantidade de frmaco absorvida, a no ser no caso de refeio rica
em fibras. Em sua formulao comprimido, a digoxina tem F em torno de 0,75 e t
1/2
de 36 44 h, sendo possvel sua administrao uma vez ao dia (Winter, 2004;
Brouwer et al., 1995).

O V
d
da digoxina 7,3 L/Kg (Winter, 2004), indicando ampla distribuio pelo
corpo, sendo capaz de atravessar a placenta e a barreira hematoenceflica (Brower,
1995). As concentraes deste frmaco no corao, fgado e msculo esqueltico
tendem a ser maiores que as concentraes plasmticas (Bryant, 2007). O seu
principal reservatrio tissular o msculo esqueltico e no o tecido adiposo e, por
esta razo, as doses devem ser baseadas na massa corporal seca (Ooi e Colucci,
2003). Em casos de hipertiroidismo, o volume de distribuio da digoxina se eleva,
refletindo sua distribuio para o corao e msculos (Lacy et al., 2005).
Este digitlico excretado praticamente sob a forma inalterada na urina e,
portanto, sua eliminao altamente dependente da funo renal, com CL igual a
0,80 mL/min/Kg (Winter, 2004). A intervalos de dose de 24 h, depura-se
aproximadamente 1/3 da digoxina presente no organismo. Como CL da digoxina
diretamente relacionado funo renal, sua eliminao diria funo do CL da
creatinina, estimado pela creatinina srica. Se h reduo do CL com consequente
elevao do t
1/2
, a dose de manuteno de digoxina deveria ser reduzida,
acompanhada ou no de um aumento no intervalo entre doses (equao 3). O ajuste
deveria ser proporcional alterao de CL e t
1/2
.



22
1.4.5 Fatores que interferem na farmacocintica da digoxina
O gene ABCB1, ou gene de resistncia a mltiplas drogas, codifica uma
protena de efluxo, localizada na membrana celular, chamada de glicoprotena P;
esta glicoprotena atua de modo dependente de ATP e encontrada
estrategicamente em tecidos-chave como o intestino delgado, fgado, rins e barreira
hematoenceflica, com importncia na absoro, distribuio e eliminao de muitas
substncias (Smalley, 2007). Este gene altamente polimrfico, com diferentes
frequncias de variantes allicas dentre os diferentes grupos tnicos, o que pode
afetar a variabilidade interindividual na farmacocintica e na farmacodinmica de
muitos frmacos e influenciar na biodisponibilidade oral de muitos substratos da
glicoprotena P (Chowbay et al., 2004). Um estudo conduzido por Hoffmeyer et al.
(2000), que investigou os polimorfismos presentes no gene ABCB1, mostrou que em
indivduos caucasianos pode haver uma menor expresso da glicoprotena P nos
entercitos, levando a um aumento na C
p
da digoxina. Xu et al. (2008) estudaram o
efeito de diferentes polimorfismos nos parmetros farmacocinticos da digoxina em
voluntrios chineses; este estudo mostrou que 1 hapltipo especfico, derivado dos
polimorfismos considerados, levou a menor AUC e C
mx
e maior T
mx
que outros
hapltipos. Assim, diferenas na expresso e na atividade da glicoprotena P, devido
a polimorfismos genticos presentes em indivduos de uma mesma raa ou de raas
distintas, podem afetar os parmetros farmacocinticos da digoxina.
A digoxina est envolvida em uma srie de interaes medicamentosas,
sendo as interaes farmacocinticas (tabela 4) relevantes em funo da estreita
janela teraputica do digitlico, de modo que a indicao de monitorizao da
concentrao plasmtica durante o tratamento deve ser reforada mediante
associaes teraputicas (Bryant, 2007).

Uma vez que este digitlico substrato da
glicoprotena P, os frmacos moduladores desta glicoprotena, como a eritromicina,
claritromicina, ciclosporina, propafenona, amiodarona, verapamil, diltiazem e
itraconazol, podem modificar os nveis sricos do frmaco (Yao et al., 2003), pela
reduo de sua eliminao renal, o que leva a um aumento de sua concentrao
plasmtica, o que pode favorecer o quadro de intoxicao digitlica (Tanigawara,
2000).
23
Tabela 4. Exemplos de interaes medicamentosas do tipo farmacocintica com a digoxina
Frmaco Mecanismo Consequncia
Amiodarona e
ciclosporina
Modulao da
Glicoprotena P
Reduo CL e / ou V
d
-
Aumento da C
p

Propafenona e nifedipina
Reduo da depurao
renal
Reduo CL e / ou V
d

Aumento da C
p

Colestiramina e neomicina Reduo da absoro Reduo de C
p

Omeprazol Aumento da absoro Aumento de F - Aumento de C
p

Albuterol Aumento do V
d
Diminuio de C
p


Baris et al.

(2006) mostraram que em indivduos do sexo masculino, mas no
do sexo feminino, a associao do beta bloqueador carvedilol, que tambm
substrato da glicoprotena P, digoxina leva a um aumento da biodisponibilidade do
digitlico, da sua C
mx
e ainda da AUC obtidos do grfico C
p
em funo do tempo.
Esse dado sugere que a dose de digoxina em homens usando carvedilol deva ser
menor que para mulheres sob a mesma associao. Alm das interaes
farmacocinticas, outras associaes tambm devem ser consideradas, como
interaes do tipo farmacodinmica com frmacos diurticos (Tatro, 2012) e
interaes sinrgicas com frmacos beta bloqueadores (Eichhorn, 2002).
A idade um fator preponderante na etapa de depurao deste frmaco, uma
vez que h grande variao do CL da creatinina nas diferentes faixas etrias.
Quando se fala em recm-nascidos, a funo renal baixa considerando o tamanho
corporal, mas amadurece rapidamente nos primeiros meses aps o nascimento; um
estudo envolvendo crianas at 15 anos mostrou diferenas no CL e no V
d
da
digoxina quando comparados a estes parmetros em pacientes adultos
(Preechagoon et al., 2009). Conforme os dados apresentados na tabela 1, durante a
idade adulta, h um lento declnio progressivo da funo renal, de modo que nos
idosos geralmente h um grau importante de comprometimento (Rowe, 1976).
Estudos envolvendo a farmacocintica da digoxina mostram que seus
parmetros farmacocinticos tambm podem ser modificados em funo da IC, do
24
peso e da altura do indivduo. Em portadores de IC, os parmetros farmacocinticos
da digoxina so diferenciados e, portanto, o CL do frmaco pode ser 23,5% menor e
o V
d
75% maior que em pacientes no portadores da patologia, uma vez que a
perfuso reduzida para os stios de absoro e eliminao; alm disso, estes
parmetros podem ser alterados em funo do peso e da altura de cada indivduo
(Sheiner, 1977, Mutnick, 1995; Preechagoon et al., 2009). A queda do CL e o
aumento do V
d
da digoxina so condies de grande influncia no esquema
teraputico. Em funo disso, o regime de dose de digoxina em adultos e crianas
deve ser individualizado (Preechagoon et al., 2009). Como observado na equao 1,
a queda do CL e o aumento do V
d
da digoxina levariam a aumento significativo do
t
1/2
(Bennet et al., 2005). Isto, porque, o t
1/2
de um frmaco varivel dependente
que se relaciona diretamente com o V
d
e inversamente com o CL (Silva, 2010). Isso
significa que se o esquema teraputico no for alterado proporcionalmente com o
aumento do intervalo (T) entre as doses de manuteno e/ou a diminuio das
mesmas, h um grande risco de intoxicao digitlica pela elevao dos nveis
sricos da digoxina (equao 3) (Bennet et al., 2005).
Assim, em funo da estreita janela teraputica, pequenas variaes na C
p
da
digoxina podem levar toxicidade (Currie, 2011). A intoxicao digitlica comum
em idosos (Hanratty, 2000), geralmente resultado da reduo da funo renal
(Pervaiz, 2006) e caracterizada por sintomas neurolgicos (viso turva e
confuso), gastrintestinais (nuseas, vmitos e diarria), bem como por
anormalidades de conduo cardaca, como bradicardia, fibrilao ventricular,
taquicardia, arritmia supraventricular e bloqueio cardaco (The Digitalis Investigation
Group, 1997; Dehghani, 2004; Pickett, 2005). A concentrao srica de digoxina
um bom marcador de toxicidade, porm a utilizao deste parmetro como guia
teraputico discutvel (Bocchi et al., 2009) e deve ser analisado com cautela, uma
vez que pode ser alterado pelas diversas comorbidades e associaes teraputicas
presentes, o que pode interferir em sua confiabilidade (Passmore, 1991).
Diante das questes apresentadas, este trabalho, dividido em duas fases, tem
como meta a investigao da interferncia de associaes teraputicas e
comorbidades sobre a farmacocintica da digoxina, em pacientes com IC. As
associaes teraputicas/comorbidades investigadas no estudo farmacocintico
25
(segunda fase) foram selecionadas de acordo com dados obtidos em um estudo
retrospectivo baseado em pronturios da unidade de sade em que o trabalho foi
executado (primeira fase).




















26
2. OBJETIVOS
2.1 Gerais
Verificar a variao da farmacocintica da digoxina em pacientes com
insuficincia cardaca.

2.2 Especficos
1 fase Estudo retrospectivo
- Determinar os perfis clnico e demogrfico de pacientes com maior risco de
intoxicao digitlica dentre os indivduos internados na enfermaria de insuficincia
cardaca / transplante de uma unidade pblica de sade (Instituto Nacional de
Cardiologia - INC) nos anos de 2009 e 2010
- Estabelecer critrios para seleo de indivduos para estudo da farmacocintica da
digoxina em grupos definidos

2 fase Estudo da farmacocintica da digoxina
A partir do grupo de indivduos selecionados no estudo retrospectivo
(pacientes do sexo masculino, em classe funcional III de insuficincia cardaca e
com idade entre 21-60 anos), investigar:
- O efeito da administrao por via oral, de diferentes doses de digoxina, sobre a
farmacocintica do digitlico
- A influncia da associao do carvedilol e do omeprazol na farmacocintica da
digoxina
- A influncia da insuficincia renal na farmacocintica da digoxina



27
3. METODOLOGIA
O projeto foi aprovado pelo Comit de tica em Pesquisa Humana do Instituto
Nacional de Cardiologia - N registro 0306/07-12-10 (Anexo 1), sendo dividido em
duas fases.
3.1 Primeira fase: Estudo retrospectivo
Os objetos desta fase do trabalho foram os pronturios de pacientes internados
na enfermaria de insuficincia cardaca / transplante do INC, uma unidade pblica de
sade, nos anos de 2009 e 2010, e que fizeram uso de digoxina por via oral. Aps
coleta dos dados dos pacientes em formulrio individual prprio (anexo 2), o padro
de uso do digitlico foi analisado seguindo os critrios descritos na tabela 5. Para os
critrios Comorbidades e Associaes Medicamentosas, foram consideradas as
doenas/medicamentos com maior incidncia. Alm disso, na anlise considerou-se
o registro de C
p
presente no pronturio de cada paciente de modo a se estabelecer
perfis de pacientes com maior risco de intoxicao digitlica. Com base nestes
dados, foram criados critrios para seleo de pacientes para os estudos
farmacocinticos.

Tabela 5: Critrios considerados para determinao do perfil de pacientes
GNERO IDADE
CLASSE FUNCIONAL
DA IC (NYHA)
COMORBIDADES
ASSSOCIAES
MEDICAMENTOSAS
(Inos) I BRE Amiodarona
DM Bisoprolol
Masculino < 20 II DLP IECA/BRA
FA Carvedilol
21 40 III HAP Enoxaparina
HAS Furosemida


Feminino 41 60 IV Hipotireoidismo Omeprazol
IR Varfarina
> 60 Sem IC Obesidade -
Legenda: BRE: Bloqueio do Ramo Esquerdo; DLP: Dislipidemia; DM: Diabetes Melitus; FA: Fibrilao Atrial; HAP:
Hipertenso Arterial Pulmonar; HAS: Hipertenso Arterial Sistmica; IR: Insuficincia Renal; IECA: Inibidores da
Enzima Conversora de Angiotensina; BRA: Bloqueadores dos Receptores de Angiotensina.

28
3.2 Segunda fase: Estudo da farmacocintica da digoxina

Nesta fase do trabalho, foram includos 17 pacientes internados no setor de
insuficincia cardaca / transplante do INC nos anos de 2011 e 2012, de acordo
com os dados obtidos na primeira fase do estudo, ou seja, indivduos com risco de
intoxicao digitlica: portadores de IC, em uso de digoxina (Lanoxin,
GlaxoSmithKline), administrada por via oral, h pelo menos 5 dias ininterruptos, em
jejum, do sexo masculino, com idade entre 21 e 60 anos, em CF III (NYHA) no dia
da realizao das coletas. Os comprimidos de Lanoxin foram adquiridos junto
importadora TRADE FARMA exclusivamente para a administrao nos pacientes
includos no estudo.
Durante o perodo de realizao das coletas, foram selecionados 50 pacientes,
porm foram utilizados os dados para apenas 17. Em 67% dos casos (33 pacientes),
os 6 pontos necessrios para o clculo dos parmetros farmacocinticos no foram
obtidos, em decorrncia de fatores diversos, como recusa na participao do estudo,
desistncia, procedimentos cirrgicos que inviabilizariam as coletas, alta mdica e,
at mesmo, bito.
Os pacientes foram estratificados quanto ao fator de risco para intoxicao
digitlica a ser investigado (figura 6). Entretanto, todos os pacientes participaram
de avaliaes distintas, pois apresentaram diferentes fatores de risco, fazendo
parte de mais de um grupo, nos diferentes estratos. importante salientar que a
influncia de apenas um fator de risco foi investigada por estrato
No 1 estrato, foram includos 12 pacientes fazendo uso de digoxina por via
oral, na dose de 0,125 mg (grupo 1) e 0,25 mg (grupo 2); todos os indivduos desse
estrato faziam uso de carvedilol e apresentavam IR.
No 2 estrato, foram inseridos 8 pacientes fazendo uso de digoxina por via
oral, em doses de 0,125 mg-0,25 mg, sem uso de carvedilol (grupo 3) e em uso de
carvedilol (grupo 4). Este beta bloqueador foi administrado na dose de 25 mg, por
via oral, s 10 h e 22 h por, no mnimo, 3 dias ininterruptos antes da coleta.
29
No 3 estrato, foram 17 inseridos pacientes fazendo uso de digoxina por via
oral, em doses de 0,125 mg-0,25 mg, sem uso de omeprazol (grupo 5) e em uso de
omeprazol (grupo 6). Este inibidor da bomba de prtons foi administrado na dose de
20 mg, por via oral, em jejum por, no mnimo, 3 dias ininterruptos antes da coleta.
No 4 estrato, foram alocados 9 pacientes fazendo uso de digoxina por via
oral, em doses de 0,125 mg-0,25 mg, sem IR (grupo 7) e com IR (grupo 8); o ponto
de corte para a determinao da insuficincia renal foi o valor de clearance da
creatinina (Cl
cr
) = 90 mL/min (Pereira, 2008).
Figura 6: Diagrama esquemtico da estratificao dos pacientes includos no estudo




















1
Estratificao
DOSE
Grupo 1
Digoxina VO 0,125 mg
Grupo 2
Digoxina VO 0,25 mg
2
Estratificao
CARVEDILOL
Grupo 3
Digoxina VO 0,125 mg
0,25 mg
Sem carvedilol
Grupo 4
Digoxina VO 0,125 mg
- 0,25 mg
Carvedilol 25 mg VO
12/12 h
4
Estratificao
IR
Grupo 7
Digoxina VO 0,125 mg
- 0,25 mg
Sem IR: Clcr 90
mL/min)
Grupo 8
Digoxina VO 0,125 mg
- 0,25 mg
Com IR: Clcr 90
mL/min
3
Estratificao
OMEPRAZOL
Grupo 5
Digoxina 0,125 mg -
0,25 mg
Sem Omeprazol

Grupo 6
Digoxina 0,125 mg -
0,25 mg
Omeprazol 20 mg VO
1 x dia
30
3.2.1 Coleta de dados e amostras
Aps assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido (anexo 3), as
amostras de sangue venoso dos pacientes (cerca de 2 mL) foram coletadas
durante o tratamento de rotina com a digoxina 0,125 mg ou 0,25 mg e utilizadas
especificamente para esta pesquisa. A amostragem f oi real i zada 0,25 h; 1,0 h;
2,0 h; 4,0 h; 8,0 h e 24 h aps a administrao d o me d i c a me n t o e as
amostras coletadas foram armazenadas a 80C. Posteriormente, as amostras de
sangue foram centrifugadas a 3700 rpm, por 10 min, para obteno do soro. A
concentrao srica do digitlico foi ento determinada atravs do mtodo de
imuno-quimiolumininescncia (Miller et al., 1994), utilizando o aparelho ARCHITECT
C8000 System (ABBOTT Laboratories Diagnostics Division / EUA) e o kit comercial
Architect iDigoxina (Abbott Laboratories Diagnostics Division / EUA), com
concentrao mnima detectvel de 0,3ng/mL e preciso 10%.
A partir dos pronturios dos pacientes, foram extrados dados pessoais e
mdicos, como idade, peso, altura, classe funcional da IC, creatinina srica e
associaes medicamentosas. Utilizando-se a equao de Cockcroft & Gault, foi
calculado o CL
cr
de cada indivduo no dia da realizao da coleta: CL
cr
= ([140-
idade] x Peso x 0,85 (se mulher) / (C
r
x 72) (Cockcroft & Gault, 1976; Pecoits-Filho,
2004).

3.2.2 Descarte das amostras
Aps a utilizao das amostras de sangue para as anlises deste estudo, o
que restou foi descartado segundo r e c o me n d a o d a Ag n c i a
Na c i o n a l d e Vi g i l n c i a Sa n i t r i a ( 2004): As sobras de amostras de
laboratrio contendo sangue ou lquidos corpreos, podem ser descartadas
diretamente no sistema de coleta de esgotos, desde que atendam respectivamente
as diretrizes estabelecidas pelos rgos ambientais, gestores de recursos hdricos
e de saneamento competentes.


31
3.2.3 Anlise de riscos e benefcios
Os riscos relacionados com a participao dos pacientes foram os riscos
presentes no processo da coleta de sangue; porm, este procedimento realizado
rotineiramente para avaliao de sua condio clnica e a coleta de amostras para
o estudo interferiu o mnimo possvel na rotina realizada no setor. Assim, a
puno que servir para colher amostras para este estudo poder ser a
mesma realizada para outra finalidade, como exames de rotina. O benefcio da
incluso dos pacientes na pesquisa est relacionado otimizao da
farmacoterapia envolvendo a digoxina, o que contribui para o Uso Racional de
Medicamentos e para a reduo do risco de Eventos Adversos em sade.

3.2.4 Representao grfica e clculos
Medindo a concentrao plasmtica do frmaco em funo do tempo nos
diferentes pacientes, plotamos grficos e ainda calculamos vrios parmetros
farmacocinticos de cada grupo experimental. A saber: AUC: rea sob a curva,
calculada pela regra trapezoidal linear; C
mx
: concentrao plasmtica mxima; T
mx
:
tempo para observao de C
mx
.

A razo C
mx
/T
mx
foi determinada para avaliao
da velocidade de absoro (Leblanc et al., 1997) e CL/F, calculado a partir da
frmula CL/F = Dose/AUC (Shimizu et al, 2006), representa a taxa de depurao do
frmaco no plasma, por unidade de tempo, de acordo com sua biodisponibilidade
(Prechagoon, 2009). Para a realizao dos grficos e clculo dos parmetros
farmacocinticos, foi utilizado o programa GraphPad Prism verso 5.0 (GraphPad
Prism Software Inc., San Diego, CA).

3.2.5 Anlise estatstica
Os dados foram apresentados sob a forma de mdia com erro padro mdio
(EPM) associado. A anlise da diferena entre os parmetros relacionados ao
paciente como idade, peso, altura, Cr srica, bem como entre os parmetros
farmacocinticos da digoxina, na comparao dos diferentes estratos, foi feita
atravs do teste t de Student, utilizando o software GraphPad Prism 5.0 (GraphPad
32
Prism Software Inc., San Diego, CA). A significncia foi aceita se p < 0,05. Foi
aplicado tambm o teste de COHEN (Cohen, 1977), para determinao do tamanho
do efeito de cada fator (dose, carvedilol, omeprazol e IR), em seu respectivo estrato,
sobre a farmacocintica da digoxina. O tamanho do efeito definido por Cohen
como o grau em que um fenmeno est presente em uma determinada populao e
pode ser classificado como pequeno, moderado ou grande (Cohen, 1977).


















33
4. RESULTADOS
4.1 Primeira fase: Estudo retrospectivo
Durante o perodo considerado, 647 pacientes foram recebidos na enfermaria
de insuficincia cardaca / transplante, sendo que 194 fizeram uso de digoxina.
Entretanto, foram disponibilizados apenas 185 pronturios. Dentre os pronturios
analisados, observou-se que 29 pacientes no apresentavam IC; os demais, em sua
maioria, se encontravam em classe funcional III da doena (52%). Adicionalmente,
foi possvel detectar que a maior parte dos indivduos era do sexo masculino (64%),
com faixa de idade compreendida entre 21 e 60 anos (73%) e apresentava como
principais comorbidades IC, hipertenso arterial (48%), fibrilao atrial (37%) e
insuficincia renal (18%), alm do uso concomitante de furosemida (89%),
IECA/BRA (78%), enoxaparina (48%), carvedilol (60%), omeprazol (19%) e varfarina
(23%).
Houve controle da C
p
da digoxina para apenas 43% dos pacientes que
fizeram uso do digitlico, ou seja, somente 80 pronturios acessados apresentaram
registro dos seus nveis sricos (grfico 1).









Grfico 1 - Pacientes usurios de digoxina internados no setor de insuficincia cardaca / transplante
do Instituto Nacional de Cardiologia do Rio de Janeiro nos anos de 2009 e 2010 com pronturio
acessvel: pacientes cujo registro da C
p
de digoxina foi realizado (80); pacientes cujo registro da C
p
de
digoxina no foi realizado (105).
43%
57%
Com registro de Cp
Sem registro de Cp
34
Dentre os pacientes com registro dos nveis sricos, 42 indivduos
apresentaram C
p
fora da janela teraputica, o que representou 53% do total de
pronturios que continham esta informao. Dentro do grupo de pacientes com C
p

fora da faixa teraputica, 30 apresentaram registros acima do limite superior de 2,0
ng/mL (60%); 17 apresentaram C
p
abaixo da janela teraputica (29%) e a 5
apresentaram registros tanto acima como abaixo da faixa (11%) (Grfico 2).














Grfico 2 - Pacientes usurios de digoxina internados no setor de insuficincia cardaca / transplante
do Instituto Nacional de Cardiologia do Rio de Janeiro nos anos de 2009 e 2010 com pronturio
acessvel, cujo registro da C
p
da digoxina foi realizado (n=80). Distribuio dos registros da C
p
de
acordo com a faixa teraputica do frmaco.



Pacientes com C
p
dentro da faixa teraputica
Pacientes com C
p
abaixo da faixa teraputica
Pacientes com C
p
acima da faixa teraputica
Pacientes com C
p
abaixo e acima da faixa teraputica
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
0.8
1.2
1.6
2.0
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
Faixa Teraputica
Paciente
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)
35
Os grficos 3 a 7 detalham o perfil dos pacientes que apresentaram C
p
da
digoxina fora (42) e dentro (38) dos nveis teraputicos. A maior parte dos indivduos
era do sexo masculino nos dois grupos, porm o percentual de homens entre os
pacientes com C
p
fora da faixa teraputica (79%) foi maior que entre o grupo de
pacientes com C
p
dentro da faixa teraputica (68%, grfico 3).










Grfico 3 Estratificao por gnero dos pacientes usurios de digoxina internados no setor de
insuficincia cardaca / transplante do Instituto Nacional de Cardiologia do Rio de Janeiro nos anos de
2009 e 2010, com pronturio acessvel, cujo registro da C
p
de digoxina foi realizado e encontrou-se
fora (barras pretas) e dentro (barras cinzas) da faixa teraputica: total de pacientes, pacientes
homens; pacientes mulheres.

A faixa etria predominante foi aquela compreendida entre 21-60 anos,
representando 76% e 77% dos pacientes com C
p
fora e dentro da faixa teraputica,
respectivamente, com um predomnio da faixa compreendida entre 41-60 anos
(grfico 4).



T
o
t
a
l
H
o
m
e
m
M
u
l
h
e
r
0
10
20
30
40
50
Cp fora da faixa teraputica
Cp dentro da faixa teraputica
100%
100%
79%
68%
21%
32%
U
s
u

r
i
o
s

d
e

d
i
g
o
x
i
n
a
36












Grfico 4 - Estratificao por idade dos pacientes usurios de digoxina internados no setor de
insuficincia cardaca / transplante do Instituto Nacional de Cardiologia do Rio de Janeiro nos anos de
2009 e 2010, com pronturio acessvel, cujo registro da C
p
de digoxina foi realizado e encontrou-se
fora (barras pretas) e dentro (barras cinzas) da faixa teraputica: total de pacientes; pacientes com
idade inferior a 20 anos; pacientes com idade ente 21 e 40 anos; pacientes com idade entre 41 e 60
anos; pacientes com idade superior a 60 anos.

Quanto classe funcional da IC, a maioria dos pacientes encontrava-se em
classe funcional III, porm houve um predomnio desta CF entre os pacientes com
C
p
fora da faixa teraputica (65%), quando comparados com os pacientes com C
p

dentro da faixa teraputica (45%, grfico 5); apesar desta diferena, ambos os
grupos apresentavam, em sua maioria, pacientes em IC descompensada (79% e
77%, respectivamente).




T
o
t
a
l
M
e
n
o
s

d
e

2
0

a
n
o
s
2
1

-

4
0

a
n
o
s
4
1

-

6
0

a
n
o
s
M
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i
s

q
u
e

6
0

a
n
o
s
0
10
20
30
40
50
Cp fora da faixa teraputica
Cp dentro da faixa teraputica
100%
100%
2% 3%
33%
43%
22%
32%
45%
20%
U
s
u

r
i
o
s

d
e

d
i
g
o
x
i
n
a
37











Grfico 5 Estratificao por classe funcional de IC dos pacientes usurios de digoxina internados
no setor de insuficincia cardaca / transplante do Instituto Nacional de Cardiologia do Rio de Janeiro
nos anos de 2009 e 2010, com pronturio acessvel, cujo registro da C
p
de digoxina foi realizado e
encontrou-se fora (barras pretas) e dentro (barras cinzas) da faixa teraputica: total de pacientes;
classe funcional II; classe funcional III; classe funcional IV; pacientes sem IC.

Comparando-se as comorbidades apresentadas pelos pacientes dos 2
grupos, observa-se uma proximidade entre o percentual de hipertenso arterial (45%
e 53%), fibrilao atrial (45% e 45%) e dislipidemia (14% e 8%), porm houve uma
diferena entre os pacientes com insuficincia renal (33% e 21%) e diabetes melitus
(12% e 26%) nos grupos com C
p
fora e dentro da faixa teraputica, respectivamente
(grfico 6).





T
o
t
a
l
I
I
I
I
I
I
V
S
e
m

I
C
0
10
20
30
40
50
Cp fora da faixa teraputica
Cp dentro da faixa teraputica
100%
100%
7%
14%
7%
45%
32%
3%
16%
65%
U
s
u

r
i
o
s

d
e

d
i
g
o
x
i
n
a
38











Grfico 6 Estratificao pela presena de comorbidade dos pacientes usurios de digoxina
internados no setor de insuficincia cardaca / transplante do Instituto Nacional de Cardiologia do Rio
de Janeiro nos anos de 2009 e 2010, com pronturio acessvel, cujo registro da C
p
de digoxina foi
realizado e encontrou-se fora (barras pretas) e dentro (barras cinzas) da faixa teraputica: total de
pacientes; hipertenso arterial; fibrilao atrial; insuficincia renal; dislipidemia; diabetes mellitus.

O grfico 7 mostra que no houve diferenas relevantes quanto s
associaes medicamentosas digoxina apresentadas pelos pacientes com C
p
fora
e dentro da faixa teraputica, respectivamente: furosemida (93% e 95%), IECA/BRA
(76% e 87%), enoxaparina (64% e 66%), carvedilol (55% e 55%), omeprazol (48% e
45%), varfarina (31% e 26%).




T
o
t
a
l
H
i
p
e
r
t
e
n
s

o

a
r
t
e
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m
i
a
D
i
a
b
e
t
e
s

m
e
l
l
i
t
u
s
0
10
20
30
40
50
Cp fora da faixa teraputica
Cp dentro da faixa teraputica
100%
100%
45%
21%
12%
33%
14%
26%
53%
45%
45%
8%
U
s
u

r
i
o
s

d
e

d
i
g
o
x
i
n
a
39











Grfico 7 Estratificaco em funo da associao medicamentosa dos pacientes usurios de
digoxina internados no setor de insuficincia cardaca / transplante do Instituto Nacional de
Cardiologia do Rio de Janeiro nos anos de 2009 e 2010, com pronturio acessvel, cujo registro da C
p

de digoxina foi realizado e encontrou-se fora (barras pretas) e dentro (barras cinzas) da faixa
teraputica: total de pacientes; furosemida; IECA/BRA; enoxaparina; carvedilol; omeprazol; varfarina.

4.2 Segunda fase: Estudo da farmacocintica da digoxina

a) Efeito da administrao de digoxina em diferentes doses sobre sua
farmacocintica

A tabela 6 mostra o perfil dos indivduos recrutados, segundo a dose de
digoxina administrada (grupo 1: 0,125 mg; grupo 2: 0,250 mg) e a tabela 7 mostra as
associaes teraputicas dos dois grupos.


T
o
t
a
l
F
u
r
o
s
e
m
i
d
a
I
E
C
A
/
B
R
A
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p
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n
a
C
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l
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p
r
a
z
o
l
V
a
r
f
a
r
i
n
a
0
10
20
30
40
50
Cp fora da faixa teraputica
Cp dentro da faixa teraputica
100%
100%
93%
55%
31%
66%
55%
26%
95%
64%
76%
48%
87%
45%
U
s
u

r
i
o
s

d
e

d
i
g
o
x
i
n
a
40
Tabela 6: Dados de pacientes com insuficincia cardaca em uso de diferentes doses de digoxina por
via oral
Dados
Grupo 1: 0,125 mg Grupo 2: 0,25 mg
Mdia EPM n Mdia EPM n
Idade (anos) 50,0 2,6 8 54,0 8,6 4
Peso (kg) 73,3 3,9 8 80,2 4,1 4
Altura (m) 1,74 0,03 8 1,76 0,06 4
Creatinina (mg/dL) 1,48 0,13 8 1,34 0,21 4
Clearance da creatinina
(mL/min)
62,43 4,45 8 73,67 5,41 4
No foram encontradas diferenas estatisticamente significativas entre os grupos 1 e 2 em nenhum
dos parmetros avaliados (teste t student)


Tabela 7: Associaes teraputicas de pacientes com insuficincia cardaca em uso de diferentes
doses de digoxina por via oral


Associaes
Teraputicas
Grupo 1: 0,125 mg Grupo 2: 0,25 mg
n % n %
Furosemida 8 100 4 100
Enoxaparina 1 13 1 25
IECAs/BRA 6 75 4 100
Carvedilol 8 100 4 100
Omeprazol 3 38 1 25
Espironolactona 7 88 3 75
41
O grfico 8 mostra a C
p
da digoxina em funo do tempo aps a
administrao de diferentes doses do digitlico. No foram encontradas diferenas
estatisticamente significativas entre os grupos 1 e 2 em nenhum dos pontos
avaliados (teste t student).












Grfico 8. Concentrao plasmtica (C
p
) de digoxina em ng/mL medida ao longo de 24h aps a
administrao de diferentes doses deste frmaco (0,125 e 0,25 mg) em pacientes com insuficincia
cardaca (n=8 para o grupo 1 e n=4 para o grupo 2). (A) Escala linear; (B) Escala semilog. Inserts:
Cp de digoxina medida ao longo de 8h aps a administrao. No foram encontradas diferenas
estatisticamente significativas entre os grupos 1 e 2 em nenhum dos pontos avaliados (teste t
student).

Os parmetros farmacocinticos da digoxina nos grupos 1 e 2 se encontram
na tabela 8. No foram encontradas diferenas significativas entre os grupos em
nenhum dos parmetros que foram avaliados.


0 10 20 30
0.1
0.2
0.3
0.4
0.6
1
1.6
Grupo 1: Digoxina = 0,125 mg (n=8)
Grupo 2: Digoxina = 0,25 mg (n=4)
0 2 4 6 8 10
0.1
0.2
0.3
0.4
0.6
1
1.6
Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)

Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0.1
0.2
0.3
0.4
0.6
1
1.6
0 1 2 3 4 5 6 7 8
0.1
0.2
0.3
0.4
0.6
1
1.6
Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)

Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)

Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)
A B
42
Tabela 8: Parmetros farmacocinticos da digoxina em pacientes com insuficincia cardaca usando
diferentes doses deste frmaco por via oral
Parmetros
Farmacocinticos
Grupo 1: 0,125 mg Grupo 2: 0,25 mg
Mdia EPM n Mdia EPM n
AUC
0-8h
(ng.h/mL) 8,23 1,01 8 9,11 2,18 4
AUC
0-24h
(ng.h/mL) 23,24 2,82 8 25,39 6,61 4
C
max
(ng/mL) 1,26 0,12 8 1,45 0,34 4
CL/F (L/h/Kg) 0,086 0,015 8 0,166 0,059 4
No foram encontradas diferenas estatisticamente significativas entre os grupos 1 e 2 em nenhum
dos pontos avaliados (teste t student).

O tempo para obteno da concentrao plasmtica mxima de digoxina nos
pacientes dos grupos 1 e 2 (respectivamente 0,125 e 0,25 mg) est disposto na
tabela 9, em que foram calculadas a mediana e a faixa de variao de ambos os
grupos. No foi encontrada diferena significativa entre os grupos 1 e 2.

Tabela 9: Tempo para obteno da concentrao plasmtica mxima de digoxina em pacientes com
insuficincia cardaca usando diferentes doses deste frmaco por via oral
Grupo 1: 0,125 mg Grupo 2: 0,25 mg
T
max
(h)

Mdia EPM Mediana
Faixa de
variao
n Mdia EPM Mediana
Faixa de
variao
n
2,63 0,85 2,00 1,00-8,00 8 1,31 0,42 1,00 0,25-2,00 4
No foi encontrada diferena estatisticamente significativa entre os grupos 1 e 2 (teste t student)

O grfico 9 apresenta a razo C
mx
/T
mx
para os grupos 1 e 2, no sendo
encontrada diferena significativa quanto velocidade de absoro da digoxina
administrada em diferentes doses.

43










Grfico 9: Razo entre C
mx
e T
mx
da digoxina, aps a administrao deste frmaco em duas
diferentes doses (0,125 e 0,25 mg), em pacientes com insuficincia cardaca (n=8 para o grupo 1,
barra preta, e n=4 para o grupo 2, barra cinza). No foi encontrada diferena estatisticamente
significativa entre os grupos 1 e 2 (teste t student).

No foi encontrada diferena estatisticamente significativa entre os grupos 1 e
2, o que mostra no haver diferena na farmacocintica da digoxina em funo da
dose em que este frmaco administrado. Assim, reunimos os pacientes que
usaram as duas diferentes doses de digoxina e passamos a estratific-los de acordo
com a associao medicamentosa com o carvedilol e omeprazol e ainda com a
presena da comorbidade insuficincia renal.

b) Efeito da associao do carvedilol sobre a farmacocintica da digoxina

Os dados dos pacientes selecionados para o estudo do efeito do carvedilol na
farmacocintica da digoxina se encontram na tabela 10 e as associaes
teraputicas dos dois grupos so mostradas na tabela 11.
G
r
u
p
o

1
:

D
i
g
o
x
i
n
a

0
,
1
2
5
m
g
G
r
u
p
o

2
:

D
i
g
o
x
i
n
a

0
,
2
5
0
m
g
0
1
2
3
4
5
C

m

x

/

T

m

x
44
O grupo 3 abrange pacientes em que no ocorreu a associao
medicamentosa. J os pacientes do grupo 4 fizeram uso de carvedilol associado
digoxina, ambos por via oral.

Tabela 10: Dados de pacientes com insuficincia cardaca em uso de digoxina por via oral, associada
ou no ao carvedilol, tambm administrado por via oral
Dados
Grupo 3:
Digoxina sem carvedilol
Grupo 4:
Digoxina com carvedilol
Mdia EPM n Mdia EPM n
Idade (anos) 47,0 2,52 3 50,2 2,71 5
Peso (kg) 55,7 8,18 3 73,56 5,96 5
Altura (m) 1,63 0,66 3 1,74 0,04 5
Creatinina (mg/dL) 1,87 0,82 3 1,52 0,15 5
Clearance da
Creatinina (mL/min)
49,0 13,76 3 61,55 4,42 5
No foram encontradas diferenas estatisticamente significativas entre os grupos 3 e 4 em nenhum
dos parmetros avaliados (teste t student)
45
Tabela 11: Associaes teraputicas dos grupos de pacientes com insuficincia cardaca em uso de
digoxina por via oral, associada ou no ao carvedilol, tambm administrado por via oral









O grfico 10 mostra a C
p
da digoxina em funo do tempo mediante a
associao (grupo 4) ou no (grupo 3) do carvedilol digoxina. Foi observada
diferena estatisticamente significativa entre os grupos 3 e 4 quanto C
p
da digoxina
obtida 24h aps sua administrao (p 0,05; teste t student).
Associaes
Teraputicas
Grupo 3:
Digoxina sem carvedilol
Grupo 4:
Digoxina com carvedilol
n % n %
Furosemida 2 67 5 100
Enoxaparina 3 100 0 0
IECAs/BRA 2 67 4 80
Omeprazol 2 67 2 40
Espironolactona 3 100 4 80
46














Grfico 10. Concentrao plasmtica (C
p
) de digoxina em ng/mL medida ao longo de 24h aps a
administrao deste frmaco em pacientes com insuficincia cardaca, com ou sem carvedilol (n=3
para o grupo 3 e n=5 para o grupo 4). (A) Escala linear; (B) Escala semilog. Inserts: Cp de digoxina
medida ao longo de 8h aps a administrao (
*
) Diferenas consideradas estatisticamente
significativas entre os grupos 3 e 4 quando P < 0,05 (teste t student).

Os parmetros farmacocinticos da digoxina nos grupos 3 e 4 se encontram
na tabela 12. Foi encontrada diferena estatisticamente significativa no parmetro
CL/F entre os grupos analisados.






0 10 20 30
0.1
0.2
0.3
0.4
0.6
1
1.6
Grupo 1: Digoxina = 0,125 mg (n=8)
Grupo 2: Digoxina = 0,25 mg (n=4)
0 2 4 6 8 10
0.1
0.2
0.3
0.4
0.6
1
1.6
Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)

Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)
B A
Grupo 3: Digoxina (n=3)
Grupo 4: Digoxina + Carvedilol (n=5)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0.1
0.2
0.3
0.4
0.6
1
1.6
0 1 2 3 4 5 6 7 8
0.1
0.2
0.3
0.4
0.6
1
1.6
Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)

Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)
*
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
1.25
1.50
0 1 2 3 4 5 6 7 8
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
1.25
1.50
Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)

Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)
*
47
Tabela 12: Parmetros farmacocinticos da digoxina em pacientes com insuficincia cardaca em uso
de digoxina por via oral, associada ou no ao carvedilol, tambm administrado por via oral
Parmetros
farmacocinticos
Grupo 3:
Digoxina sem carvedilol
Grupo 4:
Digoxina com carvedilol
Mdia EPM n Mdia EPM n
AUC
0-8h
(ng.h/mL) 6,38 0,80 3 9,50 1,14 5
AUC
0-24h
(ng.h/mL) 17,60 2,09 3 26,68 3,31 5
C
max
(ng/mL) 1,05 0,074 3 1,40 0,12 5
CL/F (L/h/Kg) 0,237 0,071 3 0,074 * 0,019 5
(*) Diferenas consideradas estatisticamente significativas entre os grupos 3 e 4 quando P < 0,05
(teste t student)

O tempo para obteno da concentrao plasmtica mxima de digoxina nos
pacientes dos grupos 3 e 4 est disposto na tabela 13, em que foram calculadas a
mediana e a faixa de variao de ambos os grupos. No foi encontrada diferena
significativa entre os grupos 3 e 4.

Tabela 13: Tempo para obteno da concentrao plasmtica mxima de digoxina em pacientes com
insuficincia cardaca em uso de digoxina por via oral, associada ou no ao carvedilol, tambm
administrado por via oral

Grupo 3:
Digoxina sem carvedilol
Grupo 4:
Digoxina com carvedilol
T
max
(h)

Mdia EPM Mediana
Faixa de
variao
n Mdia EPM Mediana
Faixa de
variao
n
3,67 2,19 2,00 1,00-8,00 3 2,00 0,55 2,00 1,00-4,00 5
No foi encontrada diferena estatisticamente significativa entre os grupos 3 e 4 (teste t student)

48
O grfico 11 apresenta a razo C
mx
/T
mx
para os grupos 3 e 4, no sendo
encontrada diferena significativa quanto velocidade de absoro da digoxina
quando administrada com e sem carvedilol.








Grfico 11: Razo entre C
mx
e T
mx
da digoxina, aps a administrao deste frmaco associado ou
no ao carvedilol, em pacientes com insuficincia cardaca (n=3 para o grupo 3, barra preta, e n=5
para o grupo 4, barra cinza). No foi encontrada diferenas estatisticamente significativa entre os
grupos 3 e 4 (teste t student).

A tabela 14 mostra o tamanho do efeito do carvedilol sobre cada parmetro
farmacocintico estudado para a digoxina e sua respectiva classificao, segundo
Cohen (1977).

Tabela 14: Tamanho do efeito da administrao de carvedilol associado digoxina em pacientes com
insuficincia cardaca, sobre a farmacocintica do digitlico.
Parmetro Tamanho do efeito (d) Classificao
AUC -1,64 Grande
C
mx
-1,7 Grande
T
mx
0,8 Grande
CL/F 2,39 Grande
C
mx
/ T
mx
-0,89 Grande

G
r
u
p
o

3
:

D
i
g
o
x
i
n
a

G
r
u
p
o

4
:

D
i
g
o
x
i
n
a

+

C
a
r
v
e
d
i
l
o
l
0.0
0.5
1.0
1.5
C

m

x

/

T

m

x
49
c) Efeito da associao do omeprazol sobre a farmacocintica da digoxina

Os dados dos pacientes selecionados para o estudo do efeito do omeprazol
na farmacocintica da digoxina se encontram na tabela 15 e as associaes
teraputicas dos dois grupos so mostradas na tabela 16.
O grupo 5 abrange pacientes em que no ocorreu a associao
medicamentosa. J os pacientes do grupo 6 fizeram uso de omeprazol associado
digoxina, ambos por via oral. No houve diferenas estatisticamente significativas
entre os grupos.

Tabela 15: Dados de pacientes com insuficincia cardaca em uso de digoxina por via oral, associada
ou no ao omeprazol, tambm administrado por via oral
Dados

Grupo 5:
Digoxina sem omeprazol
Grupo 6:
Digoxina com omeprazol
Mdia EPM n Mdia EPM n
Idade (anos) 49,2 4,43 10 45,1 3,98 7
Peso (kg) 76,9 2,76 10 65,1 6,39 7
Altura (m) 1,76 0,025 10 1,70 0,039 7
Creatinina (mg/dL) 1,54 0,253 10 1,27 0,155 7
Clearance da
creatinina (mL/min)
77,0 14,1 10 71,1 9,14 7
No foram encontradas diferenas estatisticamente significativas entre os grupos 5 e 6 em nenhum
dos parmetros avaliados (teste t student)




50
Tabela 16: Associaes teraputicas de pacientes com insuficincia cardaca em uso de digoxina por
via oral, associada ou no ao omeprazol, tambm administrado por via oral


O grfico 12 mostra a C
p
da digoxina em funo do tempo mediante a
associao (grupo 6) ou no (grupo 5) do omeprazol digoxina. No foram
encontradas diferenas estatisticamente significativas entre os grupos 5 e 6 em
nenhum dos pontos avaliados (teste t student).










Associaes
Teraputicas
Grupo 5:
Digoxina sem omeprazol
Grupo 6:
Digoxina com omeprazol
n % n %
Furosemida
9 90 7 100
Enoxaparina
4 40 3 43
IECAs/BRA
8 80 7 100
Carvedilol
9 90 5 71
Espironolactona
8 80 7 100
51














Grfico 12. Concentrao plasmtica (C
p
) de digoxina em ng/mL medida ao longo de 24h aps a
administrao deste frmaco em pacientes com insuficincia cardaca, com ou sem omeprazol (n=10
para o grupo 5 e n=7 para o grupo 6). (A) Escala linear; (B) Escala semilog. Inserts: Cp de digoxina
medida ao longo de 8h aps a administrao. No foram encontradas diferenas estatisticamente
significativas entre os grupos 5 e 6 em nenhum dos pontos avaliados (teste t student).

Os parmetros farmacocinticos da digoxina nos grupos 5 e 6 se encontram
na tabela 17. No foram encontradas diferenas significativas entre os grupos em
nenhum dos parmetros que foram avaliados.




0 10 20 30
0.1
0.2
0.3
0.4
0.6
1
1.6
Grupo 1: Digoxina = 0,125 mg (n=8)
Grupo 2: Digoxina = 0,25 mg (n=4)
0 2 4 6 8 10
0.1
0.2
0.3
0.4
0.6
1
1.6
Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)

Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)
B A
Grupo 5: Digoxina (n = 10)
Grupo 6: Digoxina + omeprazol (n = 7)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0.1
0.2
0.3
0.4
0.6
1
1.6
0 1 2 3 4 5 6 7 8
0.1
0.2
0.3
0.4
0.6
1
1.6
Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)

Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
1.25
1.50
0 1 2 3 4 5 6 7 8
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
1.25
1.50
Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)

Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)
52
Tabela 17: Parmetros farmacocinticos da digoxina em pacientes com insuficincia cardaca em uso
de digoxina por via oral, associada ou no ao omeprazol, tambm administrado por via oral
Parmetros
farmacocinticos
Grupo 5:
Digoxina sem omeprazol
Grupo 6:
Digoxina com omeprazol
Mdia EPM n Mdia EPM n
AUC
0-8h
(ng.h/mL)
8,94 1,02
10
7,48 1,05
7
AUC
0-24h
(ng.h/mL)
25,52 2,87
10
20,39 2,93
7
C
max
(ng/mL)
1,38 0,15
10
1,21 0,15
7
CL/F (L/h/Kg)
0,11 0,03
10
0,17 0,04
7
No foram encontradas diferenas estatisticamente significativas entre os grupos 5 e 6 em nenhum
dos parmetros avaliados (teste t student)

O tempo para obteno da concentrao plasmtica mxima de digoxina nos
pacientes dos grupos 5 e 6 est disposto na tabela 18, em que foram calculadas a
mediana e a faixa de variao de ambos os grupos. No foi encontrada diferena
significativa entre os grupos 5 e 6.

Tabela 18: Tempo para obteno da concentrao plasmtica mxima de digoxina em pacientes com
insuficincia cardaca em uso de digoxina por via oral, associada ou no ao omeprazol, tambm
administrado por via oral

Grupo 5:
Digoxina sem omeprazol
Grupo 6:
Digoxina com omeprazol
T
max
(h)

Mdia EPM Mediana
Faixa de
variao
n Mdia EPM Mediana
Faixa de
variao
n
2,83 0,92 1,50 0,25-8,00
10
1,57 0,20 2,00 1,00-2,00
7
No foi encontrada diferena estatisticamente significativa entre os grupos 5 e 6 (teste t student)

53
O grfico 13 apresenta a razo C
mx
/T
mx
para os grupos 5 e 6, no sendo
encontrada diferena significativa quanto velocidade de absoro da digoxina
quando administrada com e sem omeprazol.












Grfico 13: Razo entre C
mx
e T
mx
da digoxina, aps a administrao deste frmaco associado ou
no ao omeprazol, em pacientes com insuficincia cardaca, (n=10 para o grupo 5, barra preta, e n=7
para o grupo 6, barra cinza). No foi encontrada diferena estatisticamente significativa entre os
grupos 5 e 6 (teste t student).
A tabela 19 mostra o tamanho do efeito do omeprazol sobre cada parmetro
farmacocintico estudado da digoxina e sua respectiva classificao, segundo
Cohen (1977).

Tabela 19: Tamanho do efeito da administrao de omeprazol associado digoxina em pacientes
com insuficincia cardaca, sobre a farmacocintica do digitlico
Parmetro Tamanho do efeito (d) Classificao
AUC 0,64 Moderado
C
mx
0,43 Pequeno
T
mx
0,43 Pequeno
CL/F -0,71 Moderado
C
mx
/ T
mx
0,35 Pequeno

G
r
u
p
o

5
:

D
i
g
o
x
i
n
a
G
r
u
p
o

6
:

D
i
g
o
x
i
n
a

+

o
m
e
p
r
a
z
o
l
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
C

m

x

/

T

m

x
54
d) Efeito da insuficincia renal sobre a farmacocintica da digoxina

O perfil dos pacientes com insuficincia cardaca em uso de digoxina por via
oral, com (grupo 8) ou sem (grupo 7) insuficincia renal (IR) associada est indicado
na tabela 20 e as associaes teraputicas dos dois grupos so apresentadas na
tabela 21. Foram encontradas diferenas significativas entre os grupos 7 e 8 quanto
s mdias da creatinina srica e do clearance da creatinina.

Tabela 20: Dados de pacientes com insuficincia cardaca em uso de digoxina por via oral, com ou
sem insuficincia renal (IR) associada
Dados
Grupo 7:
Digoxina sem IR
Grupo 8:
Digoxina com IR
Mdia EPM n Mdia EPM n
Idade (anos) 25,5 1,5 2 49,0 5,2 7
Peso (kg) 75,4 14,6 2 73,6 4,2 7
Altura (m) 1,78 0,02 2 1,75 0,03 7
Creatinina (mg/dL) 0,77 0,02 2 1,37* 0,12 7
Clearance da
creatinina (mL/min)
157,06 36,27 2 68,91** 4,14 7
Diferenas consideradas estatisticamente significativas entre os grupos 7 e 8 quando (*) P < 0,05 ou
(**) P < 0,01 (teste t student)
55
Tabela 21: Associaes teraputicas de pacientes com insuficincia cardaca em uso de digoxina por
via oral, com ou sem insuficincia renal (IR) associada

O grfico 14 mostra a C
p
da digoxina em funo do tempo em pacientes com
(grupo 8) ou sem (grupo 7) IR. No foram encontradas diferenas estatisticamente
significativas entre os grupos 7 e 8 em nenhum dos pontos avaliados (teste t
student).










Associaes
Teraputicas
Grupo 7:
Digoxina sem IR
Grupo 8:
Digoxina com IR
n % n %
Furosemida 1 50 7 100
Enoxaparina 1 50 1 14
IECAs/BRA 2 100 6 86
Omeprazol 1 50 2 29
Espironolactona 2 100 6 86
56













Grfico 14. Concentrao plasmtica (C
p
) de digoxina em ng/mL medida ao longo de 24h aps a
administrao deste frmaco, em pacientes com insuficincia cardaca, com ou sem insuficincia
renal associada (n=2 para grupo 7 e n=7 para grupo 8). (A) Escala linear; (B) Escala semilog.
Inserts: Cp de digoxina medida ao longo de 8h aps a administrao. No foram encontradas
diferenas estatisticamente significativas entre os grupos 7 e 6 em nenhum dos pontos avaliados
(teste t student).

Os parmetros farmacocinticos da digoxina nos grupos 7 e 8 se encontram
na tabela 22. No foram encontradas diferenas significativas entre os grupos em
nenhum dos parmetros que foram avaliados.

0 10 20 30
0.1
0.2
0.3
0.4
0.6
1
1.6
Grupo 1: Digoxina = 0,125 mg (n=8)
Grupo 2: Digoxina = 0,25 mg (n=4)
0 2 4 6 8 10
0.1
0.2
0.3
0.4
0.6
1
1.6
Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)

Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)
Grupo 7: Digoxina (n=2)
Grupo 8: Digoxina + IR (n=7)
B A
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
2.0
0 1 2 3 4 5 6 7 8
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
2.0
2.2
Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)

Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
0.1
0.2
0.3
0.4
0.6
1
1.6
0 1 2 3 4 5 6 7 8
0.1
0.2
0.3
0.4
0.6
1
1.6
Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)

Tempo (h)
C
p

(
n
g
.
m
L
-
1
)
57
Tabela 22: Parmetros farmacocinticos da digoxina em pacientes com insuficincia cardaca, em
uso de digoxina por via oral com ou sem insuficincia renal (IR) associada
Parmetros
farmacocinticos
Grupo 7:
Digoxina sem IR
Grupo 8:
Digoxina com IR
Mdia EPM n Mdia EPM n
AUC
0-8h
(ng.h/mL) 10,19 2,25 2 7,27 0,84 7
AUC
0-24h
(ng.h/mL) 28,83 4,57 2 23,55 3,99 7
C
max
(ng/mL) 1,63 0,41 2 1,32 0,20 7
CL/F (L/h/Kg) 0,088 0,026 2 0,139 0,035 7

O tempo para obteno da concentrao plasmtica mxima de digoxina nos
pacientes dos grupos 7 e 8 est disposto na tabela 23, em que foram calculadas a
mediana e a faixa de variao de ambos os grupos. No foi encontrada diferena
significativa entre os grupos 7 e 8.

Tabela 23: Tempo para obteno da concentrao plasmtica mxima de digoxina em pacientes com
insuficincia cardaca, em uso de digoxina por via oral com ou sem insuficincia renal (IR) associada
-
Grupo 7:
Digoxina sem IR
Grupo 8:
Digoxina com IR
T
max
(h)

Mdia EPM Mediana
Faixa de
variao
n Mdia EPM Mediana
Faixa de
variao
n
1,00 0 1,00 1,00-1,00 2 2,32 0,98 2,00 0,25-8,00 7
No foi encontrada diferena estatisticamente significativa entre os grupos 7 e 8 (teste t student)




58
O grfico 15 apresenta a razo C
mx
/T
mx
para os grupos 7 e 8, no sendo
encontrada diferena significativa quanto velocidade de absoro da digoxina
quando administrada em pacientes com e sem IR.









Grfico 15: Razo entre C
mx
e T
mx
da digoxina, aps a administrao deste frmaco em pacientes
com e sem IR e com insuficincia cardacal (n=2 para o grupo 7, barra preta, e n=7 para o grupo 8,
barra cinza). No foi encontrada diferena estatisticamente significativa entre os grupos 7 e 8 (teste t
student).

A tabela 24 mostra o tamanho do efeito da insuficincia renal sobre cada
parmetro farmacocintico estudado da digoxina e sua respectiva classificao,
segundo Cohen (1977).

Tabela 24: Tamanho do efeito da IR em pacientes com insuficincia cardaca sobre a farmacocintica
da digoxina
Parmetro Tamanho do efeito (d) Classificao
AUC 0,59 Moderado
C
mx
0,65 Moderado
T
mx
-0,62 Moderado
CL/F -0,65 Moderado
C
mx
/ T
mx
0 Sem efeito
G
r
u
p
o

7
:

D
i
g
o
x
i
n
a
G
r
u
p
o

8
:

D
i
g
o
x
i
n
a

c
o
m

I
R
0
1
2
3
C

m

x

/

T

m

x
59
5. DISCUSSO
5.1 Primeira fase: Estudo retrospectivo

A insuficincia cardaca aguda pode ser definida como incio rpido ou
mudana clnica dos sinais e sintomas de IC, resultando na necessidade urgente de
terapia. A IC aguda pode ainda ser nova ou devido piora de uma IC pr-existente
(IC crnica descompensada) (Montera et al., 2009). Dados de 2007 do SUS MS
(Bocchi et al., 2009) mostram o maior nmero de internaes e de bitos em
pacientes do sexo masculino no Brasil, considerando a faixa etria de 20 a 59 anos.
No ltimo censo (2010), observa-se crescimento da populao idosa no Brasil e,
portanto, com potencial crescimento de pacientes em risco ou portadores de IC. A
maior prevalncia de IC com frao de ejeo reduzida em homens foi ratificada
(Bocchi et al., 2012).
O setor em que foi realizado o estudo no Instituto Nacional de Cardiologia
constitui uma unidade de internao especializada em IC e transplante cardaco.
Assim, estes dados em conjunto podem justificar o fato de a maioria dos pacientes
usurios de digoxina includa no estudo se encontrar em classe funcional III de IC,
considerada avanada, e ser predominantemente do sexo masculino, com idade
entre 21-60 anos.
Geralmente, a disfuno sistlica encontrada em 55% dos pacientes com IC
descompensada, sendo a etiologia hipertensiva a segunda mais comum (20,8%)
(Bocchi et al., 2012). Em nosso estudo observamos que 48% dos indivduos com IC
usurios de digoxina eram de fato hipertensos.
A fibrilao atrial afeta aproximadamente 20%-30% dos pacientes com IC
aguda e conceitualmente pode resultar na reduo da contratilidade e dbito
cardaco, com deteriorao da disfuno diastlica e exacerbao da IC aguda
(Montera et al., 2009). A prevalncia de insuficincia renal em pacientes de
ambulatrio com IC pode chegar a 29,6%. A associao de doena cardaca e renal
persiste como marcador de mau prognstico em pacientes com IC crnica (Bocchi et
al., 2012). Sendo assim, no presente estudo, a populao estudada na unidade
pblica de sade em questo parece refletir a realidade brasileira uma vez que, alm
60
de a maioria ser do sexo masculino, hipertensos e com idade entre 21 e 60 anos,
muitos pacientes apresentavam fibrilao atrial (37%) e insuficincia renal (18%).
A despeito da indicao dos consensus, verificou-se neste estudo que a
dosagem srica da digoxina foi registrada em menos da metade dos pronturios
analisados na fase de seleo. Portanto, o nmero total de pacientes com C
p
do
frmaco fora da janela teraputica pode ter sido subestimado, em funo das
dosagens que no foram realizadas ou registradas. O estudo DIG demonstrou uma
associao entre a concentrao srica de digoxina e o seu benefcio clnico de
modo que em pacientes com concentrao srica de digoxina entre 0,5-0,9 ng/mL
h maior benefcio clnico que em pacientes com concentraes mais elevadas,
incluindo reduo na mortalidade ao final de trs anos e um impacto ainda maior na
reduo de hospitalizao por IC

(The Digitalis Investigation Group, 1997). Como C
p

interfere no benefcio do digitlico, medidas deveriam ser tomadas para que os
nveis se mantivessem na faixa entre 0,5-0,9 ng/mL (Montera et al., 2009), o que, de
acordo com a anlise dos pronturios, no foi feito para a maioria dos pacientes na
unidade de sade em questo. A avaliao da C
p
da digoxina, quando realizada,
deve ocorrer entre 12-24 horas aps a ltima dose (Montera et al., 2009).
Estudo recente demonstrou a ocorrncia de aumento progressivo dos nveis
sricos de digoxina com a reduo da sua depurao renal em funo da idade
(Yukawa et al., 2011). Alm disso, a literatura demonstra que a reduo na
depurao da digoxina em 50% do seu valor normal (0,80 mL/min/Kg) resulta no
aumento do seu tempo de meia-vida (Winter, 2004), podendo favorecer a obteno
de C
p
fora da faixa teraputica. No presente trabalho, o maior percentual de
pacientes com IR (33%) no grupo com C
p
fora da faixa teraputica, quando
comparado ao grupo com C
p
dentro da faixa (21%), parece refletir a relao
existente entre esta patologia e o aumento da C
p
da digoxina.
A digoxina possui propriedades vagomimticas e simpaticoinibitrias, o que
faz com que sua associao aos beta bloqueadores, observada em 60% dos
pacientes usurios de digoxina do estudo, torne o controle da frequncia cardaca
mais eficaz, sobretudo nos pacientes com fibrilao atrial. Embora no testada em
estudos clnicos randomizados, os digitlicos tm sido recomendados como auxlio
aos beta bloqueadores, ou mesmo antes de sua introduo, no controle da
61
frequncia cardaca em pacientes com IC descompensada com disfuno sistlica,
portadores de fibrilao atrial e resposta ventricular inferior a 80 bpm (Montera et al.,
2009). Comparando grupos de pacientes com C
p
fora e dentro da janela teraputica,
observamos que o percentual de indivduos usurios de carvedilol associado
digoxina foi exatamente o mesmo (55%), embora a literatura relate que este beta
bloqueador seja capaz de aumentar a AUC e C
mx
da digoxina em indivduos do
sexo masculino (Baris et al., 2006).
Como observado neste e em outros estudos, a combinao
digoxina/furosemida muito comum (Moura et al., 2009). Os diurticos de ala,
como a furosemida, so espoliadores de potssio (Montera et al., 2009) e, por esta
razo, promovem o aumento da afinidade do digitlico enzima em que atua,
podendo favorecer a ao do digitlico. A interao medicamentosa no caso de
natureza farmacodinmica, no afetando a C
p
da digoxina. Comparando grupos de
pacientes com C
p
fora e dentro da janela teraputica observamos que o percentual
de indivduos usurios de furosemida associada digoxina foi praticamente o
mesmo (respectivamente, 93 e 95%).
Alm disso, o tratamento diurtico pode levar a outras anormalidades
eletrolticas como hiponatremia e alcalose metablica hipoclormica (Ooi e Colucci,
2003). Estes efeitos podem ser evitados pela adio de diurticos poupadores de
potssio (Moura et al., 2009).
A hospitalizao por IC aguda reconhecidamente um fator de risco para a
ocorrncia de tromboembolismo venoso de modo que os pacientes devem fazer
profilaxia de trombose venosa profunda com heparina no fracionada em baixas
doses, ou heparina de baixo peso molecular, durante o perodo de confinamento ao
leito (classe de recomendao I, nvel de evidncia C). A presena de fibrilao atrial
aumenta significativamente o risco de eventos tromboemblicos arteriais nos
pacientes com IC (Montera et al., 2009). Cronicamente, para indicao de
medicaes que tenham como objetivo diminuir a incidncia de fenmenos
tromboemblicos na IC, usualmente diante de fibrilao atrial, utiliza-se o CHADS2
para estratificao de risco (C = insuficincia cardaca ou FEVE reduzida, H =
hipertenso, A = idade > 75 anos, D = diabetes, S = acidente vascular cerebral ou
episdio isqumico transitrio, que se somam). Cada fator de risco tem peso de um
62
ponto, exceto o S que tem dois. A classe de recomendao de cumarnicos, como
varfarina, para frao de ejeo inferior a 35% em fibrilao atrial paroxstica,
persistente ou permanente com pelo menos um fator de risco adicional I, com nvel
de evidncia A. O risco de sangramento com uso de anticoagulante oral preconiza
sua substituio pelo cido acetilsaliclico, um antiplaquetrio. Neste estudo, 31%
dos pacientes usurios de digoxina com C
p
fora da faixa teraputica fizeram uso de
varfarina associada digoxina, enquanto 26% dos indivduos com C
p
dentro da faixa
apresentaram esta associao, percentuais muito prximos. Os ensaios clnicos
Rely, Rocket, e Aristotle foram publicados recentemente e compararam dabigratan,
rivaroxaban e apixaban versus varfarina para preveno do desfecho primrio de
acidente vascular cerebral ou embolia sistmica (Bocchi et al., 2012).
Heparinas de baixo peso molecular, como a enoxaparina, usada neste
trabalho por 48% dos pacientes em associao ao digitlico, constituem frmacos
para abordagem aguda (Montera et al., 2009). Embora comparando grupos de
pacientes com C
p
fora e dentro da janela teraputica neste estudo tenha sido
observado que o percentual de indivduos usurios de enoxaparina associado
digoxina fora bastante semelhante (respectivamente 64 e 66%), deve-se atentar
para a o fato de que 33% dos pacientes que apresentaram C
p
da digoxina fora da
faixa teraputica possuam disfuno renal, uma vez que a enoxaparina deve ser
usada com cautela em indivduos com clearance de creatinina inferior a 30 mL/min
(Montera et al., 2009).
Neste trabalho, foi observado ainda que 78% do total de pacientes usurios
de digoxina fizeram uso concomitante de IECA/BRA, sendo que esta associao foi
mais observada no grupo de indivduos com C
p
dentro da faixa teraputica (87%)
quando comparado ao grupo com C
p
fora da faixa teraputica (76%). De acordo
com o estudo desenvolvido por Kirimli et al. (2001), nenhum paciente desenvolveu
evidncia de toxicidade com digoxina na ocasio da sua administrao concomitante
ao IECA captopril. De Smet et al. (1995) mostraram que mltiplas doses orais do
BRA losartan no alteraram a farmacocintica da digoxina administrada por via oral
ou por via intravenosa. Estas classes farmacolgicas so recomendadas para uso
crnico em caso de disfuno assintomtica e sintomtica do ventrculo esquerdo
(grau de recomendao I, nvel de evidncia A) (Bocchi et al., 2012). Em pacientes
63
com IC aguda, est claro que benfico reduzir a pr e ps-carga. Vrias
estratgias foram discutidas anteriormente quanto ao emprego de vasodilatadores
intravenosos para esse fim. Para decidir se o paciente far uso IECA/BRA durante o
manejo de um episdio de descompensao, fundamental separar os pacientes
com IC descompensada que esto em uso crnico daqueles que no vinham em
uso destas medicaes. Se o paciente est em uso crnico, no havendo
contraindicaes (histria de angioedema, estenose bilateral de artrias renais,
estenose artica grave, potssio acima de 5,0 mEq/L, creatinina acima de 2,5 mg/dl,
hipotenso arterial com evidncias de hipoperfuso perifrica, piora recente da
funo renal em comparao a exames prvios), esses medicamentos devem ser
mantidos para auxiliar na manuteno de um curso clnico mais estvel (Montera et
al., 2009).
No presente trabalho, foi observado que 19% do total de usurios de digoxina
que tiveram seus pronturios analisados fizeram uso de omeprazol associado ao
digitlico, sendo que a mesma associao foi caracterizada em 48% dos pacientes
com C
p
da digoxina fora da faixa teraputica e 45% dos indivduos com C
p
dentro da
faixa teraputica. Inibidores da bomba de prtons, como o omeprazol, so
amplamente prescritos, no sendo, a princpio, associados a efeitos adversos ou
interaes medicamentosas consideradas importantes, embora estas sejam comuns
para frmacos metabolizados pelo sistema enzimtico do citocromo P450 (Kiley et
al., 2007). Oosterhuis et al. (1991) mostraram que o cotratamento com omeprazol
provocou um pequeno aumento da absoro oral da digoxina, embora a magnitude
deste efeito no tenha sido considerada clinicamente relevante. Entretanto, Kiley et
al. (2007) relataram a apresentao de sintomas de intoxicao digitlica por uma
mulher de 65 anos de idade, em terapia de longo prazo com digoxina e histrico de
C
p
dentro da faixa teraputica, trs meses depois do incio do tratamento com
omeprazol, sedo que a mesma no possua histria de insuficincia renal ou
heptica e nenhuma outra mudana recente na terapia medicamentosa.



64
5.2 Segunda fase: Estudo da farmacocintica da digoxina

Nesta fase do trabalho, foram includos pacientes internados no setor de
insuficincia cardaca / transplante do INC nos anos de 2011 e 2012, de acordo com
os dados obtidos na 1 fase do estudo, ou seja, indivduos com risco de intoxicao
digitlica: portadores de IC do sexo masculino, em CF III (NYHA), usurio de
digoxina (Lanoxin, GlaxoSmithKline) administrada por via oral, com idade entre 21 e
60 anos.
A princpio, no somente idade, gnero, funo renal e associaes
medicamentosas podem alterar parmetros farmacocinticos da digoxina, mas
tambm a dose administrada. A maioria dos pacientes tratados com digoxina
atingem a concentrao srica de 0,5 a 1,0 ng/mL com doses de 0,125 mg a 0,25
mg por dia (Ahmed et al., 2006b). Para um homem, adulto, com IC clinicamente
estvel e funo renal normal, a dose recomendada de digoxina de 0,25 mg por
dia para se atingir a concentrao srica de 1,0 ng/mL, enquanto que em pacientes
idosos, do sexo feminino ou com a funo renal diminuda, uma dose diria de 0,125
mg, a princpio, mais apropriada. Para pacientes com mltiplos fatores de risco
para altas concentraes sricas, a digoxina pode ser iniciada com uma dose diria
ainda mais baixa de 0,0625 mg (Gheorghiade et al., 2006).
No estudo DIG, 88,3% dos pacientes que receberam doses de digoxina
variando de 0,125 mg a 0,500 mg por dia, apresentaram concentrao srica na
faixa de 0,5 a 2,0 ng/mL. Nos grupos 1 e 2 do presente estudo, as concentraes
sricas mdias associadas s doses de 0,125 mg e 0,250 mg em todos os
momentos avaliados, bem como C
mx
, esto dentro da janela teraputica do
frmaco, embora no dentro do limite seguro de at 0,9 ng/mL sugerido por Montera
et al. (2009). Procurou-se homogeneidade entre os pacientes inseridos nos grupos 1
e 2 para que a amostragem fosse balanceada e a nica varivel entre os estratos
fosse a dose do digitlico, conforme pode ser observado nas tabelas 5 e 6. Como
no foi observada diferena significativa entre os parmetros farmacocinticos dos
dois grupos em funo da dose (grficos 8 e 9 e tabelas 7 e 8), os pacientes
65
recebendo 0,125 mg e 0,25 mg de digoxina foram alocados em um mesmo estrato
para as anlises posteriores.
Os beta bloqueadores prolongam a vida e reduzem os riscos de progresso
da doena nos pacientes portadores de IC crnica. Associados aos inibidores da
enzima conversora de angiotensina II ou aos bloqueadores de receptores para este
octapeptdeo, os beta bloqueadores determinam benefcios clnicos na mortalidade
global, na morte por IC e na morte sbita, alm de melhora dos sintomas e reduo
de reinternao por IC. A classe de recomendao de beta bloqueadores para
tratamento da IC com disfuno sistlica, inclusive assintomticos, I, sendo o nvel
de evidncia A na presena e B na ausncia de sintomas (Bocchi et al., 2012). No
caso de pacientes com IC aguda, eles podem ter feito uso prvio desta classe de
frmacos ou no. Em caso negativo, apenas passada a fase aguda da
descompensao, com estabilizao clnica, euvolemia e j tendo sido reiniciado
terapia com inibidores da enzima conversora de angiotensina II ou aos bloqueadores
de seus receptores e diurticos por via oral, o beta bloqueador pode ser iniciado 2-3
dias antes da alta hospitalar, sendo a substncia mais testada o carvedilol. No caso
de pacientes j em uso de beta bloqueadores e admitidos com descompensao, o
cenrio mais complexo e tambm extremamente controverso. Nesse caso, ser
muito importante a classificao do perfil hemodinmico do paciente. O perfil
denominado quente e congesto o mais comum, devendo se manter a dose
habitual do beta bloqueador, enquanto as demais medidas de controle da congesto
devem ser iniciadas. No subgrupo com sinais de baixo dbito identificado como
frio, os pacientes apresentam uma contraindicao relativa retirada do beta
bloqueador, mas a conduta deve ser individualizada, podendo ser considerada uma
reduo a 50% da dose j estabilizada. Nos casos mais graves, nos quais a
utilizao de inotrpicos torna-se mandatria, a retirada completa e provisria
desses frmacos deve ser considerada (Montera et al., 2009).
A discusso sobre a interao farmacocintica entre carvedilol e digoxina j
foi iniciada na literatura. Este beta bloqueador aumentaria os nveis sricos de
digoxina quando ambos fossem administrados por via oral uma vez que os dois
frmacos so substratos da glicoprotena-P (Baris et al., 2006). Os homens parecem
ter uma maior atividade deste transportador de efluxo de frmacos quando
66
comparados s mulheres, de modo que esta interao medicamentosa seria
clinicamente significativa no gnero masculino, aumentando a biodisponibilidade do
digitlico (Baris et al., 2006), podendo favorecer a obteno de C
p
fora da janela
teraputica, como observado na 1 fase do presente trabalho.
Os dados apresentados no grfico 10 mostram um aumento na C
p
da
digoxina, ao final de 24h, para os pacientes fazendo uso concomitante de carvedilol,
o que pode ocorrer em funo da competio pelos stios de ligao glicoprotena
P, conforme relatado por Baris et al. (2006) para indivduos do sexo masculino, o
que levaria ao aumento na taxa de absoro e/ou reduo na taxa de eliminao do
digitlico. Como em nosso trabalho foi observada uma reduo significativa da razo
CL/F nos pacientes do grupo 4 (tabela 11), podemos sugerir que a associao
teraputica promove aumento na frao de frmaco original que alcana a
circulao sistmica e/ou reduo da capacidade do organismo de depurar a
digoxina.
O resultado da aplicao do teste de Cohen mostra que o tamanho do efeito
do carvedilol sobre os demais parmetros farmacocinticos da digoxina, como AUC,
grande, sugerindo que a exposio total ao digitlico aumentada pela associao
com o beta bloqueador.
No estudo conduzido por Oosterhuis et al. (1991) concluiu-se que o
cotratamento com omeprazol provocou um pequeno aumento da absoro oral do
digitlico, sendo que a magnitude deste efeito no foi considerada clinicamente
relevante para a maioria dos pacientes. Ainda de acordo com este estudo, a gastrite
atrfica, que geralmente acomete indivduos acima de 50 anos, pode diminuir a
chance e a magnitude desta interao. Em nosso estudo, que compreende
pacientes em torno desta faixa etria, no houve diferena estatstica nos
parmetros farmacocinticos da digoxina entre os grupos que fizeram ou no o uso
do omeprazol. Segundo o teste de Cohen, o tamanho do efeito da associao do
inibidor da bomba de prtons sobre a maioria dos parmetros farmacocinticos do
digitlico foi considerado pequeno.
Como a creatinina um produto da degradao da fosfocreatina no msculo,
e geralmente produzida em uma taxa praticamente constante pelo corpo taxa
diretamente proporcional massa muscular do indivduo pode-se calcular a
67
depurao da mesma e estimar a taxa de filtrao glomerular, que um parmetro
utilizado em exames mdicos para avaliar a funo renal, atravs da medida da
creatinina do sangue e da equao de Cockcroft-Gault (Cockcroft & Gault, 1976).
Sendo assim, para a avaliao do efeito da funo renal sobre a farmacocintica da
digoxina, usamos os parmetros creatinina srica e clearance da creatinina para a
estratificao dos pacientes nos grupos 7 (sem insuficincia renal) e 8 (com
insuficincia renal), com valor de corte de 90 mL/min (Pereira, 2008), como pode ser
observado na tabela 19.
Apesar de o perfil dos pacientes alocados nos grupos 7 e 8, apresentado na
tabela 19, estar em consonncia com a literatura quanto inferncia da funo
renal, os valores obtidos para as concentraes sricas e para os parmetros
farmacocinticos no seguiram o que se esperava. Embora sem significncia
estatstica, de acordo com o teste de Cohen, o tamanho do efeito da IR sobre a
maioria dos parmetros farmacocinticos da digoxina foi considerado moderado,
com exceo da razo C
mx
/T
mx
onde o efeito foi classificado como nulo. De acordo
com o teste de tendncia, o grupo de pacientes com IR tendeu a apresentar mdias
de concentraes sricas de digoxina menores que o grupo de pacientes sem IR,
bem como os parmetros ASC e C
mx
, enquanto CL/F tendeu a ser maior, sendo
esperado o efeito contrrio. O pequeno nmero de observaes neste estrato de
comparao, principalmente no que tange ao grupo 7, pode ajudar a explicar este
fato.
A farmacocintica populacional e a modelagem dinmica so frequentemente
aplicadas para analisar concentraes sricas de digoxina no estado estacionrio
sendo considerada como monitorizao teraputica rotina. De acordo com Jelliffe
(2012), este protocolo de monitoramento no informativo. Esta abordagem s
permitiria a estimativa de um nico parmetro de um modelo de compartimento
nico, como o clearance. Alguns estudos discutem que a digoxina possui ampla
distribuio pelo corpo e segue um modelo de distribuio de pelo menos 2
compartimentos (Dargenio, 1981; Kramer, 1974). Um estudo realizado com cinco
voluntrios saudveis do sexo masculino teve por objetivo comparar o ajuste atravs
de modelos farmacocinticos de dois e trs compartimentos, com concentraes
sricas de digoxina obtidas experimentalmente ao longo de 72h aps a injeo
68
intravenosa rpida de 1,0 mg do digitlico. Este estudo demonstrou que o ajuste
pelo modelo de trs compartimentos resultou em uma reduo estatisticamente
significativa no erro residual, uma melhoria acentuada na aleatoriedade da disperso
dos dados e maior convergncia entre as C
p
previstas e as obtidas
experimentalmente (Kramer et al. 1974). Assim, o modelo farmacocintico de trs
compartimentos parece ser o mais simples e consistente com os dados observados
durante o experimento. O efeito farmacolgico da digoxina, ento, no estaria
relacionado apenas com a concentrao srica, mas tambm com a quantidade de
frmaco presente em outros tecidos (Reuning et al., 1973). Estudos criaram um
modelo populacional com base no trabalho de Reuning et al. (1973), em que existe
um compartimento de absoro no qual as doses orais so dadas, um
compartimento central em que infuses intravenosas so dadas e a partir da qual as
concentraes sricas podem ser medidas, alm de um compartimento perifrico
no srico, que reflete as concentraes nos tecidos em geral. Uma vez que apenas
as concentraes no soro podem ser medidas, s este compartimento central tem
um volume aparente de distribuio definido. As concentraes no compartimento
perifrico no podem ser observadas, apenas calculadas (Jelliffe, 2012). Ainda de
acordo com Reuning et al. (1973), o que est nos tecidos, nos locais de receptores
ou sobre a membrana celular que possui efeitos tanto teraputicos como
provavelmente txicos e no a concentrao do soro em si.
Outros estudos, inclusive com indivduos sadios, mostraram a ausncia de
interao farmacocintica entre a digoxina e diversos outros frmacos. Weber et al.
(1999) mostrou que o tratamento com bosentana 500mg duas vezes ao dia por uma
semana no altera significativamente a farmacocintica da digoxina. Eckermann et
al. (2012) mostraram que os parmetros farmacocinticos da digoxina no foram
alterados em 16 voluntrios com o uso concomitante do roflumilast, um frmaco
inibidor da fosfodiesterase 4, empregado no tratamento da doena obstrutiva
pulmonar crnica (DPOC) associada bronquite crnica, apesar de um pequeno
aumento em C
mx
mediante a associao. Um estudo envolvendo a associao da
digoxina com a vitamina D
3
(Kota et al., 2011) apresentou valores muito semelhantes
nos parmetros ASC, C
mx
e T
mx
, entre os grupos em uso de digitlico associado ou
no vitamina, apesar de dados existentes na literatura comprovarem a induo da
glicoprotena P pela mesma (Saeki et al., 2008). O laropiprant um antagonista do
69
receptor de prostaglandina D2, utilizado no tratamento da dislipidemia, em
associao com a niacina; Liu et al. (2010), em estudo com 13 indivduos sadios,
mostraram a reduo em cerca de 10% na exposio digoxina em pacientes que
fazem uso deste frmaco, porm sem efeito clnico relevante e sem alterao
significativa nos parmetros farmacocinticos do digitlico. A linagliptina, um inibidor
da dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) indicado para a reduo da glicemia em pacientes
diabticos, constitui um inibidor da glicoprotena P; apesar disso, no h alterao
em ASC, C
mx
e CL/F da digoxina quando administrada sozinha e em associao
com este frmaco (Friedrich et al., 2011).
Analisando todos estes estudos e confrontando com o nosso, a despeito das
diferenas mostradas na farmacocintica da digoxina por conta da sua associao
ao carvedilol e do pequeno nmero de observaes realizadas para alguns estratos
neste trabalho, postulamos que a distribuio da digoxina em pelo menos 2
compartimentos e o erro padro associado s medidas dificulta estudos
farmacocinticos. Deste modo, a influncia de comorbidades e interaes
medicamentosas na farmacocintica da digoxina talvez possa ser melhor estimada
atravs do estabelecimento de modelos matemticos (Jelliffe 2012; Zhou et al.,
2010; Preechagoon et al., 2009) desenvolvidos a partir de dados obtidos em estudos
experimentais clssicos.
70
6. CONCLUSES

A partir da 1 fase do presente estudo, foi possvel estabelecer o perfil de
pacientes com maior risco de intoxicao digitlica: sexo masculino, classe funcional
da IC III (NYHA) e com IR.

O estudo tambm evidenciou que, apesar da indicao, a dosagem srica da
digoxina no foi registrada para a maioria dos pacientes. Alm disso, dentre os
registros procedidos, 53% indicaram C
p
fora da janela teraputica, o que ressalta a
importncia do acompanhamento da C
p
da digoxina durante o tratamento.

A partir do estudo farmacocintico da digoxina, pode-se afirmar que no
houve diferena nos parmetros farmacocinticos deste frmaco entre os grupos de
pacientes em funo da administrao de digoxina em doses distintas (0,125 mg e
0,25 mg), do uso concomitante de omeprazol na dose diria de 20 mg por via oral,
nem da presena de insuficincia renal.

A associao do carvedilol 25 mg 12/12 h digoxina promoveu alterao da
farmacocintica do digitlico, aumentando sua C
p
ao final de 24 h e reduzindo seu
clearance aparente. A interao farmacocintica em questo reduziu a taxa de
depurao da digoxina no plasma de acordo com sua biodisponibilidade, que parece
estar aumentada.

Assim, este trabalho nos permite sugerir que h influncia do carvedilol
sobre a farmacocintica da digoxina, sem descartar a hiptese de que a avaliao
do efeito de comorbidades e interaes medicamentosas na farmacocintica deste
digitlico possa ser melhor estimada atravs do estabelecimento de modelos
matemticos, em detrimento de estudos farmacocinticos clssicos isoladamente.



71
7. REFERNCIAS


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79
8 ANEXOS

8.1 Carta de aprovao do Comit de tica em Pesquisa do INC

80
8.2 Ficha para coleta de dados
INFORMAES DO PRONTURIO MDICO
Centro de Sade: ________________________________________
1. Identificao
Perfil: Pacientes do sexo masculino, entre 41 e 60 anos e em classe funcional IC (NYHA) III
Nome:
Data de nascimento: Idade: Cor: Peso: Altura: Estado civil:
RG: CPF: Profisso:
Endereo: Telefone 1:
Telefone 2:
Comorbidades IR Grau 1: Clcr 90 mL/min com leso ( ) IR Grau 5: Clcr 15 mL/min ( ) DM ( )
HAS ( ) Grau: IR Grau 2: Clcr entre 60-89 mL/min ( ) DLP ( ) Outras:
FA ( ) IR Grau 3: Clcr entre 30-59 mL/min ( ) Obesidade ( ) Grau:
HAP ( ) IR Grau 4: Clcr entre 15-29 mL/min ( ) Hipotireoidismo ( )
2. Prescrio mdica
Medicamento Via de
Administrao
Posologia Incio Indicao













3. Dosagem srica de digoxina
Ponto Horrio Cp (ng/mL)
1
2
3
4
5
6
4. Exames complementares e seus resultados
Data Exame Resultado resumido Data Exame Resultado resumido
Cr srica Cr srica
Uria Uria
Albumina Albumina
Ptns. Totais Ptns. Totais
Na+ Na+
K+ K+
Mg++ Mg++
Ca++ Ca++
5. Observaes: ltimo perodo de uso da digoxina:
_______________________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________________
_______________________________________________________________________________________
N
o
do pronturio: ___________________
N do atendimento:___________________
Data da coleta dos dados: _____________
Responsvel pela coleta: ______________

81
8.3 Termo de consentimento livre e esclarecido
Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

Voc est sendo convidado para participar da pesquisa Elaborao de Procedimentos
Operacionais Padro (POPs) para utilizao racional de cardiotnicos a partir de
estudos farmacocinticos em pacientes portadores de Insuficincia Cardaca.
Voc foi selecionado por utilizar um medicamento contendo uma substncia que
aumenta a atividade do corao e indicado para o tratamento da insuficincia cardaca
(digoxina, dobutamina ou milrinona) e sua participao no obrigatria. A qualquer
momento, voc pode desistir de participar e retirar sua autorizao.
Se voc no assinar este documento, isto no trar nenhum prejuzo em sua relao com
o pesquisador ou com a instituio (Instituto Nacional de Cardiologia).

Os objetivos deste estudo so (1) verificar se h alterao da quantidade destas
substncias no sangue de acordo com o paciente; (2) propor tratamentos mais seguros
utilizando estes medicamentos; (3) criar documentos que sirvam como guia para a
utilizao mais segura destes medicamentos.

Sua participao nesta pesquisa consistir em fornecer amostras de sangue para
dosagem das substncias estudadas.

Os riscos relacionados a sua participao so os riscos presentes no processo da coleta
de sangue, que realizada normalmente para avaliao de sua condio clnica. O
benefcio relacionado com a sua participao a contribuio para que sejam realizados
tratamentos mais seguros utilizando estes medicamentos.

As informaes obtidas atravs dessa pesquisa sero secretas, no sendo possvel
identific-lo. Os resultados sero apresentados em nmeros e nunca utilizando o nome
dos pacientes.

Voc receber uma cpia deste documento onde constam as informaes do
pesquisador principal e do Comit de tica em Pesquisa, podendo tirar suas dvidas
sobre o projeto e sua participao, agora ou a qualquer momento.

______________________________________
Felipe Costa de Souza
Laboratrio de Farmacologia Experimental (LAFE) / Departamento de Farmacologia e
Fisiologia (MFL) - Instituto Biomdico / UFF
Rua Prof. Hernani Melo, 101. Sala 204 A Niteri RJ. Tel: 26292406
Comit de tica em Pesquisa: Instituto Nacional de Cardiologia
Rua das Laranjeiras 374, 5 andar. Tel.: 2285-3344, ramal: 2307

Declaro que entendi os objetivos, riscos e benefcios de minha participao na pesquisa
e concordo em participar.

Data:______/______/__________

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Sujeito da pesquisa

82
8.4 Certificado referente apresentao de trabalho no 44 Congresso Brasileiro de
Farmacologia e Teraputica Experimental 2012.












83
8.5 Certificado referente apresentao de trabalho na XXVI Reunio Anual da Federao
de Sociedades de Biologia Experimental (FeSBE)


































84
8.6 Meno Honrosa recebida por trabalho apresentado no 6 Congresso RIOPHARMA de
Cincias Farmacuticas