SINDROME DE WILLIAMS Sindrome descrito en 1961 por J.C.P.

Williams, un cardilogo de Nueva Zelandia quien not caractersticas fsicas semejantes en nios con patologa cardaca y retraso mental. El marcador biolgico fue determinado en 1993 por Amanda Ewart y colaboradores en la Universidad de Utah quienes descubrieron que la estenosis supravalvular artica, defecto cardaco tpico de este sindrome, se deba a una mutacin en uno de los genes que codifica la elastina 7q 11,23. (1) TC \l 1 "Sindrome descrito en 1961 por J.C.P. Williams, un cardilogo de Nueva Zelandia quien not caractersticas fsicas semejantes en nios con patologa cardaca y retraso mental. El marcador biolgico fue determinado en 1993 por Amanda Ewart y colaboradores en la Universidad de Utah quienes descubrieron que la estenosis supravalvular artica, defecto cardaco tpico de este sindrome, se deba a una mutacin en uno de los genes que codifica la elastina 7q 11,23. (1)" Este sindrome comprende una combinacin especial y nica de dismorfias faciales y somticas que provocan aspecto de duende, alteraciones cardiacas, retraso mental leve a moderado, y lo que es ms llamativo, con un perfil cognitivo especial. Los individuos con Sindrome de Williams (SW) tienen un dficit significativo de las habilidades viso espaciales y de la motricidad que contrasta con una alta capacidad de expresin del lenguaje, con una personalidad extravertida y habilidades sociales que los hacen amistosos y comunicativos (1,2,3). Es una patologa rara, ocurre en 1/20.000 a 1/50.000 nacidos vivos(1,2). El SW es de presentacin espordica aunque se ha publicado tambin casos familiares que se han comportado con herencia autosmica dominante. Etiopatogenia Con estudios de gentica molecular se ha demostrado que la disrupcin del gen de la elastina (ELN) ubicado en 7q 11, 23 provoca la forma autosmica dominante de la estenosis supravalvular artica (ESVA) aislada. Estudios en pacientes portadores de SW y ESVA han mostrado que la mayor parte de los pacientes con SW son heterozigotos para el locus de la elastina. El dficit de elastina explica adems de la insuficiencia valvular artica, el aspecto envejecido de la piel y el tono spero de la voz. La elastina es una protena que es responsable de las propiedades elsticas de las arterias del pulmn, del intestino y de la piel por lo que su dficit puede explicar el aspecto cutneo envejecido precoz y la asociacin con estenosis supravalvular artica, hernias y dismorfias faciales. TC \l 2 "Con estudios de gentica molecular se ha demostrado que la disrupcin del gen de la elastina (ELN) ubicado en 7q 11, 23 provoca la forma autosmica dominante de la estenosis supravalvular artica (ESVA) aislada. Estudios en pacientes portadores de SW y ESVA han mostrado que la mayor parte de los pacientes con SW son heterozigotos para el locus de la elastina. El dficit de elastina explica adems de la insuficiencia valvular artica, el aspecto envejecido de la piel y el tono spero de la voz. La elastina es una protena que es responsable de las propiedades elsticas de las arterias del pulmn, del intestino y de la piel por lo que su dficit puede explicar el aspecto cutneo envejecido precoz y la asociacin con estenosis supravalvular artica, hernias y dismorfias faciales. " La variacin fenotpica no est relacionada con el tamao de la deleccin que puede ser de hasta 115Kb hacia cada lado del gen de la ELN sino que se ha considerado que se debe a la alteracin en genes contiguos al gen de la ELN. Entre estos estn los genes REFC2, WSCR1, WSCR4, FZD3, STX1A, y el gen de la LIM kinasa 1 ( LMK1) que parece tener expresin en el

SW y que siempre se altera asociado al gen ELN y que puede explicar el retraso mental, las dificultades viso espaciales y la hiperacusia (4). Esta asociacin algunos autores la atribuyen a la proximidad de ambos genes y la relacionan con la formacin de vas fronto cerebelosas asociadas a las habilidades visoespaciales. Aunque no est claro el rol de la protena interactiva LIMK1 en el fenotipo conductual del SW, en estudios con mamferos se ha demostrado su presencia en el polo anterior del embrin de Xenopus donde tiene accin en la formacin de estructuras ceflicas, del hioides y de los arcos branquiales. La LIMK1 es una protena citoplasmtica que interacta con el ncleo de la clula y se expresa durante el neurodesarrollo dando instrucciones sobre la ubicacin o destino de las clulas del tejido en formacin (5). Se le ha atribuido un rol en el desarrollo de la funcin visoespacial (6) y se le describe tambin una accin en la regulacin de la formacin de fibroblastos (7). En la rata los genes que contienen LIMK1 se expresan preferentemente desde la mitad hasta el trmino de la gestacin disminuyendo durante el perodo post natal y su accin tiene relacin con la formacin de los ncleos motores del nervio facial, del hipogloso, de ncleos profundos del cerebelo y de las capas III y V de la corteza cerebral adulta. Esta relacin con la formacin de estructuras cerebrales relacionadas con la conducta en mamferos hace altamente sugerente su participacin en el fenotipo conductual del SW al estilo de otros inductores como el gen fos B asociado al instinto maternal en ratas o la mono amino oxidasa A (MAOA), la calmodulina y oxido ntrico que se relacionan con la conducta agresiva. El perfil conductual especfico del SW se asocia a preservacin de la funcin neocerebelosa(8). Slo recientemente se ha reconocido el papel del neocerebelo y sus conexiones con el lbulo frontal por sinapsis con el ncleo ventro lateral del tlamo y sus mltiples proyecciones hacia el rea motora anterior. A nivel del cerebelo se ha descrito alargamiento de vermis neocerebelar con amigdalas cerebelosas de mayor tamao y aumento de tamao de los lbulos VI y VII. Este hallazgo es coincidente con la preservacin de algunos aspectos del lenguaje con relacin al compromiso del resto de las habilidades (9). Entre las habilidades cognitivas alteradas est el dficit en la planificacin y solucin de problemas(10) y los defectos de la visin estereoscpica (11) y de las habilidades visoespaciales. Los estudios neuro anatmicos sugieren que las neuronas de la corteza parietal posterior y occipital son crticas para el desempeo de la funcin viso espacial. En ellas Galaburda ha demostrado la presencia de microdisgenesias especialmente en parietal posterior, que es crtica para el desempeo de la funcin visoespacial. Esta funcin cognitiva es realizada por neuronas capaces de mediar en procesos paralelos aunque el mecanismo molecular subyacente no ha sido aun comprendido. Las habilidades lingusticas tampoco son parejas ya que estn ms desarrollados los aspectos fonolgicos y sintcticos manteniendo un desempeo semntico relativamente insuficiente por lo que su semntica es descrita por algunos autores como "aberrante"(12,13).

Resumen El Sindrome de Williams(SW) afeccin causada por una alteracin del cromosoma 7q 11,23 que afecta al gen de la elastina y por contiguidad al gen de la LIMK1. Presenta un fenotipo disarmnico que asocia habilidades de lenguaje elevadas en comparacin con habilidades visoespaciales descendidas. Se hace una revisin de la literatura actual sobre los hallazgos clinicos y evolutivos de este sindrome y la asociacin entre el marcador biolgico con la LIMK1 y el fenotipo conductual. Palabras clave: LIMK 1, habilidades visoespaciales, fenotipo conductual. Sindrome de Williams Dra. Carmen Quijada Garrido Dra. Perla David Glvez Servicio de Neuropsiquiatra Infantil Unidad de Neurologa Hospital Clnico San Borja Arriarn Hospital Dr. Exequiel Gonzlez Corts SNDROME DE GILLES DE LA TOURETTE : REVISIN DE LA LITERATURA. Dra. Perla David G Unidad de Neurologa Hospital Dr. Exequiel Gonzles Corts INTRODUCCIN La primera descripcin clnica de un caso, fue hecha por Itard en 1825, pero fue el neurlogo francs George Gilles de la Tourette en 1885, quin realiza la caracterizacin sindromtica; propiamente tal, por lo que se conoce como el Sndrome de Tourette (ST). Como ancdota, se encontr que Len Tolstoy, en su obra Anna Karenina hace una descripcin del cuadro en sus personajes; dicha obra fue publicada entre 1875 y 1877(1). El ST es un trastorno de base neurolgica, caracterizado por tics motores y vocalizaciones asociados a morbilidad del mbito psiquitrico predominantemente al trastorno obsesivo compulsivo (TOC) y sindrome de dficit atencional (SDA). Su expresin clnica puede ser heterognea y su curso natural variable de paciente en paciente(1-5). En general; por este motivo es difcil hacer una descripcin estadstica epidemiolgica certera, en nuestro pas se desconoce su incidencia real, se estima que sera el trastorno de movimiento ms comn en la niez. Existen estadsticas que declaran una incidencia de 1 a 10 X 1000 habitantes. En 1990 en EEUU se obtuvo un registro de 100.000 pacientes con ST completo y 1 cada 200 era portador de tics crnicos mltiples o transitorios en la niez. El ST puede aparecer en la edad preescolar, pero la edad de iniciacin es entre los 6 y 7 aos, en general con tics que presentan su mximo desarrollo antes de los 13 aos de edad. Tiene una frecuencia mayor en el sexo masculino 3:1 hasta 9:1. CRITERIOS DIAGNSTICOS DSM-IV a) En algn momento a lo largo de la enfermedad ha habido tics motores mltiples y uno o ms tics vocales, aunque no necesariamente de modo simultneo. (Tic es una vocalizacin o movimiento sbito, rpido, recurrente, no rtmico y estereotipado). b) Los Tics aparecen varias veces al da (habitualmente en oleadas) casi cada da o intermitentemente a lo largo de un perodo de ms de un ao, y durante ese tiempo nunca

hay un perodo libre de tics superior a ms de 3 meses consecutivos. c) El trastorno provoca un notable malestar o deterioro significativo social, laboral o de otras reas importantes de la actividad del individuo. d) El inicio es anterior a los 18 aos de edad. e) La alteracin no se debe a los efectos fisiolgicos directos de un frmaco, por ejemplo. Estimulante) o de una enfermedad mdica (por ejemplo). (Enfermedad de Huntington o encefalitis postvrica). ETIOPATOGENIA Se plantea sera un cuadro de origen gentico con transmisin de tipo autosmica dominante, con expresin variable en una misma familia; en este sentido la presencia de Tics y TOC en la familia es 7 a 8 veces mayor que en la poblacin general. El gen estara localizado en el cromosoma 18q 22.1 si el padre es el portador de este gen el riesgo de desarrollar sntomas es de 4.4 veces mayor que si la afectada es la madre. Tambin se han planteado factores ambientales; como el stress durante el embarazo, complicaciones durante el parto e influencias hormonales. La alteracin estara topogrficamente en el ncleo caudado y existira adems un compromiso de reas de informacin sensoriomotrz, esto basado en la sensacin premonitoria de los tics. Respecto a la patogenia misma del ST se han postulado alteraciones del metabolismo de neurotrasmisores, como la dopamina, serotonina, norepinefrina, Ach, GABA y opioides endgenos. La dopamina aparece ms frecuentemente citada como el neurotrasmisor responsable; existen teoras de hipersensibilidad de receptores dopaminrgicos as como tambin de aumento de la densidad de los sitios de transportadores dopaminrgicos pre-sinpticos estriatales en estudios post mortem lo que se ha denominado " hiperinervacin dopamingica ". Recientemente se ha encontrado una asociacin con pacientes con susceptibilidad marcada a infecciones por Streptococcus B hemoltico del grupo A en que habra una patogenia similar a la de la Enfermedad Reumtica, con formacin de anticuerpos antineuronales que afectaran los ganglios basales, desencadenando fenmenos de tics y trastornos conductuales. Otra teora apunta a la disminucin de la inhibicin de los movimientos mediante seales aferentes a los ganglios basales de la corteza motora ( que no sera el rea motora primaria ). MANIFESTACIONES CLNICAS Los tics son inicialmente de tipo motor, con progresin rostro caudal; pueden ser simples; movimientos rpidos de un segmento tics distnicos o complejos; que involucran movimientos coordinados de dos o ms segmentos por ejemplo: tocarse la nariz. Existe una sensacin premonitoria de los tics por lo que pueden ser inhibidos voluntariamente. En cuanto a las vocalizaciones simples, son las emisiones de sonidos y complejos que pueden ser palabras incompletas, ecolalias y coprolalia. Los tics pueden presentar un curso fluctuante con remisiones y exacerbaciones espontneas; adems existen manifestaciones polisntomaticas asociadas a manifestaciones psiquitricas variables, cefalea, alteraciones del aparato locomotor, prurito y otras. En la evaluacin neurolgica pueden con cierta frecuencia ser ambidiestros. Los sntomas psiquitricos tienden a aumentar en el transcurso de la vida a diferencia de los tics, que en general disminuyen con la edad; entre estos se incluyen el trastorno obsesivo compulsivo (TOC), sndrome de dficit atencional con o sin hiperactividad en el 50% de los casos, trastornos del sueo, de la alimentacin, del aprendizaje, trastornos conductuales

(autoagresividad, adiccin, robo, mitomana, etc.), sintomas obsesivos como tricotilomana, pica, onicofagia, trastornos de ansiedad, fobicos y sindromes depresivos. EXMENES DE LABORATORIO Se ha observado en la Resonancia Magntica ( RM) cerebral la presencia de disminucin del tamao del ncleo caudado derecho, principalmente en su polo anterior. Adems se ha evidenciado una prdida de la asimetra habitual de los ventrculos laterales; siendo generalmente el ventrculo lateral izquierdo mayor que el derecho, en los pacientes con ST se aprecia lo contrario y esto en relacin directa a la severidad del cuadro. Tambin se ha encontrado un aumento de volumen del cuerpo calloso. Exmenes funcionales como el Spect y RM volumtrica han mostrado un hipometabolismo de los ncleos basales y en la tomografa por emisin de positrones( PET) se ha visto un aumento de la densidad de los receptores post sinpticos D2 like, en relacin directamente proporcional a la severidad de los sntomas. DIAGNSTICO Es esencialmente clnico, se debe tener en cuenta que las formas leves son las ms frecuentes y subdiagnosticadas, que el paciente tiende a inhibir los tics frente al examinador y que la familia muchas veces minimiza algunos sntomas fundamentalmente los del mbito psiquitrico ,se debe hacer una anamnesis con los antecedentes en relacin al embarazo y parto , antecedentes de patologa similar en familiares ya sea de tics o de trastornos psiquitricos asociados , relacionar la sintomatologa con la asociacin de frmacos , evaluar probables respuestas adversas . Es necesario efectuar segn necesidades individuales evaluaciones de psicopedagogos , psiclogos, psiquiatras , fonoaudilogos y de los docentes as como el apoyo de stos en caso de necesidad. Es importante conocer la edad de inicio del cuadro su evolucin en el tiempo y los factores asociados con la mejora o la acentuacin de los sntomas, como tambin la respuesta a diferentes teraputicas. DIAGNSTICO DIFERENCIAL Los tics simples deben ser considerados en primer lugar, en cuyo caso el diagnstico ser siempre retrospectivo. Reacciones a drogas por ejemplo. Disquinesias tardas. Enfermedades con compromiso fundamentalmente extrapiramidal, como la Enfermedad de Wilson , el Corea de Sydenham y el Corea de Huntington deben ser descartadas. En algunos casos, puede ser difcil hacer el diagnstico diferencial con crisis epilpticas de tipo parcial complejas con automatismos, en cuyo caso, el EEG, juega un rol fundamental. El autismo y el Sindrome de Asperger deben ser considerados; Al mismo tiempo, la esquizofrenia principalmente por su conducta y movimientos estereotipados. TRATAMIENTO El objetivo del tratamiento es que el paciente lleve una vida los ms normal posible. La mayora de los pacientes no requiere tratamiento farmacolgico, solo es necesario ste si los tics interfieren con un buen funcionamiento y calidad de vida del paciente. Se debe efectuar un balance entre la respuesta farmacolgica esperada y los efectos colaterales antes de iniciar dicha terapia. El tratamiento de primera lnea son los neurolpticos, luego otros frmacos psicoactivos y por ltimo con menor eficacia intervenciones psicoteraputicas.

Para el tratamiento de los tics el Haloperidol es el frmaco ms utilizado en dosis de 0.25 a 0.50 mgrs. al da con un lento aumento cada 4 a 5 das hasta 2 a 4 mg. al da, excepcionalmente se puede llegar a 10 a 15 mg. al da. A largo plazo se ha demostrado disquinesias tardas, que desaparecen al discontinuar la terapia y en la fase aguda se pueden ver distonas, temblor, hipommia, depresin, fatiga, ansiedad y aumento de peso. Puede usarse Dopamina para palear los efectos colaterales. Risperidona, es un potente antagonista D2 y de 5HT2, se puede usar en pacientes con intolerancia al Haloperidol. La Clonidina en dosis de 0.15 a 0.30 mg al da en 3 o 4 tomas aumenta la tolerancia a la frustracin y disminuye la agresividad de los hiperactivos; contiene dos bloqueadores serotoninrgicos. El Pimozide en dosis de 1 a 10 mg al da, estudios comparados lo muestran superior en eficacia al Haloperidol y con menos efectos colaterales. La monitorizacin con Prolactina, con relacin al uso de estos dos frmacos revela que un aumento de esta hormona se asocia a una buena respuesta de los tics en el caso del uso de Pimozide y con un aumento de los efectos extrapiramidales, en el uso de Haloperidol. El Pimozide se asocia a cardiotoxicidad. En tics, rebeldes se ha descrito el uso de un antiandrgeno no esteroidal: Flutamide. En disfunciones severas se puede utilizar Fluoxetina (20 mg al da), Clomipramina, Sertralina, Paroxetina. En cuanto a los trastornos de conducta y Sindrome de Dficit Atencional, se usa tanto el Metilfenidato, la Pemolina y la Dextroanfetamina, pero esta terapia es polmica, pues en algunos casos se ha visto respuesta paradojal. En cuanto a tratamientos no farmacolgico, se ha visto que el hbito reverso (respuesta opuesta al tic) logra una regulacin de los tics hasta el 55 % de los casos, la automonitorizacin 44 % (identificacin del tic por parte del paciente) y un 32 % con relajacin, esta ltima, as como las tcnicas de biofeed-back son tiles en la disminucin del stress y por ello en la reduccin de los tics. La terapia cognitiva conductual, consiste en una informacin adecuada, es tambin til pero, generalmente en combinacin con otra terapia. Las respuestas de las distintas terapias, deben ser evaluadas objetivamente, para lo cual se han usado distintas escalas, fundamentalmente en el aspecto psiquitrico por ejemplo el test de Conners y existe una escala especifica; Tourette Syndrome Global Scale (TSGS). EVOLUCIN Y PRONSTICO El trastorno se presenta de por vida, se ha encontrado remisin espontnea de los tics en la segunda mitad de la adolescencia; 30 a 40 % desaparecen; 25 a 30% decrecen y el resto persiste igual o en aumento. Los trastornos psiquitricos tienden a evidenciarse a lo largo de la evolucin. El curso del Sindrome. Puede ser muy severo, pero en la mayora de los casos es leve. Los de mal pronstico, en general se asocian a comorbilidad Psiquitrica importante, enfermedades crnicas fsicas y drogadiccin, la mayora de los pacientes muestra su peor perodo en la adolescencia, pero el pronstico acadmico y laboral es exitoso en la gran mayora de los casos que son leves. COMENTARIO El conocimiento de este Sindrome que es subdiagnosticado por no contemplar sus manifestaciones psiquitricas el DSMIV es importante por la frecuencia e importancia de su asociacin con trastornos psiquitricos, la presentacin familiar y la trascendencia mdico social que sto implica.