Facultad de Ciencias de la Salud

Licenciatura en Médico Cirujano y Partero

―Estimulación ovárica con Citrato de clomifeno‖

Presentan:

*. *. *. *.
L. D. G. G.

Guadalajara, Jalisco Mayo de 2009

0
Sustentantes:

*. *. *. *.
L. D. G. G.

Asesor:

Dr. *. *. *. *.

0
 Este trabajo fue realizado para conocer la realidad de los problemas de concepción

relacionados con la insuficiencia ovárica en México.

Este problema va en aumento y en la actualidad el médico general debe saber lo básico para

poder diagnosticar y tratar adecuadamente su padecimiento, citando el Juramento de

Hipocrates “Llevaré adelante ese régimen, el cual de acuerdo con mi poder y discernimiento

será en beneficio de los enfermos y les apartará del perjuicio y el terror”.

0
 Índice
 Introducción 1
 Antecedentes 2
o Etiología 2
o Epidemiología 3
o Diagnostico 3
o Tratamiento 7
 Justificación 9
 Citrato de Clomifeno (CC)
o Historia 10
o Estructura química 10
o Metabolismo 11
o Efectos farmacológicos 11
o Cambios hormonales 12
o Indicaciones 12
o Contraindicaciones 13
o Administración 14
o Esquemas de administración 15
o Combinación con otros medicamentos 16
o Comparación con otros inductores de la ovulación 18
o Vigilancia 20
o Efectos colaterales 20
o Complicaciones 21
o Errores en el manejo 23
o Resultados 23
o Duración del tratamiento 24
o Conclusión 24
 Terminología 25
 Información para prescribir 26
 Referencias bibliográficas 30

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 Introducción

Es claro que la insuficiencia ovárica en México constituye un problema de salud sexual,

reproductiva y psicosocial. ―De acuerdo en estadísticas recientes, la infertilidad se ha
incrementado notablemente; en la actualidad 1 de cada 6 parejas son diagnosticadas con
problemas de concepción, esto tan sólo en México‖. Se calcula que en México el 80% de las
parejas identifican sus problemas de concepción después de 4 años.

Existen muchas causas de insuficiencia ovárica en la mujer. Una de las principales es que las
mujeres mexicanas están retrasando su maternidad, el síndrome de ovario poliquístico
(PCOS), amenorrea hereditaria o adquirida, entre otras. Más de 90% de los problemas
relacionados con problemas de concepción tiene solución mediante tratamiento de
Reproducción Asistida y en el cual la estimulación ovárica es esencial, para lograr un mayor
éxito de ovulación y embarazo.

La estimulación ovárica consiste en inducir una ovulación múltiple mediante medicaciones

hormonales, algunos autores prefieren el término ―inducción de la ovulación‖. El objetivo de
esta estimulación es que se desarrollen hasta la madurez completa varios folículos, y no uno
lo cual sería lo normal.

Para esto, se han desarrollado diversos protocolos farmacológicos para inducir la ovulación,
estos fármacos son los sensibilizadores a la insulina, gonadotropinas, inhibidores de la
aromatasa, el tamoxifeno y el citrato de clomifeno (CC), el cual es el tratamiento inicial en la
mayoría de las mujeres estériles, y del cual se desarrollara el tema por completo.

El tratamiento de la disfunción ovárica depende de la causa, así como de los resultados de

otros tratamientos previos.

1
 Antecedentes

La insuficiencia ovárica, o también llamada disfunción ovárica, representa un problema de

salud sexual y reproductiva y psicosocial en México, con un diagnostico de 1 de cada 6
parejas, y se podría disminuir si se diagnosticara en los primeros años de vida reproductiva,
pues más del 90% tiene solución mediante el tratamiento de reproducción asistida adecuado.

La insuficiencia ovárica es la incapacidad para la producción de ovocitos, esteroides y

péptidos hormonales adecuada, produce que no se logre la ovulación y por consiguiente que
no exista fertilización e implantación del ovulo en el endometrio, con una clínica que afecta
con mayor frecuencia a mujeres en edad fértil y diferentes grupos poblacionales. Es causada
por una falla en el eje Hipotálamo-Hipófisis-Ovario (gónada femenina) [H-H-O], Esquema 1.

Esquema 1. Esquema que muestra las asas de retroalimentación positiva y negativa del eje hipotálamo-hipófisis-ovario. La liberación pulsátil de hormona liberadora de
gonadotropinas (GnRH) provoca la liberación de hormona luteinizante (LH) y hormona foliculoestimulante (FSH) en la hipófisis anterior. Los efectos de la LH y FSH tienen
como resultado la maduración del folículo, ovulación y producción de esteroides sexuales (estrógenos, progesterona y testosterona) La concentración ascendente de estas
hormonas ejerce un efecto de retroalimentación negativa que inhibe la liberación de GnRH y de gonadotropinas. Los efectos de los esteroides sexuales varían en el texto. La
inhibina, producida en el ovario, tiene un efecto negativo sobre la liberación de gonadotropinas.

Etiología
Las causas de la insuficiencia ovárica pueden ser heredadas, adquiridas o endocrinas (Tabla
1 y 2).

Tabla 1. Causas de insuficiencia ovárica

Hereditarias Adquiridas Hormonales / Endocrinas
Autoinmunitarias. Prolactinoma. Insuficiencia ovárica prematura (POF).
Sindrome de ovario poliquístico (PCOS). Microadenoma. Hipotiroidismo
Enfermedad de la tiroides.

2
Epidemiologia

La insuficiencia ovárica es común y responsable del 10% al 15% de las consultas al

ginecólogo, con más de 1 millón de visitas médicas al año en México, según las estadísticas
más recientes 1 de cada 6 parejas padecen algún problema para concebir. Estos problemas
de concepción ocurren en un 10% al 15% de mujeres en edad fértil e incrementan su
incidencia a partir de los 30 años de edad. La mayoría de la insuficiencia ovárica afecta a
mujeres jóvenes, y conforme al envejecimiento femenino la esterilidad aumenta (Tabla 3).

Tabla 2. Causas de esterilidad

Ovulatoria 27%
Tubaria / uterina 22%
Otras 9%
Inexplicable 17%

Tabla 3. Envejecimiento femenino y esterilidad

Edad de la mujer en años Esterilidad
20-29 8%
30-34 14.6%
35-39 21.9%
40-44 28.7%

Diagnostico

Confirmar el diagnostico clínico de insuficiencia ovárica puede presentar desafíos para el

médico, tanto en la población de mujeres jóvenes, como en la de adultos. La detección
oportuna es especialmente importante en mujeres jóvenes y en edad fértil, ya que un
tratamiento inadecuado o retardado puede concluir a no desarrollar su maternidad y vida
reproductiva. En la mayoría de las mujeres, la evaluación diagnóstica requerirá únicamente de
tres pasos:

+Historia clínica.
+Examen físico orientado.
+Estudios de laboratorio e imagen.

3
Historia Clínica

Al igual que con cualquier enfermedad, es importante contar con una historia clínica detallada
u una exploración física minuciosa y orientada (Tabla 4). En la mujer el interrogatorio debe
incluir preguntas acerca de la duración de la infertilidad, la salud general, los antecedentes
médicos y quirúrgicos, y preguntas específicas en relación con los antecedentes menstruales.

Tabla 4. Historia clínica de mujer infértil

Información general Duración de la infertilidad
Infertilidad primaria / secundaria
Médicos Enfermedades de transmisión sexual
Enfermedad crónica
Medicación a largo plazo
Toxicomanías
Infecciones de vías urinarias
Cirugía
Ocupacionales Exposición a toxinas
Sexuales Disminución de la libido
Frecuencia y duración del coito
dispareunia
Fertilidad Fertilidad en relaciones previas
Tiempo de concepciones previas
Estudios de fertilidad previos o tratamientos
Duración y tipo del uso previo de anticonceptivos
Antecedentes menstruales Ciclicidad
Amenorrea
Dismenorrea
Sangrado menstrual abundante
Sangrado intermenstrual
Antecedentes obstétricos Embarazos previos
Abortos
Embarazo ectópico
Antecedentes médicos Enfermedades crónicas
Trastornos endocrinos
Enfermedades de transmisión sexual
Endometriosis
Galactorrea
Antecedentes de secreción cervical
Complemento de folato
Antecedentes quirúrgicos Cirugía tubaria con inclusión
de salpingectomía y salpingostomía
Cirugía ovárica
Cirugía pélvica para endometriosis
Laparoscopia previa
Apendicectomía

4
Antecedentes Ginecológicos

Al igual que con cualquier enfermedad, es importante contar con una historia clínica
detallada y una exploración física minuciosa (American Society for Reproductive
Medicine, 2000). En la mujer se interroga sobre la menstruación (frecuencia, duración,
cambios recientes en el intervalo o la duración, bochornos y dismenorrea), uso previo de
anticonceptivos, frecuencia del coito y duración de la esterilidad. También es importante
interrogar sobre antecedentes de quistes ováricos recurrentes, endometriosis,
leiomiomas, enfermedades de transmisión sexual o enfermedad pélvica inflamatoria.
También se investigan antecedentes sobre embarazos previos y complicaciones del
embarazo como abortos, parto pretérmino, placenta retenida, corioamnionitis o anomalías
fetales.

Antecedentes Médicos

Entre los antecedentes médicos se buscan síntomas de hiperprolactinemia y

enfermedades tiroideas. Los síntomas de andrógenos excesivos como acné o hirsutismo
indican la presencia de un síndrome de ovarios poliquísticos o, con mucho menos
frecuencia, de hiperplasia suprarrenal congénita. La quimioterapia o radioterapia pélvica
previa sugiere la presencia de insuficiencia ovárica.

Exploración física

La exploración física ofrece una serie de datos clave sobre la causas de la esterilidad (Tabla
5). En primer lugar se anotan los signos vitales, talla y peso. La presencia de hirsurismo,
alopecia o acné indica la necesidad de medir las concentraciones de andrógenos. La
acantosis nigricans se acompaña de resistencia a la insulina con síndrome de ovario
poliquístico y síndrome de Cushing, que es poco frecuente. También se deben buscar
anomalías tiroideas.

La exploración pélvica proporciona muchos datos. Ante la imposibilidad de introducir el espejo

a través del introito, surgen dudas sobre la frecuencia del coito. La vagina debe ser húmeda y
corrugada y en el cuello uterino se debe observar suficiente moco. Estas dos que la
producción de estrógenos es adecuada.

5
Las mujeres deben tener un resultado normal de la última citología vaginal. La exploración
mamaria debe ser normal y, cuando está indicada según la edad y antecedentes
heredofamiliares; se realiza una mamografía antes de iniciar el tratamiento hormonal.

Tabla 5. Exploración física de la mujer infértil

Exploración Talla, peso, índice de masa corporal
General Presión sanguínea
Distribución de grasa y vello
Acné y galactorrea
Exploración Exploración abdominal
local Cicatrices
Masas

Pelvis
Inspección de genitales externos
Exploración con espéculo
Palpación bimanual del útero
Presencia de masas anexiales y dolor

Estudios

Laboratorio

La confirmación de la ovulación generalmente se obtiene mediante la concentración sérica de

progesterona, mayor de 30 nmol/L, siete días antes del inicio de la menstruación. En caso de
no ovular, se solicita la evaluación sistemática de FSH, LH, prolactina y función tiroidea (Tabla
6).

Imagen

Inicialmente se solicita una ecografía ovárica, para descartar PCOS; en caso de presentar
hiperprolactinemia se solicita una resonancia magnética o tomografía computarizada de
cráneo, para descartar algún tumor (Tabla 6).

Tabla 6. Estudios
Laboratorio Imagen
Prolactina sérica Ecografía ovárica
Concentración de FSH y LH Tomografía computarizada
Concentración de estradiol Resonancia magnética
Perfil tiroideo
Concentración de estrógeno

6
Tratamiento

El tratamiento para la insuficiencia ovárica es reproducción asistida, en los múltiples campos

que abarca, en el cual un paso esencial es la estimulación ovárica, para lograr con más éxito
la ovulación adecuada, y para lo cual se han desarrollado múltiples protocolos de estimulación
ovárica, o bien como algunos autores los llaman protocolos para inducción de la ovulación,
estos protocolos incluyen medicamentos como, sensibilizadores de la insulina,
gonadotropinas, análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas, inhibidores de la
aromatasa, el tamoxifeno y el citrato de clomifeno (Tabla 7).

Tabla 7. Tratamiento farmacológico para la insuficiencia ovárica

Fármaco Mecanismo de acción Ventajas Desventaja
Citrato de Tiene efecto estrogénico; a nivel de Administración V.O. Menor número de
Clomifeno (CC) central, vagina, cuello y endometrio. y menor Costo folículos
estimulados,
embarazo múltiple.
Tamoxifeno Tiene efecto estrogénico; a nivel de Respuesta similar a No está aprobada
central, vagina, cuello y endometrio. la del CC por la FDA para esta
aplicación.
Gonadotropinas Aumento del reclutamiento y desarrollo Mayor desarrollo Mayor probabilidad
folicular. Por aumento de FSH folicular, de desarrollar
independiente del eje Sindrome de
H-H-O y de niveles Hiperestimilacion
de estrógenos Ovarica, reacciones
alérgicas, Embarazo
múltiple.
Análogos de
GnRH

Agonistas Bloqueo reversible de la hipófisis. Reduce aparición de Mayor probabilidad

picos de LH, de desarrollar
disminución de Sindrome de
cancelaciones. Hiperestimilacion
Ovarica, mayor
frecuencia de
embarazo múltiple,
insuficiencia del
cuerpo lúteo,
Costoso
Gonadotopinas Estructura y actividad biológica similar a Permite programar Embarazo múltiple.
coriónica LH, produce ovulación 36-38 hrs. post- momento de
humana (hCG) inyección. ovulación
Inhibidores de la Inhiben en forma eficaz la aromatasa, Se administran por La experiencia para
aromatasa hemoproteína del citocromo P-450 que vía oral, son fáciles inducir la ovulación
cataliza el paso limita la velocidad en la de usar y es muy limitada. No
producción de estrógenos. relativamente se conocen las dosis
baratos con muy ideales.
pocos efectos
colaterales.
Sensibilizadores Actúan al incrememar la respuesta de los Tiene beneficios en Se vincula con

7
de la insulina tejidos efectores de la insulina, con lo la insulina en ayuno, nausea, vomito y
que se reduce de esta manera la presión arterial y otros trastornos
hiperinsulinemia compensadora. colesterol de gastrointestinales.
lipoproteína de baja
densidad.

8
 Justificación

La estimulación ovárica con citrato de clomifeno (CC) es el tratamiento de primera línea para
el grupo II de anovulación (OMS), que comprende ovarios poliquísticos,
hiperandrogenismo, hiperprolactinemia, deficiencia de la fase lútea; de ahí la
importancia de conocer el CC, así como sus indicaciones, esquemas de
administración, los beneficios atribuibles, las desventajas y sus complicaciones.

El CC se utiliza desde hace más de 40 años, y en los cuales ha demostrado su

potencial en la estimulación ovárica, en diversos estudios; por lo tanto es relevante
reconocer la importancia médica de este fármaco en la insuficiencia ovárica, ya que
permite que se logre la ovulación y, a su vez, el embarazo. Este problema esta
presente en mujeres en edad reproductiva que no ovulan o tienen problemas de
concepción, y por lo tanto no llevan a cabo su vida reproductiva. Además, aparte de
la aspecto medico tiene una importancia psicosocial importante en la mujer, ya que
no pueden desarrollar por completo la maternidad.

9
 Citrato de clomifeno (CC)

Historia

Desde su aparición en el mercado el citrato de clomifeno es el agente más utilizado para

estimular la ovulación por su facilidad de empleo, alta eficacia, bajo costo y complicaciones
poco frecuentes y leves.

El citrato de clomifeno fue sintetizado por primera vez en 1956 por el químico Frank P.
Palopoli, en 1959 se patentó, desde Grennblatt et al. (1961) surgió el primer reporte del CC
como antiestrogeno, y fue aprobado para su uso para estimulación ovárica en 1967. Los
primeros estudios clínicos se realizaron con MER-25, un análogo estructural parecido al CC.
Luego se experimento con el MRL-41 o CC, con el cual se obtuvieron mejores tasas de
ovulación y embarazos, algo corroborado por múltiples autores.

Estructura química

El CC es un derivado del trifeniletileno. Las preparaciones comerciales existentes son en

forma de una sal deshidrogenada de citrato (C6H8O7). La estructura del CC es parecida al
clorotrianiseno y al dietilestilbestrol (Figura 1). El compuesto tiene dos formas isoméricas: cis y
trans, que en la nomenclatura actual se conocen como zuclomifeno y enclomifeno.

Figura 1. Estructura química del CC

El zuclomifeno (cis) tiene una acción predominantemente antiestrogénica (Figura 2), mientras
que en el enclomifeno (trans) predomina la acción estrogénica (Figura 2).

10
 Figura 2. Formas esteroisoméricas del citrato de clomifeno

Metabolismo

El CC es soluble en agua por lo que se absorbe pronto después de la administración oral.

Se metaboliza primordialmente en el hígado y se excreta en las heces y una pequeña

cantidad en orina. En promedio se excreta en cinco días; sin embargo, se han detectado
cantidades pequeñas de CC en el organismo hasta seis semanas después de su
administración.

Efectos farmacológicos

El citrato de clomifeno constituye el tratamiento inicial de la mayoría de las mujeres

estériles. Desde el punto de vista químico es similar al tamoxifeno y es un compuesto
activo por vía oral, sintético, con propiedades tanto agonistas como antagonistas de los
estrógenos. Sus propiedades antagonistas predominan con excepción de los casos en los
que los estrógenos son muy reducidos. Por lo tanto esta sustancia desplaza el estrógeno,
la retroalimentación negativa normalmente producida por los estrógenos en el hipotálamo
se reduce. La secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) mejora y
estimula la liberación de gonadotropina hipofisaria. A su vez, la elevación de hormona
foliculoestimulante (FSH) estimula la actividad folicular ovárica (Figura 3).

11
 Figura 3. Efecto del citrato de clomifeno (CC) Su administración provoca
agotamiento de los receptores estrogénicos (ER)
a nivel de la hipófisis y la porción media basal del hipotálamo. Como
resultado, se interrumpe la retroalimentación estrogénica
central y la secreción de hormona foliculoestimulante (FSH) aumenta en la
hipófisis anterior, lo que provoca la maduración de
folículos múltiples. Al final de la fase folicular, por la retención prolongada
del CC en los tejidos, el agotamiento de los ER
continúa de manera central. Como resultado, la hipersecreción de
estradiol (E2) en el ovario no basta para contrarrestar la
retroalimentación negativa necesaria para la liberación de FSH. De esta
manera crecen múltiples folículos dominantes y se
producen varias ovulaciones.

La acción sobre cérvix y endometrio es principalmente antiestrogénica. A este efecto

lo sobrepasan las altas concentraciones de estrógenos desencadenadas por la
liberación de FSH, al igual que lo que sucede con el hipotálamo.

De acuerdo con todo lo anterior, el CC interactúa a través de receptores

estrogénicos para terminar por desencadenar la ovulación en pacientes con
anovulación y buen nivel endógeno de estrógenos.

Cambios hormonales

El CC desencadena la descarga pulsátil de gonadotropinas, las que se empiezan a

elevar de dos a tres días después de iniciar el tratamiento y se mantienen elevadas
hasta uno o dos días después de concluir el mismo. Luego las gonadotropinas
empiezan a declinar, pero los niveles estrogénicos determinados por los folículos
estimulados desencadenan una elevación preovulatoria de LH mediante un
mecanismo de retroalimentación positiva. Esta elevación se presenta de siete a diez
días después de terminada la administración de CC. Es decir, los cambios
producidos son similares a los que se presentan de manera normal durante un ciclo
ovulatorio, sobre todo si se toma como primer día del ciclo el primer día de la
administración del medicamento.

Indicaciones

La principal indicación es pacientes con insuficiencia ovárica causada por disfunción

hipotalámica-hipofisaria con buenos niveles endógenos de estrógenos, o del grupo II
de la OMS de la clasificación de anovulación según el nivel de gonadotropinas.

12
 Tabla 8. Clasificación de la OMS de la anovulación
Grupo Características
I Fallo hipotálamo-hipofisario:
o Hipogonadismo hipogonadotropo
 Estrés
 Anorexia
II Disfunción hipotálamo-hipofisiario:
o Anovulación normogonadotropa
 Ovarios poliquísticos
 Hiperandrogenismo
 Hiperprolactinemia
 Deficiencia de la fase lútea
III Insuficiencia ovárica:
o Hipogonadismo hipergonadotropo
 Fallo ovárico precoz
 Resistencia ovárica
 Disgenesia gonadal
IV Alteraciones congénitas o adquiridas del tracto genital
V Hiperprolactinemia con o sin lesión ocupante de espacio
VI
VII Lesión ocupante de espacio en la región hipotálamo-hipofisaria
OMS= Organización Mundial de la Salud

Los trastornos más frecuentes con estas características son: PCOS, amenorre a
secundaria con valores normales o bajos de FSH y LH y prolactina normal,
amenorrea psicógena yatrógena o posanticoncepción hormonal, oligoovulación y
anovulación de muy diferentes etiologías.

Además de la inducción de la ovulación, el CC se utiliza para tratar una fase lútea

corta, programar ovulación en inseminación terapéutica, diagnostico del estado del
eje hipotálamo-hipófisis-ovario e infertilidad masculina.

Contraindicaciones

 Pacientes ovulatorias, en las que puede causar alteraciones que dismin uyan la
fertilidad. Son excepciones pacientes con ciclos irregulares u oligo ovulatorias,
en donde es imperativo la programación exacta de la ovulación.

 Quistes ováricos preexistentes o residuales por el riesgo de que aumenten de

tamaño con consecuencias potencialmente peligrosas.

13
  Embarazo, por la posibilidad de provocar anomalías congénitas, aunque
esto no se ha demostrado en forma definitiva. El CC debe administrarse
después de un sangrado menstrual espontáneo o inducido.

 Enfermedades hepáticas; el CC se elimina fundamentalmente por el hígado y

podría alcanzar concentraciones muy altas en padecimientos hepáticos.

 Falta de indicaciones o presencia de otros factores anormales causales de infertilidad.

 Trastornos visuales. Aunque la visión borrosa y los escotomas durante o

después del CC son muy raros y reversibles, si se presentan, se recomienda
suspender el medicamento, sin que exista evidencia científica de ello.

Administración

El citrato de clomifeno se administra por vía oral, a partir del tercer al quinto días después
iniciada la menstruación espontánea o inducida con algún progestágeno. Los índices de
ovulación, concepción y embarazo son similares ya sea que el tratamiento se inicie los
días 2, 3, 4 o 5. Antes del tratamiento se recomienda realizar una ecografía para excluir
los signos de una maduración folicular espontánea significativa o de quistes foculares
residuales. También está indicado realizar una prueba de embarazo después de la
menstruación espontánea. Aunque no es un teratógeno comprobado, la FDA considera al
clomifeno dentro de la categoría X, por lo que está contraindicado cuando se sospecha o
comprueba un embarazo.

La dosis necesaria para lograr la ovulación es directamente proporcional al peso corporal,

aunque no existe una manera confiable para pronosticar con precisión la dosis necesaria para
cada mujer (Lobo, 1982). Por lo tanto, el citrato de clomifeno se administra de manera
empírica hasta lograr la menor dosis efectiva para cada paciente. Casi siempre se empieza
con una tableta diaria de 50 mg durante cinco días consecutivos. Se incrementan dosis 50 mg
en los ciclos subsiguientes hasta inducir la ovulación. Esta dosis no se debe aumentar cuando
se confirma una ovulación normal, y la ausencia de embarazo por sí misma no justifica
incrementar la dosis.

14
La dosis efectiva de citrato de clomifeno varía de 50 a 250 mg diarios, aunque la FDA no
aprueba una dosis mayor de 100 mg diarios. Algunos estudios indican que el tratamiento
simultáneo con glucocorticoides tiene efectos beneficiosos en ciertas pacientes que no
responden al citrato de clomifeno solo.

En general, las mujeres que no ovulan con 100 mg diarios o que no conciben en los tres a
seis meses siguientes a la respuesta ovulatoria al citrato de clomifeno son elegibles para otros
tratamientos. En un estudio retrospectivo de 428 mujeres que recibieron citrato de clomifeno
para inducir la ovulación, 84.5% de los embarazos logrados fueron con el tratamiento ocurrió
durante los primeros tres ciclos (Gysler, 1982).

El citrato de clomifeno es fácil de utilizar y produce ovulación en la gran mayoría de los casos,
pero los índices de embarazos son desalentadores (50% o menos) (Hammond, 1983; Raj,
1977; Zarate, 1971). Estos índices reducidos de embarazos con citrato de clomifeno se
atribuyen a su vida media prolongada y a sus efectos antiestrogénicos periféricos,
principalmente sobre el endometrio y el moco cervicouterino. En estas mujeres, que suelen
clasificarse como "resistentes al clomifeno", el siguiente paso es administrar gonadotropinas
exógenas por medio de inyecciones.

Esquemas de administración

En todos los esquemas (Tabla 9) se requiere una vigilancia más cuidadosa para
evaluar el desarrollo folicular y decidir el momento más conveniente para administrar
la HcG, sin olvidar que la mayor parte de los embarazos se logra con dosis menores
de 100 mg en lapsos no mayores de seis meses, por lo que no se debe persistir con
CC por lapsos prolongados, en especial en pacientes de edad avanzada o con otros
factores que disminuyan la fertilidad.

Tabla 9. Clasificación de la ovulación con orientación terapéutica

Diagnóstico
Hiperprolactinemia
Sin tumor hipofisiario
Hipotiroidismo
Datos clínicos y de Tratamiento de Tratamiento alternativo
laboratorio elección
Trastornos menstruales Agonistas AgD + CC
Galactorrea, Prl altas, dopaminérgicos AgD + CC + Corticoides
evidencia de tumor (AgD) AgD + HMG + HcG
Trastornos menstruales Terapia tiroidea Tx tiroidea + CC
Galactorrea, Prl altas, sustitutiva Tx Tir + CC + AgD
hipotiroidismo subclínico o

15
 leve
Disfunción hipotálamo Amenorrea u Citrato de clomifeno CC ( altas dosis, alta duración)
hipofisaria oligomenorrea con o sin (CC) CC + HcG
hiperandrogenismo. CC + Corticoides
Galactorrea ocasional. CC + AgD
Buen estado estrogénico FSH + HMG + HcG
AgGnRH + GSH + HMG
+ HcG
Perez P. E., Atención integral de la infertilidad

Combinación con otros medicamentos

La combinación con otros medicamentos se utiliza cuando los parámetros clínicos,

de laboratorio y de gabinete señalan que de inicio está indicado su empleo o cuando
la administración única de CC con los esquemas habituales o con incremento de
dosis y duración no induce ovulación, hay falta de desarrollo folicular o persiste la
anovulación.

Entre los agentes más ampliamente utilizados con este fin están:

1. HcG. Para pacientes que persisten anovulatorias a pesar de un buen

desarrollo folicular con producción estrogénica adecuada y en donde el
mecanismo de retroalimentación positiva esta alterado.

La tasa de embarazos que se logra con este esquema es baja. La

combinación de CC y HcG también se indica en fase lútea deficiente.

2. Corticoesteroides. Las pacientes anovulatorias, hirsutas no responden bien al

CC, puesto que se bloquea la acción de GnRH una vez que los andrógenos se
convierten en estrógenos.

El uso de dexametazona en el tratamiento de PCOS resistente a CC ha sido

mayor el porcentaje de ovulación y embarazo significativamente, que solo el
CC (Aboubakr, Emad, Mahmod, Magdy, 2006).

16
 Se ha propuesto que la administración conjunta de prednisona a lo largo del ciclo y CC
en días fijos, mejoran las tasas de respuesta con pocos efectos colaterales (Vital,
Tellez, Hinojosa, Reyes, 2000).

Con el fin de probar su eficacia clínica utilizamos CC + prednisona en una muestra de

pacientes con esterilidad y anovulación crónica y falla previa al CC comparándolas con
un grupo de pacientes con las mismas características que recibieron sólo CC en ciclos
adicionales (Vital et al., 2000).

Encontramos que en el grupo en el que se adicionó prednisona las tasas de ovulación

se incrementaron hasta en 38% y las de embarazo en 20%, en contraste con el grupo
control en el que la tasa de ovulación fue de 8% y la de embarazo de 0% (Vital et al.,
2000).

La combinación terapéutica de CC y corticoides da tasas de embarazos de

61%, mejores que cuando se utiliza cualquiera de estos medicamentos solos.

3. Agonistas dopaminérgicos. Son los medicamentos de lección para anovulación

vinculada a hiperprolactinemia, pero cuando aun así la ovulación no se
restaura se combinan con CC.

4. Hormonas tiroideas. Sólo están indicadas en hipotiroidismo. Debe sospecharse

clínicamente y corroborarse con exámenes de laboratorio. La TSH elevada
señala hipotiroidismo primario, que con frecuencia se asocia a
hiperprolactinemia. El tratamiento restaura la ovulación y si hay
hiperprolactinemia la normaliza.

5. Gonadotropinas hipofisiarias. Las gonadotropinas es la terapia usual cuando

existe resistencia al CC (Homburg et al. 2003). Cuando no hay respuesta al CC
pero se logra un moderado desarrollo estrogénico y de producción de FSH y
LH, en lugar de cambiar a gonadotropinas solas, se administran en forma

17
 secuencial CC y gonadotropinas (HMG). Las tasas de embarazos varían entre
el 28 y el 49%.

Tabla 10. Resultado de embarazos por Dankert T., et al.; 2007.

CC protocolo (n = 71) rFSH protocolo (n = 67)
Embarazos 27/71 (38%) a 23/67 (34,3%) a
Nacidos vivos 20/71 (28,2%) b 18/67 (26,9%) b
Aborto espontáneo 7 / 71 (9,9%) 5 / 67 (7,5%)
Nacidos vivos a termino 19/27 (70,4%) 17/23 (73,9%)
Prematuros nacidos vivos 1 / 27 (3,7%) 1 / 23 (4,3%)
embarazos múltiples 2 / 27 (7,4%) 1 / 23 (4,3%)
Aborto espontáneo 7 / 27 (26%) 5 / 23 (21,7%)
Mortinatalidad 0 / 27 (0%) 0 / 23 (0%)
CC, el citrato de clomifeno; rFSH, la FSH recombinante.
a Riesgo Relativo 1,11 [intervalo de confianza 95% 0.71-1.73].
b Riesgo Relativo de 1,05 (intervalo de confianza 95% 0.61-1.80).

La mayor complicación que existe es desarrollar el OHSS y la alta frecuencia de

embarazos múltiples (Homburg, 2003).

Todos los esquemas en donde el CC se combina con rFSH o HMG requieren

una vigilancia cuidadosa puesto que la sobrestimulación ovárica es frecuente y
puede llegar a ser seria.

6. Progesterona. Está indicada después del CC, cuando éste ocasiona una fase
lútea deficiente. Debe emplearse progesterona pura, ya que los progestágenos
sintéticos son luteolíticos.

El CC también puede combinarse con otros medicamentos en esquemas menos

efectivos pero que logran ovulaciones y embarazos muy ocasionales, entre ellos
están: estrógenos a dosis bajas o altas, estrógenos y progestágenos, GnRH o
antiandrógenos.

18
Comparación del CC con otros inductores de la ovulación

La combinación o el uso de otros inductores de la ovulación se utilizan de acuerdo a

la estimulación producida con el CC, parámetros clínicos y de gabinete.

Entre los agentes utilizados con este fin están:

 Inhibidores de la aromatasa. Estos fármacos han sido sugeridos como

alternativa para la discrepancia de la ovulación y embarazo con CC, se les
atribuye que no tienen actividad antiestrogénica (Homburg, 2003). Se ha
concluido que el CC necesitaba una dosis mayor que los inhibidores de
aromatasa; que la tasa de embarazo aumenta con los inhibidores de
aromatasa, al igual que las gestas múltiples (Homburg et al., 2008). Por la
acción antiestrogénica, se ve la posibilidad de reemplazar al CC como primera
línea de tratamiento del grupo II de anovulación de la OMS.

Veinte (62.5%) pacientes del grupo de letrozol y 12 (37.50%) pacientes del grupo de
CC ovularon durante el período de observación. Trece pacientes del grupo de letrozol
(40,63%) y seis pacientes del grupo de CC (18,75%) quedó embarazada (Mosammat,
Jannatul, Anowara, Ehsan, 2008).

Letrozole es mejor en la estimulación de la ovulación, en comparación del CC en

pacientes con PCOS (Mosammat et al., 2008).

Aunque hay estudios que demuestran que los inhibidores de la aromatasa son
mejores que el CC, en la actualidad no existen suficientes estudios, son caros y
la FDA no los ha aprobado para esta indicación; por tal razón el CC sigue como
primera línea de tratamiento.

 Sensibilizadores de la insulina. El PCOS es un desorden endocrino común y

afecta al 5% al 10% de las mujeres en edad reproductiva.las mujeres con
PCOS presentan irregularidades menstruales, anovulación crónica, infertilidad,

19
 obesidad, hiperandrogenismo e hiperinsulinemia (Shang-Gwo H., Tzu-Hao W.,
Hsin-Shing W., 2008).

Estos fármacos no causan hipoglucemia sino que la normalizan. La asociación

de hiperinsulinemia y anovulación sugieren que la reducción de la insulina es
de gran importancia (Homburg, 2003).

Entre los cuales destaca su importancia clínica la metformina, de la cual

Homburg, 2003; Shang-Gwo H., Tzu-Hao W., Hsin-Shing W., 2008, entre otros
ha desarrollado estudios de este fármaco.

En pacientes con PCOS anovulatorios, infertilidad y no tratados previamente, la

administración de metformina más CC no es mejor que la monoterapia (metformina
sola o solo CC), mientras que hasta la fecha ninguna recomendación puede darse en
relación con el uso de la CC o metformina como tratamiento de primera etapa de
drogas (Stefano, Renato, Francesco, Nestler, 2009).

Vigilancia

Durante el tratamiento con CC, más que prevenir el síndrome de hiperestimulación

ovárica (OHSS), los objetivos de la vigilancia son evaluar el desarrollo folicular,
determinar si se produjo o no ovulación y si la fase lútea es adecuada. Esto se logra
con el registro del ritmo menstrual determinaciones hormonales, estudio del moco
cervical y ultrasonografía vaginal.

Efectos colaterales

Los efectos colaterales se deben a la acción propia del medicamento. En su mayoría

son menores y, aunque molestos, no ponen en peligro la vida.

Entre los propios del medicamento están:

Su acción antiestrogénica en moco endocervical, 15% al 50%.

20
  La fase lútea deficiente.
 Bochornos, 10%.
Rara vez:
 Náuseas
 Depresión
 Cambios en el carácter
 Urticaria
 Dermatitis alérgica
 Pérdida de pelo
 Fatiga
 Poliuria
 Trastornos visuales
 Complicaciones psiquiátricas
 Insomnio
 Ansiedad
 Irritabilidad
 Cambios de humor
 Psicosis
 Delirio maniático

Complicaciones

 Síndrome de hiperestimulación ovárica (OHSS)

El OHSS es un complejo sintomático clínico que se acompaña de hipertrofia ovárica por el

tratamiento gonadotropinas exógenas, en 14% de los casos, que habitualmente es
asintomático y con regresión espontánea. Los síntomas comprenden dolor y distensión
abdominal, ascitis, trastornos digestivos, problemas respiratorios, oliguria, hemoconcentración
y tromboembolias. Estos síntomas aparecen durante la inducción de la ovulación o al principio
de los embarazos que fueron concebidos por medio de estimulación ovárica exógena.

Fisiopatología

La causa del OHSS es compleja, que uno de los primeros factores que contribuye es la hCG,
ya sea exógena o endógena. El OHSS requiere mayor permeabilidad vascular con pérdida de
21
líquidos, proteínas y electrólitos hacia la cavidad peritoneal, lo que genera
hemoconcentración. Algunos factores predisponentes de OHSS son el PCOS, la juventud, la
concentración elevada de estradiol y el embarazo.

Diagnóstico

En estas pacientes el dolor abdominal es intenso y es provocado por la hipertrofia ovárica

combinada con la acumulación de líquido peritoneal. La exploración ecográfica de las
mujeres con OHSS revela hipertrofia ovárica con numerosos quistes foliculares y ascitis,
pero en realidad es un diagnostico clínico.

Tabla 11. Clasificación y estadificación del síndrome de hiperestimulación ovárica

Grado 1 Distensión/ dolor abdominal
Grado 2 Grado 1 más náuseas y vómito o diarrea
Ovarios hipertróficos de 5 a 12 cm
Grado 3 Datos ecográficos de ascitis
Grado 4 Evidencia clínica de ascitis e hidrotórax o dificultad para respirar
Grado 5 Todas las anteriores más hipovolemia, hemoconcentración, hipoperfusión e hipofunción renal y
anomalías de coagulación.
De Whelan, 2000.

Tratamiento

El tratamiento del OHSS es básicamente de sostén. Por lo general se realiza una

paracentesis por vía transvaginal en forma ambulatoria o colocar un catéter percutáneo,
conservar el equilibrio hídrico, vigilar los electrólitos, y muchas mujeres padecen
hipercoagulación, de manera que en estos casos se administra profilaxis contra
tromboembolias.

Prevención.

Algunas de las estrategias utilizadas para evitar el OHSS durante la inducción exógena
de la ovulación son reducir el estimulo folicular, reduciendo la dosis de FSH; la inhibición
de gonadotropinas, suspendiendo la administración de FSH durante uno o más días antes
de inyectar la HcG); mediante la sustitución de HcG por FSH durante los últimos días del
estímulo ovárico, y por medio del tratamiento profiláctico con expansores de volumen.

Cuando durante la inducción surge preocupación por la posibilidad de OHSS, entonces se

cancela el ciclo. Otra opción es utilizar en lugar de HcG una sola dosis de algún agonista

22
de GnRH como acetato de leuprolida. La prevención del embarazo no elimina por
completo el riesgo de OHSS, pero ciertamente limita la duración de los síntomas.

 Gestación múltiple

La gestación múltiple constituye un efecto adverso del tratamiento de la esterilidad y, en

general, entre mayor es el número de fetos, mayor es el riesgo de morbilidad y mortalidad
tanto perinatal como materna. En estos casos, la mayor parte de los eventos adversos es
secundaria a premadurez, pero otros factores son restricción del crecimiento fetal y
discordancia.

Los embarazos múltiples se presentan en el 8 al 13% (Schenker et al., 1981; Scialli,

1986; Kousta et al., 1997; Eijkemans etal., 2003), en su mayoría gemelares, con 0.5%
de triples, 0.3% de cuádruples, 0.1% de quíntuples. El Dr. Efraín Pérez Peña ha tenido
ocasión de observar en pacientes con PCOS dos embarazos triples y un quíntuple
atribuibles a la administración de CC a dosis de 50 mg diarios por cinco días en el
primer ciclo de tratamiento probablemente debidos a hiperreacción al medicamento.

 Teratogenicidad

La prevalencia de anomalías congénitas siguientes CC tratamiento no es diferente a los

observados en embarazos concebidos espontáneamente (Correy et al. 1982).

Un nuevo estudio anuló estas dudas infundadas de presentación de informes por una menor
incidencia de menores y mayores anomalías congénitas en un gran grupo de mujeres que
concibieron mediante letrozol en comparación con aquellos que utilizan CC (Tulandi et al.,
2006).

Errores en el manejo

Los errores más frecuentes en el manejo del medicamento son:

1. Administración sin una evaluación mínima de la pareja.

2. Falta de vigilancia durante el tratamiento.

3. Insuficiente número de ciclos.

23
 4. Utilización en pacientes ovulatorias o en infertilidad de causa desconocida.

5. Administración sin evaluación previa de andrógenos suprarrenales.

6. Utilización de HcG sin vigilar el desarrollo folicular.

7. Falta de evaluación de moco cervical, crecimiento endometrial o prueba

poscoital durante el tratamiento.

8. Utilización en fase lútea deficiente de duración normal.

Resultados

De las pacientes tratadas con CC, el 80% al 90% ovulan y la mitad de ellas logra un
embarazo. En la mayor parte de los casos, la discrepancia se debe a la presencia de
otros factores causales de infertilidad o falta de exposición a relaciones sexuales
durante ciclos ovulatorios puesto que las tasas de fecundidad mensual en ciclos
ovulatorios con CC son similares a las de los ciclos ovulatorios espontáneos. La tasa
de abortos y malformaciones congénitas no difiere de la que presenta la población
general.

Tabla 12. Resultado de tratamiento con citrato de clomifeno: Colección de datos publicados.
No. de
Ovulación Embarazo Abortos Nacido vivo
pacientes
MacGregor et al. (1968) 4098 2869 1393 279 1114
Garcia et al. (1977) 159 130 64 16 48
Gysler et al. (1982) 428 364 184 24 160
Harnmond" (1984) 159 137 67 10 57
Kousta et al. (1997) 128 113 55 13 42
Messinis & Melingos
55 51 35 4 31
(1998)
Imani et al. (2002) 259 194 111 11 98

Total (% of pacientes) 5268 (100) 3858 (73) 1909 (36) 357 1550 (29)
Homburg R., 2008.

Tabla 13. Resultados de embarazo después de tratamiento con citrato de clomifeno. Los
resultados de otras cuatro publicaciones relacionadas con el desenlace del embarazo, se añadirán
a los datos de la tabla anterior
Embarazos Abortos Nacido vivo
Total de los datos de la tabla anterior 1909 357 1550
Ahlgren et al. (1976) 159 18 141
Adashi et al. (1979) 86 23 62
24
 Correy et al. (1982) 156 16 140
Dickey et al. (1996) 1744 413 1331
Total (%) of embarazos 4054 (100) 827 (20.4) 3224 (79.5)
Homburg R., 2008.

Duración del tratamiento

El CC logra una ovulación del 85% y un éxito de embarazo de entre el 25% al 50%, en
términos generales menos del 50%. De acuerdo con diferentes factores, las tasas de
fecundidad mensual con CC varían entre el 12% y el 25%, por lo que el 60% al 85%
de las pacientes logran un embarazo en seis meses; si esto no se logra en ese lapso
se requiere una evaluación más completa que incluya laparoscopia para descartar
factores patológicos asociados y en ausencia de algún otro trastorno cambiar a
medicamentos más efectivos como la rFSH. La tasa de fecundidad se mantiene
constante por alrededor de 12 meses, después de lo cual es más difícil lograr un
embarazo.

Falla de la ovulación

La incapacidad del CC para inducir la ovulación es más probable en pacientes que son
obesos, resistente a la insulina e hiperandrogenismo en comparación con los que responden
(Imani et al., 1998). Este cuidadoso estudio prospectivo identificado un alto índice de
andrógeno libre como el mejor predictor de la falta de respuesta a la CC. Mujeres con
sobrepeso responden menos (Polson et al., 1989; Imani et al., 2002), y la dosis de CC
necesaria para inducir la ovulación se correlaciona con el peso corporal (Lobo et al. 1982).

Conclusión

El citrato de clomifeno sigue siendo la primera línea de tratamiento para la insuficiencia

ovárica, aun existiendo otros fármacos, como los inhibidores de la aromatasa, sensibilizadores
de la insulina y gonadotropinas. Cabe resaltar que el tratamiento no tiene una dosis estándar,
sino que es de acuerdo a la paciente, causa y la respuesta de esta.

Se ha comprobado que la combinación de ciertos fármacos, como la metformina, prednisona y

dexametozona, con el CC ayuda a tener más respuesta al tratamiento, lo cual se interpreta

25
con una mayor tasa de embarazo. Además, se conocen todos los beneficios como las
desventajas, lo cual ayuda a manejar adecuadamente a cada paciente individualmente.

En resumen, el tratamiento con CC se debe realizar personalizado por cada paciente, causa,
beneficios y sus complicaciones.

26
 Terminología

Estimulación ovárica
Consiste en inducir una ovulación múltiple mediante medicaciones hormonales, intentando
que se desarrollen hasta la madurez completa varios folículos.

Insuficiencia ovárica.
Incapacidad para realizar la producción de ovocitos, esteroides y péptidos hormonales
normalmente para la fertilización e implantación del ovulo en el endometrio.

Inducción de la ovulación.
Se define como el tratamiento con medicamentos con el fin de estimular la ovulación
normal en las mujeres con disfunción ovárica.

Ovulación
Expulsión de un óvulo desde el ovario por la rotura espontánea de un folículo maduro como
resultado de las funciones cíclica endocrina del ovario y de la hipófisis. Habitualmente se
produce en el decimocuarto día después del primer día del último período menstrual y a
menudo causa dolor abdominal bajo (dismenorrea), breve e intenso en el lado del ovario que
está ovulando.

Reproducción asistida
Se define como el empleo de tecnología especializada que sustituye o complementa el
contacto sexual para que ocurra la fertilización.

Folículo
Es el lugar del ovario donde se desarrolla el ovocito, la célula reproductora femenina (ovulo).

27
Información para prescribir reducida

28
Denominación Genérica

Clomifeno, Citrato de

Forma Farmacéutica y Formulación

Tabletas

Cada TABLETA contiene:

Citrato de clomifeno..................... 50 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Indicaciones Terapéuticas

Tratamiento de insuficiencia ovulatoria.

Contraindicaciones

 Uso en el embarazo.
 Enfermedad hepática o antecedentes de disfunción hepática.
 Tumores dependientes de hormonas o sangrado uterino anormal.
 Quistes ováricos: excepto síndrome ovario poliquístico.

Precauciones generales

Síndrome de hiperestimulación ovárica: El síndrome de hiperestimulación ovárica se ha

reportado en pacientes en tratamiento con citrato de clomifeno solo o en combinación con
gonadotropinas. Si resulta la concepción, puede presentarse una rápida progresión a la forma
severa del síndrome.

Síntomas visuales: Las pacientes deben ser informadas de que puede presentarse
ocasionalmente visión borrosa u otros síntomas visuales, durante o poco después de la
terapia con citrato de clomifeno. Si tiene algún síntoma visual, deberá suspenderse el
tratamiento y realizarse evaluación oftalmológica completa.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia

Véase Contraindicaciones. Embarazos ectópicos y pérdida de embarazos. Lactancia: Se

desconoce si el citrato de clomifeno es excretado en la leche de humanos, pero puede reducir
la lactancia.

Reacciones Secundarias y Adversas

Los efectos adversos comúnmente reportados durante los estudios de investigación

incluyeron: agrandamiento ovárico (13.6%), rubor vasomotor (10.4%), malestar pélvico-
abdominal (distensión, hinchazón) (5.5%), náusea y vómito (2.2%), malestar mamario (2.1%),
síntomas visuales (1.5%), cefalalgia (1.3%), y menorragia o manchado intermenstrual (1.3%).

29
Síntomas visuales: Son descritos generalmente como visión borrosa o manchas o destellos
(escotomas centelleantes).

Genitourinarias: Hay reportes de nuevos casos de endometriosis y de exacerbación de

endometriosis preexistente durante la terapia con citrato de clomifeno.

Se han reportado embarazos múltiples, incluso embarazos extrauterinos e intrauterinos

simultáneos. Hay un mayor riesgo de embarazos ectópicos.

Dermatosis: Se ha reportado dermatitis/eritema y alopecia.

Sistema nervioso central: Rara vez se ha informado de crisis epilépticas.

Interacciones Medicamentosas y De Otro Género

No se cuenta con datos disponibles a este respecto.

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y

sobre la fertilidad

Carcinogenicidad: El uso prolongado de clomifeno puede aumentar el riesgo de desarrollo de

un tumor de ovario invasor o limítrofe.

Los estudios de toxicidad a largo plazo llevados a cabo en animales, no han sido realizados
para evaluar el potencial carcinogénico de citrato de clomifeno.

Mutagenicidad: No se ha evaluado el potencial mutagénico de citrato de clomifeno.

Efectos teratogénicos/no teratogénicos: La incidencia global de anomalías de nacimiento

reportadas de embarazos asociados con la ingestión materna de citrato de clomifeno durante
los estudios clínicos, estuvo dentro del rango de la reportada para la población en general.

Efectos sobre la fertilidad:

Embarazos múltiples.

Dosis y vía de administración

La dosis recomendada para el primer ciclo de tratamiento con citrato de clomifeno es 50 mg (1

tableta) diarios durante 5 días. Las pacientes que no han tenido sangrado uterino reciente
pueden iniciar el tratamiento cualquier día del ciclo menstrual. Si se planea el sangrado
menstrual inducido por progestina, o si se presenta sangrado uterino espontáneo antes de la
terapia, el régimen de 50 mg diarios durante 5 días deberá iniciarse el quinto día del ciclo.

Si la ovulación no parece haber ocurrido después del primer ciclo de tratamiento, deberá
administrarse un segundo ciclo de 100 mg diarios (dos tabletas de 50 mg, administradas en
una sola dosis diaria) durante 5 días. Este ciclo puede ser iniciado tan pronto como 30 días
después del previo. No debe aumentarse la dosis, ni la duración del tratamiento, más allá de
30
100 mg/día durante 5 días.

Poblaciones especiales: Si hay sospecha de sensibilidad poco común a gonadotropinas

hipofisarias, se recomienda administrar dosis o duración del ciclo de tratamiento inferiores,
como por ejemplo en pacientes con síndrome de ovario poliquístico.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental

Experiencia en humanos: No se han reportado efectos tóxicos por sobredosis aguda de citrato
de clomifeno, siendo pequeño el número registrado de casos de sobredosis. Manejo: En caso
de sobredosis, deben emplearse las medidas de soporte apropiadas.

Presentaciones

Caja con 30 tabletas.

Recomendaciones sobre almacenamiento

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Protéjase de la luz.

Leyendas de protección

Su venta requiere receta médica.

No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.

Nombre del laboratorio

AVENTIS PHARMA, S. A. de C. V.

Número de registro

Reg. Núm. 65748, S. S. A. IV

JEAR-03361201546/RM2003

31
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