REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CTEDRA DE FARMACOLOGA

FARMACOTERAPIA DE LA DIABETES MELLITUS

Julio, 2012

INSULINA
Generalidades
Pncreas
Islote de Langerhans

Clula beta Fibra muscular Vaso sanguneo

INSULINA

GLUCOSA

INSULINA
Generalidades
Preproinsulina

Insulina + pptido C

Proinsulina

INSULINA
Mecanismo de secrecin

Langin D. 2001. Diabetes, Insulin Secretion, And The Pancreatic Beta-cell Mitochondrion. N Engl J Med; 345(24):1772-1775.

INSULINA
Secrecin en condiciones fisiolgicas

Tomado de: Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18 (2): 57-86

INSULINA
Vas de sealizacin

Brunton L y col. Goodman & Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Edition. McGraw-Hill. 2011.

EFECTOS FISIOLOGICOS Y FARMACOLOGICOS DE LA INSULINA

INSULINA
Efectos fisiolgicos-farmacolgicos
Metabolismo

Tejido Carbohidratos

Hgado Inhibe la gluconeognesis Inhibe la glucogenlisis Estimula la glucogenognesis Estimula la gluclisis Estimula la lipognesis Inhibe la liplisis Inhibe catabolismo proteico

Tejido adiposo Aumenta captacin de glucosa Estimula sntesis de glicerol

Msculo Aumenta captacin de glucosa Estimula la glucogenognesis Estimula la gluclisis

Lpidos

Estimula sntesis de triglicridos Estimula sntesis de cidos grasos Inhibe la liplisis Estimula la captacin de aminocidos Estimula sntesis proteica

Protenas

OTROS EFECTOS Favorece la sntesis de ADN y proliferacin celular. Modula funciones neuronales, de crecimiento, diferenciacin y actividad neuronal. Rin: favorece reabsorcin de Na y agua. Gnadas: favorece esteroidognesis. Accin vasodilatadora.

REGULACION DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA

AYUNAS

Brunton L y col. Goodman & Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Edition. McGraw-Hill. 2011.

REGULACION DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA

POST-PRANDIAL

Brunton L y col. Goodman & Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Edition. McGraw-Hill. 2011.

DIABETES MELLITUS

DIABETES MELLITUS
Clasificacin
DM tipo 1 Autoinmune Ideoptica

DM tipo 2

Otros tipos especficos de diabetes:

Por defectos genticos en la funcin de la clula beta Por defectos genticos en la accin de la insulina Diabetes que surge despus de una pancreatopata

Causada por otras endocrinopatas

Inducida por drogas, etc

Diabetes mellitus gestacional

DIABETES MELLITUS
Diabetes Mellitus tipo 1: Conocida anteriormente como DM insulino-dependiente. Representa el 5 10% de los pacientes diabticos. Suele aparecer a temprana edad. Ausencia de secrecin de insulina endgena. Se ha relacionado con etiologa autoinmune. Predisposicin gentica; factores ambientales.

TRATAMIENTO FARMACOLOGICO: Requiere desde el inicio

REEMPLAZO HORMONAL CON INSULINA

DIABETES MELLITUS
Diabetes Mellitus tipo 2: Conocida anteriormente como DM no insulino-dependiente. Representa el 90 95% de los pacientes diabticos. Suele aparecer en la etapa adulta.

Deficiencia relativa en la secrecin de insulina endgena.

Componente de resistencia a la insulina. Altamente influenciada por factores ambientales. TRATAMIENTO FARMACOLOGICO: Incluye: secretagogos de insulina (sulfonilureas, meglitidinas), sensibilizadores de insulina (biguanidas, tiazolidinedionas), potenciadores de las incretinas y algunos casos insulina.

DIABETES MELLITUS TIPO 2

HISTORIA NATURAL

Vinocour M. El cardilogo tratando la hiperglicemia de la Diabetes Mellitus tipo 2. Rev. Costarric. Cardiol. 2003;5(2).

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO CON INSULINA

INSULINA
Clasificacin
Segn su origen: Animal: Porcina, Bovina (en desuso) Humana: Semisinttica Biosinttica Anlogos de la insulina

Segn su duracin de accin: Ultrarrpida. Rpida. Intermedia Prolongada.

INSULINA
Anlogos de accin ultrarrpida

Serra M. Anlogos de insulina: qu son, por qu, y cmo usarlos en la prctica mdica?. Rev Med Urug 2006; 22: 266-276.

INSULINA
DISOCIACION DE LA INSULINA
INSULINA HUMANA REGULAR

ANALOGO DE INSULINA ULTRARRAPIDA

Imagen: Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18 (2): 57-86

INSULINA
Anlogos de accin prolongada

Serra M. Anlogos de insulina: qu son, por qu, y cmo usarlos en la prctica mdica?. Rev Med Urug 2006; 22: 266-276.

GLARGINA
Mecnica de liberacin sostenida
Inyeccin SC de Glargina (solucin cida, pH 4,0)

Microprecipitacin en el tejido subcutneo (pH 7,4)

Liberacin lenta a partir de los microprecipitados

Accin prolongada

INSULINA
Farmacocintica de los diferentes preparados

Kuri P y col. Uso de insulinas en el tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 1 y 2. Rev Mex Cardiol 2007; 18 (2): 57-86

INSULINA
Farmacocintica de los diferentes preparados
Representacin grfica del comienzo y duracin de accin de los diferentes preparados de insulina

Hirsch I. Insulin Analogues. N Engl J Med 2005;352:174-83.

INSULINA
Factores que influyen en su absorcin
Sitio de inyeccin Profundidad
La pared abdominal y los brazos son los sitios de preferencia por su rpida absorcin, le siguen glteos y muslos (SC) La inyeccin IM es absorbida ms rpidamente que la SC.

Mezclas

La insulina regular mantiene su potencia cuando se mezcla con la insulina NPH, pero se enlentece su absorcin si se usa en conjunto con la lenta o ultralenta
La absorcin es ms rpida con preparados de pH neutro

pH del preparado

Flujo sanguneo en el sitio de inyeccin

Masajes, calor local, ejercicio aumentan el flujo sanguneo y por ende su absorcin. En posicin erecta el flujo sanguneo subcutneo disminuye mucho en las piernas

INSULINA
Efectos adversos

HIPOGLICEMIA: Efecto adverso ms frecuente. Puede deberse a exceso absoluto o relativo de insulina.

INSULINA
Efectos adversos

LIPODISTROFIA: Lipoatrofia Lipohipertrofia

reas de depresin en la piel, en sitios de inyeccin de insulina

Imagen de RM que muestra prdida del tejido adiposo SC en el sitio de inyeccin

Paciente de 55a con DM tipo 1 (31a de evolucin). Rgimen de insulina: NPH + insulina rpida. 20a sin acudir a consulta. Diagnstico: lipohipertrofia inducida por insulina.
Stanley Landau. Insulin-Induced Lipohypertrophy. N Engl J Med 2012; 366:e9

Adziri Harold Sackey. 2009. Injection-Site Lipoatrophy. Images in Clinical Medicine. N Engl J Med. 361;19.

INSULINA
Efectos adversos

REACCIONES ALRGICAS: (Raras) locales o sistmicas.

RESISTENCIA A LA INSULINA: Anticuerpos antiinsulina. EDEMA: Retencin hidrosalina. Transitorio y reversible. AUMENTO DE PESO. ??? Efecto adverso per se o debido a un mejor control metablico?.

Michael Bliss. The Discovery of Insulin. Book Reviews. 2008. N Engl J Med 358(9):975-976

INSULINA
Indicaciones
- DM tipo 1, tratamiento continuo y en cuadros de descompensacin aguda. - DM tipo 2 en caso de - Pacientes que no logran llegar a las metas de control metablico a pesar de estar recibiendo un tratamiento con antidiabticos orales - Pacientes con contraindicacin para el uso de antidiabticos orales. - En las siguientes situaciones: gestacin o lactancia, infecciones, traumatismos graves, procedimientos quirrgicos, ACV, IM, uso de esteroides, descompensaciones agudas, etc. - Diabetes secundaria a enfermedad pancretica - Diabetes gestacional

INSULINA
Esquemas de tratamiento
Rgimen fisiolgico

Rgimen no fisiolgico
Serra M. Anlogos de insulina: qu son, por qu, y cmo usarlos en la prctica mdica?. Rev Med Urug 2006; 22: 266-276.

INSULINA
Interacciones farmacolgicas
FRMACOS CON EFECTO HIPOGLICEMIANTE:
Salicilatos, Beta bloqueantes, Clofibrato, Teofilina, Sulfonamidas, AINEs, entre otros.

FRMACOS CON EFECTO HIPERGLICEMIANTE:

Adrenalina, Glucocorticoides, Tiazidas, Clonidina, Bloqueadores H2, Fenitona, Opioides, entre otros.

INSULINA
Dispositivos de administracin
Viales

Plumas o Bolgrafos

Bombas de Insulina

HIPOGLICEMIANTES ORALES

HIPOGLICEMIANTES ORALES
Son SECRETAGOGOS DE INSULINA: estimulantes de la secrecin de insulina Existen dos tipos: SULFONILUREAS (SU) I: Tolbutamida Clorpropamida Tolazamida Acetohexamida II: Glibenclamida Gliclazida Glipizida Glimepirida

NO SULFONILUREAS ANALOGOS DE LAS MEGLITIDINAS

Repaglinida Nateglinida

HIPOGLICEMIANTES ORALES
Mecanismo de accin
Sulfonilureas y No-Sulfonilureas

Cheng A, Fantus I. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes Mellitus. CMAJ 2005;172(2):213-26

SULFONILUREAS

Clasificacin: PRIMERA GENERACION Tolbutamida Clorpropamida Tolazamida Acetohexamida SEGUNDA GENERACION Glibenclamida Gliclazida Glipizida Glimepirida

A largo plazo: inhiben secrecin de glucagon y utilizacin perifrica de glucosa. Administradas solas o en combinacin con metformina, TZD e inhibidores de la -glucosidasa. NO con meglitidinas.

CONTRAINDICACIONES: DM tipo 1, embarazo, lactancia, disfuncin heptica moderada o severa, disfuncin renal moderada o severa,

SULFONILUREAS
Farmacocintica

Frmaco

Vida media (h) 3.5-11 4.0-25 7 24-48 10-16 12 9.2 3-7

Fijacin a protenas (%)

Metabolitos

Excrecin renal (% de la dosis)

Duracin de efecto

Dosis diaria (mg)

Nmero de dosis/da

PRIMERA GENERACIN Acetohexamida Tolbutamida Tolazamida Clorpropamida Glibenclamida Glicazida Glimepirida Glipizida 95-97 88-96 99 94 >99 92-99 Activos e inactivos Inactivos Inactivos y activos Activos e inactivos Inactivos Inactivos Activos e inactivos Inactivos 60 100 95 60 50 60-70 60 68 12-18 6-12 12-18 20-60 10-24 6-24 16-24 6-12 500-1500 500-3000 100-1000 100-500 1.5-20 80-240 2-8 2.5-30 2 2-3 1-2 1 1-2 1-2 1 1-2

SEGUNDA GENERACIN (100 veces ms potentes que los de primera generacin)

Tomado de: Florez J. Farmacologa Humana. Elservier Masson. 5ta edicin. 2008

SULFONILUREAS
Efectos adversos

HIPOGLICEMIA: Efecto adverso ms frecuente (+ SU de vida media larga) Hipoglicemia prolongada y severa: pacientes con deterioro de funcin heptica y/o renal, pacientes de edad avanzada. Aumento de peso.

Otros efectos adversos menos frecuentes: nuseas, vmitos, reacciones de hipersensibilidad, ictericia colestsica, agranulocitosis, anemia, entre otros.
Clorpropamida: efecto disulfiram, hiponatremia.

MEGLITIDINAS
Repaglinida y Nateglinida

Comienzo de accin ms rpido que las SU y vida media ms corta, se deben tomar 10min antes de las comidas. Principal uso: control de la hiperglicemia postprandial. Farmacocintica:
Frmaco REPAGLINIDA NATEGLINIDA Biodisponibilidad 56% 70% Unin a protenas 98% 97% Metabolismo Heptico Heptico Excrecin Fecal (90%) Renal (80%) Vida media 1h 1.5 h

Precaucin: hepatopatas, falla renal severa (nateglinida) Principal efecto adverso : Hipoglicemia (menor a SU) Utilizadas solas o en combinacin con las biguanidas y TZD.

ANTIHIPERGLICEMIANTES

ANTIHIPERGLICEMIANTES ORALES

BIGUANIDAS. TIAZOLIDINEDIONAS.

Sensibilizadores de la accin de la insulina Disminuyen la resistencia a la insulina

INHIBIDORES DE LA ALFA GLUCOSIDASA.

BIGUANIDAS
METFORMINA

ACCIONES: produccin heptica de glucosa, mejora la sensibilidad perifrica a la insulina, inhibe la absorcin de glucosa intestinal.

FARMACOCINTICA: Administracin oral, no se une a protenas, no es metabolizada, excrecin renal sin cambios. Vida media: 2-3h.

EFECTOS ADVERSOS: GI: malestar y distensin abdominal, anorexia, diarrea, sabor metlico (10-15%). Menos frecuentes: riesgo de acidosis lctica (MS TEMIDO), mala-absorcin de vitamina B12 y folato. NO induce hipoglicemia.

CONTRAINDICACIONES:

Disfuncin

renal,

disfuncin

heptica,

alcoholismo, enfermedad cardaca, pulmonar y vascular perifrica.

Utilizada sola o en combinacin con SU, meglitidinas, TZD o insulina.

BIGUANIDAS
METFORMINA

Cheng A, Fantus I. Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes Mellitus. CMAJ 2005;172(2):213-26

TIAZOLIDINEDIONAS
ROSIGLITAZONA, PIOGLITAZONA
MECANISMO DE ACCIN: ligandos del receptor PPAR.

Mejoran sensibilidad perifrica a la insulina. Reducen la liplisis en el tejido graso. Inhiben gluconeognesis heptica. Favorecen glucogenognesis en msculo. Aumentan la sntesis y expresin de GLUT4 (adipocito y msculo). Inhiben liberacin de leptina y TNF- por el adipocito.

FARMACOCINTICA:
Frmaco ROSIGLITAZONA PIOGLITAZONA Biodisponibilidad 99% 80% Unin a protenas 99% 99% Metabolismo Heptico (metabolitos inactivos) Heptico (metabolitos activos) Excrecin Renal (64%) Fecal (23%) Renal y fecal Vida media 3-4 h 5-6 h (16-24 h)

EFECTOS ADVERSOS: Aumento de peso, edema perifrico, anemia, hepatitis. Menos frecuentes: edema pulmonar, ICC, derrame pleural. No inducen hipoglicemia significante. CONTRAINDICACIONES: dao heptico, insuficiencia cardaca.

TIAZOLIDINEDIONAS
Mecanismo de accin

Yki-Jarvinen H. Thiazolidinediones. N Engl J Med 2004;351:1106-18.

INHIBIDORES DE LA -GLICOSIDASA
ACARBOSA, MIGLITOL

MECANISMO DE ACCIN: inhibicin competitiva de las enzimas -glucosidasas presentes en intestino, absorcin de carbohidratos. FARMACOCINTICA:
Frmaco Absorcin Metabolismo Excrecin

ACARBOSA
MIGLITOL

<2%
90%

Degradado por bacterias intestinales

No se metaboliza

Renal y fecal
Renal

Se administran al iniciar o poco antes de iniciar la ingesta de alimentos. Se utilizan como medicamento complementario en el tratamiento de la DM.

EFECTOS ADVERSOS: Flatulencia, diarrea, dolor y distensin abdominal. niveles de transaminasas hepticas.
CONTRAINDICACIONES: enfermedad inflamatoria intestinal. Evitarse en insuficiencia heptica.

DIABETES MELLITUS TIPO 2

CORRELACION: FISIOPATOLOGIA - FARMACOTERAPIA

ESTOMAGO Y DUODENO

ABSORCION DE GLUCOSA
SULFONILUREAS MEGLITIDINAS PANCREAS

INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA

PRODUCCION HEPATICA DE GLUCOSA

HIGADO
METFORMINA

HIPERGLICEMIA

SECRECION DE INSULINA

TIAZOLIDINEDIONAS

CAPTACION PERIFERICA DE GLUCOSA

MUSCULO TEJIDO ADIPOSO

Vinocour M. El cardilogo tratando la hiperglicemia de la Diabetes Mellitus tipo 2. Rev. Costarric. Cardiol. 2003;5(2).

POTENCIADORES DE INCRETINAS

EFECTO INCRETINA

SECRECION DE INCRETINAS

Kim W, Egan J. The Role of Incretins in Glucose Homeostasis and Diabetes Treatment. Pharmacol Rev. 2008 ; 60(4): 470512.

ACCIONES DEL GLP-1

Gallwitz B. The evolving place of incretin-based therapies in type 2 diabetes. Pediatr Nephrol (2010) 25:12071217.

ACCIONES DEL GLP-1

Aumenta secrecin de insulina Disminuye secrecin de glucagon Retarda el vaciamiento gstrico Disminuye el apetito (mediador de la saciedad en SNC) Aumenta masa de clulas pancreticas y mejora su funcin (modelos animales)

Feliciano J, Sierra I. Nuevas terapias en diabetes: ms all de la insulina inyectable y de los antidiabticos orales. Rev Assoc Med Bras 2008; 54(5): 447-54

ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS BASADAS EN EL EFECTO INCRETINA

INCRETINOMIMTICOS
(anlogos del GLP-1)

EXENATIDE LIRAGLUTIDE

INHIBIDORES DE LA DDP-IV O INCRETINOFACILITADORES SITAGLIPTINA VILDAGLIPTINA SAXAGLIPTINA LINAGLIPTINA

INCRETINOMIMTICOS
EXENATIDE

MECANISMO DE ACCIN: Agonista del receptor de GLP-1

Monstruo de Gila

FARMACOCINTICA: Administracin: SC. Vida media: 2-4h. Excrecin renal EFECTOS ADVERSOS REPORTADOS:

Nuseas 15-30% (ceden espontneamente) Hipoglicemia, cuando se asocia con otros frmacos hipoglicemiantes. Otros: vmitos, cefalea, dispepsia, diarrea, nerviosismo y vrtigo.

Produccin de anticuerpos contra el frmaco (40%).

CONTRAINDICACIONES: enfermedad GI severa e IR severa.

INCRETINOMIMTICOS

INHIBIDORES DE LA DPP IV
SITAGLIPTINA-VILDAGLIPTINA

Frmaco

Biodisponibilidad 87%

Excrecin Renal (70% sin cambios) Renal (85%) Fecal (15%) Renal (75%)

Vida media 11-14 h

Efectos adversos Vmitos, nuseas, diarrea, dolor abdominal, nasofaringitis, IU. Mareos, cefalea, edema, estreimiento, nasofaringitis, infecciones tracto respiratorio superior y artralgia. Menos frecuente disfuncin heptica Infeccin de tracto respiratorio superior y urinario, gastroenteritis, cefalea, vmitos, mareos, lesiones cutnea. Reacciones de hipersensibilidad, pancreatitis Reacciones de hipersensibilidad (urticaria, angioedema, broncoespasmo y reacciones adversas cutneas)

Precaucin Disfuncin renal moderada o severa Contraindicada en: insuficiencia heptica, e IR moderada o grave

Sitagliptina

Vildagliptina

85%

2-3 h

Saxagliptina

75%

2-3h

IH moderada. Contraindicada en IH grave. Ajustar dosis en IR

Linagliptina

30%

Heces (80%)

12h

AGONISTAS GLP-1 vs INHIBIDORES DE LA DPP IV

Agonistas GLP-1 Frmaco Modo de accin Exenatide, Liraglutide Agonista del receptor del GLP-1, resistente a la degradacin por la DPP-IV Inhibidores de la DPP-IV Sitagliptina, Vilgagliptina, Saxagliptina, Linagliptina Inhibe la degradacin del GLP-1, incrementa los niveles de GLP-1 endgeno

Uso
Administracin Reduccin de HbA1c Funcin de la clula beta Beneficios extraglicmicos Hipoglicemia Peso Efectos adversos GI Vaciamiento gstrico Otros efectos adversos

+ metformina SU TZD
Subcutnea 1-1.5% Posible mejora Disminuye TA Muy bajo riesgo Reduccin de peso Frecuente (35-50%, dosis dependiente y usualmente autolimitado) Lo retarda (mayor efecto con exenatide) Pancreatitis

+ metformina y/o TZD y/o SU

Oral 0.5-1% Posible mejora Disminuye TA Muy bajo riesgo Neutro Poco comn Sin efecto Nasofaringitis, infeccin del tracto respiratorio superior, cefalea, elevacin de las enzimas hepticas (vildagliptina)

Traducido de: Khoo J, Rayner C, Jones K, Horowitz M. Incretin-based therapies: new treatments for type 2 diabetes in the new millennium. Therapeutics and Clinical Risk Management 2009:5 683698.

FARMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM

ORAL Biguanidas Efecto Disminucin de la produccin heptica de glucosa Disminucin de la absorcin de glucosa a nivel GI Prolonga la accin del GLP-1 endgeno Aumento de la secrecin de insulina Aumento de la secrecin de insulina Disminucin de la resistencia a la insulina, aumento de la utilizacin de glucosa Efecto Aumenta utilizacin de glucosa, inhibe la produccin heptica de glucosa y otras acciones metablicas Aumenta secrecin de insulina, inhibe la de glucagon, retarda vaciamiento gstrico, saciedad Frmacos Metformina Reduccin de HbA1c 1-2 Ventajas No modifica el peso, no causa hipoglicemia, econmico Reduce la glicemia postprandial No causa hipoglicemia Econmicos Hipoglicemia, aumento de peso Hipoglicemia Desventajas Diarrea, nuseas, acidosis lctica Contraindicaciones Depuracin de creatinina <50ml/min, acidosis, pacientes gravemente enfermos, ICC. Enfermedad renal y heptica Reducir la dosis en enfermedad renal Enfermedad renal y heptica Enfermedad renal y heptica Enfermedad heptica, ICC

Inhibidores de la -glucosidasa Inhibidores de la DPP-4 Secretagogos de insulina tipo Sulfonilureas Secretagogos de insulina tipo no Sulfonilureas Tiazolidinedionas

Acarbosa Miglitol Sitaglitina Vildagliptina Glibenclamida Glimepirida Glicazida Repaglinida Nateglinida Rosiglitazona Pioglitazona

0.5-0.8

Flatulencias

0.5-1.0 1-2

1-2

Inicio de accin rpido, disminuye glicemia postprandial Disminuye requerimientos de insulina

0.5-1.4

Edema perifrico, ICC, aumento de peso, aumento de riesgo de enfermedad CV (rosiglitazona) Desventajas Inyeccin, aumento de peso, hipoglicemia

PARENTERAL Insulina

Frmacos Regular, Aspart, Lispro, NPH, Glargina, entre otras

Reduccin de HbA1c Sin limite

Ventajas Perfil de seguridad conocido

Contraindicaciones

Agonista del GLP-1

Exenatide Liraglutide

0.5-1.0

Prdida de peso

Inyeccin, nuseas, pancreatitis

Enfermedad renal, agentes que enlentecen la motilidad GI, pancreatitis

Brunton L y col. Goodman & Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th Edition. McGraw-Hill. 2011.

Lo que sabemos es una gota de agua; lo que ignoramos es el ocano

Isaac Newton