162 Dimnik

UNIVERSIDAD
DE
BELGRANO
Las
de
Belgrano
Facultad de Ciencias de la Salud Carrera de Licenciatura en Farmacia
tesinas
Ensayos Clnicos en la Argentina: Logstica del material clnico
N 162
Carolina Dimnik
Tutor: Marcelo Vernengo
Departamento de Investigacin
Abril 2005
Indice
Introduccin ..................................................................................................................................... 5
Desarrollo ...................................................................................................................................... 20
Conclusin .................................................................................................................................... 47
Bibliografa ..................................................................................................................................... 49
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Introduccin
Desarrollo de un medicamento El desarrollo de un frmaco tiene un desarrollo piramidal, estimndose que solo 1 de cada 10000 frmacos que entran en la fase preclnica pasan a la fase clnica precomercializacin y, de ellos, solo el 20% llegan a comercializarse. El criterio para aceptar un nuevo frmaco ha ido evolucionando; donde no solamente era necesario que se demostrara su eficacia y seguridad en el ser humano antes de su comercializacin, sino que tambin se vigilen las reacciones adversas tras la comercializacin. Tambin se pide que el nuevo frmaco aporte algo a los tratamientos ya existentes: mayor eficacia, menor riesgo, mejor cumplimiento teraputico, menor probabilidad de errores, mayor facilidad de dosificacin o mayor comodidad de administracin. I. Objetivo de la investigacin Al principio de todo trabajo de investigacin y desarrollo para un nuevo frmaco est la planificacin. Para poder fijar un objetivo mdico, es imprescindible informarse, estudiando a fondo la literatura sobre el estado de los conocimientos cientficos en el respectivo campo de indicaciones. Al estudio de la literatura le sigue el establecimiento de las estructuras de los principios activos que han de sintetizarse. Antes de iniciarse las sntesis de los principios activos planeados se realizan amplias investigaciones en el mbito de las patentes, para asegurar que los principios activos planeados no estn protegidos por patentes ajenas. Al establecer el plan de investigacin se estudia tambin si los gastos de produccin de los nuevos principios activos planeados resultan justificables. Se tiene en cuenta adems si con las instalaciones de investigacin propias existentes y el personal cientfico disponible se podr llevar a cabo el nuevo plan de investigacin o si sern necesarias inversiones nuevas. II. Sntesis de principios activos Una vez establecido el plan de investigacin, empieza el trabajo de los investigadores qumicos en los laboratorios. En principio hay cuatro caminos que conducen a nuevos principios activos: a-Aislamiento y obtencin al posible estado puro a partir de productos naturales as como su sntesis b-Sntesis independiente de modelos naturales c-Sntesis parcial de un principio activo a partir de una sustancia natural o de un derivado de sta. d-Modificacin qumica de principios activos desconocidos (variaciones moleculares) El camino que en la industria farmacetica se sigue con la mayor frecuencia es la variacin molecular. Adems de los mtodos qumicos, se usan cada vez ms procedimientos biotecnolgicos. III. Preclnica Los estudios de farmacologa preclnica o de Fase 0 son todos aquellos estudios que se realizan in vitro y/o en animales de experimentacin, diseados con la finalidad de obtener la informacin necesaria para decidir si se justifican estudios ms amplios en seres humanos sin exponerlos a riesgos justificados. Si bien muchos de los estudios preclnicos deben anteceder a los estudios clnicos, aquellos que requieren perodos prolongados para su ejecucin o son estudios especiales, se continan durante las primeras fases de los estudios clnicos. Su objeto es estudiar las acciones farmacolgicas del nuevo frmaco, con el fin de definir su ndice teraputico en modelos animales. Este ndice refleja la seguridad relativa de un medicamento y se calcula a partir de la Curva Dosis vs. Respuesta en animales de experimentacin. En esta fase se incluyen tambin los estudios de toxicidad aguda, toxicidad subaguda, toxicidad crnica, carcinogenesis, mutagenesis y teratogenesis. Se estudian, tambin, las caractersticas farmacocinticas para estimar las posibles dosis e intervalos de administracin que se utilizarn en el ser humano. Estos estudios deben realizarse en al menos dos especies animales. Las etapas de la Farmacologa Preclnica son las siguientes: Screening: A la sntesis qumica de una nueva sustancia o al aislamiento de productos naturales, le sigue un ensayo farmacolgico y toxicolgico, el screnning, que facilita una primera orientacin acerca de la accin y el perfil farmacolgico. Debido a los resultados del screening, el nuevo principio activo a menudo ha de modi5
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ficarse qumicamente, hasta que uno o varios compuestos presenten propiedades farmacolgicas que justifiquen la continuacin de los ensayos. Un 90-95% de los compuestos nuevos es eliminado en el primer screening por ineficacia. Si el screening farmacolgico ha revelado propiedades especficas de una nueva sustancia, deben solicitarse patentes para los principios activos en cuestin, a fin de asegurar los derechos correspondientes. La proteccin por patente de un nuevo principio activo es de gran importancia para una empresa investigadora, ya que solo con ella pueden justificarse econmicamente las inversiones de tiempo y material que supone el desarrollo de un nuevo medicamento. Preclnica I: En esta fase se determinan, mediante ensayos farmacodinmicos detallados, la accin principal, los efectos colaterales, la duracin del efecto, etc., as como la toxicidad aguda del compuesto. Tambin se realizan ensayos analticos y de estabilidad del principio activo. Preclnica II: En esta etapa se realizan ensayos farmacocinticos, que comprenden estudios de absorcin, distribucin en el organismo, transformacin bioqumica (metabolismo) y eliminacin de la sustancia. Adems se realizan ensayos toxicolgicos profundizados. As, aparte de determinar la toxicidad subcrnica, se llevan a cabo ensayos de toxicologa de la reproduccin, tales como el test de conservacin de la fertilidad de machos y hembras, test de teratogenicidad y ensayos de toxicidad perinatal y postnatal. Se practican adems ensayos de mutagenicidad in vitro con diferentes microorganismos e in vivo con mamferos. Dado que se investigan varias especies animales, y el comportamiento farmacocintico encontrado (generalmente variable) ha de confrontarse con el observado en el hombre, los trabajos bioquomicos constituyen un requisito importante para la eleccin de las especies animales relevantes para los ensayos toxicolgicos. En esta etapa se prepararan las formas farmaceticas para la primera administracin al hombre (por ej.: comprimidos, ampollas, pomada, supositorios) y de garantizar la estabilidad. Para las sustancias que han pasado con xito por los ensayos preclnicos, empieza la preparacin del ensayo clnico. Se inician los trabajos para la produccin de los frmacos terminados requeridos para el ensayo clnico. Se ensaya igualmente la sntesis del principio activo a escala industrial. Ms del 50% de las sustancias ensayadas no cumplen los requisitos en cuanto a una relacin aceptable entre su utilidad farmacetica y el riesgo de efectos colaterales, y por lo tanto, no se admiten para el estudio en el hombre. IV. Clnica Un estudio clnico, segn la Disposicin 5330/97 de la Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Medica (ANMAT), es un estudio sistemtico siguiendo en un todo las pautas del mtodo cientfico en seres humanos voluntarios, sanos o enfermos realizado con medicamentos y/o especialidades medicinales con el objeto de descubrir o verificar los efectos y/o identificar reacciones adversas del producto en investigacin y/o estudiar la absorcin, distribucin, metabolismo (biotransformacin) y excresin de los principios activos con el objeto de establecer su eficacia y seguridad. Los estudios clnicos comprenden las siguientes fases: Fase I Consisten en la primera administracin de un nuevo frmaco al hombre, generalmente a un nmero pequeo, entre 20-80, de voluntarios sanos. Se excluyen nios, embarazadas y ancianos. Excepcionalmente pueden realizarse en enfermos si el riesgo de efectos secundarios slo est compensado por la posibilidad de un mayor beneficio. Su objetivo es verificar la seguridad del nuevo frmaco en el ser humano y establecer un intervalo de dosis segura. Se estudian aspectos farmacocinticos como biodisponibilidad, cintica de eliminacin y tiempo que tarda en alcanzar el nivel estable, toda informacin que es necesaria para establecer una pauta de administracin en posteriores ensayos clnicos. Se debe garantizar un control mdico continuo, monitorizacin semiintensiva y tratamiento de posibles urgencias mdicas. Inicialmente se administran dosis nicas crecientes y despus dosis mltiples, hasta alcanzar el nivel estable. Suelen ser ensayos abiertos, no controlados, de corta duracin.
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Fase II El objetivo de esta fase, tambin llamada Estudio Terapetico piloto, es demostrar la actividad y establecer la seguridad a corto plazo del principio activo en pacientes afectados de una determinada enfermedad o condicin patolgica. Los estudios se realizan en un nmero limitados de personas (80-100 pacientes) y frecuentemente, son seguidos de un estudio comparativo (suele hacerse por medio de estudios aleatorios que comparan el nuevo frmaco con el frmaco prototipo en esta enfermedad, si existe). En esta fase tambin se determinan los rangos de dosis apropiados (rango ptimo de dosis-respuesta), los regmenes de administracin, y se verifica la eficacia absoluta y en comparacin con otros medicamentos ya existentes para la enfermedad. Son las pruebas ms cruciales para el posterior desarrollo y la evaluacin del nuevo principio activo. Fase III Esta fase, o Estudio Terapetico Ampliado, comienza una vez que las anteriores han proporcionado pruebas razonables de seguridad y eficacia y continan hasta que el frmaco se comercializa. Este desarrollo clnico se lleva a cabo principalmente en hospitales, pero lo patrocina y financia la empresa farmacetica participante; es la fase ms costosa del desarrollo de los frmacos. Su objetivo es verificar la eficacia y la seguridad del nuevo frmaco a corto y largo plazo, en un grupo grande y variado de pacientes (entre 100 y 1000, para hacer posible la evaluacin estadstica). Tambin se analizan el nmero de tomas al da, reacciones adversas ms frecuentes, interacciones clnicamente relevantes (se compara el nuevo frmaco con otros tratamientos en uso), principales factores modificatorios del efecto, tales como la edad, etc. El diseo de estos estudios debe ser preferentemente aleatorio y doble ciego, pero tambin son aceptables otros diseos, por ej. los de seguridad a largo plazo. Fase IV poscomercializacin Una vez terminado con xito el ensayo clnico, se toma la decisin de introducir el producto en el mercado. Son estudios llevados a cabo durante la comercializacin el medicamento y/o especialidad medicinal. Generalmente son estudios de Vigilancia Postcomercializacion, donde se establece el valor teraputico, la aparicin de nuevas reacciones adversas y/o confirmacin de la frecuencia de aparicin de las ya conocidas y las estrategias de tratamiento. En esta fase se llevan a cabo los estudios de Farmacoepidemiologa y Farmacovigilancia. Normativas regulatorias internacionales de los estudios farmacolgicos Los estndares ticos y cientficos para llevar a cabo investigacin biomdica en humanos, se han desarrollado y establecido en guas internacionales, incluyendo la Declaracin de Helsinki1, las Guas ticas Internacionales para la Investigacin biomdica que involucra humanos, del Consejo para las Organizaciones Internacionales de Ciencias Mdicas (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS) y de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), y las guas para Buena Practica Clnica establecidas en la Conferencia Internacional de Armonizacin (International Conference on Harmonization, ICH). La ltima dcada se caracteriz por un cambio profundo en la metodologa del ensayo clnico con frmacos desde que la Reunin Internacional de Armonizacin determin el corpus normativo que fue denominado Buenas Prcticas de Investigacin Clnica (Good Clinical Practices, GCPs). Este corpus estableci normas claras, aceptadas por casi todos los pases del mundo, para que un frmaco pueda ser aprobado para su uso en la prctica mdica. Nuestro pas se adhiri rpidamente a dichas normas y a partir del ao 1994 se produjo un aumento constante en el pas de las investigaciones de nuevos frmacos no solamente en cuanto a su nmero sino tambin a su complejidad. Algunos de los Principios Generales de las Normas de Buenas Prcticas Clnicas (GCP) son: Los ensayos clnicos deben ser conducidos segn los principios ticos originados en al Declaracin de Helsinki, consistentes con GCP y aplicables a los requerimientos regulatorios. Antes de iniciar un ensayo, se debe comparar los riesgos con las ganancias para el individuo y la sociedad. Un ensayo debe ser iniciado y continuado solamente si los beneficios anticipados justifican los riesgos. Los derechos, seguridad y bienestar de los individuos participantes en el ensayo es lo ms importante y debe prevalecer por sobre los intereses de la ciencia y la sociedad. La informacin no-clnica y clnica de un producto en investigacin debe ser la adecuada para fundar un estudio clnico.
1. Anexo 1
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Los ensayos clnicos deben ser cientficos y descriptos clara y detalladamente en el protocolo. El ensayo debe llevarse a cabo siguiendo un protocolo previamente aprobado por un Comit Institucional y un Comit de tica Independiente. Los tratamientos y decisiones mdicas sern responsabilidad de un mdico calificado responsable o si fuera el caso de un dentista. Cada individuo participante en la conduccin de un ensayo clnico debe estar calificado por educacin, entrenamiento y experiencia para realizar sus tareas. Deber obtenerse un consentimiento informado de cada individuo participante en el estudio de manera libre. Toda la informacin obtenida en el ensayo clnico debe ser archivada y guardada para ser utilizada en reportes, interpretacin y verificacin de los datos. Debe mantenerse la confidencialidad de los reportes que puedan identificar a los individuos participantes, de acuerdo con los requerimientos regulatorios. Los productos en investigacin deber ser manufacturados, trasladados y almacenados de acuerdo con las Practicas de Buena Manufactura (GMP). Deben ser utilizados de acuerdo al protocolo aprobado. Deben utilizarse sistemas y procedimientos que aseguren la calidad del ensayo. Todas las guas internacionales requieren de la revisin tica y cientfica de la investigacin biomdica, as como del consentimiento informado y de la proteccin apropiada de aquellos incapaces de consentir, como medidas esenciales para proteger al individuo y a las comunidades que participaran en la investigacin. El cumplimiento de estas guas ayuda a asegurar que se promuevan la dignidad, derechos, seguridad y bienestar de los participantes en la investigacin, y que los resultados de las investigaciones sean crebles. Normativas regulatorias de los estudios farmacolgicos en Argentina Los estudios farmacolgicos se encuentran regulados en todo el mundo por normas tanto internacionales como propias del pas donde se llevan a cabo los mismos. En el caso de Argentina, el Ministerio de Salud, especficamente la Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica (ANMAT), mediante la Disposicin 5330/97, establece los procedimientos y pautas a seguir para la presentacin y posterior aprobacin de un estudio farmacolgico en nuestro pas. Esta disposicin se basa en las normas internacionales, haciendo referencia especficamente a las normas de Buenas Prcticas Clnicas y a la Declaracin de Helsinki. Sin embargo, existen antecedentes en nuestro pas de normas para solicitar autorizaciones para realizar estudios e investigaciones de farmacologa clnica del ao 1985; se trata de la disposicin 3916 publicada en un boletn informativo de la ANMAT. Con el objetivo de evaluar los avances de la normativa nacional sobre la investigacin clnica en nuestro pas durante las ltimas dcadas, se ha realizado una comparacin entre ambas disposiciones, la 5330 del ao 1997 y la 3916 del ao 1985, analizando su estructura y contenido segn los cuadros siguientes:
Tesinas Estructura
3916 / 85 Normas para solicitar autorizaciones para realizar estudios e investigaciones de Farmacologa clnica. Comisin para el estudio de reglamentacin de establecimientos psiquitricos Captulo I Art 1 - Art 9 Captulo II Art 10 - Art 12 Captulo III Art 13 - Art 20 Captulo IV Art 21 - Art 22 Captulo V Art 23 - Art 24 Anexo I Pautas generales que debern observarse acerca del tiempo de administracin en los estudios toxicolgicos Anexo II Lineamientos complementarios relacionados con la informacin preclnica
5330 / 97 Anexo I Texto ordenado del Rgimen de Buenas Prcticas de investigacin en Estudios de Farmacologa Clnica Ttulo I Principios generales, mbito de aplicacin y alcances Captulo I: Principios generales Captulo II: Del mbito de aplicacin y alcances Ttulo II Obligaciones e incumplimientos Captulo III De la autorizacin, seguimiento y control del estudio por parte de la Autoridad Sanitaria Captulo IV: De los requisitos de los investigadores y de los patrocinantes Captulo V: Del incumplimiento de la presente normativa Ttulo III Requerimientos y Documentos Captulo VI: De los requisitos bsicos Captulo VII: De la informacin preclnica Captulo VIII: De la informacin clnica Captulo IX: De la documentacin general a ser presentada Captulo X: De los centros donde se llevar a cabo la investigacin Captulo XI: De la participacin de auditoras independientes Captulo XIII: De los estudios clnicos con psicofrmacos Anexo II Definicin de trminos (Glosario) Anexo III Inspecciones de la Autoridad Sanitaria (A.N.M.A.T.). Anexo IV Gua de trmite para estudios de farmacologa clnica
En primer lugar cabe destacar que cuando se habla de autoridad sanitaria en ambas disposiciones, se est referiendo a dos entes gubernamentales diferentes. En la disposicin del ao 1985 es el Ministerio de Salud y Accin Social, por intermedio de la Direccin Nacional de Drogas, Medicamentos y Alimentos, el que interviene en la aprobacin de los ensayos clnicos. En cambio, en la disposicin creada en el ao 1997, es el Ministerio de Salud, por Intermedio de la Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica (ANMAT), la autoridad sanitaria. Una forma adecuada de comenzar la comparacin entre ambas disposiciones es desde el inicio, desde el nombre. La disposicin 3916/85 consiste en las normas para solicitar autorizaciones para realizar estudios e investigaciones de Farmacologa clnica, mientras que la disposicin 5330/97 describe el rgimen de Buenas Prcticas de investigacin en Estudios de Farmacologa clnica. En cuanto a la estructura, la diferencia ms notable son las partes que componen cada disposicin. La disposicin 3916 est compuesta por cinco captulos y tres anexos, mientras que la disposicin 5330 est compuesta por cuatro Anexos, de los cuales el ms desarrollado es el Anexo I. La disposicin del ao 1997 es mucho ms extensa que la primera, describiendo con mayor detalle los requisitos necesarios para la aprobacin de un ensayo clnico. Por otro lado la disposicin actual tiene como anexo un importante glosario de trminos relacionados con los estudios farmacolgicos. 9
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Sobre la Informacin preclnica y clnica y la documentacin a ser presentada 3916 / 85 Informacin general ? Nombre genrico o nmero de registro del compuesto ? Frmula desarrollada ? Prop. Fsicoqumicas ? Formas farmaceticas a ensayar Informacin preclnica Los estudios a presentar debern demostrar cules son las propiedades farmacolgicas y terapeticas del compuesto relacionndolas en forma cuali y cuantitativa con el empleo terapetico que se presenta; y cul es el margen de seguridad y los efectos secundarios previsibles en el ser humano. La informacin preclnica deber ser presentada en forma clara y ordenada segn el siguiente esquema: - Antecedentes bibliogrficos - Plan experimental detallado y fundamentado (la metodologa debe ser reproducible) - Resultados obtenidos (en su totalidad) - Discusin de los resultados y conclusiones Farmacologa preclnica: - Farmacodinamia: especies animales y/o preparaciones sustitutivas empleadas, vas de administracin, nmero de animales y/o preparaciones, etc.; estudios sobre los sistemas (cardiovascular, endocrino, nervioso, etc); duracin de la accin, efectos secundarios, txicos, y residuales, interacciones con drogas, mecanismo de accin. - Farmacocintica: magnitud y velocidad de la absorcin, modelo de distribucin, biotransformacin, velocidad y vas de eliminacin y la localizacin del principio activo en los tejidos. Se debe informar especie animal, vas de administracin, nmero de animales, absorcin, distribucin, etc. Toxicologa preclnica: En no menos de dos especies y no menos de tres dosis: Toxicidad aguda, toxicidad subaguda, toxicidad crnica, toxicidad especial (teratognesis y embriotoxicidad, estudios de fecundidad y capacidad reproductiva), otros estudios (de irritacin local, de sensibilizacin, entre otros) Informacin clnica: Fase del proceso de investigacin clnica (y en el caso de estudios de fase II, III IV, informacin detallada sobre las fases previas) El Protocolo constar de las siguientes partes: - Racional: antecedentes, propiedades farmacolgicas y razones de administracin en el ser humano 10 5330 / 97 Requerimientos y documentos: De los requisitos bsicos
?? Nombre Genrico, Denominacin Comn
internacional ?? Clasificacin ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) y CAS (Chemical Abstract Service) ?? Propiedades fsico qumicas ?? Frmula cuali-cuantitativa ?? Forma/s farmacuticas a estudiar ?? Metodologa de identificacin y de valoracin asegurando el preparado a estudiar ?? Correcta identificacin de su/s principio/s activo/s De la informacin preclnica La informacin preclnica ser la adecuada para justificar la naturaleza, escala y duracin del ensayo. Deber presentarse, sin excepcin, cuando se deban realizar estudios de Farmacologa Clnica de Fases I y II, ajustadas a las caractersticas del producto a investigar: ?? Presentacin de la documentacin: - Materiales y Mtodos: Incluyendo el plan experimental, el producto empleado (con nmero de lote y fecha de vencimiento), animales utilizados (especie, cepa, sexo, edad, peso, etc.), condiciones experimentales con indicacin de dosis, frecuencia y vas de administracin. - Resultados: Hayan sido favorables o no, deben ser presentados en su totalidad en forma de grficos, tablas, datos, anlisis estadsticos, de manera que permitan una evaluacin crtica e independiente. - Discusin de los resultados y conclusiones - Bibliografa - Excipientes ?? Los estudios debern incluir: - Objetivos: Incluyendo potencial teraputico del compuesto a emplear con la indicacin teraputica que se preconiza. Tambin el margen de seguridad y efectos adversos previsibles en las condiciones de empleo teraputico en el hombre. ?? Farmacologa preclnica: - Farmacodinamia: se deber estudiar el mecanismo de accin del medicamento, curvas dosis/efecto, interacciones posibles, estudios sobre sistema cardiovascular, nervioso, etc. - Farmacocintica: magnitud y velocidad de la absorcin, modelo de distribucin, biotransformacin, velocidad y vas de eliminacin y la localizazcin del principio activo en los tejidos. Se debern realizar estudios de Farmacocintica con dosis nica, despus de administracin repetida y distribucin en animales normales y gestantes. ?? Toxicologa preclnica:
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Ensayos Clnicos en la Argentina: Logstica del material clnico Se debern realizar estudios de toxicologa aguda en no menos de tres especies (una de ellas no deber ser roedora) y con dos vas de administracin. Se deber tener en cuenta la aparicin y duracin de los efectos txicos, relacin dosis efecto, sntomas de toxicidad y causas de muerte, parmetros bioqumicos y hematolgicos. Se incluirn estudios de Toxicidad aguda, subaguda a dosis repetidas, Toxicidad crnica y Toxicidad especial. De la informacin clnica La informacin preclnica ser la adecuada para justificar la naturaleza, escala y duracin del ensayo, deber presentarse, sin excepcin cuando se deban realizar estudios de Farmacologa Clnica de Fases I y II, ajustadas a las caractersticas del producto a investigar. ?? Presentacin de la documentacin - Materiales y Mtodos: Incluyendo el plan experimental, el producto empleado (con nmero de lote y fecha de vencimiento), animales utilizados (especie, cepa, sexo, edad, peso, etc.), condiciones experimentales con indicacin de dosis, frecuencia y vas de administracin. - Resultados: Hayan sido favorables o no, deben ser presentados en su totalidad en forma de grficos, tablas, datos, anlisis estadsticos, de manera que permitan una evaluacin crtica e independiente. - Discusin de los resultados y conclusiones - Bibliografa - Excipientes ?? Los estudios debern incluir: - Objetivos: Incluyendo potencial teraputico del compuesto a emplear con la indicacin teraputico que se preconiza. Tambin el margen de seguridad y efectos adversos previsibles en las condiciones de empleo teraputico en el hombre. Farmacologa preclnica: - Farmacodinamia: se deber estudiar el mecanismo de accin del medicamento, curvas dosis/efecto, interacciones posibles, estudios sobre sistema cardiovascular, nervioso, etc. - Farmacocintica: magnitud y velocidad de la absorcin, modelo de distribucin, biotransformacin, velocidad y vas de eliminacin y la localizacin del principio activo en los tejidos. Se debern realizar estudios de Farmacocintica con dosis nica, despus de administracin repetida y distribucin en animales normales y gestantes. ?? Toxicologa preclnica: Se debern realizar estudios de toxicologa aguda en no menos de tres especies (una de ellas no deber ser roedora) y con dos vas de administracin. Se deber tener en cuenta la aparicin y duracin de los efectos txicos, relacin dosis efecto, sntomas de toxicidad y causas de muerte, 11
-Objetivo del estudio - Cantidad, edad y sexo de los pacientes - Seleccin de los pacientes (criterios de inclusin y exclusin) (posologa, - Mtodo de investigacin (posologa, controles usados, etc.) - Duracin del estudio (por paciente y total estimada) - Parmetro de evaluacin (objetivos, como exmenes de laboratorio, estudios radiolgicos, y subjetivos, si los hubiera) - Historias clnicas individuales - Evaluacin (de las historias clnicas) - Interrupcin del estudio (en qu casos debe interrumpirse) - Otros mtodos de investigacin - Efectos secundarios y/o txicos - Exmenes de laboratorio y/o controles biolgicos - Asociaciones terapeticas
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Ensayos Clnicos en la Argentina: Logstica del material clnico parmetros bioqumicas y hematolgicos. Se incluirn estudios de Toxicidad aguda, subaguda a dosis repetidas, toxicidad crnica y toxicidad especial. De la Informacin clnica
?? Informacin clnica
Se deber especificar la fase del estudio. En caso de estudios de Fase I, deber presentarse toda la informacin preclnica necesaria. Para los estudios de Fase II, III y IV, la informacin sobre las fases previas incluyendo la informacin preclnica. ?? El Protocolo, debe contener la siguiente informacin: - Informacin general: Ttulo del proyecto, Nombre de/los investigadores responsables, de/los centros donde se llevar a cabo el estudio y nombre del Patrocinante. - Justificantes y Objetivos, razones para su ejecucin - Aspectos ticos; derechos de los participantes en el mismo. - Cronograma de trabajo, especificacin de los tiempos de comienzo, duracin y finalizacin - Diseo del estudio: especificando el tipo de estudio (piloto, cruzado, ciego u otros), mtodos de aleatorizacin, dosis, esquema teraputico y administracin del medicamento. - Criterios de seleccin: especificando rangos de edad, sexo, voluntarios sanos, etc. - Tratamientos: detallar los tratamientos a administrar a los grupos mencionando los productos a utilizar especificando los principios activos y formas farmacuticas. Descripcin de los periodos en los que se administrara cada uno de los tratamientos, descripcin de la/s dosis, forma/s y va/s de administracin. Descripcin de los mtodos que se implementaran para la conservacin y almacenamiento de la medicacin de estudio - Evaluacin de eficacia: especificacin de los parmetros seleccionados de evaluacin a utilizar - Eventos y efectos adversos: metodologa empleada para el registro de los eventos y/o efectos adversos, descripcin de las conductas a seguir en caso de verificarse complicaciones. - Informacin sobre la notificacin de eventos y/o efectos adversos, incluyendo a quien se informara, a quien sern elevados y plazo para su entrega ser de 48 hs. para eventos y efectos adversos graves. - Aplicacin Prctica: Matriz especfica y detallada para todas las etapas y procedimientos - Registros de la Informacin: los registros debern permitir la identificacin fcil y rpida de cada voluntario, debindose incluir una copia del Formulario de Registro Individual. - Evaluacin de la Informacin y Mtodos estadsticos - Bibliografa - Resumen del Protocolo 12
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Ensayos Clnicos en la Argentina: Logstica del material clnico - Formulario del Registro Clnico Individual: deber figurar: fecha, lugar e identificacin del estudio, identificacin de la persona, edad, sexo, altura, peso, caractersticas particulares, duracin del padecimiento, del tratamiento, exmenes de laboratorio, registro de eventos adversos, etc. - Principios activos y/o placebo: ambos debern estar rotulados de manera que se identifique por su nombre genrico o nmero de registro. - Combinaciones - Modificaciones al Protocolo: debern ser comunicadas a las autoridades de esta administracin, Comit de tica, Comit de Docencia e Investigacin y al patrocinante, para su autorizacin.
Tambin deber presentarse: Curriculum y consentimiento firmado del profesional que estar a cargo del estudio Indicacin del o de los centros donde se realizar el mismo Nombre del profesional que coordinar el estudio Autorizacin del Jefe de servicio y/o Comit de Docnecia e Investigacin si lo hubiera
De la documentacin general a ser presentada

?? Curriculum vitae del Investigador Principal ?? Consentimiento de Investigador Principal y otros
profesionales participantes ?? Declaracin jurada del Investigador en la que se compromete a seguir las normas de Nuremberg, Helsinki y Tokio ?? Autorizacin del Comit de Docencia e ?? Investigacin del cenrto donde se realizar el estudio. ?? Autorizacin del Comit de Etica independiente ?? Fotocopia Declaracin de Helsinki De los centros donde se llevar a cabo el estudio Se deber indicar direccin, cdigo postal, telfono de cada uno de los centros donde se realizar el estudio.
Sobre la informacin preclnica y clnica a ser presentada para la aprobacin de un estudio clnico, no se observan grandes diferencias entre ambas disposiciones. Si se puede evidenciar una ms detallada y completa descripcin del contenido del protocolo y de la documentacin que debe presentar el investigador en la disposicin 5330/97. Un importante punto a destacar en la disposicin nombrada anteriormente es el de los requerimientos ticos, los cuales han ido tomando ms importancia a lo largo del tiempo. No slo se requiere que el Comit de Docencia e Investigacin institucional intervenga en la autorizacin del estudio clnico, sino que adems debe participar un Comit de tica independiente. La presentacin de un formulario de consentimiento informado por el paciente en presencia de un testigo es otra de las diferencias significantes entre la disposicin del ao 1997 y la de 1985.
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Sobre las Obligaciones e Incumplimientos 3916 / 85 Obligaciones El Ministerio de Salud y Accin Social, por intermedio de la Direccin Nacional de Drogas, Medicamentos y Alimentos designar a uno o ms funcionarios capacitados, los cules debern: ? Analizar la documentacin (clnica y preclnica), pudiendo aprobarla, modificarla o rechazarla (por razones fundadas) ? Concurrir a los centros participantes de la investigacin ? Examinar las historias clnicas ? Reunir, examinar y/o interrogar a los sujetos includos en el estudio ? Aconsejar la modificacin del diseo del estudio ? Aprobar o rechazar la seleccin del centro propuesto para el estudio La Direccin Nacional de Drogas, Medicamentos y Alimentos, dispondr que los funcionarios (mencionados anteriormente) lleven un registro con los estudios clnicos a su cargo, as como el seguimiento detallado de la evolucin de los mismos, as como un registro con los antecedentes de las personas fsicas o ideales comprendidas en esta norma Incumplimientos ? Cualquier violacin no debidamente aclarada de la presente norma podr dar motivo a la cancelacin del estudio ? El falseamiento de la informacin requerida, as como de los datos relacionados con los estudios llevados a cabo antes, durante o despus de su elevacin a la autoridad de aplicacin (sin perjuicio de las acciones penales), har pasible a los profesionales responsables de las sanciones administrativas segn lo siguiente: -cuando los responsables carezcan de antecedentes al respecto, la sancin recaer sobre el estudio, el cul quedar cancelado. -a la primer reincidencia corresponder la inhabilitacin de 1 a 3 aos para investigacin clnica -a la segunda reincidencia, la inhabilitacin ser de 3 a 5 aos-a la tercer reincidencia implicar una inhabilitacin definitiva -En los casos de responsabilidad culposa, la inhabilitacin se reducir de un tercio a la mitad (en caso de primer ysegunda reincidencia), y de 3 a 5 aos (en los casos de tercer reincidencia) -la tentativa se sancionar como si el hecho hubiera sido consumado 14 5330 / 97 De la Autorizacin, seguimiento y control del estudio La ANMAT evaluar la informacin presentada, controlar el cumplimiento de la presente disposicin durante la investigacin y realizar un anlisis de los resultados obtenidos. A tal efecto proceder a: ?? Evaluar la informacin (descripta anteriormente) pudiendo aprobarla, objetarla, rechazarla (por razones fundadas) ?? Concurrir a los centros participantes de la investigacin, con el objeto de evaluar el cumplimiento de las Buenas Prcticas de Investigacin Clnica ?? Examinar el Formulario de Registro Clnico individual que forme parte del estudio autorizado ?? Reunir, examinar y/o interrogar a los sujetos includos en el estudio cuando exista informacin de Farmacovigilancia Nacional o Internacional que indique peligro para la salud de los sujetos, o que existan elementos que arrojen dudas en el cumplimiento de las Buenas Prcticas Clnicas ? Aconsejar la modificacin del diseo del estudio durante un curso, o la interrupcin toda vez que se ponga en riesgo la salud de los sujetos ? Aprobar, objetar o rechazar la seleccin del/los centros propuestos para el estudio ?? Registrar los estudios de Farmacologa Clnica (seguimiento detallado y avances) ?? Analizar y evaluar las comunicaciones peridicas y la comunicacin final de los investigadores, pudiendo aprobarlas, rechazarlas u objetarlas ?? Interrumpir la continuidad del estudio en el o los centro/s infractores, cuando mediaren causas fundadas (reacciones adversas graves, ineficacia, violaciones al protocolo, etc) Del Incumplimiento de la presente normativa
?? Cualquier incumplimiento, una vez iniciado el estu-
dio, no debidamente aclarado por el investigador principal y/o el patrocinante, podr dar motivo a la cancelacin del mismo en el o los centro/s infractores ?? La falta de solicitud de autorizacin para realizar ensayos de investigacin en farmacologa clnica y el falseamiento de la informacin requerida, as como de los datos relacionados con los estudios llevados a cabo antes, durante o despus de su elevacin a la autoridad de aplicacin har pasible a los profesionales, y/o investigador principal y/o al patrocinante de las siguientes sanciones, sin perjuicio de las acciones penales:( Segn artculo 20 de la ley 16463) -apercibimiento -multas de $2000 a $ 5.000.000
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Ensayos Clnicos en la Argentina: Logstica del material clnico -suspensin o inhabilitacin en el ejercicio de la actividad o profesin hasta un lapso de tres aos; en caso de extrema gravedad o mltiple reiteracin de la o de las infracciones, la inhabilitacin podr ser definitiva -el comiso de los efectos o productos en infraccin, o de los compuestos en que intervengan elementos o sustancias cuestionados El producido de las multas ingresar al Fondo Nacional de la Salud.
Una pequea pero significativa diferencia en cuanto a las obligaciones descriptas en ambas disposiciones, es la especificacin de las funciones de la autoridad. Por ejemplo cuando se menciona la funcin de reunir, examinar y/o interrogar a los sujetos includos en el estudio en ambas disposiciones, la disposicin 5330 aclara la condicin: cuando exista informacin de Farmacovigilancia Nacional o Internacional que indique peligro para la salud de los sujetos o existan elementos que arrojen dudas en el cumplimiento de las Buenas Prcticas Clnicas. La participacin de los pacientes en estos interrogatorios no se justificara de otro modo. Por otro lado, la disposicin actual describe los requisitos del investigador y del patrocinante, los cules no figuran en la disposicin del ao 1985. Estos requisitos se encuentran detallados a continuacin. Requisitos a los investigadores Uno de los requisitos a los Investigadores es la necesidad de cumplir con el Protocolo del estudio. Es fundamental que cumpla con las Normas de Buenas Practicas Clnicas, donde se hace mencin a la obtencin del Consentimiento Informado. Tambin debe informar a las autoridades regulatorias correspondientes (la ANMAT, el Comit de tica Independiente y el Comit de Docencia e Investigacin de Centro) de la intencin de la realizacin del estudio y esperar la autorizacin de este. En nuestro pas, el Investigador tiene obligacin de guardar la informacin relacionada con el estudio por un periodo de 2 aos, aunque ese perodo puede ser mayor, segn requisitos del Patrocinante, pudiendo requerir que se archiven por un perodo de 15 aos (en el caso de Europa). Deber volcar toda la informacin relacionada con el individuo participante en los correspondientes Formularios de registro clnico, debiendo coincidir la informacin con lo plasmado en la Historia Clnica del Hospital. Dicha informacin, as como la identidad del paciente deber mantenerse en estricta confidencialidad. Ante la aparicin de reacciones adversas graves o inesperadas deber informarse a las autoridades regulatorias antes mencionadas, al Patrocinante y al monitor. Segn las Normas de Buena Practica Clnica se define como una reaccin adversa a una respuesta a la droga que es nociva, no intencional que ocurre a dosis normalmente utilizadas en humanos para la profilaxis, diagnostico o terapia de enfermedades o para la modificacin de funciones fisiolgicas. Tanto el material en estudio como todo lo relacionado al mismo (placebos, Formulario de Registro clnico, instrumentos, etc.), deber mantenerse bajo custodia, preferentemente en un lugar cerrado con llave que slo tenga acceso el personal del staff del estudio. Requisitos del patrocinante Se establecen ciertas obligaciones particulares para el Patrocinante del mismo, las cules garantizarn la correcta realizacin del estudio. En primer lugar, debe elegir un Investigador que pruebe su experiencia en el campo que se desarrollar el estudio, al cual deber facilitar toda la informacin qumica, farmacutica, toxicolgica del medicamento. Tambin ser el encargado de presentar la documentacin necesaria para la autorizacin de realizacin del mismo ante ANMAT, Comit Independiente de tica y autoridades del centro que se llevar a cabo. Adems ser responsable de asegurar la vigilancia del mismo por medio de la monitorizacin. Este trmino est definido por las Normas de Buenas Practicas Clnicas como: El acto de supervisar el progreso de un ensayo clnico y asegurar que es conducido y reportado segn el Protocolo, los procedimientos operacionales estndares, las Buenas Practicas Clnicas y las normas regulatorias. Cualquier incumplimiento a la presente normativa por parte del Investigador principal y/o el patrocinante, no debidamente aclarado, podr dar motivo para la cancelacin del estudio en o los centros infractores. La 15
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falta de aprobacin, as como el falseamiento de cualquier documentacin requerida por esta normativa, llevar a sanciones previamente determinadas. Las sanciones tambin estn diferenciadas en ambas disposiciones. En la disposicin actual se refiere a las sanciones establecidas en el artculo 20 de la ley 16.463, mientras que en la disposicin del ao 1985 se distinguen segn el nmero de incidencias del infractor. Sobre el Trmite para Estudios de Farmacologa clnica por la Autoridad 3916 / 85 Una vez presentada la documentacin a que se hace referencia, la autoridad de aplicacin deber considerarla y expedirse en el trmino de 90 das hbiles acontar de la fecha de su presentacinSi transcurrido ese lapso la autoridad no se ha expedido, el postulante podr dar comienzo al estudio, dando cuenta de esto a dicha autoridad 5330 / 97 Una vez presentada la documentacin del estudio, la ANMAT deber expedirse en el trmino de 90 das hbiles a contar de la fecha de iniciacin del trmite. Dicho plazo podr ser suspendido toda vez que se realicen objeciones y hasta tanto el interesado haga entrega del total de la documentacin y/ o cumplimente todas las observaciones y/o aclaraciones solicitadas. Habiendo acompaado la interesada la documentacin que le fuera requerida, y no mediando corte de plazo alguno, si transcurridos los 90 das desde la iniciacin del trmite la ANMAT no se hubiera expedido respecto de la admisibilidad o rechazo, la interesada podr intimar por escrito a la ANMAT a que se expida de manera expresa dentro de los 10 das subsiguientes.
Para concluir con la comparacin entre ambas normativas, se analiz un prrafo referido al plazo para la aprobacin de un estudio de farmacologa clnica por la Autoridad. La disposicin del ao 1985 declara que si transcurridos los noventa das hbiles a partir de la presentacin de la documentacin correspondiente, no se ha tomado una desicin sobre la aprobacin o rechazo del estudio clnico en cuestin, el postulante podr dar inicio al mismo. La disposicin actual no admite lo mismo, s sostiene que transcurrido el mismo tiempo, el postulante podr intimar por escrito a la autoridad a expedirse dentro de los diez das subsiguientes. Instituciones y Organizaciones involucradas en los ensayos farmacolgicos En nuestro pas, la regulacin de los estudios farmacolgicos en humanos incluye a distintas instituciones como la ANMAT, un Comit de tica Independiente y un Comit de Docencia e Investigacin del centro participante del mismo. La decisin final de todas formas es tomada por la Administracin del Ministerio de Salud. A continuacin, se analizarn los requerimientos que estas instituciones exigen en sus normativas ante la intencin de llevar a cabo un estudio farmacolgico en Argentina. ANMAT Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica La Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica ( ANMAT ) es un organismo descentralizado de la Administracin Pblica Nacional, creado mediante el decreto N 1490 del 20 de agosto de 1992, como parte de la revisin y adecuacin de las funciones bsicas que debe prestar el Estado Nacional, y en cumplimiento de objetivos prioritarios de las Polticas Sustantivas de Salud dispuestas por el Poder Ejecutivo Nacional mediante el decreto n 1269/92. Depende de las normas y directivas que le imparte la Secretara de Polticas de Salud y Fiscalizacin Sanitaria del Ministerio de Salud. Posee un rgimen de autarqua econmica y financiera, y su jurisdiccin comprende todo el territorio nacional. En su Disposicin 5330/97, detallada anteriormente, se analizan los principios generales, obligaciones, responsabilidades y requisitos necesarios tanto del Investigador como del Patrocinante y de la Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Medica. Entre los principios generales, podemos destacar que: En todo estudio farmacolgico debe prevalecer el bienestar de los individuos participantes antes de los de la ciencia y comunidad. Los estudios deben ser controlados estrictamente por cientficos y precedidos de estudios de Farmacologa Preclnica. 16
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Los costos de esta investigacin deben ser afrontados por el Patrocinante o por el Investigador del mismo. Se debe solicitar autorizacin a la ANMAT para realizar estudios de Farmacologa Clnica de fase I, II, III. Se debe tener en cuenta que no estn contemplados los estudios realizados en seres humanos sin fines farmacoclnicos y/o teraputicos. En el caso de estudios de fase IV se debe solicitar aprobacin en los casos de estudios de nueva indicacin, nueva posologa, farmacocintica (toda modificacin que un sistema biolgico le produce a un principio activo), incidencia de Eventos Adversos (manifestacin clnica o biolgica no deseada que se presenta durante el tratamiento con la especialidad medicinal), estudios con placebo, estudios en poblaciones especiales. Si no requieren aprobacin deben contar con autorizaciones de un Comit de tica y del Comit de Docencia e Investigacin del centro participante. En estos casos se debe notificar a la ANMAT de la iniciacin del estudio. La estructura del rea de ensayos clnicos de la ANMAT es la siguiente:
COMISIN EVALUADORA DE ENSAYOS CLNICOS -SERVICIO DE ENSAYOS CLNICOS-
Seccin Evaluacin de Farmacologa Preclnica
Seccin Evaluacin Fases de Farmacologa Clnica
Seccin Inspecciones
Seccin Evaluacin de Toxicidad en Ensayos Clnicos
En cuanto a las obligaciones que presenta el rea de ensayos clnicos figuran la responsabilidad de evaluar la informacin suministrada por el Investigador y/o Sponsor pudiendo aceptarla u objetarla con las razones fundamentadas. Otra de las funciones es la realizacin de auditoras en los centros participantes, teniendo acceso a los Formularios de Registro Clnico y pudiendo entrevistar a los individuos participantes del mismo y si as lo creyeran necesario, interrumpir la continuidad del estudio en ese centro en el caso de no cumplirse con las Normas de Buenas Practicas Clnicas. Comit Independiente de tica Segn la Disposicin 5330/97 de ANMAT, un Comit de tica Independiente est definido como: Grupo Independiente del estudio, de personas (institucional, regional o nacional) constitudo por profesionales mdicos y no mdicos y por no profesionales, que tiene la responsabilidad de verificar que se protejan la seguridad, integridad y derechos humanos de las personas participantes en el estudio. Considera asimismo la tica general del estudio, reafirmando de este modo pblicamente la seguridad del estudio. Los Comit de tica se constituirn y ejercern sus tareas libres de influencias de aquellas personas que conducen o intervienen en el estudio (investigador, patrocinante, etc). El Comit de tica Independiente debe proporcionar una evaluacin independiente, competente y oportuna de la tica de los estudios propuestos. Su composicin, procedimientos y decisiones, no deben estar influenciados por razones polticas, institucionales, profesionales y/o comerciales. Asimismo son responsables de llevar a cabo la evaluacin de la investigacin propuesta antes de su inicio, tambin deben asegurar la evaluacin regular de la tica de los estudios en desarrollo que recibieron una decisin positiva. Deben actuar en completo inters de los participantes potenciales de la investigacin y de las comunidades involucradas, tomando en cuenta los interese y necesidades de los investigadores, as como los requerimientos de las agencias reguladoras relevantes y leyes aplicables. Debe estar constitudo en forma tal que aseguren una revisin y evaluacin competente de todos los aspectos ticos de los proyectos de investigacin que reciban, as como de lograr que sus metas puedan ser ejecutadas libres de sesgo e influencia que pudiera afectar su independencia. Debe ser multidisciplinario y multisectorial en su composicin, e incluir expertos cientficos relevantes, balanceados en edad y sexo y personas que representen los intereses y preocupaciones de la comunidad. 17
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Deben actuar de acuerdo a procedimientos operativos escritos, pblicos y resumidos en reportes regulares. Se deben establecer cargos claramente definidos para el buen funcionamiento de la evaluacin tica. Adems debe reunirse regularmente de acuerdo a fechas programadas anunciadas con anticipacin. stas deben ser programadas segn las necesidades y cargas de trabajo, los miembros deben tener tiempo suficientes, previo a las reuniones, para revisar los documentos ms importantes. Deben existir minutas de las reuniones y un procedimiento de aprobaciones de las mismas. El solicitante, patrocinador y/o investigador puede/n ser invitados a presentar la propuesta o a profundizar en cuestiones especficas del mismo. Procedimientos generales I. Aprobacin de Protocolo: El solicitante deber adjuntar la siguiente documentacin: - Carta de presentacin del protocolo solicitando su evaluacin y eventual aprobacin - Protocolo (versin en ingls y/o castellano) - Folleto del Investigador (Brochure del Investigador) - Formulario de Historia Clnica - Listado de Investigadores y Centros - CV de cada Investigador Principal - Hoja de Declaracin Jurada de Centro de Investigacin firmada por el Investigador Principal - Hojas de Informacin para el paciente y consentimiento informado en idioma espaol, en formato genrico y personalizado para cada centro de investigacin. En sesin se da lectura al informe tcnico correspondiente y se discuten los aspectos tcnicos y ticos entre todos los miembros participantes. Se emiten formularios de aprobacin del protocolo e informe tcnico de evaluacin del protocolo II. Alta de Investigador y Centro El solicitante deber adjuntar la siguiente documentacin: - Carta de solicitud de evaluacin de documentacin y eventual alta del investigador y centro propuesto. - CV del Investigador Principal - Declaracin Jurada del Investigador Principal - Consentimiento informado La documentacin es evaluada emitindose una Nota al Investigador Principal y un Informe tcnico De igual manera se procede para la presentacin de Enmiendas, extensin de aprobacin a un protocolo, Notificacin de Eventos Adversos y desviaciones al protocolo. Toda la documentacin y las comunicaciones del Comit deben fecharse, numerarse y archivarse de acuerdo a los procedimientos escritos. Es recomendable que los documentos sean archivados por un periodo mnimo de 3 aos despus de haberse completado el estudio, Los documentos que deben ser archivados incluyen: constitucin, procedimientos operativos, reglamento y reportes normales, programacin y minutas de las reuniones, copia de todo el material enviado por el solicitante, correspondencia entre el solicitante y el Comit, copia de la decisin y/o cualquier sugerencia enviada al solicitante y el resumen final o reporte final del estudio. Comit de Docencia e Investigacin Este Comit tiene por objeto evaluar que los Protocolos de Investigacin presentados por los Servicios del Hospital donde se llevar a cabo la investigacin y/o la Industria Farmacutica sean apropiados desde el punto de vista tcnico y tico. En el aspecto tcnico, se evala la calidad metodolgica para definir si los procedimientos e instrumentos planteados son adecuados para medir lo que se pretende con la investigacin. Para ello se analiza una serie de variables que incluye los antecedentes, la hiptesis, los clculos estadsticos, etc. En cuanto a los aspectos ticos de la investigacin, estn centrados en el cuidado de los sujetos que participan de la investigacin y en la proteccin de sus derechos. Sus tareas son las siguientes: Evaluar los riesgos potenciales a que se exponen los participantes en la investigacin. Asegurar que los pacientes seleccionados para participar de la investigacin no han sido objeto de coaccin o aprovechamiento por sus caractersticas socioculturales, bajos ingresos, pertenencia a grupos minoritarios o de bajo nivel cultural. Asegurar que el documento por el cul el paciente accede a participar de la investigacin, el Consentimiento Informado, se haya formalizado cumpliendo todos los requisitos de su instrumentacin: firma del sujeto participante y de un testigo independiente en condiciones de lucidez y libertad, redaccin en 18
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lenguaje corriente y comprensible de las caractersticas de la investigacin y de los riesgos potenciales de la participacin, derecho a negarse a participar, carcter gratuito de la misma, etc. Asegurar que los gastos que demande la investigacin no recaigan en la institucin en la que se realiza ni en la cobertura mdica del paciente ni en el paciente mismo. Al estar integrado por miembros que deben necesariamente poseer conocimientos y experiencia en el campo especfico de la investigacin, sus decisiones son siempre vinculantes, es decir, que tienen poder de veto respecto de las actividades de investigacin en el hospital. Debe destacarse, sin embargo, que el Comit no interviene en conflictos entre profesionales y/o servicios de la institucin. Documentacin requerida - Protocolo original - Consentimiento Informado para el paciente - Manual del Investigador - CRF - Currculum del Investigador Principal En algunos casos, dependiendo de la Institucin, este Comit, puede requerir un arancel para la evaluacin y correspondiente aprobacin o no del material a examinar. De igual manera se proceder en el caso de Enmiendas a Protocolo u otra informacin referente al protocolo. Procedimiento de evaluacin Una vez completados los trmites correspondientes, el protocolo ingresa para su evaluacin debiendo ser sometido al anlisis de por lo menos dos evaluadores. Cada uno de ellos completar una lista de cotejo y elaborar un informe que, luego de discutido en reunin y por consenso, ser enviado al investigador principal del proyecto, quien deber realizar y remitir las modificaciones requeridas y/o sugeridas para la aprobacin definitiva del protocolo. El tiempo estimado para la aprobacin depender en gran medida de la complejidad del estudio y de la celeridad de las comunicaciones entre el Comit y los investigadores. Tanto por iniciativa de los investigadores como del Comit, se podrn acordar entrevistas para aclarar dudas cuando el caso lo requiera. La aprobacin o desaprobacin del protocolo se notifica mediante carta, con acuerdo de la mitad ms uno de los miembros del Comit. CRO (Contract Research Organization) Una Organizacin de Investigacin Contratada (CRO) consiste en una coorporacin que accede a un acuerdo contractual con un patrocinador (sponsor) determinado por el cul se tranfieren una o varias obligaciones especficas de un ensayo clnico (por ejemplo: diseo de un protocolo, seleccin de investigadores y monitores, evaluacin de los reportes, prepracin de la documentacin regulatoria, entre otras). De todos modos, el ltimo responsable por la calidad y la integridad del estudio clnico es el patrocinador. La CRO debe implementar sistemas de calidad y control de la misma. El sponsor o laboratorio puede tranferir responsabilidades, para una o varias de las siguientes obligaciones, a las CROs: - obtencin de la autorizacin del ensayo clnico: asegurar que la documentacin cumpla los requerimientos del protocolo, la FDA y las regulaciones y directivas locales. - Preparacin, compilacin, revisin y presentacin a las autoridades regulatorias de todos los documentos necesarios para la realizacin del estudio clnico - iniciacin, suspensin o discontinuacin del estudio segn se requiera - Importacin/Exportacin de las drogas involucradas en los estudios - control de la distribucin y retorno de los productos investigacionales - etiquetado de los productos investigacionales - seleccin investigadores calificados para conducir el estudio - proveer a los investigadores de la informacin necesaria para el estudio - seleccin de personas calificadas para monitorear la conduccin del estudio - evaluacin y reporte de efectos adversos - mantencin los registros adecuados del estudio - anlisis bioestadstico de la informacin proveniente de los estudios clnicos - realizacin de reportes, durante el progreso del estudio y al final de el mismo. Esta transferencia de responsabilidades se realiza bajo comn acuerdo por escrito (las responsabilidades que no especificadas por escrito, no son transferidas). Cuando se opera bajo esta clase de acuerdos, las CROs estn sujetas a las mismas regulaciones y sanciones en caso de incumplimiento de alguna 19
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obligacin. Las CROs trabajan en representacin del patrocinador en un ambiente altamente regulado para gestionar y conducir un ensayo clnicos segn el protocolo del estudio. La obligacin contractual de una CRO es asegurar la integridad de los datos, en cumplimiento con las GCPs y regulaciones locales, pero no los resultados del ensayo. El objetivo de esta tesina consiste en la descripcin detallada de una de las obligaciones del sponsor transferibles a una CRO: la logstica del producto investigacional (importacin, recepcin, almacenamiento, distribucin, retorno y destruccin). El producto investigacional es uno de los elementos principales del ensayo clnico, no slo por su valor material, sino tambin porque es administrado al paciente. Por esta razn es importante controlar cada una de las etapas de la medicacin en un ensayo clnico (desde que llega al depsito hasta que retorna de los centros para ser destrudo), de modo de asegurar que el paciente recibe un producto investigacional en excelentes condiciones. Por otro lado todas las operaciones relacionadas con el producto investigacional es de exclusivo inters farmacetico y consiste en un campo laboral importante para esta profesin.
Desarrollo
Aspectos generales de los ensayos clnicos en la Argentina De los datos que se presentan en este trabajo puede deducirse que las investigaciones o ensayos clnicos sobre nuevos medicamentos en la Argentina se comenzaron a controlar realmente despus de aprobada la Disposicin 5330/97 de la Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica (ANMAT). A partir del ao 1997 ha sido posible disponer de resultados globales que pueden dar una indicacin de los tipos de ensayos clnicos efectuados en el pas as como de informaciones sobre los laboratorios patrocinantes y las empresas que tuvieron a su cargo la realizacin de estas investigaciones (CRO). Segn datos suministrados por la Comisin Asesora y Evaluadora de Ensayos Clnicos2 (Disposicin 1138/95) de los 187 ensayos clnicos en la Argentina realizados en el perodo 1994-2003 y registrados en la ANMAT (tomando en cuenta la fecha de presentacin de solicitudes en dicha agencia gubernamental) el 67 % de los estudios presentados fueron aceptados, el 6% fueron rechazados y el 27 % de los mismos no fueron resueltos a los 90 das del plazo establecido en la reglamentacin. Segn dicha Comisin Asesora las causas ms frecuentes de denegacin de demora en la autorizacin de protocolos fueron las siguientes: Datos preclnicos poco confiables Consentimiento Informado inadecuado sin mencin de ciertas garantas individuales sin indicacin de la responsabilidad del patrocinador sobre posibles problemas en el tratamiento y la aparicin de efectos adversos. Inadecuada composicin del Comit de Etica. Documentacin incompleta de datos referentes a los centros mdicos e investigadores involucrados. No cumplimiento de ciertos requisitos de la legislacin sobre Psicotrpicos (Ley 19303 y Decreto.4589/ 71, entre otros) Todas estas deficiencias revisten especial importancia por las caractersticas de los ensayos clnicos de nuevos medicamentos que implican, como se ha indicado anteriormente en este trabajo, una primera utilizacin de estos nuevos productos en seres humanos sobre la base de datos de la investigacin preclnica confiables y aceptables, la participacin de personas bien informadas de las caractersticas de la investigacin y los riesgos posibles, de un Comit de tica capacitado para evaluarlos frente a la utilidad pretendida del tratamiento propuesto, y de investigadores reconocidos en todas las reas necesarias en la investigacin que se realizar en un Centro Mdico acreditado. Mencionan en ltimo lugar la escasez de datos apropiados sobre el empleo de psicotrpicos en estos ensayos que son requeridos por la naturaleza especial de estas sustancias. La Comisin Asesora se refiere a otras razones de la no aprobacin o demora en el tratamiento administrativo de estas solicitudes para la realizacin de los ensayos clnicos que se refieren al retiro o abandono de las solicitudes por los patrocinadores o investigadores por diversas razones, que pueden deberse posiblemente a la imposibilidad de suministrar datos completos, a problemas de ineficacia, o la aparicin de efectos adversos o txicos en los medicamentos propuestos para los ensayos.
2. http://www.hmoore.com.ar/presentaciones/eclinoct2003.ppt
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Ocurren otras razones de carcter administrativo en parte derivados del intento de realizar estudios clnicos en el pas de productos desarrollados en el exterior con deficiencias en las traducciones de los protocolos desarrollados en esos pases extranjeros. El total de ensayos clnicos sobre los que la Comisin Asesora present datos estadsticos para el perodo 1994-2003 fueron 1244. Puede observarse en la Figura 1 que el nmero de ensayos aument considerablemente en el correr de los aos, de 80 en 1994 a 172 en el ao 2001 con una ligera disminucin en el ao 2002. Sin embargo la disminucin fue muy acentuada en el ltimo ao sin que al momento dispongamos de datos adicionales para evaluar las causas. Figura 1. ENSAYOS CLINICOS: PROTOCOLOS APROBADOS ENTRE 1994 Y 2003
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 95 80 116 105 134 122 99 161 172 160
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
En la Figura 2 se presentan los 1244 ensayos clnicos del perodo hasta el mes de octubre del ao 2003 discriminados por el tipo de diseo establecidos en los protocolos. Se observa que predominan con un 59% los ensayos doble ciego. Figura 2. ENSAYOS CLINICOS SEGN EL DISEO DEL PROTOCOLO (1994-2003)
En la Figura 3 siguiente se presenta un cuadro de las mismas investigaciones distribudas por la Fase de la investigacin que se propuso realizar en el pas. Se observa el predominio de las pruebas clnicas realizadas en Fase III que, como se ha mencionado anteriormente, se refiere a la investigacin clnica en un nmero amplio de pacientes despus de haber superado las etapas previas en que se analizan los medica21
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mentos en poblaciones menores para confirmar los datos obtenidos en las investigaciones preclnicas. El nmero de estudios en Fase IV sobre productos ya comercializados parecen indicar el empleo bastante importante de estos estudios como una herramienta ms de la comercializacin sin que esta afirmacin pueda sostenerse plenamente a menos que se realice un estudio pormenorizado de cada investigacin en particular lo que est inhibido por la confidencialidad que se exige legalmente para las presentaciones antes la ANMAT. Figura 3. ENSAYOS CLINICOS SEGN FASES DE INVESTIGACION (1994-2003)
Para tomar en cuenta el papel que juegan los patrocinantes (sponsors) en la realizacin de investigaciones clnicas sobre nuevos medicamentos en el pas tomando en cuenta los datos del perodo 1994-2003, (los 1244 ensayos ya mencionados) se muestra en la Figura 4 las presentaciones discriminadas entre las patrocinadas por laboratorios transnacionales, laboratorios farmacuticos nacionales, las realizadas independientemente y por las CRO/SMO. Se verifica que un 73% fueron realizadas por cuenta de laboratorios transnacionales aunque este porcentaje puede ser mayor porque es posible que muchas investigaciones independientes o realizadas por las CRO/SMO se hayan originado tambin en instituciones del exterior. Esto no es ms que un reflejo de que las investigaciones sobre nuevos medicamentos, muy costosas y con un gran porcentaje de fracasos, se realizan en los pases industrializados y que muy poca investigacin genuinamente nueva es realizada en el pas, con algunas excepciones de gran mrito. Es posible, tambin, que las investigaciones de laboratorios nacionales sean de la Fase IV antes mencionada. En cambio se debera deducir por el inters de la industria nacional en la comercializacin de productos similares o genricos y como resultados de las nuevas exigencias sobre biodisponibilidad para determinar la eficacia de dichos productos que predominasen en estos estudios los laboratorios del pas. En la Figura 3 antes mencionada se ve que en ese perodo se han realizado 88 estudios de biodisponibilidad, nmero que posiblemente aumente en el futuro como consecuencia de los requerimientos antes mencionados (Disposicin 5330/97). Los datos de la Comisin Asesora confirman esta hiptesis ya que de los 88 protocolos de ensayos de este tipo 2/3 (58) fueron de laboratorios farmacuticos de capital nacional.
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Figura 4. ENSAYOS CLINICOS SEGN PATROCINANTE (1994-2003)
Entre los laboratorios patrocinadores se destacan Merck, Sharpe and Done, Novartis, Aventis, Bristol y Schering, laboratorios de origen norteamericano, ingls, suizo, francs y alemn. Entre los laboratorios argentinos se destacan Biosidus y Diffucap que posiblemente se especialice en estudios de biodisponbilidad (Figura 5). Puede presumirse que debido al costo elevado que supone el desarrollo de un estudio clnico, los laboratorios nacionales no pueden competir con los laboratorios de origen extranjero en cuanto al nmero de ensayos clnicos aunque sta no es la nica razn. Para la organizacin de una investigacin de este tipo se requiere la formacin de equipos multidisciplinarios porque involucra la participacin de qumicos, farmacuticos, farmaclogos experimentales y clnicos, toxiclogos, mdicos especializados en investigaciones clnicas, mdicos clnicos, bioqumicos y otros especialistas. Un ejemplo de laboratorio transnacional es Aventis, el cul cuenta actualmente con ms de cuarenta nuevos principios activos en medicamentos en desarrollo clnico, ms de veinticinco en las etapas tempranas de investigacin y ms de quince en etapas finales de desarrollo. El Cono Sur (Argentina, Chile, Paraguay y Uruguay) participa activamente en estudios clnicos internacionales en Fase III a y b, y Fase IV, en el ao 2002 particip en treinta estudios clnicos multinacionales. En cuento a los laboratorios nacionales, Bio Sidus S.A. conduce ensayos clnicos con principios activos de desarrollo propio. Este laboratorio disea, desarrolla, controla y solventa totalmente estos ensayos en lo referente a la sntesis de nuevas sustancias qumicas y el suministro de estos principios activos para la realizacin de los ensayos clnicos y otros gastos operativos y administrativos. Figura 5. LOS MAYORES PATROCINANTES DE ENSAYOS CLINICOS (1994-2003)
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El grupo teraputico ms estudiado es el cardiovascular (Figura 6). En general se realizaron ensayos clnicos de medicamentos para el tratamiento de las enfermedades epidemiolgicamente ms prevalentes en los mercados atendidos por las empresas y no necesariamente en el pas. Puede observarse, sin embargo, el alto nmero de ensayos clnicos con antimicrobianos y sobre productos para el tratamiento del SIDA y otros productos de utilizacin en mercados no necesariamente afectados por enfermedades relacionadas con niveles econmicos ms inferiores. Los datos suministrados por la Comisin Asesora no permite evaluar esto con mayor certeza porque nuevamente habra que recurrir a datos confidenciales pero no puede dejarse de mencionar que esta es una situacin que se presenta en el mercado mundial como una consecuencia lgica de la estructura de la industria farmacutica lo que se pretende modificar mediante planes de investigacin y desarrollo vinculados a organismos internacionales como la Organizacin Mundial de la Salud o mediante polticas que enfrenten el problema del alto costo de la investigacin y de los medicamentos mediante la introduccin de polticas sobre medicamentos genricos y de distribucin de canastas bsicas de medicamentos como est ocurriendo en nuestro pas. Figura 6. ENSAYOS CLINICOS SEGN GRUPO ANATOMICO/TERAPEUTICO (1994-2003)
Finalmente resulta interesante presentar otros datos suministrados por la Comisin Asesora nuevamente sobre los ensayos clnicos realizados en el perodo 1994-2003. Se han realizado, en ese perodo, 240 inspecciones a centros mdicos que realizaban esos estudios. Puede observarse en la Figura 7 que el nmero de inspecciones realizadas en cada ao aparenta ser proporcional al nmero de productos en ensayo presentados en la Figura 1 siendo que el ao 2001 fue el ms activo en esta materia. Figura 7. INSPECCIONES A CENTROS MEDICOS POR ENSAYOS CLINICOS (1997-2003)
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Cules fueron los resultados de estas inspecciones realizadas en forma rutinaria por el organismo nacional de vigilancia sanitaria de los medicamentos, alimentos y equipamientos mdicos (ANMAT). En la Figura 8 se observa la predominancia (81%) de recomendaciones de carcter menor y de la necesidad de realizar acciones de carcter voluntario por los patrocinadores o realizadores de los ensayos habiendo ocurrido un 5% de casos en que estas acciones revirtieron el carcter de obligatorias. Esto podra tomarse como una indicacin indirecta de la calidad de las investigaciones clnicas sobre nuevos medicamentos realizadas en el pas. Figura 8. RESULTADO DE INSPECCIONES EN ENSAYOS CLINICOS (1997-2003)
Logstica del material clnico Para el desarrollo de la logstica de los ensayos clnicos se tom como ejemplo las Buenas Prcticas de Manufactura de la Conferencia Internacional de Armonizacin (ICH GMP)3. Tambin se incluyeron conceptos de otras guas (Buenas Prcticas Clnicas, GCP; Buenas Prcticas de Comercio y Distribucin, GTDP; Disposicin 7439/99 de la ANMAT)4. A pesar que las Buenas Prcticas de Manufactura estn orientadas a la industria farmacetica, existe una seccin (seccin 19) que provee una gua especfica para productos en investigacin. Esta seccin no es extensa, ni describe el rea de inters de esta tesina (la parte logstica del producto para uso clnico). Por esta razn se realiz una aplicacin de la gua, seccin por seccin, a las actividades relacionadas con la recepcin, el almacenamiento, la distribucin, el retorno y la destruccin del producto investigacional. I. Aseguramiento y Control de Calidad I.1. Principios La calidad debe ser responsabilidad de todas las personas involucradas en investigacin clnica. Debe establecerse e implementarse un sistema efectivo para asegurar la calidad que involucre la participacin activa del personal. El sistema de calidad debe abarcar la estructura organizacional, procedimientos, procesos y recursos, as como las actividades necesarias para asegurar que el producto investigado conserve su calidad. Debe haber una unidad o departamento de calidad independiente del resto de las unidades o departamentos, que cumpla con las responsabilidades de control de calidad (quality control, QC) y aseguramiento de calidad (quality assurance, QA). Los conceptos de aseguramiento de calidad, Buenas Prcticas de Manufactura y control de calidad estn inter-relacionados. Aseguramiento de calidad es un amplio concepto que abarca todos los asuntos que influyen individualmente o colectivamente en la calidad de los procesos del producto. La gua de Buenas Prcticas de Manufactura es la parte del Aseguramiento de calidad que certifica que los procesos son controlados por estndares de calidad apropiados. El control de calidad es la parte de las Buenas Prcticas de Manufactura involucrada en los procedimientos y documentacin que aseguran la calidad satisfactoria de los procesos. Todas las actividades relacionadas con la calidad deben registrarse en el momento en que se realizan.
3. GMP: Good Manufacturing Practice guide for active pharmaceutical ingredients, Q7A, ICH, November 2000 4. GTDP: Good Trade and Distribution Practice of pharmaceutical starting materials, Geneva, WHO, 2002. Disposicin 7439/99: Buenas Prcticas de Almacenamiento, distribucin y transporte, ANMAT, 1999. GCP: Guidance for Industry, Good Clinical Practices, ICH, April 1996
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I.2. Responsabilidades de la Unidad de Calidad La unidad de calidad debe involucrarse en todos los asuntos relacionados con la calidad. Las responsabilidades ms importantes no deben delegarse. stas deben detallarse por escrito e incluir, entre otras, las siguientes actividades: - asegurar que se realicen auditoras internas - retencin de registros - revisar y aprobar los procedimientos existentes - revisar y aprobar los protocolos y reportes de validacin - asegurar que los reclamos sean investigados y resueltos - asegurar que se utilicen sistemas efectivos de calibracin y mantenimiento de los equipos crticos; y que las calibraciones y validaciones estn documentadas - asegurar que las facilidades y los equipamientos nuevos estn calificados - asegurar que las facilidades son limpiadas y desinfectadas apropiadamente - asegurar que las condiciones de almacenamiento son apropiadas I.3. Auditoras internas De modo de verificar el cumplimiento de los principios de las Buenas Prcticas de Manufactura, deben realizarse auditoras internas siguiendo un cronograma previamente aprobado. Debe existir procedimientos de auto-inspeccin y/o auditora de calidad que validen regularmente la efectividad de la aplicacin del sistema de calidad. Los hallazgos y las acciones correctivas deben documentarse e informarse a quin corresponda. Las acciones correctivas deben completarse en un determinado tiempo y de forma efectiva. II. Personal II.1. Calificacin del Personal Debe haber un nmero suficiente de personal calificado con una educacin y entrenamiento apropiados y/o con la experiencia prctica necesaria a las responsabilidades atribudas, de modo de evitar que la calidad del producto sea afectada. Todo el personal involucrado debe recibir un entrenamiento inicial y continuo. Los entrenamientos deben dirigirse por personal calificado y cubrir al menos las operaciones particulares y las Buenas Prcticas de Manufactura relacionadas con estas funciones. Los conceptos de Control y aseguramiento de calidad deben discutirse durante los entrenamientos. Deben mantenerse registros de los entrenamientos. Debe existir un organigrama de los funcionarios involucrados en el manejo del medicamento. Las personas con posiciones responsables deben tener tareas especficas. Las responsabilidades de todo el personal involucrado en la investigacin deben especificarse por escrito. No debe haber superposicin ni omisin de responsabilidades. El personal cuyas actividades y responsabilidades estn en directa relacin con el producto investigacional debe estar calificado apropiadamente. Es recomendable que el profesional sea farmacetico. III. Depsito III.1. Diseo y construccin Las reas fsicas utilizadas para productos farmaceticos deben localizarse, disearse y construirse de modo de facilitar la limpieza, el mantenimiento y las operaciones relacionadas con el material clnico. Adems, deben disearse para minimizar una potencial contaminacin y limitar la exposicin a contaminantes microbiolgicos. Los depsitos deben tener espacios adecuados para el correcto ordenamiento de los distintos elementos (armarios, estanteras, cmara fra, entre otros). Este equipamiento debe proveer una proteccin adecuada del material. Debe haber reas definidas para las siguientes actividades: - recepcin, identificacin, cuarentena de materiales de entrada (de puesta en circulacin pendiente o rechazados) - cuarentena de materiales rechazados antes de su disposicin final (ej. Medicacin retornada o a destruir) - almacenamiento de la medicacin activa - embalaje y etiquetado (rea de preparacin del los envos) 26
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III.2. Utilidades Todas las utilidades que puedan impactar en la calidad del producto (ej. Ventilacin, aire acondicionado, calefaccin) deben calificarse y monitorearse. Es recomendable tener disponible un plano de las instalaciones del depsito. Deben instalarse sistemas de ventilacin, de filtracin de aire y de aire acondicionado adecuados. Debe incorporarse a estos equipamientos, un sistema que permita el control de la humedad y temperatura. III.3. Iluminacin Debe proveerse una iluminacin adecuada en todas las reas de modo de facilitar la limpieza, el mantenimiento y las distintas operaciones relacionadas con el producto investigacional. III.4. Desechos Los desechos deben disponerse de manera segura, oportuna e higinica. Los contenedores de basura deben identificarse claramente, y deben vaciarse y limpiarse fuera del rea de almacenaje. III.5. Limpieza y mantenimiento Las distintas reas del depsito deben mantenerse, repararse y conservarse en condiciones de limpieza. Se deben establecer procedimientos escritos, incluyendo las responsabilidades del personal, el cronograma de limpieza (semanal, mensual, semestral), el/los mtodo/s utilizado/s, el equipamiento y los materiales a usar para la limpieza. A continuacin se adjunta un ejemplo de procedimiento de limpieza de las reas de temperatura controlada y no controladas de un depsito. Procedimiento de limpieza OBJETIVOS Proporcionar al personal una gua por escrito de la forma de realizar la limpieza y desinfeccin de las unidades de temperatura controlada +15 / +25 C y temperatura ambiente no controlada que permita asegurar que las reas de trabajo estn limpias o libres de contaminantes microbianos. Proporcionar una gua para la capacitacin del personal nuevo, para que las operaciones realizadas garanticen la calidad de los productos y la conservacin de las reas de trabajo. ALCANCE Este procedimiento est dirigido al personal del rea de limpieza del depsito AMBITO El presente procedimiento de limpieza ser llevado a cabo en las siguientes reas: - reas de temperatura controlada +15 / +25 C - reas de temperatura ambiente no controlada RESPONSABILIDAD Ser responsabilidad del personal autorizado de limpieza de cada uno de los depsitos, el mantener la higiene de las diferentes reas. Ser responsabilidad del personal a cargo del depsito el supervisar que el procedimiento de limpieza y mantenimiento se lleve a cabo. Materiales utilizados escoba pala balde pao secador trapo de piso guantes de goma abrigo* *El personal de limpieza de la Cmara Fra debe llevar abrigo para ingresar a la Cmara
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Productos utilizados - Cloruro de Benzalconio, solucin al 10 % p/v. Accin teraputica: antisptico de uso externo y desinfectante Accin farmacolgica: bactericida de amplio espectro Preparacin de la solucin acuosa de Cloruro de Benzalconio: Agregar 250 ml de la solucin al 10 % p/v. de Cloruro de Benzalconio a 4 lts de agua (1 taza / balde de agua). Mezclar hasta obtener la solucin jabonosa. - Cloroxilenol, solucin jabonosa 5% p/v. Accin teraputica: antisptico y desinfectante de uso externo Accin farmacolgica: bactericida y funguicida inespecfico Preparacin de la solucin acuosa de Cloroxilenol: Adicionar 250 ml de la solucin jabonosa 5% p/v. de Cloroxilenol a 4 lts de agua (1 taza / balde de agua). Mezclar hasta obtener una solucin de color blanco. - Agua corriente Procedimiento de limpieza y desinfeccin para las reas de temperatura controlada +15 / +25 C y para las reas de temperatura ambiente no controlada. Limpieza y desinfeccin semanal Iniciar la limpieza desde el fondo de la unidad hacia la parte de afuera (entrada). Con ayuda de un secador y un trapo ligeramente humedecido con agua, retirar el polvo y desperdicios (papel, plsticos, etc.) acumulados en los pasillos y debajo de los muebles. Usar la solucin de Cloruro de Benzalconio para enjabonar los pisos con ayuda de un trapo de piso (el cul no deber liberar fibras ni partculas) y un secador, teniendo cuidado de hacerlo desde adentro hacia la puerta. Enjuagar con agua eliminando el jabn sucio y depositarlo en el balde destinado para dicho fin.Luego utilizar la solucin de Cloroxilenol sobre los pisos con la ayuda de un trapo de piso limpio (el cul no deber eliminar fibras ni partculas) y un secador, en el mismo sentido, desde adentro hacia fuera. No enjuagar esta solucin desinfectante, dejar que se evapore para permitir que la solucin acte sobre la superficie. La limpieza de las mesas de trabajo, sillas, computadoras y accesorios, se llevar a cabo pasando un pao hmedo para retirar el polvo. Luego secar con un pao limpio y seco. Limpieza y desinfeccin mensual Usar la solucin de Cloruro de Benzalconio para enjabonar las paredes con ayuda de un trapo de piso (el cul no deber eliminar fibras ni partculas) y un secador, haciendo movimientos desde arriba hacia abajo. Enjuagar con agua eliminando el jabn sucio y depositarlo en el balde destinado para dicho fin. Luego utilizar la solucin de Cloroxilenol sobre las paredes con la ayuda de un trapo de piso limpio (el cul no deber eliminar fibras ni partculas) y un secador, en el mismo sentido, desde arriba hacia abajo. No enjuagar esta solucin desinfectante, dejar que se evapore para permitir que la solucin acte sobre la superficie.Limpiar las estanteras vacas y las paredes externas de los armarios usando un pao hmedo (el cul no deber eliminar fibras ni partculas). El aire acondicionado tambin se limpiar con un trapo hmedo para retirar el polvo. Limpieza y desinfeccin semestral Limpiar los estantes de las estanteras y armarios donde se encuentran almacenados los productos clnicos, sin cambiar el orden de los mismos, usando un pao hmedo (el cul no deber eliminar fibras ni partculas). DOCUMENTACIN Se completarn los correspondientes registros manuales de los servicios efectuados semanal, mensual y semestralmente con la siguiente informacin: Fecha de la limpieza Horario de inicio de la misma Horario de finalizacin Productos utilizados reas limpiadas 28
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Fecha, firma y aclaracin de la persona que realiz la tarea Fecha, firma y aclaracin del supervisor* * Estos datos debern completarse en el registro de Limpieza semestral nicamente.
En caso necesario tambin deben escribirse procedimientos para el control de pesticidas (desratizacin, desinsectacin, desinfeccin), agentes sanitizantes para prevenir la contaminacin de los equipamientos, materiales desprotegidos, materiales empaquetados, medicacin y material clnico. A continuacin se adjunta la metodologa estndar del control de plagas. ESPECIFICACIN DEL CONTROL DE PLAGAS Desratizacin: Se colocarn cebos parafinados en comederos plsticos cerrados, con entradas y salidas para que el roedor ingiera el cebo y muera a los 5 das de su ingestin, sin entrar en estado de descomposicin. Los cebos sern colocados en lugares estratgicos y sern renovados peridicamente. Desinsectacin: Se utilizar el sistema de aspersin (pulverizacin en fro), con insecticidas compuestos por Decamentrina, en todos los lugares cubiertos. Desinfeccin: Se realizar por el sistema de pulverizacin y/o rociado a alta presin, utilizando sales de amonio cuaternarias, de: pisos, zcalos, marcos de puertas y ventanas, armarios, estanteras, bauleras, etc., de cada uno de los ambientes afectados. Las acciones de fumar, comer, beber y almacenar alimentos deben restringirse a ciertas reas designadas separadas de las reas de almacenamiento de los productos investigacionales. III.6. Seguridad Deben tomarse precauciones para prevenir el acceso no autorizado de personas al rea de almacenamiento. Es recomendable establecer un sistema de precintos por el cul las entradas y salidas del depsito sean registradas. Deben practicarse medidas rigurosas para la prevencin y combate de incendios. Es indispensable la instalacin adecuada de equipamiento para combate de incendios. IV. Equipamiento IV.1. Diseo y construccin El equipo para el almacenamiento debe disearse especficamente para proporcionar el mximo acceso y utilizacin del espacio, con el mnimo manipuleo. Por ejemplo: las tarimas, anaqueles, paletas, estanteras, armarios, entre otros. El equipamiento del depsito de productos de investigacin clnica (armarios, estanteras, cmara fra (figura 1 ), aires acondicionados, mesas, entre otros) deben ser de tamao y diseo adecuado para su uso, limpieza y mantenimiento.
Figura 1. Modelos de Cmara fra
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Los armarios, estanteras y dems equipos (cmara fra, freezer) deben identificarse apropiadamente. Cualquier sustancia asociada al equipamiento (lubricantes, aceites, refrigerantes) no debe tener contacto con el producto investigacional. Deben utilizarse equipamientos cerrados segn sea apropiado. Cuando los equipamientos son abiertos deben tomarse precauciones para minimizar no slo el riesgo de contaminacin, sino tambin, la conservacin de la temperatura en el rango adecuado. Debe mantenerse un plano de las instalaciones y equipamientos e instalaciones crticas ( figura 2 ).
Equipos de Aire Acondicionado Artefactos de Iluminacin Armarios de 90 cm. de ancho por 60 cm. de profundidad Data Logger
436.0
419.0
17.0
423.0
13.0
132.8 10.5 166.5 207.0
70.0
4.2 30.0
Figura 2. Esquema de un depsito y su equipamiento IV.2. Mantenimiento y limpieza del equipamiento Deben establecerse cronogramas y procedimientos (incluyendo la asignacin de responsabilidades) para el mantenimiento preventivo del equipamiento. Deben escribirse procedimientos escritos para la limpieza del equipamiento (ver procedimiento adjunto en el punto III.5). Los mismos deben detallarse de forma tal de permitir al personal, la limpieza del equipamiento de una forma reproducible y efectiva. Estos procedimientos deben incluir: - asignacin de responsabilidades para la limpieza del equipamiento - cronogramas de limpieza y desinfeccin - una completa descripcin de los mtodos y materiales, incluyendo diluciones de los agentes de limpieza utilizados 30
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instrucciones, en caso necesario, para el desensamblado y reensamblado del equipamiento para asegurar una limpieza adecuada Los equipos y elementos deben limpiarse, almacenarse y sanitizarse (en caso necesario) para prevenir la contaminacin del material investigacional. Debe justificarse la eleccin de los mtodos y agentes de limpieza y sanitizacin elegidos. IV.3. Calibracin El equipamiento que es crtico para asegurar la calidad del producto investigacional, debe monitorearse, probarse y calibrarse segn procedimientos escritos y un cronograma establecido. Los equipos deben calibrarse utilizando patrones estndares. Los registros de estas calibraciones deben mantenerse. El estado de calibracin del equipamiento crtico debe ser verificable y debe actualizarse, as como disponible. Los instrumentos que no cumplen con los criterios de calibracin no deben ser usados. Las desviaciones de los estndares de calibracin aprobados sobre los instrumentos crticos deben investigarse para determinar si stas podran afectar la calidad de los productos al utilizar el equipo luego de la ltima calibracin exitosa. IV.4. Sistemas computarizados Cuando se utilizan sistemas electrnicos en lugar de documentos escritos, stos deben validarse asegurando que los datos electrnicos se almacenen apropiadamente. Deben haber suficientes controles como para prevenir el acceso no autorizado o cambios de datos. Debe haber tambin suficientes controles para prevenir omisiones de informacin (por ej. si el sistema se apaga y la informacin no es capturada). Debe haber procedimientos escritos para las operaciones y el mantenimiento de los sistemas computarizados. Si el sistema se descompone o falla provocara la prdida permanente de los registros. Por esta razn es recomendable un sistema de respaldo (duplicaciones o back-up). I. Documentacin y registros V.1. Sistema de documentacin Segn la Disposicin 7439/99 de la ANMAT (Buenas Prcticas de Almacenamiento, Distribucin y transporte de medicamentos), la documentacin constituye una de las partes esenciales del sistema de garanta de calidad y tiene como objetivo asegurar que todo el personal involucrado en la distribucin de productos farmaceticos sepa decidir qu hacer y cundo debe llevar adelante acciones a fin de garantizar la calidad de los productos y del servicio. Adems debe estar claramente definido que las personas autorizadas tengan toda la informacin necesaria para decidir sobre la distribucin, rastreo, reconocimiento y destino de los productos. Todos los documentos relacionados con el producto investigacional deben prepararse, revisarse, aprobarse (con firma y fecha), y distriburse segn procedimientos escritos. El contenido de los documentos no podr ser ambiguo: el ttulo, la naturaleza y/o su objetivo debe presentarse en forma clara, ordenada, accesible y de fcil verificacin. La reproduccin de los documentos de trabajo, a partir de documentos matrices debe programarse impidiendo que los errores sean reproducidos. Los datos e informaciones pueden registrarse por medios convencionales o utilizando un sistema informtico u otras formas confiables. Si la documentacin es llevada a cabo por un sistema informtico, slo las personas autorizadas podrn dar entrada o modificar los datos, debiendo haber un registro de cualquier modificacin al respecto. Los registros informticos deben protegerse por transferencia de copias en medios magnticos, microfilmes, impresiones en papel u otros. Debe establecerse un procedimiento para retener toda la documentacin relevante (por ej. desarrollo de registros histricos, registros de procesos de validacin, registros de entrenamiento de personal, registros de distribucin de la medicacin). Todos los registros y documentos relacionados con el estudio deben ser guardados por el tiempo que especifique el patrocinador y/o las autoridades regulatorias. Deben mantenerse registros de cada envo, los cules deben incluir la descripcin del/de los producto/s enviado/s, la cantidad, el nmero de lote, la fecha de vencimiento, la fecha de salida y la fecha de recepcin, entre otros). La persona que realiza el ingreso de los datos debe identificarse. Las correcciones de los datos deben 31
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firmarse y fecharse, dejando legible el dato original. Durante el perodo de retencin de la documentacin, los originales o las copias de los registros deben estar disponibles en el establecimiento donde se realizan las actividades descriptas en la documentacin. Debe haber procedimientos escritos para: - validacin - calibracin del equipamiento - mantenimiento, limpieza y sanitizacin de las facilidades - seguridad del depsito - entrenamientos - monitoreo del ambiente (procedimiento de control de temperatura) - control de pesticidas - reclamos - retorno y destruccin Los procedimientos, las instrucciones y las especificaciones pueden ser guardadas tanto en su forma original como las copias (fotocopias, otro tipo de reproduccin). VI. Manejo de Materiales VI.1. Trayecto del producto investigacional Existe una variedad de caminos que el producto investigacional recorre desde el fabricante hasta el paciente. El sistema de distribucin ms simple consiste en que el fabricante enve los productos directamente al cliente (farmacia, clnica, hospital). Sin embargo, el producto investigacional est involucrado en un sistema de distribucin ms complejo. El trayecto tomado en consideracin en este trabajo se encuentra detallado en la figura 3 .
importacin Patrocinador del estudio o Distribuidor internacional contratado Depsito de la CRO
envo Transporte Centro participante del estudio (Investigador principal)
retorno
destruccin
Paciente
Empresa Destructora
Figura 3. Distribucin del producto investigacional VI.2. Recepcin y Cuarentena El compartimiento o rea de recepcin debe proteger al cargamento de las condiciones ambientales (lluvias, sol) durante la descarga del mismo. ste rea debe estar fsicamente separada del rea de almacenamiento. El traslado de los productos investigacionales desde el rea de recepcin hasta el rea de almacenamiento debe realizarse en el menor tiempo posible (2 horas aproximadamente) de modo de evitar que el producto se vea afectado. Una vez recepcionado el cargamento debe examinarse visualmente para verificar : - Condiciones generales de envo (etiquetado apropiado, integridad o daos del material, apertura de precintos, etc.) 32
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Temperatura en el momento de la recepcin (en el caso que el envo contenga dispositivos que monitorean la temperatura) - Tipo de envases o cajas recibidas - Nmero de envases o cajas recibidas - Documentacin relacionada con el envo: Certificados de anlisis, factura comercial ( figura 4 ), gua area, listado del envo ( figura 4 ), documentacin regulatoria local: 15 puntos de la ANMAT 5 y si se trata de la primera importacin, disposicin de la ANMAT autorizando el estudio) . Para ingresar al pas cantidades razonables de medicamentos nuevos y de placebos para investigaciones, la disposicin 5330/97 de la ANMAT establece en Anexo I Ttulo I Cap.I: se debe autorizar como un artculo de la Disp. Aprobatoria del Ensayo Clnico y deben abonar arancel ANMAT (15 puntos) y Aduaneros (Res. A.N.A. 2674/97). La autorizacin puede incluir equipos mdicos, kits, etc. La importacin adicional de medicamentos o placebo, cambio de lugar de envo de muestras biolgicas o enmiendas al protocolo no requieren autorizacin de Direccin de ANMAT. Se autorizan por nota del Departamento de Evaluacin de Medicamentos (Disposicin ANMAT 3436/98). Para aquellos productos que requieran condiciones especiales de manejo (cadena de fro por ejemplo), debe obtenerse documentacin que evidencie que el envo fue mantenido a la temperatura adecuada durante su transporte. Cualquier desviacin observada debe documentarse e informarse al patrocinador. Los materiales deben mantenerse en cuarentena hasta que hayan sido examinados y aceptados para su uso. Antes de mezclar los materiales recin llegados con el stock existente, deben identificarse como apropiados para su distribucin. A cada contenedor de materiales se le debe asignar un cdigo distintivo o un nmero de recepcin. Debe establecerse un sistema que permita identificar el estado de cada lote o importacin. Los productos medicinales sujetos a medidas especficas de almacenamiento (por ej. Psicotrpicos), deben identificarse y almacenarse inmediatamente de acuerdo a procedimientos escritos y a las regulaciones locales.
5. Anexo 2
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Ensayos Clnicos en la Argentina: Logstica del material clnico Commercial Invoice # 0156987
INVESTIGATOR:
IMPORTER OF RECORD:
ULTIMATE CONSIGNEE:
Broker Name and Address:
Date of Shipment:
CDS Order#:
Airbill# (s): Customs Tariff Number: Carrier details:
Country of Manufacture / Origin: Export Reference:

# of Pieces TYPE OF PACKAGING/ MARKS boxes Protocol: xxxxxx
ITEMIZED, DETAILED DESCRIPTION OF GOODS INCLUDING: Intended use, IND#, dosage, packaging breakdown
QTY
UNIT VALUE
SUB TOTAL
20
10 USD
200 USD
Medication XXX 250 mg Lot no#: CJ-3458 Expiration Date: Nov 2005 Packaging Description: 30 tablets per box Conditions to be Handle: Between 15-25C Total Pieces: 2 Gross Weight: Total Value: 200 USD
10 kg
Dimensions: 50 x 40 x 40
Total Net Weight: 9.5 kg For clinical trial use only; No commercial value; Non-hazardous; Non-Infectious; Not for resale; Units for medical research; value for customs purposes only Terms of delivery: DDP Consignee Terms of payment: free Of Charge I/we hereby certify that the information on this invoice is true and correct and that the contents of thisd shipment are as stated above. SIGNATURE: Date:
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Ensayos Clnicos en la Argentina: Logstica del material clnico PACKING LIST ORDER #: 55523 CUSTOMER ORDER #:
ARGENTINA CENTRAL DEPOT INFORMATION Attn: Mara Perez Av. San Martn 5261 (C1456BMU) Buenos Aires, Argentina Pone:(5411) 4526 0213 Fax: (5411) 4526 0213 CONTENT OF ORDER Quantity Description _______________ 6
ORDER Customer: Protocol: XLO-546621 Shipper:
____________________________________________________________ Patient Kits

MATERIALS IN MATERIAL ORDER
MATERIALS IN PACKING ORDER TO INVESTIGATOR SITE #:
Material Number 98745 98746 98754 98765 98767 98799 ORDER CONDITIONS
Ambient
Box 1 1 1 1 1 1
Material Number 98745 98746 98754 98765 98767 98799
Box 1 1 1 1 1 1
Packaged by: ____________________________ Inspected by: _______________________________ Printed Name Signature
____________________________ Signature
Figura 4. Modelo de Factura comercial y de listado del envo VI.3. Almacenamiento Las reas de almacenamiento deben tener capacidad suficiente para permitir la separacin selectiva y ordenada de las distintas categoras de productos: material de empaque, productos activos, productos de cuarentena, productos vencidos, productos retornados, entre otros. Deben estar limpias, secas, ventiladas y protegidas del sol. El almacenaje debe realizarse en condiciones adecuadas de temperatura, humedad, iluminacin, de acuerdo con las especificaciones del producto. Los productos medicinales deben almacenarse separadamente de otros productos o insumos. Para facilitar la limpieza y la circulacin de las personas, los productos deben almacenarse a una distancia adecuada (los armarios o estanteras deben disponerse de modo de permitir estas condiciones). Los materiales deben manipularse y almacenarse de forma tal de prevenir su degradacin, contaminacin o cualquier alteracin a su calidad. 35
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Debe controlarse la rotacin adecuada del stock, es decir, debe obedecerse un orden cronolgico de los lotes: expedicin de los lotes ms antiguos antes de los ms nuevos (first in-first out, FIFO). Debe establecerse un sistema (inventario detallado) que permita determinar el stock disponible. Es recomendable realizar un control del stock, comparando el stock real con el que est registrado. Cualquier discrepancia debe ser investigada. Los productos vencidos deben separarse del rea de almacenamiento de producto activo. Los productos rechazados, retornados o a destruir tambin deben almacenarse en un rea separada o de cuarentena. Deben estar correctamente identificados y controlados para evitar su uso. El rea de cuarentena debe estar correctamente sealizada y debe ser de acceso restringido. VI.3.a. Ordenamiento El almacenamiento vara con el espacio disponible, la cantidad y clase de productos a almacenar y el movimiento de los mismos. Es recomendable considerar los siguientes aspectos bsicos: - disponibilidad de espacio: el uso del espacio puede optimizarse mediante un sistema adecuado de almacenamiento por medio de estanteras y/o armarios que permitan guardar los productos a la mxima altura posible. - facilidad de acceso: los productos de rpido movimiento debern almacenarse en lugares cercanos, donde pueda drseles salida con la menor manipulacin posible. - los productos de poco movimiento se almacenarn en lugares menos accesibles (ej: partes altas de las estanteras). - los productos voluminosos y pesados, difciles de manejar, se almacenarn, de ser posible, cerca de las puertas o pasillos. - el almacenamiento en pila no es apropiado para toda clase de productos. Cuando se opta por este sistema deben evitarse fundamentalmente dos aspectos: que los productos estn en contacto directo con el piso, y apilar por ms de 1,2 m a 1,5 m de altura toda vez que las cajas de abajo deban soportar un peso para el cul no fueron diseadas. VI.3. b. Control de temperatura del depsito Los materiales deben almacenarse bajo las condiciones especificadas por el patrocinador. Cuando se requieren condiciones especiales de almacenamiento (ej. Temperatura y humedad) deben monitorearse, revisarse y mantenerse registros peridicamente (en particular cuando las condiciones son crticas para el mantenimiento de los productos). Para asegurar que se mantiene un rango de temperatura especfico, las reas deben equiparse con registradores de temperatura u otros dispositivos de monitoreo (figura 5) que indiquen cuando el rango requerido no ha sido mantenido. Los mismos deben colocarse en secciones divididas del depsito y deben registrar las temperaturas mximas y mnimas obtenidas durante las 24 horas. Para la colocacin de estos dispositivos debe tenerse en cuenta los siguientes aspectos: el tamao del depsito, las condiciones que pueden producir un aumento extremo de la temperatura (techos y paredes expuestos al sol, ubicacin de los calefactores, etc) y la ubicacin regional del depsito. Adicionalmente a estos dispositivos, puede instalarse un sistema de alarma que tenga la capacidad de alertar al personal cuando la temperatura no se mantiene en el rango establecido. El personal debe estar entrenado para saber cmo reaccionar ante estos casos de temperaturas adversas. Debe haber un adecuado control para asegurar que todas las partes relevantes del rea de almacenamiento se encuentran en el rango de temperatura determinado. La observacin de las variaciones de temperatura debe realizarse durante un perodo de tiempo determinado, de modo de establecer un perfil de temperatura significativo, incluyendo las variaciones y condiciones de temperatura en las distintas partes del depsito. Dichas observaciones proveen datos e informacin relevante como para determinar dnde es recomendable almacenar ciertos productos y dnde no. Los perfiles de temperatura del depsito pueden realizarse en condiciones extremas de temperatura externa, es decir durante un perodo determinado, tanto en invierno como en verano.
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Entre las condiciones de temperatura para almacenar un producto investigacional ms usuales se encuentran: - temperatura ambiente no controlada - temperatura ambiente controlada +(15-25)C - refrigerado +(2-8)C - refrigerado por debajo de +8C - congelado entre (5-20)C - congelado por debajo de 30C Adems deben existir sistemas de alerta que permitan detectar defectos del equipamiento de aire acondicionado para su pronta reparacin.
Figura 5 . Modelos de dispositivos registradores de temperatura VI.3.c. Condiciones especficas para productos que requieren cadena de fro Para conservar su eficacia, estos productos requieren condiciones ptimas de almacenaje, especialmente en lo referido a temperatura. Algunas de las condiciones requeridas son: - el manipuleo de estos productos debe tener prioridad en relacin a los dems, al igual que su liberacin para la entrega. - debe evitarse al mximo su exposicin a cualquier tipo de luz. - el almacenaje debe ser en un equipo frigorfico, constitudo de refrigeradores (equipamientos que permitan temperaturas entre 4 y 8C, freezers o cmaras fras). - el equipamiento frigorfico debe controlarse diariamente por termmetros o dispositivos electrnicos registradores de temperatura. - las mediciones de temperatura deben controlarse por un responsable especfico y cualquier anormalidad, corregida lo antes posible. - la distribucin de los productos dentro de los equipos frigorficos debe permitir la libre circulacin del fro entre los diversos embalajes contenidos en los mismos, como volumen total. - en caso de las cmaras fras es aconsejable la presencia de antecmaras para evitar la prdida de fro, cuando se abren las puertas. - las entradas y salidas de productos de cualquier equipo frigorfico deben programarse anticipadamente, cuidando disminuir al mximo, las variaciones internas de temperatura. - los equipos frigorficos deben estar permanentemente en funcionamiento, conectados a la red elctrica local y, siempre que sea posible, poseer una red alternativa de energa (generador) para tender eventuales faltas de energa del sistema. - tanto los refrigeradores como los freezers deben ser apropiados para la conservacin de refrigerantes congelados a utilizar en el envo de productos, ante una eventual falla del sistema interno de refrigeracin. - todos los equipos, heladeras, freezers y cmaras fras deben poseer un sistema de alarma confiable, que indique rpidamente cualquier tipo de anomala en su funcionamiento.
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Tesinas VII. Embalaje y etiquetado VII.1. General
Segn las Buenas Prcticas de Embalaje (Good Packaging Practices), existen diferentes tipos de contenedores para un producto farmacetico, los cules estn clasificados segn sus caractersticas y usos: - Contenedor Primario: aquel que est en contacto directo con la preparacin farmacetica. Es el contenedor inmediato que protege la preparacin de los peligros ambientales durante el almacenamiento y manejo de la misma. Este contenedor es el ms importante y est sujeto a requerimientos regulatorios, ya que su material no debe reaccionar ni afectar las propiedades del producto. - Contenedor Secundario crtico: no est en contacto directo con el producto, pero si le provee proteccin esencial. Por ejemplo, un contenedor primario puede ser embalado dentro de un contenedor secundario crtico para proteccin de la luz, de la humedad, de microorganismos, etc. (proteccin no otorgada por el contenedor primario). - Contenedor secundario: este tipo de contenedor incluye uno a varios contenedores primarios. No est siempre presente, en general cumple la funcin de presentacin final del producto (incluye el etiquetado final). - Paquete exterior final: este contenedor es usualmente una caja, estuche o envoltura. Estos contenedores son enviados en plataformas de cargas (pallets) para su distribucin.
Figura 6. Esquema de embalaje con los diferentes tipos de contenedores Todos los productos medicinales necesitan proteccin, por lo tanto deben estar embalados en contenedores que cumplan con estndares determinados. El embalaje y etiquetado debe respetar y cumplimentar las especificaciones regulatorias locales. La calidad del embalaje de los productos farmaceticos juegan un rol importante en la calidad del producto mismo, por lo tanto deben: - proteger contra las influencias externas que pueden alterar el producto: humedad, luz, oxgeno, variaciones de temperatura, entre otras. - proteger contra contaminaciones biolgicas - proteger contra daos fsicos - incluir la correcta informacin e identificacin del producto. Los productos medicinales investigacionales son generalmente embalados (contenedor primario y/o secundario) de forma individual para cada sujeto includo en el ensayo clnico. El nmero de unidades empaquetadas debe estar especificado. 38
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Deben mantenerse registros para cada envo, de las etiquetas y materiales embalados. VII.2. Embalaje Las caractersticas del producto determinarn el embalaje necesario. Por ejemplo, los contenedores (paquete exterior final) para productos que deben mantenerse en un rango de temperatura de + (2-8)C difieren de los contenedores para productos que requieren una temperatura de + (15-25)C. Existen contenedores aislantes validados para los productos investigacionales que requieren cadena de fro, los cules son complementados con geles refrigerantes para mantener la temperatura requerida durante la distribucin ( figura 7). Tambin debe tenerse en cuenta los factores climticos del destino del producto; los contenedores para productos destinados a pases con clima tropical y hmedo son diferentes de los destinados a pases con climas fros y secos.
Tapa de material esponjoso aislante
Gel frizado
Gel frizado
Envoltura de Burbuja
Gel refrigerado
Gel refrigerado
Geles refrigerados
Burbujas sueltas
1.1.1.1.1 Caja de medicacin

Caja especial contenedora
Gel refrigerado
Gel refrigerado
Figura 7. Embalaje especial para productos refrigerados Durante el embalaje final de los productos investigacionales a ser distribudos, podra darse el caso de manejar diferentes productos con el mismo empaque primario simultneamente. El riesgo de mezclar estos productos debe minimizarse por medio de procedimientos apropiados y personal entrenado. El embalaje y etiquetado de este tipo de productos es ms complejo y propenso a errores que los productos comercializados, en particular cuando se utilizan productos ciegos de similar apariencia. Deben tomarse precauciones al respecto (reconciliacin de las etiquetas, dobles chequeos, personal entrenado, etc). Las cajas contenedoras para los envos y la distribucin de los productos deben proveer una proteccin adecuada de los productos contra deterioros, contaminacin, aumento de temperatura (en caso de los productos refrigerados) que pueden ocurrir durante el transporte. Deben estar limpias, no reaccionar con el producto a transportar, ni alterar la calidad del mismo. 39
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Si los contenedores son re-utilizados, deben limpiarse de acuerdo con procedimientos escritos y las etiquetas previas deben removerse o desfigurarse. VII.2. Etiquetado Las etiquetas de los productos investigacionales deben contener (a menos que la ausencia de alguno de estos datos est justificada) la siguiente informacin: - nombre, direccin y nmero de telfono del patrocinador, de la CRO o del investigador (el contacto principal para informar sobre el producto, ensayo clnico o emergencias). Estos datos pueden no ser includos en la etiqueta y s en una tarjeta o folleto otorgados al paciente. - forma farmacetica, dosis, va de administracin, cantidad de unidades - nmero de lote y/o nmero de cdigo para identificar el contenido - cdigo de referencia para permitir la identificacin del estudio, del centro, del investigador y el patrocinador - el nmero de tratamiento o de identificacin del sujeto y en caso relevante, el nmero de visita - las instrucciones de uso - advertencia de: exclusivo para uso clnico - condiciones de almacenamiento - fecha de vencimiento o de re-testeo (de forma clara, evitando la ambiguedad) - la advertencia: mantener alejado del alcance de los nios (excepto cuando el producto permanezca en el centro en lugar de ser llevado a la casa del sujeto). Estos datos deben figurar en el idioma oficial del pas a utilizar el producto. Tambin pueden inclurse otros idiomas. En el caso de productos investigacionales, la etiqueta debe ocultar la identidad real del producto. Esto es de suma importancia para determinar la eficacia real del producto investigacional de un estudio ciego. Si la identidad del producto es enmascarada por un cdigo, debe ser posible su reconocimiento en caso de emergencias. La etiqueta a utilizar en las cajas contenedoras (contenedor final) para la distribucin del producto debe incluir: nombre del estudio clnico, nombre y direccin del destino, nombre del investigador principal o responsables de la droga, condiciones de transporte especiales, entre otras. stas deben ser examinadas para asegurar la apropiada identificacin de las cajas. VII.3. Re-etiquetado del contenedor primario o secundario Si llegara a ser necesario cambiar la fecha de vencimiento, debe colocarse una etiqueta adicional sobre el producto (sobre el contenedor primario o sobre el secundario). La misma debe especificar la nueva fecha de vencimiento y repetir el nmero de lote. Esta nueva etiqueta puede superponerse con la anterior etiqueta, pero por razones de control de calidad, no sobre el nmero de lote original. Esta operacin puede realizarse en el centro o bajo supervisin de un farmacetico del estudio, o del monitor, de acuerdo a las regulaciones locales. Debe realizarse un doble chequeo. El etiquetado adicional debe documentarse adecuadamente. VIII. Distribucin, retorno y destruccin VIII.1. Procedimientos de distribucin Los envos de productos investigacionales deben realizarse de acuerdo a instrucciones dadas por el patrocinador. Los productos investigacionales deben tranportarse de manera tal que: - no se vea afectada su calidad - no se pierda su identificacin - no sean contaminados - se evite su derrame, dao, prdida o robo - no sean sujetos al calor, fro, luz, humedad, etc. Se debe permitir el seguimiento de la trayectoria del medicamento (por medio de un inventario detallado), de modo de hacer posible su localizacin, llevando a un proceso eficaz de retiro o de devolucin. VIII.1. a. Preparacin del envo El despacho de los productos investigacionales a los centros participantes del estudio slo debe realizarse una vez obtenida la documentacin regulatoria apropiada (el paquete regulatorio, el cul incluye: la aprobacin del centro, declaracin jurada del investigador principal, CV del investigador principal, aprobacin 40
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de los Comits de tica, etc.) y una vez recibida la orden de envo. Cada envo que se realiza a los centros de investigacin debe identificarse con sus respectivas etiquetas y su contenido debe verificarse (doble chequeo por diferentes personas) de acuerdo a la orden de envo recibida. Toda informacin relevante de los envos debe registrarse y documentarse (las personas que prepararon y verificaron el envo, los productos enviados con su lote y fechas de vencimiento, la fecha y hora de salida del envo, la persona que recibi el material, y la fecha y hora de recepcin). La documentacin respaldatoria de los envos realizados debe archivarse y estar disponible para ser auditada por el patrocinador en cualquier momento. VII.1.b. Transporte La empresa transportadora debe estar legalmente constituda y debe contar con autorizacin/habilitacin tcnica emitida por la autoridad competente. Las condiciones especiales de transporte y almacenamiento deben especificarse en la etiqueta. Los productos que requieran almacenamiento especial (cadena de fro) tambin deben ser transportados manteniendo esas condiciones. Por ejemplo, se pueden adjuntar dentro del envo dispositivos de monitoreo de temperatura (tiras reactivas o monitor marks, registradores de temperatura) para evidenciar que las condiciones adecuadas de temperatura son mantenidas durante la distribucin ( figura 8). Debe asegurarse que el transportista conozca y cumpla con las condiciones apropiadas de transporte. Los vehculos utilizados para la distribucin deben equiparse adecuadamente para asegurar que se mantenga el rango de temperatura requerido. Tambin pueden colocarse dispositivos para monitoreo de temperaturas en los vehculos. Resulta imprescindible tener especial cuidado en el manipuleo de los bultos, no debiendo el transportista modificar en ningn caso el acondicionamiento, tipo de embalaje y/o identificacin con la cul los productos salieron del depsito. Los productos deben entregarse por el transportista solamente en los domicilios indicados en las guas correspondientes.
Figura 8. Monitor marks o marcadores de temperatura VIII.1.c.Transferencias de medicacin entre centros La transferencia de material investigacional de un centro del estudio a otro debe ser excepcional. Dichas transferencias deben estar abarcadas por procedimientos operativos estndares. Para realizar estas transferencias deben considerarse los reportes del monitor, as como los registros de las condiciones de almacenamiento del centro. Estas operaciones deben documentarse. VIII.3. Procedimiento de Retorno Los productos investigacionales deben ser retornados bajo las condiciones del patrocinador, especificadas en procedimientos escritos. Los productos investigacionales retornados deben identificarse como tales y ser mantenidos en un rea separada o de cuarentena hasta su resolucin final. Deben mantenerse registros de los retornos, los cules deben incluir la siguiente informacin: - nombre y direccin del consignatario - lotes y cantidad retornada - motivo de retorno - uso o disposicin del producto retornado 41
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Los productos ya distribudos y retornados solamente pueden volver a formar parte del stock si: el producto se encuentra en su contenedor original y el mismo se encuentra cerrado y en buenas condiciones se tiene la certeza de que el producto fue almacenado y manejado bajo las condiciones apropiadas. no estn vencidos fue examinado y evaluado por una persona autorizada para eso.
VIII.4. Procedimiento de Destruccin El patrocinador es el responsable de la destruccin de los productos no usados y/o retornados. Por lo tanto no deben destrurse sin una previa autorizacin por escrito del mismo. Las cantidades de producto distribudo, usado y retornado deben registrarse, reconciliarse y verificarse por o en representacin del patrocinador del estudio. La destruccin de los productos investigacionales no utilizados debe llevarse a cabo una vez resuelta y explicada cualquier discrepancia y una vez aceptada la reconciliacin. Las operaciones de la destruccin deben registrarse. Los registros deben ser retenidos por el patrocinador. Debe proveerse al patrocinador un certificado de destruccin fechado. Estos documentos deben ser claros y permitir la trazabilidad de nmeros de lote y nmeros de pacientes involucrados, as como las cantidades reales a ser destrudas. IX. Validacin IX.1. Poltica de Validacin Las tareas de validacin que son necesarias para demostrar el control de los aspectos crticos de las operaciones deben identificarse. La validacin debe aplicarse a aquellas operaciones o equipos crticos para la calidad del producto investigacional. Deber validarse tambin todo cambio significativo en las instalaciones, equipos y procesos que puedan influir en la calidad del producto investigacional. La poltica, la metodologa y las intenciones de validacin de los procedimientos de limpieza, de los sistemas computarizados, de los equipamientos, y las personas que realizan la validacin, deben estar documentados. Los parmetros crticos deben identificarse, as como los rangos necesarios para que la operacin sea reproducible. IX.2. Documentacin de la Validacin Todas las actividades de validacin debern planificarse. Debe establecerse un plan maestro de validacin (PMV) por escrito, el cul debe especificar cmo se va a desarrollar la validacin de un proceso o equipo determinados. Este plan debe ser revisado y aprobado por la unidad de calidad. El PMV deber contener, como mnimo, datos sobre los siguientes aspectos: - poltica de validacin - estructura organizativa de las actividades de validacin - resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos que se deben validar. - formato de la documentacin: el formato que se emplea para los protocolos e informes - planificacin y calendario - control de cambios - referencia a documentos anteriores. Se elaborar un protocolo de validacin por escrito en el que se especifique, concisamente, los pasos del proceso y los criterios a ser aceptados, as como el tipo de validacin a ser realizada (ej. retrospectiva, prospectiva, concurrente) y el nmero de procesos a ejecutar. Se debe preparar un registro de validacin, relacionado con el protocolo de validacin, el cul resuma los resultados obtenidos, las desviaciones observadas y las conclusiones obtenidas, incluyendo las recomendaciones para corregir las deficiencias. A continuacin se adjunta un ejemplo de informe de validacin de una Cmara fra.
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INFORME DE VALIDACIN DE CMARA FRA 2-8C Estudio de Distribucin de Temperaturas DESCRIPCION Y CARACTERISTICAS DEL EQUIPO VALIDADO A continuacin se describen brevemente las caractersticas principales del equipo validado Equipo: Cmara Fra de 2/8 C Cdigo de Identificacin: CFO1 Marca: XXX Ubicacin: XXX Sector: XXX Area: Depsito Dimensiones internas aproximadas: 2,78 m (Largo) x 2,38 m (Ancho) x 2,40 m (Altura) Puertas: 1 Sistema de Acondicionamiento: 2 equipos de fro marca SerVil1 Punto de Consigna (Set-Point) de Temperatura fijado en: 4 C Diferencial del controlador (d2) fijado en: 2 C Tolerancia en Temperatura: 2 C a 8 C INSTRUMENTAL UTILIZADO EN LA VALIDACION Para la realizacin de la validacin descripta en el presente informe, se utiliz un adquisidor de datos multicanal programable marca Agilent, modelo 34970A, serie N US37036559, con certificado de calibracin del Instituto Nacional de Tecnologa Industrial (INTI) N CEFIS 5207, con vencimiento el 22 de agosto de 2004, y un 81oque Isotrmico de compensacin de juntas fras de termocuplas marca XXX, modelo 8116T, serie N 8116-01. Dichos equipos fueron conectados a una computadora tipo Note8ook, en la cual se hizo correr el software Visual Epcom versin 4.2. Este conjunto constituye un sistema especfica mente diseado para efectuar validaciones de temperatura, presin y humedad relativa en autoclaves, estufas, hornos tnel, cmaras climticas, incubadoras, heladeras, etc. Como elementos sensores de temperatura, se emple un juego de 12 termocuplas calibradas, tipo T (Cu-Constantn), con aislacin de tefln, identificadas como Conjunto 11-12TCTT, nmeros 01 a 12. Para la calibracin de las termocuplas, se utiliz un bao termosttico modelo 8T -300X, serie N 8T30002 y una termorresistencia patrn de referencia Hart Scientific modelo 5614-8 tipo Pt 100 Ohms a 0 C de 4 hilos, serie N 571104, con certificado de calibracin del Instituto Nacional de Tecnologa Industrial (INTI) N CEFIS 6184, con vencimiento el 30 de septiembre de 2005, tomndose lecturas en diferentes temperaturas. INCERTIDUMBRE La Incertidumbre Total Expandida en las mediciones de temperatura es inferior a :!:0,3C, calculada con un factor de cobertura k=2, correspondiente a un intervalo de confianza de aproximadamente 95%, utilizando distribucin normal
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METODO DE TRABAJO SEGUIDO La presente corrida se realiz con el fin de determinar la distribucin de temperatura en el interior de la cmara fra, con cmara vaca. Se mantuvo encendido nicamente el equipo de fro nmero 1 de la cmara fra. Una vez instalado el instrumental en el lugar de trabajo, se distribuyeron los sensores dentro del rea a validar, prestando especial atencin de ubicarlos en aquellos sectores donde podran existir mayores diferencias de temperaturas. El equipo de validacin utilizado, permite seleccionar el intervalo entre impresiones, como as tambin diversas funciones para ser incluidas en el informe. Vale destacar que independientemente del Intervalo de impresin establecido, el equipo adquiere datos de todos los sensores utilizados cada 7,5 segundos aproximadamente, para los clculos de las funciones requeridas. La seleccin de funciones realizada puede observarse en la seccin Encabezado del informe. Se realiz una calibracin previa de sensores, con el objeto de utilizar los datos en ella obtenidos para la compensacin automtica de corrimientos durante el ensayo. Terminado el ciclo de validacin, para verificar que todos los sensores empleados se encontrasen midiendo correctamente, se recalibraron los mismos. DESARROLLO DEL PROCESO Carga y ubicacin de sensores El ensayo se realiz sobre la cmara fra sin carga, y se extendi durante un perodo de 24 horas con 5 minutos Se utilizaron 12 sensores de temperatura (termocuplas nmeros 1 a 12), los cuales se colocaron libres en el interior de la cmara. La distribucin de los sensores puede observarse en el mmico incluido en este informe. CRITERIO DE ACEPTACIN Sobre todos los puntos sensados deben registrarse temperaturas dentro del rango de 2 c a 8 C. RESULTADOS FINALES Los siguientes datos corresponden al perodo que se extiende desde el inicio del estudio, a las 10:40 hs del da X, hasta finalizar el ensayo, a las 10:45 del da subsiguiente, con una duracin total de 24 horas con 5 minutos Temperatura Media Global = 6,27 G Temperatura Media Mxima = 6,56 G, sobre el sensor N 4, (abajo, derecha, adelante) Temperatura Media Mnima = 6,09 G, sobre el sensor N 6, (arriba, izquierda, atrs) Temperatura Mxima Absoluta = 8,06 G, sobre el sensor N 7, (arriba, derecha, atrs) Temperatura Mnima Absoluta = 1 ,92 G, sobre el sensor N 6, (arriba, izquierda, atrs) Se observaron pequeas desviaciones puntuales del rango de temperaturas requerido, menores a 0,1 C, nicamente en los canales nmeros 6 (mnimo de 0,08 C por debajo del lmite inferior requerido de 2 C) y nmero 7 (mximo de 0,06 C por encima del lmite superior requerido de 8 C). En todos los dems casos las temperaturas en todos los puntos sensados se mantuvieron dentro del rango requerido de 2 c a 8 C.
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Mmico de distribucin de sensores
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IX.3. Calificacin Antes de comenzar con las actividades de la validacin, debe completarse la calificacin apropiada de los equipos y sistemas secundarios. La calificacin usualmente consiste en las siguientes actividades (individuales o combinadas): - Calificacin del diseo: verificar y documentar que el diseo propuesto del depsito, equipos y sistemas sea el adecuado para el propsito pretendido. - Calificacin de la instalacin: verificar y documentar que los equipos y sistemas instalados cumplen con el diseo aprobado, las recomendaciones del fabricante y los requerimientos del usuario. - Calificacin operacional: verificar y documentar que los equipos y sistemas instalados ejecuten los rangos operativos establecidos. - Calificacin del funcionamiento: verificar y documentar que los equipos y sistemas instalados, al estar conectados conjuntamente, pueden ejecutar efectivamente y reproduciblemente el mtodo y las especificaciones aprobadas. Se deben obtener pruebas que respalden y verifiquen los parmetros y lmites de funcionamiento para las variables crticas del equipo operativo. IX.4. Mtodologa del proceso de validacin El proceso de validacin es la evidencia documentada de un proceso o equipo que opera con parmetros establecidos y que ejecuta efectivamente y reproduciblemente las especificaciones determinadas. Existen tres mtodos de validacin. La validacin prospectiva es la de preferencia, pero hay excepciones por las cules los otros mtodos pueden ser utilizados. Validacin prospectiva: Se realiza antes de la distribucin del medicamento y se aplica a todos aquellos procesos o equipos que sean crticos para la calidad del producto investigacional. La validacin prospectiva incluir, entre otras cosas, lo siguiente: - breve descripcin del proceso - listado de los equipos/instalaciones que se van autilizar (includo el equipo de medicin/control/registro) junto con su estado de calibracin - propuesta de controles durante el proceso y criterios de aceptacin - mtodos de registro y evaluacin de los resultados - funciones y responsabilidades - calendario propuesto Validacin concurrente: La validacin concurrente puede ser desarrollada cuando los datos no estn disponibles porque el proceso no es frecuente o porque ste ha sido modificado. La decisin de recurrir a la validacin concurrente estar justificada, documentada y contar con la aprobacin del personal autorizado. Validacin retrospectiva: Se puede hacer una excepcin para la validacin retrospectiva para los procesos bien establecidos que han sido desarrollados sin cambios significativos y cuyos parmetros crticos estn correctamente identificados. Se realiza este tipo de validacin cuando las fallas del proceso son atribudas a errores del operador o fallas del equipo. La validacin de estos procesos se basar en datos histricos: archivos, diagramas de control de proceso, registros de cambios de personal, etc. Sus fases incluyen la preparacin de un protocolo especfico y el registro de los resultados de la revisin de los datos, de los que se extraer una conclusin y una recomendacin. IX.5. Programa del proceso de validacin El nmero de procesos de validacin a realizar debe depender de la complejidad del proceso o equipo considerados. Los parmetros crticos deben monitorearse y controlarse durante el proceso de validacin. Los parmetros no relacionados con la calidad del producto investigacional, como el control de las variables para minimizar el consumo de energa o el uso de un equipo, no deden inclurse en el proceso de validacin.
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IX.6. Revalidacin Los sistemas y procesos validados deben ser peridicamente evaluados para verificar que continan operando de manera vlida. Cuando no se observen cambios significativos, y se confirme que el equipo o proceso sigue funcionando de acuerdo a las especificaciones establecidas, no hay necesidad de efectuar una re-validacin (repeticin de la validacin del proceso para garantizar que los cambios en el proceso o equipos introducidos de conformidad con los procedimientos de control de cambios no afectan negativamente a las caractersticas del proceso ni a la calidad del producto. X. Reclamos y retiros Todos los reclamos recibidos, ya sean orales o por escrito, deben registrarse e investigarse de acuerdo a procedimientos escritos. Los registros de reclamos deben incluir: - nombre y direccin del querellante - nombre y nmero de telfono de la persona que presenta el reclamo - ndole del reclamo (nombre y nmero de lote del producto en cuestin) - fecha del reclamo - accin inicial a tomar (incluyendo fechas e identidad de la persona que realiza la accin) - acciones subsiguientes - respuesta del querellante (incluyendo fecha de envo de la respuesta) - decisin final Deben mantenerse registros de los reclamos de modo de evaluar su curso, frecuencia y severidad y, en el caso que corresponda, acciones correctivas inmediatas. Debe existir un procedimiento escrito que indique: - bajo qu circunstancias un reclamo debe ser considerado - quin debe estar involucrado en la evaluacin de la informacin - cmo debe iniciarse un reclamo - a quin debe informarse - cmo se debe tratar el material reclamado
Conclusin
La realizacin de investigaciones clnicas sobre nuevos medicamentos - desarrollados a partir de nuevos principios activos, de nuevas formulaciones farmacuticas, sobre nuevas indicaciones teraputicas o sobre el comportamiento farmacocintico y la biodisponibilidad de medicamentos similares existentes en el mercado para determinar la posibilidad de su uso en sustitucin de los productos originales - constituye una etapa necesaria y obligatoria para la comercializacin de los medicamentos desde el desastre ocurrido en 1961 con la introduccin de la talidomida en el mercado de varios pases. La legislacin de la mayor parte de los pases y los requerimientos consagrados internacionalmente tanto a nivel de la Organizacin Mundial de la Salud como los ms recientes que involucran a los pases industrializados en el sistema de la ICH o en acuerdos regionales ha procurado resolver el problema originado en que las investigaciones preclnicas en animales de laboratorios o en clulas o tejidos no permiten que sean traspoladas sin riesgos a los seres humanos. Por esa razn deben introducirse precauciones para los primeros estudios en seres humanos y a eso obedecen numerosos acuerdos internacionales y reglamentaciones como la vigente en la Argentina. Los estudios clnicos son, por esa razn, herramientas poderosas y obligatorias de la comercializacin de medicamentos, herramienta que debe ser usada con cuidado y atendiendo a requerimientos tcnicos, legales y ticos. Permiten a los investigadores evaluar hiptesis y tratamientos en pacientes previa realizacin de pruebas preclnicas y tienen, por objetivo, introducir nuevas formas de tratamiento clnico aunque tambin obedecen a intereses comerciales de los patrocinadores. En este ltimo caso, el uso de los ensayos clnicos principalmente para conocer mejor el mercado y obtener ventajas comerciales constituye, en realidad, un uso inapropiado y antitico de esta herramienta poderosa. Lamentablemente esto ocurre con alguna frecuencia pero no poseemos datos para atestiguar su importancia.6 De igual manera debemos mencionar que existen muchas evidencias del no suministro de resultados negativos sobre medicamentos ensayados basndose en la confidencialidad de los datos lo que significa que la sociedad en general y los investigadores clnicos en particular puedan eventualmente utilizar para sus estudios productos que ya deberan haber sido desechados por inapropiados o peligros.
6. Davidoff, F., De Angelis, C., Drazen, J., et al. Sponsorship, authorship and accountability. CMAJ. Sep 2001, 165 (6):786
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Los pacientes, por su parte, participan en los ensayos clnicos por diversas razones que van de las altruistas, es decir para ser parte y colaborar con los avances de la ciencia a otras ms particulares como puede ser la participacin temprana en una prueba clnica que pueda resolver su problema personal sin que, por eso, desdeemos otras razones como las econmicas. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) para evitar la duplicacin innecesaria de estudios o el desconocimiento sobre resultados negativos y abandonos de estudios ha propuesto crear una base de datos de todos los tipos de ensayos clnicos realizados en sus pases miembros. Esta iniciativa pretende proyectar un poco de luz sobre los distintos estudios con medicamentos y hacer pblicos tanto los resultados positivos como los negativos. La necesidad de un sistema de control de estas caractersticas viene motivada por la tendencia de las compaas farmacuticas a no publicar los ensayos que fracasan o disfrazar la realidad de determinados tratamientos. La razn principal de este proyecto se debe a que las firmas farmacuticas suelen silenciar la ineficacia de sus proyectos. No se dispone de una visin acertada de algunos frmacos porque se desconocen cules son los ensayos clnicos fallidos. Un listado como el propuesto por la OMS podra evitar la duplicacin de estudios que han fracasado, reducir el riesgo de los voluntarios y el costo de desarrollar nuevas medicinas. En este trabajo se presentaron las exigencias sobre la preparacin de las muestras para los ensayos clnicos y una evaluacin del proceso logstico involucrado. As como se exige el cumplimiento de normas sobre Buenas Prcticas de Manufactura para los productos comercializados es lgico que se exija el cumplimiento de prcticas semejantes para la preparacin, distribucin y uso de las muestras para ensayos clnicos. De manera anloga la realizacin de un estudio clnico requiere el cumplimiento de las Buenas Prcticas de Investigacin Clnicas recomendadas internacionalmente y promulgadas en muchos pases como el nuestro. En estos estudios participa un investigador principal y un nmero variable de coinvestigadores (mdicos) aunque se requiere bioqumicos y otros analistas para tareas especficas de anlisis laboratorial y de apoyo tcnico y administrativo. En particular las investigaciones clnicas que abarcan poblaciones de pacientes ms o menos numerosos requiere la participacin de estadsticos para una valoracin adecuada de los resultados. Complementariamente funcionan diferentes grupos de apoyo y supervisin: evaluadores de la autoridad regulatoria, monitores de la industria o de empresas contratadas, programadores y expertos en protocolos, comits de investigacin y de tica,etc. Los recursos humanos capacitados para afrontar con xito esta demanda en aumento son escasos. Debido a ello, las compaas farmacuticas internacionales han reportado problemas persistentes en Latinoamrica para lograr que los estudios cumplan totalmente con los complejos requerimientos regulatorios exigidos por las GCPs y GMPs. En Argentina pueden mencionarse algunas condiciones que ofrecen ventajas para la implementacin de ensayos clnicos: Experiencia en investigacin clnica de muchos mdicos evidenciada en publicaciones locales y en revistas internacionales de prestigio. Estndares adecuados de prctica mdica en un buyen nmero de centros mdicos y hospitales. Adecuado marco regulatorio como se describi en este trabajo Disponibilidad de tecnologa mdica de ltima generacin en varios centros. Un problema contencioso que es bastante comn en muchos aspectos de la vida en nuestro pas se refiere al cumplimiento de los requerimientos tcnicos exigidos en las reglamentaciones oficiales cuyo incumplimiento ha sido verificado en las inspecciones realizadas por la Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica. Se trata de un caso ms de la anomia legal que predomina en nuestro pas y que afecta a muchas actividades del pas. Como consecuencia de este anlisis de las pruebas clnicas sobre medicamentos, y para finalizar este trabajo, se proponen algunas medidas para facilitar la puesta en Prctica de las normas internacionales como las nacionales: Entrenamientos y formacin del personal profesional involucrado en alguno de los aspectos de los ensayos clnicos sobre las Buenas Prcticas Clnicas y de Manufactura, no slo internacionales y nacionales, mediante la asistencia a cursos especficos en las diversas reas del tratamiento mdico enfocando el empleo de nuevos medicamentos o el anlisis de nuevas formulaciones, nuevas indicaciones, etc. Esto puede complementarse con la programacin y asistencia a conferencias, seminarios y debates tcnicos, etc. Un aspecto esencial es la inclusin de la consideracin de los aspectos ticos involucra-
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dos en la investigaciones sobre seres humanos.. Elaboracin de una gua sobre el manejo del producto de investigacin en relacin a su produccin, mantenimiento, etiquetado y distribucin en base a la aplicacin de las Buenas Prcticas de Manufactura. Inspecciones efectivas realizadas por profesionales capacitados, no slo a los centros mdicos, sino tambin a las CROs y a los Comits de tica e implementacin y aplicacin de las medidas reglamentarias que sean necesarias para imponer respeto a los requerimientos tcnicos y ticos y a las disposiciones legales vigentes.
Bibliografa
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Tesinas -
Dra Gallegos Bayas, F. Almacenamiento de Medicamentos e Insumos Mdicos en Unidades de atencin. Ministerio de Salud Pblica del Ecuador. Organizacin Panamericana de la Salud. Organizacin Mundial de la Salud, Quito, Ecuador, 1994 Acondicionamiento, Almacenamiento y distribucin de productos farmaceticos. Conferencia abierta USP-SAFYBI. Hotel Coln Bs As. Argentina, 14 y 15 de agosto 2003
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Ensayos Clnicos en la Argentina: Logstica del material clnico

Tutor: Marcelo Vernengo

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De la documentacin general a ser presentada

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Seccin Evaluacin de Farmacologa Preclnica

Seccin Evaluacin Fases de Farmacologa Clnica

Seccin Evaluacin de Toxicidad en Ensayos Clnicos

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Figura 4. ENSAYOS CLINICOS SEGN PATROCINANTE (1994-2003)

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Figura 1. Modelos de Cmara fra

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132.8 10.5 166.5 207.0

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importacin Patrocinador del estudio o Distribuidor internacional contratado Depsito de la CRO

envo Transporte Centro participante del estudio (Investigador principal)

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Broker Name and Address:

Airbill# (s): Customs Tariff Number: Carrier details:

Country of Manufacture / Origin: Export Reference:

ORDER Customer: Protocol: XLO-546621 Shipper:

____________________________________________________________ Patient Kits

MATERIALS IN PACKING ORDER TO INVESTIGATOR SITE #:

Material Number 98745 98746 98754 98765 98767 98799

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Tesinas VII. Embalaje y etiquetado VII.1. General

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Tapa de material esponjoso aislante

1.1.1.1.1 Caja de medicacin

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Mmico de distribucin de sensores

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