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1.2. ESTEROIDOGNESIS OVRICA Y FISIOLOGA DE LA OVULACIN

1. Eje hipotlamo hipfisis ovario (HHO) A. Hipotlamo El hipotlamo est sometido a regulacin por parte de sistemas superiores pero el control que ejerce el mismo sobre la adenohipfisis parte del rea ventromedial y de la preptica. Las hormonas hipotalmicas se clasifican en factores liberadores (RF) e inhibidores (IF) RF (GnRH, TRH, CRH, GHRH) IF (dopamina, somatostatina). Como se ha dicho, el hipotlamo est sometido a control superior. De esta manera, la adrenalina estimula la sntesis de GnRH y la dopamina la inhibe. Por su parte, ejerciendo retroalimentacin de asa larga, el estradiol aumenta la adrenalina y disminuye la dopamina. En funcin de la regulacin del hipotlamo, ste verter ms o menos RF a la sangre del sistema porta, la cual los transportar a la hipfisis estimulando en mayor o menor medida las clulas que ah se alojen y, por consiguiente, la sntesis de hormonas hipofisarias, cuya liberacin tendr efecto sobre mltiples glndulas endocrinas. B. Hipfisis La hipfisis se diferencia en: adenohipfisis (lbulo anterior), neurohipfisis (prolongacin hipotalmica tambin denominada lbulo hipofisario posterior) y porcin intermedia (productora de MSH melanotropina y ms desarrollada en el feto). El lbulo posterior almacena oxitocina y vasopresina en vesculas de secrecin situadas en botones terminales de axones hipotalmicos, los cuales se prolongan hasta la neurohipfisis. Cuando llega un PA, la despolarizacin genera entrada de Ca+2, lo que favorece la exocitosis de vesculas cargadas de ADH y oxitocina. El lbulo anterior pertenece al sistema endocrino. Los factores liberadores o inhibidores hipotalmicos son vertidos, principalmente desde la eminencia media del mismo, a la sangre. stos llegan a la adenohipfisis donde estimulan o inhiben la produccin de hormonas por parte de las clulas que ah se encuentran (somattropas productoras de GH, lacttropas productoras de prolactina, tirtropas productoras de TSH, gonadtropas productoras de FSH y LH y corticotropas productoras de ACTH). De esta manera se observa como la conexin existente entre la adenohipfisis y el hipotlamo se realiza a travs del sistema porta hipofisario. Destacar que este sistema tambin puede transportar hormonas de sntesis hipofisaria hacia el hipotlamo generando retroalimentacin negativa de asa corta. La FSH y la LH son gonadotropinas, aunque tambin es considerada la PRL como tercera gonadotropina (interviene en el adecuado desarrollo de la funcin ovrica al participar en el crecimiento folicular, ovulacin y formacin del cuerpo lteo). La FSH es una hormona principalmente gametocintica mientras la LH es esteroidogentica. Las hormonas en la mujer presentan variaciones cclicas y, adems, la liberacin de las mismas se realiza de forma pulstil (lo que est encarado, en general, a evitar la insensibilizacin de sus receptores, principalmente si estos estn acoplados a protena G). La GnRH es liberada a pulsos y la cantidad de FSH y LH producida depende de la frecuencia y amplitud de los mismos. La prolactina es estimulada por el sistema serotoninrgico (serotonina, TRH, triptfano, 5HT, melatonina, endorfinas) e inhibida por el dopaminrgico (dopamina, GABA, histamina, NE). Adems, el estradiol aumenta la cantidad de receptores de PRL, as como la propia PRL lo hace (aunque tambin los puede regular a la baja). Destacar que la regulacin hipotalmica es principalmente negativa pues la

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propia PRL estimula la liberacin de dopamina realizando feedback (Fb) negativo sobre su propia sntesis. C. Ovario El ovario, como rgano, presenta dos funciones; una funcin vegetativa y una generativa, encargndose as de la sntesis y liberacin de hormonas (estrgenos, gestgenos y andrgenos) y de la gametognesis femenina, siendo esta ltima su funcin primaria. - Gametognesis: anteriormente se habl del inicio de la gametognesis en el estadio fetal, donde se formaban folculos primordiales que contenan oocitos I o de 1er orden, los cuales quedaban detenidos en estado de diplotene, en la profase de la primera divisin meitica, por accin de OMI (hormona inhibidora de la meiosis, es una sustancia intrafolicular). La meiosis, que se puede dividir en una fase reduccional y otra ecuacional, est encarada a la produccin de gametos femeninos haploides que al unirse con los masculinos puedan generar un cigoto diploide, el cual proceder a dividirse numerosas veces por mitosis adquiriendo nmeros cada vez superiores de clulas y generando al final un ser humano completo. Cuando la mujer alcanza su vida genital activa, cclicamente tiene lugar la ovulacin1; cuando la hembra alcanza la pubertad, cclicamente comienzan a madurar cierto nmero de folculos primordiales. stos prosiguen la primera divisin meitica hasta originar una clula hija y un corpsculo polar. Posteriormente comienza la segunda divisin meitica o ecuacional quedando el ovocito de 2do orden detenido en metafase. Los folculos van creciendo y uno de ellos pasa a ser dominante, pudiendo crecer con niveles bajos de FSH. ste se transformar en folculo de De Graaf se rompe producindose el proceso conocido como ovulacin. Si el ovocito de 2do orden es fecundado, la meiosis II finaliza, generndose una clula hija y un segundo corpsculo polar. - Esteroidognesis: todas las hormonas esteroideas derivan del colesterol (27 carbonos). ste, por accin de la 20-22 desmolasa, pasa a tener 21 C Pregnano (bsico para la formacin de gestgenos) 17-20 desmolasa 19 C Androstano (bsico de andrgenos) 18 C Estrano (bsico de estrgenos). La formacin de una u otra sustancia viene determinada por las enzimas que se encuentren en los diferentes tejidos, pues son stas las que posibilitan la formacin de todos los derivados del colesterol. Destacar que para que en el ovario se generen estrgenos, primero deben generarse andrgenos. Adems, de los estrgenos producidos el ms importante (y generado en mayor cantidad) es el estradiol (E2), que deriva directamente de la testosterona, aunque tambin se producen en menor medida estrona (E1) y estriol (E3). 2. Dinmica folicular ovrica. Ovulacin y cuerpo lteo. Ciclo ovrico Inicialmente, es importante que quede claro que: - FSH: siempre sometida a feedback (Fb) negativo EXCEPTO cuando hay una cantidad pequea de progesterona. - LH: sometida a Fb negativo de POCO estrgeno y/o MUCHA progesterona; y a Fb positivo de MUCHO estrgeno2 y POCA progesterona. Adems, es necesario conocer la teora de las dos clulas / dos gonadotropinas, la cual se basa en que:

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Proceso por el cual el oocito de 2do orden sale del folculo. Mantenido durante cierto periodo de tiempo. Si NO es MANTENIDO INHIBE Pgina 2 de 5

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- La TECA folicular (y estroma) presentan receptores para LH, cuyo efecto estimula a enzimas presentes en la teca para sintetizar andrgenos, principalmente Delta 4 Androstenodiona y Testosterona. - La GRANULOSA presenta receptores para FSH, cuyo efecto estimula a enzimas capaces de sintetizar estrgenos a partir de andrngenos3. De esta manera, los andrgenos que se generan en la teca folicular difunden a travs de la membrana basar que la separa de la granulosa y llegan a dichas clulas, donde, por medio de las enzimas que ah se encuentran, son transformados en E1 y E2, dependiendo de hablamos de Delta 4 Androsterona en el primer caso o de Testosterona en el segundo. E1 y E2 pueden, adems, interconvertirse. E2 difunde a la sangre. Finalmente, mencionar que estudios actuales sobre FSH, LH y estrgenos4 han permitido concluir que: - FSH: estmulo fundamental para el crecimiento y maduracin folicular. - Estrgenos: su papel a nivel local durante el desarrollo folicular es poco importante. - LH: detiene la proliferacin de las clulas de la granulosa. A. Desarrollo folicular y ovulacin.

En la teca tambin estn presentes, aunque en mucha menor medida, las enzimas aromatizantes que se encuentran en la granulosa, y viceversa. 4 No mencionado en clase. Dr. Acin N 02 Pgina 3 de 5

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El folculo primordial presenta un oocito de 1er orden en su interior. SIN intervencin de ningn tipo por parte de las gonadotropinas, un pool de folculos primordiales inicia su crecimiento, siendo el nmero de folculos proporcional a la cantidad de ellos que hay. Una vez iniciado el crecimiento, ste s depende de las gonadotropinas. El oocito aumenta de tamao, se diferencia la teca del estroma que la rodea y se forma la zona pelcida que separa las clulas de la granulosa del oocito I. Tambin se delimita la membrana basal, que separa teca de clulas de la granulosa. Folculo preantral. Las clulas de la granulosa tienen receptores para FSH. Al final del ciclo ovrico y al principio del mismo los niveles de FSH son elevados, lo que estimula la actividad aromatasa de las clulas de la granulosa, que comienzan a sintetizar estradiol. A su vez, la FSH y el estradiol inducen crecimiento de la granulosa y aumentan la densidad de receptores de FSH. Todo ello lleva al aumento de la produccin de lquido folicular, el cual se acumula formando el antro. Folculo antral. El aumento de estradiol genera un Fb negativo sobre la FSH, lo que se ve potenciado tambin por la sntesis de inhibina. De esta manera, el folculo que ms receptores para FSH consigue tener se establecer como folculo dominante pues el descenso de FSH no le afecta, pudiendo proseguir con la sntesis de estradiol en su interior. En este punto hay niveles un poco ms elevados de LH, aunque siguen siendo bajos, cosa que es importante para que no aumenten en exceso los andrgenos de la teca. Dichos andrgenos son convertidos en estradiol por el folculo dominantes mientras los dems se atresian por no poder procesarlos, entre otras cosas. La suma de FSH, estradiol y otros factores de crecimiento acaba generando receptores para LH en las clulas de la granulosa, de forma que stas comienzan a luteinizarse. Adems la teca se hace vacuolada y aumenta su vascularizacin. Folculo preovulatorio La LH va aumentando, generando atresia folicular y permitiendo que el oocito I pase a oocito II (cuando se da el pico de LH) por inhibicin de la OMI. Folculo de De Graaf. Aumenta en gran medida el estradiol pico estimula LH adems la granulosa se est luteinizando y comenzando a producir progesterona = baja cantidad de progesterona y alta de estradiol = PICO LH (14h despus de pico de estradiol) / Por otro lado, es pequea cantidad de progesterona = PICO FSH // PICO CONJUNTO 10 horas despus = OVULACIN. Por su parte, ese gran aumento de LH es el que inhibe OMI. El pico conjunto genera rotura folicular porque: - LH: genera un aumento de AMPc que aumenta la actividad de enzimas proteolticos y las prostaglandinas. Todo sumado a la luteinizacin y produccin de progesterona (que aumenta la distensibilidad de la pared del folculo) favorecen la rotura folicular y, adems se producen contracciones de las fibras musculares de la teca. - FSH: aumenta el activador del plasmingeno plasmina rotura, e induce receptores de LH. Se rompe el folculo OVULACIN sale oocito II rodeado de zona pelcida y corona radiata SI fecundado = VULO. Posteriormente, lo que era el folculo se retrae y forma el cuerpo lteo; estructura endocrna ovrica de duracin limitada cuya funcin principal es la produccin de progesterona (gestgeno), la cual se encarga de preparar el endometrio para una posible implantacin (aunque el c. lteo tambin produce estrgenos, relaxina y pptidos relacionados con la inhibina)14 das despus decae y regresa, sobreviniendo la menstruacin disminuye la progesterona que produca, SALVO en caso de embarazo, pues en el sitio de implantacin de la placenta se libera hCG (gonadotropina corinica humana) que lo mantiene.

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La siguiente ovulacin tiene lugar en el ovario que tuvo menos progesterona en el ciclo precedente, es decir, en el contralateral. Debe quedar claro que el pico de gonadotropinas es el estmulo fundamental para la maduracin del oocito (LH inhibe OMI y permite que el oocito I pase a oocito II), la ovulacin (rotura del folculo) y la conversin del folculo dominante roto en cuerpo lteo. Sin embargo, es fundamental la duracin de dicha descarga (ms que la amplitud de la misma), que en los humanos ronda las 48-50 horas.

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