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AMILCAR ROBERTO

-Bolseiro do INSA Dr Ricardo Jorge -Assistente da Faculdade de Farmcia de Lisboa -Doutorado pela Universidade de Uppsala, Sucia -Investigador e docente da Faculdade de Farmcia de Uppsala -Professor Associado da Universidade Lusfona

BIBLIOGRAFIA
Pharmaceutical Toxicology: edited by Gerard J Mulder and Lennart Dencker. Pharmaceutical Press, London, 2006. ISBN o 85369 593 8. Lus Basic Toxicology Fundamentals, target organs and risk assessment, 2002. Franck C. Lu and Sam Kacew. Taylor & Francis, London and New York. ISBN 0415-24855-6 Adverse Drug Reactions: edited by Anne Lee. Pharmaceutical Press, London, 2006. ISBN 0 85369 605 2 Toxicologia : a cincia bsica dos txicos de Casarett e Doull, McGraw-Hill Professional. ISBN: 972-773-033-7. Artigos cientficos indicados nas aulas terica e prticas
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BIBLIOGRAFIA
Ellenhorns Medical Toxicology: diagnosis and treatment of human poisoning 2nd Ed., 1997. Matthew J. Ellenhorn, Seth Schonwald, Gary Ordog and Jonathan Wasserberger. Williams & Wilkins, London. ISBN 0683.30031-8. A Guide to Practical Toxicology evaluation, prediction and risk , 2003. Adam Woolley. Taylor & Francis, London and New York. ISBN 0-748-40923-8. Principles of Biochemical Toxicology 3th Ed., 2000. John Timbrell. Taylor & Francis, London and New York. ISBN 0-7484-0736-7. Mechanistic Toxicology :The Molecular Basis of How Chemicals Disrupt Biological Targets, 2003 Urs A. Boelsterli. Taylor & Francis, London and New York ISBN: 0415284589.
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BIBLIOGRAFIA
Toxicology - Principles and Applications, 1996 ed by R.J.M. Niesink, J. De Vries and M.A. Hollinger . CRC Press, London. ISBN 0-8493-9232-2. Guidelines for Industry - Registration of Pharmaceuticals for Human Use EMEA Guidelines for Industry - Registration of Pharmaceuticals for Human Use FDA

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NOTA FINAL

Nota Final = Examex0,5 + Prticax0,5

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HISTRICO
- VENENOS ANIMAIS e VEGETAIS e MINERAIS - POISONS and THEIR ANTIDOTES (Maimonides 1198) - Paracelsus:
- NENHUMA substncia VENENOSA em si prpria. a DOSE que faz uma substncia VENENOSA. A dose certa faz a diferena entre o veneno e o remdio. - BERGUSCHT (1533-1534)- Hg e As

- Orfila (1814-1815):
- Correlao entre um composto e os efeitos biolgicos.
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TOXICOLOGIA

ESTUDO da NATUREZA e MECANISMO dos EFEITOS TXICOS nos ORGANISMOS VIVOS e OUTROS SISTEMAS BIOLGICOS e o MODO COMO PODEM SER EVITADOS ou MINIMIZADOS.

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REAS de ESTUDO

1 2 3 4 5 6

Medicina Indstria Alimentar Agricultura Indstria Qumica Indstria Mineira Outras


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SUB-DISCIPLINAS

1 2 3 4 5 6

Analtica Clnica Forense Ambiente Ocupacional Regulamentao


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ACTUALIDADE
- Dezenas de Milhares de Compostos Qumicos - Manufactura - Manuseamento - Uso - Consumo - Abuso - Meio Ambiente
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INTOXICAES MASSIAS
Detroit, Mi 1930 Tri-o-cresil fosfato: Londres, UK 1952 SO2 e particulato: Toyama, Japo 1950s Cdmio: Minamata, Japan 1950s Metilmercrio: Sudeste da Turquia 1956 Hexaclorobenzeno: Marrocos 1959 Tri-o-cresil fosfato: Japo, 1956-1977 Clioquinol: Europa Ocidental finais 50s - 60s Talidomida: Fukuoka, Japo 1968 Bifenis Policlorados (PCB): Iraque 1972 - metilmercrio: Madrid, Espanha 1981 contaminao no leo: Bhopal, ndia 1984 Metilisocianato: 16.000 3.000 200 200 4.000 10.000 10.000 10.000 1.700 500 50.000 340 20.000 6.000 200.000
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INTOXICAES MASSIAS
CHERNOBYL, Ucrnia 1986 Ce-137, I-131, Sr- 90 Exxon Valdez 1989 Petroleiro Golfo do Mxico 2006 Petrleo - BP Fukushima, Japo 2011 Ce-137, I-131 4.000 143

The level of contamination has dropped considerably since the earthquake and tsunami, he added, noting that the levels of the isotope cesium 137, for example, are "about 1,000 times less in 2013 than they were in 2011. Ken Buesseler to NBC news.

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MEDIDAS
Intensificao dos programas de testes Maior nmero de animais Maior n de indicadores de toxicidade Testes complexos mais manejveis Critrios de seleco de compostos Sistemas progressivos Procura de indicadores de exposio Sinais de efeitos na sade Promoo de estudos in vitro Nveis seguros de exposio
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FUTURO
- Novos Compostos - Aumento da Segurana - Novos Estudos - Good Laboratory Practice - Compostos Modelo - Reduo do N de Animais

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TOXICOLOGIA
TXICOS
NATURAIS SINTTICOS

TOXICOLOGIA
MULTIDISCIPLINAR

TOXICIDADE definio

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TOXICIDADE
Mudanas:
Morfologia Fisiologia Desenvolvimento Crescimento Longevidade Paragem de Capacidades Funcionais

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CONCEITOS
Toxicidade Imediata Toxicidade Retardada

Exposio Aguda Exposio Crnica

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TOXICOLOGIA - ECONOMIA

Risco Benefcio
Metilmercrio Aflatoxina B1 Amamentao Produtos Sem Receita (OTC)

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MEDICAMENTOS
DOSES TERAPUTICAS Efeitos Adversos ELEMENTOS ESSENCIAS

INTERACES

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PERFIL TOXICOLGICO

PROPRIEDADES FSICAS EFEITOS BIOLGIOS Classe de Efeitos Via de Exposio Propriedades

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DOSES apenas a dose que faz o veneno?


DOSE UNIDADES

DOSAGEM

ALVO
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ADME

ABSORO DISTRIBUIO METABOLISMO EXCREO

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ABORSORO

Entrada na Clula:
Membrana celular:
Difuso Passiva Filtrao Transporte Mediado Incluso

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ABSORO

Tracto Gastrointestinal Tracto Respiratrio Pele

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DISTRIBUIO
Fluxo Sanguneo Parede Capilar Local Membrana Celular Afinidade
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BARREIRAS
Hematocerebral Placentria Outras:
ocular testcular membrana dos eritrcitos
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LIGAO e ARMAZENAGEM
Protenas Plasmticas Fgado e Rim Tecido Adiposo Tecido sseo
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BIOTRANSFORMAES
Natureza Complexa Grande Variedade de Metabolitos
Para reviso e desenvolvimento deste tema utilizar como base o Captulo 2 (pag. 41 e seguintes) de: Pharmaceutical Toxicology, Mulder & Dencker.

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BIOTRANSFORMAO

Mecanismo de Desintoxicao
Reaces Fase I Reaces Fase II Bioactivao

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BIOTRANSFORMAO
Espcie Raa Idade Sexo Exposio
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BIOACTIVAO
Sistemas Monooxigenase P450 Flora Intestinal Reaces Fase I e Fase II Epxidos Radicais Livres
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FORMAO de EPXIDOS

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BIOACTIVAO
Aflatoxina B1 Benzeno Benzo(a)pireno Furosemida Olefinas PCBs e PBBs Tricloroetileno Cloreto de Vinilo
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N-HIDROXILAO
Acetoaminofeno 2-AAF Uretano Corantes Aminoazo Aminas Aromticas
Tumores Necrose Hemolise Metahemoglobinmia
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FORMAO de RADICAIS
Compostos Halogenados Tetracloreto de Carbono Halotano Bromotriclorometano

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ACTIVAO no TRACTO G. I.
Nitritos Aminas Nitratos Ciclamato Cicasina
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ESPCIES, RAA e INDIVDUO


Variaes na Desintoxicao Hexobarbital Etilenoglicol Anilina Bioactivao 2-naftilamina Acetilaminofluoreno
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INDIVDUOS HUMANOS Deficientes em:


Acetiltransferase Colinesterase Plasmtica Glucose-6-fosfato Deshidrogenase

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MACHOS e FMEAS
Sexo
Barbituratos Aminopirina Sulfanilamina Clorofrmio

Estado Hormonal
Hipertiroidismo Hiperinsulinismo Adrenalectomia

Gravidez
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IDADE
Biotransformao Receptores Absoro Barreiras Distribuio - Excreo
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IDADE
Jovens 1,5 a 10 X mais sensveis
Pesticida Idade
Malatio Recm Nascido Jovem Adulto DDT Recm Nascido Jovem Adulto
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LD50 (mg/kg) 133,4 925,5 3697,0 > 4.000,0 437,8 194,5


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HUMANOS
Depressores do SNC Antibiticos Glucosidos Cardiotnicos Hipotensores
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ESTADO NUTRICIONAL
MFO Depressores
Aminopirina Hexobarbital Aflatoxina Tetracloreto de Carbono Heptacloro

MFO Indutores
Safrole, Flevonas, Xantinas e Indoles
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DOENAS
Hepatite Crnica Cirrose Necrose Heptica Doenas Renais Doenas Cardacas Trato Respiratrio

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MEIO AMBIENTE Factores Fsicos:


Temperatura Presso Radiao
magnitude e durao

Factores Sociais:
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INTERACO QUMICA
Adio:
organofosforados tetracloreto de carbono + lcool isopropanol + CCl4

Sinergismo:

Potenciao:

Antagonismo:
Qumico Funcional: Competitivo / No Competitivo
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MECANISMOS
Reaco no Estmago Deslocamento das Protenas Competio no Transporte Renal Ligao a Receptores Induo Inibio
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EXCREO
Urinria Biliar Pulmonar outras:
gastrointestinal, leite, suor e saliva

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CONCEITOS FUNDAMENTAIS
Dose-resposta Dose-efeito Limiar

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RESPOSTA COMULATIVA

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ACTIVIDADE da TRANSAMINASE

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FREQUNCIA da RESPOSTA

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RESPOSTA UINDADES PROBIT


Desvio -3 -2 -1 0 1 2 3 Probit 2 3 4 5 6 7 8 % Resposta 0,1 2,3 15,9 50,0 84,1 97,7 99,9

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RESPOSTA UINDADES PROBIT

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DOSE-RESPOSTA - CARCINOGNICOS

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RELAO DOSE-RESPOSTA
Aflatoxina B1
Dose (ppb) Resposta (tumor) Dose (pg)

Toxina Botulino
Resposta (morte) Dose (pg) Resposta (morte)

0 1 5 15 50 100

0/18 2/22 1/22 4/21 20/25 28/28

1 5 10 15 20 24 27 30

0/10 0/10 0/30 0/30 0/30 0/30 0/30 4/30

34 37 40 45 50 55 60 65

11/30 10/30 16/30 26/30 26/30 17/30 22/30 20/30


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EXTRAPOLAO

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RESPOSTA

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ESTUDOS CONVENCIONAIS
Intervalo da Dose Provveis Efeitos Adversos rgo Alvo Sistema Alvo Toxicidade Especial

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ESTUDOS CONVENCIONAIS
Estudos de Toxicidade Aguda Estudos de Mdia Durao Estudos de Longa Durao

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SELECO dos ANIMAIS


Disponibilidade Preo Baixo Criao Bases de Dados
Sub-espcies, Fornecedor, sexo, alimentao

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TOXICIDADE AGUDA
DL50o valor de uma dose simples, estatisticamente calculada, de um material que pode ser esperado matar 50% dos Animais a que administrada.

rgo-alvo Efeitos txicos especficos

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USOS dos VALORES da DL50


Categoria Super Txico Extremamente Txico Altamente Txico Moderadamente Txico Ligeiramente Txico Praticamente No Txico
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DL50 5 mg/kg ou menos 5-50 mg/kg 50-500 mg/kg 0,5-5 g/kg 5-15 g/kg > 15 g/kg
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USOS dos VALORES da DL50


Classificao dos Compostos Qumicos Planeamento de Estudos de Toxicidade Acidentes por Doses excessivas Variao da Resposta entre Susceptibilidade Controlo de Qualidade (impurezas)

Espcies

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LETALIDADE
Letalidade: nmero de mortes
observadas no nmero de animais usados no teste.
Controlo (Salino) Cistena 400mg/kg Dietilo Maleato 0,7ml/kg

Letalidade KBrO3 mg/Kg

169 130 49 29
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5/5 5/5 0/5 0/5

0/5 0/5 -

4/5 4/5
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EXPOSIO por INALAO


LC50 Concentrao Letal LT50 Tempo Letal

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DESENHO dos ENSAIOS


Seleco da Espcie de Animal Via de Administrao Dose e Nmero de Animais Observaes e Exames Avaliao Mltipla e Final Avaliao dos Dados

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SELECO da ESPCIE
Rato Murganho No Roedores Machos, Fmeas, Jovens e Adultos
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DOSE e NMERO de ANIMAIS


50% 90% 10% 40 50 Animais

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Sistema
Neuromuscular

Sinais deToxicicidade
Actividade aumentada ou diminuda, fasciculao, tremores, convulses, ataxia, prostao, Cauda Straub, fraqueza das pernas de traseiras, dores e reflexos das pernas (diminudos ou ausentes), opisthotonos, tonus muscular e morte. Aumento ou diminuio do ritmo cardaco, cianose, vasoconstrio, vasodilatao, hemorragia. Hipopneia, dispneia, apneia e respirao. Midrase, miose, lacrimejao, ptosis, cicloplegia, nystagmus, reflexo pupilar luz.

Cardiovascular

Respiratrio Ocular

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Sistema

Sinais Txicos

Gastrointestinal

Salivao, diarreia, regurgitao, fezes e urina com sangue.

Gastrourinrio

Obstipao, rinorrea, emese, urinao e defecao involuntrias.

Cutneo

Ereco do pelo, eritrema, edema, necrose, inchao e wet dog shakes

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AVALIAO dos PONTOS FINAIS

Caracterizao do Txico

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AVALIAO dos DADOS


Frequncia da Mortalidade Outros Efeitos Curva Dose / Resposta Valores % - Escala logartmica

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CURTA e LONGA DURAO


Estudos de Curta Durao:
Toxicidade Sub-Aguda ou Sub-crnica

Estudos de Longa Durao:


Toxicidade Crnica Durao

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DESIGN dos ENSAIOS


Seleco da Espcie de Animal Via de Administrao Doses e Durao

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ESPCIES e NMERO
Rato Co Machos Fmeas

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VIA de ADMINISTRAO
Oral Dermal Inalatria Parenteral
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DOSES e DURAO
Natureza, Local, NOAEL DL50/Inclinao/Bioacumulao
Trs Doses:
Toxicidade Sinais ntidos de Intermdia Sem sinais de Toxicidade

Grupo de Controlo - veculo usado

Estudos preliminares de 7 dias 90 dias 24 meses


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DURAO Curta Durao:


90 dias 6 meses / 1 ano

Longa Durao:
2 anos 7 anos
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OBSERVAES e EXAMES
Peso Corporal Consumo de Alimentos Observaes Gerais Testes Laboratoriais Exame Postmortem

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OBSERVAES GERAIS
Aparncia Comportamento Social Anormalidades

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TESTES LABORATORIAIS
Hematologia Anlises Clnicas Anlise da Urina

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HEMATOLOGIA
Hematcrito Hemoglobina Contagem de Eritrcitos Leuccitos Totais Leuccitos diferenciais Metahemoglobina Contagem de Reticulcitos

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ANLISES CLNICAS
Glucose em jejum Glucose-6-fosfato deshidrogenase (G-6-PD) Aspartato Aminotransferase Srica (AST ou SGOT) Alanina aminotransferase (ALT ou SGPT) Fosfatase Alcalina (PA) Protena Total Albumina Globulina Azoto Ureico no Sangue (BUN) Sdio, Potssio, Clcio e Cloro Colinesterase

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ANLISE da URINA
Cor Peso Especfico pH Protenas Glucose Cetonas Elementos: glbulos vermelhos, cristais,
materiais amorfos

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EXAME POSTMORTEM
Exame Patolgico Pesagem dos rgos:
Fgado, Rins, Supra-renais, Corao, Crebro, Ovrios e Testculos

Exame Histolgico:
Crebro, Espinal Medula, Olho e Nervo ptico, Glndula Salivar, Timo, Tiride, Corao, Aorta, Pulmo e Brnquios, Suprarenais, Pncreas, Fgado, Vescula, Bao, Rim, Bexiga, Msculo Esqueltico, Osso e Medula ssea.

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AVALIAO
rgos Alvo Efeitos Relao Dose Efeito Relao Dose Resposta NOAEL ADI
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NORMAS de BOA PRTICA LABORATOTIAL

FDA:
1.
2. 3. 4.
Pessoal, responsabilidade do director do estudo, administrao das instalaes, unidade de garantia da qualidade

Instalaes para tratamento dos animais, fornecimento de animais, teste de manuseamento e controlo de compostos qumicos Equipamento, seu design, manuteno e calibrao Funcionamento das instalaes, procedimentos padronizados de funcionamento, reagentes e solues, e cuidados animais
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