Cta 1 - Cs de La Salud Humana

CTA 1 | Ciencias de la Salud Humana
Secretara de Ciencia y Tcnica | Universidad de Buenos Aires
FACULTAD DE CIENCIAS EXACTAS Y NATURALES

UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: OMAR ADRIAN COSO TITULO: REGULACIN DE LA EXPRESION DE HO1 POR ONCOGENES VIRALES ASOCIADOS AL SARCOMA DE KAPOSI .
La enzima Hemoxigenasa-1 (HO-1) en condiciones fisiolgicas presenta accin benfica para la clula viva merced a su potente accin antioxidante y citoprotectora. Sin embargo, su desregulacin se vincula al establecimiento de tumores como el Sarcoma de Kaposi, una neoplasia de la piel altamente vascularizada prevalente en pacientes infectados con HIV, cuyo establecimiento esta invariablemente ligado a la infeccin con el Virus Herpes asociado al Sarcoma de Kaposi (KSHV). La expresin de HO-1 en las lesiones caractersticas del sarcoma de Kaposi (KS) es aumentada como respuesta al receptor acoplado a protenas G codificado por KSHV (KSHV-GPCR o vGPCR). La actividad de HO-1 es necesaria para la tumorignesis producida por vGPCR as como para la sntesis y secrecin del factor de crecimiento de vasos endotelial (VEGF), necesario para el establecimiento de tumores. El oncogn vGPCR activa varios caminos transductores de seales. Hemos contribuido a caracterizar a las pequeas protenas que unen GTP de la familia Rho y a las subunidades alfa de las protenas G heterotrimricas G12 y G13 como parte integral de la sealizacin disparada por vGPCR que regula su capacidad transformante. Asimismo hemos visto como varias protenas quinasas son activadas por vGPCR, aunque su participacin en la actividad oncognica aun no resulta del todo clara. En la presente propuesta pretendemos extender nuestras observaciones sobre la regulacin de caminos de sealizacin activados por vGPCR, responsables de la actividad de vGPCR como oncogn a la regulacin de factores de transcripcin, enfocndonos particularmente en el estudio de la regulacin de la actividad del promotor del gen que codifica para HO-1 (hmox-1). Nuestra propuesta puede plantearse en los siguientes tres objetivos principales: OBJETIVO ESPECIFICO # 1: Identificar los elementos que dentro del promotor del gen hmox-1 son responsables de la activacin transcripcional debida a v-GPCR y sus protenas asociadas. OBJETIVO ESPECIFICO # 2: Estudiar los caminos de sealizacin disparados por v-GPCR que convergen en esas protenas y esos elementos respondedores. OBJETIVO ESPECIFICO # 3: Analizar si esos componentes moleculares son necesarios para la capacidad transformante de v-GPCR.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: ELSA BEATRIZ DAMONTE TITULO: ESTRATEGIAS ANTIVIRALES PARA LA QUIMIOTERAPIA DE INFECCIONES VIRALES HUMANAS REEMERGENTES
Los objetivos del presente proyecto son la caracterizacin y optimizacin de nuevos blancos antivirales con potencial teraputico para el tratamiento y prevencin de infecciones virales humanas reemergentes de creciente relevancia sanitaria para las que se carece de antivirales efectivos, como fiebre de dengue y fiebre hemorrgica de dengue. El enfoque central est en el virus dengue (DENV) porque es una prioridad para el desarrollo de antivirales por ser la arbovirosis de mayor importancia global y un real impacto en la salud regional. Los estudios propuestos a tal fin comprenden las siguientes lneas principales de trabajo: a) La entrada de virus dengue como blanco antiviral, estudiando en forma comparativa el mecanismo de entrada en la infeccin primaria de los serotipos DENV-1, DENV-2 y DENV-3 en lneas celulares humanas linfoideas, tales como clulas U937, K562 y Raji. En las mismas clulas diferenciadas se analizar la entrada en ausencia y en presencia de anticuerpos en la infeccin secuencial con dos serotipos de DENV, a fin de comparar la entrada por va endoctica y la entrada por receptor Fc. Asimismo, se estudiar en dichos sistemas la accin inhibitoria de antivirales dirigidos a la entrada, como polisacridos sulfatados y oligosacridos modificados, para dilucidar las implicancias del modo de entrada en la quimioterapia antiviral dirigida a este blanco. b) El estudio de otras estrategias antivirales, que incluyen: b1) disulfuros aromticos y ditianos reactivos con motivos Zn finger de protenas virales, como probables inhibidores de la protena NS5 de DENV que mediante su actividad de RNA polimerasa interviene en la sntesis de RNA viral; b2) compuestos heterocclicos y derivados esteroidales de la dehidroepiandrosterona como potenciales inhibidores de la infeccin con DENV a travs de mecanismo an no conocido.
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UBACYT 2010-2012 GEF
DIRECTOR: AMAICHA MARA DEPINO TITULO: ESTUDIO DE LOS EFECTOS DE LA INFLAMACIN PRENATAL SOBRE UN MODELO EN RATN DE AUTISMO
El autismo representa un desorden severo del desarrollo neural caracterizado por un impedimento sostenido en la interaccin social y en la comunicacin, y por patrones de comportamiento estereotipados o restrictivos. Segn los ltimos estudios epidemiolgicos estas enfermedades afectan entre 2 y 6 de cada 1000 nios, con una relacin varones: mujeres de 4:1. Si bien hay consenso acerca de la existencia de un componente gentico de la enfermedad, el autismo muestra una alta heterogeneidad gentica y se ha sugerido tanto la herencia directa como la aparicin de mutaciones espontneas y mecanismos epigenticos. Por otro lado, se han propuesto distintos factores ambientales en la etiologa del autismo. En particular, la infeccin viral materna ha sido citada como la principal causa no-gentica del autismo, y algunos estudios han mostrado la presencia de glia activada, neuroinflamacin y expresin de citoquinas en el cerebro de individuos con autismo. A pesar de estas evidencias que sugieren mecanismos neuroinmunolgicos relacionados con la patofisiologa de la enfermedad, la contribucin de la gla y de las citoquinas ha sido poco estudiada. Aunque la neuropatologa del autismo no ha sido claramente establecida, se ha acumulado evidencia de una asociacin entre el autismo y alteraciones en el desarrollo de algunas regiones del cerebro en nios y adolescentes. Un posible mecanismo para este crecimiento es la desregulacin de los factores que controlan la neurognesis y/o la gliognesis. Esta hiptesis no ha sido prcticamente evaluada en pacientes o modelos animales. El objetivo general de este proyecto es estudiar los efectos de la inflamacin prenatal sobre un modelo en ratn del autismo. Proponemos primero analizar la activacin glial y la neurognesis en un modelo en ratn de autismo (el tratamiento prenatal con valproato). En segundo lugar analizaremos los efectos de la inflamacin prenatal sobre el modelo de autismo. El protocolo de inflamacin prenatal propuesto resulta en microglia activada, alteraciones en la expresin de citoquinas y disminucin de la neurognesis en el hipocampo de las cras adultas. Finalmente, buscaremos identificar los mecanismos moleculares responsables de las alteraciones a corto y largo plazo en la activacin de la gla, la neurognesis y el comportamiento. De esta manera esperamos contribuir al conocimiento acerca de las causas y de los mecanismos de la enfermedad, aportando as al desarrollo de un tratamiento.
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DIRECTOR: HAYDEE FUKUDA TITULO: FOTOSENSIBILIZACIN Y TERAPIA FOTODINMICA CON PORFIRINAS, PRECURSORES Y DERIVADOS, EN CLULAS NEOPLSICAS Y PARSITOS HEMOFLAGELADOS.
La terapia fotodinmica (TFD) es un tratamiento de neoplasias y patologas no cancerosas (infecciones bacterianas, virales, fngicas); elimina clulas malignas mediante reacciones fotoqumicas con agentes fotosensibles y luz. Al no exhibir resistencia cruzada con drogas, es una alternativa interesante para tumores resistentes a multidrogas y patgenos resistentes a antibiticos. De los numerosos compuestos, naturales y sintticos, con propiedades fotosensibilizantes sobresalen las porfirinas: se busca disminuir la toxicidad en oscuridad y aumentar la selectividad tumoral. La administracin exgena de cido 5 -aminolevlico (ALA) precursor biolgico de los tetrapirroles, induce la acumulacin selectiva de porfirinas en el tumor. Se utiliza en el diagnstico por la fluorescencia de las porfirinas, en el cncer y otras patologas de proliferacin celular no cancerosas, en el purgado de clulas malignas en el trasplante autlogo de mdula sea. En el proyecto se emplearn lneas celulares tumorales animales y humanas, y los protozoos T.cruzi, y L mexicana, en el primero como tcnica de descontaminacin fotoqumica de sueros infectados; se investigar la fotosensibilizacin producida por porfirinas endgenas a partir de ALA y por derivados de porfirinas obtenidos por sntesis qumica. Se estudiar la efectividad del tratamiento, los mecanismos involucrados en la sealizacin de muerte y supervivencia celular, incubando las clulas bajo diversas condiciones experimentales. Se evaluar la sntesis, captacin y acumulacin de porfirinas, se aplicarn distintas potencias lumnicas, analizando los efectos del tratamiento mediante ensayos de viabilidad y microscopa. En clulas sobrevivientes, se analizarn factores de supervivencia y factores de transcripcin con el fin de dilucidar los mecanismos involucrados en dicha resistencia.
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DIRECTOR: MARIO DANIEL GALIGNIANA TITULO: ACCIN DEL COMPLEJO HSP90FKBP52 EN LA DIFERENCIACIN NEURONAL Y SU REGULACIN POR HORMONAS ESTEROIDES
Las inmunofilinas (IMMs) son protenas solubles intracelulares que actan como receptores de drogas inmunosupresoras. Las de bajo PM se relacionan con el fenmeno de inmunosupresin, pero no as las de alto PM, las que fueron caracterizadas en asociacin con los receptores de esteroides va hsp90. Adems del dominio PPI responsable de unir la droga inmunosupresora y poseer actividad enzimtica de peptidil-prolilisomerasa, tambin poseen secuencias de 34 aa repetidas en tndem que forman los dominios TPR. A pesar de ser ubicuas y abundantes, la funcin biolgica de las IMMs es poco conocida. Se las ha involucrado en el transporte citoplasmtico y la relocalizacin subcellular de factores nucleares, as como en la regulacin transcripcional de receptores esteroidales. Se demostr que las IMMs son muy abundantes en el sistema nervioso, aunque su funcin es desconocida hasta hoy. Una evidencia indirecta (tratamientos con la droga inmunosupresora FK506) las ha relacionado con procesos de neuroproteccin. En nuestro laboratorio, demostramos que la IMM de alto PM FKBP52 posee propiedades neurotrficas y neuroprotectoras. La sobreexpresin de esta IMM favorece el crecimiento axonal, mientras que la inhibicin de su expresin con siRNAs retrasa el efecto diferenciador y el crecimiento de axones. Demostramos que FKBP52 forma complejos perinucleares con la chaperona hsp90 y a la cocheparona 23, supuestamente gracias a la formacin de heterocomplejos, los que reprimen la actividad transcripcional en las reas de heterocromatina perinuclear. Luego de inducir la diferenciacin neuronal con FK506, el complejo de chaperonas se desensambla y se redistribuye por el citoplasma, concentrndose FKBP52 en los terminales axnicos y en los puntos de ramificacin de las neuritas. En el presente plan nos proponemos elucidar el mecanismo de accin de las IMMs en la diferenciacin y la polarizacin celular, as como analizar su posible accin neuroprotectora in vivo.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: VERONICA EDITH GARCIA TITULO: ESTUDIO DE TETRMEROS CMH-PPTIDOS UTILIZANDO ANTGENOS DE LATENCIA DE MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS COMO HERRAMIENTA DE DIAGNSTICO DE INFECCIN.
La tuberculosis (TB) contina siendo un grave problema de salud mundial ocasionando 9 millones de nuevos casos y 2 millones de muertes/ao. Los individuos infectados con Mycobacterium tuberculosis (Mtb) ascienden a 1/3 de la poblacin mundial. Este enorme grupo de personas con tuberculosis latente (TBL), sin sntomas clnicos pero infectados con la bacteria poseen gran riesgo de contraer enfermedad activa, particularmente frente a inmunosupresin. As, el diagnstico/tratamiento de TBL es un tema de gravedad, ya que la persistencia de los bacilos en forma latente es probablemente el mayor problema para erradicar la TB. Sin embargo, identificar estos individuos contina siendo problemtico. La definicin clsica de TBL involucra la conversin a positivo de la prueba de la PPD luego de exposicin a Mtb pero sin enfermedad clnica. Esta prueba de ms de 100 aos, posee confiabilidad limitada, especialmente en pases donde la TB es endmica y la BCG es an una vacuna obligatoria. La nueva generacin de mtodos de determinacin de IFN-, como el QuantiferonTBGol, utiliza antgenos especficos de Mtb, como ESAT- 6 y CFP10, presentes en Mtb pero ausentes en otras micobacterias. Si bien estos mtodos son herramientas de diagnstico en pases desarrollados, presentan varios inconvenientes: costo econmico; limitacin para diferenciar entre TB activa y TBL; entre otros. Ms recientemente, se desarrollaron sistemas basados en tetrmeros a fin de enumerar las clulas T CD4+ antgeno-especficas en sangre. Estos ensayos permiten la cuantificacin objetiva de linfocitos T en cortos tiempos, as como el anlisis simultneo de marcadores asociados con la diferenciacin y migracin celular. Las protenas secretorias de Mtb son importantes inmunomoduladores de la respuesta inmune del husped, y por lo tanto, el reconocimiento especfico de antgenos de latencia podra contribuir al control de TBL. Hasta el momento no se ha desarrollado un mtodo reproducible para la rpida deteccin de clones de linfocitos T reactivos a antgenos especficos de Mtb durante su estadio de latencia. As, en este trabajo proponemos investigar la inmunogenicidad de antgenos de latencia de Mtb como HspX y Rv2626c para implementar su uso en complejos tetramricos CMH-pptidos. Nuestro fin ltimo es la deteccin de clones de linfocitos T reactivos a epitopes especficos de antgenos de Mtb por citometra de flujo para establecer un mtodo rpido de diagnstico de TBL.
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FACULTAD DE AGRONOMA
UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: ALBERTO ANGEL GURNI TITULO: PLANTAS MEDICINALES Y AROMTICAS DE ARGENTINA. ANATOMA COMPARATIVA, DINMICA DE POLIFENOLES, ACTIVIDAD BIOLGICA.
En la Repblica Argentina se emplea una gran cantidad de plantas nativas e introducidas en la medicina popular. En general, el conocimiento es emprico. Muchas veces se carece de parmetros para el control de calidad y de informacin fehaciente acerca de las partes empleadas y de su empleo correcto. Si bien existen datos que permiten caracterizar las especies involucradas, la biodiversidad es tal que se hacen necesarios nuevos aportes para asegurar calidad. Estos aportes comprenden desde la caracterizacin botnica de la especie (Anatoma Vegetal Comparativa), la Fitoqumica (dinmica de polifenoles) y la Actividad Biolgica (capacidad antioxidante, actividad insecticida). Este proyecto tiene como objetivo principal establecer parmetros que permitan garantizar no solo la identidad de las especies sino de qu manera los factores ambientales pueden hacer variar la calidad, en cuanto a cmo variaciones fitoqumicas intra e interespecficas que puedan aparecer por ritmos de produccin, presin ambiental o aparicin de razas qumicas se traducen en la eficacia teraputica que se les atribuye. Las especies a analizar corresponden a diferentes familias botnicas, especialmente Loranthaceae, Viscaceae, Ephedraceae, Equisetaceae, Smilacaceae, Lamiaceae, Valerianaceae, Simaroubaceae, Verbenaceae y a representantes de Polypodiophyta (helechos). Selectivamente, se estudiarn caracteres anatmicos, fitoqumicos (flavonoides, cidos hidroxicinmicos, taninos condensados) y se determinar la capacidad antioxidante relacionada con ellos o la actividad insecticida para obtener la mxima informacin posible para mejorar su control de calidad y uso. Se considera que los datos aportados sern un avance en el conocimiento de estas plantas a las que la sociedad recurre para el alivio de sus trastornos de la salud y, por consiguiente, se contar con productos confiables y eficaces que mejorarn su calidad de vida.
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FACULTAD DE ARQUITECTURA, DISEO Y URBANISMO

DIRECTOR: MONICA TERESITA MIRALLES TITULO: CARACTERIZACIN DEL EQUILIBRIO HUMANO: DESARROLLO DE DISPOSITIVOS AVANZADOS DE MONITOREO Y ANLISIS
El objetivo fundamental del presente proyecto, continuacin del A417, es doble. Se trata, por un lado, de generar productos concretos que sirvan para cuantificar el complejo fenmeno del equilibrio humano (investigacin aplicada), abordando el desarrollo de una plataforma estabilomtrica avanzada y de un dispositivo porttil de deteccin de espectros de aceleraciones. Por el otro lado, lograr la comprensin fisiolgica de los ndices o parmetros que se definan a partir de los datos obtenidos utilizando modernas herramientas de anlisis de seales y modelos matemticos, tanto en individuos normales como disfuncionales. El objetivo derivado ser contribuir a la mejora de test y pruebas diagnsticas complementarias, a las ya existentes en el campo clnico, o bien, mejorar protocolos de rehabilitacin o de entrenamiento con dispositivos innovadores desarrollados en el grupo de investigacin.
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UBACYT 2010-2012 IJ
DIRECTOR: DALHIA NURIT ABRAMOVICH TITULO: PAPEL DE LOS FACTORES ANGIOGNICOS VEGFA, ANGPT-1, ANGPT-2 Y SUS RECEPTORES EN UN MODELO DE SNDROME DE OVARIO POLIQUSTICO EN RATA.
Durante la foliculognesis, los folculos preantrales no poseen vasculatura propia, sin embargo, a medida que el antro se desarrolla, el tejido tecal adquiere dos redes vasculares. El desarrollo y crecimiento de estos capilares estn controlados por factores angiognicos producidos por las clulas foliculares. Entre estos factores, destacamos el VEGF o VEGFA, Angiopoyetina 1 (ANGPT1) y Angiopoyetina 2 (ANGPT2). Los defectos en la angiognesis ovrica pueden contribuir a una variedad de desrdenes como la anovulacin e infertilidad, prdida de embarazos, Sndrome de hiperestimulacin ovrica (OHSS), Sndrome de Ovario poliqustico (PCOS) y neoplasmas ovricos. El PCOS afecta a un 5 a 10 % de las mujeres en edad reproductiva causando infertilidad. Se caracteriza porque las pacientes presentan alteraciones tanto endocrinas, como metablicas y reproductivas. Los principales signos y sntomas son hiperplasia de la teca interna y del estroma con excesiva produccin de andrgenos, hirsutismo, obesidad, resistencia a insulina, fertilidad disminuida y ovarios poliqusticos hipertrofiados. La angiognesis juega un rol importante en el desarrollo de esta patologa. Se ha demostrado que VEGFA se encuentra aumentado en suero y en fluido folicular de pacientes con PCOS. Dada la alteracin en la expresin de VEGFA que presentan las mujeres que padecen PCOS, este factor sera un candidato tanto para el estudio de la patogenia de este sndrome como para la generacin de nuevas estrategias teraputicas para el tratamiento del mismo. Hiptesis: el VEGFA producido por las clulas de granulosa y luteales posee una accin intraovrica alterando el crecimiento y diferenciacin folicular normal, contribuyendo su sobreexpresin a la aparicin del sndrome de ovario poliqustico. Por lo tanto, el bloqueo del este factor afectara la angiognesis ovrica favoreciendo la regresin y evitando la formacin de nuevos quistes. Objetivos generales: 1) Estudiar la expresin ovrica y los niveles sricos de los principales factores angiognicos y sus receptores en un modelo PCOS desarrollado en roedor. 2) Estudiar el efecto in vivo que produce el bloqueo de la accin de VEGFA sobre la angiognesis ovrica, su relacin con el desarrollo folicular y la formacin de cuerpos lteos, la apoptosis y la proliferacin de clulas ovricas en un modelo de PCOS desarrollado en roedor.
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DIRECTOR: LAURA EDITH ALCHE TITULO: ACTIVIDAD ANTIVIRAL E INMUNOMODULADORA DE NUEVAS MOLCULAS ESTEROIDALES SINTTICAS FRENTE A ADENOVIRUS
Los adenovirus (ADV) humanos se asocian tanto con infecciones espordicas como con brotes en la comunidad o en instituciones, afectando tanto a nios de muy corta edad como a adultos sanos o inmunocomprometidos. Las manifestaciones clnicas provocadas por los ADV comprenden infecciones tales como la fiebre faringo conjuntival, neumona, queratoconjuntivitis epidmica, gastroenteritis, meningoencefalitis, miocarditis, etc. Sin embargo, la incidencia de infecciones severas con elevada morbi-mortalidad causadas por ADV ha ido aumentando como resultado de la prctica de trasplantes y de la emergencia del HIV. Por otra parte, los ADV se han convertido en los vectores virales ms extensamente empleados en terapias gnicas, aunque presentan una toxicidad que se asocia con la respuesta inmune innata del hospedador. A diferencia de lo que ocurre con HIV y con los herpesvirus (HSV), hasta el momento no existe una terapia antiviral especfica contra los ADV. Por ello, la necesidad de disponer de drogas antivirales que permitan el tratamiento de las patologas causadas por los ADV, es urgente. En tal sentido, hace varios aos formamos un equipo de trabajo interdisciplinario que rene qumicos y virlogos con el objetivo general de desarrollar drogas novedosas tanto en su estructura qumica como en su forma de accin. Dado que muchos virus han adquirido la capacidad de interferir con la respuesta inmune innata provocando en la mayora de los casos una inmunopatologa en el hospedador, consideramos que disponer de compuestos con un efecto dual, antiviral e inmunodulador, podra representar una solucin. Hasta el presente hemos trabajado con esteroides sintticos derivados del estigmasterol que inhiben la multiplicacin del HSV en condiciones in vitro e in vivo, con resultados muy alentadores. Adems, todos ellos afectaron la activacin del factor de transcripcin nuclear NF-κB y la produccin de citoquinas. Lo interesante es que estos compuestos esteroidales estaran operando mediante mecanismos alternativos a la dexametasona, con lo cual, podran ejercer su accin sin presentar los efectos colaterales indeseados de los corticosteroides. En este plan proponemos estudiar la actividad anti-adenoviral e inmunomoduladora tanto de los compuestos esteroidales polifuncionalizados antes mencionados, como de nuevas molculas esteroidales obtenidas mediante la reaccin de Ugi, una reaccin de multicomponentes elegida por su alta eficiencia.
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DIRECTOR: EDUARDO SIMON ARZT TITULO: ROL DE RSUME EN LA REGULACIN DE GENES INVOLUCRADOS EN HIPOXIA Y CRECIMIENTO CELULAR EN LA HIPFISIS ANTERIOR
En nuestro grupo fue clonado un gen a partir de una lnea celular hipofisaria sobreexpresora del transductor de seales de IL-6 de capacidad angiognica y tumorignica aumentada, que codifica para RSUME, que participa en la cascada enzimtica de sumoilacin, ejerciendo un efecto positivo sobre distintos actores y pasos de esta va. La expresin de RSUME es inducida bajo ciertas condiciones de estrs celular, como la hipoxia. Considerando que RSUME estimula el proceso de sumoilacin, que RSUME es inducido por hipoxia y que HIF-1alpha es sumoilado para regular su estabilidad proteica y consecuentemente la actividad transcripcional del factor de transcripcin HIF-1, nuestra hiptesis de trabajo es que RSUME participa en los mecanismos moleculares que conducen a un aumento en la estabilidad de HIF-1alpha. Estudiaremos los mecanismos por los cuales RSUME acta sobre HIF y su factor regulatorio VHL. Hipotetizamos que la funcin de RSUME est tambin relacionada con la proliferacin celular mediante el acoplamiento de seales intracelulares que modifica. Investigaremos la influencia de la sumoilacin sobre la estabilidad y la funcin de PTTG, un gen clave en los procesos que definen el establecimiento tumoral hipofisario, y cuya expresin se sabe influida por una modificacin postraduccional relacionada con la sumoilacin como es la ubiquitinacin. Los resultados que se obtendrn de este trabajo contribuirn a la comprensin de los mecanismos moleculares involucrados en la respuesta celular a hipoxia en general, y de los mecanismos de patognesis en tumores hipofisarios en particular, con el fin de contribuir al hallazgo de nuevos y efectivos tratamientos.
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DIRECTOR: ANA MARIA BUZALEH TITULO: PORFIRIAS HUMANAS Y MODELOS EXPERIMENTALES
Las porfirias son enfermedades metablicas consecuencia de fallas en la biosntesis del hemo, caracterizadas por un patrn especfico de acumulacin y excrecin de intermediarios. La Porfiria Cutnea Tarda (PCT) es la ms comn de las Porfirias cutneas y se encuentra asociada a otras patologas. La Porfiria Aguda Intermitente es la ms frecuente de las Porfirias agudas. El exceso de cido  -aminolevlico o porfirinas, responsables de la sintomatologa porfrica, causa dao oxidativo. En el Captulo Porfirias Humanas. Asociacin con otras Patologas proponemos: Realizar estudios bioqumicos en pacientes para su diagnstico y seguimiento. Determinar la efectividad de tratamientos y dietas especficos para cada porfiria. Estudiar las causas de la asociacin entre las Porfirias y otras patologas. Los objetivos especficos de esta lnea son: i) Continuar los estudios bioqumicos en pacientes porfricos y/o con patologas asociadas, para diagnstico, seguimiento y tratamiento; ii) Determinar actividad de Uroporfiringeno decarboxilasa, Ferroquelatasa y Coprogenasa en pacientes con, Protoporfiria Eritropoytica (PPE) y Coproporfiria Hereditaria, y en familiares; iii) Continuar estudiando las asociaciones PCT/VIH, PCT/ Hemocromatosis hereditaria y PCT/falla renal crnica; iv) Estudiar la frecuencia de los polimorfismos del CYP3A5 y CYP2B6 en pacientes PCT, PCT/VIH y en sujetos control; v) Determinar la capacidad antioxidante total relacionndola con niveles de estrs oxidativo en pacientes PCT y PPE. En el Captulo Porfiria experimental. Modelos farmacolgicos y genticos proponemos: 1) Elucidar los mecanismos que conducen a la Neuropata Porfrica en modelos experimentales farmacolgicos y genticos; 2) Estudiar los mecanismos mediante los cuales los anestsicos voltiles regulan el metabolismo mitocondrial. Los objetivos especficos de esta lnea son: 1) Evaluar los efectos de los anestsicos Enflurano, Isoflurano y Sevoflurano sobre el metabolismo del hemo, el sistema metabolizante de drogas y el metabolismo del xido ntrico en modelos genticos de Porfiria; 2) Dilucidar el efecto de los anestsicos voltiles sobre la cadena respiratoria mitocondrial. La transferencia de los resultados obtenidos conducir a un mejor entendimiento de los mecanismos responsables del desencadenamiento de las Porfirias tanto en el paciente sintomtico como en sus familiares.
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DIRECTOR: GUILLERMO RICARDO MARSHALL TITULO: ELECTROPORACIN REVERSIBLE E IRREVERSIBLE COMBINADA EN CLULAS Y TEJIDOS
La electroporacin es una tcnica que utiliza campos elctricos pulsantes para crear poros en la membrana celular. La electroporacin reversible (ECT) se ha convertido en una herramienta poderosa para introducir macromolculas dentro de las clulas preservando la viabilidad celular. Recientemente, se ha introducido la electroporacin irreversible (IRE), que induce la muerte celular, generando la ablacin precisa de tejido indeseable. Este efecto se logra mediante la administracin de pulsos elctricos que forman poros permanentes en la membrana celular por lo que la clula indefectiblemente muere. La disipacin del campo elctrico durante la IRE genera, fuera de la zona de ablacin, regiones de clulas electroporadas reversiblemente, que pueden ser ms susceptibles para la penetracin de drogas. Los resultados indican que debido a su naturaleza no trmica, la IRE preserva componentes tisulares importantes, tales como la matriz extracelular, las arterias mayores y los nervios. En este proyecto se estudia a travs de modelos experimentales y tericos la factibilidad de utilizar ambos procedimientos combinados (IRE + ECT) en aplicaciones clnicas para el tratamiento de tumores intratables (ya sea debido a su proximidad a estructuras crticas o al estado clnico del paciente). Para la aplicacin del tratamiento se utilizar un nuevo tipo de dispositivo mnimamente invasivo, especialmente diseado para tumores de difcil acceso, denominado OPTED (N. Olaiz et al., Electrochemical treatment of tumors using a one-probe two-electrode device, E. Acta 55 (2010). La fundamentacin de la combinacin IRE/ECT se basa en que la IRE constituye un mtodo muy efectivo para la ablacin de tejido, no selectivo, por lo que destruye clulas sin importar su estirpe, pero con la ventaja de que preserva estructuras nobles (como los vasos, nervios y la estructura de la matriz), lo que permite una rpida reparacin del rea tratada, mientras que la ECT, actualmente tratamiento estndar en la Comunidad Europea para diversos tipos de tumores cutneos y subcutneos de cualquier histologa, constituye un tratamiento selectivo por lo que slo destruye clulas que se encuentran en replicacin. La inclusin de la IRE/ECT en la clnica mdica tendr beneficios significativos a nivel socioeconmico y mejorar la calidad y extensin de la vida de miles de pacientes.
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UBACYT 2010-2012 GC
DIRECTOR: MARTA BLANCA MAZZETTI TITULO: ALTERACIONES HORMONALES, METABLICAS Y RESPUESTAS CELULARES AL ESTRS PROMOVIDAS POR XENOBIOTICOS QUE MODELAN ENFERMEDADES METABOLICAS
El proyecto investiga la disrupcin hormonal y metablica producida por xenobiticos que modelan enfermedades metablicas como porfirias, sndrome metablico y estrs; sus causas, interrelaciones, mecanismos moleculares y vinculaciones con rasgos clnicos caractersticos de estas enfermedades, para su mejor teraputica. Pone particular acento en el estudio de los daos ocasionados en el rea de los glucocorticoides en sus procesos de sntesis adrenal (11- y 21-hidroxilasas, nivel de NADPH, provisin del precursor) y de estimulacin, de activacin (11-hidroxiesteroide deshidrogenasa1:HSD1) y metabolizacin (glucuronil transferasa) hepticas. As como el ocasionado en los niveles de glucagon, insulina, adrenalina y ACTH. Estudia adems los disturbios metablicos producidos: 1) en varias enzimas de la degradacin de la glucosa, del glucgeno y ciclo de pentosas; 2) en el metabolismo oxidativo, evaluando la produccin y captacin de especies de oxgeno reactivas, entre otros a travs del dao a DNA, protenas y lpidos; 3) en el metabolismo del triptfano en sus diferentes rutas a serotonina y quinurenina con especial atencin a la triptfano hidroxilasa y pirrolasa; 4) en el camino del hemo en presencia y ausencia de tamoxifeno, usado en terapia del cncer, a los fines de evaluar su capacidad porfirinignica y su efecto deletreo en porfirias; 5) en lo que respecta a las respuestas celulares, en el rea de la transduccin de seales, estudia la cascada de protenquinasas activadas por mitgenos (MAP kinasas) y caspasas que llevan a procesos de apoptosis y necrosis heptica. Todo esto para conocer el mecanismo de la disrupcin hormonal (a nivel de hormonas que regulan el metabolismo hidrocarbonado) y metablica (a nivel de biomolculas primarias y secundarias) y de su regulacin, con incidencia en el control de la glucemia y con fuerte impacto en la modulacin de la porfiria. Adems, para conocer los mecanismos de toxicidad de las drogas que modelan esta enfermedad entre ellas el hexaclorobenceno. En modelos de stress qumico y quirrgico se estudia la HSD1, nivel de NADPH, fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa, triptfano pirrolasa y tirosina amino transferasa en vinculacin con el aumento de glucemia y el Sndrome metablico.
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UBACYT 2011-2014 IJ
DIRECTOR: MANUEL JAVIER MUOZ TITULO: INFLUENCIA DEL SPLICING ALTERNATIVO EN EL CANCER DE PIEL
El cncer de piel es el tipo de neoplasia ms comn, detectndose cada ao ms casos de este tipo de lesin que la suma de los casos de cncer de mama, prstata, pulmn y colon. Los tipos ms comunes de cncer de piel, el cncer de clula basal y el cncer de clula espinosa, se desarrollan casi exclusivamente en zonas del cuerpo expuestas al sol y por ende al dao por luz solar ultravioleta B (UVB). Existen estudios genmicos sobre la expresin diferencial de genes en la progresin queratosis actnica, carcinoma espinocelular in situ y carcinoma espino celular invasivo. Sin embargo, muy poco se sabe de los cambios en splicing alternativo que ocurren en estas patologas. El splicing alternativo no slo aumenta la capacidad codificante de nuestro genoma sino que, cuando est alterado, es causa de enfermedades hereditarias y cncer. Nuestro laboratorio ha descripto recientemente el mecanismo por el cual el dao al ADN causado por la radiacin UV regula el splicing alternativo de numerosos genes, interviniendo en decisiones de vida/muerte celular. Nuestro trabajo demostr que el dao al ADN disminuye la tasa de elongacin de la ARN polimerasa II afectando as procesos ntimamente asociados a la transcripcin, como el splicing alternativo, lo que a su vez afecta la generacin de isoformas pro- o anti-apoptticas de protenas clave como Bcl-x o Caspasa 9. El presente proyecto tiene como objetivo estudiar los patrones de splicing alternativo de genes cruciales para la vida de la clula en biopsias de queratosis actnica, carcinoma espinocelular in situ y carcinoma espino celular invasivo de pacientes que recurren al Instituto Alexander Fleming de Buenos Aires. Identificaremos los genes afectados y compararemos los resultados con aquellos obtenidos al irradiar queratinocitos en cultivo para, de esta manera, conocer aquellos genes cuyo patrn de expresin es modulado por el dao al ADN.
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DIRECTOR: ALCIRA BEATRIZ NESSE TITULO: EFECTOS BIOLGICOS ERITROPOYTICO Y NO-ERITROPOYTICO DE VARIANTES DE ERITROPOYETINA. RECEPTORES INVOLUCRADOS EN SU FUNCIN
La eritropoyetina (EPO) ha sido ampliamente conocida por regular la produccin de clulas eritroides. Actualmente, su rol biolgico se ha expandido a partir del hallazgo de la expresin de receptores en distintos tejidos, ejerciendo un efecto antiapopttico. Debido al uso farmacolgico de la EPO, recientemente se intensific la bsqueda de estructuras modificadas qumicamente de manera de alterar algunas propiedades. Para ser dirigida hacia tejidos target no-hematopoyticos se debe evitar un aumento innecesario y perjudicial de la masa eritroide. Con este fin, fue desarrollada una variante de EPO carbamilada en los residuos lisina de la cadena proteica (EPOc). Los estudios in vitro y en animales de experimentacin reportados hasta el momento indicaran que esta forma de EPO mantiene su actividad neuroprotectora y cardioprotectora mientras que carece de actividad eritropoytica. Si bien han comenzado los ensayos clnicos, es importante profundizar el conocimiento acerca de los mecanismos de accin sobre otros tejidos y la posibilidad de interaccin y/o competencia con la EPO endgena. En nuestro laboratorio, hemos obtenido EPOc y caracterizado su funcin sobre clulas con capacidad de diferenciacin eritroide y clulas neuronales. Este proyecto se propone estudiar y comparar los efectos biolgicos eritropoytico y no-eritropoytico de este derivado de EPO, incluyendo, adems, la bsqueda de nuevas variantes (EPO guanidinada). Con este objetivo, la propuesta incluye diseos in vitro con lneas celulares eritroleucmicas, de origen neuronal y de glia, as como cultivos de progenitores eritroides murinos con el fin de evaluar comparativamente los efectos de EPO y sus variantes en cuanto a la inhibicin de apoptosis y modulacin de la respuesta inflamatoria. Las aproximaciones experimentales han sido diseadas para investigar los mecanismos de activacin celular por EPO y la modulacin de la actividad de las distintas variantes por la fosfatasa PTP1B, as como la relevancia del receptor homodimrico clsico de EPO o bien la utilizacin de receptores alternativos, aspecto sobre el cual an existen resultados controversiales. El proyecto involucra estudios estructurales y funcionales y se espera que el anlisis de los resultados permita explicar las funciones diferenciales de las variantes de EPO, as como el efecto de cada variante ms all de su conocida accin eritropoytica, lo que permitira la optimizacin para su futura aplicacin teraputica.
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DIRECTOR: CLAUDIA PEREZ LEIROS TITULO: PAPEL DEL SISTEMA VIP/VPAC EN EL MANTENIMIENTO DE LA HOMEOSTASIS TISULAR POR MACRFAGOS EN CONDICIONES FISIOLGICAS Y PATOLGICAS
Una caracterstica esencial del mantenimiento de la homeostasis tisular es un adecuado balance entre procesos apoptticos, autofgicos e inflamatorios. Los macrfagos tienen un papel central en el mantenimiento de la homeostasis tisular por su funcin fagoctica para la remocin de productos de degradacin y clulas apoptticas. La alteracin en la secuencia autofgica-apopttica-fagoctica podra causar una respuesta inflamatoria que afecte la funcin de tejidos adultos ante estmulos patognicos o stress celular. Junto con otros grupos hemos propuesto que una prdida de la homeostasis glandular por deficiencias en sistemas de sealizacin ante estmulos secretorios, por aumento de la apoptosis de acinos o por una activacin aberrante de estas clulas con produccin de mediadores inflamatorios, podra iniciar la presentacin antignica y la respuesta autoinmune caracterstica del Sndrome de Sjgren en humanos y en su modelo experimental, los ratones NOD. El VIP es un pptido pleiotrpico con actividad secretoria y vasodilatadora, anti-inflamatoria y trfica por accin sobre msculo liso, acinos, macrfagos y otras clulas inmunes. El objetivo de este proyecto es analizar la participacin del sistema VIP/VPAC en la interaccin de macrfagos con clulas epiteliales de glndulas salivales, su papel y mecanismos en el mantenimiento de la homeostasis tisular y posibles situaciones de ruptura donde este pptido est involucrado. Analizaremos la participacin del sistema VIP/VPAC en dos diseos experimentales, un diseo de interaccin in vitro con Mo de pacientes con SS y la lnea de glndula salival HSG; y un modelo de interaccin in vivo/in vitro de macrfagos de ratones NOD y acinos de glndula submaxilar. Proponemos que el VIP podra modular localmente el dilogo de macrfagos con clulas epiteliales de las glndulas para el mantenimiento de la homeostasis tisular y, sobre la base de su actividad en condiciones patolgicas, podra aportar a la bsqueda de biomarcadores en SS.
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UBACYT 2010-2012 IJ
DIRECTOR: ERINA PETRERA TITULO: EFECTO DE AGENTES ANTIVIRALES E INMUNOMODULADORES DE ORIGEN NATURAL Y DE SINTESIS SOBRE LA APOPTOSIS EN INFECCIONES VIRALES AGUDAS Y/O PERSISTENTES IN VITRO.
Los virus Herpes tipo 1 y 2 (HSV-1 y HSV-2) y el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1) causan dos tipos de infecciones virales que afectan el sistema nervioso central y/o perifrico y que impactan significativamente en la salud humana. Las drogas disponibles para el tratamiento de estas infecciones crnicas no permiten controlar la reactivacin de los herpesvirus ni eliminar los reservorios de HIV-1. Tanto el 1-cinamoil- 3,11-dihidroximeliacarpina (CDM) aislado de hojas de Melia azedarach L., como un anlogo sinttico de brassinosteroides ((22S,23S)- 3beta-bromo-5alfa,22,23-trihidroxiestigmastan-6-ona, compuesto 2) actan sobre la multiplicacin de HSV-1 y HSV-2 durante la etapa aguda de la infeccin, en condiciones in vitro e in vivo, con resultados muy alentadores. Adems, ambos compuestos inhiben la translocacion del factor de transcripcin NF-kappa B inducida por el virus en clulas infectadas con HSV in vitro. Teniendo en cuenta que el factor de transcripcin NF-kappaB cumple un rol critico en la inhibicin de la apoptosis y que tanto el CDM como el compuesto 2 inhiben su translocacion en las clulas infectadas, nos proponemos estudiar el efecto de ambos tipos de compuestos sobre la apoptosis inducida o inhibida por el virus herpes en distintos tipos celulares como herramienta para el control de las infecciones crnicas producidas por HSV. Asimismo, la investigacin in vitro de la accin de estos compuestos sobre la apoptosis en cultivos persistentemente infectados con HIV-1, podra resultar un aporte para el control de las clulas reservorio de HIV-1.
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DIRECTOR: NICOLS PREGI TITULO: CREB COMO FACTOR DE SUPERVIVENCIA NEURONAL EN RESPUESTA A LA APOPTOSIS INDUCIDA POR DAO AL ADN
Durante el desarrollo del sistema nervioso central y perifrico un gran nmero de neuronas sufre apoptosis principalmente durante el proceso de sinaptognesis. Esta apoptosis masiva es crucial para dar forma a la compleja arquitectura del cerebro de modo de establecer los circuitos neuronales necesarios que permitirn la ejecucin de las funciones motoras, de aprendizaje y de memoria. Sin embargo, y en contraste con el rpido recambio celular en los tejidos proliferativos, las neuronas, en un sentido general, sobreviven durante toda la vida del individuo, siendo esta caracterstica de permanencia, imprescindible para el mantenimiento de las redes neuronales mencionadas. Es por ello que, al contrario de lo que ocurre durante el desarrollo, la progresiva apoptosis neuronal en el cerebro adulto es causa de patologas irreversibles denominadas enfermedades neurodegenerativas, tales como las enfermedades de Alzheimer, Parkinson, Huntington y esclerosis lateral amiotrfica entre otras. Se ha reportado que la actividad transcripcional de CREB es estimulada en respuesta a diversas seales de estrs como hipoxia e irradiacin UV y que dicho factor es fosforilado, directa o indirectamente, por la quinasa ATM. En vista de estos resultados, considerando que CREB ha sido reportado como un factor de supervivencia neuronal y reforzado por el hecho que la inactivacin gentica de CREB y ATM produce un fenotipo neurodegenerativo, en nuestro laboratorio hemos planteado la hiptesis acerca de la potencial participacin de CREB en la respuesta neuronal al dao al ADN. El objetivo general del proyecto consiste en la identificacin de los factores implicados en la regulacin de la homeostasis y supervivencia neuronal a travs de la regulacin y modulacin de la activacin del Factor de Transcripcin CREB. La ejecucin del proyecto contribuir a la comprensin de los mecanismos implicados en la respuesta al estrs genotxico, con especial nfasis en la participacin del factor de transcripcin CREB. Al respecto, la identificacin de los factores implicados en la regulacin de la homeostasis y supervivencia neuronal es imprescindible para comprender el desarrollo y establecimiento de las enfermedades neurodegenerativas y para el diseo de una terapia racional para su tratamiento.
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DIRECTOR: CARLOS ALBERTO PUJOL TITULO: ANLISIS COMPARATIVO DE LA PATOGENIA ENTRE VARIANTES DEL VIRUS HERPES SIMPLEX TIPO 1 Y 2
El virus herpes simplex es considerado de importancia en salud pblica por la creciente prevalencia de la infeccin y de la enfermedad, la transmisin durante los perodos asintomticos, el impacto en la sociedad con relacin al manejo de las secuelas fsicas y psicolgicas en adultos, y las serias amenazas de vida en la enfermedad neonatal resultante de la transmisin vertical. Es tambin la causa ms comn de lceras genitales en pases desarrollados y un importante co-factor en la transmisin de la infeccin por HIV. Los CGN son polisacridos sulfatados de estructura similar al heparan sulfato (HS), un glicosaminoglicano (GAG) presente en la superficie celular y la matriz extracelular. CGN naturales fueron identificados como potentes y selectivos inhibidores de HSV-1 y HSV-2. Los CGN interfieren en la adsorcin del HSV a la clula por bloqueo de la interaccin con el HS el cual sirve como receptor primario en la etapa de adsorcin viral. Variantes virales resistentes a los CGN, tanto de HSV-1 como de HSV-2, fueron obtenidas bajo presin de seleccin con un carragenano natural tipo mu/nu denominado 1C3 y con carragenanos kappa e iota (precursores de 1C3), respectivamente. Las variantes de ambos serotipos exhibieron caractersticas biolgicas similares considerando la accin citoptica, la resistencia relativa al compuesto usado durante el tratamiento selectivo, la diseminacin celular in vitro y la disminucin del efecto patognico. Adems, pruebas preliminares con anlogos de pirimidina y purina como el aciclovir y el brivudin revelaron alteraciones a nivel de la timidina quinasa (TQ) viral en las variantes de HSV-1, pudiendo tambin estar involucradas alteraciones de la ADN polimerasa viral, reveladas por la resistencia relativa al foscarnet. Dichas caractersticas an no se han informado en la bibliografa que se dispone. El gen de la TQ no es esencial para la replicacin viral in vitro, aunque in vivo, esta involucrado en la virulencia, patogenicidad y reactivacin desde la latencia. Nuestro estudio esta estrechamente relacionado con los iniciados con el subsidio anterior, focalizando nuestro inters en las variantes virales y sus modificaciones en la virulencia. La finalidad de esta lnea de investigacin es demostrar si esta estrategia de obtencin de variantes podra ser considerada como un proceso natural evolutivo relacionndola con aislamientos clnicos y definiendo as sus posibles aplicaciones teraputicas o profilcticas.
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DIRECTOR: IRENE LUISA QUINTANA TITULO: EFECTOS DE LOS PROCESOS DE S Y N-HOMOCISTEINILACIN SOBRE EL FACTOR XIII DE LA COAGULACIN,COMPONENTES DEL SISTEMA PLASMINGENO-PLASMINA Y LA ANGIOGNESIS.
Numerosos estudios epidemiolgicos y experiencias in vitro, ex vivo y en modelos animales han demostrado que niveles elevados de homocistena (Hcy) plasmtica constituyen un factor de riesgo independiente para la enfermedad vascular oclusiva a niveles coronario, cerebral y perifrico. Sin embargo, los mecanismos fisiopatolgicos involucrados en esta accin perjudicial an no estn completamente esclarecidos. En plasma, el 80% de Hcy est unida a protenas, aproximadamente el 18 % forma dmeros, y el resto est presente como Hcy reducida y como el ster cclico homocistena-tiolactona (HTL), especies qumicas altamente reactivas en los sistemas biolgicos. Las protenas que presentan aminocidos con grupos tiol libres (ej. cistena) podran sufrir S-homocisteinilacin por efecto de la Hcy reducida, mientras que aquellas con grupos epsilon-NH2 de residuos bsicos, tales como lisina, arginina e histidina, estaran expuestas a reacciones de N-homocisteinilacin por HTL. Nuestras investigaciones previas demostraron que la Hcy y la HTL inducen importantes alteraciones en la formacin y lisis de la red de fibrina plasmtica. El fibringeno y la fibronectina estaran involucrados en los cambios observados. An no hay reportes sobre los procesos de N/S-homocisteinilacin sobre el FXIII y la informacin acerca de aquellas reacciones sobre el sistema fibrinoltico es limitada. Por lo tanto el objetivo del presente proyecto es estudiar las posibles alteraciones del factor XIII y de componentes del sistema Plasmingeno-Plasmina, mediados por los procesos de N/S-homocisteinilacin. Adems, dado que la composicin y estructura de la matriz de la fibrina son determinantes de la invasin de clulas endoteliales y que el FXIII est involucrado en la remodelacin vascular, se propone evaluar el efecto de la Hcy y/o HTL sobre la angiognesis.
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DIRECTOR: MARIA VICTORIA ROSSETTI TITULO: PORFIRIAS HUMANAS. GENTICA MOLECULAR, FACTORES DESENCADENANTES Y PATOLOGAS ASOCIADAS
Todos los organismos vivientes sintetizan porfirinas a travs de un camino comn por la accin de 8 enzimas especficas y con una eficiencia elevada debido a la existencia de finos sistemas de control. En las Porfirias hereditarias, una deficiencia enzimtica parcial y primaria produce la desregulacin del camino con la consecuente acumulacin de cido 5-aminolevlico (ALA), porfobilingeno (PBG) y/o porfirinas que generan especies reactivas de oxgeno (ROS), agentes etiolgicos de las Porfirias. Las Porfirias se desencadenan por compuestos porfirinognicos (alcohol, hormonas esteroides, drogas lipoflicas, policlorados, anestsicos) y por disfunciones del organismo (sobrecarga de hierro, diabetes, infecciones virales, estrs). As, no todos los portadores de la falla gentica desarrollan la enfermedad y por lo tanto, el conocimiento de la condicin porfrica es esencial para evitar su desencadenamiento. Recprocamente el estado porfrico, a travs de la acumulacin de ROS puede llevar al desarrollo de carcinoma hepatocelular y enfermedades neurodegenerativas. El objetivo general del proyecto es el estudio clnico, bioqumico y molecular de las porfirias prevalecientes en la poblacin Argentina, su asociacin con la hemocromatosis hereditaria (HH) y estrs oxidativo y el rol que cumplen las isoenzimas del CYP450 en su desencadenamiento. Se identificar la mutacin responsable de la porfiria en el individuo sintomtico para luego detectar los portadores asintomticos en cada familia. Se investigar la relacin genotipo/fenotipo caracterizando las mutaciones mediante expresin procaritica, estudios de RT-PCR y construccin de minigenes. Se investigar la relacin entre los polimorfismos del CYP450 y la manifestacin clnica de los distintos tipos de Porfiria. Se investigarn los mecanismos moleculares responsables de la sobrecarga de hierro en pacientes con HH clnica y su asociacin con el desarrollo de la Porfiria Cutnea Tarda (PCT) en la poblacin Argentina. Se tratar de elucidar los mecanismos moleculares de la inactivacin enzimtica en la diabetes y en las porfrias agudas los mecanismoa moleculares del desarrollo de carcinoma hepatocelular y de la probable evolucin de la disfuncin neurolgica hacia una enfermedad neurodegenerativa. Se pretende adems encontrar marcadores biolgicos que prevengan dichas complicaciones.
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DIRECTOR: MARTA TESONE TITULO: MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA ANGIOGENESIS, CRECIMIENTO Y DIFERENCIACION DEL FOLICULO OVARICO. FUNCION DEL SISTEMA NOTCH
El sistema Notch es un camino de sealizacin que incluye comunicacin intercelular y regula la homeostasis de clulas embrionarias, la proliferacin y la muerte celular. Recientemente se ha estudiado la interaccin entre componentes del sistema Notch y la angiognesis. Sin embargo, la informacin acerca de la expresin y funcin de este sistema en la fisiologa del ovario y su posible relacin con el desarrollo vascular en este rgano es muy limitada. En el ovario, las alteraciones en el crecimiento celular y en la angiognesis pueden contribuir a una variedad de desrdenes como la anovulacin e infertilidad, la prdida de embarazo, el Sndrome de Hiperestimulacin Ovrica (OHSS) y la Poliquistosis Ovrica (PCOS). El OHSS es una complicacin iatrognica severa del crecimiento y maduracin folicular ocasionada por la induccin de la ovulacin en tratamientos de fertilizacin asistida. Una de las caractersticas que poseen estas pacientes es poseer un aumento en la proliferacin de clulas ovricas y en el desarrollo vascular. Si bien este proceso est asociado a un aumento de VEGF, no hay ningn trabajo acerca de la participacin del sistema Notch en estas patologas. Por lo tanto, se infiere que el conocimiento de la funcin del sistema Notch y su relacin con VEGF podra tener implicancias en el tratamiento de estas enfermedades. En base a lo expuesto, los objetivos generales de este proyecto son: 1) Determinar el impacto de la inactivacin de Notch1 en el desarrollo folicular, ovulacin y formacin del cuerpo lteo en ratas tratadas en forma intraovrica con un inhibidor del sistema Notch denominado DAPT, que inhibe la γ (gama) secretasa. 2) Establecer en ratas tratadas con DAPT la regulacin dinmica entre el sistema Notch y VEGFA bajo estimulacin con gonadotrofinas en condiciones de aumento o de inhibicin de VEGF. 3) Evaluar si cambios en el sistema Notch estn involucrados en las alteraciones ovricas observadas en el Sndrome de Hiperestimulacin Ovrica (OHSS) en un modelo experimental desarrollado en la rata. Los resultados obtenidos en esta investigacin contribuirn a dilucidar el papel en el ovario del sistema Notch en la modulacin de la angiognesis y el crecimiento celular y contribuirn al desarrollo de nuevas estrategias teraputicas para enfermedades reproductivas femeninas basadas en agentes anti- angiognicos.
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DIRECTOR: OSVALDO DANIEL UCHITEL TITULO: ACCIN DE LA PREGABALINA SOBRE LAS CORRIENTES DE CA2+ PRESINPTICAS Y SU EFECTO EN LA TRANSMISIN SINPTICA EN EL CLIZ DE HELD DE RATONES
La pregabalina (PGB), de la familia de los gabapentinoides, es un anlogo del cido gamma-aminobutrico (GABA), el principal neurotransmisor con funcin inhibitoria del SNC. A pesar de que est siendo usado en tratamientos de epilepsia y dolor neuroptico, su mecanismo de accin an no se conoce en profundidad, lo que hace difcil evitar los efectos adversos secundarios en algunos pacientes. Los canales de calcio activados por voltaje (VGCCs) cumplen una funcin esencial en la transmisin sinptica y estn implicados en muchos procesos celulares. Se ha propuesto que la PGB debe su efecto analgsico y anticonvulsionante a su capacidad de ligarse a la subunidad alfa2delta de los VGCCs presentes en los terminales presinpticos del SNC, pero hay pocos datos claros acerca del rol de esta subunidad en la transmisin sinptica. En este proyecto nos proponemos investigar los efectos de tratamientos agudos con (PGB) en la sinapsis del cliz de Held proveniente de ratones salvajes (WT) y ratones con mutaciones en los canales de Ca2+, tanto en la subunidad principal alfa1 como en la subunidad auxiliar alfa2delta, recurriendo a tcnicas electrofisiolgicas. El cliz de Held es un terminal presinptico gigante en el tallo enceflico de mamferos, perteneciente al sistema auditivo, que forma una sinapsis excitatoria glutamatrgica axo-somtica sobre las neuronas principales del ncleo medio del cuerpo trapezoidal (MNTB). El gran tamao del terminal permite realizar registros electrofisiolgicos directos de corrientes de Ca2+ presinpticas (IpCa) y en forma simultnea, de las corrientes postsinpticas excitatorias (EPSCs) en las neuronas del MNTB, indicadoras de la liberacin de neurotransmisor. Nuestro objetivo es investigar la funcin de los receptores gabapentinoides alfa2delta en la modulacin de las corrientes de Ca2+ presinpticas y en la plasticidad de corto plazo de la transmisin sinptica. Esta investigacin permitir dilucidar los mecanismos patofisiolgicos bsicos de enfermedades como epilepsia, ataxia y dolor neuroptico.
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DIRECTOR: DANIELA CECILIA VITTORI TITULO: MECANISMOS DE ERIPTOSIS INDUCIDA POR FACTORES PRO-OXIDANTES Y MODIFICACIONES EN LA CONCENTRACIN DE CALCIO INTRACELULAR
Los eritrocitos humanos, a pesar de no poseer ncleo ni organelas, pueden presentar caractersticas fenotpicas similares a las observadas durante la apoptosis de clulas nucleadas, habindose denominado a este proceso eriptosis . En el proyecto anterior (UBACyT X503), desarrollado por este grupo de investigacin, se obtuvieron resultados que muestran los procesos de eriptosis de glbulos rojos humanos inducidos por ingreso masivo de calcio a la clula o por agentes pro-oxidantes, en particular por radicales libres generados por el tratamiento con nitrito de sodio y perxido de hidrgeno, factores que pueden relacionarse con procesos inflamatorios. El presente proyecto est enfocado a caracterizar ambos modelos de apoptosis de glbulos rojos. Se propone identificar y comparar los mecanismos de induccin de eriptosis, con especial nfasis en aqullos relacionados con la alteracin de protenas de la membrana eritrocitaria (anlisis morfolgico, modificaciones estructurales, cambios post-traduccionales y de actividad). Debido a que la anemia de enfermedades crnicas (ACD) es causada por diversas etiologas, existe informacin contradictoria con respecto al xito del tratamiento con eritropoyetina recombinante humana. Numerosas evidencias demuestran que el efecto positivo de la Epo sobre la eritropoyesis se debe a un efecto protector de dicha hormona sobre los progenitores eritroides frente a la apoptosis. Sin embargo, no se conoce si dicha hormona produce un efecto protector sobre los eritrocitos maduros. Por eso, se tratar de evaluar una posible accin de la eritropoyetina frente a procesos de alteracin de la homeostasis del estado de xido -reduccin celular, que conducira a eriptosis, produciendo una muerte prematura del eritrocito. El desarrollo de este proyecto permitir no slo aportar nuevos conocimientos acerca de mecanismos que conducen a la anemia en situaciones de inflamacin crnica sino tambin interpretar los cambios que se producen en las clulas durante su conservacin en bancos de sangre y que pueden contribuir a los efectos laterales de las transfusiones, dado que los signos de eriptosis son similares a los de senescencia de glbulos rojos.
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DIRECTOR: MNICA BEATRIZ WACHSMAN TITULO: ACTIVIDAD ANTIVIRAL DE COMPUESTOS ESTEROIDALES OBTENIDOS POR SNTESIS QUMICA FRENTE A VIRUS DE IMPORTANCIA SANITARIA
El objetivo general de este proyecto, es evaluar la capacidad de molculas esteroidales obtenidas por sntesis qumica como antivirales frente a la multiplicacin in vitro del virus, herpes simplex tipo 1 y 2 (HSV -1, HSV-2), adenovirus (ADV), sarampin (MV) y dengue (DENV). De acuerdo a los resultados preliminares, se espera poder seleccionar aquellos compuestos que presenten mayor ndice de selectividad (mayor actividad antiviral y menor citotoxicidad). Por otra parte se intentar determinar cual es el paso de la multiplicacin viral afectado por el o los compuestos esteroidales en los distintos virus ensayados y sus posibles efectos sobre la clula husped. Adems se estudiar el efecto sinrgico o antagnico de brassinosteroides de origen vegetal o de derivados esteroidales polihidroxilados de origen animal en combinacin con antivirales de uso teraputico.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: ROSA WAINSTOK TITULO: CLULAS VASCULARES: SU INTERACCIN CON CLULAS DENDRTICAS, TUMORALES Y CITOQUINAS/QUIMIOQUINAS.
Las clulas dendrticas (CD) actan como centinelas del sistema inmune y son reconocidas como las clulas ms efectivas para presentar antgenos a las clulas T naive en la respuesta inmune primaria. La posibilidad de generar CD en grandes cantidades posibilit su empleo como herramienta en inmunoterapias, aunque muchas son las preguntas an abiertas entorno a cmo maximizar su poder inmunoestimulador. Previamente hemos demostrado que la vacunacin con CD cargadas con clulas tumorales apoptticas (CD-Apo/Nec) induce inmunidad a largo plazo dependiente de la accin combinada de linfocitos T CD4+ y CD8+ contra el melanoma B16F1, generando memoria inmunolgica. Experimentos preliminares realizados por nuestro grupo demuestran que es escasa la cantidad de CD-Apo/Nec que migran al ganglio linftico de drenaje despus de inyectar la vacuna subcutneamente en la almohadilla plantal. Nuestra hiptesis es que en el sitio de administracin de la vacuna se genera un microambiente de estimulacin local donde participaran las CD Apo/Nec inyectadas, linfocitos, macrfagos, neutrfilos y otras clulas presentadoras de antgenos del husped, cuya estructura remeda la formacin de un tejido linfoide terciario. Las CD-Apo/Nec presentes en el sitio de vacunacin podran contribuir a la activacin local de linfocitos antgeno-especficas contribuyendo a la respuesta sistmica observada. Por lo tanto, en este Proyecto nos proponemos: 1) Estudiar y caracterizar las clulas presentes en las estructuras pseudolinfoides encontradas en el sitio de vacunacin y evaluar su funcionalidad. 2) Reforzar el estudio de la migracin de las CD-Apo/Nec a los ganglios linfticos regionales despus de administrar la vacuna con mtodos ms sensibles. 3) Investigar si las CD -Apo/Nec son las responsables exclusivas de la proteccin observada, o si participan otras clulas presentadoras de antgenos propias del ratn receptor de la vacuna. 4) Estudiar si las interacciones entre las clulas presentadoras de antgenos y los linfocitos naive se producen en los ganglios linfticos de drenaje y/o en el tejido perifrico linfoideo generado en el sitio de aplicacin de la vacuna. 5) Identificar las citoquinas/quimioquinas responsables del reclutamiento de los leucocitos al sitio de vacunacin y si la formacin de esta estructura linfoide sigue los pasos de la organognesis linfoide normal.
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FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUMICA

UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: GABRIELA BEATRIZ ACOSTA TITULO: BASES NEUROBIOLGICAS DEL ESTRS POSTNATAL Y LA INGESTA DE ALCOHOL SOBRE LA PLASTICIDAD SINPTICA CEREBRAL A LARGO PLAZO
La exposicin a diferentes estresores desencadena una serie de procesos fisiolgicos, bioqucos, conductuales que representan cambios adaptativos del organismo para mantener su homeostasis. Este fenmeno se llama alostasis que significa el mantenimiento de la estabilidad. El principal cambio inducido por el estrs es la liberacin de GC por las glndulas adrenales por medio de la activacin del eje hipotlamo-hipofisario (HPA). La exposicin prolongada a GC se vincula con la disminucin de la densidad neuronal hipocampal, atrofia del rbol dendrtico y alteraciones en el aprendizaje y la memoria, con aumento del glutamato (Glu) extracelular y disminucin de su captacin, por lo que interacta de manera prolongada con sus receptores, evento que lleva a la muerte neuronal por un mecanismo conocido como excitotoxicidad. La intensa activacin del receptor NMDA lleva a un aumento de la expresin de la xido ntrico sintasa inducible (iNOS), enzima que sintetiza grandes cantidades de xido ntrico, que promueve el dao neuronal oxidativo por formacin de diversas especies reactivas del oxgeno (ROS) y nitrosilacin de distintas protenas. El alcohol provoca cambios en el SNC, los cuales podran tener vinculacin con las anormalidades conductuales y neuroqumicas que se observan en la dependencia a las drogas de abuso. El alcohol se consume a menudo en respuesta al estrs en los seres humanos y los animales, aunque ocurre en condiciones extremadamente variable y depende de muchos factores tales como la predisposicin gentica, una historia de experimentar estrs temprano en la vida, patrones individuales de consumicin. El objetivo de este trabajo es estudiar los efectos del estrs postnatal repetido y la ingesta de alcohol a edades tempranas del desarrollo y la posibilidad que se produzcan cambios conductuales y bioqumicos-moleculares. Se evaluar la conducta de animales jvenes provenientes de la situacin de estrs postnatal repetido ms la ingesta de alcohol mediante 2 pruebas conductuales: habituacin y ansiedad. Se medir la actividad y expresin del TGlu en el hipocampo y la corteza frontal de la rata adulta. Se evaluar si los cambios observados se correlacionan con la actividad de protena kinasa C (PKC), la xido ntrico sintetasa (NOS). Al mismo tiempo, se medir la formacin de ROS y las actividades enzimticas de la superxido dismutasa y glutatin peroxidasa. Se estudiar si el ambiente enriquecido podra revertir los efectos observados.
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DIRECTOR: ELIDA MARA DEL CARMEN ALVAREZ TITULO: ESTUDIO DE LOS MECANISMOS DE MUERTE CELULAR EN TUMORES: INTERRELACIN ENTRE LA AUTOFAGIA Y LA APOPTOSIS REGULADOS POR PROTENAS BH3-ONLY. ROL EN LA RESISTENCIA TERAPUTICA.
En los ltimos aos se ha venido debatiendo el rol de la autofagia como uno de los mecanismos asociados a la resistencia a la muerte apopttica de tumores, lo que ha conducido a nuevas evidencias sobre la compleja interrelacin entre la apoptosis y la autofagia. Existen estudios experimentales que mediante el uso del inhibidor de la autofagia 3 metiladenina (3-MA) retrasan o inhiben parcialmente la muerte celular de carcinomas de mama tratados con anti-estrgenos pero al mismo tiempo varios estudios indican que la inhibicin de la autofagia por 3-MA es capaz de direccionar la muerte hacia la apoptosis. Beclin-1 y BNIP 3 son dos protenas de la familia BH3-only que han sido definidas como molculas claves en la induccin de autofagia y ms an como reguladores de muerte celular. Se hipotetiza entonces que un aumento en la expresin de BNIP3 mediante distintas estrategias sensibilizara a las clulas tumorales a la accin de diversos quimioterpicos. Por ello, determinar la potencial accin de diversos quimioterpicos sobre las protenas BH3 only como reguladoras de la muerte celular, es un punto crtico de estudio. El objetivo general de este proyecto es la caracterizacin de los tipos de muerte celular inducida por diferentes quimioterpicos como la gemcitabina y el trixido de arsnico (TOA), solos o en combinacin con: inhibidores de proteasoma (Bortezomib y MG132) u oligosacridos del AH, en lneas celulares derivadas de carcinomas pancreticos y lneas hematolgicas, a fin de determinar aspectos claves del mecanismo de la muerte celular inducida por estos quimioterpicos y demostrar si protenas de la familia BH3-only, como la BNIP3, poseen un rol clave en este mecanismo de muerte. Para ello, analizaremos las evidencias morfolgicas y bioqumicas que relacionen a la autofagia con la muerte celular, a nivel molecular analizando la expresin de BNIP3, Beclin-1 y protenas efectoras de la apoptosis, caspasa dependiente e independiente. Se determinar el efecto de las drogas en presencia y ausencia del inhibidor de la autofagia (3-MA) y se determinar el efecto de la inhibicin de la protena BNIP3 como molcula clave en la induccin de muerte de las clulas tumorales. Los conocimientos derivados del proyecto permitirn establecer bases moleculares de la resistencia quimioteraputica, en particular en los tumores altamente refractarios al tratamiento clnico como son los tumores de pncreas y las neoplasias hematolgicas.
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DIRECTOR: CRISTINA TERESA ARRANZ TITULO: PROGRAMACIN FETAL DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Y RENALES: PARTICIPACIN DEL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA EN EL MODELO DE DEFICIENCIA MODERADA DE ZINC DURANTE LA VIDA FETAL Y POSNATAL.
Numerosos estudios epidemiolgicos y experimentales sugieren que el insuficiente aporte de nutrientes durante la vida intrauterina podra inducir adaptaciones que alteran permanentemente diferentes sistemas del organismo y que a largo plazo predisponen al desarrollo de enfermedades cardiovasculares en la vida adulta. Uno de los problemas nutricionales que afecta a nios y embarazadas es la carencia de micronutrientes, como el zinc. El zinc sera esencial para mantener la integridad estructural y funcional de rganos, como el corazn y el tejido vascular, dado que es un componente estructural de la enzima convertidora de angiotensina II y presenta propiedades antioxidantes, antiaterognicas y antiapoptticas. El sistema renina-angiotensina (SRA) es un importante regulador de la presin arterial, as como del crecimiento, desarrollo y funcin del sistema cardiovascular y renal. Los objetivos de este proyecto son: 1) estudiar los efectos de la deficiencia moderada de zinc sobre el SRA renal y plasmtico en la vida postnatal temprana y la adultez, 2) evaluar la participacin del SRA en el desarrollo de las alteraciones renales y cardiovasculares inducidas por la deficiencia de zinc durante el crecimiento fetal y postnatal, 3) determinar si esta deficiencia, en etapas tempranas del crecimiento, altera la respuesta fisiolgica y fisiopatolgica de los animales adultos a la administracin aguda y crnica de angiotensina II. Ratas Wistar hembras recibirn durante la preez y hasta el destete de las cras: dieta control (C, 30 ppm zinc) o baja en zinc (B, 8 ppm zinc). A los 21 das de vida, las cras machos y hembras de las madres B sern destetadas y continuaran con una dieta control (Bc) o baja en zinc (Bb) hasta los 81 das de vida. Las cras machos y hembras de las madres C continuaran con una dieta control (Cc). A los 7, 21 y 81 das de vida, se evaluar el SRA en el plasma y tejido renal. A los 81 das, se estudiar la respuesta presora a la administracin aguda y crnica de angiotensina II, as como la morfologa vascular. Este estudio constituye un desafo ya que sus resultados y conclusiones nos permitirn tomar conciencia acerca de la importancia que tiene el adecuado aporte de los elementos traza durante el crecimiento prenatal y post-natal para asegurar el adecuado desarrollo y funcin de sistemas involucrados en la regulacin de la presin arterial.
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DIRECTOR: ANA MARA BALASZCZUK TITULO: HIPOVOLEMIA: ACUAPORINAS CARDACAS Y XIDO NTRICO EN DIFERENTES ETAPAS DE LA VIDA POSTNATAL
El agua es un elemento esencial para la existencia. La deshidratacin es una de las principales causas de muerte, luego de las enfermedades cardiovasculares y del cncer, sin distincin de edad. Este dficit de lquido cursa con disfuncin de todos los procesos metablicos del organismo. Si bien la poblacin de adultos mayores es muy sensible a las causas que conducen a la prdida de lquido, por la menor capacidad que tienen estos individuos para reponerlos, la poblacin peditrica tambin constituye un grupo de alto riesgo. En los ltimos aos se ha descripto que debido a su ubicuidad, las acuaporinas (AQPs) tienen un papel determinante en el manejo de agua a travs de las membranas en diferentes tejidos y rganos. Entre los ms estudiados se encuentra el sistema renal, en el que varios subtipos de AQPs tienen un rol preponderante en el manejo renal de agua. Sin embargo, la participacin de estos canales en el corazn y clulas de msculo liso vascular en los mecanismos de adaptacin cardiovascular durante un estado hipovolmico no ha sido del todo establecida. Sobre la base de lo anteriormente expuesto, los objetivos generales de este proyecto consisten en caracterizar y analizar el rol funcional de las AQPs en la adaptacin cardiovascular que ocurre luego de la restriccin de agua en diferentes etapas de la vida postnatal.
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DIRECTOR: PABLO CESAR BALDI TITULO: MECANISMOS UTILIZADOS POR BRUCELLA SPP. PARA INGRESAR AL ORGANISMO A TRAVS DE LAS MUCOSAS RESPIRATORIA Y DIGESTIVA
Aunque las formas ms frecuentes de contagio de la brucelosis en el hombre son la inhalacin de aerosoles y la ingestin de alimentos contaminados, hasta el presente no se han realizado estudios bsicos sobre la interaccin entre Brucella spp. y las mucosas pulmonar e intestinal. Nuestro objetivo es esclarecer cules son los mecanismos de ingreso de Brucella por va inhalatoria y digestiva, lo cual contribuir a disear estrategias que permitan prevenir o reducir sustancialmente la infeccin. Nos proponemos evaluar diversos mecanismos de traslocacin de los epitelios de las mucosas descriptos para otros patgenos, incluyendo la migracin transcelular y la va paracelular (migracin en sentido apical-basolateral a lo largo del espacio intercelular del epitelio). Se ha propuesto adems que algunos patgenos con capacidad de sobrevivir dentro de macrgafos (como es el caso de Brucella) pueden utilizar a estas clulas como caballos de Troya para traslocar la barrera epitelial. Se ha postulado tambin que la migracin de fagocitos profesionales al sitio de infeccin podra aumentar la permeabilidad de la capa epitelial, contribuyendo a la traslocacin de los patgenos. Nuestra hiptesis de trabajo es que Brucella podra utilizar uno o ms de estos mecanismos o emplear mecanismos diferentes en mucosas diferentes. Dada la proximidad del epitelio y el endotelio, especialmente en pulmn, analizaremos tambin si Brucella puede infectar al endotelio desde su ubicacin en el epitelio, como paso previo al pasaje a sangre. Para investigar estos posibles mecanismos de traslocacin se emplearn modelos in vitro de epitelio y endotelio polarizado en sistemas Transwell, en los que se evaluar la invasin y replicacin bacteriana, la respuesta inflamatoria generada (citoquinas, quemoquinas, pptidos antimicrobianos, molculas de adhesin), las interacciones entre tipos celulares mediadas por citoquinas, y la capacidad de Brucella para traslocar epitelios bronquiales e intestinales y endotelios modelizados en forma directa (va transcelular o paracelular) o transportada por macrfagos (va de caballo de Troya). Se realizarn inoculaciones e infecciones intranasales e intragstricas en ratn para realizar estudios inmunohistoqumicos en tejido intestinal y pulmonar, y analizar en lavado bronquioalveolar el repertorio de marcadores inflamatorios (clulas, citoquinas, quemoquinas, pptidos antimicrobianos).
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DIRECTOR: GRACIELA NOEM BALERIO TITULO: DIMORFISMO SEXUAL EN LAS PROPIEDADES ADICTIVAS DE LA MORFINA: MODELOS FARMACOLGICO Y GENTICO PARA DETERMINAR LA PARTICIPACIN DE LOS RECEPTORES GABAB.
En nuestro estudio, utilizaremos modelos conductuales y bioqumicos en ratones normales y knock-out deficientes en la subunidad GABA(B1) para clarificar la participacin del sistema GABArgico endgeno en las propiedades adictivas de la morfina. Estos estudios se realizarn en animales de ambos sexos con el objeto de profundizar el anlisis de las diferencias sexuales relacionadas con dichas propiedades adictivas. En primer lugar, estudiaremos los efectos conductuales agudos de la morfina y la capacidad del agonista GABArgico baclofen de prevenir o atenuar la expresin del efecto reforzante y los efectos aversivos asociados al sndrome de abstinencia a la morfina en ratones normales. Finalmente se determinar la posible modificacin de la expresin de BDNF (factor neurotrfico derivado del cerebro) relacionada con distintos aspectos del proceso adictivo de la morfina: efecto reforzante, ansiedad y efecto disfrico/aversivo asociado al sndrome de abstinencia a la morfina y en la prevencin con baclofen en reas cerebrales relacionadas con la adiccin a morfina. El efecto reforzante y los efectos disfricos/aversivos de la abstinencia a morfina sern evaluados usando el paradigma del condicionamiento espacial (CPP y CPA, respectivamente). La ansiedad asociada a la abstinencia se determinar mediante el test del laberinto en cruz elevada. La determinacin bioqumica de BDNF se llevar a cabo por inmunohistoqumica. En segundo lugar, evaluaremos los efectos conductuales agudos de la morfina, las consecuencias motivacionales y las manifestaciones somticas del sndrome de abstinencia a la morfina en ratones knock-out deficientes en la subunidad GABA(B1) de ambos sexos. Tambin estudiaremos los efectos reforzantes de la morfina con el CPP y los cambios bioqumicos inducidos por la morfina sobre los niveles de BDNF de estos ratones knock-out. Los resultados obtenidos en este proyecto podrn ayudar a la identificacin de potenciales dianas para el desarrollo de nuevas estrategias teraputicas en el tratamiento de la adiccin a opiceos.
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DIRECTOR: CARLOS MARIA BARATTI TITULO: PARTICIPACIN DEL SISTEMA COLINRGICO EN LOS PROCESOS DE CONSOLIDACIN, RECONSOLIDACIN Y/O EXTINCIN DE LA MEMORIA.
Histricamente, la consolidacin de la memoria ha sido considerada como un proceso unidireccional y que slo involucra a las memorias recientes, aceptndose que las memorias consolidadas no pueden ya ms ser modificadas por influencias internas y/o externas, debido a que nunca retornan a un estado lbil como el que se observa inmediatamente despus de su adquisicin. En contraposicin, la hiptesis de la reconsolidacin de la memoria propone que las memorias consolidadas (LTM) pueden tornarse nuevamente lbiles, durante un tiempo relativamente breve a partir de su evocacin (retrieval). As, sera posible modularlas de manera positiva (facilitacin) o negativa (inhibicin) por los mismos tratamientos que influencian a su consolidacin. Desde un punto de vista experimental y clnico, prcticamente cada uno de los elementos del Sistema colinrgico central (SCC) ha sido implicado en funciones cognitivas, incluidas las asociadas con el aprendizaje y la memoria. En tal sentido han merecido atencin especial los procesos de biosntesis y degradacin de la Ach y la activacin de los receptores colinrgicos muscarnicos (RcM) y nicotnicos (RcN). Nuestro Laboratorio ha demostrado por primera vez que la inhibicin de la captacin de colina, paso limitante de la sntesis de Ach, inmediatamente luego de la reactivacin de una memoria de evitamiento inhibitorio en ratn, deteriora significativamente el desempeo de los sujetos experimentales en evaluaciones posteriores. Es sta la primera observacin que seala que una memoria reactivada puede ser vulnerable frente a un cambio de la actividad del SCC. Evidencias posteriores confirmaron lo antedicho, tornando muy probable que la inhibicin de sntesis de la Ach central (hipocampo) afecte a la reconsolidacin de la memoria original y no a su extincin. A partir de estos resultados, resulta claramente necesario emprender la caracterizacin neurofarmacolgica de otros componentes del SCC que podran ser funcionales para los procesos de reactivacin reconsolidacin y/o reactivacin extincin de la memoria de la REI. De ellos, por razones obvias se impone identificar a los receptores colinrgicos, sean RcM y/o RcN, y sus posibles interacciones, como los elementos necesarios para la transduccin de las seales colinrgicas implicadas a partir de la reactivacin de la memoria original.
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DIRECTOR: GABRIELA ALICIA BERG TITULO: ESTUDIO DEL EFECTO DE LA OBESIDAD Y EL ESTRES CRONICO EN EL DESARROLLO DEL CANCER DE PROSTATA EN SERES HUMANOS
El cncer de prstata (CaP) es en la actualidad la tercera causa de muerte oncolgica en el varn. La obesidad, principalmente abdominal (OA), se asocia a distintas patologias crnicas como enfermedad cardiovascular, sndrome metablico (SM), diabetes y algunos tipos de cncer hormono-dependientes. En OA aumenta la produccin de hormonas y citoquinas por el adipocito, con efectos controversiales en el desarrollo del CaP. Sin embargo, no ha se ha dilucidado si estas adipocitoquinas en el CaP actan directamente o a travs de otras hormonas. Paralelamente, el papel de factores psicosociales en el desarrollo de patologias crnicas como la obesidad, el SM y el cncer es discutido. Esta asociacin estara mediada por la respuesta alterada al estrs crnico del eje Hipotlamo-Hipofiso-Adrenal, con secrecin elevada de cortisol, el cual acta sobre receptores del tejido adiposo estimulando la expresin del gen responsable de la sntesis de leptina e inhibiendo al gen responsable de la sntesis de adiponectina. Otras citoquinas pro-inflamatorias liberadas por el tejido adiposo (IL-1, IL-6, TNF-a) estimularan la secrecin de CRH o ACTH resultando en un incremento de cortisol, pudiendo ser el nexo entre estrs y adiposidad. Varias lneas de evidencia sugieren que los factores psicolgicos pueden influenciar la progresin y el pronostico en algunos tumores. Un mecanismo posible que liga al estrs con la progresin de tumores es a travs de la intermediacin de citoquinas pro-inflamatorias. No hay estudios especficos del efecto del estrs crnico sobre la prevalencia y severidad del CaP. Numerosos interrogantes aun no se han resuelto, entre ellos si el estrs crnico y la obesidad interactan sinrgicamente en predecir el desarrollo y la severidad del CaP.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: JOSE RUBEN BOCCIO TITULO: EFECTO DE LA COLONIZACIN GSTRICA POR HELICOBACTER PYLORI EN LA MODULACIN DEL APETITO Y LA SACIEDAD A TRAVS DE LAS HORMONAS NEUROENDOCRINAS GRELINA Y LEPTINA.
La bacteria Helicobacter pylori se ha asociado con el desarrollo de diversas patologas gastroduodenales, desde gastritis crnica superficial hasta cncer gstrico. Actualmente es sabido que la confluencia de diversos factores, tanto relacionados con la bacteria y el tipo de cepas involucradas, como con factores ambientales y de susceptibilidad del husped, son los determinantes del desarrollo de patologa. Uno de los aspectos que podra estar influenciado por la colonizacin gstrica por H. pylori est vinculado con la modulacin del apetito y la saciedad y sus consecuentes implicancias en la homeostasis energtica del husped y el peso corporal. El estmago juega un rol importante en la regulacin de la ingesta a travs de la produccin, entre otros factores, de las hormonas neuroendocrinas grelina y leptina que actan a nivel hipotalmico ejerciendo acciones orexgenas y anorexgenas respectivamente. La influencia de la colonizacin gstrica por H. pylori en la concentracin de estas hormonas ha sido abordada recientemente, habindose reportado resultados variables. Varios aspectos importantes que deberan tenerse en cuenta seran la topologa y grado de afeccin de la mucosa gstrica y el tipo de cepas colonizantes, en especial de acuerdo a su grado de interaccin con el husped segn su produccin de la protena CagA codificada en la isla de patogenicidad cagPAI. El objetivo general del presente proyecto consiste en evaluar el efecto de la colonizacin gstrica por H. pylori en la concentracin srica de grelina y leptina. Dentro de los objetivos especficos se plantea correlacionar las concentraciones de dichas hormonas en pacientes H. pylori positivos y negativos con los valores de Delta Over Baseline obtenidos mediante el 13C-Test del Aire Espirado como indicador semicuantitativo del grado de colonizacin bacteriana; y relacionar las concentraciones de grelina y leptina con el tipo de cepas colonizantes de acuerdo a su produccin de la protena CagA, conjuntamente con el tipo y grado de patologa gstrica, la capacidad antioxidante del suero de los pacientes y su estado nutricional.
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UBACYT 2010-2012 IJ
DIRECTOR: LAURA BONOFIGLIO TITULO: ESTUDIO DE LA PROTENA GALU DE STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
Este proyecto abarca el estudio de una protena de Streptococcus pneumoniae que interviene en la biosntesis del polisacrido capsular que desempea un papel clave en la virulencia de este microorganismo. La patogenicidad de neumococo ha sido atribuida a varios factores, pero la emergencia mundial de cepas multiresistentes implica la necesidad de disponer de nuevas alternativas teraputicas para el tratamiento de las enfermedades producidas por S. pneumoniae. El gen galU, que codifica una UDP-glucosa pirofosforilasa, es imprescindible para la biosntesis de la cpsula y considerando que las UDP-glucosa pirofosforilasas procariticas son estructural y evolutivamente diferentes de las eucariticas, hemos propuesto que esta protena podra representar un interesante blanco molecular para el diseo de futuras drogas antibacterianas. Resultados preliminares obtenidos con mutantes obtenidas mediante mutagnesis mariner que interrumpen el gen galU en los ltimos 101 nucletidos nos indican que habra una menor produccin de cpsula debido a la prdida de un dominio probablemente implicado en la unin entre las subunidades monomricas. En este proyecto se propone caracterizar a las mutantes en galU estudiando las caractersticas bioqumicas de la enzima y las alteraciones fisiolgicas producidas en S. pneumoniae debido a la menor produccin de UDP -glucosa. La posible utilizacin de GalU como blanco molecular de drogas antibacterianas demanda su obtencin en mayor escala para permitir el diseo de un ensayo de inhibidores y abordar la cristalizacin de la enzima GalU.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: GUILLERMO FEDERICO BRAMUGLIA TITULO: MODELOS FARMACOCINTICOS/FARMACODINMICOS APLICADOS A DROGAS CON POTENCIAL EFECTIVIDAD EN EL TRATAMIENTO DEL RETINOBLASTOMA
El retinoblastoma es la principal neoplasia intraocular tal que en nios menores de 1 ao es el tercer tumor maligno ms frecuente. El 60% de los casos de retinoblastoma se presenta en forma unilateral mientras que el 40% lo hace comprometiendo ambos ojos. Los pacientes que presentan enfermedad intraocular avanzada requieren la enucleacin del ojo afectado tal que en la enfermedad bilateral, implicara la consiguiente ceguera del nio. En la actualidad, el tratamiento farmacolgico estndar consiste de la quimioterapia sistmica con regmenes que contengan carboplatino y etopsido seguido de terapia local ocular. Esto ha logrado reducir el uso de radioterapia, la cual incrementa el riesgo de segundos tumores y la enucleacin. Sin embargo, se somete al paciente a quimioterapia sistmica, que aumenta el riesgo de eventos adversos graves. El desarrollo de vas de administracin local novedosas persigue aumentar la concentracin local de drogas en el tumor y as la eficacia clnica, reducir la dosis a administrar y consecuentemente los efectos secundarios de la exposicin sistmica con el fin ltimo de preservar la visin. Los estudios pre-clnicos permiten avanzar en el conocimiento de nuevas estrategias en la administracin de drogas, esquemas teraputicos y actividad farmacolgica. Sin embargo, es imprescindible el diseo y ejecucin de estudios de traslacin a la clnica para su futura implementacin de los hallazgos encontrados en la teraputica clnica de rutina. As, se plantea en el presente proyecto la realizacin de estudios de investigacin traslacional en oncologa peditrica. El proyecto presente propone abordar la mejora de la eficacia clnica y seguridad al tratamiento contra el retinoblastoma en nios, a travs del estudio de nuevas vas, y combinacin de antineoplsicos basadas en modelos animales. Los objetivos especficos de este proyecto son: 1-Estudiar la farmacocintica de drogas con potencial actividad contra el retinoblastoma utilizando diferentes vas de administracin en modelos animales 2 -Utilizar la tcnica de microdilisis para el estudio de la farmacocintica ocular de drogas con potencial aplicacin en el retinoblastoma 3-Estudiar la posible implicancia de las protenas transportadoras de eflujo de drogas de la familia ABC y OATP en la biodisponibilidad y la distribucin de drogas con potencial aplicacin en el retinoblastoma 4-Implementar estudios clnicos y traslacionales a partir de la experiencia pre-clnica.
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DIRECTOR: FERNANDO DANIEL BRITES TITULO: INDICADORES DE INFLAMACIN Y ATEROSCLEROSIS EN TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL HIERRO
Las enfermedades cardiovasculares constituyen la principal causa de muerte en el mundo occidental y, en particular, en nuestro pas. Es de notar que la inflamacin juega un papel crucial en la iniciacin, progresin y desestabilizacin de las lesiones ateromatosas. A su vez, un aspecto relevante a tener en cuenta es la relacin existente entre el metabolismo del hierro, el estrs oxidativo y la gnesis de procesos inflamatorios. De hecho, existen evidencias que demuestran un aumento de marcadores de estrs oxidativo y de inflamacin tanto en pacientes con deficiencia como con sobrecarga de hierro. No obstante, distintos estudios muestran resultados contradictorios acerca de la asociacin entre el descenso de hierro, la generacin de especies reactivas del oxgeno y la actividad de enzimas antioxidantes, siendo desconocido su impacto sobre la oxidacin de las lipoprotenas de baja densidad (LDL). En el otro extremo, tambin se ha postulado que la sobrecarga de hierro estara relacionada con mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular. Sin embargo, los resultados de los distintos trabajos efectuados tambin resultan controvertidos. El objetivo de este estudio es evaluar indicadores de inflamacin, de disfuncin endotelial y de progresin de la lesin aterosclertica, adems de agentes ateroprotectores, en pacientes con trastornos del metabolismo del hierro (deficiencia y sobrecarga) en comparacin con controles sanos pareados por sexo y edad, as como el efecto de sus respectivos tratamientos. Se evaluarn el perfil lipoproteico, la composicin qumica de las lipoprotenas aisladas, las actividades de la protena transportadora de colesterol esterificado y de la protena de transferencia de fosfolpidos, los niveles plasmticos de LDL oxidadas, el potencial proinflamatorio de las LDL al inducir la produccin de factor de necrosis tumoral alfa por clulas mononucleares de sangre perifrica, las actividades de las enzimas paraoxonasa y fosfolipasa A2 asociada a lipoprotenas, y los niveles de molculas de adhesin endotelial (VCAM-1, ICAM-1 y selectina E), de endotelina, de factor vascular de crecimiento endotelial y de hepcidina. Asimismo, se analizar la asociacin entre los marcadores evaluados, la severidad de la anemia ferropnica o la sobrecarga de hierro, y el efecto del tratamiento mediante administracin endovenosa de hierro o flebotoma, respectivamente.
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DIRECTOR: ADRIANA MARA BROUSSALIS TITULO: PLANTAS ARGENTINAS COMO FUENTE DE EXTRACTOS Y COMPUESTOS PUROS CON ACTIVIDAD INSECTICIDA, SEGUROS PARA LA SALUD HUMANA Y EL MEDIO AMBIENTE.
Las plantas son una fuente potencial para la bsqueda de nuevas estructuras qumicas con actividad insecticida, ya que poseen sustancias derivadas del metabolismo secundario, biolgicamente activas, que cumplen un rol esencial en los mecanismos defensivos contra herbvoros. Los conocidos efectos deletreos sobre la salud humana de los insecticidas de sntesis hacen necesaria la bsqueda de nuevos compuestos para el manejo de plagas seguros para el ser humano y el medio ambiente. Este proyecto est dirigido a la obtencin, a partir de plantas argentinas, de extractos y compuestos puros con actividad insecticida, seguros para la salud humana y el medio ambiente, aplicables al control de plagas clave. Se continuar y se profundizar la investigacin sobre la composicin qumica y la accin insecticida de plantas nativas: Ovidia andina (Poeppig) Meissner (Thymelaceae), Hybanthus parviflorus (mutis ex L.f.), Hybanthus bigibbosus (A.St.-Hill.) Taub., Baill., Se evaluar el efecto insecticida producido por los extractos, fracciones y compuestos puros de: Lithraea molleoides (Vell) Engl. (Anacardiaceae), Castela twedii Planch.(Simaroubaceae), Solidago chilensis Meyen (Asteraceae), y eventualmente, Picramnia sellowii Planch. (Picramnaceae), Urtica magellanica Poir. (Urticaceae) y otras especies nativas no estudiadas previamente. Se ensayar tambin la actividad insecticida del agua de lavado de las semillas de Chenopodium qunoa Willd. (Chenopodiadiceae), rezago de los mtodos de preparacin de la qunoa alimenticia. Estos estudios se realizarn sobre plagas de reconocida importancia agrcola Tribolium castaneum Herbst (Coleptera: Tenebrionidae), (tribolio: plaga de granos almacenados); Ceratitis capitata Wied. (mosca de la fruta, plaga de los ctricos), Caliroa cerasi L. (Hymenoptera: Tenthredinidae), (babosita del peral, plaga del cerezo) Se determinar la seguridad de los extractos, fracciones purificadas y compuestos puros activos en ensayos de toxicidad sobre piel y ojos con test de irritacin primaria drmica y ocular en conejos. Asimismo se realizarn ensayos de toxicidad aguda en ratn. Eventualmente de determinar la toxicidad crnica de los compuestos puros activos.
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DIRECTOR: ANA MARIA BRUNO TITULO: DISEO RACIONAL, SNTESIS, EVALUACIN BIOLGICA Y ESTUDIOS DE LOS POSIBLES MECANISMOS DE ACCIN DE COMPUESTOS CON ACTIVIDAD ANTICHAGSICA
El diseo de drogas para el tratamiento de la enfermedad de Chagas es un objetivo central de la Qumica Medicinal, ya que los frmacos utilizados actualmente resultan altamente txicos y poco especficos. Hasta el momento esta enfermedad no cuenta con un tratamiento efectivo, por lo tanto resulta necesaria la bsqueda de frmacos con nuevos patrones moleculares que representen innovaciones estructurales. El avance en el entendimiento de la maquinaria bioqumica y del sistema de defensa de detoxificacin del parsito, nos posibilita llevar a cabo un diseo racional de nuevas drogas que acten selectivamente en blancos especficos del mismo. As, se han sintetizado tiazolilhidrazonas derivadas de 1-indanonas (TZHs), derivados del ncleo 2,3dihidroimidazo[1,2-b]isoquinolin-5(1H)-ona (DHIIQ) y tiosemicarbazonas derivadas de 1-indanonas y 1tetralonas (TSCs). Estos nuevos compuestos han mostrado muy buena actividad frente a T. cruzi y, adems son menos citotxicos que los frmacos referentes, actualmente utilizados para el tratamiento de esta parasitosis. En cuanto a su mecanismo de accin, las TZHs inhiben la biosntesis de esteroles de membrana, los derivados de DHIIQ interfieren con el mecanismo redox de defensa enzimtico y no enzimtico de T. cruzi, mientras que las TSCs resultan inhibidores de la enzima cruzipana, la cual se halla presente en todos los estadios del ciclo de vida del parsito. En este plan proponemos continuar con el estudio de estos compuestos y efectuar modificaciones qumicas de los derivados ms activos mediante un diseo racional que lleve a la obtencin de nuevos compuestos lderes, teniendo en cuenta para ello la relacin estructura-actividad y el conocimiento de los mecanismos implicados en su accin farmacolgica.
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DIRECTOR: GRACIELA CRISTINA CALABRESE TITULO: DISEO DE UN MODELO EXPERIMENTAL DE ATEROESCLEROSIS HUMANA TEMPRANA PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO.
La ateroesclerosis, una de las principales causa de morbi-mortalidad en los pases occidentales, demanda el desarrollo de nuevas herramientas de diagnstico y/o tratamiento que posibiliten novedosas estrategias sanitarias. La comprensin de los eventos moleculares involucrados en la etapa temprana de la enfermedad requiere el estudio de la respuesta de las clulas endoteliales vasculares injuriadas por los mltiples factores de riesgo, dentro de los cuales se destaca la hiperlipemia. La activacin de las clulas endoteliales en respuesta a este proceso inflamatorio puede alterar las funciones normales del endotelio vascular. En esta activacin temprana adquiere relevancia la remodelacin temporal y espacial de la matriz extracelular vascular, donde los proteoglicanos son sobreexpresados en las zonas con hiperplasia y tendran un rol importante en el desarrollo de la ateroesclerosis no slo, a travs de la unin y retencin de las apolipoprotena B en la pared vascular, sino que adems participaran en la regulacin del crecimiento vascular. Las caractersticas qumicas de las molculas de los glicosaminoglicanos, constituyente de estos proteoglicanos se modificaran dinmicamente, en respuesta a los cambios fisiopatolgicos. Estas modificaciones, ya sea en el esqueleto proteico, o bien en el tipo de glicosaminoglicano, la longitud de las cadenas de los mismos o las modificaciones en sus patrones de sulfatacin, podra perjudicar los mecanismos de reparacin en la etapa temprana de aterognesis, promoviendo el desarrollo de la enfermedad. Nos proponemos estudiar los patrones de produccin y secrecin de los proteoglicanos de la matriz extracelular del endotelio artico humano expuesto a las lipoprotenas ricas en triglicridos; y las consecuencias que estos patrones de produccin y secrecin tienen sobre los eventos tempranos de la angiognesis. En la ltima dcada, se ha demostrado el valor teraputico y de diagnstico de nanosistemas con dermatn sulfato, los cuales son capaces de diferenciar el endotelio normal del endotelio neovascular presente en tumores y actuar, consecuentemente, como sistema de liberacin de drogas a la matriz del tumor El estudio de la remodelacin dinmica temprana de la matriz extracelular vascular contribuir al desarrollo de nuevas herramientas para el monitoreo y tratamiento de la enfermedad.
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DIRECTOR: AMALIA MIRTA CALVIO TITULO: APLICACIN DE METODOLOGIA SENSORIAL ESTATICA Y DINAMICA EN UN CONTEXTO DE INGESTA: UNA HERRAMIENTA PARA LA EVALUACIN DE PRODUCTOS Y ADITIVOS ENUNCIADOS EN EL CDIGO ALIMENTARIO ARGENTINO
El proyecto se orienta a caracterizar la respuesta sensorial ante aditivos y productos enunciados en el C digo Alimentario Argentino (CAA). Esta investigacin permitir finalizar dos tesis doctorales y extender la formacin de recursos humanos mediante cursos de grado y postgrado en modalidad presencial y virtual y a fin de dar a conocer los fundamentos y alcance de los ensayos sensoriales investigados. Los objetivos especficos, hiptesis y tareas planeadas en el proyecto se vinculan con: 1.-caracterizar mieles de alfalfa y trbol estableciendo especificaciones palinolgicas, fisicoqumicas y sensoriales a partir de definir las propiedades sensoriales, desarrollar los perfiles descriptivos de estos tipos de miel y comparar el desempeo de paneles de evaluadores entrenados y no entrenados. Se buscarn asimismo correlaciones entre los datos sensoriales y fisicoqumicos (humedad, perfil de azcares, color, acidez, cenizas, slidos insolubles en agua, hidroximetilfurfural, rotacin especfica, conductividad elctrica, compuestos fenlicos, flavonoides y capacidad antioxidante) 2.- obtener los perfiles temporales de dulzor de infusiones de yerba mate y geles de gelatina endulzados con extracto de Stevia rebaudiana slo y con el agregado de distintos azcares analizando parmetros caractersticos de la cintica de estas respuestas. Se espera confirmar que estos registros intensidad-tiempo ajusten a modelos paramtricos que describan adecuadamente la cintica de dulzor y que las curvas intensidad-tiempo para el extracto de Stevia sean similares pero de menor magnitud que las obtenidas para la combinacin extracto -azcar 3.determinar el grado de saciedad que producen estas infusiones y geles. Se evaluar en un grupo de voluntarios sanos, sin restricciones dietarias los cambios en el tono hednico de estos estmulos al ser ingeridos con referencia a los cambios hednicos de un conjunto de alimentos no ingeridos. Se espera que el grado de saciedad vare con el volumen ingerido ms que con la densidad calrica y que la saciedad sensorial especfica que produzcan estas combinaciones se incremente al ser presentadas en matrices gelificadas.
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DIRECTOR: SILVIA ANDREA CAMPERI TITULO: PURIFICACIN DE PROTENAS RECOMBINANTES TERAPUTICAS CON LIGANDOS PEPTDICOS UNIDOS A NANOPARTCULAS MAGNTICAS
Los biofrmacos tienen un uso altamente restringido debido a su elevado precio. Un objetivo primordial de la industria es la disminucin de sus costos de produccin. La recuperacin y purificacin de las protenas recombinantes a partir del caldo de cultivo representa ms del 60-80% de su costo de produccin. Los esquemas de purificacin tpicos consisten en numerosas operaciones separativas unitarias, por lo que es necesario no slo optimizar cada paso de purificacin, sino tambin combinar dichos pasos en operaciones nicas integradas de manera de mejorar la eficiencia del proceso total. Las nanoparticulas magnticas con ligandos inmovilizados pueden utilizarse como adsorbentes para la purificacin de protenas. Debido a su tamao nanomtrico, forman suspensiones coloidales estables y tienen una alta rea superficial por unidad de volumen, lo que aumenta su capacidad de adsorcin de protenas. Al no ser porosas, el transporte de masas est facilitado. Las partculas pueden mezclarse directamente con la muestra cruda conteniendo la protena de inters sin previa clarificacin. A su vez, los pptidos cortos son ideales como ligandos para separaciones industriales por afinidad ya que pueden ser sintetizados a un bajo costo en forma asptica bajo normas GMP y son mucho ms estables que los ligandos proteicos. El desarrollo de bibliotecas combinatorias peptdicas provee una tcnica que permite ensayar millones de pptidos en forma emprica, lo que facilita enormemente el descubrimiento de ligandos adecuados para cualquier protena de inters. Las modificaciones qumicas de los pptidos introducidas estratgicamente en sitios potenciales de clivaje enzimtico pueden aumentar considerablemente su estabilidad frente a proteasas. En el presente plan se proyecta disear sistemas basados en nanopartculas magnticas con ligandos peptdicos inmovilizados aplicados al desarrollo de nuevas estrategias de purificacin de eritropoyetina humana recombinante (rhEPO), hormona de crecimiento humana recombinante (rhGH) y hormona folculo estimulante humana (rhFSH). Los procesos podrn ser aplicados a la escala industrial con rentabilidad favorable. La disminucin del costo de produccin de rhEPO, rhGH y rhFSH derivar en drogas con precios ms accesibles a la poblacin. Al ser los productos econmicamente competitivos podrn sustituir importaciones.
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DIRECTOR: RODOLFO HECTOR CAMPOS TITULO: ESTUDIO DE LA EVOLUCIN DE LOS VIRUS DE LAS HEPATITIS B Y C EN LAS INFECCINES CRNICAS
Las infecciones crnicas con los virus de las hepatitis B (HBV) y C (HCV) devienen en hepatopatas de severo pronostico (cirrosis, hepatocarcinoma). El objetivo general del proyecto es estudiar las bases moleculares de la evolucin de estos virus en las infecciones crnicas. Los anlisis filogenticos y de coalescencia permitirn describir la historia epidemiolgica y la evolucin viral en los procesos de infeccin de una determinada poblacin. Adems el anlisis comparativo de las secuencias genmicas provenientes de grupos de pacientes con distintas caractersticas clnicas permitir seleccionar regiones involucradas en el proceso evolutivo cuyos impactos biolgicos sern evaluados en ensayos biolgicos. El objetivo general ser abordado por los siguientes objetivos particulares al estudiar: 1- La diversificacin gentica del HBV a nivel poblacional. Definir origen y evolucin en nuestra regin (anlisis filo-geogrfico y de coalescencia) del genotipo F (autctono de las Amrica). 2- La evolucin intrafamiliar del HBV. A partir del estudio de la diversidad gentica de la secuencia de genoma completo describir la forma de transmisin para cada familia y a partir de los polimorfismos detectados inferir las distintas respuestas adaptativas del virus. 3- Estudio comparativo de las infecciones agudas y crnicas por HBV. Estudiar la presencia de diferentes mecanismos de regulacin de la trascripcin entre los subgenotipos, que nos permitir conocer los mecanismos subyacentes de estos para preservar el estado de cronicidad. 4- La diversificacin del HCV a nivel poblacional. Definir por anlisis filogenticos y de coalescencia el origen y diversificacin del HCV en ciudades urbanas cosmopolitas y en pequeos pueblos rurales con elevada prevalencia de infeccin 5- La dinmica de los distintos genotipos de HCV en pacientes con infecciones mixtas (HCV/HIV). Estudiar la evolucin (coevolucin) viral de distintos genotipos de HCV en un mismo paciente durante 14-15 aos. Se analizar tambin por gentica de poblacionales (dinmica de cuasiespecies).
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DIRECTOR: ANDREA MERCEDES CANELLADA TITULO: INMUNOREGULACIN DE ENFERMEDADES REUMTICAS DURANTE LA GESTACIN. MODULACIN DE LA DIFERENCIACIN OSTEOCLSTICA POR FACTORES PLACENTARIOS.
La gestacin es un proceso biolgico de gran complejidad, en el que se establece un estado de tolerancia de la madre hacia el feto semialogeneico. A lo largo de este proceso ocurren modificaciones de la respuesta inmune que pueden influir en la evolucin de numerosas patologas de origen autoinmune. La artritis reumatoidea es una enfermedad inflamatoria crnica caracterizada por una destruccin del hueso articular que involucra no slo la activacin de linfocitos autoreactivos sino la diferenciacin y activacin osteoclstica. Durante el segundo y tercer trimestre de la gestacin se produce una reversin de los sntomas de esta enfermedad en el 70-80% de los pacientes. Por otro lado, se ha establecido el papel inmunoregulador tanto de factores solubles como de micropartculas de origen placentario. La diferenciacin osteoclstica est altamente regulada por citoquinas y factores de crecimiento producidos por clulas del sistema inmune. Asimismo se ha demostrado la participacin de varias rutas de sealizacin en la regulacin de la transcripcin de genes involucrados en este proceso, entre las que la va de calcineurina/NFAT tiene un rol fundamental. En este proyecto planteamos determinar si factores de origen placentario son capaces de regular la diferenciacin osteoclstica de una lnea celular de linaje monocito-macrofgica, in vitro. Se investigar cules son la/las citoquinas involucradas en este proceso, as como las rutas de sealizacin a travs de las cules stas ejercen su efecto. Consideramos que los factores de origen placentario podran tener un rol beneficioso sobre la evolucin de patologas osteoartrticas no solo a travs de su efecto regulador de la respuesta inmune, sino a travs de la inhibicin de procesos involucrados directamente en la homeostasis del hueso, como es la diferenciacin osteoclstica. Comprender estos mecanismos regulatorios, es crucial en el proceso de establecer terapias racionales para el tratamiento de este tipo de enfermedades degenerativas.
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DIRECTOR: MARTA ANA CARBALLO TITULO: EFECTO PROTECTOR Y ANTIMUTAGENICO DE EXTRACTOS VEGETALES DE BRASSICACEAE: ESTUDIOS IN VITRO E IN VIVO
Diversos estudios epidemiolgicos han demostrado el impacto del consumo de productos naturales en la salud, longevidad e incluso en la prevencin de patologas crnicas y/o relacionadas con el envejecimiento, debido al contenido de cidos grasos insaturados, polifenoles y vitaminas (principalmente C y E). Asimismo se ha reportado una correlacin inversa entre el consumo de Brassicaceae y el riesgo de cncer, probablemente debido a la accin de los glucosinolatos (precursores de los isotiocianatos) que funcionan como protectores del estrs oxidativo. Basados en resultados de la literatura relacionados con distintas Brassicaceae tales como brcoli, repollo rojo, repollo blanco, coliflor y repollitos de Bruselas, se propone utilizar otras especies de la misma familia (rcula, berro y maca) en la bsqueda de propiedades semejantes o superadoras. Para ello se realizar su caracterizacin txico-gentica (in vitro) con el objeto de verificar la inocuidad de las mismas y/o su potencial efecto benfico. Se buscar elucidar las estructuras de los principios responsables de esta actividad, con el objeto de caracterizar el/los componentes de los extractos vegetales con mayor relevancia en los aspectos evaluados. Los resultados nos permitirn establecer su utilidad y nos conducir a estudiarlos en relacin con su potencial efecto reparador y/o protector del dao inducido en animales de experimentacin a los que se suministrar un mutgeno conocido y posteriormente la administracin del extracto de rcula, berro y/o maca (in vivo). En base a los resultados que se espera obtener, se propone la realizacin de un estudio piloto en un grupo de individuos expuestos ocupacionalmente a agroqumicos en cultivos frutihortcolas pertenecientes al cordn periurbano de la provincia de Santa Fe, que ya han sido caracterizados por nuestro grupo de trabajo . En este diseo experimental, se propone que un grupo de individuos pertenecientes al grupo de exposicin indirecta (formado por trabajadores hortcolas que no fumigan pero se encuentran expuestos indirectamente a los plaguicidas) y otro grupo perteneciente a los controles, consuman una dieta suplementada con Brassicaceae (berro, rcula y/o maca) y evaluar ciertos biomarcadores en sangre perifrica (dao al ADN y actividad antioxidante). Este ser el corolario para el comienzo de una posterior evaluacin que lleve a comprobar en forma epidemiolgica, en estudios prospectivos a largo plazo, las bondades de nuestros resultados.
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DIRECTOR: LUCA VICENTA CAVALLARO TITULO: DESARROLLO DE NUEVOS ANTIVIRALES NATURALES Y SINTETICOS
La bsqueda y desarrollo de nuevos antivirales naturales y sintticos que resulten tiles para el tratamiento de las infecciones por los virus de la hepatits B (HBV) y C (HCV) y otros virus importantes en salud humana es objeto de este proyecto. Se avanzar en el estudio de la tiosemicarbazona derivada de la 5,6 dimetoxi -1indanona (5,6-InTSC), identificada como un inhibidor no nucleosdico de la RNA polimerasa RNA dependiente (RdRp) del Virus de la diarrea viral bovina (BVDV), modelo in vitro de HCV. Se caracterizarn las mutantes de BVDV resistentes a 5,6-InTSC seleccionadas y se evaluar la eficacia antiviral en un modelo de cobayos y bovino de BVDV. Se expresar dicha RdRp para ser utilizada en ensayos de actividad in vitro y de co -cristalizacin protena-ligando. Se desarrollar un sistema de replicacin de HCV in vitro para la evaluacin de antivirales. Se estudiar la accin de anlogos carbocclicos del indano, como inhibidores de la replicacin del HBV, en cultivos de clulas HepG2 2.2.15 y en un sistema de transfeccin transiente de HBV en clulas HepG2 y Huh7. Respecto a los antivirales naturales, se realizar la purificacin de los extractos activos del gnero Baccharis, y las especies Eupatorium buniifolim y Tagetes minuta mediante un fraccionamiento bioguiado. A partir de los compuestos activos que se aslen se estudiar el mecanismo de accin antipoliovirus, antiherpesvirus y anti HBV, detectada en los respectivos extractos.
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DIRECTOR: GLORIA CERRONE TITULO: RELACIN ETIOPATOGNICA ENTRE PCOS, OBESIDAD E INSULINO-RESISTENCIA. ANLISIS DE POLIMORFISMOS GENTICOS Y SUS IMPLICANCIAS DIAGNSTICAS Y TERAPUTICAS.
La obesidad y la PCOS son entidades polignicas y multifactoriales que se pueden asociar a otras caractersticas del sndrome metablico. Objetivos: conocer el la relacin etiopatognica entre PCOS, Obesidad e Insulino resistencia, y evaluar el rol de variantes comunes en genes candidatos relacionados con la predisposicin al sndrome metablico en pacientes con PCOS y obesidad. La hiptesis de trabajo, plantea el estudio de genes que influencian el genotipo proinflamatorio relacionados con la produccin de insulina- resistencia e hiperandrogenismo y que estn implicados en la fisiopatologa de PCOS, insulino-resistencia y obesidad. Un grado bajo de inflamacin podra cumplir un rol en la etiopatogenia. Un componente clnico fundamental en ambas patologas es la acumulacin de grasa visceral que determina obesidad central o androide, la cual junto con la resistencia a la insulina, se constituyen en las bases fisiopatolgicas fundamentales del SM. Ambas patologas juegan roles centrales en el desarrollo de desordenes relacionados a obesidad como intolerancia a la glucosa, hiperlipidemia e hipertensin Todas estas alteraciones, de manera secuencial o simultnea, pueden dar origen al Sndrome Metablico (SM) y a las patologas emergentes del SM (diabetes mellitus y enfermedades cardiovasculares). El inters del proyecto actual, es estudiar genes candidatos relacionados con inflamacin crnica de bajo grado, que codifican para productos del tejido adiposo. Se definirn los componentes genticos predisponentes de ambas enfermedades y se determinar la correlacin entre los fenotipos obesos o PCOS con o sin componentes del sndrome metablico y los polimorfismos hallados en los genes que codifican para protena C reactiva (PCR), Interleukina 6 (IL-6) y FABP4. Se finalizar el proyecto de farmacogentica para la evaluacin de la respuesta a tiazolinediona, en pacientes con PCOS que presentan variantes en un polimorfismo en el gen PPAR2. Se establecer la respuesta endcrino-metablica a la droga, en las pacientes con PCOS que presenten el alelo Ala con respecto a las portadoras del alelo Pro en la posicin 12 del gen PPAR. Recientemente se ha encontrado que existen efectos de las TZD sobre el profile lipdico, por mecanismo an desconocidos. Por ello, en esta poblacin seleccionada para el protocolo farmacogentico se analizarn los polimorfismos del gen que codifica el casette transportador de ATP (ABCA1) que regula la biognesis de HDL.
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DIRECTOR: DIEGO ANDRES CHIAPPETTA TITULO: NANO-TRANSPORTADORES POLIMRICOS EN EL DESARROLLO DE FORMULACIONES PEDITRICAS PARA LA OPTIMIZACIN DE LA FARMACOTERAPIA EN LA INFECCIN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH)
Los nios representan el grupo de pacientes ms vulnerable. Gran parte de los medicamentos prescriptos para la poblacin peditrica estn slo disponibles en el mercado como formulaciones slidas. La administracin de estos en nios constituye un desafo en s mismo debido a que no todos los individuos son capaces de deglutirlos y la dosificacin por peso corporal es complicada. En el caso del VIH/SIDA, las drogas antirretrovirales actan inhibiendo alguna de las protenas que el virus necesita para replicarse. Los frmacos inhibidores de la proteasa (IP) tienen alto peso molecular y su solubilidad en medio acuoso es pH dependiente. En el caso de los inhibidores no nucleosdicos de la transcriptasa inversa (INNTI) tambin se observan problemas de solubilidad notables. La terapia antirretroviral peditrica sufre lamentablemente los problemas generales de la farmacoterapia en el nio. Otras desventajas insoslayables de estos frmacos son el sabor amargo y el volumen elevado a administrar de preparados en forma lquida que llevan a una limitada adherencia al rgimen posolgico y al fracaso teraputico. La droga modelo elegida es el INNTI NEVIRAPINA debido a su baja solubilidad acuosa y alta variabilidad en su absorcin intestinal ya que la absorcin es limitada por su solubilidad. Nuestra hiptesis es que la inclusin de las molculas de frmaco en micelas polimricas resultar en: A) la mejora substancial de la solubilidad de la droga en medios acuosos, favoreciendo el proceso de absorcin en el tracto gastrointestinal y B) la simplificacin de los procesos de dosificacin y administracin, mejorando la adherencia al tratamiento. Los resultados obtenidos con la droga modelo elegida en este proyecto nos permitir generar en una primera etapa y consolidar ms tarde una plataforma tecnolgica para la resolucin de problemticas especficas de otros principios activos relacionados a esta y otras patologas de alto impacto social.
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DIRECTOR: MARCELO ROBERTO CHOI TITULO: EFECTOS DE LA ANGIOTENSINA II Y EL PPTIDO NATRIURTICO ATRIAL SOBRE LOS TRANSPORTADORES RENALES DE DOPAMINA Y SU REPERCUSIN SOBRE LA FUNCIN TUBULAR RENAL.
La dopamina (DA), el pptido natriurtico atrial (ANP) y la angiotensina II (ANG II) regulan el transporte renal del sodio a travs de la activacin o inhibicin de la Na+, K+-ATPasa tubular. Se estudiaran los efectos del ANP sobre el transporte de la DA renal, plantendose la hiptesis de que parte de los efectos natriurticos y diurticos del ANP se producen por estimular el transporte de DA renal por parte de las clulas tubulares y por lo tanto la natriuresis y diuresis dependiente de la estimulacin de receptores D1. La ANG II, como antagonista fisiolgico del ANP, producira efectos contrarios al descripto por el ANP. Los estudios se efectuarn in vivo con ratas Sprague Dawley. Se estudiaran los efectos del ANP y la ANG II sobre los parmetros de funcionalidad tubular renal (carga filtrada de sodio, excrecin fraccional de sodio, tasa de reabsorcin tubular de sodio, natriuresis y diuresis) y se individualizarn e identificarn por inmunohistoflurescencia los posibles transportadores involucrados en la interrelacin pptidos vasoactivos-DA renal, mediante el uso de inhibidores y anticuerpos especficos contra los transportadores catinicos orgnicos renales (OCTs).
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DIRECTOR: CLAUDIA MARCELA COCCA TITULO: EFECTOS DEL PESTICIDA ORGANOFOSFORADO CLORPIRIFOS SOBRE PROTENAS DEL CITOEQUELETO. IMPLICANCIAS DE ESTA ACCIN SOBRE EL STRESS OXIDATIVO Y LA MUERTE CELULAR.
El clorpirifos (CPF) es un pesticida organofosforado (OP) que se emplea para el control de carpocaspa en frutales. Su toxicidad altera las funciones neuronales e inmunolgicas. Existen evidencias de que este plaguicida interfiere en el metabolismo redox y que la exposicin al mismo predispone al cncer y a enfermedades neurodegenerativas. Trabajos ms recientes indicaron que el CPF puede afectar la polimerizacin de la tubulina y que estas modificaciones seran las responsables de la muerte celular inducida por el txico. Resultados preliminares de nuestro grupo indican que este agente induce disminucin de la viabilidad celular, aumento de la apoptosis e inhibicin del crecimiento de colonias. Estos efectos fueron observados en la lnea celular MCF -7 y se acompaaron de un aumento de la expresin de la protena inhibidora del ciclo celular p27. Las acciones de estos plaguicidas son altamente dependientes de la dosis, nuestras observaciones se realizaron enfrentando a las clulas a niveles de CPF del orden micromolar. El objetivo de este proyecto es investigar si la muerte celular est relacionada con alteraciones del metabolismo oxidativo y el balance redox y, si a su vez, estos cambios guardan relacin con posibles alteraciones estructurales del citoequeleto, en forma particular con alteraciones en la organizacin de los microtbulos. La relevancia de nuestro plan implica no solamente la aclaracin de los mecanismos de accin del OP clorpirifos, sino que, adems, posibilitar hallar nuevos blancos moleculares que, en el futuro, podran emplearse como biomarcadores tempranos de exposicin.
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DIRECTOR: GUILLERMO JAVIER COPELLO TITULO: DISEO DE MATERIALES HBRIDOS NANOESTRUCTURADOS: ESTUDIO Y CARACTERIZACIN DE SU COMPORTAMIENTO QUMICO Y APLICABILIDAD COMO BIOSORBENTES FRENTE A COMPUESTOS CONTAMINANTES.
Existe un gran inters en el desarrollo de sorbentes de bajo costo para la remediacin o deteccin analtica de contaminantes. Este inters responde a dos motivos. Por un lado se ha encontrado una gran cantidad de productos secundarios y desechos industriales que pueden ser utilizados como biosorbentes de una amplia variedad de compuestos con afinidades y capacidades comparables o superiores a los clsicos. Por otra parte los sorbentes clsicos, como resinas de intercambio inico, molculas sintticas o carbonos activados, tienen un costo elevado comparado con muchos de los sorbentes polimricos naturales lo que los hace menos atractivos a la implementacin por parte de las empresas en el tratamiento de efluentes industriales . El proyecto tiene como objetivo estudiar el desarrollo de materiales hbridos nanoestructurados, formados por una matriz inorgnica de xido de silicio en conjuncin con un polmero orgnico. La eleccin del componente orgnico del material se fundamentar en las propiedades de afinidad molecular por contaminantes orgnicos e inorgnicos tpicos de medios acuosos. La finalidad conductora del proyecto es el desarrollo de respuestas verstiles a la contaminacin de aguas naturales y aguas de efluentes industriales. Para esto se investigar el desarrollo de sistemas de remediacin y sistemas de preconcentracin, mediante el empleo de los materiales hbridos nanoestructurados sintetizados. Para abordar estos objetivos el proyecto fundamenta su inters y originalidad en el escaso desarrollo que existe en el campo de la inmovilizacin de los biopolmeros que pueden ser aplicados en el tratamiento de sistemas lquidos contaminados. Existen dos ventajas principales derivadas de la inmovilizacin de un biosorbente. Por un lado su dispersin a lo largo de una superficie permitira una interaccin completa del polmero con los contaminantes, ya que este se encontrara desplegado. Por otra parte la obtencin de materiales con geometras deseadas brinda un soporte mecnico para ser aplicado y removido fcilmente de su medio de accin. Se estudiar la sntesis de matrices de xido de silicio mediante la qumica sol-gel. Como contraparte orgnica del compsito se utilizarn polmeros naturales y sintticos de bajo costo con capacidad de interaccin con metales y/o contaminantes orgnicos. Una vez caracterizado cada sistema se analizar en su desempeo en muestras reales.
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DIRECTOR: MARA DE LOS NGELES COSTA TITULO: PARTICIPACIN DEL SISTEMA DEL XIDO NTRICO EN LOS EFECTOS CARDIOVASCULARES DEL PPTIDO NATRIURTICO TIPO C EN UN MODELO DE HIPERTENSIN ARTERIAL.
Si bien se conocen acciones beneficiosas del pptido natriurtico tipo C (CNP) sobre el corazn y distintos lechos vasculares, los mayora de los mecanismos a travs de los cuales ejerce sus efectos cardiovasculares an no estn completamente dilucidados. El objetivo es estudiar los efectos del tratamiento crnico con CNP a nivel cardiovascular en ratas espontneamente hipertensas (SHR). Dado que existen algunos antecedentes que vinculan al sistema del xido ntrico (NO) con el CNP, tambin nos proponemos analizar la participacin del sistema del NO en las acciones antioxidantes, vasorrelajantes, antiproliferativas y antiinflamatorias de ste pptido en corazn y vasos. Se realizarn estudios in vivo: ratas macho SHR y controles normotensas Wistar, de 12 semanas de edad que recibirn una infusin crnica con CNP durante 30 das. Se evaluarn: parmetros hemodinmicos, la reactividad vascular, la funcin ventricular y, el estrs oxidativo, los marcadores inflamatorios, la apoptosis e indicadores de hipertrofia y/o remodelado cardaco y vascular. Tambin se estudiar el efecto del tratamiento crnico con CNP sobre la actividad y expresin de la xido ntrico sintasa (NOS) en ventrculo izquierdo y arteria aorta torcica. Tambin se realizarn estudios in vitro: en cultivos de miocitos cardacos y de msculo liso vascular de aorta de ratas SHR y sus controles Wistar normotensos. En estos cultivos se estudiar el efecto del CNP sobre la actividad y la expresin NOS. Tambin se buscar identificar el tipo de receptor natriurtico y la isoforma de la NOS involucradas en la activacin la NOS por el CNP, as como dilucidar las vas de sealizacin. Finalmente se evaluar en qu grado, el bloqueo de la NOS modifica los efectos del CNP sobre los cultivos de cardiomiocitos y msculo liso vascular, midiendo indicadores de proliferacin celular, marcadores inflamatorios y especies reactivas de oxgeno. Dado que el CNP es un importante factor vasorrelajante, antiproliferativo, antioxidante y antiinflamatorio, y que an no ha encontrado un lugar en los tratamientos farmacolgicos de la hipertensin arterial y patologas asociadas, dilucidar los mecanismos moleculares involucrados en los efectos de este pptido a nivel cardiovascular, en modelos de hipertensin arterial, contribuir al desarrollo de nuevas estrategias teraputicas.
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DIRECTOR: GRACIELA ALICIA CREMASCHI TITULO: REGULACIN DE LA INMUNIDAD POR EL SISTEMA NEUROENDCRINO Y FACTORES NUTRICIONALES. MECANISMOS IMPLICADOS EN LA ACCIN DEL ESTADO TIROIDEO Y EL BALANCE DE ZINC SOBRE LA FUNCIONALIDAD LINFOCITARIA.
Las hormonas tiroideas (HT) ejercen una amplia variedad de efectos sobre la funcionalidad linfocitaria. A pesar de su comprobada accin directa el papel inmunoregulador ejercido por los distintos componentes del eje tiroideo no ha sido bien definido. Adicionalmente, estudios recientes nos han permitido comprobar que en las acciones de las HT sobre clulas T participan seales rpidas, no genmicas, a travs de un receptor de membrana an desconocido a este nivel. Por otra parte, el zinc es un cofactor de numerosas protenas de sealizacin y su deficiencia afecta negativamente a las clulas del sistema inmune y tambin influye adversamente en el metabolismo tiroideo. Hemos comprobado su dficit en animales hipotiroideos, sin embargo su posible impacto a nivel de la alteracin de la respuesta inmune encontrada durante este estado tiroideo no ha sido an analizado. En este proyecto proponemos profundizar el anlisis de los mecanismos involucrados en la regulacin de la funcionalidad linfocitaria por el estado tiroideo y/o el metabolismo mineral. Adems planteamos verificar si la relacin entre ambos afecta la respuesta inmune a fin de comprender cules seran las posibles implicancias fisiopatolgicas de esta interrelacin. Para ello, por un lado, estudiaremos las acciones directas de las HT a nivel de linfocitos T, ahondando en las vas intracelulares de accin no genmicas y buscando caracterizar al receptor de membrana responsable de las mismas. Por otra parte, proponemos evaluar in vivo la participacin de los distintos componentes del eje tiroideo comparando los efectos observados durante el hipo- e hipertiroidismo experimental sobre la funcionalidad linfocitaria y la produccin de citoquinas con aquellos observados en animales transgnicos que sobreexpresan el gen de TRH. Con respecto al dficit de zinc se profundizarn los mecanismos implicados en la apoptosis linfocitaria in vitro comparativamente con lo observado en clulas provenientes de animales deficientes en zinc o hipotiroideos, se analizar su reversin por el mineral y su impacto en la funcionalidad de clulas T. Estos estudios permitirn comprender mejor los mecanismos implicados en la modulacin de la fisiologa linfocitaria por las HT, su interrelacin con el balance de zinc y contribuirn al conocimiento de los caminos bioqumicos implicados en el control neuroendocrino y nutricional de la respuesta inmune.
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DIRECTOR: ALICIA ERMELINDA DAMIANO TITULO: HIPOXIA/REOXIGENACIN POSIBLE FACTOR ETIOLGICO DE PREECLAMPSIA: ROL DE LAS ACUAPORINAS
Durante los primeros estados del embarazo, la diferenciacin del trofoblasto ocurre en un ambiente relativamente hipxico esencial para el desarrollo normal de la placenta. La placentacin defectuosa, es una de las caractersticas principales de la preeclampsia, implicada como la mayor causa de mortalidad materna y fetal. Se caracteriza por una invasin anormal del trofoblasto que lleva a un inadecuado flujo sanguneo uteroplacentario, dando lugar a un tejido hipxico. Las funciones de sntesis y transporte del sinciciotrofoblasto estn alteradas, y hay un aumento de la velocidad de apoptosis. Previamente observamos un aumento de la expresin de AQP9 y una disminucin de AQP3 en placentas preeclampticas, con una falta de actividad para el transporte de agua. Sin embargo, hasta ahora el rol de estas AQPs permanece sin dilucidare. Recientemente se han implicado a las AQPs en los procesos de apoptosis, especficamente en la reduccin del volumen celular. Si bien la apoptosis es un proceso fisiolgico que aumenta progresivamente con el avance de la gestacin hay un incremento exacerbado en preeclampsia. Las causas exactas del aumento de la apoptosis en la preeclampsia an son desconocidas aunque se sugiere que fluctuaciones en la tensin de oxgeno desencadenaran estos eventos. En estos eventos apoptticos podran intervenir las AQPs presentes en la placenta. En este proyecto, buscamos evaluar si el cambio en la expresin y funcionalidad de las AQPs en placentas preeclmpticas est relacionado con los procesos de muerte celular programada exacerbados por la injuria producida por la hipoxia y la posterior reoxigenacin caractersticas de este desorden gestacional. El estudio de los mecanismos involucrados en el desarrollo de este sndrome puede ser til para lograr una gestacin exitosa.
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DIRECTOR: CARLOS ALBERTO DAVIO TITULO: EXCLUSION DE AMPC Y PROTEINAS DE RESISTENCIA A MULTIDROGAS COMO POSIBLES NUEVOS BLANCOS TERAPEUTICOS EN DIFERENCIACIN CELULAR LEUCEMICA
En las ltimas dcadas la comprensin de los mecanismos moleculares del cncer y la descripcin de nuevos blancos teraputicos ha determinado la aparicin de nuevas estrategias de tratamiento. La induccin de la diferenciacin celular como estrategia teraputica ha tenido un gran impacto sobre todo en las leucemias. Numerosos reportes indican que el AMPc es un segundo mensajero involucrado en la regulacin del crecimiento y la diferenciacin de clulas normales y malignas. Diferentes agentes inducen cambios en las concentraciones de AMPc que varan en duracin, amplitud y extensin de la seal dentro de la clula. En los ltimos aos, se ha sumado a esta compleja regulacin de seales, el hecho que este mensajero intracelular pueda ser excluido hacia el espacio extracelular, contribuyendo a la resolucin temporal de las mltiples respuestas mediadas por AMPc. El estudio de los MRPs, originalmente se centr en su papel clsico en la resistenciua a la quimioterapia del cncer. Al presente es sabido que las acciones fisiolgicas de estas protenas son muy diversas, y el transporte de drogas no parece ser la funcin evolutiva ms importante. En particular, MRP4 y MRP5, tienen la capacidad de excluir nucletidos. Sobre la base de lo expuesto y reportes que indican a MRP4 y MRP5 como responsables de conferir resistencia a ciertas drogas afectando el tratamiento tradicional de ciertas leucemias; sumado a su alta expresin en clulas sanguneas indiferenciadas y una clara disminucin luego de la maduracin celular, y los antecedentes preliminares del grupo; nos proponemos estudiar y caracterizar el mecanismo de exclusin del AMPc en las clulas leucmicas y determinar su implicancia en los procesos de proliferacin y diferenciacin celular. En particular realizaremos la caracterizacin del proceso de exclusin de AMPc en diferentes lneas celulares leucmicas humanas. Estableceremos la relevancia de los MRPs en el proceso de exclusin de AMPc y analizaremos la importancia de la exclusin de AMPc en los procesos de inhibicin de la proliferacin e induccin de diferenciacin in vitro e in vivo en tumores generados por clulas leucmicas. Finalmente, estudiaremos dicho proceso en nuestras de pacientes y en clulas madre leucmicas. La construccin del conocimiento deseado nos permitir postular no slo un nuevo blanco teraputico, sino aportar las bases para el diseo de un novedosa estrategia de tratamiento menos txica y ms especfica.
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DIRECTOR: MAURICIO CESAR DE MARZI TITULO: ROL DE LAS PROTENAS DE RECONOCIMIENTO DE PEPTIDOGLICANOS (PGRP) EN EL SISTEMA INMUNE INNATO
El sistema inmune innato es capaz de diferenciar antgenos propios de aquellos que no lo son. Esto le proporciona la capacidad de reconocer productos conservados del metabolismo de los microorganismos, denominados genricamente patrones moleculares asociados a patgenos (PAMPs). Las protenas de reconocimiento de peptidoglicanos (PGRPs) son molculas de reconocimiento de PAMPs que unen y/o hidrolizan peptidoglicanos (PGNs). En nuestro laboratorio hemos clonado a las 4 PGRPs humanas (PGRP-S, PGRP-Ialfa, PGRP-Ibeta y PGRP-L) y hemos puesto a punto la expresin, correcta renaturalizacin in vitro y purificacin de PGRP-S, PGRP-Ialfa y PGRP-Ibeta. Tambin generamos antisueros policlonales contra estas molculas. Mediante inmunoprecipitacin, detectamos la presencia de dmeros de PGRP -S en suero y saliva. Comprobamos la existencia de PGRP-S en PMN humanos y, mediante ensayos de induccin de la degranulacin, observamos que se secretaba como un dmero formado por la oxidacin de Cys libres. Previamente ha sido descrito que PGRP-S destruira bacterias intracelularmente en PMN y que PGRP-L hidroliza PGN. Se postula que las PGRPs solubles son bactericidas y actuaran como conectores uniendo PGN y algn receptor para la induccin de seales intracelulares. Para estudiar la presencia de esos receptores analizamos, mediante citometra de flujo, si alguna de las PGRPs eran capaces de unirse a monocitos, observando que tanto PGRP-S, PGRP-Ialfa como PGRP-Ibeta podan no solo unirse sino tambin ser fagocitadas por los mismos. Empleando ensayos de cross-linking en presencia de glutaraldehdo, se observo que PGRP-S coprecipitaba con una molcula de ~10 kDa proveniente de los monocitos. Tambin observamos que PGRPs incrementa la fagocitosis de S. aureus por monocitos favoreciendo una mayor cintica de muerte. Los resultados preliminares sugieren que PGRP-S humana seria un dmero natural que es expresado en PMN como una protena de 45 kDa, que es secretada al medio cuando el PMN degranula y que sera reconocido por un receptor en la superficie celular de los monocitos. Atento a lo descrito, nos planteamos como Objetivos Generales contribuir al estudio de la RI innata contra bacterias identificando los fluidos, rganos y tipos celulares que expresan PGRPs, detectando la presencia e identificando los receptores que las reconozcan; y estudiar el rol biolgico de las PGRPs y sus receptores en los mecanismos de defensa vinculados con el sistema inmune innato.
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DIRECTOR: MARIA VICTORIA DELPINO TITULO: REGULACIN DE LA APOPTOSIS, LA PRODUCCIN DE METALOPROTEASAS DE MATRIZ Y LA OSTEOCLASTOGNESIS EN LA BRUCELOSIS OSTEOARTICULAR.
La brucelosis es una zoonosis causada por bacterias del gnero Brucella, las cuales se comportan como patgenos intracelulares facultativos. Aunque las complicaciones osteoarticulares son las ms frecuentes en la brucelosis activa en el hombre, no han sido descriptos an los mecanismos implicados en esta patologa. Resultados previos obtenidos en nuestro laboratorio sugieren que la infeccin por Brucella spp, al igual que ocurre en las osteomielitis y las artritis causadas por otros patgenos, induce la produccin local de citoquinas y quemoquinas, las cuales activaran y atraeran clulas inmunes al sitio de infeccin. Las clulas involucradas en el proceso infeccioso a nivel seo pueden ser osteoblastos y fagocitos profesionales que infiltran la lesin. Postulamos que los osteoblastos, que son las clulas implicadas en la sntesis de matriz sea, podran constituir el blanco inicial de la infeccin por Brucella, y responderan a sta produciendo sustancias que atraen y activan a los fagocitos profesionales. Entre estos ltimos, los macrfagos no slo podran mediar el dao inflamatorio sino que adems en estas condiciones podran diferenciarse a osteoclastos que son las clulas implicadas en la remocin de hueso, con el consecuente desbalance seo. Por lo tanto, nos proponemos como objetivo estudiar posibles mecanismos inflamatorios implicados en el dao osteoarticular por Brucella: incremento de la osteoclastognesis, aumento de la expresin de metaloproteasas de matriz por fagocitos y osteoblastos, e induccin de apoptosis de osteoblastos.
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DIRECTOR: MARTIN FEDERICO DESIMONE TITULO: NANOMATERIALES BIOCOMPATIBLES: SINTESIS, CARACTERIZACION Y APLICACIONES BIOMEDICAS
En las ltimas dcadas, el desarrollo de materiales hbridos orgnicos-inorgnicos ha experimentado una gran expansin. La fuerza impulsora de este desarrollo es la posibilidad de integrar materiales orgnicos e inorgnicos en a escala nanomtrica. Aunque, lo que aparece como un Financiado desafo para los investigadores de diversas disciplinas, es su relacin con las aplicaciones biomdicas. En la vanguardia de la investigacin en este rea se encuentra el desarrollo de mtodos para el tratamiento, diagnstico, seguimiento y control de sistemas biolgicos. Los criterios para integrar las propiedades mecnicas y biolgicas no son fciles de cumplir, sin embargo, se han logrado grandes avances hacia ese fin. Los recientes avances en el campo de biomateriales, biohibridos, y nanomateriales funcionales permitieron desarrollar nuevos materiales, que han ganado la atencin de la comunidad cientfica, los gobiernos y las empresas industriales. Si bien, son necesarios ms esfuerzos para comprender la importancia de estos avances, que deben ser considerados como un Financiado campo de investigacin multidisciplinar. El desarrollo de una adecuada matriz biocompatible para la inmovilizacin de clulas es crucial para mejorar el rendimiento funcional de biohbridos. Por tal motivo, se plantea desarrollar la sntesis de materiales slidos inorgnicos a partir de alcoxidos de silicio, silicatos solubles en medio acuoso y silanos modificados con polioles, as como la incorporacin de polmeros orgnicos, para mejorar la viabilidad de las clulas encapsuladas. Se profundizar el estudio de las interacciones en nano y microescala entre los materiales orgnicos e inorgnicos. Como objetivo a largo plazo se plantea la posibilidad de aplicar la experiencia al desarrollo de biosensores, biorrectores e incursionar en el rea de biomateriales.
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DIRECTOR: MARIA BEATRIZ DI CARLO TITULO: IMPLICANCIA DE LA LEPTINA Y EL PERFIL DE LOS ACIDOS BILIARES EN LA FISIOPATOLOGIA DE LA PANCREATITIS AGUDA BILIAR
La pancreatitis aguda(PA), respuesta inflamatoria a la injuria pancretica, de magnitud variable e impredecible. Fisiopatolgicamente se desencadena por la activacin intracelular de enzimas que generan la autodigestin glandular. La etiologa ms frecuente en el mundo entero, es la biliar(PAB). Litiasis como barro biliar, podran estar involucrados como factores desencadenantes. La bilis se compone de: colesterol, cidos biliares(AcB), y bilirrubina. El colesterol se secreta como AcB o colesterol no esterificado.Numerosas enzimas y reacciones qumicas se requieren para la sntesis de AcB. Se ha observado efectos reguladores duales de insulina sobre sntesis y accin de enzimas implicadas en el catabolismo del colesterol. La etiologa de PAB es multifactorial y compleja. La susceptibilidad y severidad de PA esta asociada a importante nmero de marcadores bioqumicos. Amilasa y lipasa secretadas por clulas acinares, marcadores ms comunes.Para conocer estado global del pncreas se realizan conjuntamente: glucosa e insulina.Se puede estimar la presencia de resistencia insulnica y funcin de las clulas beta por el ndiceHOMA.Marcadores de gravedad: PCR, interleuquinas(principalmente IL-6), PAPy MPO, en continua revisin y asociacin con estadios de la enfermedad.Se conoce que: distribucin central de la grasa y obesidad, son factores de riesgo, relacionados con la severidad de la PA, pero el ntimo mecanismo es an desconocido. En ambas se observan componentes sricos inflamatorios que inducen la sntesis de citoquinas por el tejido adiposo, las que pueden dar lugar a resistencia de insulina y sndrome metablico. La coincidencia de obesidad y PA, manifiesta asociacin entre PA y tejido adiposo. La grasa visceral, produce mltiples adipoquinas, los adipocitos del tejido adiposo peripancretico, secretan alta cantidad de leptinas, una adipquina que se comporta como:hormona que regula la saciedad en SNC, modula respuesta inflamatoria en pancreatitis, e inhiben biosntesis y secrecin de insulina; su expresin y secrecin se incrementa por la insulina El tratamiento de PA es una necesidad mdica incumplida.Es objetivo:Investigar la relacin entre la concentracin de leptinas, como una forma de relacionar el tejido adiposo(grasa central y obesidad) con amplificacin de la respuesta inflamatoria sistmica y severidad de PA; y aportar conocimientos, que contribuyan ofreciendo una herramienta bioqumica til para un manejo teraputico adecuado de la patologa.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: LUIS EDUARDO DIAZ TITULO: APLICACIONES BIOTECNOLGICO AMBIENTALES DE MATERIALES HBRIDOS.
Los sistemas de adsorcin especfica a partir de muestras complejas han sido desarrollados y utilizados desde hace aos en mltiples reas. Mas recientemente la contaminacin del agua, de origen bsicamente antropognico, han generado un rea de investigacin en sistemas de preconcentrado utilizando biopolmeros de bajo costo y componentes inorgnicos para generar materiales hbridos con capacidad de adsorcin, y preconcentrado de txicos orgnicos e inorgnicos. Simultneamente materiales hbridos nanoestructurados han sido ensayados para la inmovilizacin tanto de microorganismos como de clulas eucariotes. El objetivo del proyecto esta en conjugar el encapsulamiento de microorganismos con capacidad de bioremediacin en matrices hbridas biocompatibles, con capacidad de adsorcin de componentes orgnicos e inorgnicos sobre los que acte el microorganismo ensayado. De esta forma se asegurara una efectividad mayor al sistema de bioremediacin.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: FERNANDO PABLO DOMINICI TITULO: MECANISMOS MOLECULARES INVOLUCRADOS EN LA MODULACIN DE LA TRANSDUCCIN DE LA SEAL Y LAS ACCIONES DE LA INSULINA POR EL SISTEMA RENINAANGIOTENSINA.
La angiotensina (Ang) II inhibe las acciones de la insulina a travs de efectos mediados en su mayora por el receptor AT1. La Ang-(1-7) es otro componente del sistema renina-angiotensina (SRA) cuyas acciones son opuestas a las de la Ang II. Hemos demostrado que el tratamiento crnico con Ang-(1-7) puede revertir un estado de resistencia a la insulina e hipertensin moderada originado por sobrecarga a la fructosa en ratas. Adems, la sobreexpresin de Ang-(1-7) mejora el perfil lipdico y glucdico en ratas Por ello, el objetivo general es estudiar, a nivel molecular, la interrelacin entre las seales de transduccin de la insulina y el SRA, centrndose particularmente en las consecuencias que dicha interaccin genera sobre el metabolismo de la glucosa y los lpidos en experimentos a realizar tanto in vivo como in vitro. OBJETIVOS: 1) Caracterizar los mecanismos por los cuales la Ang-(1-7), modula las acciones de la insulina en el metabolismo de los hidratos de carbono y los lpidos in vivo. En particular se buscar aclarar la participacin especfica de los receptores Mas y B2 en los efectos insulino-sensibilizantes de dicha hormona. 2) Investigar si los efectos insulino-sensibilizantes de la Ang-(1-7) son en parte el resultante de su capacidad de estimular per s la captacin de glucosa o de modular la accin estimulante de la captacin de la glucosa por la insulina o de contrarrestar la accin negativa de la Ang II a este nivel.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: BEATRIZ HAYDEE DUVILANSKI TITULO: PARTICIPACIN DE LA GUANILIL CICLASA SENSIBLE A XIDO NTRICO EN LA PROLIFERACIN CELULAR EN ADENOHIPFISIS Y EN DIFERENTES CLULAS TUMORALES
Los estrgenos (E2) estimulan la liberacin hormonal y la proliferacin celular hipofisaria, as como tambin regulan la progresin y proliferacin de tumores dependientes de dicha hormona. Previamente demostramos que en adenohipfisis el E2 disminuye la actividad enzimtica de la guanilil ciclasa soluble (sGC) modificando diferencialmente la expresin de sus subunidades, alfa 1 y beta 1. Recientemente se ha demostrado que dichas subunidades cumplen papeles diferentes y opuestos en la regulacin del ciclo celular, y que alfa1 es regulada por andrgenos. Nuestro objetivo es investigar el papel de las subunidades alfa 1 y beta 1 de la sGC en la regulacin del ciclo celular y su relevancia en procesos fisiolgicos y patolgicos, tanto en adenohipfisis de rata como en diferentes lneas celulares normales y tumorales dependientes de hormonas. Para ello estudiaremos: a) los mecanismos por los cuales el E2 modifica diferencialmente la expresin de ambas subunidades, b) si alfa 1 y beta 1 participan en el proceso de proliferacin/muerte celular inducido por hormonas en clulas adenohipofisarias y tumorales y sus mecanismos subyacentes. Se emplearn cultivos primarios de adenohipfisis y de diferentes lneas tumorales respondedoras a hormonas. Se emplearn distintas tcnicas bioqumicas y moleculares (sobreexpresin de alfa 1 y beta 1 con vectores adenovirales, transfeccin con shRNA, Western blot, RT-PCR, MTT, inmunocitoqumica, microarray).
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DIRECTOR: PABLO ANDRES EVELSON TITULO: MECANISMOS MITOCONDRIALES Y BIOGNESIS MITOCONDRIAL EN PATOLOGAS INFLAMATORIAS.
La respiracin mitocondrial acoplada a la produccin de ATP, es la principal fuente energtica celular. Es por eso, que se ha propuesto que la disfuncin mitocondrial sera un mecanismo clave en la patogenia de procesos inflamatorios como la endotoxemia y la generada por exposicin a contaminantes particulados. Por otra parte, se le ha dado una importancia creciente en estos ltimos aos al proceso de biognesis mitocondrial como uno de los mecanismos involucrados en la recuperacin tisular en distintas situaciones patolgicas. La hiptesis de la investigacin planteada es que los mecanismos mitocondriales poseen un rol fundamental en las situaciones patolgicas caracterizadas por procesos inflamatorios, a travs de la regulacin y produccin energtica durante estos procesos. Esta hiptesis surge a partir del interrogante que todava sigue abierto sobre la relevancia de los mecanismos mitocondriales en este tipo de procesos patolgicos. La verificacin de la hiptesis planteada se realizar en dos modelos de sndromes inflamatorios: endotoxemia experimental y exposicin aguda a contaminantes ambientales. Los objetivos especficos del proyecto son: 1) Evaluacin de la disfuncin mitocondrial a nivel bioenergtico y anlisis de los mecanismos involucrados.2) Estudio del mecanismo de biognesis mitocondrial y activacin de factores de transcripcin por cambios en el estado redox celular. 3) Identificacin de especies qumicas involucradas en los mecanismos de dao oxidativo y su relacin con la disfuncin mitocondrial en los modelos propuestos.
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DIRECTOR: GRACIELA BEATRIZ FACORRO TITULO: ESTUDIO BIOFSICO DE MEMBRANAS NATURALES Y ARTIFICIALES
El objetivo general de este proyecto es el estudio de bicapas lipdicas naturales y artificiales en situaciones experimentales especficas a fin de evaluar cambios en la composicin y en las propiedades fisicoqumicas de las mismas. Los liposomas son utilizados en varios campos de la ciencia y la tecnologa. Dado que la prdida de estabilidad debida a la lipoperoxidacin es el principal problema en el uso extensivo de liposomas, encontrar el mejor antioxidante para cada formulacin particular es un objetivo importante. Son muchos los factores que afectan el proceso de peroxidacin lipdica, por lo que es de esperar que distintas sustancias antioxidantes tengan distinta eficiencia al variar la composicin lipdica y las condiciones de stress oxidativo y medio circundante al que se someta al liposoma. Los radicales nitrxidos poseen efecto protector contra la peroxidacin lipdica en diferentes medios y condiciones de estrs. Por lo tanto, uno de los objetivos del proyecto es evaluar su accin sobre el envejecimiento de liposomas en funcin de pH, temperatura, nmero de capas, composicin de fosfolpidos, concentracin de colesterol y estado oxidativo inicial de los fosfolpidos. El dficit de surfactante pulmonar es la principal causa del sndrome agudo de distress respiratorio del neonato, y la aplicacin transbronquial de surfactante es el tratamiento estndar. Los surfactantes exgenos proporcionan un alivio inmediato de los sntomas y mejoran la oxigenacin y el intercambio gaseoso. Sin embargo en el sndrome de aspiracin meconial, sustancias que normalmente no estn presentes en el lquido alveolar hacen ineficaz la terapia sustitutiva. La inactivacin del surfactante ha sido demostrada in vitro e in vivo por la accin de las protenas sricas. Desafortunadamente, el mecanismo de inactivacin permanece desconocido, frustrando los esfuerzos para construir racionalmente formulaciones adecuadas de surfactante. Poco se sabe sobre el efecto que las protenas provocan en la estructura y composicin del surfactante, as como tampoco se conoce cuales son las fracciones involucradas en este proceso inhibitorio. De aqu surge el otro objetivo de este proyecto: estudiar cambios biofsicos que pongan en evidencia el mecanismo de accin de las protenas exgenas,a fin de identificar cual o cuales de las protenas del suero son las responsables de las alteraciones del surfactante y con que fraccin (lipdica o proteica) del surfactante interaccionan.
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DIRECTOR: ANGELA MARA ROSA FAMIGLIETTI TITULO: PATGENOS EMERGENTES CON ALTO IMPACTO EN LA SALUD HUMANA. ABORDAJE CLNICO, EPIDEMIOLGICO Y MOLECULAR DE LOS MECANISMOS DE RESISTENCIAS A LOS ANTIMICROBIANOS
En los ltimos aos varios estudios han sealado el desarrollo de infecciones cada vez ms frecuentes con microorganismos emergentes multiresistentes. El amplio uso de agentes antibacterianos, asociado a la creciente utilizacin de procedimientos diagnsticos y teraputicos invasivos han contribuido al desarrollo de especies multiressitentes, tanto en pacientes hospitalizados como en la comunidad. Las infecciones por estos microorganismos pueden conducir al fracaso de tratamiento con un mayor incremento del riesgo de mortalidad, prolongacin de la estada en el hospital y un drstico incremento de los costos en salud. En este proyecto se propone abordar de manera integral los aspectos clnicos, epidemiolgicos y resistencia a los antimicrobianos en aquellos patgenos intrahospitalarios como as tambin los adquiridos en la comunidad que tienen un alto impacto en la salud humana. Para estudiar esta problemtica se realizarn estudios sobre los microorganismos con resistencias emergentes aislados en el Laboratorio de Bacteriologa Clnica del Hospital de Clnicas Jos de San Martn con el fin de caracterizar fentipos y genotipos de resistencias emergentes y evaluar la actividad de diferentes antimicrobianos y asociaciones que puedan resultar de utilidad para su tratamiento. Tambin se propone investigar el reservorio de estos microorganismos y la portacin en los pacientes y en el equipo de salud. El conocimiento que generar este proyecto permitir optimizar la deteccin de estas resistencias y sustentar las bases para establecer tratamientos empricos y polticas de prevencin y programas de control de infeccin para disminuir los ndices de morbi-mortalidad. Por otra parte la aparicin de parsitos emergentes y reemergentes como consecuencia del calentamiento global, las modificaciones geogrficas, la expansin del SIDA, la pobreza, el hacinamiento, el consumo de alimentos pocos cocidos o crudos y el tratamiento inadecuado de las aguas cloacales facilitan distintos tipos de parasitosis que pueden ser letales para la salud. En este aspecto se propone la pesquisa de diferentes parasitosis emergentes, a travs de estudios sistemticos y epidemilgicos que permitan la implementacin de mtodos efectivos de prevencin y programas de control.
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DIRECTOR: ANDREA FELLET TITULO: EFECTOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS SOBRE EL SISTEMA DEL XIDO NTRICO CARDIACO Y CEREBRAL DURANTE EL PERIODO PERINATAL.
El hipertiroidismo es una disfuncin tiroidea que se presenta a diferentes edades durante el transcurso de la vida, sin embargo, es poco conocido el estado hipertiroideo en la etapa neonatal. El desarrollo y maduracin del corazn durante el periodo perinatal se caracteriza no slo por cambios en la composicin y morfologa de los cardiomiocitos, sino tambin por un gran crecimiento y maduracin de la red vascular. El normal desarrollo y maduracin del sistema cardiovascular durante esta etapa de la vida es esencial para mantener un suministro adecuado de oxigeno y en consecuencia un rpido y normal crecimiento del miocardio. En relacin al sistema nervioso central, se ha descripto que la administracin neonatal de hormonas tiroideas induce una maduracin anatmica y neuroqumica acelerada. Este efecto incluye al sistema nervioso simptico y a la mdula adrenal. En el individuo adulto, el hipertiroidismo temprano induce dficit anatmicos y de conducta as como tambin alteraciones hormonales. Si bien el papel que tienen las hormonas tiroideas sobre el desarrollo y maduracin del tejido cerebral durante el periodo perinatal ha sido bien estudiado, el mecanismo celular involucrado en este proceso no ha sido an totalmente esclarecido. El NO podra ser uno de los factores involucrados, dado que en el cerebro regula las respuestas adaptativa a la hipoxia y tiene un papel fundamental en la biognesis mitocondrial. Por otra parte, se ha descripto que las hormonas tiroideas incrementan la respiracin celular aumentando el contenido mitocondrial as como los procesos de oxidacin mitocondrial en varios tejidos, entre ellos el corazn y el cerebro. El exceso de hormonas tiroideas est asociado con el aumento en el volumen, nmero y la actividad de los enzimas mitocondriales en distintos tejidos. En este proyecto, se busc un modelo experimental que refleje uno de la patologa tiroidea que se presentan en la clnica y, que tiene un alto ndice de morbimortalidad. Dado que los niveles plasmticos de hormonas tiroideas regularan la maduracin y desarrollo del sistema cardiovascular y del sistema cerebral, se consider de importancia evaluar estos parmetros, as como tambin la funcin mitocondrial, y los probables factores involucrados en distintos estados del periodo perinatal (30 y 60 das) como otra variable en estudio de este proyecto.
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DIRECTOR: BELISARIO ENRIQUE FERNANDEZ TITULO: PEPTIDOS NATRIURETICOS Y ANGIOTENSINA II COMO REGULADORES DE MECANISMOS FISIOLOGICOS Y PATOLOGICOS A NIVEL CARDACO Y RENAL.
En proyectos anteriores demostramos los efectos de diversos pptidos vasoactivos (PVs) como el ANP, BNP, CNP y Ang II a nivel cardaco y renal. En el presente proyecto nos proponemos determinar cuales son los mecanismos celulares y moleculares a travs de los cuales dichos PVs modulan la hipertrofia cardaca, la natriuresis dependiente de dopamina y el proceso inflamatorio asociado a la sobrecarga salina. Para ello se estudiarn a las 6 y 12 semanas de tratamiento, 2 modelos de hipertrofia cardaca asociados a sobrecarga de presin y de volumen respectivamente as como tambin la combinacin de ambos tratamientos en secuencias invertidas, es decir, primero SP y luego SV y otro grupo al que primero se le realiza la SV y luego la SP. En estos modelos se estudiar la expresin del ARNm de los receptores para los pptidos natriurticos (NPR -A y NPR-C). En lo que respecta al rea renal, en el subproyecto 1 (Regulacin del metabolismo de la dopamina renal por pptidos vasoactivos) se estudiarn in vitro los efectos del ANP, URO y Ang II sobre la captacin renal de L -Dopa en cortes de corteza renal. Por otra parte se estudiarn in vivo, los efectos de dichos pptidos sobre los parmetros de funcin renal dependientes de la captacin renal de DA. Como resultado de esta interaccin se determinar el estado de fosforilacin de los transportadores renales de dopamina como tambin sus niveles de expresin. Finalmente, en el subproyecto 2 del rea renal (Expresin de las Acuoporinas Renales en Modelos de Sobrecarga Salina. Su Regulacin por Pptidos y Sustancias Vasoactivas) se estudiar la inmunolocalizacin y la expresin de las AQP1 y AQP2 luego de exponer a los animales a una sobrecarga salina aguda o crnica as como tambin en presencia de inhibidores de los receptores AT1 y AT2 para Ang II (losartn y PD 123319 respectivamente). Con el fin de determinar el mecanismo de sealizacin intracelular por el que la Ang II lleva a cabo sus efectos sobre la AQP1, se evaluar la participacin de la va del NO en clulas aisladas de tbulo proximal.
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DIRECTOR: MARISA MARIEL FERNANDEZ TITULO: INTERACCIN DE SUPERANTGENOS BACTERIANOS CON MONOCITOS Y CLULAS PRESENTADORAS DE ANTGENOS HUMANAS
Los superantgenos (SAgs) interaccionan con el receptor de los LT (TCR) y con las molculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II sobre las clulas presentadoras de Ag (CPAs) en una forma no convencional. El modelo actual establece que los SAgs no son procesados por las CPA, interaccionado como molculas nativas con el CMH-II y con las cadenas beta del TCR unindose a zonas diferentes de las involucradas en la presentacin antignica. Este proceso genera una RI exacerbada responsable del sndrome de shock txico que puede ser letal. Las infecciones causadas por las principales bacterias productoras de SAgs (S. pyogenes y S. aureus) se localizan en tejidos perifricos o en rganos no -linfoides. Los monocitos, macrfagos y clulas dendrticas (CDs) expresan CMH-II y se localizan en circulacin o en tejidos perifricos, por lo que son susceptibles de interactuar con los SAgs. Los monocitos son clulas circulantes que en los tejidos se diferencian a macrfagos tisulares. stos son las principales clulas fagocticas de la RI innata encargadas de eliminar al patgeno. Poco se sabe sobre la accin de los SAgs sobre estos tipos celulares. Las CDs son CPAs muy eficientes. El encuentro entre CDs y los LT se produce en los rganos linfoides secundarios, no explicando cmo es transportado el SAg nativo desde la periferia hasta estos rganos para interaccionar con el LT. Hemos demostrado que in vitro los SAgs, en concentraciones que normalmente estimulan a los PBMCs, ejercen un efecto txico sobre monocitos humanos, esto llevara a disminuir el nmero de macrfagos capaces de montar una RI innata eficiente. Por otro lado, observamos que, los SAgs son eficientemente internalizados por CDs murinas, las que luego estimulan a esplenocitos vrgenes en la misma magnitud que un SAg soluble. Basndonos en estos resultados, en el presente plan de trabajo nos proponemos: evaluar la accin de los SAgs a nivel de clulas involucradas en la RI innata y elucidar cmo arriban a los SAgs desde el sitio de infeccin a los rganos linfoides secundarios para encontrarse con los LT, contribuyendo as a una mejor comprensin del efecto de los SAgs, al diseo de estrategias para la prevencin y el tratamiento de las patologas causadas por estas toxinas. As mismo, estos estudios permitirn disear modelos ms eficientes para la utilizacin de las CDs y los SAgs como agentes inmunomoduladores.
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DIRECTOR: MARA DEL CARMEN FERNNDEZ TOME TITULO: PARTICIPACIN DE LOS LPIDOS CELULARES EN LOS MECANISMOS MOLECULARES DE LA ADAPTACIN CELULAR AL ESTRS OSMTICO.
La papila renal tiene a su cargo concentracin final de la orina. Los tbulos colectores, responsables de llevar a cabo esta funcin, estn formados por clulas epiteliales altamente polarizadas y su superficie celular presenta dos dominios, apical y basolateral, ambos en contacto con elevadas osmolaridades. Es un hecho aceptado que las clulas renales implementan mecanismos de defensa para sobrevivir en tales condiciones, sin embargo stos no se hallan completamente elucidados. Se han propuesto varios mecanismos de adaptacin y defensa a la hiperosmolaridad, entre ellos, la induccin de factores de transcripcin como NFAT5 que inducen la expresin de protenas que permiten la acumulacin intracelular de osmolitos protectores; En nuestro laboratorio demostramos que el mantenimiento de la homeostasis de membranas celulares a travs del recambio de glicerofosfolpidos constituye un mecanismo de defensa celular. El presente proyecto tiene como inters principal estudiar la relacin entre la neognesis de membranas y la correcta expresin de los transportadores protectores as como la participacin de NFAT5 en estos procesos. Estudiaremos adems las vas de sealizacin que median la biognesis de membranas y su relacin con la osmoproteccin.
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DIRECTOR: GRACIELA ESTER FERRARO TITULO: DESARROLLO DE FARMACOS A PARTIR DE PLANTAS MEDICINALES ARGENTINAS. EVALUACION QUIMICA Y FARMACOLOGICA (CONTINUACIN)
Desarrollo de Frmacos a partir de Plantas Medicinales Argentinas. Evaluacin Qumica y Farmacolgica Prof. Dr. Graciela Ferraro, Ctedra de Farmacognosia, Depto. de Farmacologa Diversas plantas fueron usadas en medicina desde el principio de los tiempos y an hoy el 30% de los especficos farmacuticos son de origen vegetal. En los ltimos aos se ha acrecentado el inters en estudiar las plantas, especialmente las usadas como medicinales, como fuentes de compuestos novedosos y farmacolgicamente activos. En la Repblica Argentina existen alrededor de 2.000 especies vegetales autctonas que son utilizadas como medicinales y que an no han sido estudiadas cientficamente. La presente investigacin est dirigida a la extraccin, aislamiento y determinacin de la estructura de diferentes compuestos bioactivos presentes en plantas argentinas utilizadas en la medicina popular que puedan tener aplicacin en teraputica. Las plantas investigadas son seleccionadas entre las que tienen uso etnomdico relacionado con las actividades farmacolgicas ensayadas. Se ensayan las actividades colertica, analgsica, antidiabtica, inmunomoduladora, citotxica, antioxidante, antiinflamatoria y sobre SNC de los extractos enteros, fracciones de ellos y los compuestos puros aislados con el objeto de identificar los activos para ser usados en teraputica. Las especies medicinales argentinas en estudio son:Lithrea molleoides, Artemisia copa, Hydroctyle bonariensis, Urtica sp, Tilia spp, Urera sp etc. Tambin se investigarn medicamentos fitoterpicos que contienen drogas vegetales o principios aislados de ellas, con el fin de facilitar su control de calidad, estabilidad e intercambiabilidad.
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DIRECTOR: SANDRA MARIA FERREIRA TITULO: EVALUACIN DEL ESTADO REDOX EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN UN MODELO EXPERIMENTAL DE GLAUCOMA. ROL DE LA TERAPIA ANTIOXIDANTE EN LA PROGRESIN DEL DAO.
El glaucoma es considerado como una patologa asociada al ojo, sin embargo el dao glaucomatoso puede extenderse a nivel cerebral. El glaucoma es una neuropata ptica multifactorial con prdida de clulas ganglionares de la retina y atrofia del nervio ptico. La presin intraocular elevada es el principal factor de riesgo, otros factores como el estrs oxidativo contribuyen al dao glaucomatoso. El estrs oxidativo puede definirse como un aumento en las especies activas del oxigeno o una disminucin de las defensas antioxidantes. Estrategias teraputicas que retrasen la progresin del dao neurodegenerativo en el glaucoma deberan tener en cuenta el dao a nivel del sistema nervioso central ms all de la retina y del nervio ptico.
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DIRECTOR: ROSANA FILIP TITULO: ESTUDIO FITOQUMICO Y FARMACOLGICO DE ESPECIES VEGETALES DE USO MEDICINAL Y ALIMENTICIO: A) ILEX PARAGUARIENSIS ST. HIL. (YERBA MATE) E ILEX SPP. SUSTITUTOS O ADULTERANTES DE LA MISMA B) TILIA SPP. Y C) LARREA DIVARICATA CAV., ENTRE
Ilex paraguariensis St. Hil. (yerba mate) es una de las especies ms utilizadas en Sudamrica. (Argentina, Uruguay, sur de Brasil y Paraguay) por sus propiedades alimenticias y medicinales (tnico, colertico, antirreumtico, etc.). Otras Ilex spp. (I. brevicuspis, I. brasiliensis, I. dumosa, I. integrrima) crecen en zonas fitogeogrficas prximas y son utilizadas como adulterantes de la yerba mate, mientras que I. argentina crece en el noroeste argentino y fue utilizada como sustituto de la misma. El procesamiento industrial de I. paraguariensis involucra diferentes etapas que podran modificar su composicin cuali-cuantitativa, y su actividad farmacolgica. El gnero Tilia est ampliamente distribuido en la Argentina, destacndose Tilia cordata Mill (tilo) mundialmente utilizada en trastornos de ansiedad y enfermedades infecciosas. Otras Tilia spp. que crecen en nuestro pas no poseen estudios cientficos relevantes, y son utilizadas como sustitutos del tilo. Larrea divaricata Cav., originaria de Amrica del sur est ampliamente distribuida en Argentina. Dada la importancia de investigar la potencialidad de nuevos recursos naturales vegetales como fuente de principios farmacolgicamente activos y nuestros resultados obtenidos previamente, se estudiarn las especies mencionadas desde el aspecto fitoqumico (variacin cuali-cuantitativa de los principios activos: metilxantinas, cafeilderivados y flavonoides) y farmacolgico, especialmente las actividades antioxidante y antitumoral.
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DIRECTOR: CESAR GUILLERMO FRAGA TITULO: MODULACIN DE LOS NIVELES DE XIDO NTRICO: UN POSIBLE MECANISMO ASOCIADO AL EFECTO ANTIHIPERTENSIVO DE POLIFENOLES DE RELEVANCIA NUTRICIONAL
A pesar de los efectivos tratamientos farmacolgicos existentes y la educacin sanitaria, un tercio de la poblacin hipertensa en pases desarrollados, e.g. EEUU, no controla su presin arterial (PA). As, cambios en el estilo de vida, incluyendo la dieta son de relevancia para la salud pblica. Estudios observacionales mostraron que la incidencia de hipertensin (HT) es menor en personas que consumen regularmente dietas ricas en vegetales y frutas, y han permitido la identificacin de compuestos qumicos responsables de estas acciones. El objetivo de esta investigacin es determinar los efectos de ciertos polifenoles vegetales sobre los niveles de xido ntrico (NO) y su participacin en la regulacin de la PA. Si bien muchos de estos compuestos se han caracterizado por su capacidad de reaccionar con radicales libres, su baja biodisponibilidad y alta velocidad de metabolizacin hace necesario investigar mecanismos alternativos o complementarios que expliquen los efectos antihipertensivos y antioxidantes sistmicos. Se estudiarn los polifenoles quercetina, epicatequina, genistena y resveratrol por su capacidad de modular la biodisponibilidad de NO y de parmetros asociados con la produccin de especies oxidantes, las cuales condicionan dicha biodisponibilidad. Dado que los polifenoles a estudiar tienen diferentes estructuras qumicas es tambin un objetivo asociar los cambios observados a dichas estructuras. La hiptesis sobre la que se basan estos estudios es que los polifenoles pueden actuar sobre: a) la produccin de NO, al regular la expresin y/o actividad de NOS , y/o regular la disponibilidad de sustratos (niveles de arginina, actividad y expresin de arginasa) y cofactores (tetrahidrobiopterina) para la sntesis de NO; b) la produccin y el estado estacionario de especies oxidantes al regular la actividad de enzimas que producen anin superxido, especialmente la expresin y actividad de NADPH oxidasa; y c) la biodisponibilidad de NO resultante de los procesos descriptos en a) y b) considerando la descomposicin del NO por reaccin con el anin superxido. Los polifenoles se ensayarn en dos modelos experimentales de HT en ratas: el tratamiento con L-NAME (inhibidor de la NOS) que permite estudiar directamente el papel de la NOS y el NO en la modulacin de la PA, y el desarrollo espontneo de HT en ratas SHR, que constituye una aproximacin al desarrollo multifactorial de la HT.
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DIRECTOR: MIRTA AURORA FRANCO TITULO: IMPACTO DE LOS BIOFILMS SOBRE EL ESTABLECIMIENTO DE INFECCIONES, Y ESTUDIO DE FACTORES QUE MODIFICAN LA FORMACIN DE BIOFILMS Y LA EXPRESIN DE GENES RELACIONADOS CON SU FORMACIN Y CON LA PRODUCCIN DE OTROS POTENCIALES
El biofilm es un importante factor de virulencia que facilita la persistencia en el husped, la evasin de la respuesta inmune y la sobrevivencia bacteriana frente a altas concentraciones de antimicrobianos. Entre los formadores de biofilms predominan los patgenos oportunistas multiresistentes, como Stenotrophomonas maltophilia, complejo Burkholderia cepacia (CBC) y Acinetobacter baumanii. Los objetivos del proyecto se relacionan con el estudio de las especies mencionadas, aisladas principalmente de infecciones asociadas a productos mdicos y de pacientes con fibrosis qustica. La formacin de biofilms est regulada en diversas especies por qurum sensing (QS); la concentracin de hierro, a travs del sistema Fur (ferric uptake regulator) y las bombas de eflujo tipo RND. El sistema de QS permite sensar la densidad poblacional y alterar la expresin de genes relacionados con la formacin de biofilms y la produccin de factores de virulencia. En bacterias Gram negativas los principales autoinductores son homoseril lactonas, en cambio, en S. maltophilia el autoinductor diffusible signal factor (DSF) deriva de un cido graso. La importancia del crecimiento en biofilms en la patogenia bacteriana justifica el estudio de factores que regulan este proceso. En S. maltophilia, el autoinductor DSF ha sido asociado tanto con la dispersin como con la formacin de biofilms, y el papel regulatorio del hierro es controversial. Nos proponemos estudiar el papel de ambas seales en la formacin de biofilms, en la expresin de genes relacionados con dicha formacin y con la produccin de otros potenciales factores de virulencia. La participacin de las bombas de eflujo en la formacin y maduracin de los biofilms se evaluar utilizando el modelo de A. baumanii, debido a su multiresistencia. El conocimiento de estos mecanismos y de sustancias que los inhiban permitira ensayar alternativas teraputicas. El crecimiento como biofilm es un factor importante para el establecimiento y el mantenimiento de infecciones crnicas y contaminaciones. Por ello, estudiaremos en las recientemente definidas especies del CBC, B. contaminans y B. lata, la capacidad de formar biofilms, la expresin de diferentes caractersticas fenotpicas reguladas por QS y la presencia de algunos marcadores moleculares de virulencia, y su relacin con el impacto clnico en pacientes fibroqusticos.
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DIRECTOR: PAULA GABRIELA FRANCO TITULO: CONTROL DE LA REMIELINIZACIN EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL ADULTO
La intoxicacin con cuprizona (CPZ) es una estrategia ampliamente utilizada en roedores como modelo de la Esclerosis Mltiple, una patologa desmielinizante que afecta a ms de 2.5 millones de adultos jvenes en todo el mundo. Constituye un sistema apropiado para estudiar la progresin de la desmielinizacin y la remielinizacin en el SNC. El agregado de CPZ en la dieta de animales jvenes produce una desmielinizacin aguda en diferentes reas del cerebro que cursa sin desencadenar una respuesta inmunolgica. Si la administracin de CPZ se suspende, se produce la remielinizacin en el curso de varias semanas, mientras que si la intoxicacin se contina en el tiempo evoluciona a un cuadro de desmielinizacin crnica irreversible con neurodegeneracin. Hemos estudiado recientemente el proceso de desmielinizacin inducida por cuprizona en el ratn transgnico CNP::GFP, que expresa GFP en el linaje oligodendroglial (Silvestroff y col., 2009). Una de las respuestas desencadenadas frente a la desmielinizacin es la activacin de la proliferacin celular en la zona subventricular (ZSV), un reservorio de clulas indiferenciadas capaces de generar todos los tipos celulares del cerebro (neuronas, oligodendrocitos y astrocitos). Estas clulas indiferenciadas adquieren un rol fundamental en condiciones patolgicas que involucran degeneracin oligodendroglial y desmielinizacin, ya que participan activamente en la recuperacin de la mielina daada generando nuevas clulas precursoras de oligodendrocitos, por lo que representan un posible blanco para el desarrollo de terapias regenerativas. En este proyecto, utilizando el ratn CNP::GFP, estudiaremos in vivo la progresin de la remielinizacin en respuesta a la administracin de transferrina (Tf) u hormona tiroidea (HT), dos factores que promueven la oligodendrognesis. Se evaluar el efecto de ambos factores sobre la especificacin y diferenciacin oligodendroglial en un modelo in vitro de explantes de ZSV y en cultivos de neuroesferas. Paralelamente estudiaremos el rol de la Tf y la HT durante la remielinizacin por el seguimiento de la progenie de clulas indiferenciadas (CNP::GFP) trasplantadas en el ventrculo lateral de ratones salvajes. Todas estas estrategias experimentales se orientan hacia la comprensin de los mecanismos que contribuyen a la remielinizacin y a la bsqueda de nuevas alternativas teraputicas que promuevan el proceso de remielinizacin o prevengan el dao neuronal irreversible.
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DIRECTOR: FERNANDA MARA FRANK TITULO: DESARROLLO DE SISTEMAS VACUNALES PARA LA PREVENCIN DE LA TOXOPLASMOSIS
Toxoplasma gondii, representa un grave problema en pacientes gestantes e inmunodeprimidos siendo adem s causal de grandes prdidas econmicas en ganadera. El tratamiento tiene una eficacia limitada, toxicidad y es de dificultosa implementacin pudiendo adems generar cepas resistentes. Durante los ltimos aos, se ha visto un progreso considerable orientado al desarrollo de una vacuna contra la toxoplasmosis. En este sentido se han evaluado diversos antgenos (Ag) parasitarios que han presentado resultados promisorios. La inmuno proteccin natural adquirida tras la infeccin con T. gondii muestra la importancia del desarrollo de una vacuna que desencadene inmunidad de mucosas. En este proyecto nos proponemos contribuir a la generacin de una vacuna multiantignica que sea segura y tenga capacidad de inducir inmunidad protectiva contra la primoinfeccin por el T. gondii. Nuestra hiptesis es que empleando la va habitual de infeccin como va de inmunizacin, con un sistema de delivery que promueva una respuesta Th1 (la cual es la respuesta inmune requerida asociada a la proteccin), empleando ADN codificante de protenas noveles, sumado a otras que han mostrado poseer de valor protectivo, podremos generar inmunidad sistmica y de mucosas esencial en el control de la infeccin. Incluiremos en este estudio Ag candidatos para vacunas como el Ag de las roptrias ROP2, los Ag de excrecin-secrecin de los grnulos densos GRA4 y GRA7, y Ags nveles como una molcula de adhesin presente en los micronemas, MIC1. Se utilizar para inmunizacin oral una cepa atenuada de Salmonella entrica serovar Typhymurium como sistema de delivery del ADN codificante para los Ags. En base a los resultados obtenidos se desarrollarn protocolos de prime-boost por distintas vas, con los antgenos expresados, combinados con diferentes adyuvantes de ltima generacin como CpG y MALP -2. Se evaluar la capacidad inmunoprotectiva de los sistemas vacunales en trminos de disminucin de carga parasitaria, disminucin de dao tisular y sobrevida, caracterizndose en todos los casos la respuesta inmune generada. Los resultados que surjan de este estudio, sumados a lo que aporten otros investigadores, contribuirn al diseo de sistemas vacunales multiantignicos capaces de conferir un nivel de inmunoproteccin similar al de la vacuna comercial de taquizoitos vivos atenuados pero que pueda ser usada tanto en humanos, gatos o animales inters gandero.
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DIRECTOR: NOELLA MARIEL GARDELLA TITULO: RESISTENCIA HETEROGNEA A OXACILINA EN STAPHYLOCOCCUS AUREUS.
Las infecciones causadas por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR) son un grave problema debido a su asociacin con una alta morbilidad y mortalidad. Esta resistencia est codificada en el gen mecA que se encuentra integrado en el cromosoma en un elemento mvil denominado SCCmec. Dicho gen codifica una protena con afinidad disminuida a estos antibiticos, denominada PBP2a o PBP2. En muchas cepas de SAMR la expresin de la resistencia a meticilina es heterognea, lo que las hace difciles de detectar por la mayora de los mtodos microbiolgicos utilizados actualmente. Por otra parte, su exposicin a concentraciones sub-inhibitorias de agentes β-lactmicos lleva a la seleccin de variantes resistentes. Las bases moleculares de la heteroresistencia no han sido completamente elucidadas. En este proyecto se propone el estudio de este fenmeno a partir de una cepa de S. aureus (SA454) recuperada en el Hospital Alemn en el ao 2009 que fue catalogada como sensible a los agentes β -lactmicos mediante los mtodos fenotpicos recomendados por el Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI); sin embargo contiene el gen mecA. La disociacin entre las caractersticas fenotpicas y genotpicas en SA454 sugiere que es una cepa heterognea, cuya poblacin estara compuesta por clulas sensibles y resistentes a oxacilina. Probablemente esto se deba a alteraciones en alguno de los reguladores del gen mecA; tales como mecI/mecR1, blaI/blaR1 o en los genes femX y/o femAB; por tal motivo se analizarn dichos genes con el fin de detectar mutaciones, deleciones y/o inserciones en ellos que permitan explicar dicha disociacin. Nuestros resultados preliminares indican que SA454 posee un SCCmec V, un tipo de casete an no descrito en nuestro pas. Probablemente se tratara de una nueva variante del mismo ya que presenta diferencias con los ya depositados en bases de datos. Se avanzar en la caracterizacin completa de este elemento. La deteccin de este tipo de aislamientos representa un gran desafo para los laboratorios, sin embargo, las implicancias tanto clnicas como teraputicas de este tipo de aislamientos an quedan por determinarse.
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DIRECTOR: GUILLERMO HERNN GIAMBARTOLOMEI TITULO: PATOGNESIS DE LA BRUCELOSIS PERIVASCULAR: INTERACCIONES DE LAS BACTERIAS DEL GNERO BRUCELLA Y SUS LIPOPROTENAS CON CLULAS DEL ENDOTELIO VASCULAR.
La inflamacin es un rasgo caracterstico de la brucelosis humana, presente virtualmente en todos los rganos afectados por la misma. Esta particularidad, junto con la deteccin de bacterias en los tejidos inflamados, sugiere que Brucella estimula una robusta respuesta inflamatoria en los sitios en que se localiza. Un rasgo caracterstico de las lesiones patolgicas en la brucelosis humana es la acumulacin de infiltrados leucocitarios perivasculares en todos los rganos afectados, una caracterstica que se manifiesta tanto en las fases agudas como crnicas de la enfermedad. Debido a la diseminacin bacteriana a travs del torrente sanguneo la vasculitis es un fenmeno asociado a las respuestas inflamatorias desencadenadas por estas bacterias e involucra diversos rganos. Nosotros sostenemos que la inflamacin es un factor clave en la patognesis de la brucelosis. Por lo tanto durante la infeccin, la interaccin de la bacteria y sus componentes con elementos del sistema inmune innato podra desencadenar la activacin de las clulas de este sistema y contribuir al estado inflamatorio caracterstico de la brucelosis. Es por eso que ahora proponemos investigar la interaccin de la bacteria y sus componentes con clulas del endotelio vascular. Durante la diseminacin bacteriana a travs del torrente sanguneo por parte de Brucella, la respuesta inflamatoria generada contra este organismo podra contribuir a la patognesis vascular asociada a la infeccin; induciendo vasculitis y activacin de las clulas endoteliales de los capilares, lo que conducira a la acumulacin de infiltrados leucocitarios perivasculares en todos los rganos afectados. Las 2 hiptesis principales que sern exploradas en esta propuesta son 1) que las interacciones de Brucella con las clulas endoteliales vasculares pueden estimular a las mismas induciendo la expresin de diferentes integrinas y la produccin de mediadores inflamatorios y que 2) esas respuestas inflamatorias pueden causar la extravasacin de diferentes tipos celulares a travs del endotelio vascular. La hiptesis secundaria que ser examinada es que las lipoprotenas de Brucella, y no su LPS, pueden inducir, parcial o totalmente, los efectos inflamatorios producidos por la bacteria.
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DIRECTOR: FLORENCIA GILIBERTO TITULO: ESTUDIO DE MUTACIONES EN DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y RETINOBLASTOMA CON DESARROLLO DE NUEVAS TECNOLOGAS.
El estudio de anormalidades genticas causantes de enfermedades define las bases moleculares de la enfermedad, es til para el diagnstico, para conocer la frecuencia de alteraciones en nuestra poblacin y el desarrollo de una terapia gnica. La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad ligada al X, progresiva y de evolucin fatal. Es causada por grandes rearreglos (70%) o pequeas mutaciones (30%) en el gen de distrofina. El diagnstico de varones (hemicigotas para X) se realiza por PCR multiplex de los exones ms probablemente delecionados. La deteccin de mujeres portadoras (2 cromosomas X) se realiza por determinacin de dosis de los fragmentos amplificados o segregacin de alelos polimrficos que permiten definir haplotipo de riesgo y evidenciar deleciones en las zonas polimrficas. Para aumentar la informacin acerca del estado portador se desarrollarn nuevos mtodos basados en seales fluorescentes: a) PCR multiplex semicuantitativa de exones; b) Segregacin de microsatlites. Ambos mtodos pueden aplicarse tanto a pacientes varones como a mujeres portadoras. El retinoblastom es causado por pequeas mutaciones (80%) o grandes rearreglos (20%) en el gen RB1. se desarrollar una metodologa nueva consistente en el anlisis de ADN obtenido de tumores frescos congelados: a) Ensayo de prdida de heterocigosidad (LOH) usando pomorfismos intragnicos; b) Amplificacin de exones del gen RB1 y su secuenciacin. Esta estrategia de trabajo permitir identificar y caracterizar un gran nmero de alteraciones genticas, til en el asesoramiento gentico y tratamiento temprano de tumores.
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DIRECTOR: MARIELA MERCEDES GIRONACCI TITULO: REGULACIN DEL RECEPTOR MAS, UN RECEPTOR ASOCIADO A RESPUESTAS CARDIOPROTECTORAS Y ANTIHIPERTENSIVAS, POR INTERNALIZACIN. INTERACCIN CON EL RECEPTOR AT1 DE ANGIOTENSINA II
La angiotensina (Ang)-(1-7) ejerce efectos que llevan a una disminucin de la presin arterial, balanceando as el efecto presor de la Ang II. Hemos demostrado que la Ang-(1-7), en contraste con la Ang II, presenta un efecto neuromodulador inhibitorio sobre la neurotransmisin noradrenrgica. Esta disminucin de los niveles del neurotransmisor en el espacio sinptico provocado por la Ang-(1-7) podran ser consecuencia del bloqueo del efecto de la Ang II sobre estos mecanismos. Nuestro objetivo es determinar la interaccin entre la Ang II y la Ang-(1-7) sobre la sntesis y captacin neuronal de noradrenalina y evaluar la formacin de un htero oligmero entre los receptores Mas de Ang-(1-7) y AT1 de la Ang II que explicara la interaccin entre ambos pptidos sobre la neuromodulacin noradrenrgica. Teniendo en cuenta que la exposicin a altas concentraciones o tiempos prolongados con Ang-(1-7) produce una disminucin en su respuesta neuromoduladora, evaluaremos la hiptesis que el receptor Mas se desensibiliza e internaliza, para lo cual investigaremos la internalizacin y trfico del receptor Mas luego de la exposicin con su ligando Ang-(1-7). La internalizacin de los receptores es crtica en la regulacin temporal y espacial de la sealizacin mediada por un receptor y representa un mecanismo de retroalimentacin fisiolgicamente importante ya que protege a la clula de la excesiva estimulacin del receptor por parte del agonista. Esclarecer estos mecanismos reguladores provee nueva informacin que puede ser explotada en nuevas oportunidades teraputicas.
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DIRECTOR: KARINA ANDREA GOMEZ TITULO: ESTUDIO DE LA RESPUESTA INMUNE CELULAR CONTRA PROTEINAS DEL TRYPANOSOMA CRUZI EN PACIENTES CON LA FORMA INDETERMINADA Y LAS DIFERENTES FORMAS CLINICAS DE LA CARDIOPATA CHAGASICA CRONICA.
La Enfermedad Chagsica crnica, producida por el parsito Trypanosoma cruzi (T. cruzi), presenta diferentes manifestaciones clnicas que van desde la forma indeterminada a la forma cardiaca severa. Esta ltima es una de las principales causas de cardiomiopatas en Amrica, y afecta a aproximadamente 2 millones de personas. Varios estudios han demostrado que los mecanismos inmunolgicos, principalmente la respuesta por clulas T, estn involucrados en la patogenia de la enfermedad en su fase crnica. En nuestro laboratorio, se ha demostrado la presencia de altos ttulos de anticuerpos contra las protenas P ribosomales de T. cruzi (P0 y P2beta) en pacientes con Cardiopata chagsica severa. Estos anticuerpos se caracterizan por ser patognicos ya que presentan reaccin de cruce con los receptores adrenrgicos y muscarnicos presentes en corazn. Este trabajo pretende caracterizar la respuesta inmune celular contra las protenas P ribosomales del parsito en pacientes con la forma indeterminada y diferentes formas clnicas de la Cardiopata chagsica a fin de determinar el rol de dichas protenas en la inmunopatognesis de la enfermedad crnica. Este objetivo se alcanzar a travs de: 1) Estimar las respuestas proliferativas (in vitro) de clulas mononucleares de sangre perifrica de pacientes contra protenas P ribosomales de T. cruzi y sus pptidos correspondientes. Adems, se incluirn, en este estudio, lisado de T. cruzi y las protenas recombinantes B13, IF8 y JL -7. 2) Analizar los marcadores de activacin en las clulas T y B que proliferaron. Se determinar diferenciacin y activacin de linfocitos T por presencia de CD25, y HLA-DR. Adems, en linfocitos B, se medir activacin por presencia de CD25; y se analizar si existe un predominio de la subpoblacin de linfocitos B que poseen expresin aumentada de la molcula CD5 y que estn asociados a enfermedades de tipo autoinmune. 3) Investigar un posible predominio de clulas Th1, Th2 y Th17 en funcin del perfil de citoquinas secretadas por las clulas estimuladas. 4) Determinar la reactividad de los sueros contra lisado de T. cruzi, las protenas B13, JL -7 e IF-8 junto con las protenas P ribosomales P0 y P2beta y sus pptidos, con el propsito de completar la caracterizacin de la respuesta inmune humoral de los pacientes.
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DIRECTOR: LORENA GONZLEZ TITULO: DESARROLLO DE FORMAS FARMACUTICAS PARA LA LIBERACIN SOSTENIDA DE HORMONA DE CRECIMIENTO (GH). ESTUDIO DE LOS EFECTOS DE DISTINTOS PATRONES DE ADMINISTRACIN DE GH EN RATONES.
La hormona de crecimiento (GH) recombinante es utilizada para el tratamiento de un amplio rango de patologas entre las que se encuentran la deficiencia de GH peditrica y del adulto, la insuficiencia renal crnica, el sndrome de Turner y la caquexia secundaria al SIDA. Los actuales protocolos de tratamiento con GH implican su administracin por va subcutnea o intramuscular en forma intermitente, una vez al da o 3 veces por semana. Las principales desventajas de la actual terapia son la corta vida media de la hormona, su toxicidad renal y la necesidad de ser administrada mediante mltiples y frecuentes inyecciones, lo cual suele ser inconveniente y estresante para los pacientes. Por lo tanto, es deseable generar formulaciones que permitan la liberacin sostenida de GH y que permitan prolongar el tiempo entre inyecciones. Si bien se ha demostrado que la infusin continua de GH es eficiente para estimular el crecimiento corporal, no estn claros los efectos colaterales perjudiciales de la administracin sostenida de la hormona. Un limitado nmero de estudios realizados en roedores y en humanos demuestran que el patrn de administracin de GH tendra efectos diferenciales sobre el metabolismo y la composicin corporal aunque no sobre el crecimiento. Sin embargo, no se conocen los efectos sobre la proliferacin celular y tumorognesis de distintos patrones de administracin de la hormona. Dado que altos niveles de GH circulante han sido asociados con el desarrollo de cncer en humanos y que se ha descrito que la sobreexpresin de GH en ratones transgnicos est asociada con el desarrollo de tumores e hiperinsulinemia, el presente proyecto pretende establecer los posibles efectos diferenciales del tratamiento con GH en forma sostenida o intermitente sobre el metabolismo y la activacin de vas de sealizacin cuya desregulacin podra derivar en cncer. Para ello, se disearn formas farmacuticas para liberacin sostenida de GH que sern estudiadas y validadas mediante ensayos in vitro e in vivo y posteriormente se compararn con la inyeccin intermitente de GH en solucin. Se analizar cmo afectan los distintos patrones de administracin de GH parmetros bioqumicos vinculados con el metabolismo y la expresin y grado de activacin de mediadores celulares involucrados en proliferacin y supervivencia celular.
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DIRECTOR: DANIEL HORACIO GONZALEZ MAGLIO TITULO: ROL DE LOS QUERATINOCITOS EN ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRNICAS DE LA PIEL. ESTUDIO DEL DILOGO PIEL-SISTEMA INMUNE EN MODELO IN VITRO.
Las enfermedades inflamatorias crnicas de la piel (EICP) son un grupo de desrdenes dentro de las cuales se encuentran dos patologas muy destacadas: la psoriasis (Ps) y la dermatitis atpica (DA), ambas con alta incidencia a nivel mundial. Estas EICP se caracterizan por un marcado infiltrado linfocitario a distintos niveles dentro de la piel, principalmente en la epidermis. Los linfocitos T (LT), debido a sus mecanismos moleculares particulares, cumplen un rol central en la inmunopatogenia de estas patologas. Los pacientes con DA presentan respuestas con un perfil bifsico Th2/Th1, en cambio, los pacientes con Ps presentan clones activados de LTh1 los cuales producen IFN-γ en exceso generando un ambiente inflamatorio permanente. Se ha establecido tambin, que tanto en la Ps como en la DA, los Queratinocitos (Qcs) son muy importantes como mediadores de la inmunopatogenia. La piel es el rgano ms grande del cuerpo y su funcin como parte del sistema inmune ha sido ampliamente estudiada desde trabajos que datan de 1970. Los Qcs constituyen el componente principal de la piel y se ubican en la capa ms externa de la misma, la epidermis. Durante muchos aos se crey que los Qcs desempeaban un rol pasivo en el sistema inmune cutneo (SIC), pero luego del hallazgo de varios hechos relevantes se pudo concluir que su rol es claramente activo. Se sabe que los Qcs pueden activarse y responder secretando molculas y regulando la expresin de sus propias molculas de superficie, no solo al interactuar con otras clulas, ya sea a travs del contacto clula-clula o de seales solubles, sino que tambin pueden activarse directamente frente a estmulos externos. Tanto la Ps como la DA se desencadenan a causa de una compleja interaccin entre factores genticos, ambientales, inmunolgicos y bioqumicos. Si bien muchos de stos han sido estudiados desde diferentes enfoques, quedan vacantes todava muchos aspectos por analizar. Se ha estudiado el rol de los Qcs en las EICP, pero siempre centralizando el anlisis en los LT, en su activacin y sus molculas producidas o bien se han hecho estudios de tipo estticos o no interactivos. En este plan de trabajo proponemos analizar el rol de los Qcs en las EICP, centralizando el estudio en los mismos, y aplicando tcnicas del tipo dinmicas o interactivas, como son los co-cultivos (Qcs-LT activados) o transferencia de sobrenadantes, evaluando mediadores liberados y proliferacin celular.
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DIRECTOR: SUSANA GORZALCZANY TITULO: EVALUACIN DE LA ACTIVIDAD FARMACOLGICA DE COMPUESTOS AISLADOS DE PLANTAS MEDICINALES SOBRE MSCULO LISO. CARACTERIZACIN DE SUS MECANISMOS DE ACCIN
La informacin de usos tradicionales y del conocimiento folklrico de plantas medicinales puede minimizar tiempo y recursos para la identificacin de molculas biolgicamente activas de utilidad en la medicina humana. Las plantas contienen diferentes estructuras qumicas como fitoesteroles, antraquinonas, polifenoles, carotenoides, etc. Existen claras evidencias, que demuestran que muchas de ellas poseen efectos beneficiosos para la salud humana. Los flavonoides, cidos fenlicos y otras estructuras polifenlicas, han resultado ser el foco de varias investigaciones para analizar su potencial utilidad en diferentes patologas como el cncer, trastornos cardiovasculares, entre otras. Las alteraciones de la funcionalidad del msculo liso se asocian con diferentes patologas prevalentes tanto en la Argentina como en el mundo, tales como asma, hipertensin, diabetes, enfermedad de Crohn, entre otras. Son enfermedades que poseen adems una alta incidencia en la poblacin y que representan una problemtica en la sociedad, dado que al no ser debidamente tratadas tienen una morbilidad asociada sostenida en el tiempo. El estudio del efecto de compuestos aislados de plantas medicinales que afecten el msculo liso, especialmente los relacionados con el sistema cardiovascular y digestivo, en algunos casos ha sido estudiado, como en el caso de la quercetina, resveratrol, curcumina, pero en muchos otros casos ha sido escasamente abordado. El potencial mecanismo responsable de las actividades atribuidas es escasamente comprendido en aquellos ampliamente estudiados y prcticamente nulos en aquellos cuya informacin es sumamente escasa o no existe. Un gran nmero de interrogantes an no ha sido resuelto, an en compuestos ampliamente estudiados. El impacto funcional que produce in vivo, los posibles efectos indeseables que pudieran ocurrir en tratamientos tanto a corto como a largo plazo, la actividad in vivo de compuestos que han sido sometidos a estrategias que mejoren su biodisponibilidad, son algunos ejemplos de incgnitas que an persisten. La informacin suministrada por el conocimiento tradicional, las estrategias de investigacin preclnica y la tecnologa farmacutica que mejore la biodisponibilidad, pueden servir como una maquinaria potente e innovadora para el descubrimiento de medicamentos nuevos, ms seguros y ms econmicos para el tratamiento de patologas que comprometan la musculatura lisa.
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DIRECTOR: VANESA ANABELLA GUAZZONE TITULO: INDOLAMINA 2,3-DIOXIGENASA (IDO): PARTICIPACIN EN EL INMUNO-PRIVILEGIO TESTICULAR
La compleja relacin entre testculo y sistema inmune implica la prevencin de una respuesta inmunolgica hacia antgenos asociados con la espermatognesis. La formacin de las gametas masculinas es un proceso de diferenciacin celular que tiene lugar mucho tiempo despus del establecimiento de los mecanismos normales de tolerancia inmune. Esta tolerancia inmunolgica hacia autoantgenos se extiende tambin hacia tejidos extraos cuando los mismos son trasplantados en el microambiente testicular. Este particular fenmeno denominado inmuno-privilegio es el producto de mltiples mecanismos de control activo de las respuestas inmunes antgeno-especificas dentro del rgano privilegiado y de rganos linfticos secundarios asociados. La proteccin del epitelio germinal es clave para mantener la fertilidad masculina. La ruptura de este fino control se manifiesta clnicamente como orquitis autoinmune o con la formacin de anticuerpos anti-espermticos que conducen a infertilidad masculina que afecta entre el 5-10% de los hombres en pases desarrollados. En autoinmunidad, la apoptosis de linfocitos potencialmente autoreactivos por clulas dendrticas que expresan indolamina 2, 3-dioxigenasa (IDO) activada por interfern gamma es clave para el mantenimiento de la tolerancia perifrica. La enzima IDO es la responsable de la degradacin del triptfano en la va metablica que conduce a la formacin de una serie de metabolitos activos denominados quinureninas La especfica supresin de una respuesta inmune adaptativa para mantener la condicin de privilegio testicular podra depender de un mecanismo de inmunosupresin basado en IDO. Por lo tanto, el objetivo general de este plan es evaluar la participacin de IDO en el inmunoprivilegio testicular tomando como modelo experimental la rata. Se espera que en el testculo exista una forma activa de IDO que medie la inmuno -tolerancia particular de este rgano. Esta hiptesis planteada en el testculo normal se confrontar con los resultados obtenidos en el testculo crnicamente inflamado a travs de la induccin de un cuadro de orquitis autoinmune experimental. En esta condicin de ruptura del inmunoprivilegio es de esperar que estn inhibidos los mecanismos de tolerancia ejecutados por IDO.
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DIRECTOR: GABRIEL OSVALDO GUTKIND TITULO: RESISTENCIA BACTERIANA: BETA-LACTAMASAS QUE CONTRIBUYEN SIGNIFICATIVAMENTE A LA RESISTENCIA. ORIGEN, RECLUTAMIENTO Y EVOLUCIN.
El objetivo general est relacionado con la comprensin de las bases genticas y bioqumicas de la resistencia, tanto en microorganismos causantes de diferentes infecciones de origen nosocomial o comunitario, como eventualmente en microorganismos ambientales resistentes. Otro de los objetivos especficos es la identificacin y anlisis de la diseminacin de diferentes beta-lactamasas de espectro extendido presentes microorganismos Gram negativos; se analizar la interrelacin en la expresin de dos o ms beta -lactamasas simultneas; el origen de sus genes estructurales y regulatorios, y el rol de diferentes vehculos gnicos en su evolucin. Se correlacionar la caracterizacin cintica y estructural de las beta-lactamasas de familias no habituales presentes en nuestro medio. El estudio de las beta-lactamasas incluir un diseo experimental comprendido por metodologas generales y otras especficas para distintos grupos de enzimas, respondiendo a los mtodos antes descritos. La metodologa a emplear para llevar a cabo este proyecto tendr un enfoque multidisciplinario y est dirigido a la caracterizacin bioqumica y molecular de mecanismos involucrados en la resistencia a antibiticos, su asociacin a elementos mviles que participan en la adquisicin de nuevos marcadores de resistencia y su diseminacin, y cuando corresponda, las caractersticas cinticas de las enzimas involucradas.
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DIRECTOR: SILVIA ELVIRA HAJOS TITULO: EL CIDO HIALURNICO MODULA EL COMPORTAMIENTO CELULAR EN PATOLOGAS TUMORALES E INFLAMATORIAS. EFECTO SOBRE LA INDUCCIN DE MUERTE CELULAR, MIGRACIN, RESPUESTA INMUNE Y VAS DE SEALIZACIN.
A pesar de la importancia de la matriz extracelular (MEC) en la progresin tumoral, an no se conocen a fondo las seales moleculares que regulan las complejas interacciones entre el tumor y la MEC. Algo similar ocurre en las enfermedades intersticiales de pulmn, donde la MEC debera cumplir un rol fundamental. En este proyecto se investigar el efecto del cido hialurnico (AH), componente de la matriz extracelular (MEC) y de sus fragmentos (oAH) sobre diferentes procesos inmunobiolgicos. Se evaluar su funcin sobre la induccin de apoptosis, la migracin celular, la resistencia a multidrogas (MDR), la modulacin de la respuesta inmune y la activacin de vas de sealizacin (PI3K/Akt/mTor, Erk, Nanog) que participan de dichos procesos. Adems se estudiarn las enzimas involucradas en la sntesis y degradacin de AH (Has y Hyals) y el efecto de la interaccin de AH con sus receptores CD44 y Toll. Para este estudio se utilizarn lneas celulares tumorales linfoides murinas, humanas y de coriocarcinoma, sensibles y resistentes a multidrogas. Tambin se evaluar la funcin de AH y oAH en dos patologas donde la MEC cumple un rol importante: la enfermedad trofoblstica gestacional (tumoral) y las enfermedades intersticiales (inflamatoria). Los resultados obtenidos contribuirn a elucidar el rol de la MEC en las patologas mencionadas y el empleo del AH para el diagnstico y seguimiento de la enfermedad.
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DIRECTOR: CHRISTIAN HCHT TITULO: EFECTOS DE FRMACOS ANTIHIPERTENSIVOS SOBRE LA VARIABILIDAD DE LA PRESIN ARTERIAL EN MODELOS EXPERIMENTALES DE HIPERTENSIN.
En los ltimos aos se ha establecido el papel de la variabilidad de la presin arterial en el desarrollo del dao de rgano blanco en la hipertensin arterial. Trabajos realizados en animales con desnervacin sinoartica demostraron que el incremento de la variabilidad de la presin arterial induce hipertrofia miocrdica, necrosis de cardiomiocitos, dao renal y un progresivo remodelado vascular, por lo que se plantea que la reduccin de la variabilidad de la presin arterial representara una nueva estrategia en la prevencin de enfermedades cardiovasculares. El reciente surgimiento de tcnicas que permiten el anlisis espectral del registro continuo de la presin arterial ha permitido la cuantificacin de los efectos de frmacos antihipertensivos sobre la variabilidad de la presin arterial en diferentes dominios de frecuencia. Esta metodologa no solamente permite caracterizar el efecto de frmacos de accin cardiovascular sobre este factor de riesgo emergente, sino que tambin permite el estudio del mecanismo de accin in vivo de estos agentes, debido a que los diversos sistemas neurohormonales implicados en la regulacin cardiovascular regulan la presin arterial en el mbito de la variabilidad de la presin arterial en diferentes dominios de frecuencia. Pese a estos avances, en general los efectos de frmacos antihipertensivos sobre la variabilidad de la presin arterial han sido relativamente poco estudiados. Para lograr una profunda caracterizacin de las propiedades farmacolgicas de los agentes antihipertensivos sobre la variabilidad de la presin arterial, entre ellas la eficacia, potencia y el mecanismo de accin in vivo, es necesario el estudio simultneo de las concentraciones plasmticas de estos frmacos y sus efectos cardiovasculares, permitiendo la utilizacin de modelos farmacocinticos-farmacodinmicos (PK-PD). Considerando el escaso uso de modelos PK-PD para el estudio preclnico de agentes antihipertensivos, en el presente proyecto nos proponemos evaluar el efecto de diversos antihipertensivos, entre ellos el nebivolol (antagonista beta-adrenrgico de tercera generacin), el irbesartn (antagonista de receptores angiotensinrgicos AT1), y el verapamilo (bloqueante de canales de calcio), sobre los diferentes componentes de la variabilidad de la presin arterial en diferentes modelos experimentales de enfermedad cardiovascular mediante la aplicacin de modelos PK-PD.
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DIRECTOR: SONIA EDITH KOROL TITULO: BIODEGRADACIN Y DETOXIFICACIN DE EFLUENTES LQUIDOS Y AGUAS CONTAMINADAS CON COMPUESTOS PERSISTENTES
Una gran variedad de compuestos orgnicos son liberados, solos o asociados, al ambiente a travs de fuentes puntuales o difusas de contaminacin Muchos de estos compuestos son txicos y persistentes. Un ejemplo de ello son los cloroaromticos, aromticos nitrogenados, plaguicidas, solventes clorados y medicamentos de uso humano o veterinario. Estos compuestos o sus metabolitos no pueden ser eliminados mediante mtodos de tratamiento convencionales por lo tanto se acumulan causando efectos adversos tanto en los ecosistemas como en la salud humana. En trabajos anteriores se seleccionaron microorganismos y comunidades microbianas autctonas capaces de degradar cresoles, 2-clorofenol, 2,4-diclorofenol, 2,4,6-triclorofenol, cido 3-clorobenzoico, 4-nitrofenol, 2-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol y cido 2,4-diclorofenoxiactico. El presente proyecto propone: a) Seleccionar comunidades microbianas degradadoras de otros compuestos orgnicos txicos y peligrosos tales como: aromticos nitrogenados (nitrofenoles, nitrobenzoatos, cloroanilinas), plaguicidas (cido 4-cloro-2-metilfenoxiactico), solventes clorados (tricloroetileno) y medicamentos de uso extendido (paracetamol, ibuprofeno, naproxeno, clofibrato, carbamazepina). En el caso de molculas complejas se emplearn pretratamientos de oxidacin qumica para trasformarlas en intermediarios potencialmente biodegradables b) Realizar ensayos de biodegradacin en aguas superficiales, subterrneas y efluentes con el objeto de establecer el grado de biodegradabilidad de los compuestos individuales y estimar el impacto de su liberacin en nuestro medio. c) Estudiar la capacidad degradativa de las comunidades microbianas seleccionadas en aguas contaminadas y efluentes lquidos industriales, agrcolas, hospitalarios o urbanos que contengan los mencionados compuestos. d) Aplicar procesos de bioestimulacin y bioaumentacin como alternativas vlidas para incrementar la tasa de transformacin y la detoxificacin de los compuestos en estudio. Se efectuarn ensayos en reactores aerobios y anxicos, a escala laboratorio y piloto, con aguas contaminadas o efluentes lquidos sintticos y naturales que contengan los compuestos en estudio solos o asociados. Adems, se evaluar la potencial reduccin de la toxicidad mediante bioensayos estandarizados de toxicidad La implementacin de este estudio permitir llevar a cabo procesos de biorrecuperacin y detoxificacin de efluentes lquidos y aguas contaminadas con los compuestos ensayados.
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DIRECTOR: SILVIA HAYDEE LANGINI TITULO: MARCADORES BIOQUMICOS Y MOLECULARES DE POSIBLE RIESGO POR SOBRENUTRICIN CON HIERRO Y SUS EFECTOS ADVERSOS EN VARONES ADULTOS CLNICAMENTE SANOS. ROL DE LA DIETA.
El Hierro (Fe) es un nutriente esencial, pero tambin un potencial txico para las clulas. Actualmente se considera la posibilidad de que su consumo elevado podra ser un riesgo para la salud debido al rol que se atribuye a los pro-oxidantes en el desarrollo de enfermedades crnicas como cncer y enfermedad coronaria. La forma prevalente de sobrecarga es la hemocromatosis hereditaria (HH), la enfermedad gentica ms comn en la raza blanca. Actualmente se considera que la HH constituye un desafo para la medicina preventiva del siglo XXI, pudindose identificar mediante tcnicas de biologa molecular las mutaciones claramente asociadas (C282Y, H63D y S65C). Todos los tipos de HH comparten caractersticas clnicas y biolgicas comunes, incluyendo elevacin de la saturacin de transferrina junto con valores de ferritina srica >200 ug/L para las mujeres en edad frtil y > 400 ug/L para los varones. En los alimentos el Fe se encuentra en dos formas: la forma hemnica, de fcil absorcin y origen animal, y la forma no hemnica, presente en los alimentos de origen vegetal, de difcil absorcin, influda por la presencia de inhibidores o potenciadores. Por lo tanto, el consumo de cantidades excesivas de Fe de alta biodisponibilidad -como el presente fundamentalmente en las carnes rojas- podra tambin ser considerada entre las posibles causas nutricionales que exponen al riesgo de sufrir sobrecarga de Fe, especialmente cuando se asocia con el consumo prolongado de alimentos fortificados o suplementos dietarios. En este sentido, la carne es el alimento bsico en la dieta de los argentinos (54.7 Kg/habitante/ao, FAO 2003), que tambin facilita la absorcin del Fe no hemnico presente en otros alimentos. Adems, a partir de 2002, es obligatoria la fortificacin masiva de la harina de trigo con Fe (Ley N 25630). Por ello, se propone estudiar en varones adultos (>18 aos) dadores de sangre la prevalencia de las mutaciones C282Y, H63D y S65C. Se emplearn 2 tipos de muestras diferentes: sangre fluida anticoagulada con EDTA y gotas de sangre seca en papel de filtro, a fin de evaluar su aplicabilidad en el laboratorio de rutina. Los efectos adversos asociados a caractersticas de la dieta prevalente en la poblacin argentina, se medirn mediante niveles de LDL-ox como biomarcador de lipoperoxidacin y Protena C Reactiva (PCR) de alta sensibilidad para evaluar riesgo de enfermedad cardiovascular.
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DIRECTOR: ABRAHAM LEMBERG TITULO: ALTERACIONES EN LA NEUROGNESIS DEL ADULTO Y LA BARRERA HEMATOENCEFLICA EN MODELOS ANIMALES DE ENFERMEDAD HEPATOPORTAL
La encefalopata heptica es una complicacin clnica del dao heptico, tanto agudo como crnico. Su patogenia es compleja, multifactorial y no del todo conocida. Involucra la accin de las neurotoxinas como el amonio, alteraciones en la neurotransmisin, la permeabilidad de la barrera hematoenceflica (BHE) y el metabolismo energtico. Se ha observado que la ingesta crnica de alcohol altera la neurognesis del adulto, pero no est claro si la hepatopata per se acompaa de trastornos en la misma. La hiptesis del presente proyecto es que existe una disminucin en la neurognesis del adulto en cirrosis y en hipertensin portal no cirrtica. Adems que esta alteracin en la neurognesis se acompaa de cambios en la BHE, dentro de los cambios anatmicos del sistema nervioso relacionados con la encefalopata heptica, y que las mismas son potencialmente reversibles. Se realizarn experimentos en ratas con distintos modelos de enfermedad hepatoportal: ligadura del conducto heptico comn con desarrollo de cirrosis biliar secundaria, ligadura parcial de la vena porta con desarrollo de hipertensin portal preheptica y modelo de ingesta crnica de alcohol con posterior abstinencia. Se realizarn los siguientes estudios medicin de la presin portal, perfusin transcardaca de Trypan Blue, estudio anatomopatolgico del hgado, estudio anatomopatolgico del del cerebro con inmunomarcacin y anlisis de imgenes.
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DIRECTOR: JULIANA LEONI TITULO: ROL DUAL DE LA LUZ SOLAR SOBRE LA SALUD: EFECTOS BENFICOS Y NOCIVOS DE LA EXPOSICIN CUTNEA A RADIACIN ULTRAVIOLETA SOBRE EL SISTEMA INMUNE.
La exposicin excesiva a la radiacin ultravioleta (rUV) se asocia con un impacto negativo sobre la salud humana, fundamentalmente con el incremento de la incidencia de tumores de piel en individuos expuestos con mayor asiduidad a la luz solar. Los mecanismos subyacentes al desarrollo tumoral incluyen: i. incremento de mutaciones de las clulas de la epidermis (efecto directo); ii. inmunosupresin mediada por clulas, tanto queratinocitos como linfocitos; iv. incremento de citoquinas, principalmente IL-10 (efectos sistmicos o indirectos). Existen evidencias que la exposicin a la luz solar es tambin benfica para la salud, demostrando un incremento en la respuesta a infecciones en individuos con mayor exposicin solar. Modelos de infeccin por Leishmania demostraron una reduccin de las lesiones producidas durante la infeccin en animales expuestos a rUV. Los mecanismos involucrados en esta respuesta "inmunoestimuladora" son mediados principalmente por el incremento de vitamina D, que activa la transcripcin de pptidos antimicrobianos y favoreciendo la va del receptor de tipo Toll-2 (TLR-2). No existen trabajos que estudien la inmunosupresin e inmunoestimulacin sobre un mismo modelo animal, variando las dosis de radiacin a la que son expuestos. El objetivo de este trabajo es evaluar los mecanismos de los efectos nocivos y benficos luego de la exposicin de la piel a diferentes dosis de rUV sobre el sistema inmune. Se usarn dos modelos de irradiacin: exposiciones repetidas a bajas dosis y una exposicin nica a dosis elevada. Se estudiar la modificacin de la respuesta especfica de linfocitos T (proliferacin celular y produccin de citoquinas) y B (produccin de anticuerpos); se evaluar la concentracin de vitamina D y los niveles de ARNm de pptidos antimicrobianos (respuesta innata) y citoquinas (respuesta adaptativa) en diferentes localizaciones anatmicas. Nuestra hiptesis es que la exposicin a dosis bajas y repetitivas de rUV favorece la sntesis de vit D, produciendo una mejora en la respuesta inmune, a travs de la sntesis de molculas relacionadas con la inmunidad innata y adaptativa. La exposicin a dosis elevadas producira otros mediadores, que modularan la RI negativamente. Estos resultados aportarn nueva informacin para el problema del control de la exposicin a rUV, que permitirn obtener lmites de exposicin, una vez establecidas las molculas y clulas intervinientes en las distintas respuestas de la piel a dicha radiacin.
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DIRECTOR: SUSANA FRANCISCA LLESUY TITULO: NIVELES DE XIDO REDUCCIN EN SISTEMAS BIOLGICOS: EVALUACIN DE ESPECIES CON POTENCIAL ACTIVIDAD ANTIOXIDANTE EN DISTINTAS PATOLOGAS.
El estado redox es un marcador de mltiples procesos metablicos, manteniendo un fino balance entre las condiciones oxidantes y reductoras que son esenciales para el normal funcionamiento de la clula. Los grupos tioles presentes en las protenas son susceptibles a numerosas modificaciones oxidativas, con formacin de puentes disulfuro inter o intramoleculares con otras protenas u otras molculas de bajo peso molecular como el glutatin, activando tanto en condiciones fisiolgicas como de dao oxidativo a dos sistemas de regulacin redox, el sistema de la tioredoxina/tioredoxina reductasa y el del GSH/ glutatioredoxina. Al producirse dao oxidativo los sistemas que mantienen el estado redox de la clula se ven alterados. La suplementacin con antioxidantes presentes en extractos de plantas, podra jugar un rol escencial en la prevencin o disminucin del dao oxidativo. En la flora de nuestro pas existen especies que tienen una potencial actividad antioxidante. Es por ello que el objetivo del presente plan de investigacin es la evaluacin del estado redox con y sin tratamiento antioxidante, en patologas hematolgicas y oculares.
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DIRECTOR: SILVIA LORES ARNAIZ TITULO: FISIOLOGIA MITOCONDRIAL Y OXIDO NITRICO EN ENVEJECIMIENTO Y APOPTOSIS EN SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Las mitocondrias en los terminales sinpticos estn sujetas a demandas metablicas y flujos de calcio elevados, desempeando un papel clave en la funcin sinptica. En el sistema nervioso, el xido ntrico (NO) funciona como neurotransmisor y neuromodulador, y es capaz de actuar como regulador de la respiracin mitocondrial, principalmente por inhibicin de la citocromo oxidasa. Datos recientes muestran que el envejecimiento y los procesos neurodegenerativos se han asociado a deficiencias en la funcionalidad mitocondrial, y a una expresin disminuda de la nNOS en hipocampo y en neuronas corticales. Se postula entonces como hiptesis general que alteraciones en la produccin de NO y en la funcin mitocondrial estaran involucrados en las vas de sealizacin para apoptosis. El objetivo general del presente proyecto consiste en evaluar la funcionalidad mitocondrial y la generacin de radicales libres en modelos experimentales de envejecimiento y apoptosis en reas especficas del sistema nervioso central, en las siguientes condiciones experimentales: a) envejecimiento neuronal b) apoptosis inducida por el anestsico ketamina en hipocampo c) citotoxicidad/apoptosis inducida por el herbicida paraquat En relacin a las condiciones b) y c) se caracterizar la ocurrencia de apoptosis en cortes de tejido mediante la tcnica de TUNEL y la liberacin de protenas citocromo c y AIF al espacio intermembrana por Western blot. En las tres condiciones experimentales se aislarn mitocondrias por centrifugacin diferencial para los posteriores estudios; para los estudios de envejecimiento en particular se separarn mitocondrias sinpticas y no sinpticas de corteza cerebral a fin de evaluar la respuesta de las diferentes poblaciones mitocondriales. Como parmetros de funcionalidad mitocondrial se utilizarn el consumo de oxgeno en estado 4 y en estado 3, la induccin de permeabilidad transitoria mitocondrial, el potencial de membrana mitocondrial y la actividad de los complejos enzimticos de la cadena respiratoria mitocondrial. La generacin de especies activas del oxgeno se evaluar a travs de ensayos de velocidad de produccin de anin superxido y perxido de hidrgeno. Se analizar la participacin del xido ntrico a travs de determinaciones de actividad y expresin de las xido ntrico sintasas.
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DIRECTOR: SILVIA EDITH LUCANGIOLI TITULO: ESTRATEGIAS TECNOLGICO-ANALTICAS BASADAS EN LA MINIATURIZACIN DE SISTEMAS CROMATOGRFICOS APLICADOS AL CAMPO FARMACUTICO Y BIOFARMACUTICO.
En el campo del anlisis farmacutico y biofarmacutico es cada da ms importante la necesidad de desarrollar mtodos analticos rpidos y eficientes. En tal sentido, la miniaturizacin de sistemas cromatogrficos tales como nano y microsistemas analticos constituyen una estrategia fundamental debido a sus ventajas tales como alta resolucin, cortos tiempos de anlisis, menores lmites de deteccin y cuantificacin, empleo de nanolitros de muestra, bajo costo, poco consumo solventes y su contribucin a la reduccin de la polucin. El objetivo de este proyecto consiste en el desarrollo de sistemas nanoestructurados como microemulsiones y sistemas micelares y polimricos, aplicados como fases pseudo-estacionarias, microsistemas cromatogrficos con el uso de columnas de dimetro y largo reducido (microHPLC) y capilares rellenos utilizados en electrocromatografa. Los nano y microsistemas de anlisis sern aplicados a la cuantificacin de compuestos estructuralmente similares especialmente con caractersticas hidrofbicas y de difcil resolucin, los cuales no pueden analizarse por mtodos tradicionales, constituyendo un Financiado desafo en el campo de aplicacin bioqumicofarmacutico. En tal sentido, las familias de compuestos sobre las cuales se aplicarn los nuevos sistemas desarrollados, sern antioxidantes como la coenzima Q10 y sus quinonas relacionadas, compuestos quirales como un antirretroviral (efavirenz), flavonoides y biomolculas como la heparina, tanto en matriz farmacutica (test de de pureza, adulteraciones, determinacin de contenido, estudio de estabilidades, etc.) como biolgica (fludos biolgicos, extractos vegetales). Cationes como cobre, estroncio y galio en forma simultnea como control de calidad en matrices polimricas utilizadas como implante.
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DIRECTOR: MNICA PATRICIA MAJOWICZ TITULO: DESARROLLO POSTNATAL DEL RIN DE RATA: INFLUENCIA DE LA ENDOTELINA SOBRE SU ESTRUCTURA Y FUNCIN.
Existen evidencias de que la endotelina cumple un importante papel tanto en la aparicin como en el mantenimiento de las funciones de diferentes rganos, incluido el rin, durante el desarrollo perinatal. El objetivo de este proyecto es estudiar la participacin del sistema de la endotelina en el desarrollo postnatal del rin de rata, tanto a nivel estructural como funcional. Para ello se evaluar en los riones: la estructura histolgica, la produccin de matriz extracelular, la expresin y actividad de transportadores de membrana que intervienen en la reabsorcin de agua y sodio, como son la acuaporina-2 (AQP-2) y el cotransportador sodioglucosa tipo 2 (SGLT2). Dado que endotelina es uno de los principales moduladores de la xido ntrico sintasa, se medir adems la expresin y actividad de esta enzima a nivel renal. Para cumplir con estos objetivos administraremos bosentan (va oral, dosis: 20mg/Kg/da), un inhibidor mixto de los receptores de endotelina, ETA y ETB, a ratas Sprague-Dawley desde el da de su nacimiento hasta el da 20 postnatal. Es importante tener en cuenta que bosentan es una droga que actualmente se utiliza en la teraputica mdica y por lo tanto la pueden recibir nios o madres que amamantan, lo cual podra afectar el desarrollo renal de infantes y/o lactantes.
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DIRECTOR: EMILIO LUIS MALCHIODI TITULO: VACUNAS EXPERIMENTALES CONTRA LA INFECCIN POR TRYPANOSOMA CRUZI
El Objetivo General de nuestro laboratorio es desarrollar inmungenos basados en antgenos de Trypanosoma cruzi para producir una vacuna multicomponente contra la enfermedad de Chagas. Son Objetivos Especficos de este Plan de Trabajo: 1- Sintetizar por RT-PCR, clonar en plsmidos de expresin en clulas procariotas y eucariota y expresar los genes, o porciones de los mismos, de antgenos de Trypanosoma cruzi: A- Cz y sus dominios N- y C-terminal; B- la protena de la superficie de amastigotes ASP-2 y el dominio que incluye los residuos 261-500; C- El inhibidor endgeno de cistein proteasas denominado chagasina; D- la tiol transferasa Tc52 y sus dominios N- y C-terminal; y E- la protena del flagelo que une Ca++ (FCaBP), tambin denominada Tc24; 2- Inmunizar ratones con combinatorias de estos antgenos o sus dominios, con el objeto de comprobar si las habilidades protectivas son aditivas. 3- Disear molculas quimricas construidas a partir de los antgenos o sus dominios, que demuestren mayor capacidad inmunoprotectiva; 4- Ensayar diferentes protocolos combinando vas de inmunizacin y utilizando adyuvantes de ltima generacin como ODN-CpG y MALP-2; 5Analizar adyuvantes recientemente descubiertos como 3',5'-cyclic diguanylic acid (c-di-GMP), c-di-IMP y c-diAMP, que son molculas que participan en la seales intracelulares de bacterias y que disparan seales de peligro en clulas eucariotas; 6- Inmunizar ratones con el DNA de estos Ags, sus dominios o quimeras clonados en el vector de expresin en eucariotas pCDNA 3.1, y/o las protenas recombinantes de los antgenos clonados, empleando la estrategia de prime-boost; 7- Analizar la capacidad inmunoprotectiva al administrar los plsmidos codificantes de los antgenos, pero transportados por una cepa atenuada de Salmonella entrica como DNA-delivery system, estimulando mucosas por administracin bucal; 8- Evaluar el xito de las diferentes estrategias empleadas, analizando la respuesta inmune generada en cuanto a anticuerpos, respuesta celular y perfil de citoquinas secretadas; 9- Analizar la inmunoproteccin brindada, en trminos de parasitemia y sobrevida, luego del desafo con dosis letales de tripomastigotes sanguneos de T. cruzi; 10 - Analizar tejidos y rganos blancos de la respuesta inmune con el objeto de comprobar la inocuidad de las estrategias elegidas; 11- Evaluar la capacidad de los inmungenos en revertir el proceso infeccioso en ratones en estadio crnico.
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DIRECTOR: MARCELA ALEJANDRA MANGHI TITULO: ENFERMEDADES INFLAMATORIAS INTESTINALES: ESTUDIO DEL POTENCIAL INMUNOMODULATORIO DE E. FAECALIS CECT7121 SOBRE LA MUCOSA INFLAMADA
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es un desorden crnico progresivo y destructivo del tracto gastrointestinal, que puede manifestarse principalmente como Colitis Ulcerosa (CU) o Enfermedad de Crohn (EC); se caracterizan por inflamacin crnica con destruccin del tejido y podran ser resultado de una respuesta anormal a la flora endgena o a una barrera defectuosa de la mucosa. En modelos experimentales murinos, la administracin intrarrectal de TNBS induce una colitis similar a la EC de respuesta inmune Th1, mientras que la administracin de oxazolona (Oxa) induce una colitis similar a la CU de respuesta Th2. Los probiticos son microorganismos vivos que al ser administrados por diferentes vas influencian la composicin y actividad de la microbiota intestinal, modulan las respuestas inflamatorias, mejoran la barrera intestinal no especfica y refuerzan o modulan la respuesta inmune local y sistmica. Dichas bacterias son utilizadas en terapias combinadas con anti-inflamatorios e inmunosupresores para mejorar la inflamacin intestinal. Enterococcus faecalis CECT7121 es una cepa ambiental, no patgena que se implanta y persiste al menos durante 18 das en el intestino de ratones BALB/c luego de ser administrada ig. Previamente, nuestro grupo ha demostrado que esta cepa bacteriana tiene actividad inmunomoduladora a nivel local y sistmico. En este plan de trabajo se propone estudiar la accin inmunomodulatoria de E. faecalis CECT7121, sobre dos modelos experimentales murinos de EII que responden a escenarios inmunolgicos de diferente sesgo: por un lado, colitis asociada a respuesta Th1 (inducida por TNBS), y por otro, modelo asociado a Th2 (inducida por Oxa). Adems, el estudio se extender a clulas epiteliales en cultivo bajo la accin de frmacos (anti-inflamatorios y antibiticos) para conocer si la bacteria se adhiere en estas condiciones para ser propuesta en terapias combinadas en el tratamiento de la EII. Por ltimo, dado que el tratamiento de la EII comprende a veces el uso de inmunosupresores, se estudiar la capacidad de implantacin de E. faecalis CECT7121 en el intestino de animales inmunosuprimidos qumicamente, as como su potencial inmunoestimulante.
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DIRECTOR: NORA MARIEL MARDER TITULO: POSIBLES EFECTOS DE NUEVOS DERIVADOS SINTTICOS HETEROCCLICOS SOBRE LA ANSIEDAD, LA DEPRESIN Y LA EPILEPSIA
La farmacoterapia para los desrdenes mentales y la epilepsia es un rea activa de investigacin. Existe una variedad de drogas efectivas para tratar estos problemas, pero hay una necesidad clnica para hallar tratamientos alternativos. El objetivo especfico de este trabajo es estudiar el efecto sobre el sistema nervioso central (SNC) y el mecanismo de accin de diferentes derivados heterocclicos: flavanonas; 1, 2, 3 oxatiazolidin-4-ona-2,2-dixido y alfa-hidroxiamidas. Estos compuestos han sido previamente diseados, sintetizados y evaluados con diversos propsitos: a) flavonoides como ligandos para el sitio de unin a benzodiazepinas (su-BDZs) en el receptor GABA-A. Las flavonas obtenidas mostraron una afinidad alta en tanto que las flavanonas no mostraron afinidad por este sitio. Estudios posteriores demostraron que algunas de ellas, en especial la 3,3-dibromoflavanonas poseen cierta afinidad por el receptor mu-opioide. Dentro de las evaluaciones propuestas para estos derivados se destacan: i) estudiar los posibles efectos antinociceptivos, anticonvulsivantes, sedativos, ansiolticos, antidepresivos y/o hipnticos sobre ratones; ii) realizar un estudio de su mecanismo de accin en ensayos in vivo, utilizando antagonistas especficos; y por ensayos in vitro, por inhibicin de la unin de ligandos especficos marcados a sus respectivos receptores en membranas de distintas regiones de cerebro de rata. b) 1, 2, 3 oxatiazolidin-4-ona-2,2-dixido y alfa-hidroxiamidas como anticonvulsivos. El anlisis de los posibles mecanismos de accin se realizar mediante ensayos in vitro, que incluyen estudios sobre receptores GABA y canales de Na, y estudios in vivo de anlisis de comportamiento, observando si presentan caractersticas antidepresivas y/o ansiolticas; ambas patologas pueden asociarse a trastornos epilpticos. Tambin entre lo objetivos se proyecta estudiar los posibles efectos antioxidantes teniendo en cuenta que las convulsiones pueden provocar daos en el tejido cerebral por el aumento en la produccin de especies reactivas del oxgeno (EROS) y variaciones en los niveles de varias defensas antioxidantes. Todo esto permitir proponer nuevas modificaciones estructurales para la optimizacin de las drogas propuestas.
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DIRECTOR: LPEZ ORDIERES MARIA GRACIELA TITULO: ASPECTOS ASPECTOS BSICOS DE LA TRANSMISIN DE LA SOMATOSTATINA EN MODELOS EXPERIMENTALES DE ESQUIZOFRENIA.
La somatostatina es un pptido cclico de 14 aminocidos fue originalmente hallado en el hipotlamo y ampliamente distribuido a nivel del sistema nervioso central y perifrico donde se comportara como un neurotransmisor o un neuromodulador, Se la ha vinculado con diversas enfermedades neuropsiquitricas y ha sido demostrado que los niveles de la somatostatina se encuentran disminuidos en la corteza cerebral y lquido cefalorraqudeo de pacientes esquizofrnicos. Sin embargo, su papel en esta enfermedad no esta dilucidado, por lo que resulta de inters estudiar la modulacin de enzimas involucradas en la esquizofrenia, empleando modelos de experimentacin. En sentido, se emplearn dos modelos experimentales, el primero consiste en interferir con la produccin de xido ntrico (NO), mediante la administracin del inhibidor de la enzima xido ntrico sintasa (NOS), en un perodo postnatal temprano y el segundo, es un modelo que produce modificaciones epigenticas, tales como al hipermetilacin de genes y el remodelado de la cromatina.
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DIRECTOR: MARA GABRIELA MARINA PRENDES TITULO: MECANISMOS INVOLUCRADOS EN LA CARDIOPROTECCIN EJERCIDA POR LA ADMINISTRACIN AGUDA DE ESTATINAS EN CORAZONES SOMETIDOS A ISQUEMIAREPERFUSIN Y SU RELACIN CON LA AUTOFAGIA.
Las estatinas (inhibidores de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa) disminuyen los niveles plasmticos de colesterol y son ampliamente usadas en pacientes con hiperlipidemia y con alteraciones coronarias. Aunque inicialmente las estatinas se introdujeron como frmacos empleados para disminuir los niveles de colesterol, stas poseen mltiples actividades independientes de los lpidos, tales como: inhibir la inflamacin vascular, inhibir la trombosis y disminuir el estrs oxidativo. As mismo, dentro de estos efectos pleitrpicos, fue observado que las mismas aparentan tener un efecto cardioprotector. Al respecto, la macroautofagia (AF) es un proceso dinmico y programado -que bajo condiciones fisiolgicas se encuentra implicado en el recambio de organelas envejecidas o bien defectuosas y molculas potencialmente nocivas - y que comienza con el secuestro de material citoplasmtico para formar el autofagosoma, estructura que finalmente se fusiona con el lisosoma para formar el autolisosoma. El contenido vacuolar se digiere junto con la membrana interna y se recicla para proveer a la clula de aminocidos, cidos grasos y energa y le permite tambin desembarazarse de mitocondrias daadas (mitofagia). De all la importancia de dilucidar el papel desempeado por la misma en situaciones de isquemia-reperfusin. Las estatinas, ms all de sus efectos reguladores de los niveles circulantes de colesterol, podran ejercer sus acciones beneficiosas en los corazones sometidos a isquemia-reperfusin, a travs de la activacin de la AF. Sin embargo, la participacin de las mismas en la AF est an sin dilucidar. Araki y col. observaron que las estatinas ejercan acciones nocivas a nivel muscular esqueltico y que las mismas estaban mediadas por acciones autofgicas, mientras que Parikh y col. demostraron la participacin de las estatinas en la induccin de la autofagia en una lnea celular cancergena . De lo expuesto y debido al extendido empleo de las estatinas en la clnica mdica y a las escasas publicaciones existentes sobre las acciones cardioprotectoras directas de las mismas, se desprende la importancia de investigar los efectos de las estatinas en el corazn sometido a isquemia-reperfusin y el papel desempeado por la AF en dichos efectos.
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DIRECTOR: GABRIELA ADRIANA MARTIN TITULO: LA HISTAMINA COMO MODULADOR DE EVENTOS INVOLUCRADOS LA TRANSICIN EPITELIO-MESENQUIMTICA EN CLULAS NEOPLSICAS CON DISTINTA CAPACIDAD INVASIVA. INTERACCIN CON LA RADIACIN IONIZANTE.
La transicin epitelio-mesenquimtica (TEM) es un proceso fisiolgico relacionado con la remodelacin tisular durante el cual clulas epiteliales adquieren caractersticas mesenquimticas, cuya inapropiada activacin en clulas tumorales contribuye a la invasin y metstasis. La radioterapia es una importante alternativa teraputica en oncologa que sin embargo puede dar lugar a un aumento de la capacidad proliferativa e invasiva en clulas que sobreviven, actuando sobre vas de sealizacin comunes a la TEM tanto en clulas tumorales como en el estroma. La identificacin de factores que inician, modulan y ejecutan la cascada de eventos de la TEM podra proveer las bases para estrategias ms eficientes en la lucha contra la progresin a la metstasis de los cnceres epiteliales. Resultara de particular inters establecer blancos teraputicos que estn involucrados en vas de sealizacin que regulen la proliferacin, sobrevida y/o diferenciacin y que simultneamente controlen la TEM. Planteamos como hiptesis que la histamina (HA), factor de crecimiento reconocido en distintas clulas tumorales, desempea adems un papel relevante en la progresin neoplsica y que puede ejercer su accin actuando sobre los mismos blancos que la radiacin ionizante (RI). El objetivo de este trabajo es estudiar la accin conjunta de la RI y la HA a travs de sus distintos receptores, sobre los componentes del programa de TEM en lneas celulares de carcinoma de mama y pncreas con distinta capacidad metastsica. Se evaluarn marcadores morfolgicos (forma ahusada, disposicin y densidad de las fibras de actina) y funcionales (migracin, invasin). Tambin, niveles de expresin y/o localizacin de las protenas de adhesin E-cadherina, N-cadherina, beta-catenina y los factores de transcripcin Snail y Twist. Por otro lado se estudiar el papel de las especies reactivas del oxgeno como mensajeros involucrados en la traslocacin nuclear de los factores de transcripcin a travs de la inhibicin de la GSK-3beta. La interaccin con el clulas del estroma se evaluar mediante la activacin de fibroblastos normales por la accin de medios condicionados de clulas tumorales tratados con HA o agonistas e irradiadas. Se estudiar la actividad gelatinoltica, la expresin de colgeno tipo I y la protena alfa-actina de msculo liso as como la actividad migratoria de los fibroblastos.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: VIRGINIA SUSANA MARTINO TITULO: COMPUESTOS CON ACTIVIDAD TRIPANOCIDA, LEISHMANICIDA Y ANTIPLASMDICA DE PLANTAS MEDICINALES ARGENTINAS
Se aislarn los compuestos con actividad sobre Trypanosoma cruzi,por fraccionamiento guiado por bioensayo de los extractos activos de especies medicinales seleccionadas: Ambrosia elatior, Eupatorium bunnifolium y E. arnottianum, Baccharis spicata y Mikania micrantha. Se identificarn los compuestos activos por mtodos espectroscpicos (UV, IR, NMR, MS).Se determinar la citotoxicidad de los compuestos activos en lneas celulares de mamferos y se determinar su selectividad. Se ensayarn los compuestos sobre Leishmania sp y Plasmodium falciparum. Se determinar la actividad tripanocida y antiplasmdica in vivo de los compuestos ms activos. Se determinar el efecto de estos compuestos sobre la ultraestructura de los parsitos de T. cruzi y la induccin de apoptosis.
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UBACYT 2010-2012 GC
DIRECTOR: VIVIANA ANDREA MBAYED TITULO: ESTUDIO DE VIRUS ENTRICOS CON IMPACTO EN LA SALUD PBLICA PRESENTES EN AGUAS SUPERFICIALES, EN MOLUSCOS Y SEDIMENTOS DEL MAR ARGENTINO
La gestin de aguas es foco de inters mundial dada la limitacin y deterioro de los recursos hdricos. La calidad del agua y la salud humana, puede ser afectada por la presencia de microorganismos entricos patgenos en aguas superficiales, que son rutinariamente introducidos a travs de las descargas cloacales. Los virus liberados en las aguas pueden seguir distintos destinos: adsoberse a slidos suspendidos pequeos y flotar en la columna de agua; adsorberse a slidos de mayor tamao y sedimentar en el lecho y tambin pueden acumularse en moluscos bivalvos que filtran grandes volmenes de agua como parte de sus actividades alimentarias. Por lo tanto, la presencia de virus en las aguas supone riesgos en la salud humana que involucran su consumo y uso recreacional y su transferencia a alimentos, como vegetales (por riego) y a moluscos bivalvos. Las bacterias son los indicadores convencionales de seguridad microbiolgica, pero pueden ser menos resistentes que los virus entricos a factores ambientales y a procesos de tratamiento. Estos virus podran estar presentes an en ausencia de contaminacin bacteriana. Este proyecto propone detectar y caracterizar virus entricos con impacto en salud humana a partir de aguas superficiales, de sedimentos y de moluscos bivalvos recolectados en el Mar Argentino, inicialmente frente a las costas de Mar del Plata, en reas de descargas cloacales y recreativas. Se evaluar la correlacin entre los indicadores convencionales de calidad de agua y la contaminacin viral. Se analizarn comparativamente las recuperaciones virales a partir de muestras de aguas, sedimentos y moluscos. Ha sido propuesto que las dos ltimas podran presentar mayores concentraciones virales, facilitando su deteccin, por lo que podran constituir marcadores surrogantes de la presencia de virus en las aguas. Se pretende arribar a una propuesta integrada para el monitoreo de virus en el medio ambiente.
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UBACYT 2010-2012 IJ
DIRECTOR: VANINA ARACELI MEDINA TITULO: LA HISTAMINA Y LIGANDOS DE SUS RECEPTORES COMO POTENCIALES PROTECTORES FRENTE A LOS DAOS BIOLOGICOS PRODUCIDOS POR LA RADIACION IONIZANTE
La radioterapia, sola o combinada, constituye desde hace muchos aos una importante alternativa teraputica para el tratamiento del cncer. Aunque efectiva, la terapia con radiacin ionizante (RI) no es especfica y puede dar lugar a numerosos efectos adversos. A pesar de muchos aos de investigacin, en la actualidad, muy pocos son los radioprotectores utilizados clnicamente debido a su elevada toxicidad y baja especificidad por no presentar un efecto diferencial entre los tejidos tumorales y los normales. Nuestra hiptesis es que la histamina y ligandos de sus receptores protegen selectivamente los tejidos normales frente a los efectos de la RI, mejorando de esta manera la eficacia de la radioterapia como modalidad teraputica antitumoral. Por lo tanto, el objetivo general de este plan de trabajo es contribuir a la optimizacin del empleo de la RI como terapia efectiva para el tratamiento del cncer. Desde un enfoque farmacolgico se propone identificar agentes que puedan ser empleados para disminuir los efectos adversos sobre los tejidos normales. Los objetivos especficos son: I. Evaluar la capacidad de la histamina y de sus agonistas y antagonistas especficos de modificar la respuesta de tejidos normales al dao producido por la RI en modelos in vivo de irradiacin a cuerpo entero de ratas Sprage-Dawley y ratones BALB/c knockout (RH3-/-) y (RH4-/-) y sus correspondientes tipos salvajes. En animales tratados y no tratados se estudiarn dos tejidos altamente radiosensibles como intestino delgado y mdula sea, entre otros; se determinarn marcadores de proliferacin, apoptosis y peroxidacin lipdica; se estudiarn la expresin y actividad de enzimas antioxidantes; y se evaluar el dao al ADN (8-OHdG;H2AX). II. Estudiar in vivo y ex vivo la respuesta a la RI y su modulacin por histamina y de sus agonistas y antagonistas especficos en sangre perifrica. Mediante: el anlisis de metafases y estudio de la apoptosis como as tambin la determinacin del dao al ADN (evaluacin de rupturas de simple y doble cadena) y del dao oxidativo al ADN (8-OHdG) in vivo en linfocitos provenientes de sangre heparinizada de rata Sprage-Dawley y ex vivo en linfocitos provenientes de sangre heparinizada de rata Sprage-Dawley tratada y no tratada, irradiada in vitro con distintas dosis de RI.
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DIRECTOR: MARTA EUGENIA MOLLERACH TITULO: CARACTERIZACIN MOLECULAR DE MECANISMOS DE RESISTENCIA A ANTIBITICOS EN COCOS GRAM POSITIVOS
En los ltimos aos se ha detectado una tendencia creciente en la aparicin y diseminacin de resistencias a mltiples antibiticos en bacterias gram positivas, lo cual es un severo problema considerando que en algunos casos son escasas las alternativas teraputicas. Este proyecto aportar conocimientos que permitan mejorar el tratamiento de infecciones causadas por cocos Gram positivos resistentes. La emergencia de cepas de Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SAMR) y a otros antimicrobianos involucra al ambiente hospitalario y a la comunidad. El tratamiento de las infecciones graves es realizado con vancomicina y teicoplanina, pero ya se han descrito algunas cepas resistentes (VRSA) , y principalmente cepas con sensiblidad disminuida (VISA) y con un fenotipo heterogneo (hVISA). Entre los objetivos especficos se propone genotipificar aislamientos VISA y hVISA y evaluar las bases moleculares asociadas a estos fenotipos. Por otra parte se pretende investigar factores adicionales involucrados en la heteroresistencia a oxacilina, ya que se han detectado cepas que contienen el gen mecA pero mediante los mtodos fenotpicos habituales son catalogadas como sensibles. En los ltimos aos, se han incrementado las infecciones causadas por Estafilococos Coagulasas Negativos (ECN). Entre ellos, Staphylococcus epidermidis es el ms frecuente y comparte con S. aureus una reserva gentica importante de genes de resistencia a antibiticos y factores de virulencia. La transferencia horizontal habra sido central en la evolucin de clones de SAMR. Se determinar la distribucin y tipo de SCCmec en ECN resistentes a meticilina en colecciones de 2 perodos de tiempo, lo cual permitir aportar a la epidemiologa de este agente y su contribucin en la evolucin de los clones prevalentes de SAMR La emergencia mundial de cepas multiresistentes de neumococo implica la necesidad de disponer de nuevas alternativas teraputicas. La posible utilizacin de GalU como blanco molecular de drogas antineumoccicas demanda su obtencin en mayor escala para desarrollar un ensayo aplicable a la bsqueda de inhibidores. Otra resistencia emergente que ser estudiada es la resistencia a lincosamidas (fenotipo L) en Streptococcus agalactiae codificada por el gen lnuB; se estudiar su entorno gentico en las cepas disponibles con el objeto de conocer los mecanismos involucrados en su probable adquisicin desde enterococos y las posibilidades para su diseminacin intraespecie.
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DIRECTOR: JUAN AGUSTIN MORETTON TITULO: RIESGO SANITARIO EN EPISODIOS DE CONTAMINACIN AMBIENTAL
El riesgo sanitario definido como la probabilidad de que un evento exgeno, adverso, conocido o potencial, derivado de la exposicin de la poblacin a factores ambientales biolgicos, fsicos o qumicos, ponga en peligro la salud o la vida humana, es uno de los temas que ha recibido poca atencin en la regin. El riesgo sanitario en los distintos puntos de las reas contaminadas debe ser calculado a partir de tcnicas apropiadas. Habitualmente se realizan inferencias acerca de efectos txicos o infecciosos a los que se expone la poblacin considerando nicamente los datos de la composicin qumica o biolgica del efluente lquido o gaseoso. Estas inferencias suelen llevar a subestimar o sobreestimar las consecuencias de la exposicin. La apropiada caracterizacin del riesgo sanitario en sitios contaminados permite identificar, evaluar, seleccionar e implementar acciones para reducir dicho riesgo de una manera eficiente. El objetivo general del presente proyecto es aplicar los mtodos para el anlisis de riesgo sanitario al estudio del impacto sobre la poblacin humana causado por episodios de contaminacin ambiental. En particular se enfocar en este perodo la contaminacin causada por la disposicin de efluentes cloacales, pluviales e industriales, vertidos sin tratamiento previo, a cursos de agua de cuencas que atraviesan zonas densamente pobladas. Para el estudio del riesgo sanitario biolgico se aplicar el anlisis de riesgo microbiano cuantitativo (QMRA) desarrollado por EPA, ILSE y OMS, el modelo bsico para evaluacin de riesgos qumicos y genotxicos ser el descrito en U.S. EPA. En todos los casos se aplicarn modificaciones a las tcnicas desarrolladas por este grupo de trabajo. La aplicacin del anlisis de riesgo sanitario a las distintas etapas del vertido de efluentes a cuencas urbanas con alto grado de contaminacin permitir estimar la efectividad de las complejas medidas propuestas para el saneamiento de dichas cuencas en lo referente al impacto sobre las poblaciones ubicadas en su rea de influencia. Los anlisis de riesgo sanitario sern aplicados a estimaciones prospectivas del grado de amenaza a la salud humana para distintos lapsos a partir de escenarios reales o hipotticos.
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DIRECTOR: GUSTAVO ALBERTO NEGRI TITULO: ASOCIACIN DE INDICADORES DE INFLAMACIN, PARMETROS METABLICOS Y DE STRESS OXIDATIVO EN PNCREAS E HGADO GRASO. SU RELACIN CON EL SNDROME METABLICO Y EL RIESGO CARDIOVASCULAR.
El Sndrome metablico est conformado por una serie de factores de riesgo como la hipertensin arterial, la dislipemia , la intolerancia a la glucosa por la resistencia a la insulina y la obesidad visceral, elevando la probabilidad de padecer enfermedad cardiovascular. En los ltimos aos, se ha estudiado que la resistencia a la insulina tiene un rol trascendental en la inflamacin. Es uno de los principales reguladores de los caminos metablicos que dan origen a las respuestas de fase aguda, asociados a las citoquinas. Acta sobre los principales tejidos insulino-sensibles, provocando un aumento del estado inflamatorio. Se propone estudiar, en un modelo de sndrome metablico experimental en ratas, las alteraciones pancreticas y hepticas. En dicho modelo, evaluar el efecto de algunas denervaciones y su posible aplicacin teraputica tendientes a disminuir el proceso inflamatorio en pacientes con sndrome metablico. Se estudiarn pacientes con componentes de sndrome metablico definidos de acuerdo a los criterios de la ATP III, a travs de la asociacin de indicadores de inflamacin, parmetros metablicos y de stress oxidativo relacionandolos con la resistencia a la insulina y la esteatosis heptica no alcohlica Desde el conocimiento fisiopatolgico, se busca la aplicacin clnica de la determinacin de estos indicadores a los fines predictivos, diagnosticos y de control evolutivo.
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DIRECTOR: ADA VIVIANA NISELMAN TITULO: COMPARACION DE METODOS PARAMETRICOS Y NO PARAMETRICOS EN UN MODELO FARMACOCINETICO POBLACIONAL DE VANCOMICINA EN PACIENTES PEDIATRICOS
Los estudios farmacocinticas en humanos pueden ser intensivos (PK) o poblacionales (PPK). En los estudios PK intervienen pocos voluntarios sanos, en un entorno clnico bien controlado, se recogen muestras de sangre frecuentes en cada uno y as se obtienen los datos de concentracin-tiempo. A este perfil experimental se le ajusta una funcin suave usando el modelo de Regresin No Lineal. En los (PPK) la droga se estudia bajo condiciones teraputicas de rutina, se toman pocas muestras de sangre en cada paciente (datos escasos), las dosis son mviles y es posible incluir en el modelo covariables tales como edad, gnero, peso, funcin renal, etc. El hecho de que se pueda modelar haciendo una o dos extracciones de sangre por paciente, hace que sean de suma utilidad en pediatra. Al explicar la variabilidad PK con factores pronstico, permiten conocer la exposicin a la droga en subpoblaciones y ajustar a priori la dosis. A este perfil experimental se le ajusta una funcin suave usando el modelo Mixto de Efectos No Lineales (NLME). Para ello hay diferentes propuestas, las ms reconocidas son los estimadores paramtricos y los no paramtricos. Nos proponemos comparar la habilidad de ambos mtodos al predecir las concentraciones de Vancomicina, con datos que provienen del monitoreo teraputico de drogas, efectuado por la Unidad de Farmacocintica Clnica del Hospital Garraham, en el marco de un convenio entre la Facultad de Farmacia de la UBA y dicho hospital.
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DIRECTOR: BERTA CLARA NUDEL TITULO: ESTUDIOS GENOMICOS Y FUNCIONALES DE ORFS MICROBIANOS Y SUS PRODUCTOS DE EXPRESION PARA APLICACINES BIOTECNOLOGICAS
En este proyecto se estudian dos sistemas de posible aplicacin biotecnolgica: 1- Esterol hidroxilasas/desaturasas del ciliado Tetrahymena thermophila, porque su identificacin y expresin permitir desarrollar novedosas biotransformaciones de inters industrial. Adicionalmente, las herramientas generadas en este estudio servirn para la correcta expresin de antgenos vacunales de Babesia bovis. 2- Genes fotosensores, sintasas y reguladores de qurum, porque son sospechados en la respuesta de virulencia del patgeno oportunista Acinetobacter y servirn al desarrollo de nuevas formas teraputicas. Para el primer objetivo se proceder al noqueo de genes con motivo esterol hidroxilasa/ desaturasa identificados en el genoma de Tetrahymena thermophila por via bioinformtica y/o por mutagnesis con agentes qumicos y citogamia uniparental. Las mutantes silenciadas se analizaran en su perfil genetico, bioquimico-molecular y morfologico, asi como en su potencial de transformacion de esteroles. Los genes de interes se (sobre) expresaran en Tetrahymena por medio de promotores inducibles y en S. cerevisae, con el objeto de estudiar la complementacion y localizacion de las proteinas expresadas. Tambien se evaluara la correcta expresion y el poder inmunogenico de una protena de Babesia bovis (XP_001608952.1) expresada en un vector regulable de T. thermophila, para su uso en una vacuna. La identificacion de genes correspondientes a sintasas (luxI) y reguladores (luxR) del sistema de qurum en cepas hospitalarias del complejo A. baumanii- A. calcoaceticus y de genes correspondientes a fotorreceptores de luz azul (bluf) en Acinetobacter baylii se realizara a partir de la localizacion bioinformtica de genes putativos en los genomas secuenciados de Acinetobacter sp, empleando consensos adecuados. El silenciamiento de los genes bluf se efectuara mediante transformacin y recombinacin homloga con cassetes especialmente diseados. Las mutantes se anlizaran en sus aspectos geneticos, bioquimico- moleculares y fenotipicos (ej.movilidad de twitching y formacion de biofilm). Se realizar un anlisis transcriptmico en condiciones de luz-oscuridad empleando el genoma anotado de Acinetobacter baylii, con el fin de identificar los genes cuya transcripcin es preferentemente afectada por luz azul. El anlisis por RT-qPCR de los genes blanco en las mutantes noqueadas servira para complementar dichos estudios.
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DIRECTOR: LIDIA NUEZ TITULO: ANLISIS DE RIESGOS SANITARIOS ASOCIADOS A BACTERIAS RESISTENTES A ANTIMICROBIANOS PRESENTES EN EL AMBIENTE.
El riesgo de que un grupo humano contraiga infecciones por microorganismos resistentes a antimicrobianos puede estimarse mediante el uso de programas matemticos. Una proporcin importante de la flora bacteriana presente en un ecosistema contaminado est constituida por bacterias resistentes a distintos agentes antimicrobianos. Las bacterias resistentes o multirresistentes a antimicrobianos sufren una dispersin calculable en el ecosistema y pueden llegar a los humanos de reas densamente pobladas produciendo infecciones. Los factores que influyen en la presencia de bacterias resistentes pueden ser cuantificados para de esta manera evaluar, seleccionar e implementar acciones para reducirlos de una manera ms eficiente. Los anlisis de riesgo sanitario asociado a la resistencia bacteriana pueden ser aplicados a la gestin ambiental para estimaciones prospectivas que permitan pronosticar los niveles de amenaza para distintos lapsos a partir de escenarios reales o hipotticos. En el Proyecto de la programacin 2010 -2012 se analizar el riesgo sanitario debido a la presencia y dispersin de microorganismos de origen humano o animal originados por la contaminacin ambiental del ecosistema en reas urbanas.
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DIRECTOR: JUANA MARIA PASQUINI TITULO: LA ESQUIZOFRENIA Y SU RELACION CON ALTERACIONES DE LA MIELINA: UN NUEVO ENFOQUE DE LA ETIOLOGIA DE LA ENFERMEDAD
En la actualidad se acepta que la deficiencia prenatal de hierro, aumenta el riesgo a la esquizofrenia y se han descripto cambios en las protenas que regulan el hierro. Nosotros hemos demostrado que el hierro regula la estructura de la mielina, una membrana que solo recientemente se ha demostrado que presenta cambios prominentes en la esquizofrenia. La pregunta es si podra haber cambios en la regulacin del hierro en la esquizofrenia y si esto estara relacionado con la alteracin de la mielina. Mientras que ha habido grandes avances en la comprensin de los factores genticos de la esquizofrenia, se conoce muy poco sobre los factores no genticos. Consecuentemente nuestra hiptesis sugiere que posibles genes candidatos para la susceptibilidad a la esquizofrenia son aquellos relacionados con regulacin de la homeostasis del hierro a travs de los efectos sobre algunas de las protenas de la mielina. El ratn Sandy presenta una delecin de 38Kb que incluye los exones 6 y 7 del gen Dtnbp1, lo que genera una protena dysbindina -1 con una delecin en el dominio CCD que anula su funcin. Estudiaremos el desarrollo oligodendroglial en los ratones Sandy en comparacin con ratones wt a distintos tiempos del desarrollo posnatal y adulto para determinar diferencias durante la formacin de la sustancia blanca en el SNC.En paralelo se estudiar la expresin de las molculas que participan en el metabolismo del hierro, para evaluar cambios en el ratn Sandy respecto del wt.
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DIRECTOR: LAURA ANDREA PASQUINI TITULO: GALECTINA 1 Y 3 EN LA MIELINIZACIN Y REMIELINIZACIN
Resumen: Los oligodendrocitos son las clulas productoras de mielina del sistema nervioso central. Las interacciones galectinas-glicanos controlan procesos patofisiolgicos crticos que incluyen la progresin y la resolucin de la inflamacin. Resultados recientemente obtenidos en nuestro laboratorio demuestran que Galectina-3 derivada de la gla, promueve la diferenciacin oligodendroglial y contribuye a la integridad y funcin de la mielina. En el presente proyecto nos proponemos profundizar el estudio de la funcin de las interacciones galectinas-glicanos en el control de la diferenciacin oligodendroglial, la integridad y funcin de la mielina, y su participacin en los procesos de desmielinizacin y remielinizacin. Para ello, utilizaremos animales nulos en las Galectinas 1 o 3 y evaluaremos su susceptibilidad frente al dao desmielinizante de dos modelos experimentales, la desmielinizacin inducida por la intoxicacin con cuprizona y la hipoxia neonatal. Ha sido demostrada la capacidad de la clula oligodendroglial inmadura de migrar y reparar reas desmielinizadas. Por ello, nos planteamos adems evaluar la participacin de las Galectinas 1 y 3 tanto en la proliferacin de clulas madre neurales, su migracin y su compromiso con el destino oligodendroglial despus de un dao que conduzca a la desmielinizacin.
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DIRECTOR: BEATRIZ ELIZABETH PERAZZI TITULO: ANLISIS DE MARCADORES BIOQUMICOS Y MICROBIOLGICOS EN SANGRE DEL CORDN UMBILICAL COMO INDICADORES PREDICTIVOS DE DAO EN EL RECIN NACIDO.
En la embarazada se conoce la existencia de numerosos desrdenes complejos con afectacin variable en el feto. La etiologa de los mismos en algunos casos es bien conocida mientras que en otros an permanece en estudio. Entre las diferentes condiciones maternas que durante el embarazo impactan en el crecimiento fetal, se puede mencionar una pobre o inadecuada nutricin, tabaquismo, alcohol, infecciones del tracto genital inferior, anemia, hipertensin arterial, diabetes asociada y no asociada a la gestacin, obesidad, sndrome metablico y antifosfolipdico, entre otros. Es as como, estas alteraciones pueden ser de manifestacin temprana, al nacimiento o intrauterina, como: aborto, retardo en el crecimiento intrauterino, bajo peso al nacer, muerte neonatal; o presentarse ms tardamente a lo largo de la vida extrauterina, y por lo tanto hasta probablemente ejerzan su mayor impacto en estadios adultos de la vida. De manera que el individuo adulto pueda manifestar diferentes enfermedades tales como una pobre homeostasis de la glucosa, insulinoresistencia, diabetes tipo 2, sndrome metablico, obesidad, hipertensin arterial, osteoporosis, disfuncin endotelial y enfermedad coronaria. Se encara un estudio integral de diferentes perfiles bioqumicos propuestos (metablicos, enzimticos, de inflamacin y microbiolgicos) en sangre materna y de cordn en recin nacidos sanos de madres sin patologas de base o asociadas ala gestacin (controles). Tambin se realizar dicho estudio integral en recin nacidos de madres con patologas metablicas, infecciosas del tracto genital inferior, inflamatorias o inmunolgicas de base y asociadas a la gestacin e infecciones parasitarias sanguneas, con el objeto de evaluar el posible rol de alguno de los perfiles bioqumicos propuestos como marcador precoz de dao neonatal, evidenciado como crecimiento fetal disminuido (bajo peso, retardo del crecimiento intrauterino *RCIU+), sufrimiento fetal y/o parto prematuro. De esta forma, con el estudio de los perfiles bioqumicos y microbiolgicos propuestos en sangre de cordn, que puedan resultar tiles como marcadores precoces de dao neonatal, se intenta predecir una lnea fisiopatolgica materno-fetal, que pueda prevenir a futuro complicaciones maternas y perinatolgicas.
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DIRECTOR: JUAN CARLOS PERAZZO ROSSINI TITULO: ENCEFALOPATA HEPTICA MNIMA EXPERIMENTAL Y HUMANA
La encefalopata heptica (EH) es la mayor complicacin neuropsiquitrica de la insuficiencia heptica aguda y crnica, siendo la causa ms frecuente la cirrosis. La EH crnica evoluciona lentamente y progresa desde alteraciones del patrn del sueo y del proceso de consolidacin de la memoria hasta el estupor y coma seguido de muerte. La etapa subclnica o Mnima de la EH tiene una tasa de prevalencia en pacientes con cirrosis que va desde el 30 al 84% y estos estadios que sub diagnosticados impiden realizar un tratamiento precoz de la EH (Jalan, The Lancet, 1999). La EH es un campo en el que falta el estudio experimental en la fase de comienzo de la EH: la Encefalopata Heptica Mnima (EHM). La clasificacin del grupo de trabajo del Congreso Mundial de Gastroenterologa, 2003, ubic el modelo de estrechez reglada de la Vena Porta como vlido para el estudio experimental de encefalopata portosistmica, no as para la EHM. Con los aportes que realizamos se valid como un modelo experimental de EHM (ISHEN, 2009). El estudio de la EHM puede aportar datos significativos tempranos en la evolucin de la EH. En la HE instalada los mecanismos propuestos estn activados e interactuando, siendo difcil describir cual es el mecanismo desencadenante. Esta posibilidad se puede encontrar en la EHM experimental y los datos preliminares que hemos aportado son una base para continuar con posibilidades. En trabajos previos hemos descripto en la HEM cambios tanto a nivel heptico como en el hipocampo del sistema nervioso central en ratas hipertensas, (Prehepatic Portal Hypertension and Mitochondrial Dysfunction in Brain Hippocampus. Perazzo JC et al. In: Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism. Ed. Hussinger. Springer Verlag. Chapter14, 2008). Proponemos el estudio en la EHM experimental de 1.- La cadena respiratoria, la integridad de la membrana interna y externa y las vas de activacin de procesos como la muerte celular en las mitocondrias hipocampales. 2.- Estudio del DNA mitocondrial (mtDNA) en particular la bsqueda de delecciones, 3.- Estudio de niveles de Glutamato/glutamina en corteza prefrontal e hipocampo. Su correlacin con test conductuales. 4.- Estudio de la relacin hiperammonemia/hipoxia en hipocampo y corteza prefrontal, 5.- Estudio de la correlacin en hipocampo en la EHM y avanzada con pacientes estudiados con PET/CD y parmetros bioqumicos. Se intenta aportar al estudio de los cambios iniciales en la EHM.
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DIRECTOR: LIDIA LEONOR PIEHL TITULO: OPTIMIZACIN DE LA CRIOPRESERVACIN DE ESPERMATOZOIDES MEDIANTE SUPLEMENTACIN CON COMPONENTES DE PLASMA SEMINAL
La criopreservacin de espermatozoides es una tcnica de uso corriente para la conservacin y traslado de estas clulas. Sin embargo, los procesos de enfriamiento y de congelacin y descongelacin provocan diversas lesiones celulares. Estas alteraciones incluyen, por un lado, cambios semejantes a los que ocurren durante la capacitacin espermtica con prdida de colesterol y prematura reaccin acrosomal, y por el otro, daos por procesos de lipoperoxidacin y de fragmentacin del DNA. Los espermatozoides son clulas que, al haber perdido su maquinaria de sntesis, regulan su contenido de colesterol dependiendo de la concentracin de colesterol del entorno. La relacin colesterol/fosfolpido de la membrana plasmtica es el mayor determinante de su fluidez y de su estabilidad. En los protocolos de criopreservacin, el plasma seminal es habitualmente removido con la consecuente prdida de colesterol, sustancias antioxidantes y factores que estabilizan y protegen a los espermatozoides. El plasma seminal contiene vesculas membranosas con alto contenido de colesterol, fosfolpidos -principalmente esfingomielina-, protenas y calcio. Nuestro grupo ha estado trabajando en el estudio de las vesculas presentes en semen porcino y ha observado que poseen un efecto estabilizador sobre la membrana de los espermatozoides. Si bien se han implementado diversos protocolos para mejorar los procedimientos de criopreservacin, un buen protocolo que minimice todos los efectos no deseados no ha sido logrado an en determinadas especies. Esto probablemente se deba a que no hay suficientes estudios biofsicos que permitan evaluar el dao de membrana y as procurar la forma de evitarlo. Considerando la particular composicin lipdica y accin estabilizadora de las vesculas membranosas, y la alta capacidad antioxidante del plasma seminal, en el presente proyecto se proponen dos objetivos centrales: 1) continuar con el estudio de las vesculas membranosas de plasma seminal a fin de determinar su composicin proteica, su capacidad antioxidante y su interaccin con los espermatozoides; 2) estudiar los cambios biofsicos de membrana durante la criopreservacin en medios tradicionales y en medios suplementados. Como suplemento se usarn antioxidantes y liposomas de diferente composicin fosfolipdica y alto contenido de colesterol. El propsito de estos objetivos es lograr medios que permitan aumentar las tasas de fertilidad cuando se utilizan espermatozoides criopreservados.
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DIRECTOR: EDGARDO POSKUS TITULO: CARACTERIZACIN FUNCIONAL E INMUNOQUMICA DE COMPONENTES CRTICOS INVOLUCRADOS EN EL MECANISMO SECRETORIO DE LAS CLULAS BETA PANCRETICAS Y EN LA RESPUESTA INMUNE HUMORAL ASOCIADA EN DIABETES MELLITUS AUTOINMUNE
La Diabetes Mellitus (DM) es un grupo heterogneo de enfermedades representada por dos tipos principales: la Diabetes Mellitus Insulino-Dependiente (DMID o Tipo 1) y la Diabetes Mellitus No Insulino-Dependiente (DMNID o Tipo 2). La DM Tipo 1 es causada por autoinmunidad rgano -especfica asociada a una base gentica predisponente y aparece principalmente en individuos infanto-juveniles. En edades de 35 aos o ms suelen aparecer formas intermedias denominadas Diabetes Tarda o Latente (LADA). En DM tipo 1 y en los LADA se producen autoanticuerpos circulantes dirigidos contra componentes de la clula beta pancretica: glutamato decarboxilasa (GADA), tirosina fosfatasa IA-2 o ICA512 (IA-2A), la Insulina y su precursor Proinsulina (IAA/PAA) y el transportador de Zn (ZnT8A). La DM Tipo 2 aparece tpicamente en el adulto y se caracteriza por presentar insulino-resistencia y diferente grado de defectos en la secrecin de insulina. Se sabe que una fraccin considerable de los pacientes debutantes con DM tipo 1 as como los LADA, adems del marcador inmune dominante GADA, tienen anticuerpos especficos hacia la insulina y hacia la proinsulina, siendo en algunos casos negativos para IAA y positivos para PAA, sugiriendo la presencia de una respuesta humoral especfica hacia los precursores de la insulina, asociado a una alteracin en la secrecin pancretica de la hormona. El objetivo general del presente proyecto es contribuir al conocimiento de los mecanismos involucrados en los procesos de secrecin hormonal en las clulas beta de los islotes pancreticos y estudiar la respuesta autoinmune humoral asociada a autoantgenos crticos de los grnulos secretores: 1) IA‑2, 2) proinsulina, y 3) ZnT8. Para ello se proponen los siguientes objetivos especficos: - Estudiar la posible funcin de IA‑2 como molcula marcadora de los procesos de secrecin celular y la autoinmunidad asociada a IA‑2. - Caracterizar la interaccin molecular entre los IAA/PAA, provenientes de sueros de pacientes con distintas variantes y estados de diabetes autoinmune, frente a las diferentes estructuras alternativas de la familia autoantignica presente en los grnulos de secrecin. - Estudiar la prevalencia y caracterizar los epitopes reconocidos por ZnT8A en la poblacin de pacientes con DM1, as como tambin en pacientes diabticos adultos.
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DIRECTOR: PABLO POWER TITULO: ESTUDIO DE LAS BASES MOLECULARES Y BIOQUMICAS DE LA ACTIVIDAD HIDROLTICA DE VARIANTES SALVAJES Y MUTACIONALES DE BETA-LACTAMASAS CTX-M SOBRE OXIMINOCEFALOSPORINAS.
Las beta-lactamasas CTX-M parecen haber surgido por reclutamiento directo de genes silentes pre-existentes en DNA cromosmico de especies de Kluyvera, a partir de las cuales fueron capturados como genes preformados. En general, las CTX-M poseen una actividad hidroltica principalmente dirigida a cefotaxima, el cual es hidrolizado ms de 1000 veces ms eficientemente que ceftazidima. Existen variantes de CTX-M que han sido propuestas como mutantes derivadas de CTX-M con actividad tpicamente de cefotaximasa, las cuales se tendran una mayor actividad hidroltica sobre ceftazidima. Esta supuesta actividad aumentada sobre ceftazidima es principalmente atribuida a la mutacin Asp240Gly, que llevara a una remodelacin del sitio activo para aceptar al sustituyente ms voluminoso de ceftazidima. Si bien los aislamientos productores de estas variantes presentan un notorio incremento de las CIM de ceftazidima, las eficiencias hidrolticas son 1000 veces menores que para cefotaxima. Adems, no se cuenta con un estudio que demuestre cul es la verdadera relacin entre las mutaciones observadas en las ceftazidimasas con la actividad hidroltica, la resistencia observada in vivo, la actividad de los promotores que regulan su expresin, o la permeabilidad a las oximino cefalosporinas. La generacin de mutantes in vitro de miembros de los cinco clusters de las CTX -M permitir evaluar cules son los residuos ms importantes para las propiedades catalticas, en particular evaluando la influencia de las mutaciones en posicin 240, y su asociacin con la resistencia fenotpica y la permeabilidad diferencial de ambas oximino-cefalosporinas. Esto ser evaluado adems mediante la generacin de modelos de simulacin in silico, generacin de mutantes in vitro y anlisis de sus propiedades cinticas. Se clonarn los genes codificantes de las variantes naturales y mutantes de CTX-M en sistemas adecuados de expresin, se determinarn las CIM de los clones productores, se purificarn las beta-lactamasas y se estudiarn los parmetros cinticos. Adems se estudiar la ubicacin y funcionalidad de las regiones promotoras para los genes que codifican las diferentes variantes de CTX-M, y la relacin de la resistencia fenotpica observada (CIM) y las propiedades cinticas con la permeabilidad de las oximino-cefalosporinas. Esto se complementar con la construccin de modelos 3D de CTX-M salvajes y mutantes.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: ANA MARA PUY TITULO: ESTUDIO DE LAS MODIFICACIONES CENTRALES Y PERIFRICAS EN DOS MODELOS DE ALTERACIN METABLICA EN LA RATA. EFECTO DE AGENTES INSULINOSENSIBILIZADORES, INSULINO-MIMTICOS E HIPOLIPEMIANTES.
La administracin de fructosa en la rata produce hipertensin arterial, hipertrigliceridemia y resistencia a la insulina, cuadro similar al sndrome metablico humano. Por otra parte, una dieta rica en grasas seguida de una dosis baja de estreptozotocina induce un cuadro que asemeja la diabetes tipo 2. En trabajos anteriores hallamos alteraciones en la contractilidad, morfologa y produccin vascular de prostanoides; as como modificaciones en el tono simptico central en el modelo de sndrome metablico. Nuestro objetivo es estudiar los efectos del molibdato de sodio (insulino-mimtico), la metformina (insulina-sensibilizador) y de fenofibrato (hipolipemiante) sobre distintos parmetros involucrados en las alteraciones provocadas por ambas modificaciones dietarias. Esto incluye el anlisis de: 1) parmetros hemodinmicos y metablicos; 2) morfologa vascular y cardaca (anlisis de imgenes); 3) composicin de la matriz extracelular (centrifugacin diferencial e inmunoblotting); 4) protenas de la va de transduccin de seales de la insulina (Western blot); 5) produccin de prostanoides vasculares por (HPLC); 6) metabolitos plasmticos del cido araquidnico por la va del citocromo P450 (ELISA); 7) pptidos natriurticos atriales plasmticos (ELISA) y tisulares (inmunohistoqumica) y; 8) metabolismo de noradrenalina en hipotlamo (microdilisis).
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DIRECTOR: MARCELA ALEJANDRA RADICE TITULO: RESISTENCIA A CARBAPENEMES EN PATGENOS HUMANOS: EPIDEMIOLOGA DE LOS MICROORGANISMOS Y DE LOS ELEMENTOS GENTICOS ASOCIADOS A LA DISEMINACIN DE LA RESISTENCIA.
El notable aumento de la resistencia a carbapenemes en bacilos gram-negativos en nuestro medio refleja la habilidad de los microorganismos para reclutar, mantener y expresar marcadores de resistencia. Muchos de estos microorganismos encuentran en el ambiente hospitalario un hbitat propicio para su permanencia y diseminacin, constituyendo agentes causales de muchas de las infecciones adquiridas en el hospital. En el presente proyecto se analizarn los mecanismos responsables de la resistencia a carbapenemes en aislamientos locales de enterobacterias y bacilos gram-negativos no fermentadores (BGNNF) que presenten resistencia o susceptibilidad disminuida a carbapenemes, identificando las distintas carbapenemasas (clase molecular A, B, D), analizando el entorno de los genes codificantes y su asociacin a vehculos de diseminacin. Estos estudios permitirn sugerir posibles vas de diseminacin de estos marcadores de resistencia. Por otro lado se intenta realizar un anlisis epidemiolgico de los microorganismos productores de carbapenemasas implicados en infecciones nosocomiales y de aislamientos recuperados del ambiente hospitalario que presenten este fenotipo de resistencia. El anlisis de los resultados obtenidos con los diferentes mtodos de tipificacin molecular permitir establecer si existe relacin clonal entre los aislamientos, caracterizar los tipos clonales prevalentes y obtener informacin relacionada con el origen y diseminacin de los mismos. Adems se caracterizarn los vehculos que portan los genes de resistencia, a fin de inferir si el aumento en el nmero de microorganismos resistentes resulta de la diseminacin de algunos clones resistentes o puede responder a la diseminacin del mecanismo de resistencia. En conjunto, contribuirn a establecer evidencias que contribuyan a generar medidas de intervencin que aporten al control de las infecciones hospitalarias y de la diseminacin de la resistencia a antibiticos.
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DIRECTOR: ANALIA GABRIELA REINES TITULO: BSQUEDA DE NUEVOS BLANCOS FARMACOLGICOS PARA EL TRATAMIENTO DE LOS DESORDENES RELACIONADOS CON ESPECTRO AUTISTA
Actualmente se acepta que alteraciones en la plasticidad y conectividad sinptica subyacen a la etiologa de muchos trastornos neuropsiquitricos. Existen evidencias de que la accin de algunas drogas clsicamente empleadas para el tratamiento de los desordenes neurobiolgicos involucra cambios en la plasticidad sinptica. En los ltimos aos la atencin se ha focalizado en los desordenes relacionados con el espectro autista (ASD). Estudios genticos en pacientes demostraron alteraciones en las molculas de adhesin y en protenas sinpticas relacionadas con la plasticidad neuronal. La validacin y aceptacin en la comunidad cientfica de un modelo experimental que simula los aspectos mas sobresalientes del ASD ha permitido estudiar algunas de las alteraciones morfolgicas y sinpticas que subyacen a esta patologa. Se trata de desordenes de desarrollo progresivo para los que todava no se dispone de tratamientos farmacolgicos dirigidos a detener la progresin de la enfermedad. Estudios recientes demuestran la eficacia de la fluoxetina en el tratamiento de las conductas repetitivas y estereotipadas en pacientes con ASD acompaada de mejoras en el score global de dichos desordenes. Considerando las evidencias que sostienen alteraciones en la plasticidad sinptica en los ASD, la mejora inducida por la fluoxetina en el score global del ASD y las evidencias de la literatura y las aportadas por nuestro grupo que demuestran que la fluoxetina acta sobre diferentes blancos moleculares involucrados en la plasticidad y conectividad sinptica, son objetivos generales de este trabajo: avanzar en el conocimiento de las alteraciones en la plasticidad y conectividad sinptica que subyacen a la neurobiologa del ASD y en la identificacin de blancos moleculares para el diseo de nuevas estrategias teraputicas para el tratamiento del ASD basadas en la modulacin de la conectividad sinptica. Se estudiara el curso temporal de las alteraciones conductuales en relacin a los cambios en la morfologa sinptica y en la expresin de las molculas de adhesin en animales sometidos a un modelo experimental de autismo inducido por la administracin de cido valproico durante la preez. Se determinara el efecto de la fluoxetina en etapas tempranas del desarrollo sobre las alteraciones conductuales y de la conectividad sinptica observadas en dicho modelo experimental y el mecanismo por el cual la fluoxetina modifica el balance de las formas adhesivas y no adhesivas de NCAM.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: MARISA GABRIELA REPETTO TITULO: ESTRES Y DAO OXIDATIVO MITOCONDRIAL MEDIADOS POR TOXICIDAD DE LOS BIOMETALES COBRE Y HIERRO EN HIGADO Y CEREBRO.
Los biometales Cobre (Cu) y hierro (Fe) son esenciales en varias reacciones biolgicas, pero la exposicin a altas concentraciones de los mismos genera citotoxicidad y dao oxidativo a biomolculas. La toxicidad en sistemas biolgicos puede ocurrir a travs de diferentes mecanismos: unin a grupos tioles proteicos, y por generacin de especies reactivas del oxigeno mediante reacciones de auto-oxidacin, en las que se produce principalmente anin superxido (O2-) y perxido de hidrgeno (H2O2). El hgado, el cerebro y particularmente sus mitocondrias, son muy vulnerables al estrs y dao oxidativo inducido por metales redox activos no regulados, como el cobre y el hierro. Si las mitocondrias son las organelas blanco de la toxicidad de los metales de transicin y si existe relacin entre la generacin de las especies reactivas del oxigeno y el nitrgeno catalizadas por metales de transicin y la funcin mitocondrial, la generacin de estas especies estaran involucradas en la patognesis de las enfermedades neurodegenerativas y alteraciones en el comportamiento. Esta correlacin puede estudiarse evaluando la funcin mitocondrial (consumo de oxigeno, actividad de los complejos de la cadena de transporte de electrones, potencial de membrana mitocondrial), del estrs y dao oxidativo (productos de oxidacin, generacin de especies reactivas oxidantes, antioxidantes) en fracciones celulares y mitocondriales de hgado, cerebro y diferentes reas del cerebro (corteza, cuerpo estriado e hipocampo) de ratas expuestas a Cu y Fe.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: LILIA ALICIA RETEGUI TITULO: INFECCIN VIRAL Y AUTOINMUNIDAD
Hemos hallado que el virus de la hepatitis murina (MHV) induce autoanticuerpos contra una protena citoslica heptica, la fumarilacetoacetatohidrolasa (FAH), y demostramos que dicha respuesta autoinmune est relacionada con las liberacin de cido rico y HGMB1 (alarminas o DAMPs) y con ciertas homologas tanto de secuencia como de conformacin - entre la FAH y las protenas virales. En este proyecto se propone estudiar el mecanismo de accin de las alarminas en la respuesta autoinmune inducida por el MHV, as como la intervencin de los receptores Toll. Adems, se tratar de perfeccionar dos modelos de hepatitis autoinmune experimental que ya han sido establecidos, uno de ellos basado en el tratamiento de ratones infectados con el MHV y estimulados con hepatotxicos, y el otro fundamentado en el uso de ratones inmunizados con un adyuvante (el pptido sinttico denominado PADRE) que activa las clulas T. En ambos casos se obtuvieron resultados que reproducen los sntomas de la enfermedad en humanos, pero falta inducir la cronicidad de la patologa. Se estudiar, adems, en qu medida la poblacin de clulas T reguladoras est implicada en estos procesos.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: ELENA SUSANA RIVERA TITULO: PARTICIPACIN DE LOS RECEPTORES A HISTAMINA H3 Y H4 EN LOS PROCESOS DE TRANSFORMACIN MALIGNA Y EN LA MODIFICACIN DE LA RESPUESTA CELULAR FRENTE A LOS EFECTOS BIOLGICOS DE LA RADIACIN IONIZANTE IONIZANTE
Este proyecto propone profundizar el estudio de los mecanismos a trav s de los cuales la histamina actuando a travs de los receptores RH3 y RH4, interviene en la regulacin de la proliferacin celular y en la transformacin maligna. El objetivo final es poder contribuir al desarrollo de estrategias teraputicas ms especficas y menos agresivas para el tratamiento de la enfermedad oncolgica. Adems se continuar con el estudio de la capacidad de la histamina de modificar la respuesta celular a la radiacin ionizante (RI) con el objetivo de optimizar el empleo de la RI como terapia efectiva, dndole preponderancia al papel de los ligandos del RH4. Para ello se propone estudiar en lneas celulares mamarias tumorigenicas y normales, as como tambin en lneas de melanoma humano, las respuestas biolgicas mediadas por los RH3 y RH4, las vas de transduccin de seales asociadas y la expresin de las diferentes isoformas. Se evaluar el efecto teraputico in vivo de agonistas y antagonistas especficos de los RH3 y RH4 sobre tumores desarrollados en ratones nude por la inoculacin de las diferentes lneas celulares. Tambin se realizarn por inmunohistoquimica estudios en biopsias de tumores mamarios y de melanoma humanos. Se investigar in vitro, en lneas celulares humanas de melanoma y de mama el efecto de la RI sobre procesos asociados a la sobrevida y muerte celular y los cambios en la respuesta a la RI producidos por la histamina. Tambin se evaluar in vivo la capacidad de la histamina y de los ligandos del RH4 de modificar la respuesta a la RI de tejidos normales y tumorales.
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FACULTAD DE MEDICINA
DIRECTOR: JORGE GOLDSTEIN RAIJ TITULO: ENCEFALOPATA ASOCIADA A CASOS DE INFECCIN CON ESCHERICHIA COLI ENTEROHEMORRGICA: INTERACCIN DE LA TOXINA SHIGA 2
La toxina Shiga (Stx) proveniente de Escherichia coli enterohemorrgica (STEC) es la causa principal de colitis hemorrgica, Sndrome Urmico Hemoltico (SUH) que pueden conducir a encefalopatas agudas en nios. La STEC es adquirida por ingestin de productos contaminados. La Argentina posee la mayor incidencia en el mundo que es hasta 7 veces mayor que la de los pases que lo siguen en frecuencia. Todos los aos se registran ms de 400 nuevos casos. Entre 2 a 4 nios de cada 100 fallecen en el perodo agudo, pudindose obedecer a lesiones cerebrales. Se observan alrededor de un 30% de complicaciones neurolgicas en nios con SUH. La Stx est formada por una protena de 71-kDa compuesta por una subunidad A (StxA) y 5 subunidades B (StxB). La StxA posee actividad citotxica de N-glicanasa que cataliza la depurinacin del ARNr 28S e inhibe la biosntesis de protenas. Este evento ocurre una vez que la subunidad B (StxB) de la holotoxina se une con alta afinidad al receptor glicoesfingolpido de membrana Globotriaosilceramida (Gb3). La toxicidad de Stx2 se ha demostrado in Vitro en clulas endoteliales epiteliales, coincubadas con LPS TNF-α/IL-1β. Recientemente se ha reportado que la Stx2 afecta el SNC de ratones a travs de Gb3 localizado en neuronas, mientras que en otro trabajo realizado en conejos se encontr que la Stx2 no daa directamente a neuronas del cerebro, sino que ocurre por respuestas inflamatorias gatilladas por la accin de Stx2 en el endotelio del cerebro que expresan Gb3. Nuestro grupo ha demostrado la toxicidad de Stx2 cuando se administra Stx2 va intracerebroventricular (icv) en cerebros de rata: se observan neuronas y astrocitos lesionados, y cambios en la expresin de neurotransmisores. La propuesta del presente proyecto es estudiar las diferencias neuropatolgicas que se producen durante la administracin sistmica respecto de la administracin icv para determinar agentes neuroprotectores con capacidad de neutralizar la Stx2. Se propone estudiar la coexistencia de la Stx2 y su receptor globotriaosilceramida Gb3 con marcadores neuronales, gliales y endoteliales. Se determinarn neurodegeneracin, caracterizacin ultraestructural de cerebros afectados, cambios conductuales y agentes neuroprotectores en ambos modelos propuestos. Los estudios para encontrar un tratamiento para las encefalopatas durante la etapa aguda de la enfermedad desde una mirada celular y molecular proveern soluciones al problema en cuestin.
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DIRECTOR: MARISA GOMEZ TITULO: REGULACIN DE LAS CASCADAS DE SENALIZACIN DE IL-1 BETA POR LA PROTENA A DE STAPHYLOCOCCUS AUREUS Y SUS CONSECUENCIAS EN SEPSIS
Staphylococcus aureus es un importante patgeno nosocomial y de la comunidad frecuentemente asociado con neumona y sepsis. Entre las citoquinas pro-inflamatorias inducidas en forma temprana durante la infeccin por S. aureus la IL-1 beta juega un rol importante en las defensas innatas del husped. Su capacidad protectora ha sido demostrada en modelos animales. La actividad biolgica de esta citoquina se encuentra mediada por el receptor de tipo I (IL-1 RI) presente en diversos tipos celulares. Las clulas mieloides expresan, adems, el receptor de tipo II (IL-1 RII) el cual puede ser clivado de la superficie celular por la accin de la proteasa TACE (del ingls: TNF-alfa converting enzyme) convirtindose en un receptor soluble que antagoniza la actividad biolgica de IL-1 beta. La protena A de S. aureus activa TACE en clulas epiteliales lo cual permite hipotetizar que podra inducir el shedding del IL-1 RII en macrfagos e inhibir la actividad de IL-1 beta contribuyendo as a la patognesis de las infecciones sistmicas por S. aureus. A fin de demostrar esta hiptesis se propone: i. caracterizar los mecanismos de sealizacin intracelular involucrados en la activacin de TACE en macrfagos por la protena A de S. aureus, ii. determinar si la protena A de S. aureus induce el shedding del IL -1 RII en macrfagos, iii. establecer los mecanismos de activacin de TACE que median el clivaje del receptor IL -1RII y iv. determinar el rol del shedding del IL-1sRII in vivo en la patognesis de las infecciones por S. aureus.
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DIRECTOR: MANUEL GMEZ CARRILLO TITULO: DINMICA DE LA HETEROGENEIDAD GENTICA DE LOS VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA HUMANA (HIV) Y DE HEPATITIS C (HCV) ANTE LA COINFECCIN
La hepatitis crnica por el virus de la hepatitis C (HCV) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en los individuos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).La introduccin del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) ha logrado aumentar la expectativa de vida de los pacientes y mejorar su estado inmunolgico, determinando una drstica reduccin en la incidencia de infecciones oportunistas. Sin embargo este escenario puede propiciar la cronicidad de la hepatopata por HCV, la rpida evolucin a cirrosis y un mayor riesgo de toxicidad heptica frente al tratamiento antirretroviral La coinfeccin por los virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1) y de hepatitis C (HCV) infiere un escenario con capacidad de modificar recprocamente la historia natural de la infeccin por cada uno de ellos. El sustento de ello seguramente es multifactorial e involucra entre otros, el deterioro de la respuesta inmune y la accin directa de protenas de ambos sobre estirpes celulares que pueden reunirlos. Debe adems considerarse la magnfica plasticidad gentica que ambos agentes poseen, as como las presiones que sobre las poblaciones virales ejercen otros factores tales como la terapia antiviral para uno o el otro. En su conjunto, la coinfeccin involucra diversos factores que influirn sobre la variabilidad gentica de ambos agentes. Tanto el tratamiento antirretroviral como la recuperacin inmunolgica que conlleva involucran fenmenos de presin selectiva sobre las poblaciones de HCV y HIV. Un incremento de la presin ejercida por la respuesta inmunolgica como consecuencia de su recuperacin afectara la dinmica y composicin de cuasiespecies de ambos virus mientras que, al mismo tiempo, el tratamiento instaurado ejerce su efecto sobre las de HIV. El objetivo de este proyecto es analizar la dinmica de la heterogeneidad de las poblaciones virales de HIV y HCV en pacientes crnicamente coinfectados con ambos virus, bajo TARGA y vrgenes de tratamiento para HCV.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: STELLA MARIS GONZALEZ TITULO: METODOLOGAS DIAGNSTICAS DE ALTA SENSIBILIDAD PARA ESTRONGILOIDOSIS Y PERFIL INMUNOLGICO DE PACIENTES PRE Y POSTRATAMIENTO.
La estrongiloidosis es producida por un nematode que se caracteriza por su capacidad de autoreinfectar y que, aunque habitualmente produce infeccin crnica, en el paciente inmunocomprometido puede desarrollar formas complicadas graves y llegar a comprometer su vida. Esta parasitosis es subdiagnosticada por los mtodos habituales por lo que uno de los objetivos del proyecto es desarrollar y estandarizar una tcnica de biologa molecular especfica para el diagnstico de Strongyloides stercoralis (PCR cualitativa en heces), esperando lograr una tcnica de mxima sensibilidad y especificidad Como se han descripto pruebas serolgicas (ELISA) con buena sensibilidad y especificidad (pero que en el pas no se comercializan), prepararemos antgenos somticos y de excrecin / secrecin obtenidos de larvas L3 del parsito para comparar estas tcnicas con la PCR. Consideramos que la serologa podra ser utilizada como prueba complementaria de la PCR confirmatoria. Esta ltima tcnica sera til para evaluar cura parasitolgica postratamiento. Asimismo, nos proponemos determinar el perfil inmunolgico de los pacientes cuantificando en sangre perifrica los niveles de eosinfilos, IL-4, IL-5 y eotaxina, as como isotipos de inmunoglobulinas. Este perfil, pre y postratamiento, puede brindar informacin sobre posibles marcadores inmunolgicos indicadores de reactivacin y/o cura parasitolgica. Estos estudios se realizarn en grupos de pacientes con antecedentes de haber vivido en rea endmica sin riesgo actual de infeccin exgena, con y sin eosinofilia, con y sin inmunocompromiso, y sus respectivos grupos controles.
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DIRECTOR: SUSANA LAURA GONZALEZ TITULO: DOLOR NEUROPTICO Y ESTEROIDES NEUROACTIVOS: BASES CELULARES Y MOLECULARES PARA EL DISEO DE NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPUTICAS
La Asociacin Internacional para el Estudio del Dolor (IASP, por sus siglas en ingls), define al dolor neuroptico como el causado por una lesin o disfuncin del sistema nervioso, ya sea perifrico o central. Es un dolor crnico y refractario a los tratamientos disponibles, lo que impulsa el diseo de nuevas estrategias teraputicas. Por otra parte, la incidencia de varios sndromes dolorosos y la potencia de las drogas analgsicas varan al comparar hombres y mujeres, o mujeres en diferentes perodos del ciclo menstrual. Por ello, se ha propuesto un papel crtico de las hormonas sexuales endgenas en la modulacin de la nocicepcin. Nuestros estudios preliminares sugieren un rol analgsico de la progesterona al ser administrada a animales con dolor neuroptico, constituyendo una opcin interesante para su tratamiento. Motivados por estas consideraciones, en el presente proyecto proponemos: a) profundizar el estudio de los mecanismos celulares y moleculares involucrados en la generacin y el mantenimiento del dolor neuroptico a nivel espinal, b) analizar las influencias de las hormonas sexuales endgenas sobre estos mecanismos, y c) evaluar la eficacia analgsica de progesterona y sus mecanismos de accin. Emplearemos dos modelos animales de dolor neuroptico de origen central y perifrico, que recapitulan las caractersticas de la condicin clnica en humanos. Se evaluar la conducta nociceptiva por medio de pruebas funcionales, y la expresin de molculas clave en la neurotransmisin nociceptiva espinal por inmunohistoqumica, western blot y RT-PCR en tiempo real. Nos centraremos en la interaccin glia-neurona, explorando la liberacin de citoquinas proinflamatorias y la expresin y fosforilacin del receptor NMDA, clave en los procesos nociceptivos, as como en diversas molculas (protena quinasa C, dinorfina) esenciales en la amplificacin de la seal mediada por este receptor. Se estudiar la influencia de las hormonas sexuales endgenas sobre la conducta nociceptiva y estos parmetros moleculares. Se explorar el efecto analgsico de progesterona y sus derivados reducidos, y cules receptores estn involucrados en este proceso. Este proyecto permitir avanzar en el conocimiento de los mecanismos moleculares del dolor neuroptico, evaluar la influencia de las hormonas sexuales endgenas y estudiar el valor de la administracin de progesterona como posible modulador del dolor crnico en el diseo de nuevas estrategias teraputicas.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: MARIA CLAUDIA GONZALEZ DENISELLE TITULO: NEUROPROTECCIN POR HORMONAS ESTEROIDES EN LA ESCLEROSIS LATERAL AMIOTROFICA (ELA) Y EN UN MODELO MURINO DE ENFERMEDAD DE MOTONEURONA.
La Esclerosis Lateral Amiotrfica (ELA) es la enfermedad de motoneurona ms frecuente de inicio en el adulto. La gravedad de esta enfermedad, radica en su curso fatal en pocos aos, en la ineficacia relativa de los tratamientos, y que en sus ltimos estadios, los enfermos presentan dificultades para la deambulacin, habla, deglucin y, finalmente, respiracin. La etiologa es an desconocida. El ratn Wobbler (Wr) es un modelo animal de gran utilidad para el estudio de enfermedades de motoneurona como la ELA. Se ha demostrado la accin benfica de las hormonas esteroides en este modelo animal. Especficamente, el tratamiento con progesterona (PROG) produjo neuroproteccin y previno prdida de neuronas, posiblemente por un efecto modulador del estrs oxidativo y factores trficos. El mecanismo de accin de la PROG en este modelo o en la ELA humana podra estar mediado por los receptores clsicos de PROG (PR), PR-A y PR-B, los receptores de membrana (mPR), la protena asociada a la membrana PGRMC1 o 25 -Dx o a travs de derivados reducidos que se producen por metabolizacin endgena de PROG. En humanos, mltiples regiones extra-hipotalmicas del sistema nervioso central reciben la influencia de la PROG. Sin embargo, no hay estudios disponibles de PR en la mdula espinal tanto en condiciones de salud como en situacin de enfermedad como la ELA. En el presente proyecto se estudiarn parmetros clnicos, bioqumicos, moleculares, morfolgicos y ultraestructurales relacionados con la funcin e indemnidad de las motoneuronas y gla de la mdula espinal del ratn Wobbler. Se espera detectar diferencias bajo tratamiento con progestinas sintticas versus PROG natural, que permitan especular respecto al mecanismo, ya que la PROG presenta accin genmica directa e indirecta y accin no genmica, mientras que las progestinas sintticas slo presentan accin genmica va receptor clsico de las hormonas esteroides. Respecto al paciente con ELA se estudiarn los mismos parmetros en tejidos accesibles como suero, piel, msculo y LCR.
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FACULTAD DE ODONTOLOGA
UBACYT 2010-2012 GC
DIRECTOR: PATRICIA MNICA MANDALUNIS TITULO: INTERACCIN ENTRE CLULAS SEAS Y CLULAS HEMATOPOYTICAS EN EL PROCESO DE REGULACIN DE LA REMODELACIN SEA.
El desarrollo y homeostasis de esqueleto depende del balance dinmico entre la formacin sea realizada por osteoblastos y la reabsorcin sea realizada por osteoclastos. Una desregulacin en este balance a favor de la reabsorcin osteoclstica lleva a enfermedades osteopnicas tales como osteoporosis, periodontitis, etc . El hueso y la mdula sea (MO) estn anatmica y funcionalmente relacionados. Los osteoblastos (Obs) se originan de stem cells no hemopoyticas y los osteoclastos (Ocs) de stem cells hemopoyticas provenientes ambas de la MO. Las clulas de la mdula sea interactan con las clulas seas y la fisiologa y patologa de un sistema puede afectar al otro. Clulas no osteognicas como linfocitos y megacariocitos (Mks) son capaces de liberar citoquinas reguladoras de la remodelacin sea. Los efectos de diferentes agentes antirresortivos, anablicos e inmunomodeladores no slo afectan el comportamiento de las clulas seas sino tambin el de las clulas de la mdula sea; y el estudio de estos agentes in vivo no slo permiten evaluar su efecto teraputico sino tambin esclarecer la relacin entre clulas seas y clulas de la mdula sea. El presente proyecto evaluar la relacin entre clulas seas y clulas hematopoyticas en diferentes modelos experimentales locales y sistmicos donde la remodelacin sea se encuentra alterada teniendo como objetivos generales : Estudiar la coparticipacin e interrelacin de osteoclastos (OCs) y osteoblastos (OBs) con clulas hematopoyticas y/o sus factores de crecimiento en el proceso de remodelacin sea. Evaluar los efectos que producen los bisfosfonatos (agentes antirresortivos) (bisfosfonatos) e inmunomoduladores (melatonina) sobre las clulas seas y clulas hematopoyticas.
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DIRECTOR: MARIA DEL PILAR MARTINEZ TITULO: ESTUDIO DEL EFECTO SINRGICO DEL ESTRS PRODUCIDO POR HIPOXIA HIPOBRICA Y POR EXPOSICIN A PLOMO SOBRE EL TEJIDO SEO.
El Plomo (Pb) es un contaminante ambiental persistente que se deposita en hueso provocando inhibicin del desarrollo y disminucin de la masa sea principalmente por aumento de la resorcin. La exposicin a hipoxia hipobrica (HX) conduce a estrs eritropoytico con hipertrofia medular, deterioro de la competencia biomecnica y aumento de la resorcin sea con disminucin del espesor cortical y de la masa sea. El objetivo del presente proyecto es evaluar la existencia de accin sinrgica en el efecto deletreo sobre la estructura y calidad de la difisis femoral y del tejido seo mandibular de la rata por administracin de Pb frente al estrs producido por HX. Para analizar el efecto de la acumulacin del metal en el hueso bajo condiciones de normoxia (NX) e HX se determinarn las propiedades estructurales, geomtricas y materiales del tejido seo y se realizar el estudio histomorfomtrico esttico y dinmico del mismo. Es de especial inters en odontologa evaluar si un modificador como el Pb produce alteraciones que afecten la capacidad funcional sea mandibular. Con los resultados que se obtengan se intentar cubrir la carencia de informacin referente a los efectos de este agente exgeno sobre el tejido seo.
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DIRECTOR: MARIA EUGENIA MATEU TITULO: COMPARACIN DE TRATAMIENTOS ORTODNCICOS UTILIZANDO BRACKETS AUTOLIGABLES Y BRACKETS CONVENCIONALES. ANLISIS ESTTICO, CLNICO Y CEFALOMTRICO DE CASOS FINALIZADOS.
Se estudiarn pacientes de ambos sexos, entre 12 y 48 aos, pertenicientes a la Ctedra de ortodoncia de la FOUBA, que presenten necesidad de expansin en sus arcadas. Los pacientes sern tratados con o sin exodoncias, de acuerdo a su plan de tratamiento. La muestra ser distribuida al azar, en dos grupos de 15 pacientes cada uno. el grupo A ser tratado con el Sistema Damon, brackets autoligables y arcos de Niquel_titanio-Cobre (Cooper Ni-Ti). El grupo B ser tratado con la Tcnica de Arco Recto, 8siempre con friccin) y la alineacin se realizar con arcos de alambre de Niquel-titanio (Ni-Ti). Sin realizar exodoncias hasta finalizar la alineacin. El objetivo de este trabajo es comparar los parmetros cefalomtricos, clnicos y estticos pre y post tratamiento ante la accin ortodncica para cada grupo. Se comparar el tiempo demandado para lograr la finalizacin de los tratamientos.
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DIRECTOR: DANIEL GUSTAVO OLMEDO TITULO: CORROSIN DE IMPLANTES DE USO BIOMDICO. BIOACTIVIDAD DE MICRO Y NANOPARTCULAS DE TITANIO
La utilizacin de biomateriales metlicos en el rea odontolgica y ortopdica ha revolucionado la implantologa clnica y constituye una teraputica que se acrecienta da a da. El titanio es uno de los biomateriales metlicos ms empleados en la fabricacin de implantes de uso biomdico. Este metal presenta una capa de dixido (TiO2) que evita parcialmente su corrosin. Sin embargo, in vivo ningn metal es completamente inerte. La superficie de un implante puede ser fuente potencial de liberacin de micro y nanopartculas al bioentorno. Se conoce muy poco acerca del efecto, biodistribucin y destino final en el organismo de partculas a escala nanomtrica (1 y 100 nanmetros). Dado que las nanopartculas presentan un rea superficial mayor por unidad de masa, en comparacin con las micropartculas, este incremento en la relacin superficie-volumen podra convertirlas en partculas biolgicamente ms reactivas y potencialmente dainas para la salud humana. Si bien las micro y nanopartculas pueden ser qumicamente parecidas, las caractersticas fsico-qumicas (tamao, forma, concentracin, bioactividad) son propiedades que podran ocasionar una respuesta biolgica diferente. La forma qumica en que las partculas son liberadas, el tamao, la cantidad que pasa al medio biolgico, el sitio a donde son transportadas y las consecuencias fisiopatolgicas que las nanopartculas pueden ejercer en el organismo, representan un nuevo desafo en nanotoxicologa y en estudios de biocompatibilidad. Se evaluar la biodistribucin, destino y riesgo potencial en el organismo de partculas de titanio de diferente granulometra que pueden resultar de un proceso de corrosin de implantes de titanio utilizados en aplicaciones biomdicas. Se utilizarn ratas Wistar inyectadas intraperitonealmente con una suspensin de dixido de titanio (TiO2) de diferente granulometra (micropartculas de 1m, nanopartculas de 5 10nm). Se evaluar a travs del tiempo (3 y 12 meses): la presencia de partculas en cortes histolgicos de hgado y pulmn, la concentracin de partculas en esos rganos y en suero, la determinacin de especies oxidantes-antioxidantes, el anlisis de la capacidad oxidativa celular de los macrfagos pulmonares y el transporte de partculas en sangre. Se aportarn datos de inters para comprender los posibles problemas que la corrosin puede traer aparejada cuando un implante metlico de titanio es utilizado en aplicaciones biomdicas.
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DIRECTOR: BETINA ESTHER ORMAN TITULO: DISAUTONOMIA ASOCIADA A MANIFESTACIONES CARDACAS Y NEUROLGICAS. ROL DE LOS ANTICUERPOS CONTRA NEUROTRANSMISORES. PROYECTO BSICO CLNICO
Nos proponemos determinar en los pacientes con disautaonomia central (sindrome obsesivo-compulsivo) y perifricas (cardiomiopatas) la presencia de anticuerpos sricos contra neurotransmisores (beta- adrenrgicos, muscarnicos-colinrgicos, dopaminrgicos y serotoninrgicos. Se determinar si la presencia de dichos anticuerpos puede representar factores de riesgo en la fisiopatologa de dichas enfermedades; y asimismo puedan servir como marcadores tempranos y/o evolutivos de las disautonomias.
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DIRECTOR: ALCIRA CRISTINA ROSA TITULO: CONTROL DE INFECCION Y BIOSEGURIDAD DURANTE LA PRACTICA ODONTOLOGICA.IMPORTANCIA DE LOS BIOFILMS DE CAVIDAD BUCAL,SU DISEMINACION A FOMITES.ROL EN PROCESOS CRONICOS ENDODONTICOS.
La cavidad bucal puede actuar como reservorio de ciertos patgenos oportunistas y desde all organizarse en biofilms y vivir dentro de ciertos nichos que les permiten desarrollar mecanismos de persistencia como, la capacidad de eludir las defensas del hospedador y producir infecciones sistmicas al paciente o localizarse en fomites en el medio ambiente de la prctica dental El objetivo del proyecto es evidenciar a partir de muestras clnicas y fomites la prevalencia de especies de microorganismos, la correlacin entre la epidemiologa, microbiolgica y lo molecular, de posibles patgenos marcadores de enfermedad en conductos radiculares, zona apical y periradicular as como tambin factores que contribuyen al riesgo de transmisin de agentes infecciosos en un entorno clnico mdico- odontolgico. Se contaminarn los fomites estandarizados y esterilizados con inculos calibrados procedentes de microorganismos de muestras clnicas ya aisladas siguiendo un protocolo especfico y se efectuarn lecturas para evaluar viabilidad en diferentes lapsos de tiempo; paralelamente se estudiar, mediante la observacin microscpica, el efecto producido. Se postula que la viabilidad de los microorganismos estara relacionada con la cantidad, calidad del inculo, la adherencia y la capacidad de interaccin de los microorganismos con los componentes del material y su medio ambiente. La persistencia podra deberse a la escasa llegada de los antimicrobianos o a una disminucin en la susceptibilidad a dichas drogas de los microorganismos involucrados Los materiales pueden actuar de nicho artificial, favoreciendo el desarrollo microbiano y Transmisibilidad. Los resultados que se obtengan tendrn una inmediata aplicacin preventiva en bioseguridad asistencial mdico odontolgica.
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DIRECTOR: CARINA MARCELA RIVOLTA TITULO: NUEVOS APORTES A LA GENTICA Y FENMICA DEL HIPOTIROIDISMO CONGNITO, DE LA RESISTENCIA A HORMONAS TIROIDEAS Y DE LOS DEFECTOS EN EL TRANSPORTE DE LAS MISMAS. CARACTERIZACIN MOLECULAR Y FUNCIONAL DE LAS MUTACIONES
Se investigarn los mecanismos moleculares que intervienen en el desarrollo del hipotiroidismo congnito, del sndrome de resistencia a hormonas tiroideas y de los defectos en el transporte de dichas hormonas. Los objetivos especficos son: 1) Caracterizacin molecular y funcional de mutaciones en el gen de la tiroperoxidasa en pacientes con bocio congnito por bloqueos de organificacin. A)Se expresarn las tiroperoxidasas mutadas en el sistema del Baculovirus. Se medir la actividad enzimtica y la protena obtenida ser caracterizada por Inmunoprecipitacin y Western Blot. B)Para la mutacin IVS16-2A>C, se realizarn ensayos de splicing empleando el vector pSPL3. C) En pacientes con una nica mutacin se secuenciarn las regiones promotora y 3 UTR, se realizar un test de metilacin de la regin promotora y se investigarn posibles deleciones por anlisis de haplotipos parentales. D)Anlisis de los haplotipos de pacientes con la mutacin frecuente p.R396fsX472. 2) Caracterizacin molecular y funcional de mutaciones en el gen de la tiroglobulina en pacientes con bocio congnito y bajos niveles de tiroglobulina. A)Expresin de mutantes del recombinante pcDNA6-TG-WT en clulas CV-1 y HEK 293. B)Ensayos de splicing empleando pSPL3 para las mutaciones IVS6+1G>A y g.IVS19+3 _+4delAT. C)Anlisis de deleciones conteniendo los exones 33 o 48 por PCR en tiempo real. D) Anlisis de haplotipos de pacientes con las mutaciones ms frecuentes. 3) Identificacin y caracterizacin de nuevas mutaciones en los genes de tiroperoxidasa y de tiroglobulina. Secuenciacin de los exones de los genes de tiroperoxidasa en bocios con defecto de organificacin y de tiroglobulina en bocios congnitos con bajos niveles de tiroglobulina y en bocios congnitos con altos niveles de tiroglobulina sin defecto de organificacin ni de dehalogenasa I. 4) Caracterizacin molecular y funcional de mutaciones en el gen del receptor beta de hormonas tiroideas. A) Secuenciacin de los exones 7-10 en pacientes con resistencia a hormonas tiroideas B) Caracterizacin y genotipificacin del nuevo STR. C) Posible asociacin de resistencia y autoinmunidad. 5) Identificacin de mutaciones en los genes de TBG y transtiretina en familias con defectos de transporte de hormonas tiroideas. 6) Anlisis bioinformticos de las mutaciones identificadas y Modelaje de protenas in slico. Estas tcnicas moleculares mejorarn el diagnstico, teraputica y asesoramiento de familias con riesgo de patologa hereditaria.
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DIRECTOR: MARCELO RODRIGUEZ FERMEPIN TITULO: CARACTERIZACIN DE CEPAS DE CHLAMYDIA TRACHOMATIS DE ORIGEN GENITAL Y OCULAR. ESTUDIO DE PATRONES GENTICOS ASOCIADOS EL TROPISMO CELULAR Y EVALUACIN IN VITRO DE LA CAPACIDAD INFECTIVA SOBRE DIFERENTES SUSTRATOS
Chlamydia trachomatis es el agente responsable de la infeccin genital bacteriana sexualmente transmisible de mayor prevalencia en todo el mundo. A una serie de patologas intrnsecas, se agrega un problema grave: ophthalmia neonatorum. Esta enfermedad tiene una incidencia del 8% de todas las conjuntivitis neonatales en el rea metropolitana de Buenos Aires. Estudios previos realizados por este grupo han demostrado que la distribucin de los genotipos hallados en ophthalmia neonatorum es significativamente diferente de los hallados en patologa genital. Alrededor del 70% de las conjuntivitis neonatales son producidas por el genotipo E. La hiptesis de trabajo es que los genotipos E de nuestro medio, presentan alguna variacin en los genes que definen el tropismo celular, similar al que poseen los genotipos productores de tracoma. Esta adaptacin generara el tropismo tisular significativo de las cepas E, aisladas de la conjuntiva de neonatos. Se realizar la caracterizacin de cepas de Chlamydia trachomatis aisladas de muestras urogenitales y de conjuntiva de neonatos. Se aplicarn tcnicas de biologa molecular, como Multilocus Sequence Typing (MLST) para analizar la presencia de marcadores oculotropicos en cepas urogenitales aisladas de conjuntivas de neonatos. Se caracterizarn cepas autctonas de Chlamydia trachomatis de origen genital y conjuntival, en cuanto a su capacidad de infeccin en lneas celulares conjuntivales y endocervicales humanas, comparadas con una lnea celular control. Los resultados sern sometidos al anlisis epidemiolgico para establecer la vinculacin de variables intraespecie con factores de virulencia.
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DIRECTOR: PATRICIA ANA RONAYNE DE FERRER TITULO: ALIMENTACIN EN CONTEXTOS SOCIOCULTURALES DIVERSOS: APORTE Y DISPONIBILIDAD DE NUTRIENTES
En nuestro pas la carencia de algunos micronutrientes es prevalente en diversos grupos de la poblacin. Existe escasa informacin relativa a la alimentacin en etapas tempranas, particularmente en referencia a los alimentos complementarios, su calidad nutricional y edad de incorporacin de los mismos. Asimismo, hay pocos estudios sobre las prcticas de crianza en distintos contextos socio-econmicos y/o regionales, las que condicionan diferencias en el patrn alimentario. Este proyecto abarca dos aspectos generales: 1) relevar las caractersticas de la alimentacin infantil durante el primer ao de vida en dos grupos de madres lactantes, uno urbano, de madres asistidas en un sanatorio privado de Capital Federal y otro rural, de madres de poblacin indgena atendidas en un hospital de Jujuy (estudiando la composicin de la leche materna y de los alimentos complementarios); y 2) evaluar el aporte potencial de micronutrientes esenciales en diferentes alimentos y/o dietas destinados a diferentes grupos vulnerables, entre ellos nios entre 6 meses y 2 aos, embarazadas y adultos de contextos socioculturales diversos, incluyendo dietas caseras, alimentos desarrollados para planes sociales y alimentos comerciales, as como alimentos autctonos de diversas zonas del pas, que son consumidos en preparaciones caractersticas a nivel regional, con el fin de formular recomendaciones para un adecuado diseo de la dieta de distintos grupos vulnerables.
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DIRECTOR: MODESTO CARLOS RUBIO TITULO: TRANSPORTADORES DE EFLUJO DE LA FAMILIA ABC Y DISTRIBUCIN TISULAR DE DROGAS
En mamiferos la superfamilia de los transportadores de eflujo ABC han sido primeramente descriptos como los que generan resistencia a multiples drogas. Hoy en da se las relaciona con el comportamientofarmacologico de la mayora de las drogas en uso terapeutico. Estos tranasportadores ABC estn en la mayoria de las celulas y utilizando la energia de ATP transportan moleculas atravez de la membrana celular. Estan ubicadas primordialmente en diferentes tejidos como intestino, higado, rin, barrera hematoenceflica, placenta y celulas hematolgicas. El proyecto plantea el anlisis experimental de la relacin entre el funcionamiento del transportador BCRP y la distribucin por placenta de antivirales y como estos pueden modificar el funcionamiento de estos transportadores. Por otra parte se analizar la relacin entre la PGP linfocitaria y la efectividad teraputica en la colitis ulcerosa en pacientes.
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DIRECTOR: MARA JIMENA SALGUEIRO TITULO: DESARROLLO, VALIDACIN Y ACREDITACIN DE MTODOS DE CONTROL DE LA PUREZA RADIOQUMICA DE PREPARACIONES RADIOFARMACUTICAS DEL 99MTC.
Debido a que los radiofrmacos (RF) son medicamentos para uso humano, el control de calidad de los mismos es crucial para establecer la seguridad y eficacia de estas preparaciones antes de su administracin a pacientes. La responsabilidad ltima por el aseguramiento de la calidad de los RF elaborados recae dentro del CMN, a menudo en el tcnico en MN a cargo de la radiofarmacia y menos frecuentemente en el radiofarmacutico. El nfasis en los procedimientos de control de calidad para la pureza radioqumica (PRQ) est puesto en la rapidez y sencillez de los ensayos a realizar, de manera de obtener el mximo de informacin en el mnimo de tiempo. En este punto, la fase estacionaria (FE) para cromatografa en capa delgada instantnea (ITLC) en sus variantes de gel monosilcico (ITLC-SG) y gel polisilcico (ITLC-SA), combinada con diferentes fases mviles (FM) de acuerdo al tipo de RF analizado, brinda excelentes opciones para el anlisis de la PRQ. Sin embargo, la produccin y comercializacin de este insumo marca registrada de la firma Pall Corporation de Palo Alto USA, fueron discontinuadas a mediados del ao 2008 con la consecuente vacancia de producto en el mercado y el peligro inminente de incumplimientos con los programas de aseguramiento de calidad de laboratorios y CMN en lo que a evaluacin de PRQ se refiere. Si bien nuestro grupo ha trabajado en este y otros temas afines a travs del UBACYT B068, validando metodologas de control de PRQ de nuevos RF as como haciendo una evaluacin de los mtodos y alternativas disponibles para el control de los RF del 99mTc, durante la ejecucin del mismo se utiliz la ITLC como alternativa. Es por ello que, el objetivo general del presente proyecto consiste en desarrollar, validar y acreditar segn norma ISO-IRAM 17025 vigente, un mtodo cromatogrfico de control de la PRQ de RFs del 99mTc que no involucre ITLC como FE.
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DIRECTOR: LAURA ESTER SCHREIER TITULO: LIPOPROTE&IACUTE;NAS RICAS EN TRIGLIC&EACUTE;RIDOS Y RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA INSULINO-RESISTENCIA ASOCIADA A ESTEATOSIS HEP&AACUTE;TICA NOALCH&OACUTE;LICA. SITUACI&OACUTE;N PARAD&OACUTE;JICA EN LA ENFERMEDAD
Diferentes estados de insulino-resistencia (IR) como sindrome metabolico (SM) presentan actualmente elevada prevalencia y conducen al aumento de enfermedad cardiovascular aterosclerotica (ECA). El SM se asocia con deposito de grasa intracelular hepatica, dando lugar a la enfermedad hepatica grasa no-alcoholica (EHGNA). Previamente trabajamos sobre la hipotesis de que como resultante de procesos opuestos sobreproduccion/secrecion de VLDL por un lado y mayor deposito hepatico de trigliceridos (TG) por otro- se generarian lipoproteinas (LP) atipicas cuyas caracteristicas y funcionalidad no estan bien estudiadas. Se propone continuar con el analisis de las LP ricas en TG, sus productos remanentes y factores remodeladores, dada la importancia fisiopatologica de la heterogeneidad de las LP con respecto al desarrollo de ECA. El estudio de factores nucleares como SREBP-1c y PPARa o circulantes como CETP, en relacion a la produccion de VLDL en EHGNA asociada a IR, explicarian los mecanismos que llevan a las alteraciones de las LP. Existen muy escasos estudios que vinculan el papel de la adiponectina como mediador entre tejido adiposo e higado influenciando sobre el tipo de LP ricas en TG y su aterogenicidad. La evaluacion de la disfuncion endotelial como evento temprano de la aterogenesis aportaria pautas para el estudio del cuadro aterogenico en los diferentes estadios de EHGNA asociada a IR. No se ha evaluado aun en la IR si las VLDL generadas en presencia de EHGNA pueden producir mayor disfuncion endotelial que las VLDL generadas en ausencia de esteatosis hepatica. Otra rama del proyecto estudiara el cuadro metabolico paradojico en la insuficiencia renal cronica en hemodialisis, que si bien se asocia a IR, inflamacion y riesgo de ECA, no se comprueba obesidad visceral, el col-CLDL suele ser bajo y frecuentemente hay desnutricion; por lo tanto, si bien el perfil dislipemico es coincidente con el del SM, los mecanismos parecen diferir. Se evaluara que ocurre con respecto al flujo de acidos grasos al higado y la acumulacion grasa como determinantes del tipo de LP ricas en TG circulantes, su comportamiento lipolitico y el perfil de remanentes consecuente en relacion a su aterogenicidad. Los objetivos del presente proyecto se llevaran a cabo estudiando a) modelo de ratas con IR inducida por dieta b) bioensayos in vitro c) pacientes con diagnostico de SM, evaluacion hepatica ecografica y eventual biopsia y d) pacientes con enfermedad renal cronica en hemodilisis.
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DIRECTOR: ADRIANA INES SEGALL TITULO: INCREMENTO DE LA SOLUBILIDAD DE DROGAS MEDIANTE LA PREPARACIN DE DISPERSIONES SLIDAS: SU APLICACIN EN FORMULACIONES DE USO MEDICINAL Y COSMTICO. DESARROLLO, VALIDACIN DE TCNICAS ANALTICAS, ANLISIS TRMICO,
El objetivo general del presente trabajo es el desarrollo cientfico y tecnolgico en el rea de la Tecnologa Farmacutica y Cosmtica. Este proyecto de investigacin contempla la obtencin de dispersiones slidas de diversos principios activos con clorhidrato de glucosamina, de forma tal de poder determinar la compatibilidad entre ambos, la proporcin ptima de mezcla, y la realizacin de estudios de estabilidad de las dispersiones como as tambin de diversas formas farmacuticas y cosmticas a partir de la obtencin de mtodos analticos especficos y el estudio de su disolucin, cuando corresponda. El Aseguramiento de Calidad requiere contar con mtodos analticos seguros, confiables y especficos y por lo tanto validados para todos los estudios qumicos y farmacotcnicos de drogas y medicamentos, incluidos los estudios de estabilidad, de disolucin y similitud. Los estudios de compatibilidad son una herramienta temprana en la seleccin de excipientes que incrementan la posibilidad de desarrollar una formulacin ms estable. Una vez seleccionados los excipientes compatibles, realizamos formulaciones que se colocan en estabilidad natural y acelerada de forma tal de tratar de determinar qu los correspondientes perodos de vida til.
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DIRECTOR: NORA HAYDEE SLOBODIANIK DE GUREVICH TITULO: PERFIL BIOQUIMICO NUTRICIONAL EN DIFERENTES SITUACIONES PATOLGICAS.
Los mtodos bioqumicos en los estudios de nutricin , se utilizaron inicialmente para detectar estados de deficiencias subclnicas y su importancia creciente se debe a la trascendencia que se le brinda a la medicina preventiva . En el rea Clnica el objetivo es la obtencin de un perfil bioqumico , que permita disear e implementar una terapia de rehabilitacin nutricional que se adapte a las necesidades especficas del individuo. La malnutricin es comn en los pacientes inmunocomprometidos . Las causas son mltiples, tanto orgnicas como funcionales, psicolgicas y sociales; esto produce una mayor susceptibilidad a contraer infecciones oportunistas y al progreso de la enfermedad de base , siendo la recuperacin ms lenta y mayor el deterioro en la calidad de vida; en estos casos y en particular en pacientes VIH+SIDA y pacientes con cncer , es imprescindible la evaluacin nutricional temprana a travs de una seleccin adecuada de indicadores , para poder revertir o retrasar la progresin de la desnutricin asociada con un aumento de la morbimortalidad ; la desnutricin interferir en la respuesta a la teraputica y por ende en la evolucin clnica del paciente. A travs de los parmetros seleccionados se podra realizar un seguimiento efectivo del estado nutricional que , como es aceptado por diferentes autores, puede influenciar el gradiente biolgico y la historia natural de la enfermedad. Esto, permitira instrumentar medidas de apoyo nutricional ms racionales y controladas.
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DIRECTOR: ALEJANDRO DARO SOSNIK TITULO: NANO-TRANSPORTADORES POLIMRICOS EN LA OPTIMIZACIN DE LA FARMACOTERAPIA PEDITRICA DE LA INFECCIN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH)
El presente proyecto de trabajo plantea el estudio de estrategias en nanotecnologa farmacutica para el desarrollo de formulaciones lquidas extemporneas peditricas de administracin oral de EFAVIRENZ y otros frmacos antirretrovirales de primera lnea para el tratamiento de la infeccin por VIH y el estudio farmacocintico de las mismas en animales. Nuestra hiptesis es que la inclusin de las molculas de frmaco en micelas polimricas permitir: A) Mejorar de manera sustancial la solubilidad de la droga en medios acuosos favoreciendo el proceso de absorcin en el tracto gastrointestinal y finalmente la biodisponibilidad y B) Simplificar los procesos de dosificacin y administracin en pacientes peditricos, mejorando la aceptacin y adherencia a los regmenes teraputicos.
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DIRECTOR: ANA ISABEL SOTELO TITULO: MODULACIN DE LA SEALIZACIN DE LA HORMONA DE CRECIMIENTO (GH) DURANTE LA ETAPA DE CRECIMIENTO EN RATONES
La hormona de crecimiento (GH) es una hormona anablica que promueve el crecimiento corporal posnatal y participa en el metabolismo de protenas, lpidos e hidratos de carbono. Se une a receptores especficos activando distintas vas de sealizacin intracelular, entre las que se encuentran la de los traductores de la seal y activadores de la transcripcin STATs, en particular STAT5 a/b, la de la fosfatidilinositol-3-quinasa PI-3K/Akt/mTOR y la de las quinasas activadas por mitgenos (MAPKs) ERK1/2. La GH ejerce sus efectos en forma directa e indirecta, induciendo la sntesis del factor de crecimiento smil insulina de tipo I (IGF-I). La va de STAT5 conduce a la expresin del IGF-I, por lo que se considera la principal va involucrada en el crecimiento longitudinal. Los efectos de la GH sobre el crecimiento no se manifiestan en la vida intrauterina ni perinatal sino a partir del destete en roedores. Ratones que sobreexpresan GH se distinguen de sus congneres desde ese momento, y alcanzan un tamao corporal equivalente al doble de sus hermanos de camada en la edad adulta. El objetivo principal de este proyecto de investigacin es elucidar los mecanismos moleculares por los que los ratones transgnicos que sobreexpresan GH crecen ms que sus controles, como tambin los mecanismos que permiten la iniciacin del crecimiento dependiente de GH y luego el cese del mismo, tanto en ratones transgnicos como normales. Dado que en los ratones transgnicos la va JAK2/STAT5 se encuentra desensibilizada pero igualmente los ratones crecen, en una primera etapa se estudiar la modulacin de esta va. Para ello, se evaluar la participacin de activadores como el receptor para glucocorticoides, y de inhibidores de la va, como las fosfatasas de fosfotirosinas PTP-H1 y PTP-1B o los factores hepticos nucleares (HNFs) que impiden la activacin de STAT5. Como el fenotipo observado por mutacin de mediadores de esta va no es tan severo como la falta de actividad de la hormona o del receptor, se estudiarn otras vas de traduccin de la seal activadas por GH. En particular, se analizarn las vas de la PI-3K/Akt/mTOR y de las MAPquinasas ERK 1/2, porque se relacionan con el crecimiento y proliferacin celular y con la sntesis de protenas. Se estudiar el tejido heptico por ser el principal rgano endcrino blanco de la GH y el tejido muscular como rgano efector, ya que para acompaar la elongacin de los huesos el msculo tambin debe aumentar su tamao.
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DIRECTOR: VALERIA PATRICIA SLSEN TITULO: SESQUITERPENLACTONAS CON ACTIVIDAD ANTIPARASITARIA DE ESPECIES DE LA FAMILIA ASTERACEAE: AISLAMIENTO, ESTUDIOS DE RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD Y MODIFICACIONES ESTRUCTURALES
Las enfermedades parasitarias como la enfermedad de Chagas y la leishmaniasis, conocidas como enfermedades tropicales, enfermedades olvidadas o enfermedades abandonadas, constituyen uno de los problemas sanitarios ms relevantes afectando a millones de personas en el mundo, principalmente poblaciones pobres de las regiones tropicales y subtropicales de los pases en desarrollo. Las drogas utilizadas actualmente para el tratamiento de estas enfermedades son txicas, presentan serios efectos adversos y tienen limitaciones debido a la resistencia emergente y a que ejercen su actividad en determinados estadios de la enfermedad. Esta situacin plantea la necesidad impostergable de encontrar nuevos frmacos para el tratamiento de la enfermedad de Chagas y la leishmaniasis. La investigacin de nuevas drogas para el control de estas parasitosis resulta poco atractiva para la industria farmacutica, ya que las personas afectadas poseen un bajo poder adquisitivo y viven en sectores pobres y por ende, no representan un mercado lucrativo para dichas empresas. Por lo tanto, el desarrollo de nuevas drogas es encarado, en general, por diferentes Organizaciones no gubernamentales (ONGs) y por el sector acadmico. Los productos naturales han hecho una contribucin significativa a la quimioterapia de las enfermedades parasitarias (ej.: quinina y artemisinina). Numerosos compuestos de origen vegetal pertenecientes al grupo de los terpenos, principalmente sesquiterpenlactonas (STLs) han mostrado actividad antiprotozoaria significativa en distintos modelos experimentales. En este contexto, el objetivo general de este proyecto es aislar nuevas STLs de origen vegetal de especies argentinas de la familia Asteraceae, estudiar la relacin entre la estructura y la actividad antiparasitaria y mejorar la actividad y selectividad de accin. Las sesquiterpenlactonas aisladas se ensayarn in vitro sobre Trypanosoma cruzi y Leishmania spp., se determinar la citotoxicidad sobre clulas de mamfero y los compuestos ms activos se evaluarn en modelos in vivo. Se realizarn estudios de relacin estructura actividad y se identificar el grupo farmacforo de un conjunto de compuestos constituidos por los aislados en el marco de esta investigacin y en estudios previos y los aportados por otros grupos de trabajo. Se realizarn modificaciones estructurales sobre las molculas ms promisorias con el fin de optimizar la actividad antiparasitaria.
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DIRECTOR: CARLOS ALBERTO TAIRA TITULO: IMPORTANCIA DE LOS EFECTOS VASCULARES Y ANTIOXIDANTES EN LA FARMACODINAMIA DE BLOQUEANTES BETA ADRENRGICOS DE TERCERA GENERACIN EN MODELOS DE HIPERTENSIN ARTERIAL.
La accin vasodilatadora del nebivolol y del carvedilol, bloqueantes beta adrenrgicos de tercera generacin, contribuira de manera significativa en la respuesta cardiovascular inducida por estos agentes en diferentes modelos de hipertensin experimental. Dado que el nebivolol y el carvedilol ejercen la accin vasodilatadora a travs de diferentes mecanismos, la eficacia antihipertensiva de los mismos depender de los procesos fisiopatolgicos involucrados en el estado hipertensivo en los diferentes modelos de hipertensin experimental. As, se espera que la respuesta al carvedilol sea superior a la del nebivolol en ratas hipertensas por administracin de L-NAME debido a la existencia del bloqueo de la xido ntrico sintasa que interferira con la accin relajante del nebivolol. Tambin se hipotetiza que la respuesta antihipertensiva del carvedilol ser superior a la del nebivolol en aquellos modelos que se caracterizan por una sobreactividad vascular simptica, como las ratas espontneamente hipertensas. Por otro lado, la administracin de antioxidantes incrementar la respuesta antihipertensiva y la accin vasorrelajante in vitro del nebivolol afectando en menor medida la accin del carvedilol. Este proyecto se propone dilucidar la importancia de los efectos vasculares de bloqueantes beta adrenrgicos de tercera generacin, nebivolol y carvedilol, en diferentes modelos experimentales de hipertensin arterial (coartacin de la aorta abdominal, ratas espontneamente hipertensas, sobrecarga de fructosa y la hipertensin inducida por L- NAME). Tambin se propone estudiar el efecto antioxidante del nebivolol y del carvedilol en arteria aorta y corazn de los animales hipertensos y dilucidar en que porcentaje contribuira el efecto antioxidante del nebivolol y del carvedilol a la accin antihipertensiva de ambos agentes.
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DIRECTOR: ANALIA LORENA TOMAT TITULO: ESTUDIO DE LA FUNCIONALIDAD Y MORFOLOGA CARDIACA Y VASCULAR EN RATAS MACHOS ADULTAS EXPUESTAS A UNA DEFICIENCIA MODERADA DE ZINC DURANTE EL CRECIMIENTO PRENATAL Y/O POSTNATAL.
Numerosos estudios epidemiolgicos y experimentales sugieren el insuficiente aporte de nutrientes durante la vida intrauterina podran inducir adaptaciones que alteran permanentemente diferentes sistemas del organismo y que a largo plazo predisponen al desarrollo de enfermedades cardiovasculares en la vida adulta. Uno de los problemas nutricionales que afecta a nios y embarazadas es la carencia de micronutrientes, como el zinc. La distribucin ubicua y las propiedades qumicas de este elemento, determinan su esencialidad en los sistemas biolgicos. El zinc sera esencial para mantener la integridad estructural y funcional de rganos, como el corazn y el tejido vascular, dado que es un componente estructural de la enzima xido ntrico sintasa y presenta propiedades antioxidantes y antiapoptticas. El objetivo de este proyecto es estudiar los efectos de la deficiencia moderada de zinc, durante la vida fetal, la lactancia, y/o el crecimiento posterior al destete, sobre la funcionalidad y morfologa de los sistemas vascular y cardaco en la vida adulta. Adems, este proyecto tiene como otro objetivo avanzar en los mecanismos involucrados en las alteraciones cardiovasculares observadas, estudiando la actividad de sistemas antioxidantes y pro-oxidantes y los mecanismos de muerte celular programada en el tejido cardaco y vascular, as como la actividad del sistema del NO en el tejido cardaco. Ratas Wistar hembras recibirn durante la preez y hasta el destete de las cras: dieta control (C, 30 ppm zinc) o baja en zinc (B, 8 ppm zinc). Luego del destete las cras macho de cada grupo sern divididas y continuaran con una dieta control (Cc y Bc) o baja en zinc (Cb y Bb) durante 60 das. A los 60 das se evaluar la funcin y morfologa cardaca y vascular, la actividad de sistemas oxidantes y antioxidantes en los tejidos cardaco y vascular, la actividad del sistema del xido ntrico en el tejido cardaco y la presencia de clulas apoptticas en los tejidos cardaco y vascular. Este estudio constituye un desafo ya que sus resultados y conclusiones nos permitirn tomar conciencia acerca de la importancia que tiene el adecuado aporte de los elementos traza durante el crecimiento prenatal y postnatal para asegurar el adecuado desarrollo y funcin de sistemas involucrados en la regulacin de la presin arterial.
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DIRECTOR: VALERIA PAULA TRIPODI TITULO: DESARROLLO DE SISTEMAS INNOVADORES BASADOS EN LA MICRO Y NANOCROMATOGRAFA APLICADOS A LA RESOLUCIN DE ANALITOS DE INTERS BIOQUMICO-CLNICO
En los ltimos tiempos, ha cobrado gran importancia el uso de micro y nanosistemas analticos utilizando electroforesis capilar y micro HPLC puesto que mejoran la performance en la determinacin de componentes de difcil separacin. Sus ventajas tales como alta resolucin en cortos tiempos de anlisis, empleo de nanolitros de muestra, gran versatilidad y bajo costo, hacen de estos sistemas una alternativa atractiva frente a los mtodos analticos tradicionales. En este proyecto, se propone el desarrollo de nano y microsistemas cromatogrficos basados en nanopartculas (microemulsiones, micelas, tensioactivos polimricos y monmeros polimerizables) que sern utilizadas como fases pseudoestacionarias en cromatografa lquida y electrocintica, para ser aplicados a la determinacin de cidos biliares, hormonas esteroideas y coenzima Q10 en matrices biolgicas. Puesto que estos compuestos de origen endgeno se encuentran implicados en el desarrollo de la colestasis intraheptica del embarazo, los sistemas desarrollados sern utilizados para evaluar diagnstico, pronstico y seguimiento, adems del estudio de las relaciones de los mencionados analitos con esta patologa. Se espera que los nuevos sistemas sean altamente sensibles, eficientes, y robustos en la validacin de los resultados analticos respecto de las tcnicas convencionales.
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DIRECTOR: DANIEL TURYN TITULO: EFECTO DE LA EXPOSICIN PROLONGADA A LA HORMONA DE CRECIMIENTO SOBRE LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA EN CORAZN
La hormona de crecimiento (GH) y su principal mediador, el factor de crecimiento smil insulina 1 (IGF1) ejercen un rol importante en el desarrollo y funcionamiento cardaco. Tanto la deficiencia de GH como su exceso son importantes factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular. La acromegalia suele asociarse a hipertensin, diabetes y dislipemia. Numerosos estudios sugieren que el exceso de GH/IGF1, per se, es el responsable de la cardiomiopata acromeglica. Ratones transgnicos que sobreexpresan GH desarrollan hipertrofia cardaca concntrica asociada a alteraciones en la funcionalidad cardaca que pueden evolucionar a falla cardaca, caractersticas similares a las observadas en pacientes acromeglicos. La sobreexpresin de GH en estos animales se asocia a hiperinsulinemia e insulinorresistencia. Estos ratones presentan el contenido y la activacin de varios componentes de la seal de la insulina alterados en hgado y msculo. La insulina influencia muchas funciones del corazn, entre ellas la preferencia metablica de sustratos, el tamao celular, la respuesta del corazn a la isquemia y la hipertrofia. Debido a la importancia de la insulina para el funcionamiento cardaco, y considerando que el exceso de GH est asociado a hiperinsulinemia, insulinorresistencia y a alteraciones anatmicas y funcionales en el corazn, es importante evaluar la sensibilidad del corazn a la insulina en estados de aumento crnico de GH, similares a la acromegalia. Por ello el objetivo del presente proyecto es determinar el efecto que la exposicin prolongada a altos niveles de GH produce sobre la activacin de la seal de la insulina en el corazn. Se utilizarn ratones transgnicos que sobreexpresan GH, ratones a los que se le administrar GH durante 1 mes por medio de bombas de liberacin osmtica y cultivo primario de cardiomiocitos incubados con GH. Se evaluarn los niveles de los receptores de insulina, GH e IGF1, alteraciones en mediadores de la seal a nivel post-receptor y la capacidad del tejido cardaco de captar glucosa.
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DIRECTOR: MARIA INES VACCARO TITULO: AUTOFAGIA COMO MECANISMO DE RESPUESTA CELULAR A LA ENFERMEDAD.
La autofagia es un proceso intracelular de degradacin conservado en eucariotas que permite a las clulas eliminar agregados proteicos aberrantes, organelas daadas y microorganismos invasivos. El mecanismo molecular que conduce a la formacin del autofagosoma permanece desconocido. Slo recientemente, las herramientas para caracterizar este proceso a un nivel molecular y celular estn disponibles mediante el uso de estrategias genticas y bioqumicas. VMP1 es un componente clave en la biognesis de autofagosomas, es un gen relacionado a la autofagia inducida por enfermedad y su expresin gatilla la formacin de autofagosomas. El objetivo general de nuestra investigacin es la caracterizacin de la autofagia como mecanismo programado de respuesta celular a la enfermedad. En el aspecto bsico, estudiaremos el mecanismo por el cual VMP1 induce la formacin de autofagosomas y analizaremos la regulacin de la expresin del gen y su relacin con las principales vas de sealizacin intracelular. Caracterizaremos la interaccin VMP1-Beclin1, la cual es necesaria para la formacin de autofagosomas en clulas de mamfero. En el aspecto patolgico, investigaremos la relacin de la autofagia con la resistencia a la muerte celular por apoptosis tomando como modelos clulas tumorales pancreticas y clulas infectadas persistentemente con HIV. Analizaremos la relacin molecular de VMP1 con el microRNA codificado en la regin 3'UTR del gen, miRNA21, el cual se sobre-expresa en cncer de pncreas y caracterizaremos la funcin de la autofagia como respuesta celular en la pancreatitis aguda. Realizaremos investigaciones in vitro e in vivo, en clulas y en el ratn transgnico ElaI-VMP1, en el cual la expresin constitutiva de VMP1 induce la formacin de autofagosomas. Desarrollaremos el aislamiento inmunomagntico de autofagosomas y la determinacin de la capacidad autofgica in vitro. Utilizaremos mutagnesis dirigida, hibridacin in situ de microRNAs, cuantificacin mediante RT-PCR y la construccin de quimeras que permiten el estudio de interacciones proteicas in vivo. La realizacin de este proyecto permitir entender el significado fisiopatolgico de la autofagia inducida por la enfermedad y la obtencin de herramientas para evaluar, restaurar o modular la autofagia en condiciones patolgicas, con relevante potencial de aplicacin clnica en el diagnstico y la teraputica.
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DIRECTOR: SILVINA NOEM VALDEZ TITULO: CARACTERIZACIN DE LA INTERACCIN MOLECULAR DE LOS AUTOANTICUERPOS ANTIINSULINA/PROINSULINA EN LA DIABETES MELLITUS AUTOINMUNE
La Diabetes Mellitus (DM) es un grupo heterogneo de enfermedades representada por dos tipos principales: la Diabetes Mellitus Insulino-Dependiente (DMID o Tipo 1) y la Diabetes Mellitus No Insulino-Dependiente (DMNID o Tipo 2). La DM Tipo 1 es causada por autoinmunidad rgano -especfica asociada a una base gentica predisponente y aparece principalmente en individuos infanto-juveniles. En edades de 35 aos o ms suelen aparecer formas intermedias denominadas Diabetes Tarda o Latente (LADA). En DM tipo 1 y en los LADA se producen autoanticuerpos circulantes dirigidos contra componentes de la clula beta pancretica: glutamato decarboxilasa (GADA), tirosina fosfatasa IA-2 o ICA512 (IA-2A) y la Insulina y su precursor Proinsulina (IAA/PAA). La DM Tipo 2 aparece tpicamente en el adulto y se caracteriza por presentar insulino -resistencia y diferente grado de defectos en la secrecin de insulina. Se sabe que una fraccin considerable de los pacientes debutantes con DM tipo 1 as como los LADA, adems del marcador inmune dominante GADA, tienen anticuerpos especficos hacia la insulina y hacia la proinsulina, siendo en algunos casos negativos para IAA y positivos para PAA, sugiriendo la presencia de una respuesta humoral especfica hacia los precursores de la insulina, asociado a una alteracin en la secrecin pancretica de la hormona. El objetivo general del plan propuesto es caracterizar la inmunorreactividad de los marcadores IAA/PAA en la DM autoinmune. Para ello se proponen los siguientes objetivos especficos: - Estudiar las afinidades y concentraciones de los autoanticuerpos IAA/PAA, empleando la tecnologa de resonancia plasmtica de superficie. - Caracterizar los isotipos de los IAA/PAA utilizando mtodos fluoromtricos de alta sensibilidad (DELFIA empleando quelatos de Europio). - Caracterizar los epitopes reconocidos por los IAA/PAA, empleando un ensayo de transferencia de fotones (TRFRET) con anticuerpos monoclonales y policlonales anti-insulina y anti-proinsulina.
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DIRECTOR: VIVIANA VARELA TITULO: BASES MOLECULARES DE LAS ALTERACIONES GENTICAS QUE AFECTAN LA SNTESIS DE HEMOGLOBINA
Los desrdenes hereditarios relacionados con la sntesis de la hemoglobina (Hb) representan el grupo ms comn de alteraciones genticas que afectan una sola copia de un gen. Los fenotipos varan segn la alteracin gentica: presencia de hemoglobinopatas estructurales (genotipos heterocigota, homocigota o dobles heterocigotas), talasemia menor (genotipo heterocigota con mutaciones en los clusters de alfa o beta-globinas), talasemia mayor (genotipos homocigota o dobles heterocigota con mutaciones en el cluster de beta -globina), talasemia intermedia o fenotipos hematolgicos no clsicos. En los 3 primeros grupos la alteracin en general estar restringida a mutaciones en un gen en particular, mientras que en en los 2 ltimos, los fenotipos observados se deben a la coexistencia de mutaciones en distintos genes. Existen ms de 1000 variantes descriptas entre hemoglobinopatas estructurales y mutaciones talasmicas en los genes de los clusters de alfa o beta-globina. La diversidad y frecuencia de las alteraciones descriptas, la posibilidad de la existencia de mutaciones no descriptas previamente, la sospecha de la asociacin de distintas variantes entre alteraciones genticas en los genes que codifican para cadenas de alfa o beta-globina o genes implicados en la regulacin de su expresin, hace que hoy se deba pensar en un anlisis molecular integral que abarque los distintos genes implicados. El objetivo de este proyecto es la caracterizacin de mutaciones puntuales en los genes HBB, HBA2 y HBA1, analizar la presencia de deleciones e inserciones en los clusters de alfa o beta-globina e identificar variaciones en otros genes que puedan modificar su expresin, en pacientes que presenten los distintos cuadros hematolgicos. Se usarn tcnicas basadas en PCR: PCR Real Time, PCR-secuenciacin, PCR-GAP, PCRRFLP. Se analizarn los resultados de genotipos observados y se compararn con los fenotipos hematolgicos segn los parmetros hematolgicos de seleccin previa. La combinacin de estas estrategias, permitir detectar mutaciones previamente descriptas, identificar nuevas variantes y ver frecuencia de polimorfismos, en pacientes que presenten algunos de los 5 fenotipos mencionados. Se espera que el desarrollo de este trabajo, permita establecer las bases moleculares de las anemias por defecto de sntesis de Hb en nuestro pas, as como, simplificar el diagnstico y sirva como herramienta para el consejo gentico y futura planificacin familiar.
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DIRECTOR: ALICIA VARELA TITULO: PAPEL DE LA AUTOFAGIA Y LA AMPK EN LA INJURIA POR ISQUEMIA-REPERFUSIN Y EN LOS EFECTOS BENEFICIOSOS DEL PRECONDICIONAMIENTO ISQUMICO
El precondicionamiento isqumico es considerado la intervencin protectora ms eficaz contra la injuria por isquemia-reperfusin cardaca, mejorando la funcionalidad post-isqumica y preservando la viabilidad y la funcionalidad mitocondrial, sin embargo, sus efectores finales no se han dilucidado an. Ahondar en el conocimiento de las bases moleculares de dicha adaptacin endgena protectora, contribuir al desarrollo de nuevas intervenciones preventivas y/o teraputicas ms efectivas que las empleadas hasta el presente. Al respecto, la autofagia es un proceso dinmico y programado, rpidamente activado bajo condiciones de privacin de nutrientes e hipoxia como ocurre en situaciones de isquemia global-flujo cero. Es la principal va que poseen las clulas eucariotas para la degradacin de protenas de vida media larga y de organelas, que comienza con el secuestro de material citoplasmtico para formar el autofagosoma, estructura delimitada por una doble membrana que finalmente se fusiona con el lisosoma para formar el autolisosoma. El contenido vacuolar se digiere junto con la membrana interna y se recicla para proveer a la clula de aminocidos y cidos grasos, rpidamente disponibles durante la reperfusin temprana y le permite tambin desembarazarse de mitocondrias disfuncionales. Diversas publicaciones sugieren la participacin de la protena quinasa activada por AMP (AMPK) - enzima que desempea un papel clave en la regulacin del metabolismo energtico celular en la regulacin de la autofagia. Sobre esta base, el objetivo principal del presente plan consiste en investigar si la AMPK y la AF estn involucradas en los mecanismos protectores endgenos activados por el precondicionamiento isqumico.
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DIRECTOR: MARCELO SERGIO VATTA TITULO: ENDOTELINAS: POSIBLES EXPLICACIONES A UNA VARIEDAD DE RESPUESTAS ATIPICAS
Las endotelinas constituyen una familia de pptidos homlogos que poseen amplia distribucin en el organismo y que participan en la regulacin de diversos procesos fisiolgicos. Estudios realizados en nuestro laboratorio muestran que las endotelinas estn involucradas en la regulacin de la transmisin noradrenrgica en el hipotlamo anterior, posterior y los bulbos olfatorios. Por otra parte, determinamos que muchos de estos efectos son mediados a travs de receptores atpicos o no convencionales. Estos comportamientos atpicos intentan ser explicados a travs de diferentes teoras que postulan que se tratan de receptores diferentes a los clsicamente descriptos para estos pptidos (ETA y ETB), o que son los propios receptores hasta ahora descriptos que sufren modificaciones de diferentes tipos. Entre estas se sugiere que los receptores convencionales pueden formar dmeros en distintas situaciones, o sufrir modificaciones post-traduccionales (glicosilacin, fosforilacin, etc.) que modifican su comportamiento o bien que existen diferentes variantes de splicing de estos receptores las que se expresan en distintas situaciones con comportamientos diferentes. En el presente plan de trabajo estudiaremos la interaccin receptores ET/ET (Hetero y/u homodimerizacin), las modificaciones post-traduccionales (glicosilacin y fosforilacin de los receptores de endotelinas) y la existencia de variantes de splicing de estos receptores. Para abordar este estudio se eligieron dos protocolos de trabajo: 1) En animales normotensos se estimularn los tejidos (hipotlamo anterior, posterior, los bulbos olfatorios y la mdula adrenal) con diferentes concentraciones de endotelina-1 y -3 a diferentes tiempos; y 2) En animales hipertensos DOCA-sal se extraern los tejidos anteriormente nombrados. En ambos casos se realizarn los diferentes estudios anteriormente enumerados. Los resultados obtenidos en el presente plan de trabajo permitirn responder, al menos en parte, los interrogantes acerca de los comportamientos atpicos observados en trabajos previos de nuestro laboratorio y por otros grupos.
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DIRECTOR: CARLOS ALBERTO VAY TITULO: NUEVAS Y VIEJAS ESTRATEGIAS PARA LA IDENTIFICACIN DE PATGENOS OPORTUNISTAS EN LA INFECCIN HUMANA.RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS E IMPACTO CLNICO.
El uso frecuente de antibiticos de amplio espectro, el aumento de pacientes con graves enfermedades de base y tratamientos inmunosupresores y las maniobras invasivas han contribuido a la emergencia de nuevos patgenos oportunistas. La diversidad bacteriana actual, consecuencia de la aplicacin de las tcnicas de biologa molecular y estudios quimio- taxonmicos complic la identificacin de los agentes que hoy causan las infecciones humanas. El fenotipo, la herramienta ms comn para la identificacin en el laboratorio clnico, no siempre satisface tal objetivo. De all surge la necesidad de aplicar nuevas tcnicas que permitan la identificacin definitiva y segura de algunos microorganismos. Varios autores han sealado la utilidad de la amplificacin por PCR del gen codificante del 16 S rRNA o de otros genes (gen rpoB y gen gyrB) para abordar a la identificacin correcta. Estas metodologas, consideradas mtodo de referencia, permitirn validar algoritmos sencillos de identificacin basados en la expresin del fenotipo bacteriano para ser aplicados en el laboratorio clnico. Debido a la aparicin de nuevos hbitos sociales entres los que se hallan los tratamientos de belleza han emergidos patgenos oportunistas, desconocidos hasta entonces en la infeccin humana, con capacidad de producir brotes de infecciones, cuya identificacin se torna sumamente dificultosa. Asimismo, el reconocimiento de una bacteria oportunista que causa infeccin hospitalaria y su relacin con la fuente de infeccin y resistencia antimicrobiana, resulta de gran importancia en la reduccin de los costos de salud que ocasionan la prolongacin del tiempo de hospitalizacin y del uso de terapias antimicrobianas. La resistencia en algunas bacterias oportunistas es dependiente del gnero y /o la especie, aunque es probable que puedan ocurrir variaciones dentro de una misma especie. En este sentido la identificacin y la determinacin del perfil de sensibilidad de forma rpida y segura permitirn adecuar el tratamiento emprico instaurado. El conocimiento que generar este proyecto conducir a optimizar la identificacin de nuevos o infrecuentes patgenos oportunistas de la infeccin humana, sustentar las bases para establecer tratamientos empricos adecuados, ratificarlos o modificarlos acorde a su patrn de resistencia, disminuir los costos de salud, y prevenir y contener la diseminacin de tales microorganismos. >
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DIRECTOR: EDDA CRISTINA VILLAAMIL LEPORI TITULO: ARSNICO: EVALUACIN DE INDICADORES DE EXPOSICIN Y SUSCEPTIBILIDAD Y ESTUDIO DE FACTORES QUE REGULAN SU BIOTRANSFORMACIN EN POBLACIONES EXPUESTAS CRNICAMENTE
Es conocida la toxicidad del arsnico sobre el ser humano. La exposicin al arsnico a travs del agua de bebida por perodos prolongados da lugar a una enfermedad llamada hidroarsenicismo, que trae graves consecuencias para la salud. Actualmente se conoce que el agua no es la nica fuente de arsnico, sino que los alimentos cocinados con esa agua tambin contribuyen a la exposicin, aunque la magnitud de esa contribucin no est claramente establecida. El perfil de eliminacin de metabolitos del arsnico se utiliza como indicador de riesgo en poblaciones expuestas crnicamente. El perfil metablico parece estar influenciado por factores como etnia, edad, sexo, nivel y tiempo de exposicin, estado nutricional, ndice de masa corporal, estados fisiolgicos particulares (menarca, embarazo, amamantamiento, climaterio), hbitos sociales (fumar, tomar alcohol y/o infusiones), variabilidad gentica de enzimas metabolizantes y exposicin conjunta a selenio. En la Argentina no se cuenta con suficiente informacin acerca de la cantidad de personas expuestas al As y, mucho menos an, del perfil metablico del arsnico en la poblacin expuesta. Es fundamental llevar a cabo estudios para realizar evaluaciones de riesgo mediante el anlisis de indicadores de exposicin y la deteccin en forma temprana de individuos susceptibles mediante la evaluacin de indicadores de susceptibilidad.
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DIRECTOR: VALERIA ZAGO TITULO: EFECTO DEL CONSUMO DE DIFERENTES CIDOS GRASOS INSATURADOS SOBRE EL TIPO DE VLDL PRODUCIDA EN LA INSULINO-RESISTENCIA Y SU IMPACTO SOBRE EL ENDOTELIO.
La elevada prevalencia de la insulino-resistencia (IR) conduce a un aumento de enfermedad cardiovascular (ECV). La dislipemia aterognica caracterstica consiste en aumento de triglicridos (TG) de VLDL, disminucin de colesterol-HDL y predominio de subfracciones de LDL pequeas y densas ms aterognicas. En IR, existe un excesivo flujo hacia el hgado de sustratos para sntesis y secrecin de VLDL, que se acumulara en el plasma como un conjunto heterogneo de partculas ricas en TG con variable potencialidad aterognica. Si bien los factores que contribuyen a la disfuncin endotelial en el estado de IR, no estn totalmente definidos, las lipoprotenas tendran un papel preponderante en este aspecto. Resultados recientes, mostraron que las partculas de VLDL con mayor contenido en TG inhibieron la vasodilatacin del endotelio, mientras que las VLDL tpicas no produjeron disfuncin endotelial. Sin embargo, poco se sabe acerca del efecto que tendran sobre el endotelio las VLDL producidas en la IR. Las grasas y el colesterol dietarios juegan un rol importante en el desarrollo de la ECV, modulando las concentraciones y las caractersticas de lipoprotenas plasmticas. Con respecto al efecto de los diferentes cidos grasos sobre los TG plasmticos, si bien los cidos grasos polinsaturados (AGP) ω-3 han demostrado disminuir los niveles plasmticos de TG, a travs de la reduccin de la sntesis y secrecin de VLDL, el rol de los cidos grasos monoinsaturados y AGP ω -6 dietarios sobre los TG plasmticos, no resulta tan claro. El aceite de girasol alto oleico (AGAO), de composicin similar al aceite de oliva, se promociona como una buena opcin nutricional para el reemplazo de grasas saturadas y trans. Sin embargo, son pocos los estudios realizados que demuestren sus beneficios sobre las lipoprotenas plasmticas. El plan propone evaluar los puntos mencionados mediante el estudio de: a) un modelo conocido de ratas con IR temprana inducida por dieta rica en sacarosa (DRS) y suplementadas, desde el inicio de la ingesta, con distintos aceites, fuente de cidos grasos dietarios: aceite de girasol (ω -6), aceite de pescado (ω-3) y AGAO (ω-9) y b) bio-ensayos in vitro con VLDL aislada producida en la IR, para evaluar la disfuncin endotelial.
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DIRECTOR: MARCELA BEATRIZ ZUBILLAGA TITULO: IMPORTANCIA DE LA FARMACOTECNIA EN LA ELABORACIN DE PREPARACIONES RADIOFARMACUTICAS DE 99MTC-SESTAMIBI. ROL DE LOS CONTROLES DE CALIDAD DE LAS FORMULACIONES. RELEVANCIA DE LOS ESTUDIOS BIOLGICOS.
El 99mTc-sestamibi (99mTc-MIBI) es utilizado ampliamente en Medicina Nuclear (MN). Actualmente han surgido numerosos genricos que poseen formulaciones con distinta composicin cuali-cuantitativa. Desde el descubrimiento de la molcula, se reportaron diferentes mtodos de produccin, de marcacin y de control de calidad para evaluar, sobre todo, la pureza radioqumica (PRQ) del 99mTc-MIBI, puesto que un punto crtico de su utilizacin result ser la variabilidad en la calidad de las imgenes obtenidas. Esto podra deberse a que todas las formulaciones actuales proponen diferentes frmulas cuali-cuantitativas y se elaboran con tcnicas productivas propias de cada elaborador que estn ntimamente relacionadas con la tecnologa farmacutica disponible en la planta de produccin, redundando sto en la performance del radiofrmaco. Otro punto de conflicto est en relacin a los mtodos de marcacin y las variables involucradas en el proceso. En cuanto al control de calidad, la monografa del 99mTc-MIBI de la USP establece un mnimo de 90% de PRQ para su uso clnico. Varios factores pueden influenciar la PRQ. Por otra parte, habitualmente en los Centros de MN (CMN) la PRQ del 99mTc-MIBI se determina con mtodos de control que no son lo suficientemente especficos para separar impurezas radioqumicas orgnicas (compuestos organotecneciados), que causan un desvo positivo en varios mtodos de control de calidad del 99mTc-MIBI y que no se detecta con la metodologa utilizada en el CMN. As, el radiofrmaco es empleado en estudios con la consecuente aparicin de interferencias en la imagen producidas por la impureza no detectada. El impacto con el que estas variables repercuten en el comportamiento biolgico del radiofrmaco y de las impurezas acompaantes, es desconocido tanto en humanos como en animales de experimentacin. Otro punto a considerar es que las farmacopeas reconocidas no codifican mtodos para la identificacin del producto o del principio activo. Esto sera de importancia, no slo para la posible determinacin del ttulo del ingrediente farmacutico activo, sino tambin para poseer un mtodo de cuantificacin para la validacin de la limpieza de las reas productivas. Por lo tanto, el objetivo de este proyecto consiste en estudiar la importancia de la farmacotecnia en la elaboracin de preparaciones radiofarmacuticas de 99mTc-sestamibi as como el rol y la relevancia de los controles de calidad de las formulaciones y de los estudios biolgicos.
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DIRECTOR: CATALINA DIRNEY ALBA SOTO TITULO: MECANISMOS INMUNOREGULATORIOS DURANTE LA INFECCIN EXPERIMENTAL MURINA POR TRYPANOSOMA CRUZI.
La enfermedad de Chagas es la consecuencia de la interaccin de Trypanosoma cruzi (T.cruzi) con el hospedero resultando una infeccin de evolucin prolongada con mltiples escenarios clnicos. Diferencias en el microambiente durante los eventos inmunes tempranos podran ser claves en el desarrollo de la enfermedad. El anlisis de la interaccin hospedero-parsito comprende el estudio del dialogo entre el agente infeccioso y la respuesta inmune. La coevolucin husped-patgeno implica la induccin de una respuesta inmune del hospedero que controla la multiplicacin parasitaria y el desarrollo de estrategias parasitarias de evasin al sistema inmune que permiten su persistencia an en el husped inmunocompetente. Por ende, la modulacin inducida por T. cruzi durante las primeras etapas de la respuesta inmune podra ser una estrategia evolutiva efectiva para establecer la infeccin y/o necesaria para contrarrestar el dao en el hospedero. Tanto las clulas NK, propias de la inmunidad innata as como las clulas dendrticas (CD) situadas en la interfase de la respuesta innata-adaptiva y finalmente los LT de la respuesta efectora participaran en estos mecanismos. En este escenario y en base a resultados obtenidos previamente, nos proponemos: 1) Estudiar la relevancia de la produccin de IL-10 por las clulas NK en el curso de la infeccin; 2) Determinar la presencia y dinmica de induccin de linfocitos Th1 productores de IL-10 T. cruzi especfica en nuestro modelo de infeccin experimental con cepas de T. cruzi de alta y baja virulencia; 3) Estudiar durante la infeccin con T. cruzi la regulacin de la expresin del transactivador CIITA, que regula a su vez la expresin de genes del locus de MHC II y otros relacionados y determinar su relacin con la produccin de IL-10 inducida por la infeccin y; 4) Estudiar el potencial regulatorio de las CDreg (productoras de elevados niveles de IL-10 y TGF-β) obtenidas in vitro en el curso de la infeccin experimental y 5) Establecer el papel de las clulas T reguladoras y otras clulas inmunomoduladoras en la induccin de resorciones fetales desencadenadas por la infeccin por T. cruzi en la interfase materno-fetal. Una mayor comprensin de los mecanismos que participan en la modulacin de la respuesta inmune frente a T. cruzi permitir establecer estrategias para mejorar el curso de la infeccin reduciendo el dao tisular, optimizando los mecanismos inductores de inmunoproteccin.
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DIRECTOR: ELISA DORA BAL TITULO: MOLCULAS DE LA CLULA TUMORAL Y DE SU MICROAMBIENTE QUE REGULAN LA PROGRESIN MALIGNA. INTERACCIONES ENTRE LA CLULA DISEMINADA Y EL NICHO METASTSICO EN EL RGANO BLANCO
El conocimiento de los mecanismos de la diseminacin tumoral resulta aun insuficiente para evitar la mortalidad por cncer. Nos proponemos estudiar mecanismos tempranos que ocurren tanto en el tumor primario como en el rgano blanco de la metstasis que estimulen el establecimiento del tumor secundario. Estos procesos deben encuadrarse en un contexto de interacciones con el micro y macroambiente circundante. En un tumor, las interacciones clula-clula o clula-citoquinas o con componentes de la matriz extracelular (ME), estn alterados protegiendo a la clula de la muerte o del ataque inmune. Recientemente se propuso que el tumor primario puede condicionar el microambiente del rgano blanco antes de la llegada de las primeras clulas tumorales (CT), formndose nichos premetastsicos (NM). Se conoce poco acerca de los mecanismos implicados en su formacin y de aqullos que llevan a la CT a un estado de dormancy. Los adenocarcinomas, durante su desarrollo local, pueden secretar factores (TGF, quimioquinas, citoquinas) que inducen la movilizacin y el reclutamiento de clulas del sistema inmune (MDSC, PMN, linfocitos Treg y macrfagos), creando un microambiente pro-inflamatorio e inmunosupresor. En nuestro laboratorio hemos caracterizado los carcinomas murinos LP07 de pulmn y LM3 de mama. El tumor LP07 produce una inflamacin sistmica, asociada a una respuesta inmune supresora y a sndromes paraneoplsicos. En el tumor LM3 la re -expresin de glipicano 3 induce una marcada inhibicin de su capacidad metastsica. Empleando estos modelos, estudiaremos: -la constitucin de los NM en relacin con la presencia de las clulas estromales, ME y citoquinas y clulas reclutadas, p.e. MDSC y Treg. -el papel de la inflamacin y de la citoquina TGFb en relacin con las interacciones husped-tumor que regulan la progresin maligna, incluyendo la formacin de los nichos. -si la inhibicin de estos procesos mediante diferentes enfoques puede disminuir la formacin de los nichos y la diseminacin metastsica. -si la induccin de un estado de dormancy est involucrada en el efecto supresor metasttico del GPC3, con participacin de la va MAPK p38. Adems se propone estudiar la expresin de molculas relacionadas con la formacin de los NM en tumores de pulmn NSCLC humanos, y la expresin de GPC3 en cncer de mama. Se investigar tambin la posible utilidad de las molculas estudiadas como biomarcadores.
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DIRECTOR: ALEJANDRO BERRA TITULO: EFECTO DE LA CONTAMINACIN AMBIENTAL DEL REA METROPOLITANA DE BUENOS AIRES (AMBA) EN PROCESOS ALRGICOS RESPIRATORIOS Y OCULARES. ESTUDIO EN HUMANOS Y EN ANIMALES.
La polucin ambiental urbana (PAU) es un problema mundial que afecta a cientos de millones de habitantes de ciudades altamente pobladas siendo un tema de inters para la salud pblica. En el rea metropolitana de Buenos Aires (AMBA) viven 14 millones de habitantes, constituyendo el dcimo conglomerado urbano mundial y el tercero de Latinoamrica. Las mucosas y la piel son los tejidos ms expuestos al medio ambiente, pero las mucosas poseen menor capacidad de resistencia inmediata que la piel y por lo tanto, son ellas las que sufren mayores alteraciones como consecuencia de la PAU. Una de las mayores consecuencias del efecto de la contaminacin se observa en el sistema respiratorio siendo la mucosa respiratoria su principal blanco de accin. Durante las ltimas tres dcadas se ha observado un aumento significativo en la prevalencia de enfermedades alrgicas como rinosinusitis, conjuntivitis, eczema y asma bronquial ocasionadas por aero-alergenos en pases altamente industrializados. Sin embargo, la concentracin de estos aero-alergenos ha disminuido dcada tras dcada en estos pases debido a una reduccin sustancial de praderas. Es por ello que el incremento de rinitis, conjuntivitis y asma alrgica inducido por aero-alergenos se ha empezado a relacionar con otros factores, entre ellos, el incremento de la contaminacin atmosfrica. Es importante remarcar que en cada regin la PAU tiene caractersticas propias en su composicin fsico-qumica. Por tal motivo, se pueden evidenciar efectos diferentes sobre la salud dependiendo del rea y/o ciudad evaluada, estas diferencias dificultan la generalizacin de resultados. Debido a esto es importante disponer de estudios locales para evaluar el impacto que generan los diferentes contaminantes de la PAU sobre la salud en general y sobre ciertas afecciones en particular.
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DIRECTOR: OSCAR DOMINGO BRUNO CESTONA TITULO: INVESTIGACIN DEL ROL EVENTUAL DEL "INSULIN GROWTH FACTOR II "-IGF2, EN LA PATOGENIA DE TUMORES NEUROENDOCRINOS: INSULINOMAS Y SOMATOTROPINOMAS."
Describir la frecuencia de la prdida de imprinting del factor de crecimiento insulino simil -2 (IGF-2), la expresin de este factor y correlacionarla con datos clinicos e histopatolgicos,a fin de establecer un posible rol en el desarrollo y/o progresin de tumores neuroendocrinos, especificamente insulinomas y somatotropinomas.
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DIRECTOR: HERMINIA ALICIA BRUSCO TITULO: NUEVAS ESTRATEGIAS EN NEUROPROTECCION Y NEURORREPARACION
Actualmente existen dos grandes riesgos para las nuevas generaciones, uno es la gestacin bajo exposicin a neurotxicos como alcohol y canabinoides y otro es el efecto hipxico o hipxico/isqumico que pueden llevar a muerte neuronal. Estudiaremos los mecanismos moleculares por los que se establecen esas alteraciones en el Sistema Nervioso Central (SNC) con el fin de disear terapias de neurorreparacin o neuroproteccin. En animales de experimentacin se evaluarn el efecto de la exposicin prenatal a agonistas canabinoides y el efecto de la exposicin materna a etanol sobre el desarrollo del SNC, focalizando el estudio en la corticognesis. Se analizar el posible efecto neuroprotector de un agonista serotoninrgico en el desarrollo del SNC expuesto a etanol. En dos modelos animales de hipoxia cerebral (hipoxia por inyeccin intracortical con cloruro de cobalto o hipoxia por oclusin de la arteria cerebral media) se probar si existe o no efecto neurorreparador por administracin de agonistas/antagonistas canabinoides y por administracin de cido oleanoico. Se centrar el estudio en el efecto sobre la neurognesis adulta. Paralelamente, in vitro, se analizarn estos efectos sobre cultivos primarios neuronales y gliales, as como en cultivos organotpicos para esclarecer los mecanismos moleculares por los que ocurren estas injurias neuronales con el fin de proponer alternativas teraputicas acertadas.
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DIRECTOR: CLAUDIA GRACIELA CAPURRO TITULO: ASOCIACIN FUNCIONAL Y/O MOLECULAR DE LAS ACUAPORINAS Y DE LOS CANALES INICOS IMPLICADOS EN LA REGULACIN DEL VOLUMEN CELULAR
Si bien existe consenso en aceptar que la funcin especfica de las acuaporinas (AQPs) consiste en aumentar la permeabilidad al agua de las membranas, la utilizacin de modelos que expresen o no las AQPs de inters, constituy un avance en el conocimiento sobre su participacin en funciones previamente desconocidas. Evidencias de ello surgen de resultados recientes obtenidos por nuestro laboratorio que indican que, en clulas renales, la expresin de AQP2 es esencial para la activacin rpida de regulacin del volumen frente a un estrs hipotnico y que esta respuesta depende de un aumento de la concentracin de Ca+2 intracelular. En paralelo, demostramos que la presencia de AQP2 lleva a la activacin coordinada de canales de K+ y Cl- reguladores de volumen, que resultan en una rpida reduccin del volumen celular y un rpido alcance de los niveles inicos necesarios para activar la cascada enzimtica de la apoptosis. Mostramos, adems, que existe un aumento en la tasa de proliferacin celular en presencia de AQP2 debido a una disminucin en la duracin del ciclo celular por un trnsito ms rpido por las fases S y G2/M. Estas evidencias nos llevan a investigar si las AQPs actuaran como sensores de los cambios de volumen y/o de la fuerza inica intracelular mediante una asociacin funcional/molecular con los canales inicos implicados en la regulacin del volumen celular. La activacin sincronizada de las AQPs y de transportadores/canales inicos cobrara importancia no slo ante un estrs osmtico sino tambin en la homeostasis del nmero de clulas la cual implica un balance coordinado entre proliferacin y muerte celular. A fin de evaluar esta posibilidad es imprescindible determinar los mecanismos implicados en estos eventos as como definir si los mismos constituyen un fenmeno general para las distintas AQPs. Para ello no solo es necesario la utilizacin de modelos que expresen o no las AQPs de inters, sino tambin abordar los estudios en distintos tipos celulares. Es por esto que el proyecto pretende llevar a cabo estos estudios en modelos celulares bien definidos: clulas de tbulo colector renal y clulas de la astrogla, ambos sitios de grandes movimientos de agua.
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DIRECTOR: DANIEL PEDRO CARDINALI TITULO: CONSECUENCIAS DEL SNDROME METABLICO EN LA FUNCIN DEL EJE HIPOFISOTESTICULAR DE LA RATA. EFECTOS DE LA PRIVACIN DEL SUEO Y DE LA ADMINISTRACIN DE MELATONINA
El sndrome metablico, un fenmeno pandmico en la actualidad, es un cuadro de naturaleza multifactorial principalmente caracterizado por la resistencia a la insulina. De la misma forma, la privacin de sueo es prevalente en nuestra sociedad, que ha disminuido en promedio un 25% las horas de sueo en los ltimos 40 aos. Existen numerosas evidencias respecto a la relacin entre el SM y la privacin de sueo, as como entre el SM y la disfuncin del eje hipfiso-testicular. El SM y en particular la obesidad, afectan la funcin testicular reduciendo los niveles sricos de testosterona y de la globulina ligadora de andrgenos (SHBG) como as tambin afectando la espermatognesis. Por otra parte, el hipogonadismo incrementa la insulinorresistencia. El presente proyecto comprende estudios, en ratas con induccin de SM por administracin de fructosa, de distintos aspectos de la funcin del eje hipotlamo-hipofisario-testicular, incluyendo la liberacin de Gn-RH y de mecanismos reguladores de su secrecin y de diversas hormonas en suero como LH, FSH, Prolactina, testosterona, insulina y adiponectina y la SHBG. Se estudiar en ratas con SM el efecto de la privacin de sueo. Se analizar la posible prevencin del SM y de los efectos de la privacin de sueo por el tratamiento con melatonina, agente cronobitico con importantes efectos citoprotectores y que fuera demostrado en este laboratorio como efectivo tratamiento para la obesidad inducida por dieta grasa en ratas.
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DIRECTOR: CARLA MARIANA CARUSO TITULO: VAS DE SEALIZACIN INVOLUCRADAS EN LA ACCIN ANTI-INFLAMATORIA DE LA ALFAMSH A TRAVS DEL RECEPTOR MC4 EN RESPUESTA A LA ENDOTOXEMIA.
Los procesos inflamatorios pueden ser la causa y/o ayudar al desarrollo de varias patologas. Un tratamiento efectivo de la inflamacin debera apuntar a mantener la homeostasis del organismo pudiendo as evitar el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, entre otras. Resultados de nuestro laboratorio indican que la activacin del receptor de melanocortinas 4 (MC4R) en el sistema nervioso central media el efecto anti inflamatorio y antiapopttico de la hormona alfa-melanocito estimulante (alfa-MSH). Caracterizaremos qu vas de sealizacin son activadas por los agonistas del MC4R (AMPc-PKA, CREB, MAPKs y PI3K-PKB/Akt) y cuales participan en respuesta al lipopolisacrido bacteriano (LPS) en una lnea celular de glioma C6 donde sobreexpresaremos este receptor. Estudiaremos la participacin de las mismas vas en la activacin de los MC4R por agonistas sobre la expresin de IL-10 en astrocitos y las vas de sealizacin involucradas en estos efectos en astrocitos en cultivo. Por otro lado, examinaremos la activacin del MC4R en un modelo in vivo de endotoxemia aguda donde determinaremos los niveles de expresin de iNOS y de IL-10 y la participacin de PKA, CREB, MAPKs (p38, JNK y ERKs) y PI3K-PKB(Akt). Adems, investigaremos los efectos de los agonistas y del LPS sobre la expresin del MC4R en los tipos celulares del sistema nervioso central. El desarrollo de este trabajo permitira aportar conocimiento sobre los mecanismos mediante los cuales las melanocortinas pueden revertir los procesos inflamatorios en el SNC y podra ofrecer beneficios teraputicos para el tratamiento de estos procesos e incluso para el tratamiento de desrdenes neurodegenerativos del SNC.
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DIRECTOR: JULIANA CASSATARO TITULO: OMP16 Y OMP19 DE BRUCELLA SPP.: DOS CANDIDATAS PARA UNA VACUNA ORAL CONTRA LA BRUCELOSIS
Si bien la brucelosis puede ser transmitida por varias rutas, tanto en humanos como en animales la infeccin natural parece ocurrir principalmente por la va oral y respiratoria. Por este motivo, el sistema de mucosas es de principal importancia en la interfaz entre la bacteria y el husped. En este marco, el desarrollo de una vacuna oral a subunidad que pueda inducir respuestas inmunes en mucosas sera de gran importancia para el campo de la brucelosis animal como humana. Los pptidos lipidados tienen varias ventajas para su utilizacin en mucosas, en relacin con esto, en nuestro laboratorio hemos demostrado que las lipoprotenas de Brucella spp. Omp16 y Omp19 carentes de su dominio lipdico (U-Omp16 y U-Omp19), inoculadas por va intraperitoneal, inducen proteccin frente a la infeccin experimental con B. abortus sin el agregado de adyuvantes. Estos resultados indican que la porcin proteica de Omp16 y Omp19 tiene actividad adyuvante intrnseca. En el presente proyecto evaluaremos la inmunogenicidad y capacidad protectora de las lipoprotenas Omp16 y Omp19 de Brucella administradas por va oral. Tambin investigaremos el rol del dominio lpdico en la inmunogenicidad y proteccin conferida en mucosas. Luego compararemos las respuestas inducidas cuando las protenas fueron administradas en ausencia o presencia de adyuvantes de mucosas. Finalmente, evaluaremos la inmunogenicidad y capacidad protectora de extractos derivados de plantas transgnicas que expresan U-Omp16 o U-Omp19 administrados por va oral frente a la infeccin oral con Brucella. Por todo esto, nuestra hiptesis es que Omp16 y Omp19 lipidadas administradas por va oral induzcan similares niveles de proteccin contra Brucella y respuestas inmunes en mucosas que las mismas protenas sin lipidar. Por otro lado, si se cumple nuestra otra hiptesis y los extractos derivados de plantas transgnicas inducen proteccin en ausencia de adyuvante esto constituye una ventaja interesantsima ya que podramos empezar a pensar en el desarrollo de una vacuna comestible en otra planta ya que nuestra vacuna sera a la vez un antgeno y al mismo tiempo su propio adyuvante.
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DIRECTOR: MARIANA CATALANO TITULO: DIVERSIDAD EN LOS GENES BAB, HOM Y FUT COMO MECANISMOS DE ADAPTACIN Y PERSISTENCIA DE HELICOBACTER PYLORI EN EL HUSPED
Helicobacter pylori coloniza la mucosa gstrica induciendo inflamacin crnica. Se desconocen los factores de virulencia especficos a las patologas producto de colonizacin. Algunos de los factores o los estados de sus genes primariamente definidos como factores de virulencia, se consideran factores de persistencia. La persistencia comienza con la interaccin entre las adhesinas bacteriana y los receptores celulares. Una de ellas es la protena de membrana externa BabA, cuyo receptor es el antgeno Lewis b, presentando similaridad con su parloga BabB de funcin desconocida. La secuenciacin de babA y babB en aislamientos clnicos muestra diversidad gentica (DG) sugiriendo que los diferentes perfiles reflejan la presin selectiva para la adherencia, variable entre huspedes y an intra-husped en el tiempo. La recientemente descripta familia de protenas hom, tambin muestra heterogeneidad entre aislamientos clnicos. La relacin entre la DG de H. pylori y la persistencia tambin incluye cambios en su LPS. El antgeno O del LPS puede ser fucosilado para generar antgenos de Lewis semejantes a los encontrados en las clulas epiteliales humanas. Los patrones de expresin de estos antgenos se correlacionan con el estado de 3 fucosil-transferasas FutA, FutB, y FutC. Se ha descripto DG principalmente en futA y futB atribuible a recombinaciones inter y extra gnica que junto con la variacin de fase contribuiran a la diversidad en la expresin del LPS como forma de adaptacin a continuos cambios del entorno favoreciendo la persistencia. A pesar que una de las hiptesis para explicar el desarrollo de lceras o cncer considera las mltiples interacciones las variantes de H. pylori que emergen durante la persistencia con el husped y la susceptibilidad del mismo, la investigacin de genes desconocidos que podra codificar factores de virulencia patologaespecficos es continua. Los objetivos de este proyecto incluyen la investigacin de i) la DG que puede presentar el gen babA inter e intra husped y como dicha variabilidad afecta la adherencia a Lewis b; ii) la DG en los genes futA, futB y futC inter e intra husped y como dicha variabilidad afecta el patrn de fucosilacin del LPS; iii) la DG en los genes hom en pacientes con gastritis; iv) la existencia de genes desconocidos. Helicobacter pylori es un modelo para investigar mecanismos de persistencia, til para dilucidar el comportamiento de bacteriano en el marco de la infeccin crnica.
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DIRECTOR: SILVIA INS CAZORLA TITULO: GENERACIN DE UNA RESPUESTA INMUNE PROTECTIVA FRENTE A LEISHMANIA BASADA EN LA CISTEN PROTEINASA B.
El objetivo general del proyecto es contribuir al desarrollo de vacunas capaces de inducir una respuesta inmune protectiva contra la leishmaniosis cutnea (LC) y visceral (LV). La leishmaniosis es endmica en 88 pases del mundo, hay 14 millones de personas infectadas y se considera que 350 millones de personas corren riesgo de contraer esta enfermedad. Es una de las enfermedades tropicales ms desatendidas si se tiene en cuenta que existen pocos medios de lucha contra ella y no hay criterios claros para definir mtodos de control. Las drogas recomendadas para su tratamiento presentan una eficacia variable frente a LV y cutnea LC debido a la aparicin de cepas resistentes. La LC caracterizada por la aparicin de lesiones en piel que deforman y discapacitan a un gran nmero de personas, es la forma clnica ms frecuente en Argentina. En el ao 2006 aparecieron en nuestro pas los primeros casos autctonos de LV, la cual ha adquirido adems importancia por tratarse de un patgeno oportunista en pacientes inmunodeprimidos. La leishmaniosis es imposible de controlar con una sola estrategia, por ello, es necesario redoblar esfuerzos en el desarrollo de vacunas capaces de generar proteccin cruzada entre diferentes especies de Leishmania. La cisten proteinasa B de Leishmania (CPB) juega un rol crucial en la interaccin husped-parsito. Sin embargo, el rol exacto de las CPs en la patognesis de la leishmaniosis no esta del todo establecido. Nos proponemos: 1 -Desarrollar inmungenos basados en el ADN codificante de CPB de L. brasiliensis, y/o la protena recombinante, emplendolos como vacuna contra formas de leishmaniosis cutnea producidas por L. brasiliensis, que es la especie reportada como mas abundante en Argentina. Asimismo, nos proponemos analizar si la respuesta inmune desarrollada al inmunizar con esta CPB es extensiva y efectiva tambin en prevenir la infeccin con L. amazoniensis, 2da especie causante de LC en Argentina, y tambin contra la Leishmaniosis Visceral. 2 -Analizar si las propiedades protectivas de CPB requieren de la molcula completa, o si es ms eficiente inmunizar con el dominio cataltico, eliminado el dominio C-terminal , como demostramos en T. cruzi. 3- Estudiar si la CPB, o alguno de sus dominios, participan en la modulacin ejercida por el parsito en la funcionalidad de clulas presentadoras de antgenos. 4- Estudiar si la CPB tiene propiedades curativas y por lo tanto es capaz de controlar una infeccin preestablecida.
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DIRECTOR: ANA CEBALLOS TITULO: LOS ESPERMATOZOIDES MEDIAN LA TRANS-INFECCIN DE CLULAS DENDRTICAS POR EL HIV: UN NOVEDOSO MECANISMO DE POSIBLE IMPACTO EN LA PROGRESIN TEMPRANA DE LA INFECCIN
La infeccin por HIV-1 es transmitida, preponderantemente, a travs de relaciones sexuales no protegidas. Luego de su deposicin en la mucosa receptiva, el virus debe cruzar la barrera epitelial a fin de alcanzar a sus blancos celulares: linfocitos T CD4 , macrfagos y clulas dendrticas (CD). Los mecanismos que le permiten al HIV atravesar la barrera epitelial, no obstante, no han sido an correctamente definidos. Un conjunto importante de evidencias, obtenidas tanto en modelos in vitro como in vivo, sugieren que las CD constituyen el primer blanco celular de la infeccin por HIV-1 transmitida a la mujer a travs de relaciones sexuales. El objetivo central del presente proyecto es analizar si el espermatozoide es capaz de transmitir el virus a las CD y caracterizar, tanto los mecanismos involucrados como las consecuencias funcionales sobre las propias CD. El proyecto analizar: a) la identidad de los receptores que permiten al espermatozoide reconocer al HIV-1; b) la eficiencia y los mecanismos a travs de los cuales el espermatozoide transmite a las CD el HIV-1; c) las consecuencias de esta transferencia sobre la funcionalidad de las propias CD, en trminos tanto de su capacidad de actuar como promotoras de la infeccin como tambin en lo relativo a su capacidad de inducir la puesta en marcha de una respuesta inmune anti-viral; y d) la influencia que ejerce el pH acdico propio a la mucosa vaginal sobre el reconocimiento del HIV-1 por el espermatozoide y sobre la capacidad del espermatozoide de transmitir el virus a las CD. Nuestros resultados preliminares, presentados como parte del proyecto, sugieren que los espermatozoides actuando en forma conjunta con las CD podran afectar de modo dramtico el curso temprano de la infeccin por HIV-1 transmitido por va sexual.
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DIRECTOR: DANIELA CENTRON TITULO: DEL RESERVORIO AMBIENTAL A LAS PLATAFORMAS GENTICAS DE LOS INTEGRONES ASOCIADOS A LA MULTIRRESISTENCIA ANTIBITICA
Recientemente, se ha sealado que los mecanismos involucrados en la transferencia horizontal de genes (THG) estn directamente implicados en el alarmante aumento de los ndices de resistencia antibitica. Entre los elementos implicados en la THG se encuentran los integrones y los cassettes, que al encontrarse en plataformas genticas movilizables, potencian la diseminacin de la multirresistencia a antibiticos en una variada cantidad de gneros bacterianos. Nuestra hiptesis de trabajo es que el conocimiento del reservorio, y de los mecanismos moleculares de estos elementos involucrados en la THG puede contribuir a la reduccin de la diseminacin de la resistencia antibitica en el medio intrahospitalario. As, el objetivo general de este proyecto es colaborar al control de la multirresistencia a travs de diversas estrategias que identificarn la plataforma gentica de las 5 clases de integrones asociados a la multirresistencia en cepas ambientales e intrahospitalarias, al mismo tiempo que se enfatizar en las frecuencias de recombinacin de los transposones, islas genmicas y cassettes de resistencia prevalentes. Resultados previos de nuestro laboratorio evidenciaron la prevalencia de variados y particulares mecanismos de resistencia que se transfieren de forma ligada en Argentina, tales como el integrn Inusual In35:: ISCR1::CTX-M-2 en aislamientos de Enterobacteriaceae multirresisistentes, los integrones inusuales In37::ISCR1::qnrB10, In131::ISCR1::qnrB10, o In132::ISCR1::qnrB10 que confieren resistencia a los aminoglicsidos y a las fluoroquinolonas, o como la alta frecuencia de nuevos arreglos de integrones de Clase 2 en Acinetobacter baumannii. Conociendo los integrones de clase 1 y 2 representativos de las cepas bacterianas de nuestros hospitales, se evaluarn distintas metodologas, para identificar las diferentes plataformas genticas que son relevantes en la THG. Tambin se determinar la distribucin y dispersin de dichas plataformas en cepas ambientales con el fin de identificar posibles reservorios que estn impactando en la multirresistencia. El estudio molecular de estos elementos genticos, ya sean mviles (la isla genmica SXT, transposones y cassettes) o movilizables (integrones y la isla genmica SGI1) nos permitir proponer un modelo de dispersin de los mecanismos de resistencia a antibiticos que se co-seleccionan, y por lo tanto se dispersan en forma conjunta, en nuestra poblacin bacteriana.
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DIRECTOR: MARIA CRISTINA CERQUETTI TITULO: SECUELAS DE LAS INFECCIONES INTESTINALES: PATOGENIA DE LA ARTRITIS REACTIVA (AR) PRODUCIDA POR SALMONELLA ENTERICA.
Las infecciones intestinales bacterianas pueden generar secuelas a nivel de articulaciones y huesos, siendo la ms frecuente la artritis reactiva (AR). En pases pobres un tercio de las AR se relacionan con infecciones intestinales por Salmonella entrica. El estudio de la patogenia de las AR es difcil ya que la identificacin de los sujetos susceptibles antes de que desarrollen la artritis es prcticamente imposible. Por ello, resulta crtico el desarrollo de modelos animales adecuados. Hemos desarrollado un modelo murino, utilizando la va natural de infeccin, que permite recrear la AR por Salmonella desde los primeros estadios de la enfermedad. Por tratarse de una infeccin subletal el modelo permite el estudio de la AR desde su origen, es decir, desde el comienzo de la inflamacin intestinal hasta la aparicin de la secuela articular y etapas subsiguientes. Proponemos utilizar nuestro modelo para identificar los potenciales antgenos de S. entrica responsables de la AR. Se analizar la respuesta 2ria del ganglio poplteo al LPS, y a diferentes fracciones de protenas de S. entrica. Dado que el modelo permiti reconocer cepas artritognicas y no artritognicas de S. entrica se estudiar, en forma comparativa, la respuesta inflamatoria intestinal generada por estas cepas. Los animales se infectarn con cepas artritognicas (#5694 y SSM2187) y no artritognicas (AC518 e invG3005) de S. entrica. Las cepas SSM2187 e invG3005 contienen el gen cat marcado con el epitope FLAG, lo que permite la identificacin de la bacteria mediante citometra de flujo. El porcentaje de las distintas poblaciones celulares en el GALT se determinar por citometra de flujo utilizando anticuerpos especficos anti: CD3, CD4, CD8a, CD11c, F4/80, CD19 y CD25. Se analizar la capacidad de dichas cepas para inducir la produccin de IL-23 en intestino por PCR a tiempo real. Se utilizar nuestro modelo para evaluar la capacidad artritognica de cepas clnicas de S. entrica. Posteriormente se analizar la correlacin entre la capacidad artritognica de las cepas clnicas con la presencia de genes de la isla de patogenicidad 1 de Salmonella (SPI-1), ya que hemos encontrado que las cepas no artritognicas experimentales poseen un defecto en el funcionamiento de la SPI-1. Finalmente, y como una primera aproximacin a estrategias profilcticas, se emplear el modelo descripto para evaluar la accin de probiticos (Lactobacillus spp.) en la prevencin del desarrollo de las AR.
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DIRECTOR: ALEJANDRA CLAUDIA CHERAVSKY TITULO: MECANISMOS INMUNOLGICOS INVOLUCRADOS EN LA PROGRESIN DE LA HEPATITIS AUTOINMUNE TIPO I
La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad heptica severa, inflamatoria, de etiologa no completamente conocida cuyo diagnstico se basa en exclusin de causas virales, genticas, txicas o metablicas. Se caracteriza por un abundante infiltrado local linfo-plasmocitario acompaado de monocitos, y aumento de transaminasas, presencia de autoanticuerpos e hpergamaglobulinemia. Generalmente remite frente a tratamiento inmunosupresor. En continuidad con nuestros trabajos previos, nos proponemos profundizar el estudio de los mecanismos inmunopatognicos que subyacen la progresin entre la inflamacin y la fibrosis en HAI tipo I por medio del anlisis del papel del estrs oxidativo mediante estudios en monocitos humanos, en clulas de Kupffer y macrfagos peritoneales de ratn utilizando un modelo animal de HAI mediada por clulas T, y en lneas celulares de monocitos y hepatocitos humanos. Identificar mecanismos especficos de HAI-I, o comunes a otras hepatopatas crnicas actualmente en estudio en nuestro laboratorio (esteatohepatitis no alcohlica). Considerar posibles nexos funcionales entre los compartimientos perifrico (clulas mononucleares) y local (hgado) en pacientes, mediante estudios de expresin de citoquinas, quimioquinas, y/o sus respectivos receptores en subpoblaciones perifricas y ensayos funcionales en el modelo de hepatitis inducido por concanavalina A. Investigar las implicancias funcionales de las alteraciones observadas previamente tales como la distribucin diferencial de subpoblaciones perifricas, y perfiles diferenciales de expresin local de transcriptos (IL-21 e IL-27). A tal fin utilizaremos diferentes estrategias experimentales: lneas de hepatocitos y monocitos humanos en cultivo e inhibicin in vivo de IL-27 en el desarrollo del modelo experimental de HAI en ratn. Evaluar los parmetros inmunolgicos selectos tanto en pacientes de diagnstico como en la remisin bioqumica, en nios y adultos. Finalmente, utilizar el modelo experimental para investigar los posibles beneficios teraputicos de la administracin conjunta de antioxidantes y corticoides en el tratamiento de la HAI-I. Se utilizarn un conjunto de tcnicas de biologa celular (marcacin de antgenos de superficie e intracitoplasmticos y anlisis por citometra de flujo, inmunohistoqumica, cultivo de lneas celulares) y moleculares ( PCR en tiempo real y western blot) y anlisis bioqumicos complementarios en suero de animales de experimentacin.
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DIRECTOR: HECTOR EDUARDO CHULUYAN TITULO: ROL DE LA DEGENERACIN ANTERGRADA WALLERIANA EN PARMETROS INMUNOLGICOS Y SU IMPLICANCIA EN EL RECHAZO DE TRASPLANTES
Se han descriptos numerosos mecanismos vinculados al rechazo de trasplantes. Sin embargo, existen dos factores que tienen un rol destacado en dicho rechazo. El primero, es la compatibilidad de alelos del complejo mayor de histocompatibilidad entre el dador y el receptor del rgano, y el segundo factor es el tiempo de isquemia del rgano; este ltimo factor genera la activacin del endotelio, el reclutamiento celular y una respuesta inflamatoria que culmina con el rechazo del trasplante. Sin embargo, existen otros factores que podran estar modulando en el corto o largo plazo, la respuesta inmune contra el rgano y el dao por isquemia. Dado que todo rgano slido trasplantado, es un rgano desnervado, hipotetizamos que la degeneracin walleriana presente en los injertos, contribuye a modular la respuesta inmune del husped contra el injerto. Por lo tanto, el presente plan de trabajo tiene como objetivo, desarrollar un modelo in vivo que permita estudiar la participacin de la degeneracin walleriana en los mecanismos de rechazo de trasplante e isquemia reperfusin.
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DIRECTOR: MARA FABIANA CORNEJO MACIEL TITULO: ESTUDIO DE LA RELACIN ENTRE TIROSINA FOSFATASAS, CIDO ARAQUIDNICO Y ESTEROIDOGNESIS
La activacin hormonal de la esteroidognesis es un proceso que involucra una serie de eventos intracelulares que conducen al aumento de la velocidad del paso limitante: la accesibilidad del colesterol a la membrana mitocondrial interna, donde es precursor de la va biosinttica propiamente dicha. Uno de esos eventos es la activacin de tirosina fosfatasas que a travs de la induccin de una enzima especfica, ACSL4, incrementa la produccin de cido araquidnico, necesario para la induccin de la StAR, protena mitocondrial reguladora del paso limitante. La tirosina fosfatasa denominada SHP2 o PTP1D tiene expresin ubicua en tejidos de mamferos y es esencial en varios procesos fisio-patolgicos. Si bien est demostrado que las tirosina fosfatasas intervienen en la activacin aguda de la esteroidognesis, queda por demostrar cul de las tirosina fosfatasas es la que interviene en la regulacin del proceso, que constituye uno de los objetivos de este plan de trabajo. En experimentos preliminares hemos podido observar que la sobreexpresin de la tirosina fosfatasa SHP2 sinergiza con el estmulo esteroidognico mediado por AMPc en clulas de Leydig de la lnea MA-10. Estos experimentos nos permiten sugerir que SHP2 es al menos una de las tirosina fosfatasas involucradas en este mecanismo. Se estudiar por lo tanto el efecto de la sobreexpresin y de la regulacin negativa de SHP2 sobre la activacin de ACSL4, StAR y el contenido de cido araquidnico intramitocondrial, la produccin de compuestos lipoxigenados y el transporte de colesterol. Dado que es conocido que la paxilina y el complejo MEK/ERK pueden ser regulados por fosfo-defosforilacin en tirosina, se estudiarn estas protenas como posibles sustratos de la tirosina fosfatasa SHP2. Por otro lado, en otros tejidos est descripto que la funcin de los metabolitos lipoxigenados del cido araquidnico estara mediada por su accin sobre un receptor denominado TG1019 u OxeR1. El receptor humano fue encontrado en adrenal, testculo y ovario entre otros tejidos. Siendo que el cido araquidnico es mediador de la estimulacin de la esteroidognesis, este plan incluye analizar si el receptor OxeR1 est presente en clulas esteroidognicas de origen murino as como su participacin en la accin de los leucotrineos sobre la expresin de StAR.
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DIRECTOR: RODOLFO ANGEL CUTRERA TITULO: RESACA ALCOHLICA: ENFOQUES NEUROENDOCRINO, CELULAR Y COMPORTAMENTAL.
Se define la resaca alcohlica como el perodo que tiene lugar luego de una ingesta aguda de alcohol, cuando ste desaparece de la sangre. Durante dicho lapso, tienen lugar alteraciones a nivel comportamental y fisiolgico tales como diarreas, vmitos, visin borrosa, fatiga, nuseas y dolores de cabeza. En animales de experimentacin se pueden observar alteraciones que comprometen por ejemplo el ritmo de la actividad de rueda, la locomocin, la temperatura corporal, la percepcin del dolor, el comportamiento smil ansiedad y la coordinacin neuromuscular. El etanol activa la produccin de especies reactivas de oxgeno (ROS) tales como perxido de hidrgeno, radical hidroxilo y superxido, siendo estos perjudiciales para la homeostasis celular como as tambin produce dao a nivel de los complejos proteicos involucrados en la cadena respiratoria mitocondrial. Por otra parte, se conoce a la melatonina como agente antioxidante y neuroprotector. Nuestros resultados previos demostraron que la melatonina contrarresta los efectos deletreos de la resaca alcohlica sobre la coordinacin neuromuscular solo en ausencia de estrgenos. De esta forma, se propuso una accin bloqueante de los estrgenos sobre la accin protectora de la melatonina. Por otra parte, se evidenci que la misma protege de los cambios deletreos que tiene lugar en la resaca sobre el consumo de oxgeno. Adems se observ una disminucin del NO en dicha etapa lo que se traduce en un dficit frente a la injuria celular. El presente proyecto propone continuar con los estudios que permitan describir los posibles cambios que suceden durante este perodo tan particular a nivel comportamental, neuroendocrino y celular. De esta manera, se estudiar en mayor profundidad este fenmeno, de gran impacto socio-econmico en la actualidad.
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DIRECTOR: CORA BEATRIZ CYMERYNG TITULO: MECANISMOS CELULARES INVOLUCRADOS EN LA ACTIVACIN DEL EJE HIPOTLAMOHIPOFISO-ADRENAL EN UN MODELO DE INSULINORRESISTENCIA INDUCIDA POR LA INGESTA DE CARBOHIDRATOS SIMPLES
El sndrome de insulinorresistencia (IR) afecta al 15-25% de la poblacin adulta. Se caracteriza por obesidad visceral, hipertensin, dislipoproteinemia, disglucemia e hiperinsulinemia, aumento de cidos grasos libres circulantes, de especies reactivas del oxgeno (ROS) y citoquinas e incremento del riesgo de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular, entre otros trastornos. La presencia de IR se acompaa de hiperactivacin del eje corticosuprarrenal, pero no existen evidencias fehacientes sobre su participacin en el desarrollo de la IR, ni sobre la modificacin de la secrecin de CRH/ACTH inducida por los parmetros bioqumicos alterados (hiperglucemia, hiperinsulinemia, AGL aumentados, citoquinas, formacin exagerada de ROS) asociados a la IR. En el presente estudio se evaluarn en el estado de IR por dieta rica en sacarosa (IR-S): -modificaciones en la secrecin basal y estimulada de ACTH y/o de CRH durante el desarrollo de IR-S; -el impacto sobre parmetros de estrs oxidativo/nitrosativo, mecanismos antioxidantes y parmetros de apoptosis en adenohipfisis y en hipotlamo (n. paraventricular o NPV) -cambios en la expresin de diversas citoquinas, as como de sus receptores y sistemas de sealizacin intracelular en adenohipfisis y en el NPV -el efecto de cambios humorales y hormonales asociados sobre distintos parmetros funcionales y sobre la activacin de sistemas de sealizacin intracelular en clulas adrenocorticotropas, en neuronas paraventriculares y en clulas adrenales el efecto de la intervencin farmacolgica con insulinosensibilizadores, antioxidantes, inhibidores del sistema IKK/NFkappaB o de la COX-2 y/o con bloqueantes de los receptores AT1 -los depsitos lipdicos adrenocorticales -la generacin de adipocitoquinas a nivel adrenal -el rol de la secrecin corticoadrenal en la generacin de IR.
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DIRECTOR: VERNICA IRENE D'ANNUNZIO TITULO: MECANISMOS DE PROTECCIN FRENTE A LA INJURIA POR ISQUEMIA Y REPERFUSIN EN RATAS WISTAR Y RATONES QUE SOBREEXPESAN TRX-1
Este proyecto es la continuacin de lneas de investigacin que se desarrollan en nuestro Instituto, y que estudian la cardiopata isqumica la proteccin miocrdica. Uno de los mecanismos de proteccin estudiados es el poscondicionamiento isqumico (PI), el cual se define como un fenmeno por el cual breves periodos de reperfusin/isquemia realizados luego de una isquemia prolongada disminuyen el tamao de infarto. El PI ha sido descripto en diferentes especies y uno de los mecanismos propuestos es la atenuacin de la produccin de especies reactivas del oxgeno (ROS) y un incremento del xido ntrico (NO). Los ROS, particularmente los peroxinitritos, pueden activar a las metaloproteasas de la matriz (MMPs) durante la reperfusin, y estas tienen efectos deletreos sobre la funcin ventricular, ya que cliva la troponina I, la cadena liviana de miosina, y degrada la alfa-actinina. Por lo tanto la presencia de antioxidantes fisiolgicos podra disminuir la injuria por isquemia y reperfusin. En este sentido, la tioredoxina 1 es el antioxidante celular ms importante. Es por ello que tambin utilizaremos un modelo de ratones transgnicos que sobreexpresan la tioredoxina- 1 (Trx-1) para estudiar los mecanismos de proteccin involucrados en el PI. De esta manera, el objetivo de este proyecto es determinar algunos de los mecanismos del PI relacionados con la Trx-1, la actividad de MMP-2, la activacin de los receptores alfa-adrenrgicos y el sistema del NO, considerando sus 3 isoformas y su localizacin (mitocondrial o citoslica). Dado que existen diferencias entre el conejo y la rata, en cuanto al manejo del Ca2+ intracelular y la actividad de la enzima xantino oxidasa (mediadores del dao por isquemia/reperfusin), estudiaremos los mecanismos involucrados en el PI en ratas comparado con muestras en estudios previos realizados en conejo. Un objetivo adicional es estudiar ratones transgnicos que sobreexpresan la Trx -1. El protocolo de PI consistir en 6 ciclos de reperfusin/isquemia de 10 segundos de duracin cada uno, en la rata y ratn. Los protocolos de PI sern precedidos por una isquemia de 30 minutos de duracin y luego de los protocolos de PI se reperfundir durante 120 minutos. Se utilizarn antagonistas alfa-adrenrgicos e inhibidores de la sntesis de NO. Se evaluar la funcin ventricular y se medir el tamao de infarto. Se realizarn determinaciones de MMP-2 y de las distintas isoformas de la NOS.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: ALEJANDRO FEDERICO DE NICOLA TITULO: MECANISMOS DE NEUROPROTECCIN POR ESTEROIDES EN MODELOS DE NEUROPATOLOGIAS HUMANAS.
El proyecto contiene 4 subproyectos. El Subproyecto I Efectos de progesterona sobre la gliosis reactiva en la medula espinal lesionada estudiar si la progesterona modula el proceso inflamatorio y la activacin microglial y astrocitaria post-lesin. Ambos tipos gliales contribuyen a la degeneracin de motoneuronas e impiden la regeneracin axonal. El Subprojecto II Accin de esteroides neuroactivos en las enfermedades desmielinizantes y neurodegenerativas evaluar la eficacia de progesterona, estradiol y del estrgeno no feminizante (17 alfa estradiol) para prevenir la patologa molecular y clnica de la medula espinal que afecta las protenas de mielina y oligodendrocitos. Los modelos a emplear incluyen la encefalomielitis autoinmune experimental y la desmielinizacin por lisolecitina. El Subprojecto III Mecanismos de accin de esteroides neuroactivos y neuroesteroides en un modelo murino de degeneracin de motoneurona evaluar la degeneracin de motoneurona del Wobbler en los perodos presintomaticos, sintomticos y tardos, y los efectos de progesterona y sus derivados reducidos dihidroprogesterona y tetrahidroprogesterona, los cuales ejercen acciones promielinizantes y neuroprotectoras. La patologa cerebral del Wobbler ser tambin estudiada (neurogenesis, supervivencia neuronal, expresin de protenas gliales y neuronales) considerando que pacientes con esclerosis lateral amiotrfica presentan cambios cognitivos. Subproyecto IV Efectos neuroprotectores y txicos de esteroides en modelos experimentales de hipertensin y diabetes estudiar el rol de esteroides en la encefalopata de ratas hipertensas con diabetes por estreptozotocina. Determinar si los estrgenos naturales (17 beta y alfa estradiol), mejoran la neurogenesis hippocampal, estimulan factores neurotroficos, regularan la expresin de la oxido ntrico sintetasa y acuaporinas inducen receptores estrogenicos, estimulan la expresin de aromatasa; previenen la astrogliosis; estimulan remielinizacion y ejercen efectos anti-inflamatorios. Se estudiar si la estimulacin de la neuroesteroidogenesis por el colest-4en-3-ona oxima, un ligando sinttico de TSPO (protena translocadora de colesterol a la mitocondria) brinda neuroproteccin. Se determinar si los cambios neuroqumicos se acompaan por cambios de la presin arterial y de marcadores de diabetes mellitus. Los modelos animales permiten estudios preclnicos y adelantan ensayos teraputicos de potencial aplicacin clnica.
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DIRECTOR: VALERIA DELLA MAGGIORE TITULO: PLASTICIDAD CEREBRAL INDUCIDA POR EL APRENDIZAJE MOTOR DE LARGO TRMINO.
El sistema nervioso no es esttico, sino que se modifica con el aprendizaje. En particular, la adquisicin de una nueva habilidad motora est acompaada de cambios plsticos de tipo fisiolgico, que ataen a la eficacia de las sinapsis, como estructurales, reflejados en el crecimiento del rbol dendrtico neuronal y de proyecciones anatmicas existentes. En humanos, tcnicas no invasivas como la resonancia magntica pueden utilizarse para detectar plasticidad estructural. Estudios recientes sugieren que, a gran escala, la plasticidad se manifiesta en cambios en la densidad de materia gris y materia blanca y en el nivel de mielinizacin o nmero de axones de los tractos nerviosos. El aprendizaje motor propiamente dicho, que constituye el foco de este proyecto, resulta en mejoras en el nivel de destreza con el entrenamiento progresivo, y es el que se da, por ejemplo, al aprender un deporte. La mayora de las habilidades motoras tienen un perodo crtico de aprendizaje que determina el nivel de pericia alcanzado en el futuro. Esto es notorio en muchos deportes, entre ellos, el tenis. El presente proyecto est orientado a identificar las regiones del sistema motor que sufren cambios plsticos estructurales durante el aprendizaje de una nueva habilidad. Con este objetivo, se utilizar la tcnica de resonancia magntica para obtener imgenes funcionales y estructurales en adultos y nios antes y despus de un entrenamiento prolongado en tenis. Esperamos que esta prctica intensiva resulte en cambios plsticos en la corteza motora primaria contralateral que controla los movimientos de la mano y/o el brazo derecho, en el putamen anterior y en el rea motora suplementaria, que estn involucrados en el procesamiento del planeamiento y encadenamiento de los movimientos en secuencias. Adems, esperamos encontrar cambios en el cerebelo, que podra estar involucrado en la consolidacin de las memorias motoras. Los resultados de este estudio tambin proveern informacin valiosa acerca de la edad crtica de aprendizaje para alcanzar el nivel de destreza de un experto.
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DIRECTOR: GUILLERMO DI GIROLAMO TITULO: FARMACOVIGILANCIA PROACTIVA DE LA PROLONGACIN DEL INTERVALO QTC EN HOSPITALES DE LA CIUDAD DE BUENOS AIRES
Un efecto adverso de numerosos medicamentos que prolongan la repolarizacin cardaca (evidente como prolongacin del QT en el ECG), detectado usualmente en farmacovigilancia, es la produccin de arritmias cardacas (torsade de pointes). El ECG es as til en la deteccin precoz del evento, antes de alcanzar niveles de prolongacin que resultan en arritmia y, eventualmente muerte. Mutaciones en ms de 10 genes pueden causar QT largo congnito, particularmente el HERG, que codifica una subunidad de un canal de potasio y es tambin el principal blanco en la prolongacin del QT y arritmias por drogas. Casi todos los medicamentos que prolongan el QT (de categoras teraputicas muy diferentes) bloquean HERG; la produccin de arritmias ha determinado recientemente el retiro de varios de los involucrados y, actualmente, la exigencia regulatoria de evaluar el efecto sobre el QT de los medicamentos en desarrollo. Pese a que su deteccin (que puede prevenir eventos serios, potencialmente fatales) involucra un instrumento simple (el ECG), se desconoce la prevalencia de prolongacin de QT en Argentina, tanto en general como en asociacin a las familias de medicamentos involucradas en pases desarrollados. Nuestro objetivo es estimar tal prevalencia, detectando la prolongacin del QT por diversas categoras de drogas en varios hospitales porteos. Desde 2006 y, en lnea con las recomendaciones internacionales al respecto, con un enfoque proactivo, nuestra Unidad de Farmacovigilancia es uno de los principales notificadores del Sistema Nacional de Farmacovigilancia (incluyendo 40 casos de prolongacin de QT). Para tener una estimacin de la frecuencia local del evento, las drogas involucradas y las caractersticas de los pacientes afectados, el plan de trabajo incluir la realizacin de ECG (con medicin de RR, frecuencia cardaca, QT y QT corregido) en pacientes de los hospitales de Clnicas, Torn, Argerich, Santojanni e Italiano de Buenos Aires, tratados con drogas para enfermedades cardiovasculares, antineoplsicos, antiinfecciosos, psicofrmacos y medicacin de emergencia. Se efectuarn 2 ECG (antes y 5 vidas medias despus del inicio del tratamiento); eventualmente un tercero, tras la discontinuacin del tratamiento, en pacientes que presentaron prolongacin. Tal informacin llenar un importante vaco en la informacin de seguridad de medicamentos en nuestro pas y permitir una estimacin ms correcta de balance riesgo/beneficio de los medicamentos involucrados.
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DIRECTOR: PABLO MARTN DONATO TITULO: MECANISMOS DE PROTECCIN DEL POSCONDICIONAMIENTO ISQUMICO EN LA DISFUNCIN VENTRICULAR POSTISQUMICA Y EL INFARTO DE MIOCARDIO
La cardiopata isqumica es la principal causa de morbimortalidad en el mundo industrializado incluido nuestro pas, siendo el infarto agudo de miocardio su exponente ms representativo. En los ltimos 30 aos se han estudiado diferentes formas de proteccin miocrdica, sin embargo, ninguna pudo ser llevada con xito a la prctica clnica. En el ao 2003, Zhao y col. demostraron que 3 ciclos de 30 segundos de reperfusin/isquemia realizados en forma posterior a un episodio de isquemia prolongado disminuyen el tamao de infarto, y atenan la disfuncin endotelial. Este fenmeno fue denominado poscondicionamiento isqumico. Su mecanismo est asociado a la menor produccin de radicales libres. Adems, ha sido descripto que las enzimas xido ntrico sintasa, fosfatidil inositol 3 kinasa y AKT participan en su mecanismo. Sin embargo, el efector final por el cul el poscondicionamiento ejerce su accin protectora es an desconocido. Recientemente, nosotros hemos descripto que el poscondicionamiento isqumico atena la actividad de MMP-2, pudiendo estas enzimas ser parte de su mecanismo de accin. Por otro lado, han sido estudiadas un grupo importante de protenas, ubicadas en la membrana plasmtica, cuya funcin es otorgarle estabilidad a la misma. Entre estas protenas se destaca la distrofina, el complejo vinculina-integrina y el citoesqueleto submembranoso basado en espectrina. Durante la isquemia y la reperfusin existe un dao de estos complejos proteicos, sin embargo, algunos autores han mostrado que el precondicionamiento isqumico es capaz de preservar la distrofina en la membrana celular y de esta manera conserva la integridad del sarcolema. En este sentido, no existen trabajos que describan el efecto del poscondicionamiento sobre estas protenas de membrana y su relacin con la actividad de MMP -2, funcin ventricular y tamao de infarto. Como ha sido mencionado, diferentes trabajos han involucrado al xido ntrico (NO) en el mecanismo del poscondicionamiento isqumico, aunque de estos estudios no resulta claro cul es la isoforma de la enzima xido ntrico sintasa (NOS) que participa y ms importante, cual es su localizacin celular (citoslica, mitocondrial). Por este motivo, evaluaremos el rol del NO en el mecanismo de proteccin del poscondicionamiento isqumico y su efecto sobre la funcionalidad mitocondrial, como un punto clave en la sobrevida celular.
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UBACYT 2010-2012 GC
DIRECTOR: ELVIRA LUISA DURANTE TITULO: PARTICIPACIN DE FOSFOLIPASA A1 EN MECANISMOS DE INVASIN Y PATOGENIA DE CEPAS DE TRYPANOSOMA CRUZI DE COMPORTAMIENTO POLAR
En estudios previos purificamos y caracterizamos la Fosfolipasa A1 (Plasa A1) de Trypanosoma cruzi. Esta enzima presenta su mayor actividad en los estados infectivos y est asociada a membrana, siendo adems secretada al medio extracelular. Reportamos tambin que la Plasa A1 hidroliza completamente los fosfolpidos endgenos de los parsitos en autolisis, generando cidos grasos libres y lisofosfolipidos que estaran involucrados en la patognesis de la enfermedad de Chagas. Por otra parte demostramos en clulas Vero que luego de su interaccin con la Plasa A1 purificada de T. cruzi, se generan segundos mensajeros lipdicos y activacin simultnea de la protena kinasa C. En conjunto estos resultados sugieren un rol crtico de la Plasa A1 en los eventos tempranos de interaccin parsito - clula husped que modularan la invasin de T. cruzi. En el presente proyecto se evaluar la expresin y actividad de la Plasa A1 durante el transcurso de la infeccin murina con cepas de T. cruzi de comportamiento polar (letal y no letal) pertenecientes a diferentes linajes filogenticos. As mismo se evaluar el rol de esta enzima en los niveles de invasin a la clula husped de dichas cepas de comportamiento polar. Se estudiar tambin la participacin de la Plasa A1 de T. cruzi en la activacin de cascadas de sealizacin en la clula husped que promueven el establecimiento del parsito y la sobrevida de la misma. En cuanto al efecto patognico derivado de su actividad se analizar la presencia de lisocompuestos en sueros de animales infectados y se realizar el anlisis cualitativo de los mismos. Este proyecto contribuir al conocimiento del rol de la Plasa A1 de T. cruzi en los mecanismos de sealizacin temprana durante la interaccin parsito-clula husped que influyen en la invasin y establecimiento del parsito. Estos estudios permitirn profundizar el anlisis de los lpidos bioactivos generados por la enzima que podran contribuir a la patogenia de la Enfermedad de Chagas.
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DIRECTOR: SERGIO GUSTAVO EVRARD TITULO: DAO CEREBRAL INDUCIDO POR LA EXPOSICIN PRENATAL AL ETANOL: NEURORREPARACIN POR MEDIO DE LA ADMINISTRACIN POSTNATAL DE DROGAS AGONISTAS DEL RECEPTOR SEROTONINRGICO 5-HT1A
En nuestro medio, la exposicin prenatal al etanol (EPE) es casi ignorada como importante factor en la gnesis de un amplio espectro de enfermedades neuropsiquitricas del nio, el adolescente o el adulto. Los hijos de madres alcohlicas pueden presentar desde un retraso mental profundo hasta una normalidad aparente pasando por cuadros de epilepsia, dficit de atencin con/sin hiperactividad, autismo y trastorno generalizado del desarrollo, y varios tipos de trastornos del aprendizaje. En la adolescencia pueden desarrollar varios tipos de trastornos de la personalidad y adicciones a drogas. Finalmente, en la adultez, pueden presentar, entre otros, diferentes tipos de psicosis y trastornos afectivos. Un gran nmero de estos hijos de madres alcohlicas no pueden desarrollar completamente su potencialidad mental y social como individuos plenamente libres. Frecuentemente, tienen diferentes dficits cognitivos, atencionales, mnsicos y afectivos. No raramente se ven involucrados en conductas antisociales o tienen problemas escolares o laborales. En experimentos con animales sometidos a EPE se han ensayado estrategias neuroprotectoras por medio de la administracin, concomitante al etanol, durante la gestacin, de diferentes agentes qumicos (ciertas vitaminas, antioxidantes, drogas agonistas de los receptores serotoninrgicos 5-HT1A). Sin embargo, esta situacin de laboratorio no se condice con lo que se puede observar en la realidad clnica. En este trabajo proponemos la administracin postnatal de drogas agonistas 5-HT1A, cuando el dao por la EPE ya est establecido, con la finalidad de evaluar sus potencialidades neurorreparadoras. Usaremos este tipo de drogas en virtud de que: i) se conoce su efectividad neuroprotectora, ii) alguna de ellas estn en uso clnico, iii) se sabe que el sistema serotoninrgico est fuertemente afectado en la EPE y iv) el estmulo de los receptores 5 -HT1A de los astrocitos induce la secrecin de la S-100b, una protena con efectos neurotrficos, prosobrevida, promotor de la extensin de neuritas y de la transformacin hacia (y el mantenimiento de) un fenotipo neuronal maduro. Como medio de estudiar su potencial proyeccin clnica, se evaluar experimentalmente el dao provocado por la EPE y su potencial neurorreparacin postnatal inducido por las drogas utilizadas, por medio de tcnicas de morfologa con microscopa ptica y electrnica y la morfometra y el anlisis digital de imgenes, con tcnicas bioqumicas y conductuales.
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DIRECTOR: MARA PAULA FAILLACE TITULO: REGENERACIN NEURONAL Y RECUPERACIN DE LA FUNCIN VISUAL DE LA RETINA DE VERTEBRADO.
Se propone estudiar algunos mecanismos involucrados en la regeneracin neural y recuperacin visual de la retina. El pez cebra es un modelo experimental establecido para, por ejemplo, investigar mutaciones gnicas relacionadas con diversas patologas de la va visual (o de otros sistemas) en humanos. Asimismo, los peces telesteos son especialmente tiles para investigar neurognesis en la retina adulta ya que, a diferencia de los mamferos, sta se desarrolla durante la etapa postnatal y crece durante toda la vida del animal. Notablemente, adems, la retina de pez lesionada se regenera tanto morfolgica como funcionalmente. Por otro lado, la actividad elctrica y sinptica, adems de factores neurotrficos, regulan la proliferacin y diferenciacin celular y la correcta sinaptognesis durante el desarrollo embrionario y perinatal de la retina de vertebrados. En dicho contexto, este plan contempla elucidar el papel de los neurotransmisores glutamato y acetilcolina en regular la diferenciacin de las clulas ganglionares (CG) formadas de novo en la retina adulta luego de una lesin. Adems, se propone estudiar el rol de nuclesidos extracelulares (ATP, ADP y adenosina) como seales reguladoras del desarrollo dendrtico de CG y la activacin mittica de clulas gliales de Mller durante la regeneracin de la retina lesionada. Con tal fin, se examinar el efecto de inhibir in vivo la accin endgena de dichas seales extracelulares sobre sus receptores especficos en retinas previamente lesionadas. Se examinar adems, si estos neurotransmisores y neuromoduladores estn involucrados en la recuperacin de la funcin visual. Esto se realizar utilizando paradigmas conductuales establecidos para evaluar la funcin visual. Examinando las respuestas optomotoras y de escape, se pondr en evidencia si la alteracin de la actividad sinptica glutamatrgica y nicotnica, o la ausencia de sealizacin purinrgica, impide (o favorece) la recuperacin visual de peces previamente lesionados. El conocimiento detallado de los mecanismos que regulan la proliferacin de clulas progenitoras y su diferenciacin en condiciones fisiolgicas en peces permitir reproducir nichos ambientales que favorezcan la regeneracin del tejido retiniano en otros vertebrados. Por consiguiente, la informacin obtenida podra ser eventualmente utilizada para el tratamiento de enfermedades que provocan prdida de clulas retinianas y ceguera en humanos.
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DIRECTOR: LEONARDO FAINBOIM TITULO: CARACTERIZACIN FENOTPICA Y FUNCIONAL DE LAS DIFERENTES SUBPOBLACIONES DE CLULAS T REGULATORIAS EN PACIENTES CON INFECCIN POR VIH
La infeccin por el VIH causa gradualmente importantes anormalidades en el sistema inmune del husped, las que conducen en la mayora de los casos, al desarrollo del Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) constituyendo uno de los principales problemas de salud. Esta infeccin afecta virtualmente a todos los componentes del sistema inmune, y principalmente al linfocito T CD4+ causando una disminucin progresiva de la cantidad de linfocitos T CD4+ y un "desbalance" de las subpoblaciones de linfocitos vrgenes, de memoria y T regulatorios. Como consecuencia de esta deficiencia en la respuesta inmune celular especfica en el desarrollo de la infeccin con VIH, se ha estudiado el rol de los linfocitos T regulatorios (Treg) en este proceso. Algunos autores, encontraron que la frecuencia de los mismos en sangre perifrica es superior en pacientes infectados con VIH que en individuos no infectados. Ser un objetivo central de este proyecto dilucidar el comportamiento de las diferentes poblaciones de linfocitos T CD4+ con funciones regulatorias presentes en sangre perifrica tanto en condiciones fisiolgicas como en condiciones de enfermedad. Se analizar el nivel de expresin de algunas molculas presentes en los linfocitos T CD4+ regulatorios, entre ellas, la molcula CTLA -4, una molcula inhibitoria de la funcionalidad de las clulas T, que se expresa en forma constitutiva en esta poblacin de clulas. Los resultados obtenidos permitirn lograr una mejor comprensin de los procesos relacionados con el mantenimiento de la Tolerancia Inmunolgica y la ruptura que pudiera darse en el contexto de la infeccin por VIH que redunda en una deficiencia de tipo celular anti-VIH especfica. El conocimiento de los mecanismos de inmunopatognesis en la infeccin por VIH es esencial para la eleccin de estrategias teraputicas y para la evaluacin de su eficacia.
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DIRECTOR: ALICIA GRACIELA FALETTI TITULO: MECANISMO DE ACCIN DE LA LEPTINA EN LA FUNCIN OVRICA. VAS DE SEALIZACIN ACTIVADAS POR DISTINTOS NIVELES DE LEPTINA
La leptina, producto del gen de la obesidad, es una protena sintetizada principalmente por el tejido adiposo y secretada al torrente sanguneo. Adems de regular el apetito y el gasto energtico, est involucrada en numerosas funciones como consecuencia de su interaccin directa sobre sus receptores. Tiene efectos directos sobre la funcin ovrica, tanto inhibitorios como estimulantes. Nuestra hiptesis es que la leptina ejerce un efecto dual sobre la reproduccin cuyo sitio de accin depende de los niveles circulantes de leptina y de la expresin de sus receptores. Se necesita de un estrecho y especfico rango de concentracin de leptina para mantener una funcin reproductiva normal ya que concentraciones por debajo o superiores a esos umbrales interfieren en la capacidad reproductiva tanto a nivel central como ovrico. El objetivo general de este proyecto es estudiar el mecanismo de accin de la leptina y sus vas de sealizacin activadas por distintos niveles de esta protena. Se utilizar como modelo biolgico ratas inmaduras estimuladas con gonadotrofinas para inducir su primer desarrollo folicular y proceso ovulatorio. Mediante ensayos in vivo e in vitro, se estudiar especficamente: i) la expresin proteica y del mensajero de las principales protenas involucradas en la esteroidognesis ovrica; ii) la atresia folicular y el estado oxidativo celular; y iii) i) las principales vas de sealizacin activadas por leptina. Estos estudios nos permitirn evaluar que bajos o altos niveles de leptina producidos por diferentes patologas o desequilibrios metablicos como obesidad, anorexia nerviosa o diabetes, pueden alterar la funcin ovrica a travs de una regulacin negativa sobre sus receptores.
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DIRECTOR: TOMAS FALZONE TITULO: ANLISIS DEL ROL DE LA KINASA JNK EN LA REGULACIN DEL TRANSPORTE AXONAL: IMPLICANCIAS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.
En humanos, la incidencia de las demencias seniles se incrementa exponencialmente con el envejecimiento. A su vez, los mecanismos de transporte se encuentran proporcionalmente afectados con la edad. Mutaciones en protenas motoras, del citoesqueleto y de cargas vesiculares determinan la induccin de patologas axonales similares a las encontradas en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. La Kinasa de estrs axonal JNK es activada durante los mecanismos de dao e injurias axonales y esta actividad de JNK se encuentra involucrada directamente en la fosforilacin de la protena estabilizadora de microtbulos tau. A su vez, la generacin de casos de Alzheimer inducidos por estrs traumtico involucraran a la kinasa JNK en mediar esta accin. Trabajos recientes han sugerido que la activacin de JNK podra modular el transporte general. Sin embargo, nuestros trabajos sugieren que las deficiencias en protenas motoras determinan la formacin de axonopatias con activacin de la kinasa JNK e hiper-fosforilacin de la protena tau. Estas evidencias sugieren un circulo de neurodegeneracin en el cual defectos selectivos del transporte incrementaran la actividad de JNK alterando luego los mecanismos de transporte axonal a nivel general. Este proceso podra jugar un papel preponderante en la iniciacin y progresin de la enfermedad de Alzheimer. Para poner a prueba esta hiptesis propongo: 1) analizar la influencia de la actividad de JNK sobre la regulacin del transporte de cargas axonales especificas en cultivos neuronales primarios, 2) estudiar la induccin por intermedio de JNK activada de patologas de fosforilacin de la protena tau que producen defectos generales del transporte y 3) determinar cmo los defectos selectivos del transporte debido a la falta de KLC1 inducen, a su vez, la activacin de la kinasa JNK.
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DIRECTOR: PABLO NICOLAS FERNANDEZ LARROSA TITULO: ROL DE RAC3 EN LA REGULACIN DE LA AUTOFAGIA Y LA SENESCENCIA CELULAR DURANTE EN EL DESARROLLO TUMORAL
En el desarrollo de una clula tumoral existen varios mecanismos que controlan su progresin. Entre estos, la autofagia y la senescencia fueron originalmente descriptos como supresores tumorares, pero en realidad tendran un rol dual. La senescencia es un proceso genticamente controlado que involucra el arresto irreversible. Previene la expansin de clulas con mutaciones acumuladas a lo largo de la vida, pero tambin es una fuente de numerosos mediadores que afectan la respuesta biolgica de otras poblaciones celulares, como las clulas tumorales. La autofagia es un mecanismo de supervivencia celular en condiciones de ayuno, reconocida como supresor tumoral en etapas tempranas, aunque favorece el desarrollo tumoral en etapas tardas, en condiciones de hipoxia y ayuno. Adems puede favorecer la senescencia en clulas con mutaciones acumuladas o expresin de oncogenes, inhibiendo el desarrollo tumoral. Molculas como Sirt1 y FoxO3A, asociadas a la resistencia al stress y la longevidad celular, estn involucradas en la regulacin de la autofagia. Nuestro grupo se ha centrado en el estudio de los coactivadores de receptores esteroides de la familia p160, especialmente RAC3. RAC3 se encuentra expresado en cantidades limitantes en clulas normales, pero amplificado y sobreexpresado en distintos tipos de tumores. Adems, demostrado que RAC3 tambin es un coactivador de NF-B, que media la expresin de genes involucrados en la proliferacin celular y de genes anti-apoptticos, a la vez que inhibe la autofagia. Resultados previos del laboratorio nos permiten sugerir que la sobreexpresin de RAC3 en la lnea celular HEK293 se asocia a una disminucin significativa de los niveles de autofagia. Por ende, nos proponemos evaluar el mecanismo de accin de RAC3 en la regulacin de la autofagia, a la vez que evaluar como se alteran los niveles de expresin de RAC3 y los niveles de induccin de autofagia en condiciones de hipoxia. Por ultimo, nos proponemos evaluar si RAC3 regula los niveles de activacin de Sirt1 y FoxO3A en el modelo de senescencia celular en condiciones normales y de autofagia. A pesar de la evidente relevancia de estos mecanismos en el desarrollo tumoral, no existen evidencia de como se relacionan y regulan para permitir el desarrollo tumoral. En nuestro proyecto, nos proponemos responder cual es rol de RAC3 en la regulacin de la autofagia y de la senescencia celular, y as aportar mayor claridad en el conocimiento del desarrollo tumoral.
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DIRECTOR: GABRIEL LEN FISZMAN TITULO: EFECTO DE LA HIPOXIA EN LA RESPUESTA A LA RADIO- E INMUNOTERAPIA EN UN MODELO DE ESFEROIDES TUMORALES INFILTRADOS CON MACRFAGOS
Las clulas tumorales en las zonas avasculares y/o poco vascularizadas (hipoxia) presentan mayor resistencia a las terapias convencionales como radio-, quimio e inmunoterapia. Los macrfagos asociados al tumor (TAM) se concentran en zonas hipoxias contribuyendo a la progresin tumoral, liberando citoquinas y factores de crecimiento que actan directamente sobre la clula tumoral o sobre las clulas endoteliales promoviendo la neovascularizacin. El cultivo tridimensional (3D) como los esferoides multicelulares, son un reflejo de las interacciones entre clulas tumorales y estromales con su entorno, mimetizando la fisiopatologa in vivo de microrregiones tumorales y de sitios metastsicos. Nuestro proyecto consiste en el estudio del efecto de la hipoxia sobre la respuesta de los esferoides multicelulares al tratamiento con radio e inmunoterapia, utilizando un anticuerpo monoclonal anti receptor HER-2, en lneas celulares de tumores de mama humano y murino que lo sobreexpresan. Dada las importancia del infiltrado macrfgico en los diferentes tumores, analizaremos la participacin de los macrfagos y sus factores solubles en los mecanismos de resistencia/ sensibilidad al tratamiento con el anticuerpo y la radioterapia. Para ello, se producirn esferoides infiltrados con macrfagos murinos o humanos dependiendo del tumor y se los cultivar en condiciones de normoxia e hipoxia. Se determinar expresin de HIF-1 y productos de genes inducidos por hipoxia (citoquinas, factores de crecimiento, enzimas, factores angiognicos). Analizaremos el efecto de la inhibicin de HIF-1 sobre la respuesta a los tratamientos. Se analizar la relacin y distribucin de las diferentes poblaciones celulares dentro del esferoide (clulas proliferantes, quiescentes y muertas) y el fenotipo de los TAM. Los resultados obtenidos nos permitirn determinar si la hipoxia tumoral generada en el modelo 3D sera adecuada para el estudio de la sensibilidad/ resistencia a los posibles tratamientos antineoplsicos.
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DIRECTOR: MONICA BEATRIZ FRUNGIERI TITULO: CLULAS DE LEYDIG: UN ESTUDIO DE SU REGULACIN POR FACTORES NEURONALES E INMUNOLGICOS DEL TESTCULO
Aunque las gonadotrofinas, LH y FSH, son las seales primarias en la regulacin de la espermatognesis y esteroidognesis testicular, otros factores participan en la modulacin fina de dichos procesos. En los ltimos aos, este laboratorio ha identificado la presencia de neurotransmisores, neuropptidos y neurohormonas en el testculo, y su participacin en la regulacin de la funcin testicular. Adems, hemos establecido que clulas del sistema inmune desempearan un rol clave en la fisiopatologa de la gnada. El presente Proyecto propone describir las interacciones entre componentes neuronales y clulas del sistema inmune (mastocitos y macrfagos) en el testculo, y su influencia sobre la actividad de las clulas de Leydig.
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DIRECTOR: JORGE RAUL GEFFNER TITULO: UN NUEVO LIGANDO NATURAL DE DC-SIGN PRESENTE EN EL SEMEN: CLUSTERINA. ANLISIS DE SU CAPACIDAD DE MODULAR LA FUNCIN DE LAS CLULAS DENDRTICAS Y LA RESPUESTA INMUNE ANTI-HIV.
DC-SIGN (dendritic cell-specific intercelular adhesin molcula 3-grabbing nonintegrin) es una molcula expresada por clulas dendrticas (CDs) presentes en las superficies mucosas de los tractos. Esta molcula parece jugar un papel relevante en la diseminacin temprana de la infeccin por HIV-1, dada su capacidad de unir la gp120 del HIV-1 y transferir el virus a clulas T CD4+, clulas que representan el blanco principal de la infeccin. El semen representa el principal vector en la diseminacin de la infeccin por HIV-1. Recientemente, hemos demostrado que el plasma seminal humano, an cuando es empleado a muy altas diluciones (1:10000) suprime, marcadamente, la captura y transmisin del HIV-1 a clulas T CD4+ mediada por DC-SIGN (J Virol 81:13723-34, 2007), sugiriendo la existencia de un inhibidor de DC-SIGN en semen. Estudios posteriores nos permitieron caracterizar un potente inhibidor de DC-SIGN presente en el semen: la clusterina. La clusterina seminal, pero no la clusterina presente en el suero, mostr unirse con alta afinidad (Kd = 76nM) a DC -SIGN, propiedad conferida por la presencia de un patrn de glicosilacin rico en glicanos fucosilados del tipo LewisY/X. Considerando que el reconocimiento de ligandos por DC-SIGN es capaz de modular dramticamente la funcionalidad de las CDs, el objetivo central del presente proyecto es caracterizar el perfil inmunomodulador de la clusterina aislada de plasma seminal, particularmente, su capacidad de modular la funcionalidad de las CDs y, en consecuencia, la calidad de la respuesta inmune adaptativa inducida frente a la infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
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DIRECTOR: RICARDO JORGE GELPI TITULO: MECANISMOS DE REMODELAMIENTO VENTRICULAR EN EL INFARTO DE MIOCARDIO
El infarto de miocardio (IM) es una patologa de elevada morbimortalidad, la cual se acompaa en su evolucin natural de una serie de cambios morfolgicos que favorecen el remodelamiento progresivo del ventrculo (RV). El RV es un proceso activo de cambio permanente de la geometra ventricular, que no dependera solamente de las condiciones de carga, sino de factores bioqumicos, moleculares, morfolgicos y funcionales. La Angiotensina II (AgII), a travs del receptor AT1, y la calcineurina participan en el proceso de hipertrofia y RV que incluyen la hipertrofia de los miocitos, la fibrosis y eventos asociados al RV que ocurren en las zonas no infartadas. Sin embargo, no es conocida la contribucin especfica de las vas de sealizacin intracelular del receptor AT1 sobre los diferentes aspectos del IM y el RV, as como tampoco el efecto de la inhibicin de la hipertrofia. Por ello utilizaremos tres modelos de ratones transgnicos (Tg), uno con sobreexpresin cardaca especifica de receptores AT1 para angiotensina II (Tg-AT1-WT), otros con una mutacin especifica en el segundo loop del receptor AT1 (Tg-AT1-i2m-WT), que no se acoplan a protena Gαq o Gαi, y un tercer tipo que presentan transactivacion del factor de crecimiento epidrmico. Por otor lado tambin utilizaremos ratones que sobreexpresan Zaki-4β, un inhibidor de la calcineurina. De esta manera podremos conocer en detalle algunas por los menos de las diferentes vas intracelulares ligadas al receptor AT1 y a la calcineurina, y de que forma contribuyen al RV postinfarto. En los ratones mencionados se ligara una arteria coronaria para producir un infarto de miocardio y los animales se sacrificaran a los 14 y 30 das postinfarto. Se medir la funcin ventricular sistlica y diastlica y posteriormente se analizaran variables estructurales, bioqumicas y moleculares, tales como colgeno, geometra del miocito, MMP2, apoptosis y protenas relacionadas con el metabolismo del calcio.
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DIRECTOR: ANA MARIA GENARO TITULO: CAMBIOS EPIGENTICOS INDUCIDOS POR EXPOSICIN A ESTRS PRENATAL Y SUS CONSECUENCIAS EN LA INTERACCIN NEUROINMUNE EN LA VIDA ADULTA. INFLUENCIA DE LA EXPOSICIN A AMBIENTE ENRIQUECIDO EN ETAPAS TEMPRANAS DEL
En la ltima dcada, el rea de la psiconeuroinmunologa se ha desarrollado como una significativa disciplina biomdica. Es ahora posible ver los sistemas nervioso, endocrino e inmune como parte de un sistema integrado de respuesta. La comunicacin bidireccional entre estos sistemas se efecta a travs de las hormonas, los neurotransmisores y las citoquinas. En los ltimos aos hay evidencias que sealan a las neurotrofinas como importantes factores en la comunicacin entre ambos sistemas. Se ha descripto que el estrs prenatal (EP) puede influenciar el sistema neuroendcrino, el sistema inmune y el comportamiento de la cra. Esta habilidad para desarrollarse de acuerdo al entorno es lo que se denomina plasticidad. Este fenmeno requiere la modulacin estable de la expresin gentica la cual es mediada, al menos en parte, por procesos epigenticos tales como la metilacin del ADN y la modificacin de las histonas. Ambos, genoma y epigenoma influencian interactivamente el fenotipo maduro y determinan la sensibilidad a factores del entorno y el subsecuente riesgo de enfermedad. Dentro de este marco el objetivo general de este proyecto es investigar los cambios epigenticos inducidos por exposicin a estrs prenatal y sus consecuencias en la susceptibilidad a tener una sensibilidad aumentada a los efectos deletreos inducidos por exposicin a un nuevo estrs en la etapa adulta. Asimismo indagar si esta susceptibilidad aumentada es debida a alteraciones en la comunicacin neuroinmune, poniendo especial nfasis en el papel de las neurotrofinas. Se propone asimismo evaluar la influencia de la exposicin a un ambiente enriquecido en etapas tempranas del desarrollo. De comprobarse que los linfocitos sufren las mismas alteraciones que las observadas en hipocampo, constituiran un buen marcador perifrico de la susceptibilidad a estrs. Por otra parte, si una manipulacin temprana, tal como la exposicin a ambiente enriquecido, es capaz de revertir las alteraciones en la comunicacin neuroinmune, encontraramos una nueva y alentadora posibilidad teraputica para los trastornos relacionados con la exposicin a estrs prenatal.
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DIRECTOR: OSCAR SAMUEL GERSHANIK TITULO: ESTUDIO DE LOS CAMBIOS PLSTICOS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES QUE SUBYACEN AL DESARROLLO DE DISQUINESIAS INDUCIDAS POR L-DOPA EN UN MODELO ANIMAL DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
La enfermedad de Parkinson (EP) se caracteriza por la prdida gradual de las neuronas dopaminrgicas de la sustancia negra pars compacta, provocando la disminucin de los niveles estriatales de dopamina (DA). La aparicin de signos clnicos, (bradiquinesia, temblor, rigidez y desbalance postural) se retarda hasta que ms del 50% de las neuronas han degenerado. La administracin de L-DOPA es la terapia de eleccin, a pesar que hasta el 50% de los pacientes desarrolla severas complicaciones motoras luego de 5 aos de tratamiento, conocidas como disquinesias. Nuestro laboratorio ha estudiado los efectos del tratamiento con L-DOPA y otros agonistas DArgicos durante ms de quince aos, habiendo aportado a la hiptesis general que la estimulacin de los receptores de la va DArgica directa D1 est estrechamente relacionada con el desarrollo y manifestacin de disquinesias inducidas por L-DOPA (DIL). Las DIL se correlacionan con cambios plsticos post-sinpticos que involucran la activacin de cascadas de sealizacin intracelulares y la expresin de genes de induccin temprana en las neuronas estriatales desprovistas de inervacin DArgica. Una vez que se han establecido las DIL, y luego de un perodo sin tratamiento, la administracin subsecuente de agonistas D2 o L -DOPA promueven la reaparicin de disquinesias sugiriendo que la L-DOPA induce cambios plsticos persistentes de difcil reversibilidad. Los mismos, no solo ocurriran a nivel molecular sino tambin a nivel estructural. Nuestra hiptesis actual es que los cambios estructurales se vern reflejados en el aumento de la conectividad sinptica de las neuronas de la va D1 (estriatonigral). Para evaluarlo, desarrollaremos un modelo animal de LID en ratones transgnicos que expresan sendos marcadores fluoresecentes rojos o verdes bajo control de los promotores de los receptores D1 (neuronas estriatonigrales) o D2 (neuronas estriatopalidales), respectivamente. En estos animales analizaremos las adaptaciones estructurales en cada tipo de neuronas mediante el anlisis morfolgico de los rboles dendrticos. Asimismo, para evaluar si estas eventuales modificaciones estructurales se asocian a cambios funcionales en las sinapsis corticoestriatales, analizaremos la expresin de genes inmediatos tempranos como c-Fos. Esperamos que este proyecto permita comprender los cambios estructurales que ocurren en el estriado como consecuencia del tratamiento con L-DOPA y su relacin con el desarrollo de disquinesias.
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DIRECTOR: MNICA GIACOMODONATO TITULO: CONTRIBUCIN DE LOS EFECTORES DEPENDIENTES DE LA ISLA DE PATOGENICIDAD-1 (SPI1) DE SALMONELLA TYPHIMURIUM DURANTE LA INFECCIN SISTMICA MURINA.
El gnero Salmonella, est compuesto por bacilos Gram-negativos que constituyen una importante causa de enfermedades infecciosas en el mundo. Salmonella Typhimurium posee, entre otros factores de virulencia, dos Sistemas de Secrecin Tipo Tres (SSTT) que se encuentran codificados por 2 islas de patognesis diferentes, SPI-1 y SPI-2. El objeto de este proyecto es analizar aspectos crticos an no dilucidados en la expresin y secrecin de efectores dependientes de la SPI-1. El presente trabajo abarcar el estudio de efectores que son secretados a travs del SSTT-1 cuyos genes se encuentran codificados dentro (SipA, AvrA) y fuera (SopA, SopB, SopD y SopE2) de SPI-1 (Hardt, 1997; Bakshi, 2000). Se propone estudiar la cintica de expresin y translocacin de dichos efectores durante eventos tardos de la infeccin sistmica murina. Asimismo, se analizar la participacin global e individual de los efectores en el desarrollo y evolucin de la infeccin sistmica. La concrecin de este objetivo nos permitir conocer el funcionamiento del SSTT-1 en cepas salvajes y mutantes in vivo. Por lo tanto, los resultados que se obtengan de este proyecto contribuirn a una mejor comprensin de este sistema clave para la patognesis de Salmonella Typhimurium.
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DIRECTOR: GERARDO CLAUDIO GLIKIN TITULO: TRANSFERENCIA DE GENES TERAPUTICOS PARA EL TRATAMIENTO DEL CNCER
Los esferoides multicelulares constituyen un modelo de complejidad intermedia entre los cultivos en monocapa (configuracin bidimensional) y los tumores in vivo, presentando configuraciones tridimensionales dnde la distribucin de oxgeno y nutrientes no es uniforme. Esto resulta en una significativa heterogeneidad celular. En el caso de melanoma espontneo mucoso canino, esquemas de quimioterapia combinada con esteroides anti inflamatorios o radioterapia resultaron inefectivos. Proponemos estudiar la respuesta de esferoides tumorales mixtos a la terapia gnica. Se generarn esferoides de melanoma maligno espontneo canino a partir de cultivos primarios y lneas celulares establecidas de bajo y alto nmero de repiques para: estudiar fenotipo y cintica de crecimiento de los esferoides y sus monocapas originales; medir la sensibilidad in vitro de los esferoides y las monocapas respectivas al tratamiento con liposomas catinicos portadores de genes potencialmente teraputicos (IFN-B;, GM-CSF, IL-2, IL-4, p53, Ad5-E1A, HSVtk/GCV) y a sus combinaciones con agentes quimioteraputicos. Finalmente se compararn los resultados obtenidos in vitro con los obtenidos in vivo, provenientes de proyectos paralelos que involucran pacientes veterinarios.
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DIRECTOR: NORA BEATRIZ GOREN TITULO: PARTICIPACIN DE MECANISMOS DEPENDIENTES E INDEPENDIENTES DE PPARGAMMA EN LA RESOLUCIN DE LA INFLAMACIN CARDIACA EN UN MODELO DE INFECCIN CON TRYPANOSOMA CRUZI
Los desrdenes cardiovasculares constituyen una de las principales causas de muerte para el hombre. La reparacin del tejido luego de un fallo cardaco es uno de los mayores desafos teraputicos de la cardiologa en la actualidad, implicando entre otros desafos, el diseo de estrategias que sean capaces de reducir la respuesta inflamatoria. En Amrica Latina y por ende en nuestro pas la miocardiopata chagsica, resultado de la infeccin con Trypanosoma cruzi, constituye una importante causa de muerte por falla cardiaca. Durante la fase aguda de una infeccin por T.cruzi el parsito invade clulas y otros tejidos del hospedador incluyendo el corazn, generando una respuesta inflamatoria. Este estmulo inflamatorio conducira a la activacin de mecanismos de sealizacin intracelulares que incluyen a NF-kB y otras vas de sealizacin intracelulares como MAPKs que desempean un papel fundamental en la expresin de genes de enzimas proinflamatorias como xido ntrico sintasa 2 (NOS-2). La exposicin a T.cruzi estimula a las clulas inflamatorias del hospedador que liberan metabolitos del cido araquidnico, xido ntrico (NO) y citoquinas inflamatorias. Por lo tanto, la caracterizacin de las vas involucradas en dicha respuesta inflamatoria as como su regulacin en la clula cardaca, proporcionara mayor informacin para lograr la resolucin teraputica de la inflamacin. Adems, luego de una injuria tisular las Metaloproteasas de matriz (MMPs) desempean un importante papel por lo cual el estudio de la posible regulacin de las MMPs por parte de citoquinas y prostaglandinas antiinflamatorias cobra una vital importancia. En este sentido, nos planteamos el estudio de la participacin de 15dPGJ2, ligando natural de PPARgamma y de IL-10 (prostaglandina y citoquina antiinflamatorias respectivamente) en la resolucin del proceso inflamatorio. Ms an, nos proponemos analizar la participacin los mecanismos dependientes e independientes de PPARgamma en este proceso. El conocimiento ms profundo del papel de PPARgamma en la resolucin de la inflamacin cardaca, que an no ha sido explorado en las infecciones por T. cruzi, podra ser muy til para encontrar nuevas estrategias alternativas o coadyuvantes de la teraputica clsica en beneficio de la recuperacin de la funcionalidad cardiaca.
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DIRECTOR: LAURA RUTH GUELMAN TITULO: VULNERABILIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN DESARROLLO A LA EXPOSICIN A DISTINTOS AGENTES AMBIENTALES. ROL DEL ESTRS OXIDATIVO.
Mediante la utilizacin de distintos modelos de injuria aguda (radiacin, isquemia) y crnica (ruido), la participacin de las especies reactivas de oxgeno (ROS) y las molculas reguladas por las mismas ser estudiada en el presente proyecto. La posibilidad de prevenir el dao inducido en estas tres injurias ambientales, ser evaluada mediante el uso de un agente potencialmente neuroprotector, el 17--estradiol, que actuando a travs de un mecanismo antioxidante, podra ser capaz de contrarrestar el dao. Dado que la generacin de ROS es uno de los mecanismos comunes en los tres modelos y que en todos ellos una intervencin exgena est generando cambios en el organismo inmaduro, el objetivo de este proyecto es estudiar el efecto de distintos agentes a los que puede ser expuesto un individuo, ya sea de forma accidental (ruido, radiacin, hipoxia/isquemia) o teraputica (radiacin). Los tratamientos y estrategias actuales de prevencin de distintos tipos de dao, cuyos mediadores son comunes, podran obtener un beneficio si hubiera un mayor conocimiento de los mecanismos bsicos y las protenas involucradas en la muerte celular, lo cual destaca la relevancia de este proyecto.
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DIRECTOR: CRISTINA ADRIANA IBARRA TITULO: LA IMPORTANCIA DE LAS TOXINAS SHIGA Y SUBTILASA EN EL DESARROLLO DEL SNDROME URMICO HEMOLTICO. ESTRATEGIAS TERAPETICAS Y DE PREVENCIN.
El objetivo general del proyecto es el estudio de los eventos celulares y moleculares involucrados en la acci n citotxica de las toxina Shiga tipo 2 (Stx2) y subtilasa (SubAB) in vitro e in vivo y su inhibicin por frmacos y compuestos vacunales. Objetivos Especficos: 1) Estudiar los eventos celulares y moleculares involucrados en la accin citotxica de Stx2 y SubAB en intestino y rin humano in vitro, 2) Caracterizar los efectos citotxicos de Stx2 y SubAB en el modelo experimental de SUH en rata y su bloqueo por inhibidores de la sntesis del Gb3, 3) Estudiar la accin citotxica de Stx2 en placenta humana y clarificar los mecanismos por los cuales Stx2 produce parto prematuro de fetos muertos en ratas en el ltimo estadio de preez, 4) Analizar la capacidad neutralizante de anticuerpos sricos que provienen de ganado bovino inmunizado con vacunas recombinante que contienen factores de virulencia de E. coli productor de Stx (STEC) O157:H7. Hiptesis de Trabajo: La hiptesis de trabajo es que factores liberadores por el endotelio vascular podra potenciar la accin de Stx2 a nivel intestinal y renal. Los frmacos que bloquean la sntesis del receptor Gb3 son capaces de neutralizar la accin citotxica de Stx2 y los anticuerpos de calostro de vacas inmunizadas con factores de virulencia de STEC son capaces de proteger al intestino humano de la colonizacin patgena bacteriana. La infeccin por STEC en embarazadas podra ser causa de aborto y en ratas preadas, el parto prematuro de fetos muertos sera consecuencia de la desregulacin de xido ntrico. Metodologa: Para el cocultivo se usarn clulas epiteliales intestinales (HCT-8, T84) y renales (CERH) y la lnea endotelial HMEC-1 o cultivos primarios de microvasculatura de placenta humana. La absorcin neta de agua se medir en presencia de distintas concentraciones de Stx2 y/o SubAB. La incorporacin de rojo neutro se usar para los estudios de viabilidad celular, 35S-metionina para la sntesis de protenas y captacin de ioduro de propidio cuantificada por citmetro de flujo para la apoptosis. En los ensayos de Stx2 en placenta humana se usarn cultivos primarios de explantos y se evaluar la destruccin del sincicio por una combinacin de estudios de morfologa celular, viabilidad celular, sntesis de protenas y apoptosis celular. Para los experimentos in vivo se usar el modelo experimental de Sndrome Urmico Hemoltico en ratas.
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DIRECTOR: FERNANDO RAL IBARRA TITULO: EFECTO DE LA OVARIECTOMA SOBRE LA PRESIN ARTERIAL, PERFUSIN RENAL Y TRANSPORTADORES DE SODIO EN EL NEFRN: INFLUENCIA DEL SISTEMA KALIKREINA KININA
El Sistema Kalikreina-kinina renal (SKK) se encuentra involucrado en la regulacin de la presin arterial y la excrecin hidroelectroltica. En estudios anteriores de nuestro laboratorio, se demostr que las ratas hembras tienen un SKK ms activo que los machos y que la ovariectoma (oVx) estimula la sntesis y contenido renal de kalikreina y simultneamente, disminuye la presin arterial media (PAM) y tuvo una tendencia a incrementar la diuresis y natriuresis. Por lo tanto, sabiendo que el SKK se encuentra involucrado en la regulacin de la PAM y en el balance hidroelectroltico, nosotros especulamos que esta potenciacin del sistema de las kininas mediante la oVx, permitira manejar una sobrecarga salina ms eficazmente que en condiciones basales y que esto podra revertirse al bloquear el SKK (aprotinina, inhibidor de kalikreina HOE-140, antagonista del receptor B2 de bradiquininas). Para verificar esta hiptesis estudiaremos ratas hembras intactas y oVx sin y con sobrecarga salina (NaCl 1% en agua de bebida) y tratadas o no con bloqueantes especficos del SKK, con el fin de evaluar las variaciones hemodinmicas renales y sistmicas, capacidad de excrecin de sodio y los posibles cambios en la actividad/expresin de los transportadores de sodio en los segmentos distales del nefrn. Esto ser confrontado con los cambios que puedan deberse a la actividad dopaminrgica renal, un sistema conocido de regulacin de las variables mencionadas, incluyendo regulacin postraduccional de los transportadores de sodio.
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DIRECTOR: GABRIELA ALEJANDRA JAITA TITULO: MECANISMOS REGULATORIOS DE LOS ESTEROIDES GONADALES SOBRE LA ACTIVIDAD PROAPOPTTICA DEL SISTEMA FAS/FASL EN LA ADENOHIPFISIS.
Defectos en la regulacin de las vas involucradas en el proceso apopttico pueden causar numerosas patologas, incluyendo procesos tumorales o degenerativos. La adenohipfisis de ratas hembras experimenta un proceso de recambio celular asociado a cambios cclicos en los niveles circulantes de los esteroides gonadales. Antecedentes previos de nuestro laboratorio demuestran que el sistema Fas/FasL est involucrado en el proceso de muerte celular adenohipofisaria y que su accin proapopttica es dependiente del estradiol. Resultados preliminares indican que la progesterona bloquea la accin proapopttica del sistema Fas/FasL en la adenohipfisis. Sin embargo, los estrgenos y la progesterona incrementan la expresin del receptor Fas en la membrana citoplasmtica. Dentro de las molculas que modulan la respuesta apopttica del sistema Fas/FasL se encuentran las protenas FAP-1 y c-FLIP. Los esteroides gonadales podran estar involucrados en la regulacin de la expresin de estas protenas. En el presente estudio, evaluaremos la participacin de FAP-1 y c-FLIP en la regulacin de la actividad proapopttica del sistema Fas/FasL en la adenohipfisis. Estudiaremos el efecto de la inhibicin de FAP -1 y cFLIP sobre la apoptosis desencadenada por la activacin del receptor Fas en la adenohipfisis y evaluaremos el efecto de la inhibicin de la expresin de FAP-1 sobre la expresin del receptor Fas en la membrana celular. Adems, investigaremos la modulacin de los esteroides gonadales sobre la expresin de FAP -1 y c-FLIP, determinando la expresin de estas protenas en presencia de estrgenos y progesterona. Tambin, en condiciones basales as como de inhibicin o sobreexpresin de FAP-1 y c-FLIP evaluaremos la participacin de estas protenas en el efecto modulatorio de los esteroides gonadales sobre la apoptosis desencadenada por el receptor Fas. La va mitocondrial participa en el proceso apopttico desencadenado por el sistema Fas/FasL en diversos tejidos. En este proyecto estudiaremos la participacin mitocondrial en el proceso apopttico desencadenado por la activacin de Fas en la adenohipfisis, evaluando la expresin de Bid truncado, la despolarizacin de la membrana mitocondrial y la liberacin de citocromo c. Este estudio permitir profundizar el conocimiento de los mecanismos regulatorios de los esteroides gonadales sobre la accin del sistema Fas/FasL que podra tener implicancia en el desarrollo de tumores adenohipofisarios.
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DIRECTOR: PAOLA ELBA JERIC TITULO: ROL DE LA EXPRESIN SIMULTANEA DE LOS GENES NORA, MDEA, SEPA, QACG, QACH Y QACJ EN LA RESISTENCIA A LOS ANTISPTICOS Y BIOCIDAS DE ESTAFILOCOCOS COAGULASA-NEGATIVOS. ANLISIS DE LA LOCALIZACIN Y CARACTERIZACIN
El papel fisiolgico de las bombas MDR no est completamente estudiado pero su capacidad para expulsar compuestos estructuralmente diferentes puede conducir a un serio problema con respecto a las infecciones en humanos. Los genes que confieren resistencia a los antispticos descriptos en S. aureus son qacA, qacB, smr, norA, qacG, qacH, qacJ, sepA y mdeA. Los sustratos dentro del grupo de los antispticos para estas protenas MDR incluyen tinturas (acriflavina, acrinol y bromuro de etidio), compuestos de amonio cuaternario (cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio) y biguanidas (digluconato de clorhexidina). Las bombas MDR tambin juegan un rol en la resistencia a metales pesados. El cobre, por ejemplo, que se utiliza frecuentemente en la horticultura, arsnico utilizado en los alimentos para animales, plata y mercurio, utilizado antiguamente en medicaciones y actualmente en tratamientos odontolgicos, son sustratos de sistemas de bombeo cuyos genes codificantes se han movilizado del cromosoma al ADN plasmdico distribuyndose ampliamente entre bacterias asociadas a humanos, animales y plantas as como aquellas pertenecientes a aguas frescas y estancadas. El uso de biocidas podra contribuir al aumento de la resistencia bacteriana a los antibiticos mediante el incremento de la actividad o la adquisicin de las bombas de eflujo, siendo las especies bacterianas ms afectadas las relacionadas a infecciones nosocomiales. Visto y considerando la importancia de los sistemas de eflujo, es imperioso la caracterizacin molecular de estos sistemas as como su localizacin para evaluar la frecuencia de diseminacin de este mecanismo de resistencia en el ambiente hospitalario. Por ello los objetivos de este proyecto son:1) Investigar la presencia de los genes norA, mdeA, sepA, qacG, qacH y qacJ en 80-100 aislamientos de estafilococos coagulasa-negativos 2) Localizar dichos genes dentro del ADN plasmdico o cromosomal mediante la investigacin de estructuras genmicas. 3) Analizar la expresin de los genes norA, mdeA, sepA, qacG, qacH y qacJ.Determinar la variacin en el perfil de expresin de las diferentes bombas halladas ante la exposicin a sus posibles sustratos y como resulta modificada luego del agregado del inhibidor CCCP.4) Determinar cuantitativamente la produccin de biopelcula.
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DIRECTOR: DIANA ALICIA JERUSALINSKY TITULO: PARTICIPACIN DE SUBTIPOS DE RECEPTORES MUSCARNICOS CENTRALES EN PLASTICIDAD SINPTICA, MODULACIN DE SINAPSIS GLUTAMATRGICAS Y PROCESAMIENTO DE LA MEMORIA EN LA RATA.
El cerebro sufre cambios plsticos de las sinapsis en funcin de la actividad y la experiencia que puede dejar trazas de memoria. La accin del neurotransmisor acetilcolina en el cerebro est mediada predominantemente por receptores muscarnicos (RAChM). La plasticidad sinptica mediada por RAChM es relevante en procesos fisiolgicos como potenciacin (LTP) y depresin de larga duracin (LTD), en aprendizaje y memoria, as como en procesos patolgicos tales como la enfermedad de Alzheimer. Los RAChM neuronales estn localizados en las membranas de dendritas y terminales sinpticos. Son protenas monomricas acopladas a protenas G, existen 5 subtipos M1-M5, con diferentes funciones moduladoras de la excitabilidad neuronal. Los antagonistas inyectados en hipocampo resultan amnsicos en la rata, mientras que la inyeccin de agonistas facilita la consolidacin y aumenta la respuesta al neurotransmisor glutamato, posiblemente por activacin del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), y facilitaran la induccin de LTP. Estudiaremos la funcin de los RAChM del hipocampo, estructura relacionada con cambios plsticos y con la formacin de memorias, teniendo en cuenta que no todos los subtipos de receptores estn involucrados de igual modo. Para discriminarlos utilizaremos toxinas muscarnicas del veneno de la serpiente Dendroaspis angusticeps altamente selectivas, para bloquear subtipos de RAChM en diferentes etapas del proceso de aprendizaje, tanto en consolidacin como en expresin de memorias duraderas. Intentaremos correlacionar subtipos de receptores principalmente del hipocampo, con sus posibles roles en plasticidad sinptica y en memoria, teniendo en cuenta la diferente localizacin y las funciones de cada tipo de receptor en la neurotransmisin, con un abordaje electrofisiolgico y, a nivel comportamental, con un abordaje farmacolgico. En base a resultados previos de nuestro grupo y de otros investigadores, proponemos que los receptores M1, predominantemente postsinpticos y los M4, pre - y postsinpticos, seran facilitadores de plasticidad sinptica en el hipocampo, tanto dependiente de receptores de glutamato NMDA, como independiente de esos receptores; y en consecuencia, los receptores M1 y M4 seran facilitadores de la consolidacin de memorias dependientes de hipocampo, por lo que ambas molculas podran llegar a constituir blancos selectivos para potenciales agentes teraputicos.
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DIRECTOR: SARA SILVIA KOCHEN TITULO: INHIBICIN DE LA DESCARGA EPILPTICA A PARTIR DE LA ESTIMULACIN DE ALTA FRECUENCIA EN UN MODELO EXPERIMENTAL DE EPILEPSIA
Las crisis epilpticas consisten en sbitos cambios de la actividad neuronal que interfieren con el funcionamiento normal de la red neuronal, expresado a travs de descargas hipersincrnicas de la poblacin afectada. Los estmulos de alta frecuencia (EAF) actuaran inhibiendo la organizacin de la red neuronal implicada en la epileptognesis, impidiendo de esta forma las descargas hipersincrnicas. En el presente proyecto se trabajar con el modelo de Kindling de hipocampo en ratas macho Wistar, en las que se les implantar un electrodo en el rea CA1 del hipocampo, a travs del cual se aplicarn los estmulos EAF (frecuencia: 20 Hz., duracin: 10 segundos, pulso: 500 μseg) aplicada en las neuronas epileptgenas antes del inicio de la estimulacin por kindling y se registrarn los electroencefalogramas. El fenmeno de Kindling consiste en la estimulacin repetida y peridica, que da lugar a la aparicin de crisis epilpticas parciales secundariamente generalizadas. Se analizarn los siguientes parmetros: duracin de la post-descarga y nmero de estimulaciones en relacin a las respuestas conductuales; lo que permitir establecer si se pudo retrasar la evolucin del fenmeno de Kindling y reducir la post-descarga y con esto el fenmeno epileptgeno.
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DIRECTOR: BASILIO ARISTIDES KOTSIAS TITULO: CANALES INICOS, MIGRACIN CELULAR EN PLACENTA HUMANA Y SU RELACIN CON LA PREECLAMPSIA
Hay una relacin entre defectos en la migracin celular y la preeclampsia, una enfermedad de alta incidencia de causa desconocida que afecta numerosos rganos. Provoca injuria fetal y retardo en el crecimiento y cambios en el endotelio de la madre. Uno de los mecanismos propuestos es una defectuosa migracin de clulas del trofoblasto y en el remodelamiento de las arterias espirales. Este proyecto continuar nuestros estudios sobre la relacin entre los canales inicos y la migracin en clulas BeWo derivadas del trofoblasto humano en un modelo de cicatrizacin de herida. La aldosterona y el amiloride influencian este proceso a travs del canal ENaC siendo descartada la proliferacin celular. -La lnea celular BeWo sintetiza hormonas, expresa las tres subunidades del ENaC y genera corrientes ENaC. Adems se observan canales de Cl de rectificacin saliente (ORCC) cuyo bloqueo con DIDS o DPC. El ENaC tiene tres subunidades a,b y g, bloqueado por amiloride y regulado por aldosterona. La aldosterona promueve la metilacin de la subunidad b del ENaC aumentando la probabilidad de apertura del canal (Po) y el transporte de sodio. La enzima responsable asociada al canal es intracelular. En este proyecto desafiamos la hiptesis que la metilacin de la subunidad b del ENaC es necesaria para la migracin celular y que el ORCC es importante para la proliferacin celular y tambin en la migracin. Se emplearn dos drogas que modifican la metilacin: la 3-deazaadenosina (DZA), un bloqueante de la metiltransferasa que metila la subunidad y disminuye la Po. Por otro lado, la AdoMet, un dador de metilos, incrementa la Po y el transporte de sodio. - Planeamos los siguientes experimentos: Cambios en la metilacin del ENaC con DZA y AdoMet sobre: 1) La migracin celular y la proliferacin celular (ensayo MTT). 2) La actividad elctrica del ENaC y ORCC con tcnicas de patch clamp. 3) La expresin de las subunidades del ENaC en respuesta a los cambios en la metilacin. 4) El efecto de inhibidores de los canales ORCC sobre la migracin celular a concentraciones que no afectan la proliferacin celular. - Aunque el papel del ENaC y ORCC en placenta no es bien conocido, su presencia podra tener consecuencias para el transporte nutricional y inico, necesarios para el crecimiento fetal y losa resultados obtenidos por nosotros podran ser importantes para entender mejor la etiopatogenia de la preeclampsia.
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DIRECTOR: MARIA FLORENCIA LABOMBARDA TITULO: EFECTOS DE LA PROGESTERONA SOBRE LA GLIOSIS REACTIVA Y LA DIFERENCIACIN DE LOS PRECURSORES DE OLIGODENDROCITOS EN LA MDULA ESPINAL LESIONADA
El proyecto explorar el rol de la progesterona en la respuesta inflamatoria y la activacin glial, en especial microglia y astrocitos, luego de la lesin medular. Se relacionar la modulacin de la inflamacin con las acciones remielinizantes de la PROG descriptas por nuestro grupo y se profundizar el estudio de los mecanismos moleculares mediante los cuales la progesterona induce la diferenciacin de las clulas precursoras de oligodendrocitos. Por otro lado, estudiaremos si la progesterona media sus acciones sobre la gliosis reactiva unindose a su receptor clsico o mediante mecanismos no genmicos. El desarrollo de este proyecto propone avanzar en la patofisiologa molecular de accin de los esteroides y abre expectativas sobre las ventajas del tratamiento hormonal para el tratamiento de lesiones de la ME humana.
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DIRECTOR: MERCEDES ISABEL LASAGA TITULO: MECANISMOS ANTI-INFLAMATORIOS DE LAS MELANOCORTINAS EN CELULAS GLIALES
Los astrocitos y la microglia son consideradas clulas inmunoefectoras residentes del sistema nervioso central (SNC) y juegan un papel fundamental en los procesos inflamatorios que all tienen lugar. Las melanocortinas son pptidos que poseen propiedades anti-inflamatorias en numerosos sistemas incluyendo el SNC, siendo la mas estudiada la hormona alfa-melanocito-estimulante (alfa-MSH). Sus acciones incluyen la disminucin de mediadores importantes de la inflamacin tales como citoquinas, oxido ntrico y prostaglandinas, as como efectos protectores observados en diversos modelos in vivo de isquemia e inflamacin. Hemos demostrado que algunas acciones anti-inflamatorias de las melanocortinas a nivel central estn mediadas por la interaccin con los receptores melanocortinergicos de tipo 4 (MC4R). En este estudio investigaremos el efecto de un agonista MCR sobre la produccin de ciertas citoquinas anti-inflamatorias como la IL-10, IL-4 y TGF-beta, o molculas pro-inflamatorias como la protena nuclear HMGB1, y la expresin de receptores TLR2 y TLR4 y protenas adaptadoras MyD88 y TRIF en cultivos primarios de astrocitos y microglia. Por ultimo, investigaremos la participacin de los receptores nucleares PPARs en el efecto anti-inflamatorio de las melanocortinas. El estudio de los mecanismos desencadenados por la activacin de los MC4R gliales es de particular inters en cuanto al desarrollo de terapias para el tratamiento de desordenes inflamatorios a nivel del SNC.
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DIRECTOR: FERNANDA LEDDA TITULO: CELULAS MADRE NEURONALES: IDENTIFICACION DE DETERMINANTES MOLECULARES INVOLUCRADOS EN PROLIFERACION VS DIFERENCIACION NEURONAL
Un paso clave en la formacin del sistema nervioso es la decisin de las clulas madre neuronales de frenar su ciclo celular y disparar el programa de diferenciacin neuronal. A pesar de los avances realizados durante los ltimos aos en la identificacin y caracterizacin de estas clulas, los mecanismos que gobiernan esta decisin solo se conocen parcialmente. Dado que las clulas madre/progenitores neuronales presentan caractersticas moleculares y celulares similares a la de algunos tumores del sistema nervioso, se ha propuesto que estas podran ser la causa de ellos. El objetivo de este proyecto es identificar determinantes moleculares involucrados en la transicin de clulas madre neuronales a neuronas postmitticas maduras y su posible relacin con el desarrollo de tumores del sistema nervioso. De esta manera, comprender los mecanismos involucrados en el control de la capacidad de autorrenovacin y diferenciacin de las clulas madre neuronales permitir, en un futuro, la utilizacin de estas clulas en terapias de reparacin y regeneracin en enfermedades neurodegenerativas, as como la inhibicin y/o eliminacin de las clulas madre tumorales.
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DIRECTOR: CARLOS LIBERTUN TITULO: INTEGRACIN DE LA INGESTA Y EL BALANCE ENERGTICO CON LA REPRODUCCIN: MOLCULAS PARTICIPANTES EN SNC, HIPFISIS E ISLOTES PANCRETICOS. ESTUDIO EN RATAS Y RATONES TRANSGNICOS.
La integracin de la reproduccin con la ingesta, el balance calrico y la regulacin hormonal del metabolismo es fundamental para la vida del individuo y perpetuacin de la especie. Observaciones fisiolgicas y patolgicas, como ser, mayor ingesta durante la pubertad, embarazo y lactancia o las alteraciones reproductivas en obesas, anorxicas y diabticos, subrayan su importancia. En el hipotlamo coexisten neuronas reguladoras de la hipfisis con otras reguladoras de la ingesta, establecindose circuitos orexinrgicos y anorexinrgicos, que utilizan diversas molculas, como el GnRH, kisspeptina, GABA y las orexinas A y B. Nuestros resultados recientes indican que adems del encfalo, en la hipfisis, las gnadas y llamativamente en los islotes pancreticos, tambin se expresan estas mismas molculas. Aqu continuaremos estudiando un grupo de molculas orexignicas, fundamentalmente las orexinas A y B y sus receptores OX1 y OX2, el GABA y sus receptores A/C y B, y GnRH-kisspeptina, mediante tcnicas fisiolgicas, farmacolgicas, bioqumicas y de biologa molecular en modelos de ratas y en una variedad de ratones genticamente alterados. Finalmente continuaremos dilucidando el efecto de un xenoestrgeno, el Bisfenol A, sobre las interacciones ingesta- reproduccin. Los resultados sern integrados para su interpretacin fisiolgica y fisiopatolgica, ya que los conocimientos de los procesos bsicos de patologas de alta prevalencia tales como obesidad, diabetes sacarina, trastornos de la reproduccin femenina y masculina, anorexia, podran permitir prevenciones y tratamientos ms racionales y efectivos de los mismos.
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UBACYT 2010-2012 GC
DIRECTOR: CSAR FABIN LOIDL TITULO: ESTUDIO DEL ROL DE HIF-1 Y ADRENOMEDULINA SOBRE LA ANGIOGNESIS EN UN MODELO EXPERIMENTAL DE RETINOPATA DEL PREMATURO.
EFECTO DE LA HIPOTERMIA
Cada ao 4 millones de recin nacidos en todo el mundo sufre asfixia perinatal un tercio de los mismos padece lesiones neurolgicas o retinianas como la retinopata del prematuro (ROP), principal causa evitable de ceguera en los nios. Hemos descripto que animales expuestos a asfixia perinatal desarrollan lesiones retinianas compatibles con ROP, incluyendo degeneracin de clulas ganglionares e hipertrofia de las clulas de Mller. La falta de oxgeno provoca un exceso en la produccin de xido ntrico (NO) que se torna txico a alta concentracin. Previamente hemos demostrado que la asfixia perinatal produce alteraciones en la expresin y actividad de NO sintasa (NOS) y nitracin de protenas en cerebro y mdula espinal. Recientemente hemos descripto la localizacin de NOS en las clulas de las capas ms internas de la retina asfctica, as como aumento de su actividad y expresin con la edad (de 7 a 60 das). La hipoxia estimula angiognesis mediante el factor inducido por hipoxia (HIF-1) quien activa NOS y adrenomedulina (AM). La AM es una hormona con funcin sobre vasodilatacin, proliferacin celular y angiognesis. Sin embargo, no han se conoce su rol fisiopatolgico en la hipoxia-isquemia retiniana. El uso de hipotermia ha sido propuesto como tratamiento neuroprotector para reducir el dao neuronal secundario a la hipoxia-isquemia perinatal severa en humanos. Dada la alta sensibilidad al nivel de oxgeno de las capas internas de la retina, y las alteraciones morfolgicas, bioqumicas y moleculares compatibles con ROP, generadas por la asfixia perinatal, el objetivo de este plan de trabajo ser estudiar el efecto de la hipoxia sobre la AM en retina y su interaccin con HIF-1 y NOS, a fin de analizar su rol en la angiognesis. La aplicacin de la hipotermia se evaluar como tratamiento preventivo. Se utilizarn ratas macho de 7, 15, 21, 30 y 60 das sometidas a asfixia perinatal global en normotermia (37C, AP) o hipotermia (15C) por 20 min. Un grupo de AP se colocar sobre hielo por 5 min previos a la recuperacin. Se utilizarn como control animales nacidos por parto natural. Las retinas se procesarn para Inmunohistoqumica, Inmunofluorescencia (con anlisis por microscopa confocal) y Western-Blot. Se analizarn AM, HIF-1, HIF-1, S100, GFAP, VEGF, nNOS e iNOS. Los resultados servirn para conocer el rol de la interaccin entre AM, NOS y HIF-1 en el desarrollo de la ROP y de esta manera intentar prevenir su desarrollo
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UBACYT 2011-2014 IJ
DIRECTOR: MARA GABRIELA LOMBARDI TITULO: ROL DE LOS RECEPTORES MUSCARNICOS EN LA MALIGNIZACIN CELULAR Y LA PROGRESIN TUMORAL
La acetilcolina (Ac) es una molcula filogenticamente conservada que interviene en la sealizacin clulaclula de la mayora de los organismos vivos y los componentes del sistema colinrgico se expresan en tejidos no neuronales de mamferos constituyendo el denominado sistema colinrgico no neuronal (SCnN). Se han clonado 5 subtipos de receptores colinrgicos muscarnios (RM). La Ac puede regular funciones celulares bsicas como la expresin de genes, la proliferacin, diferenciacin, organizacin del citoesqueleto, el contacto clula-clula, locomocin, migracin y actividad elctrica . Resulta de particular inters estudiar la participacin del SCnN en la fisiopatologa de diversas enfermedades. Se han observado cambios en la expresin y funcin de los RMs tanto en procesos inflamatorios como en enfermedades infecciosas y degenerativas. En particular, se ha demostrado que la expresin de RM est significativamente aumentada en clulas tumorales de distintos tipos como las de pulmn, colon y mama. Su activacin promueve funciones como la proliferacin y la angiognesis, las que a su vez potencian el crecimiento tumoral. Describimos la sobre-expresin de receptores M2 y M3 en muestras quirrgicas de tumores de mama humana y ausencia de RM en tejido normal de la misma glndula. Asimismo, la expresin de los RM es mayor cuanto mas agresivo e invasivo es el tumor. Por otra parte, observamos que las clulas MCF-7 (lnea celular derivada de un carcinoma de mama ductal invasivo humano) sobre-expresan los receptores M3 y M4, mientras que la lnea epitelial no tumorignica de mama normal humana MCF-10A no expresan ninguno de los subtipos de RM. En nuestro laboratorio hemos realizado importantes contribuciones utilizando agonistas y antagonistas farmacolgicos en experimentos tanto in vitro como in vivo demostrando las implicancias de la funcionalidad de los RM. En este sentido, hemos evidenciado que la activacin de la sealizacin a travs de los RM en clulas MCF-7 estimula la proliferacin y migracin celular
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DIRECTOR: ELSA NLIDA LONGO TITULO: FACTORES QUE INCIDEN EN LA COMPRA DE ALIMENTOS EN DISTINTOS AMBITOS DE COMERCIALIZACION Y SU RELACION CON LA IMPLEMENTACION DE EDUCACION ALIMENTARIA NUTRICIONAL (EAN) 2DA. ETAPA.
En el marco de una estrategia terico-metodolgica de orden exploratoria y descriptiva, trabajando con datos de fuente primaria construidos a partir de la utilizacin de distintas tcnicas cualitativas de investigacin (observacin, entrevista y anlisis de contenido), se plantea como objetivo general identificar y caracterizar distintos factores que influyen en el proceso de seleccin de alimentos en canales minoristas de comercializacin (supermercados y ferias) de Capital Federal con la finalidad de plantear acciones de Educacin Alimentaria. Se considera que existen diferencias significativas de distinto orden en estos dos tipos de canales de comercializacin de alimentos y en los clientes que predominantemente concurren a unos y a otros comercios, es por este motivo que el estudio implica tambin, la realizacin de un trabajo de tipo comparativo, donde se puedan establecer similitudes y diferencias entre ambos tipos de canales y clientes. Dado el estado actual de avance de la investigacin, este proyecto implica: A partir de la tcnica de observacin, la profundizacin y la descripcin de varios aspectos identificados como claves en la caracterizacin de los supermercados y de las ferias, el anlisis de contenido de los mensajes escritos vinculados con nutricin, alimentacin y consumo existentes en ambos escenarios. Se complementara la informacin, utilizando la tcnica de entrevista donde se buscar describir desde la perspectiva de los actores involucrados, los procesos de seleccin y adquisicin de alimentos.
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DIRECTOR: LAURA BEATRIZ LOPEZ TITULO: : DISEO DE UN PROGRAMA DE INTERVENCION NUTRICIONAL DURANTE EL CONTROL PRENATAL Y EVALUACION DE SU IMPACTO
Una adecuada nutricin durante el embarazo asegura el crecimiento materno fetal disminuye los riesgos de retardo del crecimiento neonatal y evita el desarrollo de enfermedades crnicas en la adultez. Durante el control prenatal, la evaluacin nutricional que incluya indicadores antropomtricos, bioqumicos y alimentarios es un componente clave ya que no solo permite detectar gestantes en riesgo de malnutricin sino que indirectamente posibilita la prediccin del crecimiento fetal. No obstante, no es habitual en nuestro medio la implementacin de actividades sistemticas de evaluacin y monitoreo del estado nutricional materno ni el desarrollo de intervenciones focalizadas en la consejera alimentaria nutricional. Las investigaciones que han evaluado el impacto de intervenciones nutricionales en las embarazadas han demostrado que las mismas logran un efecto positivo en varios aspectos de la salud materno-fetal, tales como mejorar la ingesta de nutrientes, disminuir la prevalencia de anemia, lograr una adecuada ganancia de peso materna y del peso del recin nacido. El presente proyecto tienen la finalidad de disear un programa de intervencin nutricional aplicado al control prenatal, focalizado en tres reas temticas: educacin alimentaria-nutricional, control antropomtrico y suplementacin con hierro y cido flico. Se disear el material educativo a utilizar y se decidir sobre la modalidad de su aplicacin, se seleccionaran los indicadores de monitoreo nutricional que se utilizarn as como la frecuencia con que se emplear cada uno. El programa diseado se aplicar durante el control prenatal en un grupo de gestantes que asistan a la consulta en el sector pblico de atencin. En el grupo de intervencin se evaluarn al final del embarazo indicadores alimentarios, antropomtricos y neonatales y se compararn con un grupo control que no haya recibido el programa de intervencin nutricional. La hiptesis de trabajo es que la aplicacin de dicha intervencin logra un impacto positivo en la ingesta de energa y nutrientes crticos, la ganancia total de peso, la prevalencia de anemia y el peso del neonato. La evaluacin del impacto de una herramienta de intervencin especfica para el control prenatal que est focalizada en acciones de monitoreo y educacin nutricional permitir su posterior aplicacin como un componente integrado del control prenatal, optimizando las acciones del equipo de salud en el rea perinatal.
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DIRECTOR: JUAN JOS LPEZ TITULO: LA DEGENERACIN RETINIANA INDUCIDA POR ILUMINACIN CONTINUA: UN ESTUDIO MORFOMTRICO, INMUNOCITOQUMICO, FUNCIONAL Y FARMACOLGICO DE LOS SISTEMAS CANABINOIDE Y MEDIADO POR ADENOSINA. NUEVAS ESTRATEGIAS EN
La degeneracin de la retina es un problema de salud severamente invalidante. La degeneracin macular senil o relacionada con la edad (age related macular degeneration o AMD, en ingls) y la retinitis pigmentosa (RP) son ejemplos de enfermedades degenerativas de la retina en el ser humano. La iluminacin continua induce la degeneracin de los fotorreceptores (FR) de la retina en la rata. El dao ftico de la retina, sera producto del stress oxidativo provocado por las radiaciones lumnicas, durante el cual, especies reactivas del O2 reaccionan con componentes moleculares de las clulas. La iluminacin continua de la rata es un valioso modelo de degeneracin de la retina que remeda enfermedades degenerativas humanas, en el cual se pueden a) estudiar los eventos celulares y moleculares similares a los que ocurren durante enfermedades degenerativas humanas (AMD y RP) y, b) evaluar el uso de drogas sobre la prevencin y el tratamiento del dao. Los resultados del presente proyecto permitirn ampliar conocimientos bsicos sobre el papel modulatorio del sistema canabinoide y de la adenosina en la retina, su interaccin sobre el sistema nitrrgico y tambin, planea estudiar el potencial efecto neuroprotector de estos sistemas mediante el empleo de drogas agonistas de sus respectivos receptores, CB1, CB2 y A1, A2, segn corresponda. Estos resultados, permitiran planear nuevas estrategias teraputicas de enfermedades degenerativas de la retina humana.
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DIRECTOR: LIVIA LUSTIG TITULO: ESTUDIO DEL PAPEL PATOGNICO DE LA IL-17 EN EL TESTCULO DE LA RATA CON UN CUADRO DE INFLAMACIN CRNICA.
Hasta el momento los linfocitos T helper (Th) con perfil Th1 fueron reconocidos como la principal subpoblacin linfocitaria involucrada en la induccin de diversos cuadros de autoinmunidad. Sin embargo, recientemente se identific un nuevo linaje de linfocitos T CD4+ secretores de IL-17, linfocitos Th17. Algunos autores han demostrado el papel central de dichos linfocitos en diversos modelos experimentales de autoinmunidad. Interesados en el estudio de la patogenia de la inflamacin testicular, el objetivo de este trabajo es analizar los efectos biolgicos que ejerce la IL-17 sobre el testculo. Las clulas germinales (CG) constituyen el blanco del dao tisular en el modelo de orquitis autoinmune experimental (OAE). En efecto, la OAE se caracteriza por la apoptosis y descamacin de las CG y la presencia de un infiltrado linfomonocitario intersticial, cuadro que resulta en aspermatognesis e infertilidad. Evaluaremos la accin de la IL-17 sobre el testculo de la rata normal y en condiciones de inflamacin (OAE). Con ese fin analizaremos la accin de dicha citocina sobre los siguientes aspectos: i) el grado de infiltracin de clulas inmunes en el intersticio testicular y su caracterizacin fenotpica, ii) el nivel de expresin de quimiocinas y sus receptores y de molculas de adhesin del endotelio vascular involucrados en dicho proceso, iii) la expresin de las molculas que participan en la formacin de la barrera hemato-testicular y la funcionalidad de la misma, iv) la apoptosis de las CG, v) la capacidad supresora de los linfocitos T regulatorios presentes en el testculo. Estos objetivos se llevarn a cabo a travs de experimentos in vitro con cultivos de fragmentos de testculo o de clulas de Sertoli incubadas con IL-17 y experimentos in vivo administrando IL-17. El bloqueo de la IL-17 con un anticuerpo especfico permitir evaluar la accin de dicha citocina en condiciones de inflamacin in vivo. El estudio de las interacciones entre clulas del sistema inmune y CG del testculo y el anlisis de las citocinas secretadas por dichas clulas es importante en el rea de la investigacin bsica, para la comprensin de la inmunoregulacin testicular y en el rea clnica para la comprensin de cuadros de inflamacin o infeccin testicular que resultan en infertilidad a travs de mecanismos inmunolgicos. El uso de bloqueantes de citocinas proinflamatorias podra aportar, en la clnica androlgica, nuevas armas diagnsticas y teraputicas.
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DIRECTOR: PAULA MARIANA MALOBERTI TITULO: ROL DE LAS ENZIMAS INVOLUCRADAS EN LA GENERACIN Y EXPORTACIN DE CIDO ARAQUIDNICO MITOCONDRIAL EN LA NEUROESTEROIDOGNESIS Y TUMOROGNESIS.
Previamente demostramos que la liberacin cido araquidnico (AA) en clulas esteroidognicas involucra la accin de dos enzimas, una acil-CoA sintetasa (Acsl4) y una acil-CoA tioesterasa mitocondrial (Acot2). Ambas enzimas actan de forma concertada en la regulacin de los niveles intracelulares de AA y este evento es obligatorio para la induccin de la protena StAR (Steroidogenic acute regulatory protein) y de la sntesis de hormonas esteroides. Por otro lado, tambin se conoce que la metabolizacin del AA, juega un rol importante en la carcinognesis en colon e hgado y otros estudios demostraron que la expresin de Acsl4 se ve incrementada en estos tipos de cncer. Hemos demostrado que Acsl4 es uno de los factores que favorecen la proliferacin, invasin y migracin celular en lneas celulares de cncer de mama. Los resultados en conjunto sealan que en este tipo de clulas, la expresin de Acsl4 y la formacin de AA intramitocondrial es un mecanismo que opera para regular la formacin de los productos lipoxigenados, principalmente 5 -HETE. Estos resultados dan la base racional de estos efectos y de la asociacin entre el AA, los productos lipoxigenados en relacin al fenotipo agresivo en cncer de mama. Lo expuesto anteriormente implica que Acsl4 participa en la regulacin de AA libre, evento que interviene en procesos fisiolgicos como la esteroidognesis pero por otro lado en procesos patolgicos como la carcinognesis. El rol de Acsl4 y Acot2 en la regulacin de los niveles intracelulares de AA seala la importancia de completar la caracterizacin molecular y funcional de estas enzimas. En este proyecto nos planteamos continuar el estudio del rol de Acsl4 en la carcinognesis realizando estudios in vivo estudiando si la expresin de Acsl4 promueve la formacin de tumores en ratones. El cerebro es tambin un tejido esteroidognico ya que posee las enzimas requeridas para metabolizar el precursor comn, colesterol, en los esteroides, denominados neuroesteroides. Sin embargo el mecanismo utilizado para regular la primera fase de neuroesteroidognesis sigue siendo desconocido. Se ha descripto la presencia de StAR en el tejido nervioso participando en la regulacin del transporte de colesterol. Por lo tanto, el otro objetivo de este proyecto consistir en estudiar la presencia del sistema generador de AA intramitocondrial y su funcin en la sntesis de neuroesteroides.
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DIRECTOR: JORGE HORACIO MEDINA TITULO: NUEVAS ESTRATEGIAS EN EL CONTROL DE LA PERSISTENCIA DE RECUERDOS TRAUMATICOS Y DE MEMORIAS ADICTIVAS
Nuestro grupo fue pionero en demostrar la existencia de una fase tarda (12 h postadquisicin) de persistencia de las memorias (Neuron 52:261-277, 2007). Este hallazgo fue corroborado por el grupo de Kandel (Neuron 53:1024-1036, 2008), y por el grupo de Storm (Nature Neuroscience 11:1072-1084, 2008). Demostramos la importancia de la sntesis proteica, en especial del BDNF, de la activacin de ERK2, de la necesidad de transcripcin y de la expresin de varios factores de transcripcin incluyendo c-fos y zif-268 (PNAS 107: 365-370, 2010; PNAS 105:2711-2716, 2008). Demostramos que una memoria que no va a persistir, se vuelve duradera incrementando los niveles de BDNF en el hipocampo en una ventana temporal crtica (PNAS 105: 2711-2716, 2008) y que la va dopaminrgica rea tegmental ventral (VTA)-hipocampo gatilla y controla la perdurabilidad de las memorias (Science 325: 1017-1020, 2009). Es en este marco que se instala la importancia de estudiar los mecanismos de persistencia de memorias apetitivas y en particular aquellas que pueden ser consideradas memorias adictivas. Sera una verdad de Perogrullo afirmar que el estudio de los mecanismos neurobiolgicos que perpetun las conductas adictivas es de capital importancia mdica, psicolgica y sociolgica. El objetivo general de este proyecto es utilizar el conocimiento ya adquirido y el que se obtendr sobre los mecanismos que regulan esta nueva fase de la memoria, y desarrollar nuevas estrategias destinadas a controlar la duracin de memorias traumticas y de adiccin en la rata. Utilizando estrategias conductuales y farmacolgicas se espera demostrar diversas formas de controlar la persistencia de memorias.
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DIRECTOR: CARLOS FERNANDO MENDEZ TITULO: SEALIZACIN REDOX EN LA REGULACIN DE LA ACTIVIDAD DE LA NA+,K+-ATPASA RENAL
La dopamina producida en las clulas del tbulo proximal del rin acta como una hormona diurtica y natriurtica. Una vez producida ejerce su accin, luego de unirse a receptores dopaminrgicos tipo D1 y D2, a travs de la inhibicin de la actividad de la Na+,K+-ATPasa en el tbulo proximal, un efecto mediado por la remocin de unidades funcionales presentes en la membrana plasmtica. Si bien el anin superxido y el perxido de hidrgeno son generalmente considerados subproductos txicos de la respiracin celular, se ha sealado que estas especies activas del oxgeno (ROS) participan en distintas vas de sealizacin intracelular. Existe, al momento, evidencia de la generacin de ROS a partir de la dopamina que regula el transporte hidroelectroltico en el nefrn. El presente plan de trabajo propone la participacin de ROS como mensajeros intracelulares en la va de transduccin de seales de la dopamina en clulas del tbulo proximal del rin, y plantea que la regulacin de la actividad de la enzima Na+,K+-ATPasa por dopamina en el tbulo proximal renal implicara cambios en el estado redox celular.
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DIRECTOR: JOSE MILEI TITULO: SINDROME METABOLICO EN RATAS INDUCIDO POR BEBIDA COLA, CARACTERIZACION BIOQUIMICA Y ANATOMOPATOLOGICA
Introduccin: El consumo de bebidas gaseosas se triplic en los ltimos 20 aos y 56-85% de escolares consume al menos una gaseosa diaria. Objetivo: investigar en ratas los efectos de la ingesta de coca-cola durante 6 meses sobre parmetros bioqumicos, ecocardiogrficos y anatomopatolgicos y durante un perodo igual de lavado posterior. Estudiar el impacto de las alteraciones producidas por el sndrome metablico sobre la estructura del islote de Langerhans y establecer el nivel de insulinorresistencia en ratas que consumen bebidas cola. Mtodos: En una primera fase se usarn 48 ratas Wistar macho divididas en 3 grupos que bebern ad libitum (6 meses, tratamiento): coca-cola, coca-cola light o agua. A los 6 meses, la mitad de las ratas se sacrificarn y el resto continuar bebiendo agua (6 meses, lavado). Se registrar en animales despiertos la presin arterial (bimensual) y ecocardiogramas (0-6-12 meses). Se extraer sangre para determinar alfatocoferol, ubiquinona-10, glucosa, triglicridos y colesterol (bimensual). Se realizar necropsia completa en todos los animales. En la segunda fase se utilizarn 24 ratas Wistar macho divididas en dos grupos que bebern ad libitum coca-cola o agua. Se realizar mensualmente una prueba de tolerancia a la glucosa e insulinemia. Bimensualmente se determinarn concentraciones de leptina, adiponectina, resistina, grehlina y coenzima Q10. Se realizarn ecocardiogramas a los 0 y 6 meses. A los 6 meses se sacrificarn los animales y se realizar necropsia completa. Una porcin de pncreas se estudiar por microscopa electrnica.
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DIRECTOR: SILVIA ESTHER MIRANDA TITULO: ESTUDIO DE LA PARTICIPACIN DE PROGESTERONA, OLIGOSACARILTRANSFERASA Y UDPGLUCOSA GLUCOSILTRANSFERASA EN LA EXPRESIN DE DIFERENTES GLICOFORMAS DE GLICODELINA A EN EL RATN
El endometrio responde al estmulo de progesterona (P4) para sintetizar glicodelina A (GdA) mediante un mecanismo dosis dependiente. En caso de fertilizacin, GdA ejerce importantes efectos inmunosupresores contribuyendo al establecimiento y mantenimiento de la gestacin. A su vez, los efectos inmunosupresores de GdA dependen de la presencia de N-glicanos. Nuestro grupo ha demostrado que P4, de manera dosisdependiente, es capaz de modular el patrn de N-glicosilacin de inmunoglobulina G a travs de la regulacin de la expresin de isoformas enzimticas de OST (oligosacariltransferasa) y GT (UDP -glucosa glucosiltransferasa). Hemos comprobado adems que la expresin de isoformas OST y GT se modifica en interfase materno-fetal en un modelo de estrs por ultrasonido que causa aumento de la tasa de resorcin fetal en la cruza abortadora de ratones CBA/J x DBA/2 y disminucin de progesterona srica. Nuestra hiptesis de trabajo es que los mecanismos moleculares que intervienen en la sntesis de glicoformas de inmunoglobulinas pueden tambin ser responsables de la expresin de protenas con patrones de glicosilacin diferentes generando modificaciones en su actividad biolgica. Se analizar entonces el nivel de expresin de GdA y el patrn de glicosilacin en endometrio y en unidades materno-fetales y se investigar si correlacionan inversamente con la tasa de resorcin fetal analizando la participacin de P4 y su mecanismo de accin. Estas mismas determinaciones sern realizadas en un modelo de multiparidad murino donde se observ previamente que gestaciones previas consiguen corregir la tasa de aborto que muestran hembras primparas de la cruza abortadora. Con el fin de avanzar en el conocimiento fisiolgico bsico de GdA y el posible alcance sistmico de su mecanismo regulatorio, en ambos modelos de gestacin y en hembras no preadas se analizar adems la expresin de GdA y su patrn de glicosilacin en rganos linfoides.
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DIRECTOR: FELISA CONCEPCION MOLINAS TITULO: ROL DE LAS CITOQUINAS IL-8 Y TGF-B EN LA FORMACIN DE PROCESOS PROPLAQUETARIOS Y PLAQUETAS POR MEGACARIOCITOS EN UN MODELO IN VITRO DE ESTROMA MEDULAR
La formacin de plaquetas es el evento final de un proceso que se inicia en una clula progenitora pluripotente que se diferencia, prolifera y madura hasta transformarse en megacariocito (MK). El mecanismo por el cual los MK maduros son capaces de generar plaquetas ha comenzado a aclararse en los ltimos aos. La capacidad del megacariocito de producir procesos proplaquetarios dando lugar a la formacin de plaquetas est relacionada con el grado de madurez celular. Sin embargo, existen tambin factores extracelulares que regulan este proceso. La localizacin de los MK maduros sobre las clulas endoteliales de los sinusoides de mdula sea parece ser un factor importante para la formacin de seudpodos transendoteliales y la produccin plaquetaria. Numerosas citoquinas, quimoquinas y factores de crecimiento se han estudiado en cuanto a su rol, positivo o negativo, en la megacariocitopoyesis. Entre los reguladores negativos se encuentran el TGF-beta; y algunas quimoquinas de la familia CXC, como la IL-8. Sin embargo, los factores que coordinan la ltima etapa, correspondiente a la tombopoyesis son complejos y poco conocidos. Se sabe que la formacin de plaquetas est directamente relacionada con la activacin de mecanismos de apoptosis celular en el megacariocito. Sin embargo, se desconoce si otros factores que inhiben la proliferacin celular inicial permiten la maduracin del megacariocito desencadenando la formacin de plaquetas. Por esto, nos proponemos estudiar el rol que cumplen la IL-8 y TGF-beta; en la produccin de plaquetas in vitro. Dado que las molculas de adhesin regulan procesos de diferenciacin celular se investigar el efecto del contacto con clulas del estroma en la produccin plaquetaria. Se intentar reproducir el microambiente medular utilizando megacariocitos, clulas endoteliales, monocitos y fibroblastos; los tres ltimos cumplirn la funcin del estroma y se evaluar el efecto de las citoquinas en ese contexto. Posteriormente se intentar determinar si las citoquinas actan modulando funciones del estroma slo a travs de molculas de adhesin o si adems inducen la liberacin de factores solubles. El conocimiento cabal de este proceso y los factores que lo regulan es de fundamental importancia para el posterior desarrollo y optimizacin de las teraputicas a utilizar en pacientes con alteraciones cuali y/o cuantitativas de la trombopoyesis.
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DIRECTOR: ALBERTO JUAN MONSERRAT TITULO: PATOGENIA DE LA INSUFICIENCIA RENAL AGUDA POR DEFICIENCIA DE COLINA
La patogenia de la lesin renal en la Insuficiencia Renal Aguda (IRA) inducida por deficiencia de colina es controvertida. Se han propuesto dos posibles mecanismos patognicos: el vasoespasmo y la lesin tubular primaria. El rol de los prostanoides en la regulacin del sistema renal vascular es reconocido. Se desconoce el perfil gentico de expresin en este modelo experimental (dao renal inducido por colina deficiencia CDnutricional). I) Ratas recin destetadas Los objetivos especficos del trabajo son determinar el perfil gentico de expresin molecular (RNA) y el perfil gentico de expresin diferencial en el modelo experimental: 1) con y sin dao renal morfolgico inducido por CD nutricional; 2) con efecto protector del AP Ratas Wistar, macho, del Bioterio del CPEA, sern divididas en 4 grupos y alimentadas con las siguientes dietas: 1 - CD con aceite de maz (AM) y aceite vegetal hidrogenado (AVH) como lpidos; 2- Colina suplementada (CS) con AM y AVH como lpidos; 3- CD con AP como lpido; y 4- CS con AP como lpido. Las ratas sern sacrificadas a los das 6-7 de recibida la dieta experimental. Ambos riones sern cortados sagitalmente, fijado en formol para estudio morfolgico y preservado en nitrgeno lquido para estudio molecular. Se analizar el perfil gentico de expresin mediante microarrays para determinar el diferencial de expresin en homogenatos renales de ratas sacrificadas al 6-7 da de recibir las diferentes dietas. Se verificar la expresin de genes candidatos responsables del dao renal por medio de PCR a tiempo real. II) Ratas adultas Las ratas adultas no desarrollan IRA por deficiencia de colina a menos de estar preadas o uninefrectomizadas. Se incrementaran los requerimientos de colina mediante el agregado a la dieta de cido guanidino actico. Se evaluar en 4 grupos de ratas uninefrectomizadas (CD y CS con y sin acido guanidino actico) el dao morfolgico y funcional renal y diversos factores involucrados en la transmetilacin y transulfuracin. Este estudio conducir a un mejor conocimiento de la patogenia de la IRA en ratas CD y de la transmetilacin y transulfuracin. La hiptesis del trabajo es que: a) los niveles de expresin molecular (RNA) sintetizados en el rin son diferentes en ratas alimentadas con las distintas dietas enunciadas. b) la concentracin del RNA de los prostanoides sintetizados en el rin es diferente en los cuatro grupos experimentales.
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DIRECTOR: MARIA TERESA MUJICA TITULO: EPIDEMIOLOGA MOLECULAR EN HISTOPLASMA CAPSULATUM AISLADOS DE PACIENTES CON O SIN SNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDO (SIDA)
Las micosis sistmicas endmicas y las micosis oportunistas son patologas que han incrementado su prevalencia en pacientes inmunosuprimidos en los ltimos aos. La histoplasmosis es una infeccin adquirida en determinadas zonas endmicas resultando un problema significativo en pacientes con SIDA y en otros inmunosuprimidos HIV. Las manifestaciones clnicas de la histoplasmosis resultan desde infecciones asintomticas a manifestaciones sistmicas de la enfermedad. Diversos aislamientos de Histoplasma capsulatum se identifican en diferentes regiones donde este hongo es endmico pero existe una falta de conocimiento en lo que hace a la epidemiologa y su la relacin con la patogenia. El curso de la infeccin con H. capsulatum difiere entre aislamientos provenientes de Amrica Latina y EEUU. Los aislamientos provenientes de Amrica Latina presentan una mayor mortalidad y un mayor dermatotropismo. Las lesiones en piel son poco comunes en los casos de E.E.U.U. y se producen en un 10% de los casos contrastando con los mayores porcentajes observados en Amrica Latina. Aunque esto puede reflejar un retraso en el diagnstico o diferencias en la respuesta inmune entre los diferentes grupos tnicos, asimismo tambin podran resultar de variaciones genticas en los aislamientos que cambian la patobiologa del organismo. Es as, posible que las diferencias genticas entre los aislamientos de H. capsulatum pueda relacionarse con la patogenia y las manifestaciones clnicas de la histoplasmosis. Procedimientos moleculares mediante la PCR resultan promisorios en el diagnostico de la enfermedad, identificacin y tipificacin del aislamiento. Nuestra hiptesis de trabajo esta basada en que a) la identificacin por mtodos moleculares de H. capsulatum acortar los tiempos en el diagnostico de este patgeno en forma certera, pues un desarrollo incipiente de su forma levaduriforme permitir la amplificacin directa por PCR con cebadores especficos, b) la amplificacin mediante cebadores universales para hongos y su posterior secuenciacin nos proporcionar un conocimiento de la epidemiologa local y global por la existencia secuencias nucleotdicas disponibles en bases de datos de dominio pblico, c) posibilitar contar con una metodologa para apoyar el estudio de brotes de histoplasmosis. El conocimiento de la biodiversidad en esta especie fngica abrir un camino futuro en el conocimiento de la patogenia de los aislamientos de H. capsulatum.
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DIRECTOR: MARIO GUSTAVO MURER TITULO: MADURACIN POSTNATAL NORMAL Y PATOLGICA DE CIRCUITOS NEURONALES: ROL DE LA GLA, INTERNEURONAS E INTERACCIONES SUBCORTICALES.
La plasticidad de los sistemas nerviosos se manifiesta a mltiples niveles anatmico-funcionales, como en la remodelacin de arborizaciones neurticas, en la modificacin de la fuerza sinptica o en el cambio de representaciones de los mapas sensoriales y motores, y se manifiesta como flexibilidad en el comportamiento. Si bien el descubrimiento de periodos crticos en el desarrollo llev a pensar que la plasticidad era una propiedad de los sistemas nerviosos inmaduros, actualmente es indiscutible que tambin se presenta en el sistema nervioso adulto. Un objetivo principal de nuestro laboratorio es dilucidar mecanismos subyacentes a fenmenos de maduracin postnatal en el sistema nervioso utilizando una variedad de modelos normales y patolgicos. El estudio de tales mecanismos es de particular relevancia no slo para explicar cambios en el comportamiento, sino por su potencial para la recuperacin de funciones posteriores a una lesin del sistema nervioso. Por otra parte, la plasticidad neuronal no es necesariamente adaptativa y puede explicar alteraciones asociadas a condiciones patolgicas, incluyendo condiciones neuropsiquitricas como la esquizofrenia y el dficit de atencin con hiperactividad (ADHD).
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DIRECTOR: MATIAS OSTROWSKI TITULO: PAPEL DE LAS GTPASAS PERTENECIENTES A LA FAMILIA RAB EN LA PRODUCCIN DEL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA (VIH) POR MACRFAGOS
El Virus de la Inmunodeficiencia Humana replica en forma citoltica en linfocitos T CD4+, provocando una cada en su recuento en sangre lo que conduce al Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida. A pesar de que los linfocitos T CD4+ son la principal clula blanco en la infeccin con el VIH, otras clulas del sistema inmune juegan un papel de gran importancia en la patogenia de esta infeccin. Por ejemplo, los macrfagos, debido a su capacidad de almacenar por largos perodos virus infeccioso en compartimentos intracelulares, (an en pacientes sometidos al tratamiento anti-retroviral), constituyen reservorios virales de difcil eliminacin. El ciclo de replicacin del VIH en macrfagos posee varios aspectos an no comprendidos. Entre ellos, cabe mencionar que la forma utilizada por el virus para ser liberado al espacio extracelular es objeto de controversias entre diferentes equipos de investigacin. Ha sido postulado que, a diferencia de los linfocitos TCD4+ en los que el virus brota en la membrana plasmtica, en los macrfagos la gemacin viral se producira en la membrana limitante de endosomas tardos, llamados cuerpos multivesiculares (CMVs). De esta manera, los nuevos viriones se acumularan en la luz de dichos endosomas hasta que, luego de la fusin entre la membrana limitante de los CMVs con la membrana plasmtica, el contenido endosomal, incluyendo los viriones, sera liberado al espacio extracelular. Esta va de secrecin presenta alta similitud con la va de secrecin de exosomas. Los exosomas son pequeas vesculas secretadas originadas como resultado de la invaginacin de la membrana limitante de los CMVs. En este proyecto, proponemos identificar la interaccin entre las vas desecrecin exosomal y de liberacin del VIH, as como las protenas reguladoras de estas vas en clulas macrofgicas. Asimismo, se propone caracterizar el estructural y funcionalmente al compartimento en el cual el virus se acumula. Estos resultados permitirn comprender importantes aspectos del ciclo del VIH en una clula clave para la patogenia de esta infeccin.
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DIRECTOR: JOSE RAUL OUBIA TITULO: PATOGNESIS DE LA INFECCIN POR VIRUS HEPATITIS C: UNA APROXIMACIN AL ANLISIS ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL DE LA PROTENA CORE.
La persistencia del virus Hepatitis C (HCV) que acontece en aproximadamente un 85% de los individuos infectados es uno de los principales factores de riesgo de hepatopata crnica y hepatocarcinoma, afectando aproximadamente 170.000.000 de individuos en el mundo. La inflamacin crnica y el efecto de citoquinas sobre la fibrosis y la proliferacin hepatocitaria son algunos de los mecanismos patognicos principales. El HCV modula directamente diversas vas de sealizacin que promueven la transformacin maligna, habindose observado la alteracin de vas potencialmente oncognicas como resultado de la expresin de protenas del HCV. Al menos 4 protenas virales (Core, NS3, NS4B y NS5A) exhiben potencial transformante in vitro. Diversos estudios han demostrado la influencia de algunos genotipos del HCV tanto en el curso evolutivo como en la respuesta a la teraputica. En Argentina, nuestro grupo ha documentado una significativa prevalencia de los genotipos 1a, 1b y 2c. Hasta el presente, no existen reportes en la literatura sobre el comportamiento biolgico del genotipo 2c. La apoptosis es un mecanismo de defensa antiviral, al que diversos virus pueden evadir favoreciendo su persistencia intracelular. Sin embargo, no se ha establecido definitivamente an el rol de la apoptosis en el curso de la infeccin por HCV. Asimismo, las protenas de transporte ABC desempean un rol relevante tanto en la detoxificacin heptica como en el transporte de drogas antivirales y antitumorales. Este Proyecto propugna estudiar algunos aspectos inherentes a la participacin del Core en la patognesis, tanto desde una visin estructural como protena purificada, como al ser expresado en clulas hepatocitarias, ya sea como protena aislada o bien en el contexto de otras protenas virales expresadas como consecuencia de la propagacin de replicones correspondientes al RNA completo o subgenmico del HCV. Se analizar: a) la estructura secundaria y terciaria del Core del genotipo 2c del HCV; b) la modulacin de la va intrnseca de la apoptosis hepatocitaria; c) la regulacin de los genes mdr1 y bcrp (codificantes de protenas de la familia ABC) y la actividad funcional de las bombas de transporte MDR1 y BCRP. La concrecin de este proyecto de patognesis molecular con el Core del HCV (con y sin la participacin de un clon infeccioso) contribuir a dilucidar potenciales mecanismos de dao, escape a la respuesta inmune y/o establecer posibles blancos de teraputica.
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DIRECTOR: ALEJANDRA PAGANELLI TITULO: FUNCIN DE SONIC HEDGEHOG EN LAS CRESTAS NEURALES Y DESARROLLO CRANEOFACIAL
Funcin de Sonic hedgehog en las crestas neurales y desarrollo craneofacial El objetivo principal de este plan es estudiar la funcin y activacin temporal de X -shh en el desarrollo de los arcos branquiales y su contribucin en los cartlagos de la cara. La cresta neural (CN) constituye una poblacin celular multipotente y migratoria caracterstica de los vertebrados y se origina en el borde entre la placa neural y el ectodermo no neural. Durante el cierre del tubo neural, las clulas de la CN delaminan y migran mediante un mecanismo denominado transicin epitelio mesenquimtica. Contribuyen con mltiples linajes para formar neuronas y ganglios del sistema nervioso perifrico, huesos, cartlagos y msculos craneofaciales, melanocitos, desarrollo de corazn, clulas neuroendcrinas y tejido conectivo. En Xenopus, se originan 3 poblaciones principales de clulas de CNC a diferentes niveles entre el cerebro medio y el posterior, cuyos destinos son: el 1er arco mandibular, 2do arco hyoides y 3er y 4to arcos branquiales. Derivados del 1ro y 2do arco contribuyen a los cartlagos de la cara, mientras que la cresta neural cranial del 3er y 4to arco diferencian en cartlago de las branquias. X- shh es una protena de secrecin que acta como morfgeno. Durante perodos embrionarios de vertebrados se localiza en la placa del piso, notocorda y en el endodermo de bolsas farngeas. El knock -out de shh en ratn resulta en defectos severos de los arcos farngeos, pero no se conoce la cascada de seales que lleva a estos defectos durante perodos embrionarios del desarrollo. Resultados preliminares en nuestro laboratorio, mostraron que la sobreexpresin de X-shh lleva a un aumento de la expresin de Ptc-1 y Ptc-2, dos receptores de membrana de la seal de X-shh, con la concomitante expansin de los arcos branquiales. De manera contraria, la anulacin de la funcin de X-shh lleva a una disminucin de sus receptores y desorganizacin y disminucin de los arcos branquiales. En conclusin, estos primeros resultados indican que X-shh es necesario para la correcta formacin y desarrollo de los arcos branquiales. Los resultados esperados contribuirn a la comprensin y conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en la induccin y mantenimiento de las crestas neurales y aportarn datos para investigar y desarrollar estrategias para el control de diferentes neurocristopatas.
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DIRECTOR: MARIA DE LOS ANGELES PANDO TITULO: INFLUENCIA DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD EN LA TRANSMISIN DE HIV Y EN LA PROGRESIN CLNICA DE PACIENTES ADULTOS
Se ha demostrado que existen grupos de individuos que estando altamente expuestos al HIV permanecen negativos para la infeccin. Estos grupos incluyen parejas sexuales serodiscordantes, trabajadores sexuales, usuarios de drogas inyectables, hemoflicos y nios nacidos de madres con HIV entre otros. Por otro lado, el curso natural de la infeccin por HIV muestra considerables variaciones entre individuos, con algunos pacientes que progresan rpidamente a SIDA luego de la infeccin primaria, llamados progresores rpidos, y otros pacientes que se mantienen clnicamente asintomticos con niveles de linfocitos T CD4 normales por ms de 10 aos, llamados progresores lentos o los ms recientemente llamados controladores Elite. Tanto los individuos expuestos no infectados como los progresores lentos pareceran poseer una resistencia natural a la infeccin por HIV y/o la progresin a la enfermedad. Estudios realizados en estos grupos demostraron que comparten algunas variantes genticas que pueden prevenir u obstaculizar la entrada del virus a las clulas blanco y si la infeccin ocurre, demorar el progreso al SIDA. Dado que el objetivo central de la investigacin en HIV/SIDA apunta al diseo de una vacuna preventiva para la infeccin por HIV o teraputica, que disminuya la progresin al SIDA, en aquellos individuos que ya poseen la infeccin, el estudio en profundidad de los individuos que naturalmente presentan resistencia a la infeccin y/o progresin al SIDA resulta indispensable. Es entonces el objetivo general de esta propuesta contribuir al conocimiento de la influencia de los factores genticos del husped en la probabilidad de contraer la infeccin por HIV y en la progresin a SIDA.
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DIRECTOR: GUSTAVO PARATCHA TITULO: IMPLICANCIAS NEUROBIOLÓGICAS DE LA MODULACIÓN DE RECEPTORES PARA FACTORES NEUROTRÓFICOS POR PROTEÍNAS LIG.
Las seales inducidas por los factores trficos involucran la activacin de receptores conteniendo una actividad tirosina kinasa intrnseca, un evento de sealizacin clave para controlar la fisiologa celular y orquestar los procesos de organognesis y desarrollo del sistema nervioso. El objetivo de este proyecto es identificar nuevos mecanismos para modular la activacin de receptores para factores trficos en neuronas maduras y en precursores neuronales, como una va para entender la patognesis de diferentes enfermedades neurolgicas y neurodegenerativas. En particular, nosotros examinaremos la regulacin de receptores tirosina kinasa (RTK) por miembros de una nueva familia de protenas transmembrana, las cuales contienen dominios inmunoglobulina y secuencias repetidas ricas en leucina (LRRsLeucine-rich repeats) y se encuentran enriquecidas en el sistema nervioso (protenas LIG). Usando tcnicas moleculares, bioqumicas y celulares y modelos genticos de ratones transgnicos, nosotros proponemos investigar los mecanismos moleculares a travs de los cuales esta familia de protenas podran modular la activacin de RTK por sus ligandos y las consecuencias neurobiolgicas de esta regulacin. Nuestro objetivo general o de largo plazo es ayudar a entender los mecanismos que subyacen y regulan el desarrollo del sistema nervioso como una va para entender la patognesis de diferentes enfermedades neurolgicas y procesos neurodegenerativos y as contribuir al desarrollo de nuevas terapias regenerativas.
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DIRECTOR: CRISTINA DEL VALLE PAZ TITULO: ANLISIS DE LA ACETILACIN Y FOSFORILACIN DE LAS MAP QUINASAS FOSFATASAS 1 Y 2 (MKP-1 Y MKP-2) EN CLULAS DE LEYDIG Y ADRENOCORTICALES: REGULACIN HORMONAL Y EFECTO SOBRE LA ESTEROIDOGNESIS
Las MAP quinasas fosfatasas (MKPs) desfosforilan especficamente a las MAP quinasas (MAPKs) (ERKs, JNKs y p38), por lo tanto participan en la inactivacin de estas enzimas. En clulas de Leydig y adrenocorticales, las hormonas luteinizante (LH) y adrenocorticotrofina (ACTH) respectivamente promueven, mediante mecanismos dependientes de PKA, la activacin de ERK1/2 y JNK1/2. Ms an, la actividad de estas quinasas es necesaria para la induccin y activacin de protenas necesarias para el proceso esteroidognico, lo cual sugiere que las MKPs contribuyen al cierre de la seal hormonal sobre la esteroidognesis. Con el propsito de caracterizar las MKPs de clulas esteroidognicas, en este proyecto los estudios se focalizan en MKP -1 y MKP-2, dos enzimas que se localizan preponderantemente en el ncleo aunque carecen de la secuencia consenso de localizacin en esa organela. Hemos demostrado que ACTH y LH incrementan la expresin de MKP -1 mediante una accin a nivel transcripcional y por modificaciones post-traduccionales que estabilizan la protena. Aunque LH promueve la fosforilacin de la protena, la estabilizacin es slo parcialmente dependiente de esta modificacin, lo cual sugiere que otras modificaciones, como la acetilacin, pueden contribuir al efecto de LH/ACTH sobre la estabilidad de MKP-1. Datos preliminares muestran adems que LH promueve la induccin de MKP -2, enzima de marcada homologa con MKP-1 pero que exhibe una cintica de induccin ms lenta. Experimentos en clulas transfectadas para la expresin bajo un promotor constitutivo de la quimera Flag-MKP-2, sugieren que la estabilizacin es consecuencia de una modificacin covalente y que mediante modificaciones post traduccionales LH controlara su translocacin al ncleo. Demostramos que MKP-1 reduce la accin de LH sobre la expresin de StAR, protena de accin clave en la regulacin hormonal aguda. En contraste, MKP -2 no afecta la expresin de StAR pero si inhibe la induccin por LH del gen CYP11A1, el cual codifica para una enzima del proceso esteroidognico. Por lo tanto, en este proyecto proponemos analizar el efecto de LH/ACTH sobre el grado de acetilacin de MKP-1, y los efectos de esta modificacin sobre la estabilidad y localizacin subcelular de la protena. Con respecto a MKP-2 proponemos analizar la regulacin hormonal a nivel transcripcional y post-traduccional y establecer su papel en la regulacin hormonal de la esteroidognesis.
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DIRECTOR: MARIO ALBERTO PISAREV TITULO: BASES BIOQUIMICAS Y MOLECULARES DE LA REGULACIN TIROIDEA EN CONDICIONES NORMALES Y PATOLGICAS. ESTUDIO DE UN NUEVO TRATAMIENTO PARA EL CANCER DE TIROIDES.
Se analizar la regulacin tiroidea en tejido normal y en tumores con diferentes grados de diferenciacin
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DIRECTOR: DANIEL ALBERTO PISERA TITULO: PAPEL DE LOS ESTRGENOS Y DE LA PROLACTINA EN EL METABOLISMO DE LA DOPAMINA EN LA ADENOHIPFISIS
La secrecin adenohipofisaria de prolactina est tnicamente inhibida por la dopamina (DA) proveniente del hipotlamo. La DA es sintetizada a partir del aminocido L-tirosina por la enzima tirosina hidroxilasa (TH), que convierte a la L-tirosina en L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA). sta es luego convertida en DA por la decarboxilasa de aminocidos aromticos (AADC). Si bien ha sido reportada la expresin de TH en la adenohipfisis, no existen estudios definitivos sobre la sntesis adenohipofisaria de DA. En este contexto, resulta de importancia estudiar la accin de los estrgenos y la prolactina, dado que ha sido demostrado que modulan la expresin y actividad de TH en neuronas dopaminrgicas. La finalizacin de la accin de la DA se produce principalmente por su recaptacin a travs de transportadores especficos (DAT). Existe controversia acerca de la expresin adenohipofisaria de DAT. Los estrgenos pueden modular la recaptacin neuronal de DA mediante el secuestro de DAT en compartimientos intracelulares, y revirtiendo la actividad de este transportador. Una vez internalizada, la DA puede ser incorporada en vesculas secretorias a travs de transportadores vesiculares de monoaminas (VMAT1 y VMAT2), o metabolizada por la enzima monoaminooxidasa (MAO). La expresin de VMAT no ha sido estudiada en la pituitaria anterior. Las monoaminooxidasas MAOA y MAOB son oxidorreductasas localizadas en la membrana externa mitocondrial que desaminan las monoaminas produciendo, en el caso de la DA, cido 3,4 -dihidroxifenilactico (DOPAC). Ha sido reportado que los estrgenos disminuyen la expresin y actividad hipotalmica de MAO. Si bien las dos isoformas estn presentes en la adenohipfisis, no hay estudios acerca de los efectos del estradiol sobre estas enzimas. En sntesis, aunque ha sido demostrado que el estradiol y la prolactina modulan el metabolismo de la DA en el sistema nervioso central, no existen estudios de sus acciones a nivel hipofisario. El objetivo del presente proyecto es estudiar el metabolismo de la DA en la adenohipfisis y su modulacin por estrgenos y prolactina. Estudiaremos los efectos del estradiol y la prolactina en la recaptacin adenohipofisaria de DA y en su metabolismo oxidativo. Adems, evaluaremos la posible sntesis adenohipofisaria de DA determinando la expresin y actividad de las diferentes protenas involucradas (TH, AADC, VMAT) y su modulacin por estrgenos y prolactina.
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DIRECTOR: CECILIA PODEROSO TITULO: MECANISMOS DE FOSFO-DESFOSFORILACIN MITOCONDRIAL EN LA REGULACIN DEL TRANSPORTE DE COLESTEROL.
Nuestro grupo de trabajo ha explorado los mecanismos que regulan el transporte de colesterol desde la membrana mitocondrial externa a la interna, paso limitante en la regulacin de la esteroidognesis. Hemos podido demostrar la existencia de eventos de fosforilacin en la mitocondria por mdulos de quinasas activadas especficamente en dicha organela y un sistema de liberacin de cido araquidnico (AA) intramitocondrial utilizando como modelo diversos tejidos esteroidognicos. En el metabolismo del AA participan dos enzimas, acil CoA sintetasa 4 (ACS4) y la acil CoA tioesterasa (Acot2), descripta en nuestro laboratorio, la liberacin de AA en la mitocondria es esencial para la induccin de la protena mitocondrial StAR (Steroidogenic Acute Regulatory) que participa en el transporte del colesterol hacia el citocromo P450scc. StAR se sintetiza como un precursor de 37 kDa que se procesa en mitocondria a una forma madura de 30 kDa. Existe un complejo multiproteico mitocondrial involucrado en el transporte de colesterol, formado por StAR; el TSPO, antes denominado PBR; la PKA, su protena de anclaje PAP7 y VDAC, un canal aninico. Hemos demostrado que miembros de las MAP quinasas, MEK y ERK se localizan en la mitocondria de clulas esteroidognicas de Leydig MA-10, participando en el complejo multimrico. La funcin de MEK y ERK es fosforilar a StAR y regular su actividad de manera focalizada, solo en presencia de colesterol. De estos resultados se deduce que en la mitocondria existe una cascada de activacin de protenas quinasas y asociacin con otras protenas; por modificaciones post-traduccionales se regula la actividad de una protena esencial para el transporte de colesterol. En el marco de este proyecto, la hiptesis que planteamos es que existe una dinmica de StAR en la mitocondria que involucra el procesamiento del precursor de 37 kDa y posterior re-exportacin y activacin de la de 30 kDa fosforilada en membrana mitocondrial externa, hecho que amplifica el transporte de colesterol a la membrana mitocondrial interna; y que fosfatasas mitocondriales intervienen en este ciclo de StAR a travs de la desfosforilacin de la protena transportadora. La importancia de este novedoso concepto radica en que es aplicable a otros sistemas y a la regulacin de la funcin mitocondrial por fosfo-desfosforilacin de diversas protenas claves.
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DIRECTOR: ERNESTO JORGE PODESTA TITULO: ESTUDIO DE LOS MECANISMOS QUE CONFIEREN ESPECIFICIDAD EN LA RESPUESTA ESPACIAL Y TEMPORAL ANTE EL ESTIMULO HORMONAL EN PROCESOS FISIOLGICOS Y PATOLGICOS.
En los ltimos aos evidencias crecientes sugieren que la especificidad en la seal hormonal se lograra a travs de la regulacin espacial y temporal de la respuesta. La fosforilacin de protenas en diferentes compartimientos intracelulares inducidas por PKA y por las familias de las MAP quinasas (MEKs/ERKs) es crtica para mltiples funciones y esta activacin de protenas quinasas en diferentes compartimientos celulares est dirigida especficamente segn el estimulo que reciba la clula o tejido blanco. En sistemas que originan el AMP-cclico como segundo mensajero como son los tejidos productores de esteroides, clulas de Leydig de testculo y de adrenal, la seal originada en membrana es transmitida a la PKA y esta se trasloca a la mitocondria al igual que ERK. Este fenmeno se observa en varios sistemas celulares. Sin embargo no existen dominios en su molcula que tengan alguna seal direccional ni a mitocondria ni a ncleo ni existen protenas intracelulares transportadoras de estas quinasas. Recientemente, hemos mostrado que la compartimentalizacin en la mitocondria es central para la correcta generacin y exportacin de cidos grasos Nuestra observacin se extiende a mltiples tejidos el corazn, testculo, adrenal, hgado, cerebro y a condiciones patolgicas como ser diabetes y transformacin celular En experimentos preliminares hemos observado que el knock-down de SHP2 una tirosina fosfatasa, inhibe la traslocacin de ERK a mitocondria, la expresin de ACSL4 y la esteroidognesis e inhibe la reorganizacin de mitocondrias, el rounding up y la redistribucin de los filamentos de actina. SHP2, homloga de la familia Src es considerada un oncogn que utiliza como sustrato entre otros a la paxilina una protena de adhesin focal. Estos estudios permiten elaborar la hiptesis que el movimiento de mitocondrias regulado por hormonas a travs de la activacin de SHP2, regula la traslocacin de protenas a mitocondria. Es por ello que el objetivo general del proyecto ser estudiar, en un modelo esteroidognico, y lneas celulares humanas de cncer de mama si el movimiento y/o la distribucin de organelas es un proceso utilizado por la clula en procesos fisiolgicos y patolgicos para generar una respuesta especfica y compartamentalizada a travs de la regulacin espacial y temporal del estmulo.
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DIRECTOR: OSVALDO JUAN PONZO TITULO: EFECTO DEL DISRUPTOR ENDOCRINO NONYLPHENOL SOBRE EL SISTEMA REPRODUCTOR Y LOS MECANISMOS NEUROENDOCRINOS INVOLUCRADOS EN SU CONTROL DURANTE LA PUBERTAD Y LA MADURACIN SEXUAL
Los disruptores endocrinos son sustancias capaces de interferir el sistema reproductor a travs de una accin estrogncia o antiandrognica, produciendo alteraciones en rganos como testculo, ovario y endometrio. El correcto funcionamiento del sistema reproductor requiere de una adecuada regulacin del sistema neuroendocrino hipotlamo-hipofisario (GnRH / LH y FSH), tanto de seales centrales (por ejemplo los aminocidos excitatorios e inhibitorios), como de la retroalimentacin gnadal a cargo de los esteroides ovricos o testiculares (estrgenos y testosterona respectivamente). En anteriores trabajos hemos descripto que disruptores endocrinos como el 4-MBC son capaces de producir alteraciones en la regulacin del eje reproductor. Un disruptor endocrino muy utilizado en la actualidad es el Nonylphenol (NP), alquilfenol presente en detergentes no inicos, pinturas, adhesivos, envases de alimentos, pesticidas, aditivos lubricantes, etc. En el presente trabajo interesa investigar si la exposicin al disruptor endocrino (NP) durante etapas crticas del desarrollo (como la intrauterina, durante la lactancia), as como en la adultez, provoca alteraciones en los mecanismos neuroendocrinos hipotlamos/hipofisarios que regulan el eje, como as tambin cambios histolgicos y de parmetros funcionales gonadales. Para este estudio se utilizarn ratas Wistar que recibirn tres esquemas de tratamiento con NP: administracin durante el desarrollo intrauterino, la lactancia la adultez. Las dosis a utilizar sern de 100 y 200 mg/kg/d, acorde a la bibliografa. En los 2 primeros esquemas, madres preadas recibirn durante toda la preez la lactancia el NP y se estudiar el efecto en las cras macho y hembras de estas madres. En el tercer esquema el NP ser administrado directamente a los animales a ser estudiados. En todos los animales de los 3 esquemas experimentales se estudiar la secrecin hipotalmica y adenohipofisaria de GnRH y gonadotrofinas respectivamente; as como tambin la secrecin hipotalmica de aminocidos excitatorios e inhibitorios que regulan normalmente la secrecin de GnRH. Por otra parte se estudiar parmetros ponderales, de la funcin gonadal (como la apertura vaginal el correcto ciclado de los animales) y cambios histolgicos gonadales provocados. Finalmente en algunos de los grupos se estudiar la expresin de receptores de estrgeno en los tejidos neuroendocrinos (hipotlamo e hipfisis).
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DIRECTOR: JORGE FABIN QUARLERI TITULO: COINFECCIN HIV-HBV: ANLISIS DE LA VARIABILIDAD DEL HBV EN REGIONES GENMICAS REGULADORAS
El presente persigue estudiar el impacto de la variabilidad genmica de virus de hepatitis B (HBV) sobre los parmetros virolgicos y bioqumicos en el contexto de la confeccin con HIV-1. Este objetivo central involucra analizar la prevalencia y dinmica de mutaciones en los marcos abiertos de lectura (Open Reading Frames -ORF-) precore/core y S y, establecer su relacin con: Distribucin de genotipos. Cintica de replicacin viral (carga viral, mutaciones de resistencia a lamivudina -LMV- . Grado de la lesin heptica (niveles de transaminasas hepticas) La estructura secundaria del RNA inferida en la secuencia nucleotdica de la seal de encapsidacin del HBV. Distribucin de cuasiespecies virales de HBV (analizando las regiones genmicas S y preC-C) mediante estudio longitudinal (4 aos de seguimiento), as como sus implicancias sobre: Presencia de mutaciones de resistencia a drogas antivirales. Relaciones filogenticas inter-paciente e intrapaciente, incluyendo la complejidad de la poblacin viral.
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DIRECTOR: MARIA FLORENCIA QUIROGA TITULO: INFLUENCIAS ENDCRINAS DURANTE LA RESPUESTA INMUNE A M. TUBERCULOSIS EN INDIVIDUOS INFECTADOS CON EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA-1
La inmunidad mediada por clulas, las citocinas por ellas sintetizadas y las subpoblaciones de linfocitos T (LT) son cruciales para la contencin de la infeccin con M. tuberculosis (Mtb). Estudios recientes apuntan, asimismo, a la existencia de una interrelacin entre los LT y esteroides adrenales (glucocorticoides/DHEA). Sin embargo, no existen reportes sobre la regulacin de LT y clulas dendrticas (DCs) por dichas hormonas durante la confeccin HIV-tuberculosis (TB). Nuestra hiptesis es que la funcin de los LT y DCs se hallara influenciada por cortisol y DHEA, con la consecuente modulacin de la respuesta inmune adaptativa contra Mtb. En el marco de la confeccin por HIV-TB resulta justificado analizar las influencias endcrinas sobre la funcin de LT no slo por su valor intrnseco sino por la posibilidad de delinear potenciales estrategias de inmunointervencin para un mejor control de la enfermedad. As, el objetivo general de este proyecto es contribuir al conocimiento de las interrelaciones inmunoendcrinas durante la infeccin por M. tuberculosis en individuos coinfectados con el HIV. Nos proponemos investigar la frecuencia y funcin de subpoblaciones de LTh1, LT polifuncionales y LT regulatorios, as como el fenotipo, la produccin de citocinas y la capacidad estimulatoria de LT por parte de las DCs durante la infeccin por HIV y las modificaciones que podran producirse tras la exposicin a cortisol y/o DHEA.
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DIRECTOR: ROSANNA ELIZABETH RAMHORST TITULO: EFECTOS INMUNOMODULADORES DE LAS QUIMIOQUINAS EN LA GENERACIN Y MANTENIMIENTO DE LA INTERFASE MATERNO-FETAL
Durante las distintas fases del embarazo, las clulas trofoblsticas expresan diferencialmente receptores de tipo Toll (TLRs) que les permite generar una cascada de sealizacin que favorece la implantacin embrionaria y permite la defensa frente a patgenos. En ese sentido, bacterias Gram negativas, presentes como flora normal del tracto femenino, son arrastradas por el semen y reconocidas por el trofoblasto va TLR4, favoreciendo la generacin de una repuesta inflamatoria moderada y el reclutamiento de varias poblaciones celulares involucradas en la generacin de la interfase materno-fetal y en la induccin de una respuesta tolerognica materna. El objetivo general del presente proyecto es estudiar los efectos inmunomoduladores de la red de quimioquinas involucrada en la generacin de la interfase materno-fetal, as como tambin en el mantenimiento de la tolerancia materna en condiciones pre-implantatorias (en el endometrio) y post implantatorias (en el dilogo materno-fetal); tanto en mujeres frtiles como con fallas reiteradas en las implantaciones in vitro (FIV). Particularmente nos enfocamos en las quimioquinas que tienen participacin activa en la interfase materno-fetal (RANTES: regulated on activated normal T cells expressed and secreted o CCL5, SDF- 1: Stromal cell-Derived Factor o CXCL12 y MIP-1alfa: Macrophage inflammatory protein 1alfa; o CCL3) y en su capacidad para atraer a clulas uNK, Tregs y macrfagos durante el dilogo materno fetal. Como modelo se utilizarn co cultivos de clulas trofoblsticas (lnea celular Swan 71 obtenida de citotrofoblasto de primer trimestre) y las mencionadas poblaciones celulares obtenidas a partir de sangre perifrica de mujeres frtiles o con fallas en FIV a travs de sorting por citometra de flujo. Finalmente, con el objeto de estudiar la capacidad inmunoreguladora de esta red de quimioquinas sobre las poblaciones celulares mencionadas se evaluarn sus efectos desde el punto de vista funcional. En el caso de las Tregs se estudiar su capacidad supresora, para las uNK el balance de medidores pro/ anti angiognicos y en el de los monocitos/macrfagos su capacidad de modular la respuesta inflamatoria implantatoria, la capacidad invasiva del trofoblasto y mecanismos de autofagia que acompaa a la apoptosis fisiolgica implicada en la interfase materno-fetal.
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DIRECTOR: ALBERTO JAVIER RAMOS TITULO: LA PARTICIPACION DE LAS CELULAS DE LA ASTROGLIA EN LA DETERMINACION DE LA SOBREVIDA NEURONAL LUEGO DE LA ISQUEMIA CEREBRAL
La interaccin entre clulas de la glia y neuronas es fundamental para el sostenimiento de la actividad neuronal en el Sistema Nervioso Central (SNC). Recin en los ltimos aos se comprendi como la gla y en particular los astrocitos, son capaces de modular, mantener y proteger la actividad neuronal en el SNC. Los astrocitos responden a la injuria con un fenmeno de la gliosis reactiva. En esta situacin la gla reactiva puede contribuir a la sobrevida neuronal secretando factores neurotroficos o bien puede inducir la muerte neuronal por la liberacin de molculas pro-inflamatorias. No estn claros los mecanismos que determinan la prevalencia de las funciones benficas o perjudiciales para la sobrevida neuronal. S100B es una molcula soluble secretada por las clulas de la astroglia reactiva que tiene una funcin dual de promover la sobrevida neuronal a bajas concentraciones o inducir muerte neuronal y reaccin inflamatoria a altas concentraciones. De acuerdo a las evidencias existentes, S100B interacciona con el receptor RAGE presente en las neuronas afectadas por la injuria cerebral y produce la activacin del factor de transcripcin NFKB. Este factor de transcripcin es conocido por estar involucrado en la expresin de genes anti-apoptoticos pero tambin regula genes proapoptoticos. NFKB es especialmente importante para la sobrevida neuronal y astrocitaria. Consideramos que la interaccin neuro-glial mediada por S100B-RAGE es un mecanismo a travs del cual la gla podra determinar la sobrevida o la muerte neuronal luego de la injuria, especialmente en estados patolgicos como isquemia cerebral, donde se produce un gradiente de gliosis reactiva desde el core isqumico hacia la penumbra, creemos que este sistema S100B-RAGE seria clave para determinar la sobrevida neuronal. Este proyecto propone estudiar la activacin del sistema S100B-RAGE en las reas definidas por la lesin isqumica y relacionarlo con la sobrevida neuronal. A travs de ensayos de prdida y ganancia de funcin evaluaremos la dependencia de la muerte o sobrevida neuronal con los diferentes niveles de gliosis reactiva. Los resultados de este proyecto proveern nueva informacin para entender como neuronas y gla interaccionan en situaciones patolgicas y expondrn nuevos blancos para el desarrollo de estrategias de neuroproteccion.
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DIRECTOR: ANDREA SILVANA RANDI TITULO: ACCION DE TXICOS ORGANOCLORADOS SOBRE LA REGULACIN DEL CRECIMIENTO CELULAR Y LOS PROCESOS DE MIGRACIN E INVASIN
Los compuestos orgnicos persistentes se acumulan en los tejidos humanos y actan como disruptores endocrinos. El Hexaclorobenceno (HCB) es un pesticida organoclorado promotor de tumores tiroideos y hepticos. La poblacin de nuestro pas est expuesta a este contaminante, encontrndose en leche materna. Sus efectos biolgicos estn mediados por el receptor de hidrocarburos aromticos (AhR), un factor de transcripcin que puede estimular la proliferacin, diferenciacin y/o apoptosis. El crecimiento celular, la migracin y metstasis, estn regulados por factores de crecimiento y citoquinas. El TGF-beta-1 regula la proliferacin, diferenciacin, migracin y muerte celular, inhibiendo la proliferacin e induciendo apoptosis en clulas epiteliales normales y ejerciendo efectos proliferativos en clulas transformadas. Existe una interrelacin entre la sealizacin del TGF-beta-1 y el AhR, actuando sobre el ciclo celular. Hemos demostrado que el HCB es co-carcinognico en tumores mamarios en ratas, aumentando el nmero y malignidad de tumores. En hgado de rata, observamos que el pesticida activa la va del EGFR, incrementando la expresin de c-Myc, c-Jun y c-Fos y la translocacin del AhR al ncleo. Demostramos que el HCB aumenta la apoptosis y los niveles de TGF-beta-1 en hgado y tiroides de rata. Nuestra hiptesis es que las alteraciones en el AhR y el TGFbeta-1, estaran involucradas en los efectos del HCB, como disruptor de la regulacin del crecimiento celular. Objetivo general: investigar el mecanismo de accin del HCB sobre el crecimiento celular, analizando su efecto sobre la regulacin del ciclo, la proliferacin, la apoptosis, la migracin e invasin en hgado, glndula mamaria y tiroides. Estudiaremos: a) las vas extrnseca e intrnseca de apoptosis y la activacin de ERK1/2, JNK y p38, as como su rol en la induccin de apoptosis (hgado y tiroides); b) la proliferacin celular, estudiando la progresin del ciclo y la expresin de protenas regulatorias del mismo (mama, hgado y tiroides); c) la expresin del TGF beta-1, de sus receptores TbetaRI y TbetaRII y sus vas de sealizacin (mama e hgado); d) los niveles de c -Myc y de Fas/FasL (hgado); e) la migracin e invasin celular, la metstasis en ratones nude y la actividad de metaloproteasas (mama); f) la produccin de ROS y la expresin de las enzimas antioxidantes (tiroides) y g) el rol de TGF-beta-1 y AhR en los procesos estudiados (mama, hgado y tiroides).
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DIRECTOR: CARLOS FELIPE REYES TOSO TITULO: SNDROME METABLICO EXPERIMENTAL. COMPLICACIONES VASCULARES Y RESPIRATORIAS: EFECTOS DE LA ADMINISTRACION CRONICA DE SUSTANCIAS ANTIOXIDANTES Y MICROELEMENTOS EN FORMA COMBINADA.
El sndrome metablico (SM) comprende un conjunto de trastornos, entre los cuales se destacan la obesidad, la hipertensin arterial, la resistencia a la insulina (RI) y la dislipidemia caracterizada por un incremento en la concentracin de triglicridos y bajos niveles de HDL colesterol. La RI es un comn denominador de este sndrome, y el aumento en la concentracin de cidos grasos libres juega un rol clave en la patognesis de este trastorno metablico. Adems, el desarrollo de intolerancia a la glucosa contribuye a provocar disfuncin endotelial a travs de la hiperglucemia e hiperinsulinemia crnicas. Todos estos factores sostenidos en el tiempo interactan para alterar la integridad de la pared vascular y desplazan el balance del medio endotelial hacia una situacin que conduce a la disfuncin y el dao, con el desgaste progresivo de los mecanismos fisiolgicos. La disfuncin endotelial promueve procesos inflamatorios, la oxidacin de las lipoprotenas, la proliferacin de las clulas del msculo liso vascular, la alteracin de la matriz extracelular, la acumulacin de material lipdico, la activacin de las plaquetas y la formacin de trombos en el sistema vascular. El incremento de la produccin de especies reactivas del oxigeno y/o la disminucin de las defensas antioxidantes ha sido postulado como uno de los factores desencadenantes de la alteracin endotelial. Por este motivo se han estudiado en trabajos previos, los efectos de la administracin crnica de diversas sustancias antioxidantes (agregadas a la dieta en forma separada), sobre el SM experimental. El objetivo de este proyecto es evaluar en la rata, los efectos de la administracin crnica de antioxidantes en forma combinada, (vitaminas E -VE-y C -VCms cido lipoico -AL- y microelementos -ME-) sobre las complicaciones vasculares y pulmonares que se producen en un modelo experimental de SM basado en una dieta rica en fructosa. Se administrar fructosa en solucin acuosa al 10%. Los antioxidantes VE, VC y AL junto con diversos ME se agregarn a la dieta durante 5 meses. Se efectuarn los siguientes grupos de experimentos: 1- evaluacin de la respuesta vasoconstrictora y vasodilatadora a diferentes agentes en anillos de aorta y de arteria pulmonar, 2- evaluacin de la respuesta constrictora y relajante a diversos agonistas en anillos traqueales, 3-determinacin longitudinal de la presin arterial sistlica y de diversos parmetros metablicos.
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DIRECTOR: ROXANA MARA REYNOSO TITULO: EFECTO DE BISFENOL A SOBRE LOS MECANISMOS NEUROINMUNOENDOCRINOS DESENCADENADOS POR LA ADMINISTRACIN DEL LIPOPOLISACRIDO BACTERIANO (LPS) Y SU IMPACTO SOBRE LA RESPUESTA DEL EJE REPRODUCTOR DURANTE LA
El objetivo del presente plan es investigar el efecto de Bisfenol A (BPA) sobre los mecanismos neuroinmunoendocrinos desencadenados por la administracin del lipopolisacrido bacteriano (LPS) y su impacto sobre la respuesta del eje reproductor durante la inflamacin. Se ha demostrado que la disrupcin del sistema endocrino afecta seriamente al sistema inmune lo que podra provocar una alteracin de la respuesta del eje reproductor ante un evento inflamatorio. Con el objeto de analizar estas posibles alteraciones, en este plan se propone trabajar con cuatro grupos de animales y con dos esquemas de tratamiento: Grupos de animales:1) Grupo control, animales tratados con etanol al 0.1%, 2) Grupo tratado con BPA,en dos dosis aproximadas de exposicin (DAE). DAE alta: 1.25 mg/kg/da y DAE baja: 0.125 mg/kg/da, 3) Grupo tratado con LPS: 250 ug/kg, Grupo 4: Grupo tratado con BPA (dosis alta y baja) + LPS. Los esquemas de tratamiento sern: En el primero de ellos BPA ser administrado a ratas hembra preadas durante la gesta y la lactancia, en el agua de bebida, las cras macho sern separadas de la madre y sern sacrificadas a los 45 das de vida. Los animales de los grupos 3 y 4 sern inyectados va intraperitoneal con LPS 4 horas antes del sacrificio. En el segundo esquema las cras macho sern tratadas con BPA en las dosis mencionadas desde el da 21 de vida y hasta los 45 das, en que se realizar el sacrificio, administrando LPS 4 horas antes del mismo a los animales del grupo 3 y 4. Se evaluarn los efectos del tratamiento sobre la respuesta del eje reproductor. Se realizarn estudios para evaluar el efecto a nivel hipotalmico, para ello se incubarn fragmentos de hipotlamo medio basal y rea preptica anterior y se determinar liberacin de IL-1, de Gn-RH y cido glutmico, GABA y produccin de xido ntrico, en el medio de incubacin. Para evaluar el efecto a nivel hipofisario y gonadal se determinarn los niveles sricos de LH, FSH y testosterona y se realizar estudios histolgicos de cortes de testculo. Estos estudios permitirn determinar los efectos nocivos del tratamiento con BPA administrado en distintas etapas de la vida, sobre los mecanismos neuroinmunoendocrinos que se ponen en marcha a nivel central y que regulan la respuesta del eje reproductor durante la inflamacin.
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DIRECTOR: HUGO ROS TITULO: ESTABLECIMIENTO DE LOS CIRCUITOS NEURONALES DE LA RETINA EN CONDICIONES DE PRIVACIN ESPECTRAL Y ESTIMULACIN MONOCROMTICA DE LA VA
La retina de las aves guarda una notable semejanza con la del humano, presentando predominio de conos a nivel de la mcula, una plexiforme interna muy desarrollada y una organizacin de las vas On y Off similares. El conocimiento de la estratificacin de las sinapsis a nivel de la capa plexiforme interna relacionadas con las regiones ON-OFF an no se ha completado y nuevos trabajos discuten la organizacin de estas subcapas, el rol funcional que desempean y como estas subcapas se distribuyen en la va On u Off durante el desarrollo de la va visual. Menos an se conoce en detalle la estratificacin y formacin de las vas de la visin en colores en la retina, y es tema de importantes estudios, al igual que el establecimiento de campos On-Off cromticos y las variantes normales y anormales en la visin en colores entre los individuos. En este proyecto se analizarn en primera instancia el establecimiento de los circuitos locales intraretininanos involucrados en la adaptacin visual en ambientes con privacin de 3 o ms longitudes de onda y estimulacin con luz monocromtica. La eleccin de la longitud de onda para la estimulacin ser en relacin a la sensibilidad de los diferentes fotopigmentos de los conos. Entre los objetivos expuestos en este plan est el de entender algunos de los interrogantes referidos a la percepcin del color. Si bien la teora de la visin en colores ya tiene ms de 40 aos las bases neurofisiolgicas de la oponencia de colores no tiene una base neuroanatmica definida. Estudios preliminares de nuestro laboratorio ya demostraron que las protenas fijadoras de calcio estn involucradas en la visin diferencial de los colores. Asimismo este plan no se restringe a la retina y va visual ya que el rol de estas protenas fijadoras de calcio tampoco est adecuadamente dilucidado en otras reas del sistema nervioso. Los experimentos planteados en este proyecto permitirn ver la relacin entre las protenas fijadoras de calcio y la funcin sinptica en general, esclareciendo el papel desempeado por estas protenas. Nosotros pensamos completar este plan con el anlisis de canales de calcio voltaje dependiente y estudios de cintica de calcio, inicialmente en fotorreceptores. El conocimiento referido al funcionamiento de la retina en ambientes iluminados con solo una longitud de onda es uno de los temas ms importantes en el campo de la neurobiologa de la retina, vigente en la medicina laboral y en la educacin humana.
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DIRECTOR: GEORGINA EMMA RODRIGUEZ TITULO: INTERRELACIN EN LA MODULACIN DE ENZIMAS Y RECEPTORES SINPTICOS
Importancia: El plan a desarrollar brindar conocimiento bsico sobre la modulacin de receptores a neurotransmisores y enzimas sinpticas. Por lo tanto, aportar conocimiento a los mecanismos involucrados en la neurotransmisin. El objetivo general del plan es demostrar la interrelacin en la modulacin de ciertas macromolculas esenciales en la transmisin nerviosa. La propuesta est orientada a demostrar una vinculacin funcional (cross-talk) entre dos receptores a neurotransmisores entre s y / o con enzimas de la sinapsis. Dado que las macromolculas en estudio estn concentradas en las membranas de la regin sinptica y muy probablemente en estrecha proximidad espacial entre s, se buscar determinar qu tipo de interrelacin existe en la regulacin de las mismas. Los objetivos especficos incluyen la demostracin de: 1) La interaccin entre los receptores a la neurotensina de alta afinidad (NTS1), dopaminrgico D2 y la actividad de la enzima Na/K-ATPasa; 2) La vinculacin entre los receptores a la neurotensina y el receptor colinrgico muscarnico; 3) La interaccin funcional entre el receptor a la neurotensina de alta afinidad (NTS1) y la enzima de sntesis del xido ntrico, la xido ntrico sintasa (NOS); 4) La vinculacin funcional entre el receptor a la neurotensina de alta afinidad, el receptor glutamatrgico NMDA y la enzima Na/K-ATPasa a nivel de la sinapsis. Con este proyecto de investigacin se pretende contribuir al conocimiento de aspectos bsicos de la transmisin qumica, esencial en el rea de las Ciencias Mdicas.
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DIRECTOR: RUTH ESTELA ROSENSTEIN TITULO: DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPUTICAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA RETINOPATA DIABTICA EXPERIMENTAL
La retinopata diabtica (RD) es una disfuncin ocular de alta prevalencia que constituye una de las causas ms frecuentes de ceguera irreversible. En trabajos previos hemos validado un modelo de RD experimental en ratas a travs de una inyeccin nica de estreptozotocina (STZ). Este modelo reproduce aspectos centrales tanto funcionales como histolgicos de la RD humana y por lo tanto podra contribuir en forma significativa a la bsqueda de nuevas estrategias teraputicas para el tratamiento de esta enfermedad. En este contexto, el objetivo central de este proyecto es evaluar el efecto de tres nuevas estrategias teraputicas para el tratamiento de la RD experimental. En particular, se analizar el efecto de: 1) el tratamiento con melatonina, 2) el uso de resveratrol, y 3) la induccin de tolerancia isqumica retiniana sobre las alteraciones funcionales e histolgicas de la va visual inducidas por diabetes experimental. Las estrategias propuestas se fundamentan en distintos principios y estn dirigidas a la resolucin de diversos aspectos que participan en la etiopatologa de la RD. Por lo tanto, el desarrollo del presente proyecto contribuir, adems, a elucidar los mecanismos involucrados en esta enfermedad ocular.
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DIRECTOR: DIEGO ROSSO TITULO: CARACTERIZACIN DE LA FARMACOCINTICA DE LA VINBLASTINA EN PACIENTES PEDITRICOS CON HISTIOCITOSIS
Los efectos antiproliferativos de la vinblastina se atribuyen a su capacidad de unirse a los microt bulos inhibiendo la divisin celular. Si bien es una droga ampliamente conocida por su utilizacin como quimioterpico en diferentes tipos de cnceres, es as tambin empleada en el tratamiento de histiocitosis en pediatra. La farmacocintica de la droga ha sido caracterizada luego e su administracin en pacientes adultos con cncer. Sin embargo, no existe ningn reporte de la farmacocintica de vinblastina en pediatra y menos an, en pacientes peditricos con histiocitosis. Estudios previos de la farmacocintica de vinblastina en adultos han reportado una variabilidad inter-pacientes significativa. Si bien se ha propuesto que diferencias en la funcin heptica en pacientes adultos pueden explicar parte de dicha variabilidad, no existe ningn estudio en pediatra de caracterizacin de la farmacocintica de vinblastina y las posibles fuentes que expliquen la variabilidad en los parmetros farmacocinticos. Existen evidencias sobre la relacin entre la exposicin sistmica a la vinblastina y la aparicin de leucopenia, sin relacin aparente con la dosis. Es de suma importancia determinar y en lo posible, controlar la variabilidad observada en los parmetros farmacocinticos tal de controlar la incidencia de efectos txicos y la eficacia de la droga. As, se podr optimizar la teraputica de vinblastina en pacientes peditricos con histiocitosis.
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DIRECTOR: RODOLFO PEDRO ROTHLIN TITULO: EVALUACIN FARMACOLGICA DE LAS VAS DE BIOTRANSFORMACIN DE LA BRADICININA EN VENA UMBILICAL HUMANA
Las cininas son pptidos biolgicamente activos sintetizados localmente a partir de un estmulo inflamatorio. Estos pptidos desempean numerosas acciones tanto fisiolgicas como fisopatolgicas entre las que se destacan la contraccin o relajacin del msculo liso, aumento de la permeabilidad vascular y nocicepcin. Las cininas median sus acciones a travs de dos subtipos de receptores: BKB1 y BKB2. La bradicinina (BK) y calidina son los agonistas endgenos para el receptor BKB2, por otro lado, la hidrlisis de la arginina en el extremo carboxilo terminal convierte a la BK y calidina en des-Arg9-BK y des-Arg10-calidina, respectivamente, generndose de esta forma los agonistas selectivos para el receptor BKB1. Los receptores BKB2 se expresan constitutivamente en diferentes tejidos, mientras que los receptores BKB1 tienen una expresin muy baja en tejidos sanos que es inducida frente a estmulos inflamatorios o trauma tisular. La degradacin enzimtica de las cininas es un factor determinante de su duracin de accin. En este sentido la vida media plasmtica de BK es de segundos Las cininas son clivadas tanto in vivo como in vitro por enzimas que pertenecen principalmente a la familia de las zinc-metalopeptidasas. Dentro de la familia de las metalopeptidasas, las enzimas que tienen mayor relevancia en la biotransformacin de BK son: enzima convertidora de angiotensina, endopeptidasa neutra 24.11, y aminopeptidasa P. El objetivo principal del presente proyecto es evaluar las vas de biotransformacin del agonista endgeno del receptor a cininas BKB2, BK, en la biofase de VUH y si stas vas representan un paso relevante en la regulacin de las respuestas contrctiles inducidas por este agonista en este tejido.
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DIRECTOR: GABRIELA SALAMONE TITULO: REGULACI&OACUTE;N NEUROENDOCRINA DE LA RESPUESTA INMUNE: ACETILCOLINA COMO MODULADOR AUT&OACUTE;CRINO Y PAR&AACUTE;CRINO DE LAS C&EACUTE;LULAS DENDR&IACUTE;TICAS
El encuentro entre el Discurso Jurdico y las prcticas en Salud Mental entabla un dilogo disciplinar permanente entre ambos que tiene lugar en diversas circunstancias: a) el Derecho define las prcticas jurdicas a las que el psiclogo es convocado a participar en los contextos judiciales vinculados a la administracin de justicia, y establece asimismo los modos de esa participacin; b) el Derecho establece regulaciones profesionales a travs de la deontologa, pero tambin lo hace en forma directa a travs de la legislacin vigente; c) los diversos mbitos institucionales en los que el psiclogo despliega sus prcticas establecen sus propios sistemas normativos, fuertemente sustentados en la nocin de sujeto del Derecho y en el ordenamiento jurdico, que establecen pautas de conducta profesional. Estos aspectos configuran variantes del campo normativo de la prctica, cuyo encuentro con la dimensin clnica propia de la labor profesional suscita dilemas ticos que es preciso identificar, y determinar cules destacan por su recurrencia y relevancia temtica. Puesto que los modos en que habitualmente se resuelven esas situaciones dilemticas se emparentan ntimamente con la concepcin tica que el psiclogo sostiene respecto de su funcin profesional, el presente proyecto se propone un doble objetivo: 1) construir un cuadro de situacin de las cuestiones ticas que surgen en el entrecruzamiento de la prctica del psiclogo con el discurso del Derecho y el aparato judicial, a partir de la indagacin de: a) contextos judiciales (mbito de la Psicologa Jurdica) y b) otros mbitos de insercin profesional donde se verifica la intervencin de variables jurdicas. 2) relevar las concepciones ticas de los psiclogos respecto de su funcin profesional ante situaciones dilemticas suscitadas en el mencionado dilogo disciplinar. Para ello, se realizar una actualizacin del estado del arte (relevamiento bibliogrfico, resultados de investigaciones, encuadre deontolgico y jurdico) y un estudio de campo (relevamiento de jurisprudencia, relevamiento de casos, indagacin de las respuestas de los psiclogos ante situaciones dilemticas). Este estudio, de carcter exploratorio descriptivo, consta de cuatro fases tendientes a la organizacin lgica y sistematizacin de los resultados, en un sistema lgico conceptual que facilite su transferencia.
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DIRECTOR: MARIA ELENA SALES TITULO: MODULACIN DE LA MADURACIN DE CLULAS DENDRTICAS POR ANTICUERPOS CONTRA RECEPTORES DE ACETILCOLINA PROVENIENTES DE PACIENTES CON CNCER DE MAMA
La acetilcolina (Ac) es el neurotransmisor por excelencia dentro del sistema nervioso colinrgico. Tambin se sintetiza en clulas no-neuronales y ha cumplido el papel de molcula sealizadora antes que el de neurotransmisor, regulando: la proliferacin, diferenciacin, organizacin del citoesqueleto y liberacin de mediadores solubles. Los componentes del sistema colinrgico que se expresan en tejidos no neuronales constituyen el Sistema Colinrgico no Neuronal (SCnN), formado por: la Ac, las enzimas colina-acetiltransferasa y colinesterasa y los receptores nicotnicos y muscarinicos (RM). Describimos que los RM se sobreexpresan en tumores de mama murinos y humanos y actan como auto -antgenos induciendo la formacin de anticuerpos (Acs). Demostramos la presencia de Acs contra RM en pacientes con cncer de mama en estado T1N0Mx: tamao tumoral<2cm, sin metstasis ganglionares, que sera de mal pronstico en estas pacientes. En modelos animales, la presencia de autoAcs inhibe la respuesta Th1 y promueve un proceso inflamatorio crnico (de perfil Th2) que potencia el desarrollo del tumor y la angiognesis. En estos efectos estaran involucradas las clulas dendrticas (CD) presentadoras de antgeno profesionales, que activan linfocitos T vrgenes, desencadenando la respuesta adaptativa. Adems, debido a su gran plasticidad al sensar microambientes inflamatorios, definen el perfil particular en el que se diferenciarn las clulas T CD4 al activarse, que es clave para el desarrollo de una respuesta eficaz contra tumores. Demostramos la expresin de RM en CD humanas, que responden al agonista carbacol con una inhibicin de la sntesis de IL-12 y TNFalfa y un aumento en la sntesis de IL-10, lo que revelara de manera preliminar un perfil Th2, perfil que frecuentemente se asocia a un estado inflamatorio crnico que favorece el crecimiento del tumor. Luego, es factible que Acs contra RM, sobreexpresados en el tumor en pacientes con cncer de mama, puedan mimetizar el efecto del agonista sobre dichos receptores y sean responsables de regular negativamente la respuesta adaptativa efectora contra el tumor. En este proyecto nos proponemos: estudiar el efecto de la IgGT1N0Mx con actividad sobre RM en la maduracin de CD humanas; investigar el efecto de la activacin de RM expresados en las CD, con agonistas farmacolgicos o IgGT1N0Mx, sobre el crecimiento del tumoral y la capacidad de las CD para generar una respuesta T efectora contra tumor de mama.
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DIRECTOR: HORACIO EDUARDO SALOMON TITULO: SELECCIN DE VARIANTES DE ESCAPE A LA RESPUESTA CITOTXICA MEDIADA POR CLULAS T EN NIOS INFECTADOS POR HIV
La gran variabilidad gentica inherente a todos los virus con genoma de ARN y particularmente estudiada en el virus de la inmunodeficiencia humana tipo I (HIV-1), es consecuencia del recambio viral rpido y de una elevada tasa de mutacin durante la replicacin viral, propia de la enzima viral transcriptasa reversa. La respuesta mediada por linfocitos T citotxicos (CTL) con especificidad anti-HIV juega un rol importante en el control de la replicacin viral en ausencia de tratamiento antirretroviral (TARV). Mutaciones virales en aminocidos crticos dentro de los epitopes reconocidos por los CTL pueden permitir al virus evadir su deteccin y mutaciones responsables de generar pptidos que no puedan ser presentados correctamente por las molculas del CMH mostraron correlacionarse con cargas virales ms altas. Como las respuestas CTL son inducidas por pptidos antignicos presentados por molculas del CMH de clase I, las mutaciones virales de escape son dependientes del haplotipo particular del hospedador. Sobre la base de este marco terico, el presente trabajo tiene como objetivos: caracterizar la seleccin de variantes de escape impuesto por la respuesta llevada a cabo por las clulas T CD8+, durante la etapa temprana de infeccin por HIV-1, en nios infectados por transmisin vertical, determinando su posible asociacin con la progresin a SIDA; caracterizar los alelos de clase I del CMH de los nios y sus madres; y caracterizar la presencia y frecuencia de polimorfismos en los genes pol, gag y nef, a lo largo de los primeros 24/36 meses de infeccin y su posible asociacin con el haplotipo del hospedador. La caracterizacin de los alelos de clase I del CMH se realizar sobre muestras de ADN proveniente de los polimorfonucleares de los nios y sus madres. Para la caracterizacin de polimorfismos en los genes, se amplificarn regiones correspondientes a los genes pol, gag y nef mediante reacciones de PCR, los productos de amplificacin de las regiones en estudio se clonarn en vectores comerciales para poder determinar la proporcin de los distintos polimorfismos virales en un individuo. Los clones obtenidos se sometern a secuenciacin nucleotdica en un secuenciador automtico. Las secuencias resultantes sern analizadas a fin de establecer el patrn de polimorfismos virales expresados y su posible asociacin con haplotipos particulares.
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DIRECTOR: VIVIANA NORA SANCHEZ TITULO: ROL DEL COMPLEJO FORMADO POR EL ACTIVADOR DE PLASMINNEGO Y SU RECEPTOR (UPA/UPAR) EN LA TRANSDUCCIN DE SEALES INTRACELULARES DURANTE LA NEURITOGNESIS Y LA REGENERACIN AXONAL
El proceso de neuritognesis requiere un estricto control de mecanismos que influyen sobre la activacin de quinasas, la reorganizacin del citoesqueleto y adhesin-desadhesin de los terminales axnicos a la matriz extracelular (MEC). Los conos de crecimiento axonal reciben mltiples seales y su integracin a travs de las vas de sealizacin intracelular determina finalmente el grado de crecimiento axonal. El complejo formado por el activador de plasmingeno tipo uroquinasa (uPA) y su receptor (uPAR) acta sobre la protelisis localizada de la MEC en la superficie celular y en la transduccin de seales que producen cambios en la morfologa celular. Datos previos de nuestro laboratorio muestran que uPA acta estimulando la migracin neuronal y el crecimiento de neuritas en cultivos. Durante la regeneracin axonal, en el extremo proximal del axn daado se producen: entrada de Ca2+, desensamblado y reensamblado de microtbulos y de F-actina, y activacin de proteasas y quinasas. Estos eventos son semejantes a los descriptos durante la neuritognesis. Nuestra hiptesis de trabajo propone que: durante el desarrollo del SNC y en la regeneracin axonal, el complejo uPA/uPAR estimulara el crecimiento axonal, activando vas de sealizacin intracelular (MAPKs), modificando la entrada de Ca2+ al terminal y reorganizando el citoesqueleto celular.
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DIRECTOR: SEBASTIAN HERNAN SARNACKI TITULO: ANLISIS DE CEPAS VACUNA EXPERIMENTALES DE SALMONELLA ENTERICA: PARTICIPACIN DE LA METILACIN DEL ADN POR LA ENZIMA ADN ADENINA METILTRANSFERASA EN LA REGULACIN DE LA EXPRESIN DE GENES INVOLUCRADOS
Salmonella entrica es un patgeno de infecciones entricas en humanos. La incidencia de infecciones alimentarias causadas por Salmonella spp. aument sustancialmente en el mundo entero en la segunda mitad de siglo 20. La enzima ADN adenina metiltransferasa (Dam) participa como un factor de virulencia para la patognesis bacteriana. Esta enzima acta como un regulador global de la expresin de genes y en consecuencia afecta una amplia gama de funciones celulares crticas. Las mutantes de Salmonella spp. que carecen, sobreexpresan o presentan un fenotipo Dam termosensible, han sido propuestas como vacunas por ser atenuadas y generar una respuesta inmune protectiva. Esta atenuacin podra deberse a alteraciones en la pared celular y en la secrecin de protenas. Una consecuencia de la desregulacin de Dam, es la produccin de un gran repertorio de antgenos que induciran una respuesta inmune protectiva. Las bacterias con defectos en el Lipopolisacrido (LPS) son ms sensibles a mecanismos de defensa tales como el sistema de complemento. La sntesis del LPS involucra un gran nmero de genes y su expresin est adecuadamente coordinada para asegurar su disponibilidad. Hasta el presente, la sntesis del LPS en Salmonella spp. no ha sido completamente dilucidada. Recientemente, hemos encontrado diferencias en la aglutinacin ante el suero anti O9 entre una mutante dam y una cepa salvaje de Salmonella entrica sugiriendo un defecto en la cadena polisacrida. La mutante dam present una mayor cantidad de polmeros ms cortos, semejante al que muestran las mutantes wzz, gen que regula la polimerizacin. Adems, encontramos que la mutante dam presenta una menor actividad del promotor de wzz y una menor cantidad de ARNm y de la protena Wzz, respecto de la cepa salvaje. En conjunto, estos hallazgos sugieren fuertemente que existe una relacin entre la actividad de Dam y la sntesis del LPS; ms an entre la actividad de Dam y la regulacin de la expresin de wzz. Dado que la expresin del gen wzz, es regulada en forma compleja por sistemas de dos componentes tales como PmrA/PmrB y RcsC/YojN/RcsB, proponemos estudiar si la regulacin de la protena Wzz mediada por la enzima Dam se realiza a travs de sus reguladores. Nuestra hiptesis propone que la metilacin por Dam participa en la sntesis del LPS regulando la expresin del gen wzz; esta actividad podra ser ejercida en forma directa o indirecta a travs de sus reguladores.
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DIRECTOR: GABRIEL EDGARDO SCICOLONE TITULO: DESARROLLO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y ESTRATEGIAS DE REGENERACIN. ROL DEL SISTEMA EPH/EPHRINAS.
Los objetivos generales de este plan son: 1) Estudiar la determinacin y diferenciacin neuronal de clulas progenitoras y la adquisicin de competencia para responder a seales que guan el crecimiento axonal. 2) Investigar los fundamentos moleculares del establecimiento de conexiones topogrficamente ordenadas en el sistema nervioso central (SNC). 3) Investigar si el proceso de regeneracin retineana produce conexiones ordenadas en su rgano blanco y si en ste participan las molculas que guan el crecimiento axonal durante el desarrollo. Especficamente se estudia el rol del sistema de receptores tirosiquinasa Eph y sus ligandos, las ephrinas. Para tal efecto se utiliza el sistema retinotectal del embrin de pollo como modelo experimental. Se emplean tcnicas in vivo con manipulacin de la expresin gentica y marcacin axonal y tcnicas in vitro (incluyendo estudios en tiempo real) cuyos resultados se evaluan mediante morfometra, inmunocitoqumica, inmunoprecipitacin y Westernblot. Este plan tiene una gran potencialidad porque puede contribuir a esclarecer el conocimiento de los mecanismos involucrados: a) en la formacin de las conexiones topogrficamente ordenadas a partir de clulas multipotentes y b) en su restablecimiento en casos de regeneracin. Cabe aclarar que estos mecanismos constituyen la base del normal funcionamiento del SNC y el objetivo de toda teraputica regenerativa.
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DIRECTOR: ADRIANA SEILICOVICH TITULO: REGULACION DE LOS PROCESOS DE APOPTOSIS EN LA ADENOHIPOFISIS DE RATAS HEMBRAS Y MACHOS: EFECTO DE ESTEROIDES GONADALES
El ritmo de proliferacin y muerte celular controla el nmero de clulas en los tejidos. Las alteraciones en las vas de sealizacin que regulan la apoptosis pueden participar en diversos procesos patolgicos, incluyendo el desarrollo de tumores. En la adenohipfisis ocurre un proceso de renovacin celular durante el ciclo estral que es dependiente de los esteroides gonadales. Ha sido demostrado que el estradiol ejerce tanto efectos proliferativos como antiproliferativos y proapoptticos en diversos tejidos, incluyendo la pituitaria. El objetivo general de este proyecto es estudiar los mecanismos por los cuales los esteroides gonadales mantienen la homeostasis tisular en dicha glndula, con nfasis en el estudio de los mecanismos genotrpicos y no genotrpicos involucrados en la accin de los estrgenos en la renovacin celular adenohipofisaria. Los objetivos especficos del proyecto incluyen la determinacin del tipo del receptor de estrgenos asociado a membrana involucrado en el efecto proapopttico de los estrgenos en clulas adenohipofisarias de ratas hembras y de las vas de sealizacin intracelular gatilladas por su activacin, incluyendo las MAPKs y Akt. Tambin evaluaremos la participacin de las protenas FAP-1 y c-FLIP y as como de la va mitocondrial en la regulacin de la actividad proapopttica del sistema Fas/FasL y en el efecto modulatorio de los esteroides gonadales sobre la apoptosis desencadenada por el receptor Fas. Adems, ser explorada la participacin de la va de NF-kappaB en el efecto sensibilizante de los estrgenos en la apoptosis de clulas adenohipofisarias inducida por TNFalfa;. Tambin evaluaremos el efecto de la inhibicin de la va de NF-kappaB sobre la apoptosis inducida por el TNF-alfa y el LPS en clulas adenohipofisarias y en la progresin de clulas tumorales adenohipofisarias. Por otra parte, estudiaremos el papel de los andrgenos y los estrgenos producidos localmente por aromatizacin en la apoptosis de clulas adenohipofisarias de ratas machos.
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DIRECTOR: CLAUDIA MARCELA SILBERSTEIN TITULO: EFECTO DE TOXINAS BACTERIANAS SOBRE EL EQUILIBRIO HIDROSALINO Y LA REGENERACIN DE LOS EPITELIOS RENALES AFECTADOS
Las toxinas Shiga (Stx) producidas por E coli, pueden alterar y traspasar la barrera intestinal y alcanzar la circulacin sistmica llegando a daar el rin y el cerebro y alterando el balance corporal de agua y electrolitos. El proyecto tiene como objetivo evaluar los efectos citotxicos de la toxina Shiga 2 sobre el epitelio tubular renal y el cerebro, que desencadenan alteraciones en el balance hidrosalino del organismo. Tambin se estudiarn mecanismos de proliferacin y regeneracin de los tejidos renales afectados por la toxina y se evaluar el efecto de un inhibidor del receptor Gb3. Para ello se utilizar un modelo experimental de sndrome urmico hemoltico en ratas y se desarrollarn cultivos primarios bi y tri-dimensionales de clulas epiteliales renales humanas. En los animales se medirn parmetros fisiolgicos y bioqumicos para determinar el avance de la enfermedad. En los cultivos celulares se medir la proliferacin celular y morfognesis. Se estudiar la expresin de protenas de transporte de agua y electrolitos en cerebro, rin y en los cultivos celulares. Se detectar la presencia de clulas progenitoras en los mismos tejidos y cultivos celulares afectados por Stx2, en presencia de factores de crecimiento, un inhibidor del Gb3 e inhibidores de MAPkinasas
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DIRECTOR: DANIEL OSCAR SORDELLI TITULO: FACTORES MICROBIANOS QUE DETERMINAN LA PERSISTENCIA DE LA BACTERIA Y LA CRONICIDAD DE LAS INFECCIONES CAUSADAS POR STAPHYLOCOCCUS AUREUS.
Staphylococcus aureus ES UN PATGENO MULTIFACTORIAL. SU ADAPTACIN AL HUSPED INVOLUCRARA CAMBIOS GENOTPICOS Y FENOTPICOS QUE PERMITEN SU PERSISTENCIA Y LA CRONICIDAD DE MUCHAS DE LAS INFECCIONES GRAVES QUE CAUSA. NUESTRA HIPTESIS ES QUE LA PRDIDA DE LA EXPRESIN DE POLISACRIDO CAPSULAR (PC) FAVORECE EL ACCESO AL MEDIO INTRACELULAR Y QUE LA PRDIDA DE EXPRESIN DE OTROS FACTORES (alfa- Y beta-HEMOLISINAS, LEUCOCIDINA DE PANTON-VALENTINE -PVL-, FORMACIN DE BIOPELCULA) CONTROLADOS POR EL MISMO MECANISMO REGULATORIO FAVORECERAN LA VIDA INTRACELULAR DE LA BACTERIA. POSTULAMOS ASIMISMO QUE LA REDUCCIN DEL NMERO DE SSRs DE LA REGIN Xr DE S. aureus SE ASOCIARA A UNA MENOR CAPACIDAD INFLAMATORIA Y PERSISTENCIA DE LA BACTERIA EN EL HUSPED CRNICAMENTE INFECTADO. SE PROPONEN LOS SIGUIENTES OBJETIVOS ESPECFICOS: 1) DETERMINAR SI DURANTE LA INFECCIN LA RESPUESTA INMUNE ADAPTATIVA A PC DE SEROTIPO 5 Y 8 PROMUEVE LA APARICIN DE VARIANTES NO CAPSULADAS (NT) Y PUNTIFORMES (SCV) Y, DE OCURRIR ESTO, SI LA SELECCIN DE VARIANTES NT ES UN REQUISITO PARA LA APARICIN DE SCV DURANTE LA OSTEOMIELITIS EXPERIMENTAL. PARA ALCANZAR ESTE OBJETIVO SE UTILIZAR UN MODELO EXPERIMENTAL DE OSTEOMIELITIS EN LA RATA CAUSADA POR S. aureus. LAS VARIANTES BACTERIANAS SE ESTUDIARN POR MEDIOS BIOLGICOS MOLECULARES Y FENOTPICOS. 2) EVALUAR EN UNA COLECCIN DE AISLAMIENTOS CLNICOS DE S. aureus PROVENIENTES DE PACIENTES CON OSTEOMIELITIS SI EN LOS PACIENTES CON INFECCIN CRNICA SE SELECCIONAN VARIANTES ESTABLES INCAPACES DE EXPRESAR alfa- Y beta-HEMOLISINAS, PVL Y BIOPELCULA, EN COMPARACIN CON LOS PACIENTES CON OSTEOMIELITIS AGUDA. PARA ALCANZAR ESTE OBJETIVO SE UTILIZARN TCNICAS DE DETECCIN FENOTPICA Y GENOTPICA. 3) DETERMINAR EXPERIMENTALMENTE SI EL NMERO DE SSRs PRESENTES EN LA REGIN Xr DE LA PROTENA A EN CEPAS ISOGNICAS DE S. aureus DESENCADENA RESPUESTAS INFLAMATORIAS DE DIFERENTE MAGNITUD. PARA ESTOS ESTUDIOS SE UTILIZARN CULTIVOS CELULARES. 4) DETERMINAR EL NMERO DE SSRs EN S. aureus PROVENIENTES DE PACIENTES CON OSTEO
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DIRECTOR: CARLOS ALBERTO STELLA TITULO: EFECTO DE DROGAS CON ACCIN MITOCONDRIAL SOBRE LA APOPTOSIS INDUCIDA POR HIPOXIA-REOXIGENACIN EN CLULAS DE LEVADURA SACCHAROMYCES CEREVISIAE.
El objetivo general de nuestro grupo de investigacin es estudiar en forma sistemtica las vas apoptticas involucradas en levaduras de Saccharomyces cerevisiae relacionadas con dos procesos mitocondriales ntimamente relacionados, por un lado la liberacin de radicales libres (ROS) y por otro, la actividad del poro de permeabilidad transicional de la mitocondria (yeast-PTP). Esto nos permitir establecer ciertos parmetros en paralelo con otra entidad molecular similar pero en clulas de mamferos denominada, poro de permeabilidad transicional mitocondrial (mPTP), cuya funcin se ve afectada durante procesos patolgicos como los de isquemia-reperfusin. Adems nos interesa conocer en que grado una serie de drogas de uso frecuente en la clnica y con probada accin mitocondrial modifica los procesos mencionados y revierte el dao producido por el estrs oxidativo El sistema a utilizar presenta las siguientes ventajas: a) es posible aislar mutantes para caracterizar los genes asociados al proceso b) la capacidad de las mutantes de levadura de crecer en condiciones de anaerobiosis por ausencia de un mitocondria funcional. Esta propiedad es de gran valor porque permite estudiar si los efectos de un determinado estmulo son efectos puramente mitocondriales o involucran una accin extra-mitocondrial Los objetivos especficos a cumplir dentro del presente plan debern permitirnos responder a las siguientes preguntas: Objetivo 1: Exhiben la misma actividad las vas apoptticas presentes en clulas silvestres y mutantes deficientes respiratorias? Objetivo 2: Qu efecto citoprotector tiene el tratamiento previo de las levaduras con drogas antioxidantes (melatonina, ac. Lipoico, idebenona, N-acetilcisteina, y L-carnitina) sobre la apoptosis inducida ante la hipoxiareoxigenacin? Objetivo 3: Qu tipo de sustancias, nutrientes o estmulos son los que permiten la activacin o la inhibicin del poro, y en que condiciones actan?
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DIRECTOR: MARIA SUSANA THEAS TITULO: EL XIDO NTRICO (ON) Y LOS MEDIADORES INVOLUCRADOS EN LOS CAMBIOS FISIOPATOLGICOS DEL TESTCULO NORMAL Y CRNICAMENTE INFLAMADO
El ON es una molcula muy reactiva sintetizada por la ON sintasa (ONS). El ON est involucrado en la regulacin de diversos procesos biolgicos entre ellos la apoptosis y la regulacin endocrina. El testculo es un rgano muy sensible al estrs oxidativo causado por el ON y sus derivados, de hecho la activacin del sistema ON-ONS est asociada a alteraciones de la funcin gonadal. Desarrollamos un modelo de inflamacin testicular crnica (la orquitis autoinmune experimental, OAE) caracterizado por altos niveles intratesticulares de ON generados por la activacin de la ONS en los macrfagos infiltrantes y apoptosis de las clulas germinales en un microambiente con niveles aumentados de testosterona. Hipotetizamos que en la OAE el ON induce apoptosis de las clulas germinales y modula la secrecin de testosterona por las clulas de Leydig. En este modelo, nos propones determinar in vivo e in vitro la participacin del ON en ambos procesos biolgicos e identificar los mediadores involucrados, empleando inhibidores de la ONS y antioxidantes. Los procesos inflamatorios y el estrs oxidativo causan alteraciones de la espermatognesis e infertilidad, los mecanismos moleculares que subyacen a estas alteraciones no han sido an explorados el estudio y la comprensin de los mismos empleando modelos experimentales que recreen dichas condiciones contribuira al desarrollo de estrategias teraputicas para tratar la infertilidad masculina.
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DIRECTOR: JORGE EDUARDO TOBLLI TITULO: ESTUDIO SOBRE TOXICIDAD DE COMPLEJOS FARMACOLGICOS DE HIERROCARBOHIDRATO DE ADMINISTRACIN INTRAVENOSA, EN HGADO, CORAZN, RIN, PULMN Y CEREBRO DE RATA SPRAGUE-DAWLEY.
El objetivo de nuestro proyecto es determinar en ratas normales el grado de toxicidad a nivel hep tico, cardaco, renal, pulmonar y cerebral de una variedad de compuestos de hierro intravenoso de diferentes origenes. Se utilizarn ratas Sprague-Dawley de ambos sexos, de 220-250 g y sern divididas en cinco grupos y alojadas en jaulas individuales: Grupo Hierro Sacarato original-Suiza, (IS) (G1, n= 8). Grupo Hierro Sacarato similar-Portugal (ISSPort) (G2, n= 8). Grupo Hierro Sacarato similar-Colombia (ISSCol) (G3, n= 8). Grupo Hierro Sacarato similar-Argentina (ISSArg) (G4, n=8). Grupo control (G5, n=8). Todos los grupos recibirn agua y alimento balanceado estndar para rata, ad libitum. Los animales sern tratados con una dosis semanal del compuesto correspondiente durante cuatro semanas segn el siguiente esquema: G1= IS (40mg/kg) G2= (ISSPort) (40mg/kg). G3= (ISSCol) (40mg/kg). G4= (ISSArg) (40mg/kg). G5= solucin salina isotnica (volumen equivalente). La presin arterial ser evaluada al inicio (basal), y luego en los das 1, 7, 14, 21 y 28, a continuacin de cada dosis del tratamiento correspondiente. Se evaluarn parmetros hematolgicos (hemoglobina, ferremia y porcentaje de saturacin de la transferina), de funcin renal (clearance de creatinina y proteinuria), as como el dao heptico (transaminasas y fosfatasa alcalina). Luego de cuatro semanas de tratamiento los animales sern sacrificados. El hgado, corazn, riones, pulmones y cerebro sern obtenidos para la evaluacin de estrs oxidativo, microscopa ptica y estudios inmunohistoqumicos. Se determinar en homogenatos de tejido: Glutation reducido (GSH), Glutation oxidado (GSSG); especies reactivas del cido tiobarbitrico (TBARS); actividad de catalasa, CuZn-Superxido Dismutasa y Glutatin Peroxidasa. Se verificar la presencia de hierro a travs de la coloracin histolgica de Azul de Prusia. Mediante tcnicas de inmunohistoqumica se identificar la presencia de ferritina tisular y de los siguientes marcadores de inflamacin y apoptosis: TNF-alfa, Interlekina 6 y caspasa-3.
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DIRECTOR: ROXANA MABEL TORIANO TITULO: COMPLEMENTACION DEL PASAJE ESPECIFICO DE AGUA POR AQP1 CON EL TRANSPORTE DE SOLUTOS IONICOS Y NO IONICOS A TRAVES DE ESTRUCTURAS ESPECFICAS EN UNA MEMBRANA BIOLOGICA.
La acuaporina 1 (AQP1) pertenece a una familia de protenas que transportan agua a travs de la membrana celular. Fue descrita en clulas endoteliales y de msculo liso vascular y visceral, pero el rol fisiolgico que juega en estas clulas no est aun elucidado. Por otra parte, el Na+ es fundamental en la homeostasis de fluidos del organismo humano. El canal epitelial de Na+ sensible a amiloride (ENaC) est descripto como el responsable del movimiento electrognico de Na+ a travs de los epitelios intestinal y renal. Recientemente se describi su presencia en clulas del endotelio vascular, donde su funcin parece estar relacionada directamente con modificaciones de las propiedades biomecnicas que la clula endotelial sufre frente a la estimulacin con aldosterona, en un efecto a corto plazo, que implica el incremento temprano del volumen celular. Existen resultados que permiten especular que el sitio no citoslico de accin de la aldosterona incluye al dominio extracelular del ENaC. Debido a la presencia de AQP1 en el mismo tejido, es posible hipotetizar que las modificaciones de volumen y presin celulares relacionadas al ENaC en el endotelio vascular, necesiten de la participacin de AQP1. De forma semejante, el transportador de trehalosa TRET1 coincide con la presencia de una acuaporina homologa a AQP1 en clulas de organismos anhidrobiticos. La trehalosa, un soluto no inico, es un disacrido potencialmente til como crioprotector celular. TRET1 puede ser expresado en ovocitos de X. laevis, cuya membrana nativa es impermeable al disacrido. En los ltimos aos, nuestro grupo estudi exhaustivamente la permeabilidad osmtica con solutos impermeables no inicos (como manitol) en el ovocito de X. laevis con sobreexpresin de AQP1. Por otra parte, en colaboracin con otros laboratorios, se han estudiado las propiedades elctricas de ENaC expresado en el mismo sistema. Tambin contamos con el plsmido que contiene la secuencia codificante para el TRET1, y hemos sintetizado y purificado el ARNc correspondiente. El objetivo general de este proyecto es correlacionar el funcionamiento de AQP1 con ambos transportadores, cada uno de los cules ser co-expresado en la membrana del ovocito de X. laevis junto con AQP1. La racionalidad de este objetivo se basa en el hecho de que los transportadores elegidos aparecen expresados simultneamente con AQP1 en clulas implicadas en la homeostasis hidrosmtica, pero an no se han estudiado sus interrelaciones funcionales.
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DIRECTOR: MARIA ELENA TORRESANI TITULO: IMPACTO NUTRICIONAL SOBRE LOS FACTORES DE RIESGO MS PREVALENTES EN MUJERES PRE Y POSTMENOPUSICAS
La esperanza de vida se ha incrementado en forma significativa, elevndose en las mujeres a un ritmo sostenido de alrededor de 3 meses por ao. Sin embargo, la edad en que ocurre la menopausia se ha mantenido estable, de tal manera, que en la poca actual, las mujeres vivirn ms de una tercera parte de sus vidas con deficiencia estrognica. La misma producir consecuencias especficas en los rganos que poseen receptores estrognicos, entre ellos esqueleto y sistema cardiovascular. Por tal motivo la enfermedad coronaria y el accidente cerebrovascular constituyen las causas de muerte ms frecuentes en la mujer de los pases desarrollados, siendo la osteoporosis el segundo problema de salud segn la OMS en esta etapa de la vida. Objetivos: Estimar el impacto, a nivel seo y cardiometablico, de los factores de riesgo nutricionales ms prevalentes en poblacin pre y postmenopusica concurrente a la Fundacin para la Investigacin de Enfermedades Endocrino Metablicas (FIEEM) e Investigacin Clnica Aplicada (ICA) de Capital Federal. Metodologa: Diseo analtico, longitudinal y observacional. Poblacin blanco constituida por todas las mujeres pre y postmenopusicas, mayores de 40 aos, que concurran a la Fundacin (periodo bianual 2010-2012). Muestra autoconformada por todas las pacientes que en forma voluntaria y annima acepten participar del presente proyecto. No debern tener tratamiento nutricional previo a la participacin en el estudio. Sern excluidas las que presenten intolerancia alimentaria de cualquier tipo, enfermedad cardiovascular diagnosticada, osteoporosis secundaria y diagnstico de alguna enfermedad renal. Variables dependientes: Riesgo Cardiovascular, Riesgo de Osteoporosis y Riesgo de fracturas osteoporticas. Variables independientes: covariables clasificadas en 4 reas: sociodemogrficas, antropomtricas, alimentarias y clnicas-farmacolgicas. Resultados y anlisis de los datos: Para anlisis alimentario se utilizar Programa SARA-versin 1.2.12-(Sistema de Anlisis y Registro de Alimentos) del Ministerio de Salud y Ambiente de la Nacin, determinando consumo promedio con desvos estndar correspondientes. Los datos sern analizados estadsticamente por programa SPSS 11.5 y se expresarn en medidas de tendencia central o porcentajes de distribucin de frecuencias segn corresponda. La asociacin de variables se determinar a travs de pruebas estadsticas con intervalos de confianza y nivel de seguridad del 95%.
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DIRECTOR: ANALIA SILVINA TREVANI TITULO: FUNCIONALIDAD DEL INFLAMASOMA EN NEUTRFILOS: CARACTERIZACIN DE LOS MECANISMOS MOLECULARES INVOLUCRADOS EN SU ACTIVACIN EN RESPUESTA AL PATGENO OPORTUNISTA P. AERUGINOSA.
El desarrollo de una respuesta inmune apropiada frente a una amenaza microbiana depende, en parte, de la produccin de potentes citoquinas pro-inflamatorias entre las que la IL-1beta desempea un rol central. Ella es sintetizada como un precursor inactivo (la pro-IL-1beta) que es procesado proteolticamente para liberar la citoquina biolgicamente activa. En diversos tipos celulares, dicho procesamiento tiene lugar en el citoplasma por accin de la caspasa-1. La misma es sintetizada como zimgeno inactivo y sufre procesamiento proteoltico cuando es reclutada para integrar complejos multiproteicos denominados inflamasomas, que se forman cuando la clula detecta componentes microbianos o sensa seales de dao a travs de ciertos receptores citoplasmticos de tipo NOD. Por otra parte, tambin se ha propuesto la existencia de mecanismos de activacin proteoltica de la pro-IL-1beta que no involucran a la caspasa-1. Los neutrfilos constituyen la primera lnea de defensa inmunolgica frente a infecciones bacterianas y fngicas. Ellos son rpida y masivamente reclutados a los focos de infeccin donde activan mecanismos para mediar la eliminacin del agente invasor. Los mismos son capaces de producir IL-1beta, pero los mecanismos involucrados en dicha produccin no han sido estudiados y se desconoce su habilidad de mediar la activacin de un inflamasoma funcional. Este proyecto tiene por objetivos (1) dilucidar los mecanismos involucrados en la produccin de IL-1beta por los neutrfilos; (2) determinar si los mismos son capaces de activar al inflamasoma en respuesta a agonistas convencionales, y particularmente, frente a la infeccin con el patgeno oportunista P. aeruginosa; (3) establecer si el modo de crecimiento bacteriano (modo planctnico -en suspensin- o modo biofilm -en comunidad adherida a una superficie-) modula la capacidad de los neutrfilos de producir IL-1beta y (4) determinar si los factores de virulencia exotoxina A y sistema de secrecin de tipo III estn involucrados en la estimulacin de la liberacin de IL-1beta; por neutrfilos frente a la infeccin con P. aeruginosa. Los resultados de estos estudios podran contribuir en el futuro al diseo de estrategias teraputicas que permitan modular la intensidad o naturaleza de la respuesta inflamatoria en condiciones patolgicas.
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DIRECTOR: GABRIELA JULIA ANA TURK TITULO: ANLISIS DE POTENCIALES CORRELATOS INMUNES DE CONTROL EN LA INFECCIN POR HIV-1 DURANTE LA SEROCONVERCIN Y EL PRIMER AO DE INFECCIN
A casi 30 aos del descubrimiento del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV, agente causal del SIDA), an no se dispone de una vacuna. Mltiples desafos cientficos tendrn que ser superados para conseguir este hito siendo uno de ellos la definicin de los correlatos inmunes de proteccin frente a la infeccin. El objetivo general del presente proyecto es el estudio de distintos parmetros de la respuesta inmune frente a HIV en una cohorte de individuos cursando la etapa aguda de la infeccin por HIV-1 (en este grupo de pacientes se tomar muestra basal y de seguimiento) y grupos controles (pacientes con infeccin crnica y voluntarios HIV negativos). En el proyecto se propone el anlisis de diferentes parmetros de la respuesta inmune en periferia y en mucosa de tracto genital. La respuesta inmune celular sistmica se analizar en muestras de PBMC evaluando diversas funciones de la respuesta celular T tanto HIV especficas como no (frecuencia de LTreg y LTh17). Se har un screening con ELISPOT para identificar los antgenos de HIV frente a los cuales se detecta una respuesta especfica. Luego, se caracterizar esta respuesta especfica por citometra de flujo en cuanto a la polifuncionalidad y al inmunofenotipo de las sub-poblaciones TCD4+ y TCD8+ involucradas. La capacidad antiviral de los linfocitos TCD8+ especficos se espera que estn directamente relacionados con un mejor control de la infeccin. Por otro lado, la mayor frecuencia de los marcadores PD -1 (molcula de sealizacin inhibitoria) y ICOS (molcula co-estimulatoria) se espera que estn asociados a progresin. La respuesta inmune celular especfica en mucosa del tracto genital se ensayar en clulas mononuclearas aisladas de cepillado endocervical y de semen. En la fraccin libre de clulas de estas mismas muestras se analizar el perfil de citoquinas/quimioquinas por la tcnica Luminex. La relevancia del proyecto radica en que hasta el momento no se ha realizado un estudio de estas caractersticas en Argentina ni en el resto de Latinoamrica por lo que los resultados que se obtengan contribuirn a la definicin de los potenciales correlatos de proteccin frente a HIV, aportando conocimientos clave para el desarrollo de vacunas dentro de un contexto regional y global.
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DIRECTOR: MARISA BEATRIZ VZQUEZ TITULO: LICUADOS DE FRUTAS: PERCEPCIN DE PRODUCTO ALIMENTICIO SALUDABLE, INTENCIN DE CONSUMO Y MOTIVOS QUE INFLUYEN SOBRE LA ELECCIN DE ALIMENTOS EN CONSUMIDORES
Los factores que influyen en los consumidores para la eleccin de sus comidas son diversos. La primera Encuesta Nacional de Salud y Alimentacin (ENNyS, 2007), informa en su documento final de resultados, que las mujeres de 10 a 49 aos presentaron valores inferiores a la ingesta adecuada de calcio y fibra; e ingesta inferior al requerimiento promedio estimado para vitamina C. El consumo de frutas/hortalizas y su contribucin a la ingesta energtica fueron notablemente inferiores al recomendado por las Guas Alimentarias para la poblacin argentina. A partir de estos resultados es necesario trabajar sobre estrategias que permitan a la poblacin la eleccin y consumo de alimentos/productos alimenticios saludables. Objetivos - Analizar, en base al concepto de licuados de frutas: los efectos del lquido base, el tipo de frutas y la cantidad de azcar sobre la percepcin de producto alimenticio saludable y la intencin de consumo - Disear un cuestionario de eleccin de alimentos - Estudiar la influencia de los motivos de los consumidores en la eleccin de alimentos y su disposicin a consumir los licuados seleccionados Materiales y Mtodos Se analizar, en base al concepto de licuados de frutas la percepcin de producto alimenticio saludable y la intencin de consumo, utilizando la metodologa de Anlisis por Conjuntos. En los licuados se definirn 3 categoras: lquido base, fruta y endulzante. El concepto lquido base tendr 3 elementos: agua, jugo de naranja exprimida y leche El concepto fruta tendr 3 elementos: fruta A, B y C (Los nombres de las 3 frutas ms populares para licuados se obtendrn de una encuesta exploratoria a 100 consumidores). El concepto endulzante tendr 2 elementos: azcar (cantidad indicada en la receta) y 50% menos de azcar agregada (segn cantidad indicada en la receta). Los conceptos formados siguiendo un diseo experimental factorial completo (3 x 3 x 2) resultan en un total de 18 conceptos de licuados. Los participantes sern 200 consumidores. Se les pedir que, evalen cada concepto de licuado de frutas y le otorguen un puntaje de 1a 10 para: - percepcin como producto alimenticio saludable - intencin de consumo Tambin, completarn dos cuestionarios: - de eleccin de comidas - de datos demogrficos Anlisis estadstico Se aplicar anlisis de varianza y la tcnica de mxima verosimilitud del residual para la interpretacin de los datos obtenidos.
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DIRECTOR: HAYDEE ANA MARIA VIOLA TITULO: ETIQUETA CONDUCTUAL Y CAPTURA DE PROTENAS EN LA FORMACIN DE MEMORIAS DE LARGO TRMINO.
La consolidacin de la memoria de largo trmino (MLT) requiere de la sntesis de nuevas protenas. En general un estmulo que induce el aprendizaje es el que gatilla la sntesis de estas protenas para el almacenamiento a largo trmino de la informacin. Sin embargo, nuestro grupo ha demostrado que un entrenamiento que induce slo memoria de corto trmino (MCT) deja una etiqueta conductual y se consolida en MLT si captura las PRPs provenientes de otra experiencia conductual novedosa (Moncada y Viola, 2007). Recientemente demostramos que este proceso de etiquetado y captura conductual puede ser generalizado a diversas tareas dependientes de hipocampo o corteza (Ballarini y col, 2009). El objetivo de este proyecto es centrar el estudio del proceso de etiquetado conductual en tres aspectos originales: I) estudiar la identidad de la etiqueta que se establece cuando se adquiere una memoria y la de las PRPs que ella captura; II) visualizar la captura de PRPs por las etiquetas y III) analizar la competencia por las PRPs como la causa de la competencia por la consolidacin entre dos trazas mnsicas. Para ello, entrenaremos a las ratas en una tarea de Evitacin Inhibitoria (EI). Aplicaremos un estmulo dbil, para inducir el establecimiento de la etiqueta y la expresin de MCT, pero no la formacin de MLT. La experiencia novedosa a utilizar ser la exposicin de las ratas a 5 min en un Campo abierto (CA). Este evento induce la sntesis de protenas que permite la promocin de la MLT del EI. Utilizando estas tareas conductuales, una de nuestras metas es la identificacin de las molculas que cumplan el rol de etiqueta y las que cumplan el rol de PRPs. Posteriormente, por mtodos pticos, abordaremos la visualizacin de la convergencia espacial de estas molculas mediante ensayos de comarcacin en cortes histolgicos. Bajo el marco terico del etiquetado conductual, se predice que si las PRPs son limitantes, entonces existir competencia por ellas y consecuentemente por la consolidacin de las trazas mnsicas. Por lo tanto, otra de nuestras metas es la de evaluar qu sucede con la formacin de la MLT del CA cuando cede sus PRPs al entrenamiento de EI. Datos preliminares muestran que en dicha situacin la MLT de CA no se forma. Actualmente, nuestro objetivo es profundizar y ampliar los conocimientos sobre la competencia de las memorias por la captura de PRPs.
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DIRECTOR: NOELIA WEISSTAUB TITULO: ROL DEL RECEPTOR SEROTONINRGICO 2A (5-HT2A) EN PROCESOS DE FLEXIBILIDAD COGNITIVA
El trmino flexibilidad cognitiva se refiere a la habilidad de un organismo de adaptar la respuesta comportamental frente a cambios en el ambiente. Este proceso involucra distintas regiones corticales del cerebro incluidas la corteza prefrontal (CPF) y la corteza orbitofrontal (COF), as como las regiones de integracin multimodal (3). Distintos sistemas de neurotransmisores median en procesos de flexibilidad cognitiva. En particular, el sistema serotoninrgico, tiene un rol crtico en ciertos aspectos de flexibilidad cognitiva, tanto en modelos animales como en humanos. Experimentos farmacolgicos en los cuales se modifican los niveles de serotonina (5 -HT) en distintas regiones cerebrales mostraron que la serotonina modula procesos de flexibilidad cognitiva. Sin embargo, es todava un interrogante cul es o cules son los receptores que median stos procesos. Uno de receptores post sinpticos ms importantes del sistema serotoninrgico es el receptor de tipo 2A (5 -HT2a). Este receptor se encuentra altamente expresado en el sistema lmbico y ha sido asociado a distintos desrdenes psiquitricos. En particular, se postula que el receptor 5-HT2a es una pieza fundamental en procesamientos cognitivos, principalmente en la capacidad del organismo de modificar una respuesta (flexibilidad). Datos farmacolgicos avalan el rol de este receptor en procesos cognitivo. Est descripto que los antipsicticos atpicos (antagonistas del receptor 5-HT2a junto con otros receptores serotoninrgicos y dopaminrgicos) disminuyen los dficits cognitivos que ocurren en pacientes esquizofrnicos. Si bien estos datos sugieren que el receptor 5 -HT2a media procesos de flexibilidad cognitiva, la falta de drogas especficas contra el mismo hace que la identificacin de la funcin particular de ste receptor sea muy compleja de dilucidar. Se ha desarrollado un modelo gentico que permitir estudiar, en forma especfica el rol del receptor 5-HT2a en procesos de flexibilidad cognitiva, las subpoblaciones de receptores involucradas.
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DIRECTOR: SILVIA INES WIKINSKI TITULO: EFECTOS EPIGENTICOS DE LA ADMINISTRACIN CRNICA DE FLUOXETINA Y LAMOTRIGINA Y DE SU INTERRUPCIN EN UN MODELO EXPERIMENTAL DE DEPRESIN RECURRENTE
El objetivo general de este proyecto es contribuir al conocimiento de los mecanismos epigenticos involucrados en la accin del antidepresivo fluoxetina y del antiepilptico lamotrigina, droga que en los ltimos aos se emplea para prevenir la recurrencia de episodios depresivos. En particular exploraremos el curso temporal de su accin (inmediatamente despus de concluido un tratamiento crnico y tres meses despus de suspenderlo) en zonas cerebrales que forman parte de dos redes neurales contrarreguladas: la que se activa ante los estmulos motivacionales positivos (NP) y la que se activa frente a estmulos estresantes o aversivos (NN). El objetivo ltimo es obtener evidencia que aporte a la comprensin de los mecanismos causales de la recurrencia de los sntomas depresivos cuando se interrumpe el tratamiento farmacolgico.
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DIRECTOR: ELSA MARA DE LUJN ZOTTA TITULO: FACTORES NO HEMODINAMICOS INVOLUCRADOS EN LA PROGRESION A LA CRONICIDAD DE LA INJURIA RENAL AGUDA
La insuficiencia renal aguda (IRA) es un sndrome clnico caracterizado por la prdida rpida y brusca de la funcin renal con retencin de productos nitrogenados y disminucin del volumen de filtrado glomerular. La IRA, constituye una de las causas ms frecuentes de la consulta nefrolgica en pediatra. En Argentina, la causa ms comn en nios menores de 5 aos es el Sndrome Urmico Hemoltico (SUH). La lesin es secundaria a los efectos de la toxina Shiga tipo 2 (Stx2) por el efecto citotxico inducido al unirse a una globotriaosilceramida (Gb3), presente en diferentes epitelios Tiene efecto directo sobre las clulas epiteliales tubulares, ya que produce inhibicin de la reabsorcin de agua y disminucin de la viabilidad celular. El mecanismo de accin es a travs de la inhibicin de la sntesis de protenas y el aumento de la apoptosis celular Sin embargo, an no se conoce con exactitud la fisiopatologa tbulo-glomerular luego de superada la fase aguda inducida por Stx2. En las nefropatas evolutivas, uno de los parmetros a tener en cuenta en la evolucin a la cronicidad es la persistencia de la proteinuria luego de la fase aguda. La prdida de protenas en orina est asociada al desarrollo de fibrosis tubulointersticial y a modificaciones en la barrera de filtracin, como se observa en mltiples sobre todo con alteraciones a nivel de los podocitos Para estudiar la fisiopatologa de esta enfermedad, es necesario realizar estudios in vivo. Nuestro grupo, ha obtenido un modelo de SUH en ratas con un cuadro clnico e histopatolgico similar al humano que nos permitir estudiar los procesos relacionados con la evolucin de la enfermedad y que indiquen la progresin a IRC. El objetivo del trabajo es estudiar en un modelo de sndrome urmico hemoltico en ratas la respuesta tubular y glomerular al efecto de Stx2 y los cambios relacionados con la evolucin a la cronicidad. El trabajo se desarrollar en dos etapas, estudiando ratas macho Sprague-Dawley de 150 g de peso aproximadamente En estos animales se inducir una IRA a partir de la inoculacin de Stx2 y se realizarn estudios moleculares e inmunohistoqumicos relacionados con la gnesis de la fibrosis y la proteinuria:
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DIRECTOR: NORBERTO WALTER ZWIRNER TITULO: REGULACIN DE LA FUNCIONALIDAD DE LAS CLULAS NK POR CLULAS DENDRTICAS TOLEROGNICAS Y FACTORES EXGENOS DURANTE LA RESPUESTA INMUNE Y LA INMUNOVIGILANCIA CONTRA TUMORES
Las clulas citotxicas naturales o NK juegan un rol crtico en la inmunovigilancia contra tumores y la regulacin de la respuesta inmune a travs de la secrecin de citoquinas tales como el interfern (IFN)-g y la actividad citotxica. El IFN-g participa en el perfilado de la respuesta inmune adaptativa hacia un perfil TH1 e inhibe el perfilado de la respuesta inmune hacia un perfil TH17, por lo que las clulas NK tambin juegan un rol importante en el curso de determinadas enfermedades autoinmunes. Este rol regulatorio central de las clulas NK las hace atractivas para el desarrollo de estrategias de inmunoterapia para el tratamiento del cncer e inmunopatologas inflamatorias crnicas. Sin embargo, los tumores promueven el reclutamiento de clulas tolerognicas/supresoras y la secrecin de factores solubles que atentan contra el potencial inmunoteraputico de clulas NK expandidas o estimuladas. Adems, el empleo de drogas quimioteraputicas para el cncer con efectos desconocidos sobre clulas del sistema inmune podra reducir su efectividad teraputica. Debido a que se desconoce la existencia de mecanismos regulatorios negativos que afectan la actividad biolgica de las clulas NK mediados por clulas dendrticas tolerognicas (CDt) y clulas mieloides supresoras (MDSCs), por factores endgenos solubles tales como nuevas citoquinas y hormonas con actividad anti-inflamatoria, y por factores exgenos tales como diversas drogas quimiostticas empleadas para el tratamiento del cncer, el objetivo de este proyecto es investigar la regulacin de las clulas NK en respuesta a factores endgenos y exgenos que podran comprometer su actividad funcional durante la homeostasis de la respuesta inmune y la inmunovigilancia contra tumores. Estudiaremos el efecto de: a) las CDt y las MDSCs, b) nuevas citoquinas con actividad supresora tales como IL-27, c) hormonas anti-inflamatorias tales como grelina, obestatina y progesterona, y d) factores exgenos tales como los inhibidores de acetilasas de histonas. Estos objetivos sern abordados mediante estudios in vitro con clulas humanas y de ratn, y experimentos in vivo en ratones salvajes y knock-out con el fin de estudiar la relevancia in vivo de los fenmenos observados. Los conocimientos que pretendemos derivar constituirn un aporte para la mejora y optimizacin de las estrategias inmunoteraputicas con clulas NK, de potencial utilidad para el tratamiento de pacientes con cncer y con enfermedades autoinmunes.
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DIRECTOR: ROSA MARIA ALIPPI TITULO: EFECTO DE DIFERENTES DEMANDAS NUTRICIONALES, FUNCIONALES Y MECANICAS SOBRE LA MASA OSEA Y LA CALIDAD BIOMECNICA DEL HUESO APENDICULAR Y MANDIBULAR.
La salud sea en la adultez resulta de la interaccin de mltiples factores que influencian la cantidad y calidad del hueso adquiirido principalmente durante la niez y la adolescencia.Entre esos factores se incluyen aquellos de origen genticos, nutricional, mecnico o ambiental. Los objetivos de la presente investigacin son continuacin de otros anteriores relacionados con la influencia de modificadores exgenos sobre el crecimiento esqueltico y las propiedades biomecnicas del mismo.se analizarn ahora los efectos de dietas con diferente fuente proteica caracterizadas por su valor biolgico, de origen animal o vegetal y combinadas en sus productos naturales, determinndose sus concentraciones adecuadas para permitir el crecimiento y desarrollo seos normales.Tales efectos sern impuestos durante las etapas de preez, lactancia, post-lactancia y adultez, considerando que los efectos de perturbaciones nutricionales pueden ser diferentes segn la etapa de la vida en que se apliquen.Se analizar adems, el potencial de crecimiento compensador a la finalizacin del perodo de perturbacin. El crcimiento en funcin del alimento consumido acumulado y su conversin en biomasa, ser evaluado mediante la funcin de Parks. El efecto de la carga sobre las propiedades biomecnicas ser evaluado en condiciones de sobrepeso sobre el fmur, hueso que soporta peso corporal, y en la mandbula, hueso que soporta las cargas oclusales, mediante variaciones de la consistencia de la dieta. La rigidez y resistencia del hueso se estimarn en funcin de la calidad mecnica del material calcificado (rigidez intrnseca del tejido independiente de su forma), y de su distribucin espacial que incluye la masa, como tambin la forma, el tamao y la macroestructura del rgano.El anlisis del comportamiento mecnico de ambos huesos se determinar mediante el anlisis de curvas carga/deformacin obtenidas aplicando el test de flexin a 3 puntos, mientras que la masa sea lo ser mediante anlisis densitomtrico y determinacin qumica del contenido de calcio. La calidad mecnica de mandbula se estimar, previa obtencin de imgenes tridimensionales, mediante la aplicacin del mtodo de elementos finitos ya que el crecimiento biolgico es en su mayora de carcter no lineal y anisotrpico.
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DIRECTOR: ANA MARIA BIONDI TITULO: PREVALENCIA Y FACTORES DE RIESGO DE HIPOMINERALIZACIN MOLAR INCISIVA EN NIOS QUE DEMANDAN ATENCIN ODONTOLGICA EN LA CIUDAD DE BUENOS AIRES
La denominacin Hipomineralizacin Molar Incisiva (MIH) fue aceptada en la Reunin de la Academia Europea de Odontopediatra (2003), para definir defectos cualitativos del esmalte, que afectan a los primeros molares e incisivos permanentes, ocasionada por una alteracin en la mineralizacin inicial o durante la maduracin de los ameloblastos, siendo su etiologa, an desconocida. Se caracteriza por opacidad delimitada del esmalte de color blanco, crema, amarillo o marrn, con porosidad aumentada, que ocasiona hipersensibilidad y dolor. El esmalte de los molares se fractura, y facilita el desarrollo de caries. La MIH es actualmente frecuente en muchos pases, cuya prevalencia vara entre el 3,6 y el 25%; ocasionando un significativo impacto en las necesidades de tratamiento. En Latinoamrica, se carece de informacin sobre su prevalencia pero se identifica como un problema clnico relevante. Los objetivos de este proyecto son: Estimar la prevalencia de MIH en nios con y sin cobertura social que demanden atencin en establecimientos pblicos y privados en la ciudad de Buenos Aires. Calcular el riesgo relativo estimado de factores de riesgo perinatales. Analizar la relacin de MIH con factores de riesgo socioculturales. Comparar los resultados de este estudio con los de otros centros de Latinoamrica que trabajen en forma conjunta.
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DIRECTOR: ENRI SANTIAGO BORDA TITULO: ROL DEL SISTEMA NERVIOSO PARASIMPTICO EN EL PROCESO APOPTTICO EN CLULAS HUMANAS ACINARES. INFLUENCIA DE LOS AUTOANTICUERPOS SRICOS PRESENTES EN PACIENTES CON SNDROME DE SJGREN PRIMARIO.
ROL DEL SISTEMA NERVIOSO PARASIMPTICO EN EL PROCESO APOPTTICO EN CLULAS HUMANAS ACINARES. INFLUENCIA DE LOS AUTOANTICUERPOS SRICOS PRESENTES EN PACIENTES CON SNDROME DE SJGREN PRIMARIO. Dr. Enri Santiago Borda Ctedra de Farmacologa. Facultad de Odontologa. Universidad de Buenos Aires. Este proyecto contina el proyecto anterior (O 003), profundizando el estudio inmunofarmacolgico del sistema nerviosos autnomo parasimptico en el sndrome de Sjgren primario (SSp). En trminos generales, podramos decir que evaluaremos la accin de los autoanticuerpos con actividad colinomimtica provenientes del suero de pacientes con SSp sobre las clulas acinares glandulares humanas en el proceso apopttico. Tambin estudiaremos el rol que los segundos mensajeros, productos de la activacin de los diferentes subtipos de los receptores muscarnicos colinrgicos (mAChR) de las clulas antes mencionadas, en el fenmeno apopttico. Asimismo, se tratar de demostrar la participacin de la prostaglandina E2 (PGE2), del xido ntrico (ON), metaloproteinasa 3 y 9, caspasa 3 y nucletidos cclicos (AMPc y GMPc). Este estudio inmunofarmacolgico en el SSp nos permitir determinar si el fenmeno apopttico es otro evento biolgico modulado por el sistema nervioso autnomo parasimptico.
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DIRECTOR: PATRICIA MONICA BOYER TITULO: RESPUESTA METABLICA HEPTICA, PARTICIPACIN DE CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS Y CALIDAD SEA EN UN MODELO ANIMAL DE DESNUTRICIN ARMNICA.
En nuestro laboratorio hemos descripto un modelo de estrs nutricional en ratas en crecimiento, el cual recrea una entidad clnica patolgica conocida como enanismo por desnutricin (ED), un tipo de desnutricin armnica manifestada como un dficit de los ndices peso y talla para la edad con un ndice de peso para la talla dentro de lmites normales. Este presenta una disminucin de la competencia mecnica sea posiblemente vinculada a la disminucin de los efectos esqueleto-protectores-directos de la leptina y al aumento de la actividad noradrenrgica hipotalmica. Si bien existe evidencia de la relacin entre la disfuncin heptica y el hueso con consecuencias negativas sobre la masa sea y la resistencia mecnica, en la literatura existen resultados controvertidos en diferentes tipos de malnutricin calrico-proteica. En el presente trabajo de investigacin se evaluar la fisiopatologa heptica y sus efectos sobre el esqueleto apendicular y axial en el ED. Se evaluar la presencia de citoquinas proinflamatorias que puedan justificar, al menos en parte, el deterioro de la calidad sea de los animales ED. Se evaluar el grado de optimizacin de la competencia biomecnica sea en presencia de agonistas y antagonistas simpticos, lo que posibilitara nuevas herramientas teraputicas en la lucha frente a determinadas enfermedades seas.
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DIRECTOR: CARLOS EDUARDO JOSE BOZZINI TITULO: RESPUESTA BIOMECNICA DEL HUESO A LA EXPOSICIN CRNICA A HIPOXIA HIPXICA
La exposicin de ratas a condiciones de altura simulada produce dos reacciones que podran influir sobre el comportamiento biomecnico del esqueleto. La primera, la reduccin de la ingesta y consecuente disminucin del peso corporal; la segunda, el desarrollo de progenitores eritrocticos y la consecuente expansin de la mdula sea eritropoytica, alojada en el interior seo, para inducir el desarrollo del estado policitmico. La distribucin topogrfica de la misma y sus modificaciones en humanos y animales de experimentacin ha sido descripta mediante el empleo de la cmara de centelleo de positrones utilizando Fe52 como trazador. El efecto de la exposicin a hipoxia crnica en animales en crecimiento sobre los diversos parmetros de la biomecnica sea no ha sido descripto hasta ahora. Hemos comunicado recientemente que el mantenimiento de ratas adultas por dos meses a una altura simulada de 5500 m indujo en el fmur un incremento del momento de inercia seccional y disminucin del mdulo de elasticidad y del estrs en el punto de cesin. Sin embargo, la resistencia del hueso permaneci intacta por el efecto opuesto de las propiedades geomtricas y materiales del mismo. Esto podra constituir una prueba de un nuevo mecanismo de aclimatacin a la hipoxia de altura, manteniendo la resistencia sea frente a una clara expansin de la mdula sea para crear y mantener la policitemia de la altura. Por lo expuesto, el objetivo de esta investigacin es analizar la reaccin sea, desde el punto de vista biomecnico, a la exposicin a condiciones de hipoxia hipxica en cmaras de altura simulada, determinando: a) las respuestas a diferentes alturas simuladas y al tiempo de exposicin; b) la relacin entre las modificaciones impuestas por la altura sobre la masa sea y la calidad biomecnica sea; c) la influencia de la hipofagia hipxica per se sobre los parmetros biomecnicos seos, y d) la influencia de procedimientos (ovariectoma, orquidectoma, tiroidectoma) o de administracin de drogas (corticoides, citostticos, etc.), capaces de modificar la calidad biomecnica del hueso en condiciones de normoxia. Estos estudios sern realizados en animales en diferentes perodos de su vida pre- y postnatal. Adems, se finalizarn experimentos en marcha sobre los efectos seos de deficiencias nutricionales y sobre la participacin del sistema transcripcional inductor de la sntesis de eritropoyetina en estados experimentales de hipersecrecin de la hormona.
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DIRECTOR: MARIA ISABEL BRUSCA TITULO: EVALUACIN DE LA INFLUENCIA DE LAS HORMONAS MASCULINAS EN LOS CAMBIOS MICROBIOLGICOS Y PERIODONTALES DE HOMBRES CON TRATAMIENTO ORTODNCICO
El advenimiento del tratamiento ortodncico en pacientes adultos dio comienzo al auge de los brackets estticos y, con ellos, a nuevos interrogantes acerca de la viabilidad de microorganismos sobre los mismos. La mayora de los pacientes adultos que concurren a la clnica de ortodoncia lo hacen por esttica y hay que considerar que las manifestaciones bucales de las variaciones hormonales que se expresan tambin en el periodonto, por esto se propuso en el proyecto para Jvenes Investigadores 2008 -2010,UBACyT 0 601, determinar la influencia de la diferente composicin de los brackets en la adherencia microbiana y evaluar la susceptibilidad de dichos microorganismos a las drogas teraputicas convencionales. Asimismo, existen diferencias hormonales que distinguen a las mujeres de los hombres y son bsicas para comprender los cambios clnicos que ocurren a lo largo de la vida. Para evaluar las diferencias hormonales que presentan las mujeres , se est desarrollando una beca estimulo a cago de Nicolas Espsito, bajo mi direccin, en la cual se evala la influencia de la ingesta de anticonceptivos en los cambios microbiolgicos y periodontales de mujeres con tratamiento ortodncico. En el presente trabajo, el objetivo es determinar la influencia de las hormonas masculinas en los cambios microbiolgicos y periodontales de hombres con tratamiento ortodncico Hiptesis de trabajo: los cambios en los niveles de andrgenos inciden en el estado periodontal y en los cambios microbiolgicos de pacientes con tratamiento de ortodoncia. Materiales y mtodos: se incluyen en forma consecutiva pacientes con indicacin de tratamiento ortodncico con aparatologa fija. Se estratifica por edades : hasta 25 aos, entre 26 y 49 aos, ms de 49 aos.Los grupos sern : a)pacientes en pubertad(hasta 25 aos), b)pacientes con cncer de prstata cuya terapia incluya disminucin de andrgenos , c)pacientes con hiperplasia benigna de prstata medicados. Grupo control: pacientes adultos sin problemas de prstata. Se les realizar una encuesta y se evaluarn los indicadores clnicos y toma de muestras microbiolgicas Se tomarn radiografas seriadas periapicales de ambos maxilares. En las muestras se estudiarn diferentes especies de anaerobios y levaduras por pruebas microbiolgicas convencionales y por reaccin en cadena de la polimerasa (PCR)
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DIRECTOR: LUCILA BUSCH TITULO: INDICADORES DE LA ACTIVIDAD DE GLNDULAS SALIVALES Y DEL PROCESO INFLAMATORIO EN DISTINTOS ESTADIOS DE LA ENFERMEDAD PERIODONTAL.
Las glndulas salivales participan en los mecanismos de defensa de la cavidad oral a travs de la secrecin de distintas sustancias como mucina, inmunoglobulina A, catepsinas, amilasa, etc. En el transcurso de la enfermedad periodontal se liberan sustancias activas derivadas tanto de la actividad de las bacterias involucradas en el proceso como de las clulas que participan en la defensa del organismo, como los neutrfilos y los linfocitos. Entre los mediadores de la inflamacin encontrados en el fludo gingival crevicular de pacientes con enfermedad periodontal se encuentran las prostaglandinas, los leucotrienos, el pptido intestinal vasoactivo as como distintas citoquinas. Estas sustancias activas pueden actuar sobre las glndulas salivales por va refleja o directamente alterando su funcin y participan tambin en la destruccin sea y la prdida de la insercin. Los estudios en animales que utilizan un modelo de periodontits experimental demostraron cambios en la secrecin de mucina y amilasa por parte de la glndula submandibular y partida respectivamente. Por otro lado, utilizando el mismo modelo, se observ una secuencia temporal en la liberacin de mediadores en el transcurso de la enfermedad periodontal. El objetivo del trabajo es evaluar en pacientes, por un lado, si durante la enfermedad periodontal se producen cambios en la concentracin salival de mucina y amilasa, como ndice de la respuesta de las glndulas salivales a la enfermedad, y por el otro, la aparicin de mediadores de la inflamacin en la saliva en los distintos estadios del proceso relacionndolos con los signos y sntomas de la enfermedad.
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DIRECTOR: RMULO LUIS CABRINI TITULO: ESTUDIO DEL TEJIDO SEO Y DESARROLLO DE TCNICAS ESPECIALES
RESUMEN. Estudio del tejido seo y desarrollo de tcnicas especiales. Nuestro grupo de trabajo viene desarrollando lneas de investigacin relacionadas con diferentes aspectos de la biologa del tejido seo, vinculables directa o indirectamente con los maxilares. 1- Anlisis y valoracin de la puncin sea en el diagnstico de lesiones estableciendo criterios de logstica y aplicando su uso en medicina humana y veterinaria. 2- Estudio del tejido seo en pacientes oncolgicos tratados con bifosfonatos, estudio de la osteonecrosis del maxilar asociada al tratamiento con esta medicacin. 3 - Desarrollo de tcnicas histolgicas para estudios de trazas de partculas (Uranio y Boro, este ltimo con irradiacin neutrnica). 4 - Anlisis de la contaminacin de la mucosa bucal con titanio de implantes odontolgicos a travs del estudio citolgico de clulas descamadas.
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DIRECTOR: JUAN CARLOS ELVERDIN TITULO: PARTICIPACIN DE LAS GLNDULAS SALIVALES EN LA REPARACIN SEA-ALVEOLAR POST EXODONCIA EN LA RATA
La glndula submandibular (GSM) participa activamente en el mantenimiento de la salud bucal. La reparacin, cicatrizacn y recambio permanente de los tejidos mucogingivales estn estrechamente vinculados con factores trficos (EGF, TGFbeta y PDGF) sintetizados y secretados en la saliva por la GSM. Posee tambin mecanismos de defensa inmunolgicos (e.g.IgA) enzimticos (e.g.lisozima, peroxidasa, superoxidodismutasa), capacidad buffer, lubricante y de limpieza que protegen a los tejidos duros y blandos orales de factores orales que alteran el equilibrio salud-enfermedad. Recientemente hemos demostrado que la submandibulectoma incrementa la prdida sea inducida por periodontitis. El hueso alveolar sufre una constante modelacin y remodelacin asociada con la erupcin dentaria y distintos requerimientos biomecnicos. El xito de los implantes dentales dependen principalmente de la calidad y cantidad de hueso preexistente, del tejido seo de reparacin post exodoncia y de la oseointegracin. La hiposialia es una condicin comn debido, entre otras causas, al uso de alto nmero de medicamentos en los adultos y al de bebidas y anxiolticos en los jvenes. Es objetivo de este proyecto estudiar, el grado de participacin de la GSM as como algunos factores de crecimiento glandulares en la reparcin del hueso alveolar post-exodoncia en ratas macho postdestete con submandibulectoma tratadas o no con EGF, TGFbeta y/o PDGF.
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DIRECTOR: JOSE JAVIER FERNNDEZ SOLARI TITULO: ESTUDIO DE LA PARTICIPACIN DEL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE PERIFRICO EN LOS PROCESOS INFLAMATORIOS DE LOS TEJIDOS ORALES
Los endocannabinoides son derivados del cido araquidnico que participan de varios procesos fisiolgicos en el organismo y que regulan la homeostasis frente a situaciones de estrs, inflamacin e infeccin. Se ha descrito su participacin como agentes antiinflamatorios en distintas situaciones patolgicas aunque tambin se han reportado efectos proinflamatorios. Los receptores especficos para cannabinoides descriptos a la fecha son el receptor tipo 1 (CB1) y el tipo 2 (CB2). Ambos tipos de receptores se localizan tanto en la enca como en las glndulas salivales. Por lo tanto el objetivo del presente proyecto es estudiar la participacin del sistema endocannabinoide en procesos inflamatorios desarrollados en los tejidos orales de ratas macho adultas. Para alcanzar nuestro objetivo desarrollaremos experimentos in vitro e in vivo. En los experimentos in vitro incubaremos encas y glndulas submaxilares (GSM) en un bao termosttico a 37C en presencia de LPS (10 ug/ml) e interfern gamma (INF, 100 ng/ml) y de agonistas y/o antagonistas de receptores de cannabinoides. Luego de 90 min de incubacin se procesaran los tejidos para medir distintos parmetros inflamatorios tales como prostaglandinas E, TNFalfa, IL-1beta, actividad de oxido ntrico sintasa, etc. Para los experimentos in vivo, induciremos inflamacin utilizando un modelo de periodontitis experimental (PE) inducida por inyecciones de LPS (10 ul, 1 mg/ml) en la gingiva palatal entre el primer y el segundo molar maxilar y en la gingiva vestibular y oral entre los incisivos maxilares y mandibulares. La periodontitis (P) es una enfermedad infecciosa progresiva que involucra la prdida del hueso alrededor del diente y que generalmente se desarrolla a partir de una gingivitis preexistente. Se ha descrito que la secrecin salival est disminuida en pacientes con P. En condiciones de hiposalia se promueve la acumulacin de biofilm de placa y se incrementan los riesgos de inflamacin gingival y de P. Las inyecciones de LPS se efectuarn los das 1, 3 y 5 y paralelamente las ratas sern tratadas con agonistas y/o antagonistas de receptores de cannabinoides con topicaciones diarias sobre el tejido periodontal afectado durante 7 das. A continuacin se estudiar la actividad secretora de las GSMs, que luego sern extradas, junto al tejido gingival daado, y procesadas para medir distintos parmetros inflamatorios. Los maxilares superiores tambin sern procesados para medir la prdida sea.
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DIRECTOR: SILVIA MARIA FRIEDMAN TITULO: ACIDOS GRASOS MONOINSATURADOS EN EL MANEJO NUTRICIONAL DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA?. ESTUDIO EXPERIMENTAL EN RATAS EN CRECIMIENTO.
Dietas ricas en cidos grasos monoinsaturados (AGM) se recomiendan para el tratamiento de la hipercolesterolemia (HC) nutricional. Los efectos beneficiosos de los AGM se estudiaron en dietas mediterrneas (aceite de oliva=AO), pero nuevas fuentes estn surgiendo. En Argentina, la industria alimentaria reemplaz grasas trans por aceites insaturados no hidrogenados (girasol alto oleico=AGAO) en alimentos envasados, frituras y es un aceite de uso familiar y en comedores escolares. En estudios previos demostramos que dietas con AGAO aumentaban el colesterol (col) srico semejante a la grasa saturada (GS). El AO y AGAO tienen una composicin similar en AG, pero difieren en la cantidad y el tipo de esteroles vegetales y otros componentes no nutritivos. La hiptesis es que una vez instalada la dislipemia, la terapia nutricional -el reemplazo de la GS por AGAO y polifenoles - reducir los lpidos plasmticos, mejorar el perfil lipoproteico y el metabolismo energtico; dada la conexin entre HC y osteoporosis, se normalizarn el recambio seo y los parmetros histolgicos-histomorfomtricos. El plan propone investigar en un modelo experimental de ratas en crecimiento con HC nutricional, el efecto del consumo de dietas ricas en AGM+fitoesteroles, sobre algunos factores de riesgo cardiometablicos y seos. Al destete, ratas Wistar macho recibirn una dieta rica en GS (AIN-93G modificada) y col y a t=3 semanas, verificada la hipercolesterolemia se distribuirn en 5 grupos (pesos promedio inter-grupo no DS) y recibirn una de 5 dietas: 1. Control rico en col (C-col): continuar con la dieta del perodo anterior y agua. El resto de los grupos recibir una dieta en la cual se reemplazar la GS por los aceites que se indican a continuacin. 2. Aceite de oliva (AO), 3. AGAO, 4. AGAO+fitoesteroles (AGAO -F) y 5. AGAO+aceite rico en n-3 (AGAO-n3). Se agrega un grupo control que durante todo el perodo experimental recibir dieta AIN-93G: (C). A t= 8 sem, se evaluarn tamao y composicin corporales, ingesta, % de grasa total y distribucin. En suero, perfiles de AG y lipidico-lipoproteico, oxidabilidad de col noHDL, TBARS, marcadores de recambio seo. La densidad y contenido mineral seos de esqueleto total y parmetros histolgicos e histomorfometricos (en tibia). Este proyecto permitir sobre la base de evidencias cientficas, establecer relaciones de cooperacin con la industria alimentaria.
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DIRECTOR: DBORA ALEJANDRA GONZLEZ TITULO: HOMEOSTASIS DE ATP Y CALCIO EN TEJIDO GLANDULAR Y VASCULAR
Los receptores purinrgicos y sus ligandos especficos (nucletidos extracelulares, adenosina) conforman un complejo sistema de sealizacin en clulas de tejidos excitables y no excitables. Tres factores modulan las respuestas celulares inducidas por los diferentes pares receptor-ligando en cuanto a su especificidad y su intensidad: 1. El origen de los nucletidos extracelulares. 2. La expresin de receptores especficos para los nucletidos y sus nuclesidos derivados. 3. La expresin de ectonucleotidasas que hidrolizan los nucletidos extracelulares, regulando as la concentracin efectiva de ligandos. En los ltimos 15 aos, diferentes receptores purinrgicos y ectonucleotidasas han sido identificados, clonados y caracterizados funcionalmente a nivel celular. Sin embargo, existe un dficit en cuanto al estudio del rol de dichas entidades integradas a su entorno, tanto a nivel celular como tisular. El objetivo de este proyecto es estudiar los procesos asociados a la homeostasis del ATP extracelular (origen, estimulacin de receptores purinrgicos y respuestas asociadas, degradacin) con un enfoque de integracin, partiendo del nivel tisular y descendiendo hasta los niveles celular y subcelular. Estos estudios se llevarn a cabo en un tejido secretorio (glndula submandibular de rata) y en uno vascular (arteria umbilical humana). Ambos sern estimulados directamente por los nucletidos (ATP, ADP, UTP, UDP) o indirectamente, induciendo mecnicamente su liberacin por parte de las clulas. En acinos glandulares se evaluarn, con indicadores fluorescentes, Ca2+ y Na+ intracelular y actividad exoctica. Se estudiar la secrecin de iones y protenas en acinos y glndula entera. En arteria umbilical perfundida se medir la resistencia al flujo y el Ca2+ intracelular. Se estudiar la cintica de la liberacin de los nucletidos (ATP) y de su degradacin por ectonucleotidasas. El estudio de estos tejidos nos permitir avanzar significativamente en la determinacin de: el origen del ATP extracelular y del rol de los nucletidos en la regulacin de la secrecin salival de protenas y la osmolaridad de la saliva el rol que pueden tener los nucletidos extracelulares en la regulacin del flujo fetoplacentario y corte del flujo previo al nacimiento.
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DIRECTOR: MARIA BEATRIZ GUGLIELMOTTI TITULO: RESPUESTA BIOLGICA A BIOMATERIALES UTILIZADOS PARA IMPLANTES DE USO ODONTOLGICO
La regeneracin del tejido seo plantea un importante desafo para la restauracin. En estrecha relacin con la reparacin sea, la utilizacin de biomateriales en diferentes aplicaciones del rea biomdica constituye uno de los avances notables en la ingeniera de tejidos. Los biomateriales ms utilizados en el rea odontolgica son los implantes metlicos de titanio y los sustitutos seos, entre otros. Cuando se considera la utilizacin de biomateriales para implantes en el tejido seo el xito clnico est determinado por el ntimo contacto en la interfase tejido seo - implante (oseointegracin), entre otros aspectos. Los implantes oseointegrados se han convertido en un componente rehabilitador importante en el rea mdica y odontolgica. Sin embargo, ocurren fracasos y es importante evaluar las causas que los originan. Factores locales (biocompatibilidad del material del implante, tratamiento de superficie, tcnica quirrgica, topografa de la superficie del implante a escala micro y nanomtrica, composicin superficial, entre otros) y/o sistmicos (diabetes, anemia, bisfosfonatos, hiposialia, hipercolesterolemia, entre otros) pueden ser determinantes en la evolucin del implante (xito o fracaso). En el Laboratorio de Biomateriales de la Ctedra de Anatoma Patolgica de la Facultad de Odontologa de la Universidad de Buenos Aires, hemos desarrollado modelos experimentales focalizados en el estudio del comportamiento del tejido seo ante variables locales y sistmicas que pueden determinar diferentes respuestas durante la etapa de la reparacin sea peri-implante metlico o sustituto seo, como tambin en la evolucin del remodelado seo, la histoarquitectura, el volumen y la relacin tejido seo-implante (oseointegracin). La respuesta biolgica del tejido seo ante los diferentes biomateriales y los factores locales y/o sistmicos que influyen en la reparacin sea, particularmente en la interfase tejido seo implante, son variables que definen el xito clnico de un implante metlico o sustituto seo. En este sentido, el objetivo del proyecto es: A) evaluar la reparacin sea en relacin a implantes metlicos o sustitutos seos ante variables locales (tratamientos de superficie) y sistmicas (edad y sexo, olpadronato, hipercolesterolemia, hiposialia) y B) la respuesta del implante metlico de titanio ante su bioentorno (corrosin).
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DIRECTOR: JUAN PEDRO HECHT TITULO: MODELOS MATEMTICOS DE PROPAGACIN DE EPIDEMIAS EN SISTEMAS DE PARCHES
Los modelos matemticos brindan un marco para el estudio de la dinmica de propagacin de enfermedades infecciosas. La mayora de los modelos se basan en la compartimentalizacin de los individuos dentro de diferentes categoras dependiendo de su estado de infeccin. La dinmica de transmisin puede ser descripta mediante modelos deterministas o estocsticos. El desarrollo de modelos de propagacin de enfermedades infecciosas en sistemas de parches es relativamente reciente. En trabajos previos, hemos formulado e investigado modelos epidemiolgicos en estos escenarios. En este proyecto, continuaremos el estudio de esta temtica, complejizando dichos modelos anteriores. Desarrollaremos modelos deterministas a tiempo continuo y estocsticos a tiempo discreto, para explorar la dinmica de propagacin de VIH, influenza y dengue en sistemas de parches. Especficamente, en los modelos desarrollados, estudiaremos la influencia de la heterogeneidad en el desplazamiento de los individuos dependiendo de su estado de infeccin, los efectos de la implementacin de diferentes medidas de control y la influencia del nmero de parches del sistema sobre la dinmica de propagacin. Los modelos deterministas sern formulados como sistemas de ecuaciones diferenciales. Los modelos estocsticos sern representados mediante el algoritmo de Gillespie. Los estudios mencionados se realizarn por medio de simulaciones numricas computacionales. Los resultados sern analizados en forma cualitativa.
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DIRECTOR: MARIA ELINA ITOIZ TITULO: MARCADORES HISTOQUMICOS DE MALIGNIDAD APLICADOS A LA BIOLOGA, DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO DEL CANCER BUCAL.
Se analiza la eficacia de reacciones histoqumicas que puedan detectar lesiones iniciales de pre-malignidad en la mucosa bucal, mas precozmente que los anlisis microscpicos de rutina, o bien que contribuyan a aclarar aspectos bsicos de la carcinognesis bucal. Los biomarcadores son probados en el modelo experimental de cancerizacin qumica de la mucosa de la bolsa de la mejilla del hamster (CBMH) y en mucosa bucal humana de pacientes portadores de cncer y/o con riesgo aumentado de malignizacin. Estos biomarcadores son aplicados tambin al estudio de los efectos de la terapia de tumores por captura neutrnica de boro. (BNCT) en el modelo CBMH. Se estudiaran durante este perodo los siguientes temas:1) Expresin de marcadores asociados a hipoxia en lesiones potencialmente malignas de mucosa bucal humana. 2) Expresin de citoqueratina 8 (K8) en leucoplasias de mucosa bucal humana. 3) Caracterizacin de los cambios vasculares durante la carcinognesis en el modelo CBMH 4) Variaciones inducidas por BNCT en la microvasculatura del tejido premaligno y tumoral en el modelo CBMH.5) Variaciones en la expresin de marcadores asociados a hipoxia producidos por BNCT. 6) Eficacia de la inmunofluorescencia directa (IFD) para diagnstico de lesiones de mucosa bucal. 7) Estandardizacin de un modelo de cncer de lengua y anlisis de la expresin del factor de transcripcin KLF4
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DIRECTOR: VIRGINIA MARTA JEWTUCHOWICZ TITULO: GENOTIPOS Y FACTORES DE VIRULENCIA DE CANDIDA DUBLINIENSIS EN BIOPELCULAS DE CAVIDAD BUCAL
Las enfermedades dentales, como periodontitis o periimplantitis ocurren en sitios donde existe placa dental, constituyen el principal problema de salud oral en el mundo, sobre todo en los pases en desarrollo. Las biopelculas modifican las condiciones medio ambientales locales y haciendo del lugar un medio favorable para la colonizacin de diversas especies como levaduras del gnero Candida. Si bien C. albicans es la especie ms frecuente en las biopelculas de cavidad bucal, se han aislado otras especies. Entre las cuales C. dubliniensis, especie oportunista con caractersticas fenotpicas y moleculares similares a C. albicans. La literatura internacional informa sobre la habilidad que posee C. dubliniensis para colonizar la profundidad de bolsas periodontales ero se desconoce su relacin con la biopelcula periimplantar. Este hecho hace importante la investigacin de C. dubliniensis en biopelcula en estado de enfermedad para realizar evaluaciones a niveles clnico y epidemiolgicos. Por ello, el propsito de este proyecto es estudiar la expresin de factores de virulencia (actividad enzimtica, adherencia y coagregacin) en C. dubliniensis, provenientes de biopelculas de cavidad bucal y relacionarlos con sus genotipos y las caractersticas clnicas de los pacientes de donde provienen dichos aislamientos.
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UBACYT 2010-2012 GC
DIRECTOR: ANDREA EDITH KAPLAN TITULO: EVALUACIN DE LAS PROPIEDADES FSICO QUMICAS DE RESINAS, CEMENTOS Y METALES DE USO EN ODONTOLOGA
Incluye estudio de propiedades y aplicacin de materiales metlicos, resinas y cementos de uso odontolgico dentro de las siguientes lneas: Susceptibilidad a la corrosin de alambres de ortodoncia en funcin de su composicin y configuracin. Propiedades mecnicas de metales para ortodoncia nuevos y luego de su uso clnico. Microestructura de los alambres de uso en ortodoncia antes y despus de su uso clnico. Cambios volumtricos y fsico -qumicos de resinas compuestas sometidas a distintas condiciones de activacin lumnica. Correlacionar las caractersticas de los monmeros involucrados con las principales propiedades fsicas, mecnicas y qumicas de resinas de uso en odontologa. Espesor de pelcula de diferentes cementos resinosos segn distintas condiciones de empleo utilizando diferentes tcnicas de microscopa a fin de determinar un protocolo confiable de trabajo. Propiedades mecnicas y qumicas de composites de uso odontolgico y relacionarlas con su composicin, consistencia, forma de activacin de la polimerizacin y la realizacin tratamientos de poscurado. Propiedades mecnicas de las resinas compuestas empleadas en la restauracin de lesiones de clase 4 y su posible modificacin luego de realizar maniobras de terminacin y pulido con diferentes protocolos. Translucidez de las resinas reforzadas empleadas en restauraciones y su posible modificacin luego de realizar maniobras de terminacin y pulido con diferentes protocolos. Estabilidad del color de las resinas compuestas indicadas para restauraciones estticas, terminadas y pulidas con diversos protocolos, posterior al envejecimiento acelerado con luz U.V. Resistencia de la unin adhesiva de composites a tejidos dentarios (esmalte y dentina humanos) y a superficies de resinas y ionmeros vtreos tratados con distintas tcnicas de acondicionamiento previo. Interaccin adhesiva entre ionmeros vtreos y estructuras dentarias en funcin a distintos tratamientos de superficie, su permanencia en cavidades dentarias y caractersticas marginales. Desarrollar nuevos vidrios que puedan utilizarse en su fabricacin. Propiedades biolgicas de materiales de uso en endodoncia mediante un modelo experimental en ratas Wistar (endodoncia experimental en el primer molar inferior). Efecto de los materiales con perxido de hidrgeno diseados para blanqueamiento dental sobre esmalte y dentina en trminos de color y microdureza y estudiar la accin de agentes para su posterior remineralizacin.
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DIRECTOR: ALDO FABIAN SQUASSI TITULO: BARRERAS PARA ATENCION ODONTOLOGICA DE PERSONAS QUE VIVEN CON VIH/SIDA Y SU IMPACTO SOBRE CALIDAD DE VIDA
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DIRECTOR: DELIA TAKARA TITULO: UNA PERSPECTIVA CINTICA Y ENERGTICA DEL EFECTO DE LOS ANESTSICOS LOCALES DE USO ODONTOLGICO SOBRE LA BOMBA DE CALCIO DE RETCULO SARCOPLSMICO DE MSCULO ESQUELTICO.
Estudios de microscopa han revelado que los anestsicos locales (ALs) causan daos ultraestructurales en las fibras musculares que han sido atribuidos al incremento de la concentracin de Ca2+ intracelular. Los ALs son de uso muy frecuente en la clnica odontolgica y su aplicacin puede generar efectos adversos tales como una contraccin sostenida o rigidez muscular. Dado que la bomba de Ca asociada a retculo sarcoplsmico (RS) es el principal mecanismo involucrado en la remocin de Ca citoslico durante la relajacin muscular, la posible alteracin de su funcionamiento por la accin de los ALs podra dar cuenta, al menos en parte, de los efectos no deseados de estos agentes. En consecuencia, este plan de trabajo procura dilucidar los efectos de los anestsicos de uso en la clnica odontolgica sobre la Ca2+-ATPasa de retculo sarcoplsmico de msculo esqueltico. Este proyecto propone progresar sobre el entendimiento del efecto de los ALs sobre la protena bomba de Ca en dos aspectos: 1) A travs de la aplicacin de tcnicas biofsicas y bioqumicas, se estudiarn los efectos de los ALs sobre el funcionamiento de la protena bomba y la posible modulacin por los sustratos de la Ca2+-ATPasa. 2) Se evaluar energticamente el efecto de los ALs. Este aspecto se abordar en tres etapas: A) Diseo y construccin de un microcalormetro de tipo conduccin. B) Evaluacin y caracterizacin de la generacin de calor asociada al ciclo cataltico de la Ca2+-ATPasa as como algunas de las etapas parciales del mismo. A este respecto, la valoracin emprica de la generacin de calor sobre protenas bombas a travs de este mtodo resulta insuficiente. C) Evaluacin energtica de los efectos de los agentes anestsicos sobre la enzima. La ejecucin de este proyecto brindar un incremento del conocimiento respecto del mecanismo de accin de los distintos tipos de anestsicos, amida y ester, sobre la Ca-ATPasa de RS. La complementacin de la metodologa microcalorimtrica y las tcnicas biofsicas-bioqumicas, actualmente utilizadas, permitir evaluar el funcionamiento cclico de la enzima, etapas parciales del ciclo enzimtico y la unin del AL a la Ca -ATPasa. Este ltimo aspecto no es abordable hasta el presente por tcnicas bioqumicas convencionales, por lo que la microcalorimetra surge como una tcnica apropiada para tal fin.
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DIRECTOR: LILIANA GRACIELA TURCOT TITULO: ADHESIN DE MICROORGANISMOS BUCALES A MATERIALES BIOCOMPATIBLES UTILIZADOS EN DISPOSITIVOS PROTSICOS CARDIOVASCULARES
Numerosos estudios han evaluado la posibilidad de que los microorganismos bucales y en especial los que se encuentran en las biopelculas de placa dental tanto cariognicas como periodontopticas constituyan un reservorio de patgenos potenciales para diferentes enfermedades sistmicas, incluyendo entre ellas a las afecciones cardiovasculares. En la ateroesclerosis asociadas a patologas cardiovasculares se reconoce a las infecciones microbianas como factores de riesgo en la formacin de placa de ateromas y sucesos tromboemblicos. Trabajos sobre determinacin de microorganismos en placa de ateroma han detectado la presencia de Citomegalovirus,Herpes, Chlamydia, Porphyromonas, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Streptococcus sanguinis y Streptococcus mutans. El nitinol es un material utilizado ampliamente en el campo mdico-odontolgico, en especial en stent y vlvulas protsicas. Las bacteriemias producidas durante las maniobras odontolgicas permiten la diseminacin de los microorganismos bucales con la posibilidad de su adhesin y colonizacin en dispositivos protsicos cardiacos pudiendo convertirse en focos spticos secundarios con riesgo para los pacientes. El objetivo de este trabajo es estudiar la capacidad de adhesin individual y de coagregacin de Streptococcus mutans, Streptococcus sanguinis, Actinomyces y Micoplasma a superficies de materiales biocompatibles como el nitinol, por microscopia electrnica de barrido.
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DIRECTOR: ANGELA MATILDE UBIOS TITULO: INTERRELACIN ENTRE CLULAS SEAS EN MODELOS DE INDUCCIN DE REABSORCIN Y NEOFORMACIN EN DISEOS EXPERIMENTALES DE INTERS ODONTOLGICO
La remodelacin sea (reabsorcin y neoformacin) es un proceso dinmico que requiere de la actividad coordinada entre lining cells, osteoblastos, osteocitos y osteoclastos. Esta cooperacin entre clulas requiere mecanismos regulados de reconocimiento y comunicacin intercelular que permitan a las clulas migrar, diferenciarse y actuar en forma sincronizada para responder a los requerimientos y/o seales recibidas. Entre las clulas del tejido seo, las lining cells, los osteoblastos y los osteoclastos estn ubicados transitoriamente sobre la superficie sea. Los osteocitos, por su parte, son las clulas residentes del tejido seo y estn ubicadas en la totalidad del volumen del hueso. Las clulas precursoras de osteoblastos y osteoclastos estn ubicadas por fuera del tejido seo y en sus cercanas. Ya se han descripto principalmente in vitro que factores expresados por clulas estromales y osteoblastos regulan la reabsorcin mediante la diferenciacin y reclutamiento de los osteoclastos (sistema RANK-RANKL-osteoprotegerina) y que los osteocitos son capaces de expresar factores que regulan la formacin y la reabsorcin sea mediante seales que envan a las clulas efectoras. En los huesos maxilares, muchas son las situaciones en las que estos procesos de remodelacin se llevan a cabo, ya sea fisiolgicas como la erupcin dentaria, patolgicas como la diabetes o en tratamientos odontolgicos como la ortodoncia y la distraccin sea. En este proyecto se estudiarn las relaciones intercelulares que regulan estos mecanismos mediante su estudio in vivo empleando los modelos experimentales mencionados. Los resultados que se obtengan contribuirn a mejor comprender estos mecanismos fisiolgicos o patolgicos y a programar con fundamentos cientficos tratamientos odontolgicos que involucren al tejido seo.
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DIRECTOR: SUSANA ZENI TITULO: EFECTO DEL NIVEL DE CALCIO DE LA DIETA Y EL ESTADO FISIOLOGICO DE VITAMINA D SOBRE LA INTERRELACION TEJIDOS OSEO Y GRASO. ROL DE LA OSTEOCALCINA NO CARBOXILADA: MODELO EXPERIMENTAL
El remodelamiento seo participa activamente en la homeostasis del calcio (Ca); se encuentra principalmente regulado por parathormona donde ingesta de Ca (ICa) y estado fisiolgico de vitamina D juegan un rol fundamental. La baja ICa no slo afecta al metabolismo seo sino que modulara el metabolismo energtico; una adecuada ingesta de Ca para la edad, podra disminuir el riesgo de padecer sobrepeso y obesidad. Clsicamente se consideraba que la grasa protega al hueso, recientemente se ha sugerido que la masa sea se relacionara positivamente con masa magra y negativamente con tejido graso. El adipocito funciona como un rgano endocrino secretando citoquinas proinflamatorias que actan negativamente sobre el remodelamiento seo y en consecuencia sobre la masa esqueltica. Los osteoblastos regularan el metabolismo energtico a travs de la osteocalcina. Objetivo general: determinar el efecto de la ingesta de Ca sobre indicadores del metabolismo de los lpidos en funcin de la edad y del estado fisiolgico de la vitamina D. Rol de la osteocalcina no carboxilada. Objetivos especficos: Ensayar en ratas con distinto estado fisiolgico de vitamina D (suficiencia e insuficiencia) alimentadas con dietas isocalricas, aportando diferentes niveles de Ca (bajo, normal y alto): Consumo de alimento y peso corporal; La interrelacin entre composicin corporal y metabolismo seo. El efecto sobre la secrecin y sensibilidad a insulina y secrecin de adiponectina; Niveles de citoquinas proinflamatorias en funcin del porcentaje de grasa corporal; Niveles de osteocalcina total y no carboxilada y su interrelacin con niveles de insulina y adiponectina; Estrs oxidativo y defensas antioxidantes.
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FACULTAD DE PSICOLOGA
DIRECTOR: SUSANA CELESTE AZZOLLINI TITULO: LA RELACIN ENTRE LA ADHESIN A LAS PRCTICAS DE AUTOCUIDADO Y EL APOYO SOCIAL PERCIBIDO POR LOS PACIENTES CON DIABETES TIPO 2 SEGN EDAD, GNERO, TIEMPO TRANSCURRIDO DESDE EL DIAGNSTICO Y NIVEL SOCIOCULTURAL.
Se llevar a cabo una investigacin descriptiva con un abordaje cuali-cuantitativo con el objetivo de determinar la relacin entre la adhesin a las prcticas de autocuidado y el apoyo social percibido por los pacientes con diabetes tipo 2 en los mbitos de su familia, su trabajo y el personal de salud de los hospitales a los que concurren. Se parte de las siguientes hiptesis: a) una mayor satisfaccin con el apoyo social favorecer un mayor nivel de la adhesin a las pautas de autocuidado; b) el mejor predictor de la adhesin a las pautas de autocuidado ser el apoyo social familiar; c) cuanto mejor sea percibido el vnculo con el personal de salud y su apoyo, mejores sern las prcticas de autocuidado en cuanto a su adhesin a las pautas establecidas por ese personal; d) existirn diferencias estadsticamente significativas en la adhesin a las pautas de autocuidado segn la edad, el gnero, el tiempo transcurrido desde el diagnstico, curso de la enfermedad y el nivel sociocultural de los pacientes diabticos; e) existirn efectos de la interaccin entre el apoyo social percibido y algunas de las variables sociodemogrficas respecto del cumplimiento de las pautas de autocuidado. Para el abordaje cualitativo la muestra ser de tipo terica, cuyo nmero estar determinado por el criterio de saturacin de la informacin. Se realizarn entrevistas en profundidad y los datos sern analizados a travs de categoras emergentes del discurso. A partir de los resultados de este abordaje se construir un cuestionario sobre el apoyo y conflictos familiares, los problemas laborales y el vnculo con el personal de salud. En el abordaje cuantitativo se tomar una muestra probabilstica al azar sistemtico de 330 pacientes que se atienden en los consultorios externos de Diabetologa y Nutricin de hospitales pblicos seleccionados. Sern administrados los siguientes instrumentos: un cuestionario de datos personales, otro sobre el apoyo social y conflictos familiares, los problemas laborales y el vnculo con el personal de salud y, una escala de frecuencias de prcticas de autocuidado. Los datos sern analizados estadsticamente con el software Spss 11.5, versin castellana. Posteriormente, se realizar una triangulacin metodolgica de los resultados obtenidos desde ambas perspectivas. Las conclusiones se orientarn a la elaboracin de recomendaciones para realizar intervenciones que resulten efectivas para disminuir los factores de riesgo y fomentar los protectores.
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DIRECTOR: ALEJANDRO ALBERTO CASTRO SOLANO TITULO: DESARROLLO DE INSTRUMENTOS PARA EVALUAR EL BIENESTAR Y LA CALIDAD DE VIDA EN ADOLESCENTES Y ADULTOS DESDE LAS PROPUESTAS DE LA PSICOLOGA POSITIVA
La psicologa positiva plantea tres rutas de acceso a la vida plena, entendida en tanto emociones positivas (placer hednico); rasgos positivos (emplear fortalezas personales en tareas diarias para derivar estados de flow) y las instituciones positivas (desarrollar las potencialidades de los dems, en la familia, la escuela, las organizaciones). Las tres rutas mencionadas son complementarias, si bien las personas pueden alcanzar la vida plena a travs de las tres vas, aquellos que registran mayor satisfaccin son los que emplean conjuntamente las tres rutas. Los autores del campo de la psicologa positiva consideran que los tres componentes de la vida plena pueden ser evaluados mediante instrumentos diseados para tal fin. El primer componente, de las emociones positivas y la calidad de vida, es el que mayor cantidad de instrumentos ha generado, siendo escasos los instrumentos para evaluar el segundo y tercer componente de acceso a la vida plena. Hasta el momento, no hay instrumentos que evalen el bienestar segn el modelo de las tres vas en forma conjunta. Los objetivos de este trabajo son disear y validar un instrumento para evaluar el bienestar psicolgico segn el modelo de los tres pilares de Seligman y otro instrumento para evaluar la satisfaccin con la calidad de vida. Se establecer la relacin entre los aspectos macrosociales (satisfaccin con la calidad de vida) e individuales del bienestar psicolgico y se estudiarn diferencias individuales en los constructos estudiados segn tipo de poblacin (adolescente/adulta), sexo, edad y nivel ocupacional. Los objetivos se abordarn con una metodologa no experimental, descriptiva y correlacional. Se utilizarn tres tipos de muestra: estudiantes universitarios, poblacin general adulta y poblacin general adolescente. Se construirn un Cuestionario de Bienestar y un Index de satisfaccin con la calidad de vida. Se incluirn tambin otros instrumentos para validar los instrumentos construidos: una encuesta sociodemogrfica, la Satisfaction with life scale y la Escala D-T.
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DIRECTOR: CARLOS MARTN DE LELLIS TITULO: PROMOCIN DE LA SALUD EN ESTABLECIMIENTOS EDUCATIVOS DE NIVEL SECUNDARIO: EVALUACIN Y SISTEMATIZACIN DE INTERVENCIONES
El presente proyecto est orientado a evaluar el proceso y los resultados de un programa de promocin de la salud y prevencin primaria de comportamientos de vulneracin de la salud, en poblacin de entre 13 y 18 aos residente en los partidos de Avellaneda y San Isidro. Se utilizar un diseo de investigacin accin que prev la capacitacin de referentes de las comunidades educativas para sistematizar las acciones realizadas en relacin a tres dimensiones fundamentales: a) Las escuelas como mbito fsico y psicosocial saludable; b) Comportamientos de salud de los estudiantes; c) Articulaciones entre la escuela, los servicios de salud y otras instituciones de la comunidad. A tal fin se aplicarn metodologas tales como grupos focales, observaciones sistematizadas, encuestas poblacionales, mapa de recursos comunitarios y el registro de la utilizacin de dispositivos virtuales y material ldico que ha sido elaborado con miembros de la comunidad educativa. La presente investigacin contribuir a corregir ampliar y/o mejorar la ndole de las acciones que se llevan a cabo en dos escuelas pblicas del nivel secundario en el marco del Programa de Extensin Universitaria Escuelas Promotoras de Salud (Facultad de Psicologa, UBA) y el Programa Escuelas por Escuelas (Voluntariado Universitario, Ministerio de Educacin de la Nacin).
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DIRECTOR: MARA MERCEDES FERNNDEZ LIPORACE TITULO: RENDIMIENTO ACADEMICO EN ESTUDIANTES UNIVERSITARIOS: CONSTRUCCION Y ADAPTACIN DE INSTRUMENTOS PSICOMETRICOS VINCULADOS A SU PREDICCIN
En los ltimos tiempos diversos organismos ligados a la educacin han reportado dificultades de distinta ndole. Una de ellas es el rendimiento acadmico universitario, que se encuentra indirectamente vinculado al ajuste psicolgico. En atencin a ello se planifica la construccin y/o adaptacin de instrumentos psicomtricos destinados a medir variables cognitivas y afectivas relacionadas con la prediccin de tal desempeo acadmico, definido en trminos de cumplimiento de ciertos objetivos pedaggicos pero incluyendo tambin el funcionamiento adaptativo en trminos psquicos y sociales en el mbito estudiantil cotidiano. Se operacionalizarn los constructos habilidades de razonamiento verbal y abstracto, estrategias de aprendizaje, estilos de aprendizaje, motivacin acadmica, afrontamiento y ajuste psicolgico. Cada escala ser sometida a anlisis de calidad psicomtrica derivados de la Teora Clsica de los Tests. El fin ser generar herramientas de evaluacin acordes a las caractersticas de nuestros estudiantes y que cumplan con los estndares exigidos por la comunidad cientfica.
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DIRECTOR: ALDO RODOLFO FERRERES TITULO: ALTERACIONES DE LA CAPACIDAD PARA INTERPRETAR INTERCAMBIOS COMUNICATIVOS EN PACIENTES CON LESIONES DEL HEMISFERIO DERECHO.
Los pacientes con lesiones del hemisferio derecho (LHD) no muestran un cuadro afsico tpico pero presentan un importante compromiso de la comunicacin debido a sus dificultades para el uso del lenguaje en contexto. Los dficits se centran en cuatro grandes reas del desempeo pragmtico: prosodia, semntica lxica, habilidades discursivas y peticiones indirectas. Las caractersticas precisas de estas dificultades y sus formas de presentacin clnica an son objeto de estudio. Entre los dficits asociados se han observado dficits ejecutivos, de la percepcin de claves emocionales y de la habilidad para inferir estados mentales o habilidades TOM (teora de la mente). La contribucin relativa de estos dficits a las alteraciones de la comunicacin en pacientes LHD es objeto de estudio actual. Un problema metodolgico consiste en para evaluar las habilidades TOM se recurre habitualmente a tareas que requieren comprensin de textos, habilidad afectada de por s en estos pacientes. El objetivo del proyecto es estudiar las alteraciones de la capacidad para interpretar intercambios comunicativos en pacientes con LHD ubicando el problema en el marco de la cognicin social (ms que la pragmtica lingstica) y utilizando tareas ms ecolgicas (intercambios comunicativos en video). Se comparar el rendimiento de un grupo de 40 pacientes LHD con el de un grupo control en una tarea de inferencia social (interpretar el sentido de intercambios comunicativos grabados en video) y se estudiar la asociacin del rendimiento en dicha tarea con el de pruebas que evalan habilidades cognitivas, lingsticas, emocionales y de inferencia de estados mentales.
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UBACYT 2010-2012 IJ
DIRECTOR: MARCELO JUAN GRIGORAVICIUS TITULO: CONSUMO DE SUSTANCIAS PSICOACTIVAS Y EXPECTATIVAS HACIA EL ALCOHOL EN NIOS ESCOLARIZADOS ENTRE 8 Y 12 AOS
El propsito de este proyecto es indagar la existencia del consumo de sustancias psicoactivas e identificar y analizar actitudes, valores y creencias hacia el uso y abuso de dichas sustancias en nios y nias escolarizados entre 8 y 12 aos de edad. Asimismo, se propone identificar y analizar las expectativas de los nios, especficamente hacia el alcohol. A los fines del estudio se realizar una comparacin entre una poblacin clnica y una poblacin no-clnica de nios. Se propone continuar y profundizar indagaciones anteriores sobre dicha problemtica ampliando la franja etrea de poblacin, incluyendo a nios de edades menores a las estudiadas tradicionalmente. La muestra intencional de poblacin clnica estar conformada por los nios y nias que reciben psicoterapia psicoanaltica en una unidad de docencia en servicio de una ctedra universitaria dependiente de la Facultad de Psicologa de la U.B.A. La muestra intencional de poblacin no -clnica estar conformada por nios y nias no consultantes que concurren a diversas instituciones educativas. Se administrar el CORIN (Conductas de Riesgo en Nios; Mguez, H.) y el CEA-N (Cuestionario de Expectativas hacia el Alcohol para Nios; Pilatti, A.). Se completar el estudio con datos sociodemogrficos de las familias de los nios. Interesa utilizar los resultados para la construccin de estrategias preventivas dirigidas a nios de esa franja etrea.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: SALVADOR MARTN GUINJOAN TITULO: LATERALIZACIN HEMISFRICA CEREBRAL EN LA REGULACIN DE LA RESPUESTA EMOCIONAL
El presente proyecto de investigacin busca caracterizar, mediante el registro simultneo de la actividad cerebral y de la actividad autonmica, la lateralizacin central y perifrica de la experiencia emocional. Para ello se utilizar, en personas sanas, un paradigma de induccin de tristeza mediante videos ad hoc, en un resonador funcional y con el registro de actividad autonmica cardiovascular y cutnea bilateral. Se determinar tambin en la misma sesin la dominancia cerebral mediante un paradigma de fluencia verbal semntica. Se correlacionarn los hallazgos con la preferencia manual de los participantes, cuantificada mediante el cuestionario de Edinburgo.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: EDUARDO GUSTAVO KEEGAN TITULO: EVALUACIN DE UNA INTERVENCIN PSICOEDUCATIVA SOBRE PERFECCIONISMO EN ESTUDIANTES UNIVERSITARIOS
El presente proyecto busca disear, implementar y evaluar una intervencin psicoeducativa orientada a reducir la vulnerabilidad asociada al perfeccionismo en estudiantes universitarios. El perfeccionismo es conceptualizado como la tendencia a establecer altos estndares y una evaluacin excesivamente crtica de los mismos, sumado a una creciente preocupacin por cometer errores (Frost, Marten, Lahart, & Rosenblate, 1990). Diversos autores sealan que casi el setenta por ciento de la poblacin universitaria presenta rasgos perfeccionistas (Rice & Slaney, 2002; Suddarth & Slaney, 2001). Estos rasgos se evidenciaran en el mbito acadmico a travs de comportamientos como la meticulosidad en el estudio, una excesiva preocupacin por obtener altos niveles de rendimiento y por no fracasar, as como por la postergacin de las situaciones de examen (Blankstein, Dunkley, & Wilson, 2008). En los ltimos aos, nuestro equipo se ha dedicado a investigar el perfeccionismo y su relacin con el distrs psicolgico y la calidad de vida en los estudiantes universitarios. En coherencia con los resultados de investigaciones previas (Rice & Slaney, 2002; Suddarth & Slaney, 2001), hemos hallado una elevada proporcin de individuos que puntuaron como perfeccionistas, ms de la mitad de los estudiantes evaluados (Arana et al., 2009). A su vez, se hall una correlacin positiva entre perfeccionismo desadaptativo y malestar emocional (Arana et al., 2009), as como valores altos en discrepancia que correlacionaron con bajos valores de calidad de vida percibida (Arana et al., en prensa). De acuerdo con nuestros resultados consideramos que sera de gran utilidad la implementacin de dispositivos que contribuyan a la disminucin de las consecuencias negativas del perfeccionismo en nuestra poblacin universitaria. Un tipo de intervencin privilegiada sera el desarrollo e implementacin de talleres psicoeducativos sobre el perfeccionismo en este contexto especfico. La misma tendr una modalidad activa a travs de tcnicas grupales. Se intentar dar cuenta del impacto de la intervencin en las creencias perfeccionistas de los estudiantes. Nuestra principal hiptesis es que la intervencin contribuir a modificar las creencias desadaptativas asociadas al perfeccionismo en esta poblacin. Esto tendra importantes implicancias en cuanto al bienestar psicolgico y al rendimiento acadmico de los estudiantes.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: ALICIA MARTHA PASSALACQUA TITULO: LOS EFECTOS DE LA MIGRACIN SOBRE EL APARATO PSQUICO EN DIFERENTES FRANJAS ETARIAS
En la investigacin an en curso (Ps 060: Efectos de la migracin sobre el aparato psquico) se estn evaluando las posibles consecuencias del acto migratorio en el Aparato Psquico mediante la aplicacin del Psicodiagnstico de Rorschach y dos Escalas numricas de signos de esa conocida tcnica, construidas en investigaciones anteriores: las Escalas E.S.P.A. (Escala de Suicidio para Adultos: Passalacqua y otros: 1996) y E.F.Y.R. (Evaluacin de las Funciones Yoicas de Realidad: Passalacqua y otros: 2004). La E.S.P.A ha demostrado ser, estadsticamente significativa para detectar potencial suicida, y la E.F.Y.R, de gran utilidad en cuanto a determinar la constitucin de la personalidad, el diagnstico diferencial, y los cambios profundos y estructurales producidos por una psicoterapia operando (como qued de manifiesto en la investigacin Ps 055 Evaluacin del Potencial Suicida y las Funciones Yoicas de Realidad en nios y adolescentes con y sin psicoterapia). Para ello se ha comparado a la muestra seleccionada de migrados, integrada por 80 casos, discriminando migrados internos (cambios de residencia dentro del pas) y externos (provenientes de otros pases) y migrados por gnero y edades comprendidas entre los 18 y 60 aos, con una muestra control de 80 casos, con caractersticas similares, pero constituida por no migrados (personas que han vivido siempre en su actual ciudad de residencia). El objetivo principal, ha sido determinar el posible efecto de las migraciones tanto en la estructuracin del aparato psquico, as como la incidencia en el potencial autodestructivo. Este potencial suicida parece ser hasta ahora el ms afectado, confirmando hiptesis previas a ese respecto y se corresponde con el hecho que, segn las estadsticas, Argentina ocupa el primer lugar en Amrica Latina de suicidios consumados en todas las edades, especialmente en adolescentes, aunque inclusive va en aumento en los nios. Tambin confirmaran otras hiptesis referidas al menor dao psquico producidas en personas de mayor fortaleza yoica y que relacionan a la migracin con los constructos resiliencia y estrs postraumtico. La propuesta actual es determinar cul es la franja etaria ms afectada por las migraciones (nios, adolescentes o adultos), asimilables a una situacin traumtica, de acuerdo a la bibliografa existente sobre el tema, a fin de proponer las acciones preventivas conducentes a paliar sus efectos.
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DIRECTOR: DANIEL GUSTAVO POLITIS TITULO: SIMULACIN MOTORA Y COGNICIN SOCIAL, SU RELACIN CON LOS SISTEMAS DE NEURONAS EN ESPEJO. ESTUDIO EN PACIENTES CON DEMENCIA FRONTOTEMPORAL
La red neural humana homloga al sistema de neuronas en espejo (NE) en monos (Di Pellegrino et al., 1992; Iacoboni et al., 1999) se activa tanto al momento de observar, ejecutar o imitar una accin (Decety et al., 1997; Iacoboni, 2005). Meltzlof y Decety (2002, 2003) sostienen que la imitacin es innata en humanos, y demuestran que nios pequeos, adems de imitar, atribuyen intenciones a esas acciones. Por lo tanto, la imitacin jugara un rol importante tanto en el desarrollo de las praxias como en la adquisicin de la Cognicin Social (CS). En concordancia con esta postura, Meltzoff et al., (2002, 2003) y Chakrabarti et al., (2006) sealan a los sistemas de NE como el sustrato anatmico de la CS y sugieren que este sistema podra ser la base neural comn para la percepcin y ejecucin de acciones necesarias para la adquisicin de la CS. En pacientes con trastornos del espectro autista varios autores hallaron relacin entre alteraciones prxicas y de CS. La presencia de apraxia en pacientes con Demencia frontotemporal variante frontal (DFTvf) ha sido escasamente reportada en la bibliografa, mientras que las alteraciones en la cognicin social son caractersticas de este cuadro. An se desconoce si la relacin entre las alteraciones prxicas y el dficit de CS se debe a una superposicin anatmica, efecto de la alteracin del sistema de NE (Iacoboni, 2005) o si existe una relacin causal entre ambos trastornos (Meltzoff & Decety, 2003; Meltzoff & Prinz, 2002) El objetivo de este trabajo ser estudiar las relaciones entre apraxia y alteraciones de la CS en los pacientes con DFTvf, y a partir de esto postular la existencia de un sustrato anatmico comn para ambas funciones. Para ello se estudiaran pacientes con DFTvf con neuroimgenes, examen neurolgico y una extensa batera neuropsicolgica que inclua: tests de CS, de FFEE y una Batera de Praxias (Politis).
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DIRECTOR: SUSANA ESTELA QUIROGA TITULO: ANALISIS DE PROCESO Y RESULTADOS DE TERAPIA GRUPAL FOCALIZADA PARA ADOLESCENTES CON VULNERABILIDAD PSICOSOCIAL Y PADRES CON TRASTORNOS GRAVES DE LA PERSONALIDAD
El Programa de Psicologa Clnica para Adolescentes funciona desde el ao 1997 en la Sede Regional Sur, UBA. En el mismo se realizan actividades de Prevencin, Asistencia e Investigacin a adolescentes de 13 a 25 aos con vulnerabilidad psicosocial y sus familias. Las caractersticas de estos adolescentes y sus padres generan dificultades para los abordajes teraputicos psicodinmicos clsicos, lo cual implic la incorporacin de nuevas tcnicas y dispositivos especficos para los adolescentes y sus padres (Proyectos UBACyT P056, P069 y P049). Las nuevas tcnicas y dispositivos que se han incorporado en el rea de asistencia teraputica (GEVR, GTF, GTFP y Terapias de Revinculacin) se analizan a travs de estudios de proceso y de resultados teraputicos, que permiten demostrar la eficacia teraputica, que incluye no slo comprobar si se produce cambio sino tambin cmo se produce el mismo. En este proyecto se administrarn instrumentos objetivos para realizar el estudio epidemiolgico de la poblacin consultante y el anlisis de resultados de los distintos dispositivos. Asimismo se realizar el anlisis de proceso teraputico grupal del dispositivo GTF para adolescentes, del GTFP para Padres y de las Terapias de Revinculacin a travs del Reflective Functioning Scale for Clinical and Research Purposes RFS
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DIRECTOR: RICARDO RAL RODRIGUEZ TITULO: ESTRATEGIAS DE AFRONTAMIENTO EN PACIENTES CON TRASTORNOS DE ANSIEDAD Y SU RELACIN CON LA SINTOMATOLOGA DEPRESIVA Y ANSIOSA.
En diversos informes la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) estableci como prioridad la investigacin de los aspectos psicolgicos y sociales implicados en los trastornos mentales, con el fin de aumentar su comprensin y desarrollar intervenciones ms eficaces. Al respecto, en las ltimas dcadas ha habido un creciente inters en el estudio de los procesos de afrontamiento de situaciones traumticas y estresantes como medio para mejorar los tratamientos de diversos trastornos psiquitricos. Las teoras actuales han diferenciado diversos estilos de afrontamiento segn el mismo sea activo o pasivo, de aproximacin o evitacin al problema, y segn se utilicen mecanismos cognitivos o conductuales para lidiar con el estresor. Las investigaciones sugieren que no existiran afrontamientos funcionales o disfuncionales per se, y resaltan la necesidad de evaluar las estrategias presentes en diversas poblaciones y grupos de individuos. Segn la OMS cerca del 25% de la poblacin mundial experimentar algn trastorno de ansiedad (TA) en algn momento de su vida, el cual se asocia frecuentemente con la aparicin de sntomas depresivos. Dado el gran problema de salud pblica que constituyen los TA, y teniendo en cuenta la necesidad de mejorar los tratamientos disponibles, es relevante investigar las estrategias de afrontamiento presentes especficamente en este grupo. La presente investigacin tiene por objetivo identificar las estrategias de afrontamiento empleadas por pacientes con TA, compararlas con las empleadas por sujetos sin TA, as como analizar la relacin de dichas estrategias con la sintomatologa de tipo depresivo y ansioso. Dicho conocimiento podra, eventualmente, utilizarse para disear intervenciones que estimulen afrontamientos adaptativos a la vez que disminuyan los identificados como disfuncionales. La muestra del estudio estar conformada por dos grupos independientes. El primero de los grupos se compondr de 100 pacientes con diagnstico de TA. El grupo restante ser integrado por 100 sujetos sin TA y conformar la condicin control. Sern excluirn del estudio los pacientes que presenten TA debido a enfermedad mdica o consumo de sustancia, esquizofrenia u otros trastornos psicticos, bipolaridad o retraso mental. Los participantes sern evaluados previo consentimiento informado mediante una entrevista diagnstica estructurada, un inventario de respuestas de afrontamiento y escalas que evalan sintomatologa depresiva y ansiosa.
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UBACYT 2010-2012 GC
DIRECTOR: ANDRES ROUSSOS TITULO: EVALUACIN DE CONDICIONES MODERADORAS Y MEDIADORAS DE LA ALIANZA TERAPUTICA.
UN ESTUDIO NATURALSTICO SOBRE EFECTIVIDAD EN PSICOTERAPIA BREVE COGNITIVO-INTEGRACIONISTA.
El presente estudio tiene como objetivo Evaluar la incidencia de variables relacionadas con el rol del psicoterapeuta, y su participacin como potenciales mediadores y moderadores de la alianza teraputica y de la efectividad de las intervenciones en tratamientos psicoteraputicos cognitivo-integrativos a corto plazo. Por lo tanto los objetivos especficos se encuentran orientados a dos aspectos: a) A la evaluacin de factores moderadores de las intervenciones y su relacin con el establecimiento de la alianza teraputica 1. Evaluar si la auto-percepcin del estilo personal de terapeuta opera como un moderador de la relacin entre intervenciones y los tipos de rupturas de alianza teraputica presentes en el tratamiento 2. Evaluar si la experiencia y/o la experticia del terapeuta operan como moderadores de la relacin entre intervenciones y los tipos de rupturas de alianza teraputica presentes en el tratamiento b) Objetivos especficos orientados al estudio del rol mediador de la alianza teraputica y la efectividad del tratamiento. 1. Estudiar si la cantidad de rupturas de alianza teraputica se relaciona con los resultados de tratamiento, evaluando si las condiciones extremas de ausencia de rupturas o exceso de las mismas son mediadoras de fracaso teraputico. 2. Estudiar si la proporcin del tipo de rupturas de alianza teraputica (retirada o confrontacin) se relaciona con los resultados de tratamiento, evaluando si una preponderancia extrema de un tipo sobre la otra acta como mediadora de fracaso teraputico. 3. Evaluar si una disminucin en la frecuencia de rupturas de alianza posteriores a un primer episodio disparador de ruptura, opera como mediador entre las intervenciones del tratamiento y sus resultados. El tipo de diseo de investigacin es de orden naturalstico orientado al estudio de los factores mediadores y moderadores. Se estudiarn 60 tratamientos psicoteraputicos, todos ellos de tipo integrativo y de corto plazo, entre 12 y 16 sesiones.
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DIRECTOR: ELIANA MARTHA RUETTI TITULO: MODULACION EMOCIONAL DE LA MEMORIA
Las emociones estn ntimamente vinculadas con la memoria, especficamente existe una estrecha relacin entre el estrs y la memoria. Los eventos emocionales se recuerdan mejor que los ms triviales. La mayora de los estudios enfatizan el efecto deletreo que el estrs posee sobre el almacenamiento de los recuerdos. En pocos estudios se analiza el papel facilitador que puede provocar la activacin emocional inducida por una situacin de estrs moderado sobre la evocacin de una informacin adquirida previamente. Por otra parte, no hay investigaciones sobre la influencia de variables psicolgicas del sujeto, tales como ansiedad estado -rasgo, personalidad o memoria, sobre el recuerdo de situaciones emocionales. El objetivo general de este proyecto es analizar la modulacin de la memoria producida por la activacin emocional de una tarea de aprendizaje. Los objetivos especficos son: 1) analizar la relacin entre el estrs y la memoria; 2) estudiar el efecto de una actividad estresante de diferente intensidad sobre la memoria emocional de modalidad verbal y visual; y 3) estudiar la relacin entre diversos parmetros de ansiedad y memoria cognitiva sobre el desempeo en las tareas de memoria con contenido emocional. La hiptesis de trabajo es que el estrs va a modular las tareas de memoria de distintas modalidades. Se sabe que el efecto del estrs sobre la memoria no produce una modulacin uniforme. Los niveles elevados de la hormona del estrs, el cortisol (o corticosterona en animales no humanos) producen un deterioro de la memoria de diversas tareas, mientras que la elevacin moderada del sistema endcrino produce una facilitacin del recuerdo. Los individuos suelen presentar variaciones individuales en relacin a la ansiedad y a los procesos cognitivos. Debido a ello, se van a relacionar estas diferencias individuales con la memoria emocional, para evaluar la modulacin de la memoria en funcin de la personalidad de cada individuo. En este proyecto se va a explorar en qu sentido la realizacin de una actividad estresante luego de una tarea de memoria puede modular la consolidacin de la informacin adquirida previamente. Se van estudiar los parmetros bajo los cuales se produce una facilitacin del recuerdo, y aquellos bajo los cuales la activacin emocional produce una interferencia en el almacenamiento a largo trmino de la informacin previa.
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UBACYT 2010-2012 GC
DIRECTOR: GUILLERMNA RUTSZTEIN TITULO: TRASTORNOS ALIMENTARIOS: IDENTIFICACIN DE FACTORES DE RIESGO EN ADOLESCENTES
Este estudio se propone identificar factores de riesgo para el desarrollo de los trastornos alimentarios en adolescentes mujeres. Para ello, se intentar determinar si existe asociacin entre nivel de autoestima, dimensiones de perfeccionismo, grado de satisfaccin con la imagen corporal, internalizacin del ideal de delgadez y la presencia de trastornos alimentarios. Estas variables sern evaluadas en adolescentes mujeres con trastornos alimentarios y sin trastornos alimentarios a los fines de realizar comparaciones entre los grupos. La muestra estar conformada por 200 estudiantes mujeres que asistan a escuelas medias y 40 pacientes ambulatorias mujeres con diagnstico de trastorno alimentario que inician tratamiento por dicha patologa en instituciones asistenciales de la Ciudad de Buenos Aires. En una primera etapa las adolescentes participantes completarn un cuestionario de datos sociodemogrfico y hbitos alimentarios. Tambin sern evaluados con los siguientes cuestionarios y escalas autoadministrados: Eating Disorder Inventory -2, Figure Scale, Escala de Autoestima, Almost Perfect Scale Revised y Sociocultural Attitudes Towards Appearance QuestionnaireReview. En una segunda etapa se realizar una entrevista semiestructurada con el fin de confirmar o no, diagnstico de trastorno alimentario. Los resultados permitirn disear programas de prevencin adaptados al mbito educativo y especficamente desarrollados para trabajar sobre los factores de riesgo detectados en nuestro medio, con el fin de reducir el riesgo de desarrollar trastornos alimentarios.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: SARA SLAPAK TITULO: EFICACIA TERAPEUTICA. DESARROLLO DE UNA METODOLOGA EMPRICA PARA SU DETERMINACIN
El proyecto desarrolla mtodos empricos para determinar eficacia teraputica en psicoterapia psicoanaltica grupal de nios y en grupos de orientacin a padres o adultos responsables; estudia capacidad de contencin emocional de padres y educadores y analiza poblacin clnica desde perspectivas epidemiolgicas. Consta de seis estudios: 1) Anlisis computacional de la relacin entre tipos y contenidos de las intervenciones del psicoterapeuta y caractersticas de las respuestas de los pacientes: determinacin de variaciones cualitativas y cuantitativas, seguimiento de las variaciones del proceso psicoteraputico para cada paciente, generacin de redes. 2) Contraste de resultados del anlisis de sesiones de grupos de nios respecto de los resultados de grupos de orientacin. 3) Administracin ex ante y ex post del Child Behaviour Checklist (Achenbach), del MIPS (Millon) y del Rorschach; contraste entre los resultados obtenidos mediante la aplicacin del mtodo bajo desarrollo y los resultados de las pruebas de evaluacin. 4) Estudio de las percepciones de los maestros sobre los nios bajo anlisis para evaluar capacidad de contencin emocional. 5) Estudio de la poblacin clnica consultante desde la perspectiva epidemiolgica. 6) Anlisis de incidencia de accidentes en la poblacin consultante y estudio de casos. Los resultados del proyecto mejorarn estrategias teraputicas y de articulacin interinstitucional.
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UBACYT 2011-2014 GC
DIRECTOR: ALICIA INES STOLKINER TITULO: ARTICULACIONES ENTRE SALUD MENTAL Y ATENCIN PRIMARIA DE LA SALUD DESDE UNA PERSPECTIVA DE DERECHOS. ARGENTINA 2004- 2014.
El problema a estudiar son las articulaciones entre Salud Mental y Atencin Primaria de la Salud en las polticas de Salud de la Argentina en el perodo 2004-2014 , que se inicia con el Plan Federal de Salud. El estudio es corolario de investigaciones realizadas por el equipo desde 1995 y toma referencia de investigaciones nacionales e internacionales sobre la temtica. En este perodo hubo, internacional y nacionalmente, una redefinicin de las polticas sociales y un renovado nfasis en la atencin primaria de la salud como estrategia de integracin de los sistemas de salud. Simultneamente se revitalizaron propuestas de reforma en salud mental. En la Argentina el sistema de salud est histricamente fragmentado y segmentado. El Plan Federal de Salud propuso un reordenamiento de la atencin basado en la estrategia de APS , que se concret en programas concertados con las provincias y monitoreados por el gobierno nacional. En salud mental coexisten experiencias de reforma locales con instituciones de internacin prolongada, persistiendo situaciones de vulneracin de derechos. Pese a ello ha habido presencia de nuevos actores y algunas medidas que permitiran modificaciones del escenario. El objetivo de esta investigacin es describir y analizar la articulacin entre Atencin Primaria de la Salud y Salud Mental en la Argentina en el perodo definido, en tres dimensiones de anlisis: la terico contextual, la de fijacin especfica de polticas y la dimensin subjetiva de las concepciones y prcticas de los actores. Se propone un estudio de caso, de descripcin en profundidad con principios de Investigacin en Sistemas y Servicios de Salud. La estrategia de investigacin es cualitativa, se combinan tcnicas cuantitativas y cualitativas de produccin de datos. Estas son: estudio documental de campo, encuesta a expertos, entrevista a informantes clave, observacin en terreno que incluye registros en imagen y entrevista en profundidad. La investigacin ser el marco general para el desarrollo de los proyectos individuales de becarios y tesistas que realizan estudios de caso locales.
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DIRECTOR: JORGE CLAUDIO ULNIK TITULO: DISTANCIAS AFECTIVAS, ESTILOS DE APEGO ADULTO Y ALEXITIMIA EN PACIENTES CON PSORIASIS
La psoriasis es una enfermedad inflamatoria crnica de la piel influenciada por el estrs. Estudios previos han demostrado que los pacientes tienen, con frecuencia, morbilidad psiquitrica. Estudios basados en tratamientos psicoanalticos de larga duracin han puesto nfasis en conflictos ms profundos, pero fueron estudios de casos o investigaciones de muestras muy pequeas. Se han descripto alteraciones en el proceso de separacin-individuacin, relaciones simbiticas, defensas arcaicas, dificultades para demarcar las fronteras de la identidad, y una madre sobreprotectora, pero distante. En una investigacin previa (Ulnik, Czerlowski, Murata, 2007) se defini el parametro distancia afectiva y se encontraron diferencias significativas en las distancias afectivas establecidas por los pacientes de una muestra de enfermos de psoriasis respecto de los integrantes de una muestra de controles con enfermedad dermatologica no cronica y no desfigurante.La variabilidad de las respuestas que se reflejan en las distancias afectivas podra estar probablemente vinculada con problemas en el proceso de separacin-individuacin, en la expresin de los afectos, con los ideales de autoridad y el deber ser y con distintos patrones de apego en los pacientes con psoriasis. El objetivo de este proyecto entonces es establecer y analizar las distancias afectivas en su relacin con el estilo de apego adulto y la alexitimia en pacientes con psoriasis. Se trata de un estudio correlacional en el que se administrarn el Test de las Distancias Afectivas (Ulnik, 2005), el Cuestionario de Relaciones (Bartholomew & Horowitz, 1991; adaptado por Casullo & Nader, Schmitt, Nader & Casullo, 2003) y la Escala de Alexitimia de Toronto (TAS-20, Adaptacin de Casullo, Pez & Casullo, 2000). Se seleccionar una muestra de pacientes con psoriasis y se compararn sus respuestas con dos muestras apareadas de control constituidas una por personas sin enfermedades somticas en el momento del estudio y la otra por pacientes con enfermedad dermatolgica no crnica y no desfigurante.
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DIRECTOR: TERESA ANA VECCIA TITULO: ESTUDIO DE LA INCIDENCIA DEL MALTRATO ENTRE PARES EN ESCUELAS PBLICAS DE LA CIUDAD DE BUENOS AIRES. DISEO DE UN CUESTIONARIO TRI-FORMA PARA EVALUAR LA PERCEPCIN DE DOCENTES, PADRES Y ALUMNOS.
Este Proyecto se propone como continuidad y ampliacin de uno anterior (*) y se centra en el estudio de la incidencia del maltrato y acoso entre alumnos de escuelas primarias de la Ciudad de Buenos Aires. En l se propone la construccin de un cuestionario para docentes, padres y alumnos que permita evaluar la incidencia del fenmeno relevando la percepcin que del mismo tienen los distintos actores institucionales dentro del contexto escolar. Se estudiarn adems las diferentes formas de maltrato percibidas y la existencia de diferencias en ellas de acuerdo al gnero y la edad. A partir de los resultados obtenidos, se propondrn formas de intervencin para prevenir y/o erradicar su incidencia. Se espera que el desarrollo de este instrumento diagnstico contribuya a la realizacin de un estudio epidemiolgico que permita conocer la verdadera magnitud del problema en escuelas de capital y que sea de utilidad tanto para Psiclogos como para Educadores, en la medida en que provea de resultados vlidos y confiables que optimicen la elaboracin de estrategias de intervencin y prevencin frente a las situaciones de maltrato entre escolares. (*)Maltrato entre iguales como expresin de la violencia interpersonal. (UBACYT P804, 2006 -2009, Directora: Prof. Dra. Teresa A. Veccia).
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DIRECTOR: ALBERTO ANDRS YORIO TITULO: TEORIAS Y MODELOS PARA LA INVESTIGACIN EN NEUROCIENCIAS: REGISTROS CONDUCTUALES Y FISIOLGICOS ASOCIADOS A TAREAS DE APRENDIZAJE DE CATEGORAS, RELACIONES DE ANALOGA Y SEGUIMIENTO DE REGLAS GRAMATICALES
La investigacin se realiza en colaboracin entre la Facultad de Psicologa (UBA), y el Laboratorio de Biologa del Comportamiento del Instituto de Biologa y Medicina Experimental (CONICET), para articular estudios en humanos sobre los niveles comportamental y neurobiolgico. El marco terico del proyecto incluye la teora de los "marcos relacionales", "el enfoque biocomportamental" y la teora de la "resonancia adaptativa". El propsito general es investigar los efectos de distintas condiciones experimentales en tres protocolos metodolgicos: a) la adquisicin de relaciones de equivalencia, b) la adquisicin de relaciones de analoga y c) el aprendizaje estadstico de gramticas artificiales. Los objetivos especficos son estudiar en sujetos adultos sanos, la posible covariacin entre las respuestas en tareas computarizadas de habilidades cognitivas e indicadores indirectos de la actividad noradrenrgica y dopaminrgica central, en base al registro simultneo de datos comportamentales y fisiolgicos no invasivos. Se propone la hiptesis general que un mismo patrn de actividad fisiolgica se asocia al comportamiento exhibido durante las tareas de relaciones de equivalencia, relaciones de analoga y gramticas artificiales. Se predice adems una covariacin de los efectos transitorios (ensayo a ensayo) entre los eventos comportamentales y los registros fisiolgicos en los tres paradigmas experimentales, diferencias entre condiciones experimentales y en funcin del rendimiento de los sujetos en las tareas. Se espera que los resultados de los registros conductuales y fisiolgicos simultneos puedan servir de base para el desarrollo de simulaciones en un modelo computacional de aprendizaje en humanos.
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